BETMIGA PR.TAB 50MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BETMIGA 50MG/TAB
Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε ενήλικες
Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Betmiga ενδείκνυνται για τη συμπτωματική θεραπεία της επιτακτικότητας, συχνουρίας και/ή επιτακτικού τύπου ακράτειας, όπως αυτή μπορεί να παρουσιαστεί σε ενήλικες ασθενείς με σύνδρομο υπερδραστήριας ουροδόχου κύστης (Overactive Bladder Syndrome, OAB).
Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα στον παιδιατρικό πληθυσμό
Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Betmiga ενδείκνυνται για τη θεραπεία της νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα (Νeurogenic Detrusor Overactivity, NDO) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως κάτω των 18 ετών.
Δοσολογία
Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη
Ενήλικες (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ασθενών)
Η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg άπαξ ημερησίως
Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα στον παιδιατρικό πληθυσμό
Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως κάτω των 18 ετών με NDO μπορούν να χορηγηθούν δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Betmiga ή κοκκία για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης Betmiga με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς. Τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς σωματικού βάρους 35 kg ή περισσότερο. Τα κοκκία για παρασκευή ποσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης συνιστώνται για ασθενείς σωματικού βάρους κάτω των 35 kg. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται δόση πόσιμου εναιωρήματος 6 ml μπορούν να αλλάξουν σε δόση δισκίου 25 mg και οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται δόση πόσιμου εναιωρήματος 10 ml μπορούν να αλλάξουν σε δόση δισκίου 50 mg
Η συνιστώμενη δόση έναρξης των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Betmiga είναι 25 mg άπαξ ημερησίως με τροφή. Εάν χρειάζεται, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε μέγιστη δόση 50 mg άπαξ ημερησίως με τροφή μετά από 4 έως 8 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται περιοδικά για τη συνέχιση της θεραπείας και για πιθανή προσαρμογή της δόσης, τουλάχιστον ετησίως ή συχνότερα εάν ενδείκνυται.
Χαμένη δόση
Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να λαμβάνουν οποιεσδήποτε χαμένες δόσεις, εκτός εάν έχουν περάσει περισσότερες από 12 ώρες από τη χαμένη δόση. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 12 ώρες, η χαμένη δόση μπορεί να παραλειφθεί και η επόμενη δόση θα πρέπει να ληφθεί τη συνηθισμένη ώρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Το Betmiga δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) < 15 ml/min/1,73 m2), ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση, ή ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία Γ) και επομένως δεν συνιστάται για χρήση σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Ο παρακάτω πίνακας περιλαμβάνει τις συστάσεις ημερήσιας δοσολογίας για ενήλικες ασθενείς με ΟΑΒ με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).
Πίνακας 1: Προτεινόμενες ημερήσιες δοσολογίες για ενήλικες ασθενείς με OAB με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
| Παράμετρος | Ταξινόμηση | Δόση (mg) |
| Νεφρική δυσλειτουργία(1) | Ήπια/Μέτρια* | 50 |
| Σοβαρή** | 25 | |
| ESRD | Δεν συνιστάται | |
| Ηπατική δυσλειτουργία(2) | Ήπια* | 50 |
| Μέτρια** | 25 | |
| Σοβαρή | Δεν συνιστάται |
-
Ήπια/Μέτρια: eGFR 30 έως 89 ml/min/1,73 m2, Σοβαρή: eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2, ESRD (Νεφρική νόσος τελικού σταδίου): eGFR < 15 ml/min/1,73 m2.
-
Ήπια: Child-Pugh Κατηγορία Α, Μέτρια: Child-Pugh Κατηγορία Β, Σοβαρή: Child-Pugh Κατηγορία Γ.
* Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, η συνιστώμενη δόση δεν είναι μεγαλύτερη από 25 mg.
** Δεν συνιστάται η χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A.
Ο παρακάτω πίνακας περιλαμβάνει τις συστάσεις ημερήσιας δοσολογίας για παιδιατρικούς ασθενείς με NDO ηλικίας 3 έως κάτω των 18 ετών με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία σωματικού βάρους 35 kg ή περισσότερο (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Πίνακας 2: Προτεινόμενες ημερήσιες δοσολογίες για παιδιατρικούς ασθενείς με NDO ηλικίας 3 έως κάτω των18 ετών με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία σωματικού βάρους 35 kg ή περισσότερο
| Παράμετρος | Ταξινόμηση | Δόση έναρξης(mg) | Μέγιστη δόση(mg) |
| Νεφρική δυσλειτουργία(1) | Ήπια/Μέτρια* | 25 | 50 |
| Σοβαρή** | 25 | 25 | |
| ESRD | Δεν συνιστάται | ||
| Ηπατική δυσλειτουργία(2) | Ήπια* | 25 | 50 |
| Μέτρια** | 25 | 25 | |
| Σοβαρή | Δεν συνιστάται | ||
-
Ήπια/Μέτρια: eGFR 30 έως 89 ml/min/1,73 m2, Σοβαρή: eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2,
ESRD (Νεφρική νόσος τελικού σταδίου): eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
-
Ήπια: Child-Pugh Κατηγορία Α, Μέτρια: Child-Pugh Κατηγορία Β, Σοβαρή: Child-Pugh Κατηγορία Γ.
* Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, η συνιστώμενη δόση δεν είναι μεγαλύτερη από τη δόση έναρξης.
** Δεν συνιστάται η χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A.
Φύλο
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης ανάλογα με το φύλο.
Παιδιατρικός πληθυσμός Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του mirabegron σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με OAB
δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του mirabegron σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.
Τρόπος χορήγησης
Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε ενήλικες
Το δισκίο πρέπει να λαμβάνεται, με υγρά, να καταπίνεται ολόκληρο και δεν πρέπει να μασάται, να διαχωρίζεται ή να συνθλίβεται. Μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα στον παιδιατρικό πληθυσμό
Το δισκίο πρέπει να λαμβάνεται με υγρά, να καταπίνεται ολόκληρο και δεν πρέπει να μασάται, να διαχωρίζεται ή να συνθλίβεται. Θα πρέπει να λαμβάνεται με τροφή.
-
Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ες) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Σοβαρή μη ελεγχόμενη υπέρταση που ορίζεται ως συστολική αρτηριακή πίεση ≥180 mmHg και/ή διαστολική αρτηριακή πίεση ≥110 mmHg.
Νεφρική δυσλειτουργία
Το Betmiga δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ή ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση και συνεπώς δε συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
(eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2). Με βάση μια φαρμακοκινητική μελέτη (βλέπε παράγραφο 5.2), συνιστάται μία δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως σε αυτόν τον πληθυσμό. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR
15 έως 29 ml/min/1,73 m2) που λαμβάνουν συγχρόνως ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Betmiga δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία Γ) και συνεπώς δε συνιστάται για χρήση σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child- Pugh B) οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).
Υπέρταση
Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε ενήλικες
Το mirabegron μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση. Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης συστήνεται να γίνεται στην αρχή και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mirabegron, ιδιαίτερα σε υπερτασικούς ασθενείς.
Τα δεδομένα είναι περιορισμένα σε ασθενείς με υπέρταση σταδίου 2 (συστολική αρτηριακή πίεση
≥ 160 mm Hg ή διαστολική αρτηριακή πίεση ≥ 100 mm Hg).
Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα στον παιδιατρικό πληθυσμό
Το mirabegron μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η αύξηση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να είναι μεγαλύτερη σε παιδιά (ηλικίας 3 έως κάτω των 12 ετών) από ό,τι σε εφήβους (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών). Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης συνιστάται να γίνεται στην αρχή και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mirabegron.
Ασθενείς με συγγενή ή επίκτητη παράταση του διαστήματος QT
Το Betmiga, στις θεραπευτικές δόσεις, δεν έχει αποδείξει κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QT σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1). Ωστόσο, δεδομένου ότι ασθενείς με γνωστό ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT ή ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT δεν συμπεριλήφθηκαν σε αυτές τις μελέτες, οι επιδράσεις του mirabegron σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι γνωστές. Προσοχή πρέπει να επιδεικνύεται κατά τη χορήγηση του mirabegron σε αυτούς τους ασθενείς.
Ασθενείς με υποκυστική απόφραξη και ασθενείς που λαμβάνουν αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα για OAB
Επίσχεση ούρων σε ασθενείς με υποκυστική απόφραξη (Bladder Outlet Obstruction-BOO)και σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα για την θεραπεία της ΟΑΒ έχει αναφερθεί κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά σε ασθενείς που λαμβάνουν mirabegron. Μία ελεγχόμενη μελέτη κλινικής ασφάλειας σε ασθενείς με ΒΟΟ δεν κατέδειξε αυξημένη επίσχεση ούρων σε ασθενείς υπό θεραπεία με Betmiga. Ωστόσο, το Betmiga θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με κλινικά σημαντική ΒΟΟ. Το Betmiga θα πρέπει να χορηγείται
με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ΟΑΒ.
In vitro δεδομένα
Το mirabegron μεταφέρεται και μεταβολίζεται μέσω πολλαπλών μεταβολικών οδών. Το mirabegron είναι ένα υπόστρωμα για το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4, το CYP2D6, τη βουτυρυλχολινεστεράση, τις ουριδίνη διφωσφο-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσες (UGT), το μεταφορέα εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και τους μεταφορείς εισροής οργανικών κατιόντων (OCT) OCT1, OCT2, και OCT3.
Μελέτες με mirabegron που χρησιμοποιούν ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανασυνδυασμένα ανθρώπινα ένζυμα CYP έδειξαν ότι το mirabegron είναι ένας μέτριος και χρόνοεξαρτώμενος αναστολέας του CYP2D6 και ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A. Το mirabegron ανέστειλε τη μεταφορά φαρμάκων που γίνεται με τη μεσολάβηση του P-gp σε υψηλές συγκεντρώσεις.
In vivo δεδομένα
Φαρμακευτικές aλληλεπιδράσεις
Η επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική του mirabegron και η επίδραση του mirabegron στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων μελετήθηκαν σε μελέτες άπαξ και πολλαπλών δόσεων. Οι περισσότερες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μελετήθηκαν χρησιμοποιώντας μία δόση των 100 mg mirabegron χορηγούμενα από στόματος ως δισκία ελεγχόμενης απορρόφησης (OCAS). Σε μελέτες αλληλεπίδρασης του mirabegron με μετοπρολόλη και με μετφορμίνη χρησιμοποιήθηκε mirabegron άμεσης αποδέσμευσης (IR) 160 mg.
Κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του mirabegron και των φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν, επάγουν ή αποτελούν υπόστρωμα για ένα από τα ισοένζυμα CYP ή τους μεταφορείς, δεν αναμένονται εκτός από την ανασταλτική δράση του mirabegron στο μεταβολισμό των υποστρωμάτων CYP2D6.
Επίδραση των ενζυμικών αναστολέων
Η έκθεση στο mirabegron (AUC) αυξήθηκε κατά 1,8-φορές με την παρουσία του ισχυρού αναστολέα του CYP3A/P-gp κετοκοναζόλη σε υγιείς εθελοντές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν το Betmiga συνδυάζεται με αναστολείς του CYP3A και / ή της P-gp. Ωστόσο, σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30 έως 89 ml/min/1,73 m2) ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία A) που λαμβάνουν συγχρόνως ισχυρούς αναστολείς του CYP3A, όπως η ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη και κλαριθρομυκίνη, η συνιστώμενη δόση του Betmiga είναι 25 mg άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 4.2). Το Betmiga δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) ή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία Β), οι οποίοι ταυτόχρονα λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Επίδραση των ενζυμικών επαγωγέων
Ουσίες που είναι επαγωγείς του CYP3A ή της P-gp μειώνουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του mirabegron. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του mirabegron όταν χορηγείται με θεραπευτικές δόσεις ριφαμπικίνης ή άλλων επαγωγέων του CYP3A ή της P-gp.
Επίδραση του πολυμορφισμού του CYP2D6
Ο γενετικός πολυμορφισμός του CYP2D6 έχει ελάχιστη επίπτωση στη μέση έκθεση του πλάσματος στο mirabegron (βλ. παράγραφο 5.2). Αλληλεπίδραση του mirabegron με γνωστό αναστολέα του CYP2D6 δεν αναμένεται και δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το mirabegron όταν χορηγείται μαζί με αναστολείς του CYP2D6 ή σε ασθενείς που είναι άτομα με φτωχό μεταβολισμό του CYP2D6.
Επίδραση του mirabegron σε υποστρώματα του CYP2D6
Σε υγιείς εθελοντές, η ανασταλτική ικανότητα του mirabegron προς το CYP2D6 είναι μέτρια και η δραστικότητα του CYP2D6 ανακάμπτει μέσα σε 15 ημέρες μετά τη διακοπή του mirabegron.
Πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις mirabegron IR οδήγησαν σε αύξηση κατά 90% της Cmax και κατά 229% της AUC μιας εφάπαξ δόσης μετοπρολόλης. Πολλαπλές άπαξ ημερησίως δόσεις mirabegron οδήγησαν σε αύξηση κατά 79% της Cmax και κατά 241% της AUC μιας εφάπαξ δόσης δεσιπραμίνης.
Συνιστάται προσοχή εάν το mirabegron συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη, τα οποία μεταβολίζονται σημαντικά από το CYP2D6, όπως η θειοριδαζίνη, Τύπου 1C αντιαρρυθμικά (π.χ. φλεκαϊνίδη, προπαφαινόνη) και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (π.χ. ιμιπραμίνη, δεσιπραμίνη). Προσοχή επίσης συνιστάται αν το mirabegron συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP2D6, που οι δόσεις τους τιτλοποιούνται εξατομικευμένα.
Επίδραση του mirabegron στους μεταφορείς
Το mirabegron είναι ένας ασθενής αναστολέας της P-gp. Το mirabegron αύξησε την Cmax και την AUC κατά 29% και 27% αντίστοιχα, του υποστρώματος της P-gp διγοξίνη σε υγιείς εθελοντές. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν κατά την έναρξη της θεραπείας ένα συνδυασμό mirabegron και διγοξίνης, η χαμηλότερη δόση διγοξίνης πρέπει να συνταγογραφείται αρχικά. Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται και να χρησιμοποιούνται για την τιτλοδότηση της δόσης της διγοξίνης για να επιτευχθεί η επιθυμητή κλινική δράση. Το ενδεχόμενο για αναστολή της Ρ- gp από mirabegron πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν το Betmiga συνδυάζεται με ευαίσθητα υποστρώματα της P-gp, όπως π.χ. δαβιγατράνη.
Άλλες αλληλεπιδράσεις
Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν το mirabegron συγχορηγήθηκε με θεραπευτικές δόσεις σολιφενακίνης, ταμσουλοσίνης, βαρφαρίνης, μετφορμίνης ή με από του στόματος χορηγούμενο συνδυασμένο αντισυλληπτικό φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
Αυξήσεις στην έκθεση του mirabegron λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μπορεί να σχετίζονται με αυξήσεις των καρδιακών παλμών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Το mirabegron δεν συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Κύηση
Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία από τη χρήση του mirabegron σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Betmiga δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Θηλασμός
Το mirabegron εκκρίνεται στο γάλα των τρωκτικών και ως εκ τούτου αναμένεται να είναι παρόν στο ανθρώπινο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν έχουν γίνει μελέτες για την αξιολόγηση των επιπτώσεων του mirabegron στην παραγωγή γάλακτος στον άνθρωπο, την παρουσία του στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, ή τις επιδράσεις του στο παιδί που θηλάζει.
Το Betmiga δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Δεν υπήρξαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία επιδράσεις του mirabegron στη γονιμότητα των ζώων (βλ. παράγραφο 5.3). Η επίδραση του mirabegron στη γονιμότητα του ανθρώπου δεν έχει τεκμηριωθεί.
ν
Το Betmiga δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η ασφάλεια του Betmiga αξιολογήθηκε σε 8.433 ενήλικες ασθενείς με OAB, εκ των οποίων οι 5.648 έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του mirabegron στη φάση 2/3 του κλινικού προγράμματος, και 622 ασθενείς έλαβαν Betmiga για τουλάχιστον 1 χρόνο (365 ημέρες). Σε τρεις, διάρκειας
12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, το 88% των ασθενών ολοκλήρωσαν τη θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, και το 4% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ενήλικες ασθενείς υπό θεραπεία με Betmiga 50 mg κατά τη διάρκεια των τριών, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών είναι ταχυκαρδία και ουρολοιμώξεις. Η συχνότητα της ταχυκαρδίας ήταν 1,2% σε ασθενείς που λάμβαναν Betmiga 50 mg. Η ταχυκαρδία οδήγησε σε διακοπή στο 0,1% των ασθενών που λάμβαναν Betmiga 50 mg. Η συχνότητα των ουρολοιμώξεων ήταν 2,9% σε ασθενείς που λάμβαναν Betmiga 50 mg. Οι ουρολοιμώξεις δεν οδήγησαν σε διακοπή κανέναν από τους ασθενείς που έλαβαν Betmiga 50 mg. Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνεται κολπική μαρμαρυγή (0,2%).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της 1 έτους (μακροχρόνιας) ελεγχόμενης με δραστικό φάρμακο (μουσκαρινικός ανταγωνιστής) μελέτης ήταν παρόμοια σε τύπο και σοβαρότητα με εκείνες που παρατηρήθηκαν στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.
Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο παρακάτω πίνακας απεικονίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με το mirabegron σε ενήλικες με OAB στις τρεις, διάρκειας12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
| Κατηγορία/ οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάσηδεδομένων MedDRA | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση ταδιαθέσιμα δεδομένα) |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Ουρολοίμωξη | Λοίμωξη του κόλπουΚυστίτιδα | |||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία* Συγχυτικήκατάσταση* | ||||
| Διαταραχές τουνευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία* Ζάλη* | ||||
| Διαταραχές του οφθαλμού | Οίδημα βλεφάρου | ||||
| Καρδιακές διαταραχές | Ταχυκαρδία | Αίσθημα παλμών Κολπικήμαρμαρυγή | |||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπερτασική κρίση* | ||||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Ναυτία* Δυσκοιλιότητα*Διάρροια* | Δυσπεψία Γαστρίτιδα | Οίδημα χείλους | ||
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Αυξημένη GGTΑυξημένη AST Αυξημένη ALT | ||||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνίδωση Εξάνθημα Εξάνθημα κηλιδώδες Εξάνθημα βλατιδώδεςΚνησμός | Λευκοκυτταρο κλαστική αγγειίτιδα Πορφύρα Αγγειοοίδημα* | |||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικούιστού | Οίδημα άρθρωσης | ||||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρωνοδών | Επίσχεση ούρων* | ||||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικ ού συστήματοςκαι του μαστού | Αιδοιοκολπικός κνησμός | ||||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αυξημένη αρτηριακή πίεση |
*παρατηρήθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια των δισκίων και του πόσιμου εναιωρήματος mirabegron αξιολογήθηκε σε
86 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως κάτω των 18 ετών με νευρογενή υπερδραστηριότητα του εξωστήρα σε μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη από την έναρξη μελέτη τιτλοδότησης δόσης διάρκειας 52 εβδομάδων. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν ουρολοίμωξη, δυσκοιλιότητα και ναυτία.
Στους παιδιατρικούς ασθενείς με NDO, δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.Η ασφάλεια των δισκίων mirabegron και του πόσιμου εναιωρήματος αξιολογήθηκε σε 26 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών με υπερδραστήρια κύστη σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων διαδοχικής τιτλοποίησης δόσης διάρκειας 12 εβδομάδων. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν ρινοφαρυγγίτιδα, κόπωση και εναλλαγή διάθεσης.
Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε παιδιά και εφήβους είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται στους ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Το mirabegron έχει χορηγηθεί σε υγιείς, ενήλικες εθελοντές σε άπαξ δόσεις έως και 400 mg. Σε αυτή τη δόση, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν περιελάμβαναν αίσθημα παλμών (1 από
6 άτομα) και αυξημένη συχνότητα καρδιακών παλμών πάνω από 100 κτύπους ανά λεπτό (bpm) (3 από 6 άτομα). Πολλαπλές δόσεις του mirabegron έως και 300 mg ημερησίως για 10 ημέρες εμφάνισαν αυξήσεις της συχνότητας των καρδιακών παλμών και της συστολικής αρτηριακής πίεσης, όταν χορηγήθηκαν σε υγιείς, ενήλικες εθελοντές.
Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας συνιστάται παρακολούθηση της συχνότητας παλμών, της αρτηριακής πίεσης και του ΗΚΓ.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BETMIGA 50MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα του ουροποιητικού συστήματος, φάρμακα για τη συχνουρία και την ακράτεια, κωδικός ATC: G04BD12.
Μηχανισμός δράσης
Το mirabegron είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αγωνιστής των β 3-αδρενεργικών υποδοχέων. Το mirabegron επέδειξε χαλάρωση του λείου μυϊκού τοιχώματος της ουροδόχου κύστης σε αρουραίους και σε ανθρώπινο απομονωμένο ιστό, αυξημένες συγκεντρώσεις κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) στον ιστό της ουροδόχου κύστης σε αρουραίους και επέδειξε χαλαρωτική δράση επί της ουροδόχου κύστης σε μοντέλα αρουραίων για τη λειτουργία της ουροδόχου κύστης. Το
mirabegron αύξησε τo μέσo αποβαλλόμενο όγκο ούρων ανά ούρηση και μείωσε τη συχνότητα των συσπάσεων άνευ κένωσης, χωρίς να επηρεάζει την πίεση ούρησης, ή το υπόλειμμα ούρων σε μοντέλα αρουραίων με υπερλειτουργική ουροδόχο κύστη. Σε ένα μοντέλο πιθήκου, το mirabegron επέδειξε μειωμένη συχνότητα ούρησης. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι το mirabegron ενισχύει τη λειτουργία αποθήκευσης των ούρων, διεγείροντας τους β 3-αδρενεργικούς υποδοχείς στην ουροδόχο κύστη.
Κατά τη φάση αποθήκευσης των ούρων, όταν τα ούρα συσσωρεύονται στην ουροδόχο κύστη, κυριαρχεί η διέγερση των συμπαθητικών νεύρων. Η νοραδρεναλίνη απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις, οδηγώντας κατά κύριο λόγο στην ενεργοποίηση του β-αδρενεργικού υποδοχέα στο μυϊκό σύστημα της ουροδόχου κύστης και ως εκ τούτου, στη χαλάρωση του λείου μυ της ουροδόχου κύστης. Κατά τη φάση κένωσης των ούρων, η ουροδόχος κύστη είναι κατά κύριο λόγο υπό τον έλεγχο του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Η ακετυλοχολίνη που απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις της πυέλου, διεγείρει τους χολινεργικούς Μ2 και Μ3 υποδοχείς, προκαλώντας συσπάσεις της ουροδόχου κύστης. Η ενεργοποίηση της Μ2 οδού αναστέλλει επίσης τις επαγόμενες από τους β 3-αδρενεργικούς υποδοχείς αυξήσεις της cAMP. Ως εκ τούτου, η διέγερση των β 3- αδρενεργικών υποδοχέων δεν πρέπει να παρεμβαίνει με τη διαδικασία της ούρησης. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε αρουραίους με μερική απόφραξη της ουρήθρας, όπου το mirabegron μείωσε τη συχνότητα των συσπάσεων άνευ κένωσης, χωρίς να επηρεάζει τον αποβαλλόμενο όγκο ούρων ανά ούρηση, την πίεση της ούρησης, ή τον όγκο του υπολείμματος ούρων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Ουροδυναμική
Το Betmiga σε δόσεις των 50 mg και 100 mg άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες σε άνδρες με συμπτώματα του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος (Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) και υποκυστική απόφραξη (BOO) δεν έδειξε καμία επίδραση στις παραμέτρους κυστεομετρίας και ήταν ασφαλές και καλά ανεκτό. Οι επιδράσεις του mirabegron στο μέγιστο ρυθμό ροής ούρων και στην πίεση του εξωστήρα στο μέγιστο ρυθμό ροής ούρων αξιολογήθηκαν σε μία ουροδυναμική μελέτη που αποτελούνταν από 200 άνδρες ασθενείς με LUTS και BOO. Η χορήγηση του mirabegron σε δόσεις των 50 mg και 100 mg άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες δεν επηρέασε αρνητικά το μέγιστο ρυθμό ροής ή την πίεση του εξωστήρα στο μέγιστο ρυθμό ροής. Σε αυτή τη μελέτη σε άνδρες ασθενείς με LUTS/BOO, η προσαρμοσμένη μέση (SE) αλλαγή από την αρχική τιμή έως το τέλος της θεραπείας στον όγκο του υπολείμματος (ml) ούρων μετά την ούρηση ήταν 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598) για τις ομάδες θεραπείας του εικονικού φαρμάκου, του mirabegron 50 mg και του mirabegron 100 mg.
Επίδραση στο διάστημα QT
Το Betmiga σε δόσεις των 50 mg ή 100 mg δεν είχε καμία επίδραση στο διάστημα QT που διορθώθηκε εξατομικευμένα ως προς τον καρδιακό ρυθμό (QTcI διάστημα), όταν αξιολογήθηκε είτε με βάση το φύλο ή βάση του συνόλου της ομάδας.
Σε μία λεπτομερή μελέτη του διαστήματος QT (TQT) (n = 164 υγιείς άνδρες και n = 153 υγιείς γυναίκες εθελόντριες με μέση ηλικία 33 έτη) αξιολογήθηκε η επίδραση της επαναλαμβανόμενης από στόματος χορήγησης mirabegron στην ενδεδειγμένη δόση (50 mg άπαξ ημερησίως) και σε δύο υπερθεραπευτικές δόσεις (100 και 200 mg άπαξ ημερησίως) στο διάστημα QTcI. Οι υπερθεραπευτικές δόσεις αντιπροσωπεύουν περίπου 2,6-και 6,5-φορές την έκθεση της θεραπευτικής δόσης, αντίστοιχα. Μία άπαξ δόση 400 mg μοξιφλοξασίνης χρησιμοποιήθηκε ως θετικός μάρτυρας. Κάθε επίπεδο δόσης mirabegron και μοξιφλοξασίνης αξιολογήθηκε σε διαφορετικά θεραπευτικά σκέλη, που κάθε ένα συμπεριελάμβανε εικονικό φάρμακο ελέγχου (παράλληλος διασταυρούμενος σχεδιασμός). Σε αμφότερους τους άνδρες και τις γυναίκες που χορηγήθηκε mirabegron στα 50 mg και 100 mg, το άνω όριο του μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης 95% δεν υπερέβη τα 10 msec σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα κατά το οποίο συμπίπτει η μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στο διάστημα QTcI. Σε γυναίκες που χορηγήθηκε mirabegron σε δόση 50 mg, η μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στο διάστημα QTcI στις 5 ώρες μετά τη δόση ήταν 3,67 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 5,72 msec). Στους άνδρες, η διαφορά ήταν
2,89 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 4,90 msec). Σε μία δόση mirabegron των 200 mg, το
διάστημα QTcI δεν υπερέβη τα 10 msec σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο στους άνδρες, ενώ στις γυναίκες το άνω όριο του 95% μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης δεν υπερέβη τα 10 msec μεταξύ 0,5-6 ωρών, με μέγιστη διαφορά από το εικονικό φάρμακο στις 5 ώρες, όπου η μέση επίδραση ήταν 10,42 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 13,44 msec). Τα αποτελέσματα για τα QTcF και QTcIf ήταν σύμφωνα με το QTcI.
Σε αυτή τη μελέτη TQT, το mirabegron αύξησε τον καρδιακό ρυθμό στο ΗΚΓ με δοσοεξαρτώμενο τρόπο σε ολόκληρο το δοσολογικό εύρος από 50 mg έως 200 mg υπό εξέταση. Η μέγιστη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στον καρδιακό ρυθμό κυμαινόταν από 6,7 κτύπους ανά λεπτό με mirabegron 50 mg μέχρι 17,3 κτύπους ανά λεπτό με mirabegron 200 mg σε υγιή άτομα.
Επιδράσεις στους καρδιακούς παλμούς και στην αρτηριακή πίεση σε ενήλικες ασθενείς με OAB
Σε ασθενείς με OAB (μέση ηλικία 59 ετών) στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες που λάμβαναν Betmiga 50 mg άπαξ ημερησίως, παρατηρήθηκε μία αύξηση στη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο περίπου 1 κτύπου ανά λεπτό για τη συχνότητα των παλμών και περίπου 1 mm Hg ή λιγότερο για τη συστολική αρτηριακή πίεση / διαστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ/ΔΑΠ). Οι αλλαγές στη συχνότητα καρδιακών παλμών και στην αρτηριακή πίεση είναι αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας.
Επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση σε παιδιατρικούς ασθενείς με NDO
Το mirabegron μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η αύξηση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να είναι μεγαλύτερη σε παιδιά (ηλικίας 3 έως κάτω των 12 ετών) από ό,τι σε εφήβους (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών). Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης συνιστάται να γίνεται στην αρχή και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mirabegron.
Επίδραση στην ενδοφθάλμια πίεση (Intraocular Pressure IOP)
To mirabegron 100 mg άπαξ ημερησίως δεν αύξησε την ενδοφθάλμια πίεση σε υγιή ενήλικα άτομα μετά από 56 ημέρες θεραπείας. Σε μία μελέτη φάσης 1 για την αξιολόγηση της επίδρασης του Betmiga στην IOP με τονομετρία επιπέδωσης Goldmann σε 310 υγιή άτομα, μία δόση 100 mg mirabegron δεν ήταν κατώτερη από το εικονικό φάρμακο για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της διαφοράς της θεραπείας στη μέση μεταβολή από την έναρξη έως την ημέρα 56 σε άτομα μέσης IOP το άνω όριο του 95% δίπλευρου ΔΕ της διαφοράς θεραπείας μεταξύ του mirabegron 100 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,3 mm Hg.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε ενήλικες ασθενείς
Η αποτελεσματικότητα του mirabegron αξιολογήθηκε σε τρεις, φάσης 3, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 12-εβδομάδων μελέτες για τη θεραπεία της υπερλειτουργικής ουροδόχου κύστης με συμπτώματα επιτακτικότητας και συχνουρίας με ή χωρίς ακράτεια. Συμπεριελήφθησαν γυναίκες (72%) και άνδρες (28%) ασθενείς με μέση ηλικία τα 59 έτη (εύρος 18-95 ετών). Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από περίπου 48% ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ πριν αντιμουσκαρινική θεραπεία, καθώς και περίπου 52% ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα. Σε μία μελέτη, 495 ασθενείς έλαβαν δραστική ουσία ως παράγοντα ελέγχου (τολτεροδίνη σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης).
Τα πρόσθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της αποτελεσματικότητας, βασιζόμενα σε ένα 3ήμερο ημερολόγιο ούρησης, ήταν (1) μεταβολή από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας στο μέσο αριθμό των επεισοδίων ακράτειας ανά 24 ώρες και (2) μεταβολή από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας στο μέσο αριθμό ουρήσεων ανά 24 ώρες. Το mirabegron έδειξε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για αμφότερα τα πρόσθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία, καθώς επίσης και για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (βλ. Πίνακες 3 και 4).
Πίνακας 3: Πρόσθετα πρωτεύοντα και επιλεγμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στο τέλος της θεραπείας σε ενήλικες
| Παράμετρος | Συγκεντρωτικά στοιχεία μελετών(046, 047, 074) | |
| Εικονικό φάρμακο | Mirabegron50 mg | |
| Μέσος αριθµός επεισοδίων ακράτειας ανά 24 ώρες (FAS-I) (Σύνθετο πρωτεύον) | ||
| n | 878 | 862 |
| Μέση αρχική τιμή | 2,73 | 2,71 |
| Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή* | -1,10 | -1,49 |
| Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο* (95%CI) | -- | -0,40 (-0,58, -0,21) |
| Τιμή p | -- | <0,001‡ |
| Μέσος αριθµός ουρήσεων ανά 24 ώρες (FAS) (Σύνθετο πρωτεύον) | ||
| n | 1.328 | 1.324 |
| Μέση αρχική τιμή | 11,58 | 11,70 |
| Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή* | -1,20 | -1,75 |
| Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο* (95%CI) | -- | -0,55 (-0,75, -0,36) |
| Τιμή p | -- | <0,001‡ |
| Μέσος αποβαλλόμενος όγκος ούρων ανά ούρηση (ml) (FAS) (Δευτερεύον) | ||
| n | 1.328 | 1.322 |
| Μέση αρχική τιμή | 159,2 | 159,0 |
| Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή* | 9,4 | 21,4 |
| Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο* (95%CI) | -- | 11,9 (8,3, 15,5) |
| Τιμή p | -- | <0,001‡ |
| Μέσο επίπεδο επιτακτικότητας (FAS) (Δευτερεύον) | ||
| N | 1.325 | 1.323 |
| Μέση αρχική τιμή | 2,39 | 2,42 |
| Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή* | -0,15 | -0,26 |
| Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο* (95%CI) | -- | -0,11 (-0,16, -0,07) |
| Τιμή p | -- | <0,001‡ |
| Αριθμός επεισοδίων επιτακτικότητας ανά 24 ώρες (FAS-I) (Δευτερεύον) | ||
| n | 858 | 834 |
| Μέση αρχική τιμή | 2,42 | 2,42 |
| Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή* | -0,98 | -1,38 |
| Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο* (95%CI) | -- | -0,40 (-0,57, -0,23) |
| Τιμή p | -- | <0,001‡ |
| Μέσος αριθμός επεισοδίων επιτακτικής ακράτειας βαθμού 3 ή 4 ανά 24 ώρες (FAS) (Δευτερεύον) | ||
| n | 1.324 | 1.320 |
| Μέση αρχική τιμή | 5,61 | 5,80 |
| Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή* | -1,29 | -1,93 |
| Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο* (95%CI) | -- | -0,64 (-0,89, -0,39) |
| Τιμή p | -- | <0,001‡ |
| Ικανοποίηση από τη θεραπεία – αναλογική οπτική κλίμακα (FAS) (Δευτερεύον) | ||
| n | 1.195 | 1.189 |
| Μέση αρχική τιμή | 4,87 | 4,82 |
| Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή* | 1,25 | 2,01 |
| Μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο* (95%CI) | -- | 0,76 (0,52, 1,01) |
| Τιμή p | -- | <0,001† |
Οι συγκεντρωτικές μελέτες αποτελούνταν από τις μελέτες 046 (Ευρώπη / Αυστραλία), 047 (Βόρεια Αμερική [Β.Α.]) και 074 (Ευρώπη / Β.Α.).
* Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο και τη μελέτη.
† Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 χωρίς προσαρμογή πολλαπλότητας.
‡ Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή πολλαπλότητας.
FAS: Πλήρης ανάλυση ομάδας, όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της διπλά τυφλής μελέτης και οι οποίοι είχαν μία μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1, μετά την αρχική, αναφορά στο ημερολόγιο συμβάντων με μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης.
FAS-Ι: Υποομάδα της FAS, η οποία είχε επίσης τουλάχιστον 1 επεισόδιο ακράτειας στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη.
CI: Διάστημα εμπιστοσύνης
Πίνακας 4: Πρόσθετα πρωτεύοντα και επιλεγμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας για τις μελέτες 046, 047 και 074 σε ενήλικες
| Παράμετρος | Μελέτη 046 | Μελέτη 047 | Μελέτη 074 | ||||
| Εικονικό φάρμακο | Mirabegron 50 mg | Τολτεροδίνη παρατεταμέν ης αποδέσμευσης 4 mg | Εικονικό φάρμακο | Mirabegron 50 mg | Εικονικό φάρμακο | Mirabegron 50 mg | |
| Μέσος αριθµός επεισοδίων ακράτειας ανά 24 ώρες (FAS-I) (Σύνθετο πρωτεύον) | |||||||
| n | 291 | 293 | 300 | 325 | 312 | 262 | 257 |
| Μέση αρχικήτιμή | 2,67 | 2,83 | 2,63 | 3,03 | 2,77 | 2,43 | 2,51 |
| Μέση μεταβολή από τηναρχική τιμή* | -1,17 | -1,57 | -1,27 | -1,13 | -1,47 | -0,96 | -1,38 |
| Μέση διαφορά από το εικονικόφάρμακο* | -- | -0,41 | -0,10 | -- | -0,34 | -- | -0,42 |
| 95%ΔιάστημαΕμπιστοσύνη ς | -- | (-0,72, -0,09) | (-0,42, 0,21) | -- | (-0,66, -0,03) | -- | (-0,76, -0,08) |
| Τιμή p | -- | 0,003‡ | 0,11 | -- | 0,026‡ | -- | 0,001‡ |
| Μέσος αριθµός ουρήσεων ανά 24 ώρες (FAS) (Σύνθετο πρωτεύον) | |||||||
| n | 480 | 473 | 475 | 433 | 425 | 415 | 426 |
| Μέση αρχικήτιμή | 11,71 | 11,65 | 11,55 | 11,51 | 11,80 | 11,48 | 11,66 |
| Μέση μεταβολή από τηναρχική τιμή* | -1,34 | -1,93 | -1,59 | -1,05 | -1,66 | -1,18 | -1,60 |
| Μέση διαφορά από το εικονικόφάρμακο* | -- | -0,60 | -0,25 | -- | -0,61 | -- | -0,42 |
| 95%Διάστημα Εμπιστοσύνης | -- | (-0,90,-0,29) | (-0,55, 0,06) | -- | (-0,98,-0,24) | -- | (-0,76, -0,08) |
| Τιμή p | -- | <0,001‡ | 0,11 | -- | 0,001‡ | -- | 0,015‡ |
| Μέσος αποβαλλόμενος όγκος ούρων ανά ούρηση (ml) (FAS) (Δευτερεύον) | |||||||
| n | 480 | 472 | 475 | 433 | 424 | 415 | 426 |
| Μέση αρχικήτιμή | 156,7 | 161,1 | 158,6 | 157,5 | 156,3 | 164,0 | 159,3 |
| Μέση μεταβολή από τηναρχική τιμή* | 12,3 | 24,2 | 25,0 | 7,0 | 18,2 | 8,3 | 20,7 |
| Μέση διαφορά από το εικονικόφάρμακο* | -- | 11,9 | 12,6 | -- | 11,1 | -- | 12,4 |
| 95%Διάστημα | -- | (6,3, 17,4) | (7,1, 18,2) | -- | (4,4, 17,9) | -- | (6,3, 18,6) |
| Παράμετρος | Μελέτη 046 | Μελέτη 047 | Μελέτη 074 | ||||
| Εικονικό φάρμακο | Mirabegron 50 mg | Τολτεροδίνη παρατεταμέν ης αποδέσμευσης 4 mg | Εικονικό φάρμακο | Mirabegron 50 mg | Εικονικό φάρμακο | Mirabegron 50 mg | |
| Εμπιστοσύνη ς | |||||||
| Τιμή p | -- | <0,001‡ | <0,001† | -- | 0,001‡ | -- | <0,001‡ |
| Μέσο επίπεδο επιτακτικότητας (FAS) (Δευτερεύον) | |||||||
| n | 480 | 472 | 473 | 432 | 425 | 413 | 426 |
| Μέση αρχική τιμή | 2,37 | 2,40 | 2,41 | 2,45 | 2,45 | 2,36 | 2,41 |
| Μέση μεταβολήαπό την αρχική τιμή* | -0,22 | -0,31 | -0,29 | -0,08 | -0,19 | -0,15 | -0,29 |
| Μέση διαφορά από το εικονικόφάρμακο* | -- | -0,09 | -0,07 | -- | -0,11 | -- | -0,14 |
| 95%Διάστημα Εμπιστοσύνης | -- | (-0,17,-0,02) | (-0,15, 0,01) | -- | (-0,18,-0,04) | -- | (-0,22, -0,06) |
| Τιμή p | -- | 0,018† | 0,085 | -- | 0,004† | -- | <0,001§ |
| Αριθμός επεισοδίων επιτακτικής ακράτειας ανά 24 ώρες (FAS-I) (Δευτερεύον) | |||||||
| n | 283 | 286 | 289 | 319 | 297 | 256 | 251 |
| Μέση αρχική τιμή | 2,43 | 2,52 | 2,37 | 2,56 | 2,42 | 2,24 | 2,33 |
| Μέση μεταβολή από τηναρχική τιμή* | -1,11 | -1,46 | -1,18 | -0,89 | -1,32 | -0,95 | -1,33 |
| Μέση διαφορά από το εικονικόφάρμακο* | -- | -0,35 | -0,07 | -- | -0,43 | -- | -0,39 |
| 95%ΔιάστημαΕμπιστοσύνη ς | -- | (-0,65, -0,05) | (-0,38, 0,23) | -- | (-0,72, -0,15) | -- | (-0,69, -0,08) |
| Τιμή p | -- | 0,003† | 0,26 | -- | 0,005† | -- | 0,002§ |
| Μέσος αριθμός επεισοδίων επιτακτικότητας βαθμού 3 ή 4 ανά 24 ώρες (FAS) (Δευτερεύον) | |||||||
| n | 479 | 470 | 472 | 432 | 424 | 413 | 426 |
| Μέση αρχική τιμή | 5,78 | 5,72 | 5,79 | 5,61 | 5,90 | 5,42 | 5,80 |
| Μέση μεταβολή από τηναρχική τιμή* | -1,65 | -2,25 | -2,07 | -0,82 | -1,57 | -1,35 | -1,94 |
| Μέση διαφορά από το εικονικόφάρμακο* | -- | -0,60 | -0,42 | -- | -0,75 | -- | -0,59 |
| 95% | -- | (-1,02, | (-0,84, | -- | (-1,20, | -- | (-1,01, |
| Παράμετρος | Μελέτη 046 | Μελέτη 047 | Μελέτη 074 | ||||
| Εικονικό φάρμακο | Mirabegron 50 mg | Τολτεροδίνη παρατεταμέν ης αποδέσμευσης 4 mg | Εικονικό φάρμακο | Mirabegron 50 mg | Εικονικό φάρμακο | Mirabegron 50 mg | |
| Διάστημα Εμπιστοσύνη ς | -0,18) | -0,00) | -0,30) | -0,16) | |||
| Τιμή p | -- | 0,005† | 0,050† | -- | 0,001† | -- | 0,007§ |
| Ικανοποίηση από τη θεραπεία – αναλογική οπτική κλίμακα (FAS) (Δευτερεύον) | |||||||
| n | 428 | 414 | 425 | 390 | 387 | 377 | 388 |
| Μέση αρχική τιμή | 4,11 | 3,95 | 3,87 | 5,5 | 5,4 | 5,13 | 5,13 |
| Μέση μεταβολή από τηναρχική τιμή* | 1,89 | 2,55 | 2,44 | 0,7 | 1,5 | 1,05 | 1,88 |
| Μέση διαφορά από το εικονικόφάρμακο* | -- | 0,66 | 0,55 | -- | 0,8 | -- | 0,83 |
| 95%ΔιάστημαΕμπιστοσύνη ς | -- | (0,25, 1,07) | (0,14, 0,95) | -- | (0,4, 1,3) | -- | (0,41, 1,25) |
| Τιμή p | -- | 0,001† | 0,008† | -- | <0,001† | -- | <0,001† |
-
Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο και τη γεωγραφική περιοχή.
† Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 χωρίς προσαρμογή πολλαπλότητας.
‡ Στατιστικά σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή πολλαπλότητας.
§ Στατιστικά μη σημαντικά ανώτερη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε επίπεδο 0,05 με προσαρμογή πολλαπλότητας.
FAS: Πλήρης ανάλυση ομάδας, όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της διπλά τυφλής μελέτης και οι οποίοι είχαν μία μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1, μετά την αρχική, αναφορά στο ημερολόγιο συμβάντων με μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης.
FAS-Ι: Υποομάδα της FAS, η οποία είχε επίσης τουλάχιστον 1 επεισόδιο ακράτειας στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη.
Το Betmiga 50 mg άπαξ ημερησίως ήταν αποτελεσματικό κατά τη μέτρηση στο πρώτο χρονικό σημείο της εβδομάδας 4, και η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια των 12 εβδομάδων αγωγής. Μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μακροχρόνια μελέτη έδειξε ότι η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ' όλη τη διάρκεια 1 έτους θεραπείας.
Υποκειμενική βελτίωση των παραμέτρων υγείας που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής
Στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η θεραπεία των συμπτωμάτων της OAB με mirabegron άπαξ ημερησίως είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στις ακόλουθες παραμέτρους υγείας που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής: ικανοποίηση από τη θεραπεία και την ενόχληση των συμπτωμάτων.
Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ή χωρίς προηγούμενη αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB
Η αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε ασθενείς με και χωρίς προηγούμενη αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB. Επιπλέον, το mirabegron έδειξε αποτελεσματικότητα σε ασθενείς, οι οποίοι διέκοψαν προηγουμένως την αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB, εξαιτίας ανεπαρκούς δράσης (βλ. Πίνακα 5).
Πίνακας 5: Πρόσθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σε ενήλικες ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB
Παράμετρος Συγκεντρωτικές μελέτες(046, 047, 074) Μελέτη 046 Εικονικό φάρμακο Mirabegron 50 mg Εικονικό φάρμακο Mirabegron 50 mg Τολτεροδίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης4 mg Ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως αντιμουσκαρινική θεραπεία για ΟΑΒ Μέσος αριθμός επεισοδίων ακράτειας ανά 24 ώρες (FAS-I) n 518 506 167 164 160 Μέση αρχικήτιμή 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 Μέση μεταβολή από την αρχικήτιμή* -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 Μέση διαφορά από το εικονικόφάρμακο* -- -0,57 -- -0,48 -0,10 95%Διάστημα Εμπιστοσύνης -- (-0,81, -0,33) -- (-0,90, -0,06) (-0,52, 0,32) Μέσος αριθµός ουρήσεων ανά 24 ώρες (FAS) n 704 688 238 240 231 Μέση αρχικήτιμή 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 Μέση μεταβολή από την αρχικήτιμή* -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 Μέση διαφορά από το εικονικόφάρμακο* -- -0,74 -- -0,68 -0,20 95%Διάστημα Εμπιστοσύνης -- (-1,01, -0,47) -- (-1,12, -0,25) (-0,64, 0,23) Ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως αντιμουσκαρινική θεραπεία για ΟΑΒ, οι οποίοι διέκοψαν εξαιτίας ανεπαρκούς δράσης Μέσος αριθμός επεισοδίων ακράτειας ανά 24 ώρες (FAS-I) n 336 335 112 105 102 Μέση αρχικήτιμή 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Μέση μεταβολή από την αρχικήτιμή* -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 Μέση διαφορά από το εικονικόφάρμακο* -- -0,70 -- -0,76 -0,06 Παράμετρος Συγκεντρωτικές μελέτες (046, 047, 074) Μελέτη 046 Εικονικό φάρμακο Mirabegron 50 mg Εικονικό φάρμακο Mirabegron 50 mg Τολτεροδίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης4 mg 95%Διάστημα Εμπιστοσύνης -- (-1,01, -0,38) -- (-1,32, -0,19) (-0,63, 0,50) Μέσος αριθµός ουρήσεων ανά 24 ώρες (FAS) n 466 464 159 160 155 Μέση αρχική τιμή 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Μέση μεταβολή από την αρχικήτιμή* -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 Μέση διαφορά από το εικονικόφάρμακο* -- -0,67 -- -0,59 -0,08 95%Διάστημα Εμπιστοσύνης -- (-0,99, -0,36) -- (-1,15, -0,04) (-0,64, 0,47) Οι συγκεντρωτικές μελέτες αποτελούνταν από τις μελέτες 046 (Ευρώπη / Αυστραλία), 047 (Βόρεια Αμερική [Β.Α.]) και 074 (Ευρώπη / Β.Α.).
-
Μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο, τη μελέτη, την υποομάδα και την υποομάδα με αλληλεπίδραση θεραπείας για συγκεντρωτικές μελέτες και μέση τιμή μεθόδου ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη στις αρχικές τιμές, το φύλο, τη γεωγραφική περιοχή, την υποομάδα και την υποομάδα με αλληλεπίδραση θεραπείας για τη μελέτη 046.
FAS: Πλήρης ανάλυση ομάδας, όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της διπλά τυφλής μελέτης και οι οποίοι είχαν μία μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη και τουλάχιστον 1, μετά την αρχική, αναφορά στο ημερολόγιο συμβάντων με μέτρηση μίας παραμέτρου της ούρησης.
FAS-Ι: Υποομάδα της FAS, η οποία είχε επίσης τουλάχιστον 1 επεισόδιο ακράτειας στο ημερολόγιο συμβάντων κατά την έναρξη.
Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα σε παιδιατρικούς ασθενείς
Η αποτελεσματικότητα των δισκίων και του πόσιμου εναιωρήματος mirabegron αξιολογήθηκε σε μια 52 εβδομάδων πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη από την έναρξη μελέτη τιτλοδότησης δόσης διάρκειας 52 εβδομάδων για τη θεραπεία της NDO σε παιδιατρικούς ασθενείς. Οι ασθενείς είχαν διάγνωση NDO παρουσία ακούσιων συσπάσεων του εξωστήρα με αύξηση της πίεσης του εξωστήρα μεγαλύτερη από 15 cm H2O και πραγματοποίησαν καθαρό διαλείποντα καθετηριασμό (clean intermittent catheterization, CIC). Οι ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 35 kg έλαβαν δισκία και οι ασθενείς με σωματικό βάρος < 35 kg (ή ≥ 35 kg, οι οποίοι όμως δεν μπορούσαν να ανεχθούν τη λήψη δισκίων) έλαβαν πόσιμο εναιώρημα. Για όλους τους ασθενείς, το mirabegron χορηγήθηκε από του στόματος άπαξ ημερησίως με τροφή. Η δόση έναρξης ήταν ένα δισκίο των 25 mg ή μεταξύ 3-6 ml πόσιμου εναιωρήματος (ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς). Αυτή η δόση τιτλοποιήθηκε σε ένα δισκίο των 50 mg ή μεταξύ 6-11 ml πόσιμου εναιωρήματος (ανάλογα με το σωματικό βάρος). Η περίοδος τιτλοποίησης της δόσης ήταν το μέγιστο 8 εβδομάδες ακολουθούμενη από μια περίοδο διατήρησης δόσης τουλάχιστον 52 εβδομάδων.
Συνολικά 86 ασθενείς ηλικίας 3 έως κάτω των 18 ετών έλαβαν mirabegron, εκ των οποίων,
71 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη θεραπεία έως την εβδομάδα 24 και 70 ολοκλήρωσαν 52 εβδομάδες θεραπείας. Συνολικά 68 ασθενείς είχαν έγκυρες ουροδυναμικές μετρήσεις για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας. Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε 39 (45,3%) άνδρες και 47 (54,7%) γυναίκες. Η βελτιστοποιημένη δόση συντήρησης σε αυτόν τον πληθυσμό της μελέτης περιελάμβανε το 94% των ασθενών στη μέγιστη δόση και το 6% των ασθενών στη δόση έναρξης.
Οι πιο συχνές (σε ποσοστό μεγαλύτερο του 10% του συνόλου των ασθενών) προϋπάρχουσες παθήσεις που σχετίζονται με NDO σε παιδιά και εφήβους που πήραν μέρος στη μελέτη ήταν η συγγενής ανωμαλία του κεντρικού νευρικού συστήματος (54,5% και 48,4%, αντίστοιχα), η μηνιγγομυελοκήλη (27,3% και 19,4%, αντίστοιχα) και η δισχιδής ράχη (10,9% και 12,9%, αντίστοιχα). Στους εφήβους, το 12,9% είχε υποστεί κάποια βλάβη στη σπονδυλική στήλη.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στη μέγιστη κυστεομανομετρική χωρητικότητα (maximum cystometric capacity, MCC) μετά από
24 εβδομάδες θεραπείας με mirabegron. Βελτιώσεις στο MCC παρατηρήθηκαν σε όλες τις ομάδες ασθενών (βλ. Πίνακα 6).
Πίνακας 6: Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς με NDO
Παράμετρος Παιδιά ηλικίας 3 έως< 12 ετών (N=43)*Μέση τιμή (SD) Έφηβοι ηλικίας 12 έως< 18 ετών (N=25)*Μέση τιμή (SD) Μέγιστη κυστεομανομετρική χωρητικότητα (ml) Αρχική τιμή 158,6 (94,5) 238,9 (99,1) Εβδομάδα 24 230,7 (129,1) 352,1 (125,2) Μεταβολή από την αρχική τιμή 72,0 (87,0) 113,2 (82,9) 95% Διάστημα εμπιστοσύνης (45,2, 98,8) (78,9, 147,4) -
N είναι ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση και παρείχαν έγκυρες τιμές για το MCC κατά την έναρξη και την εβδομάδα 24.
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στη συμμόρφωση της ουροδόχου κύστης, ο αριθμός συσπάσεων του υπερλειτουργικού εξωστήρα, η πίεση του εξωστήρα κατά το τέλος της πλήρωσης της ουροδόχου κύστης, ο όγκος της ουροδόχου κύστης πριν από την πρώτη σύσπαση του εξωστήρα, ο μέγιστος όγκος ούρων καθετήρα ανά ημέρα και ο αριθμός επεισοδίων διαφυγής ούρων ανά ημέρα μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας με mirabegron (βλ. Πίνακα 7).
Πίνακας 7: Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς με NDO
Παράμετρος Παιδιά ηλικίας 3 έως< 12 ετών (N=43)*Μέση τιμή (SD) Έφηβοι ηλικίας 12 έως< 18 ετών (N=25)*Μέση τιμή (SD) Συμμόρφωση ουροδόχου κύστης (ml/cm H2O)† Αρχική τιμή 14,5 (50,7) 11,0 (10,0) Εβδομάδα 24 29,6 (52,8) 23,8 (15,3) Μεταβολή από την αρχική τιμή 14,6 (42,0) 13,5 (15,0) 95% Διάστημα εμπιστοσύνης (-0,3, 29,5) (6,7, 20,4) Αριθμός συσπάσεων του υπερλειτουργικού εξωστήρα (> 15 cm H2O)† Αρχική τιμή 3,0 (3,8) 2,0 (2,9) Εβδομάδα 24 1,0 (2,2) 1,4 (2,3) Μεταβολή από την αρχική τιμή -1,8 (4,1) -0,7 (3,8) 95% Διάστημα εμπιστοσύνης (-3,2, -0,4) (-2,4, 0,9) Πίεση εξωστήρα (cm H2O) στο τέλος της πλήρωσης της ουροδόχου κύστης† Αρχική τιμή 42,2 (26,2) 38,6 (17,9) Εβδομάδα 24 25,6 (21,2) 27,8 (27,8) Μεταβολή από την αρχική τιμή -18,1 (19,9) -13,1 (19,9) 95% Διάστημα εμπιστοσύνης (-24,8, -11,3) (-22,0, -4,3) Όγκος ουροδόχου κύστης πριν από την πρώτη σύσπαση του εξωστήρα (> 15 cm H2O)† Αρχική τιμή 115,8 (87,0) 185,2 (121,2) Εβδομάδα 24 207,9 (97,8) 298,7 (144,4) Μεταβολή από την αρχική τιμή 93,1 (88,1) 121,3 (159,8) 95% Διάστημα εμπιστοσύνης (64,1, 122,1) (53,8, 188,8) Μέγιστος όγκος ούρων καθετήρα ανά ημέρα (ml)† Αρχική τιμή 300,1 (105,7) 367,5 (119,0) Εβδομάδα 24 345,9 (84,6) 449,9 (146,6) Μεταβολή από την αρχική τιμή 44,2 (98,3) 81,3 (117,7) 95% Διάστημα εμπιστοσύνης (13,2, 75,2) (30,4, 132,3) Αριθμός επεισοδίων διαφυγής ούρων ανά ημέρα† Αρχική τιμή 3,2 (3,7) 1,8 (1,7) Εβδομάδα 24 0,7 (1,2) 0,9 (1,2) Μεταβολή από την αρχική τιμή -2,0 (3,2) -1,0 (1,1) 95% Διάστημα εμπιστοσύνης (-3,2, -0,7) (-1,5, -0,5) -
N είναι ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση και παρείχαν έγκυρες τιμές για το MCC κατά την έναρξη και την εβδομάδα 24.
† Αριθμός ασθενών (παιδιά/έφηβοι) με διαθέσιμα δεδομένα τόσο για την έναρξη όσο και για την εβδομάδα 24. Διατασιμότητα ουροδόχου κύστης: n=33/21, Αριθμός συσπάσεων του υπερλειτουργικού εξωστήρα: n=36/22, Πίεση εξωστήρα στο τέλος της πλήρωσης της ουροδόχου κύστης: n=36/22, Όγκος ουροδόχου κύστης πριν από την πρώτη σύσπαση του εξωστήρα: n=38/24, Μέγιστος όγκος ούρων καθετήρα ανά ημέρα: n=41/23, Αριθμός επεισοδίων διαφυγής ούρων ανά ημέρα: n=26/21.
Τα καταληκτικά σημεία ερωτηματολογίων που αναφέρθηκαν από τον ασθενή ή τον κλινικό ιατρό περιελάμβαναν την αποδοχή, τη μεταβολή από την έναρξη στο Ερωτηματολόγιο Παιδιατρικής Ακράτειας (Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q), τη μεταβολή από την έναρξη στην Κλίμακα Γενικής Εντύπωσης του Ασθενούς της Σοβαρότητας της κατάστασής του (Patient Global Impression of Severity Scale, PGI-S) και τη Γενική Εντύπωση του Κλινικού Ιατρού της Μεταβολής (Clinician Global Impression of Change, CGI-C) (βλ. Πίνακα 8).
Πίνακας 8: Καταληκτικά σημεία ερωτηματολογίων που αναφέρθηκαν από τον ασθενή ή τον κλινικό ιατρό σε παιδιατρικούς ασθενείς με NDO
Παράμετρος Παιδιά ηλικίας 3 έως <12 ετών (N=43)*Μέση τιμή (SD) Έφηβοι ηλικίας 12 έως <18 ετών (N=25)*Μέση τιμή (SD) Βαθμολογία Ερωτηματολογίου Παιδιατρικής Ακράτειας (PIN-Q)† Αρχική τιμή 30,8 (15,7) 29,4 (14,6) Εβδομάδα 24 30,6 (15,2) 25,2 (15,5) Μεταβολή από την αρχική τιμή 2,0 (10,5) -4,9 (14,1) 95% Διάστημα εμπιστοσύνης (-2,4, 6,4) (-11,3, 1,5) Συνολική Βαθμολογία Κλίμακας Γενικής Εντύπωσης Ασθενούς της Σοβαρότητας της νόσου(PGI-S)† Αρχική τιμή 2,2 (0,8) 2,3 (0,9) Εβδομάδα 24 2,6 (0,8) 3,0 (0,7) Μεταβολή από την αρχική τιμή 0,3 (1,2) 0,6 (1,0) 95% Διάστημα εμπιστοσύνης (-0,1, 0,8) (0,1, 1,0) Συνολική Γενική Εντύπωση Μεταβολής από τον κλινικό ιατρό (CGI-C) την εβδομάδα 24, N(%)† Εξαιρετική βελτίωση 6 (14,6%) 10 (41,7%) Μεγάλη βελτίωση 24 (58,5%) 7 (29,2%) Ελάχιστη βελτίωση 6 (14,6%) 5 (20,8%) Καμία μεταβολή 4 (9,8%) 1 (4,2%) Ελάχιστη επιδείνωση 1 (2,4%) 1 (4,2%) Μεγάλη επιδείνωση 0 0 Πολύ μεγάλη επιδείνωση 0 0 -
N είναι ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση και παρείχαν έγκυρες τιμές για το MCC κατά την έναρξη και την εβδομάδα 24.
† Αριθμός ασθενών (παιδιά/έφηβοι) με διαθέσιμα δεδομένα τόσο για την έναρξη όσο και για την εβδομάδα 24. Βαθμολογία PIN-Q: n=24/21, Συνολική βαθμολογία PGI-S: n =25/22, Συνολικό CGI-C την εβδομάδα 24: n=41/24.
Παιδιατρικός πληθυσμός Υπερδραστήρια κύστη
Η αποτελεσματικότητα των δισκίων mirabegron και του πόσιμου εναιωρήματος αξιολογήθηκε σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων διαδοχικής τιτλοποίησης δόσης διάρκειας 12 εβδομάδων για τη θεραπεία της ΟΑΒ σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών). Ασθενείς βάρους ≥ 35 kg έλαβαν δισκία και ασθενείς βάρους < 35 kg (ή ≥ 35 kg που δεν μπορούσαν να καταπιούν δισκία) έλαβαν πόσιμο εναιώρημα. Για όλους τους ασθενείς, το mirabegron χορηγήθηκε από το στόμα μία φορά την ημέρα με τροφή. Η δόση έναρξης ήταν ένα δισκίο των 25 mg ή μεταξύ 3-6 ml πόσιμου εναιωρήματος (ανάλογα με το βάρος του ασθενούς). Αυτή η δόση τιτλοποιήθηκε έως σε δισκίο 50 mg ή μεταξύ 6- 11 ml πόσιμου εναιωρήματος (ανάλογα με το βάρος του ασθενούς). Η τιτλοποίηση στην υψηλότερη δόση πραγματοποιήθηκε μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, εκτός εάν ο ερευνητής αποφάσισε διαφορετικά.
Συνολικά 23 παιδιά (ηλικίας 5 έως κάτω των 12 ετών) και 3 έφηβοι (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών) έλαβαν το φάρμακο της μελέτης: 13 άτομα έλαβαν εικονικό φάρμακο και 13 άτομα έλαβαν mirabegron. Δέκα από τα 12 άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 9 από τα 11 άτομα στην ομάδα του mirabegron ολοκλήρωσαν τη μελέτη με 12 εβδομάδες θεραπείας.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή από την αρχική τιμή του μέσου αριθμού ουρήσεων ανά 24 ώρες μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας και αξιολογήθηκε μόνο σε παιδιά (ηλικίας 5 έως κάτω των 12 ετών). Λόγω του μικρού αριθμού των ατόμων, δεν ήταν δυνατή η
σωστή αξιολόγηση των καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας και τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν ήταν ασαφή.
Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή του LS (SEM) από την έναρξη μέχρι την εβδομάδα 12/το τέλος της θεραπείας στη συχνότητα των συμβάντων ούρησης ανά 24 ώρες ήταν -3,84 (0,89) σε παιδιά που έλαβαν εικονικό φάρμακο και -1,62 (0,89) σε παιδιά που έλαβαν mirabegron. Η μέση διαφορά LS (SEM) μεταξύ των ομάδων θεραπείας (εικονικό φάρμακο μείον mirabegron) δεν ήταν στατιστικά σημαντική: 2,22 (1,34) (90% CI: -0,15, 4,59, P = 0,121).
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Betmiga σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη «Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπερλειτουργικής ουροδόχου κύστης» (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Ενήλικες
Μετά την από του στόματος χορήγηση mirabegron σε υγιείς εθελοντές, το mirabegron απορροφάται για να φτάσει στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) μεταξύ 3 και 4 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα αυξήθηκε από 29% στη δόση των 25 mg έως 35% στη δόση των 50 mg. Οι μέσες Cmax και AUC αυξήθηκαν περισσότερο από ότι η δόση αναλογικά στο εύρος δόσεων. Στο συνολικό ενήλικο πληθυσμό των ανδρών και γυναικών, μία 2-πλάσια αύξηση της δόσης από τα 50 στα 100 mg mirabegron, προκάλεσε αύξηση των Cmax και AUCtau κατά περίπου 2,9- και 2,6-φορές αντίστοιχα, ενώ μια 4-πλάσια αύξηση της δόσης από τα 50 στα 200 mg mirabegron, προκάλεσε αύξηση των Cmax και AUCtau κατά περίπου 8,4- και 6,5-φορές. Οι συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 7 ημερών με δόση mirabegron άπαξ ημερησίως. Μετά από χορήγηση άπαξ ημερησίως, η έκθεση του mirabegron στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου διπλάσια από αυτήν που παρατηρήθηκε μετά από μία άπαξ δόση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η διάμεση τιμή Tmax του mirabegron ήταν 4–5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης δισκίων ή πόσιμου εναιωρήματος mirabegron σε ασθενείς υπό κατάσταση σίτισης. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού προέβλεψε ότι η διάμεση τιμή Tmax των δισκίων ή του πόσιμου εναιωρήματος mirabegron σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 3-4 ώρες.
Η βιοδιαθεσιμότητα του σκευάσματος πόσιμου εναιωρήματος είναι χαμηλότερη από αυτή του δισκίου. Η αναλογία της μέσης έκθεσης του πληθυσμού (AUCtau) του πόσιμου εναιωρήματος προς το δισκίο είναι περίπου 45%.
Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση
Ενήλικες
Η συγχορήγηση ενός δισκίου 50 mg με γεύμα υψηλό σε λιπαρά μείωσε τη Cmax και την AUC του mirabegron κατά 45% και 17%, αντίστοιχα. Ένα γεύμα χαμηλό σε λιπαρά μείωσε τις Cmax και AUC του mirabegron κατά 75% και 51%, αντίστοιχα. Στις μελέτες φάσης 3, το mirabegron χορηγήθηκε με ή χωρίς τροφή και επέδειξε τόσο ασφάλεια όσο και αποτελεσματικότητα. Ως εκ τούτου, το mirabegron μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή στη συνιστώμενη δόση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού προέβλεψε ότι οι ασθενείς που λάμβαναν mirabegron σε κατάσταση σίτισης θα είχαν 44,7% AUCtau σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε σχέση με ίση δόση
που χορηγήθηκε σε κατάσταση νηστείας. Αυτή η τιμή είναι σύμφωνη με τα αποτελέσματα AUCinf που παρατηρήθηκαν στις μελέτες επίδρασης τροφής μετά από χορήγηση μίας δόσης mirabegron. Στην παιδιατρική μελέτη φάσης 3, το mirabegron χορηγήθηκε με τροφή και απεδείχθει τόσο η ασφάλεια όσο και η αποτελεσματικότητα. Οι συστάσεις δοσολογίας βασίζονται στις αναμενόμενες εκθέσεις στην κατάσταση σίτισης. Επομένως, σε παιδιατρικούς ασθενείς, το mirabegron θα πρέπει να λαμβάνεται με τροφή στη συνιστώμενη δόση.
Κατανομή
Ενήλικες
Το mirabegron κατανέμεται εκτεταμένα. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (VSS) είναι περίπου 1.670 λίτρα. Το mirabegron δεσμεύεται (περίπου 71%) στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και επιδεικνύει μέτρια συγγένεια για τη λευκωματίνη και την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Το mirabegron κατανέμεται στα ερυθροκύτταρα. Οι in vitro συγκεντρώσεις του
14C-mirabegron στα ερυθροκύτταρα ήταν περίπου 2-φορές υψηλότερες από ό,τι στο πλάσμα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο όγκος κατανομής του mirabegron ήταν σχετικά μεγάλος και αυξήθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους σύμφωνα με τις αρχές αλλομετρίας που βασίζονται στη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Η ηλικία, το φύλο και ο πληθυσμός των ασθενών δεν είχαν καμία επίδραση στον όγκο κατανομής αφού ελήφθησαν υπόψη οι πιθανές διαφορές στο σωματικό βάρος.
Βιομετασχηματισμός
Το mirabegron μεταβολίζεται μέσω πολλαπλών μεταβολικών οδών που περιλαμβάνουν απαλκυλίωση, οξείδωση, (άμεση) γλυκουρονιδίωση και υδρόλυση του αμιδίου. Το mirabegron είναι το κύριο συστατικό στην κυκλοφορία μετά από άπαξ δόση 14C-mirabegron. Δύο σημαντικοί μεταβολίτες παρατηρήθηκαν στο ανθρώπινο πλάσμα ενηλίκων. Και οι δύο είναι γλυκουρονίδια φάσης 2, που αντιπροσωπεύουν το 16% και 11% της συνολικής έκθεσης. Αυτοί οι μεταβολίτες δεν είναι φαρμακολογικά ενεργοί.
Με βάση in vitro μελέτες, το mirabegron είναι απίθανο να αναστείλει το μεταβολισμό των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ακόλουθα ένζυμα του κυτοχρώματος P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2E1, διότι το mirabegron δεν ανέστειλε τη δραστικότητα αυτών των ενζύμων σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Το mirabegron δεν προκάλεσε επαγωγή των CYP1A2 ή CYP3A. Το mirabegron δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντική αναστολή της μεταφοράς φαρμάκων που γίνεται με τη μεσολάβηση των OTC.
Μολονότι οι in vitro μελέτες υποδηλώνουν κάποια συμμετοχή του CYP2D6 και του CYP3A4 στον οξειδωτικό μεταβολισμό του mirabegron, τα αποτελέσματα in vivo δείχνουν ότι τα ισοένζυμα αυτά διαδραματίζουν έναν περιορισμένο ρόλο στη συνολική αποβολή. Οι in vitro και οι ex vivo μελέτες έχουν δείξει τη συμμετοχή της βουτυρυλχολινεστεράσης, της UGT και ενδεχομένως της αλκοολικής αφυδρογονάσης (ADH) στο μεταβολισμό του mirabegron, επιπρόσθετα με το CYP3A4 και το CYP2D6.
Πολυμορφισμός του CYP2D6
Σε υγιή, ενήλικα άτομα, που έχουν γονοτυπικά φτωχό μεταβολισμό των υποστρωμάτων του CYP2D6 (που χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο για την αναστολή του CYP2D6), οι μέσες Cmax και AUCinf μίας άπαξ δόσης mirabegron 160 mg άμεσης αποδέσμευσης (IR) ήταν 14% και 19% υψηλότερες σε σύγκριση με τα άτομα που έχουν εκτεταμένο μεταβολισμό, καταδεικνύοντας ότι ο γενετικός πολυμορφισμός του CYP2D6 έχει ελάχιστη επίπτωση στη μέση έκθεση του πλάσματος σε mirabegron. Αλληλεπίδραση του mirabegron με γνωστό αναστολέα του CYP2D6 δεν αναμένεται και
δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του mirabegron, όταν χορηγείται μαζί με αναστολείς του CYP2D6 ή σε ενήλικες ασθενείς με φτωχό μεταβολισμό του CYP2D.
Αποβολή
Ενήλικες
Η συνολική κάθαρση σώματος (CLtot) από το πλάσμα είναι περίπου 57 l/h. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t 1/2) είναι περίπου 50 ώρες. Η νεφρική κάθαρση (CLR) είναι περίπου 13 l/h, η οποία αντιστοιχεί σε σχεδόν 25% της CLtot. Η νεφρική αποβολή του mirabegron γίνεται κατά κύριο λόγο μέσω ενεργής σωληναριακής έκκρισης μαζί με σπειραματική διήθηση. Η απέκκριση του αναλλοίωτου mirabegron στα ούρα είναι δοσοεξαρτώμενη και κυμαίνεται από περίπου 6,0% μετά από μία ημερήσια δόση των 25 mg έως 12,2% μετά από μία ημερήσια δόση των 100 mg. Μετά από τη χορήγηση 160 mg 14C- mirabegron σε υγιείς εθελοντές, περίπου το 55% της ραδιοσήμανσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 34% στα κόπρανα. Το αναλλοίωτο mirabegron αντιπροσώπευε το 45% της ραδιενέργειας στα ούρα, υποδηλώνοντας την παρουσία μεταβολιτών. Το αναλλοίωτο mirabegron αντιπροσώπευε την πλειονότητα της ραδιενέργειας στα κόπρανα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η κάθαρση του mirabegron είχε προβλεφθεί ότι θα αυξάνεται σε ασθενείς με αυξανόμενο σωματικό βάρος σύμφωνα με τις αρχές αλλομετρίας που βασίζονται στη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Η παράμετρος φαινομενικής κάθαρσης επηρεάστηκε σημαντικά από τη δόση, τη σύνθεση και τις επιδράσεις της τροφής στη σχετική βιοδιαθεσιμότητα. Οι τιμές της φαινομενικής κάθαρσης ήταν εξαιρετικά μεταβλητές αλλά γενικά παρόμοιες μεταξύ παιδιών και εφήβων, παρά τις διαφορές σωματικού βάρους, λόγω αυτών των επιδράσεων στη βιοδιαθεσιμότητα.
Ηλικία
Ενήλικες
Οι Cmax και AUC του mirabegron και των μεταβολιτών του έπειτα από πολλαπλές δόσεις από στόματος σε ηλικιωμένους εθελοντές (≥ 65 ετών) ήταν παρόμοιες με εκείνες σε νεότερους εθελοντές (18-45 ετών).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε ασθενείς ηλικίας από 3 ετών έως κάτω των 18 ετών, η ηλικία δεν είχε προβλεφθεί ότι θα έχει κάποια επίδραση στις βασικές φαρμακοκινητικές παραμέτρους του mirabegron εφόσον λαμβάνονταν υπόψη οι διαφορές στο σωματικό βάρος. Μοντέλα που περιελάμβαναν την ηλικία δεν οδήγησαν σε σημαντικές βελτιώσεις στο φαρμακοκινητικό μοντέλο του παιδιατρικού πληθυσμού, υποδεικνύοντας ότι η συμπερίληψη του σωματικού βάρους ήταν επαρκής για την αντιμετώπιση των διαφορών στη φαρμακοκινητική του mirabegron λόγω ηλικίας.
Φύλο
Ενήλικες
Οι Cmax και AUC είναι περίπου 40% έως 50% υψηλότερες στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Οι διαφορές των φύλων στις Cmax και AUC αποδίδονται σε διαφορές στο σωματικό βάρος και τη βιοδιαθεσιμότητα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το φύλο δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του mirabegron στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας από 3 έως κάτω των 18 ετών.
Φυλή
Η φαρμακοκινητική του mirabegron στους ενήλικες δεν επηρεάζεται από τη φυλή. Νεφρική δυσλειτουργία
Μετά από τη χορήγηση άπαξ δόσης 100 mg Betmiga σε ενήλικες εθελοντές με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR- MDRD 60 έως 89 ml/min/1,73 m2,), οι μέσες Cmax και AUC του mirabegron αυξήθηκαν κατά 6% και 31% σε σχέση με τους ενήλικες εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ενήλικες εθελοντές με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR- MDRD
30 έως 59 ml/min/1,73 m2), οι Cmax και AUC αυξήθηκαν κατά 23% και 66%, αντίστοιχα. Σε ενήλικες εθελοντές με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR- MDRD 15 έως 29 ml/min/1,73 m2), οι μέσες τιμές των Cmax και AUC ήταν 92% και 118% υψηλότερες. Το mirabegron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ή σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μετά από τη χορήγηση άπαξ δόσης 100 mg Betmiga σε ενήλικες εθελοντές με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Α), οι μέσες Cmax και AUC του mirabegron αυξήθηκαν κατά 9% και 19% σε σχέση με τους ενήλικες εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ενήλικες εθελοντές με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Β), οι μέσες τιμές των Cmax και AUC ήταν 175% και 65% υψηλότερες. Το mirabegron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Γ).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BETMIGA 50MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 και 2.000.000 Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη
Βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη δισκίου
Betmiga 25 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης:
Υπρομελλόζη 2910,6 mPa.s
Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Betmiga 50 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης:
Υπρομελλόζη 2910, 6 mPa.s
Πολυαιθυλενογλυκόλη 8000 Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Το φάρμακο αυτό δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Κυψέλες αλουμινίου/αλουμινίου σε κουτιά που περιέχουν 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ή 200 δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.