BEYFORTUS INJ.SOL 100MG/1ML (100MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BEYFORTUS 100MG/1ML
Το Beyfortus ενδείκνυται για την πρόληψη της νόσου του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος από τον Αναπνευστικό Συγκυτιακό Ιό (RSV) σε:
-
Νεογνά και βρέφη κατά την πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV.
-
Παιδιά ηλικίας έως 24 μηνών που παραμένουν ευάλωτα στη σοβαρή νόσο του RSV κατά τη δεύτερή τους εποχιακή έξαρση του RSV (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Beyfortus πρέπει να χρησιμοποιείται σύμφωνα με τις επίσημες συστάσεις.
Δοσολογία
Βρέφη κατά την πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV
Η συνιστώμενη δόση είναι μια εφάπαξ δόση των 50 mg χορηγούμενη ενδομυϊκά για βρέφη με σωματικό βάρος <5 kg και μια εφάπαξ δόση των 100 mg χορηγούμενη ενδομυϊκά για βρέφη με σωματικό βάρος ≥5 kg.
Το Beyfortus πρέπει να χορηγείται από τη γέννηση για τα βρέφη που γεννήθηκαν κατά την εποχιακή έξαρση του RSV. Στα νεογνά που έχουν γεννηθεί εκτός της εποχιακής έξαρσης, το Beyfortus θα πρέπει να χορηγείται ιδανικά πριν από την εποχιακή έξαρση του RSV.
Η δοσολογία σε βρέφη με σωματικό βάρος από 1,0 kg έως <1,6 kg βασίζεται σε συμπερασματική εξαγωγή, καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα. Η έκθεση σε βρέφη <1 kg αναμένεται να αποφέρει υψηλότερες εκθέσεις σε σχέση με εκείνα που ζυγίζουν περισσότερο.
Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σε εξαιρετικά πρόωρα βρέφη (Ηλικία Κύησης [GA]
<29 εβδομάδων) ηλικίας μικρότερης των 8 εβδομάδων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε βρέφη με ηλικία κύησης κατά τη γέννηση συν χρονολογική ηλικία μικρότερη από 32 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 5.1).
Παιδιά που παραμένουν ευάλωτα στη σοβαρή νόσο του RSV κατά τη δεύτερή τους εποχιακή έξαρση του RSV
Η συνιστώμενη δόση είναι μια εφάπαξ δόση των 200 mg που χορηγείται ως δύο ενδομυϊκές ενέσεις (2 x 100 mg). Το Beyfortus πρέπει να χορηγείται ιδανικά πριν από την έναρξη της δεύτερης εποχιακής έξαρσης του RSV.
Για άτομα που υποβάλλονται σε καρδιοχειρουργική επέμβαση με καρδιοαναπνευστική παράκαμψη, μπορεί να χορηγηθεί μια πρόσθετη δόση μόλις το άτομο σταθεροποιηθεί μετά την επέμβαση για να διασφαλιστούν επαρκή επίπεδα νιρσεβιμάμπης στον ορό. Εάν αυτό γίνει εντός 90 ημερών από τη λήψη της πρώτης δόσης του Beyfortus, η πρόσθετη δόση κατά την πρώτη εποχιακή έξαρση του RSV πρέπει να είναι 50 mg ή 100 mg ανάλογα με το σωματικό βάρος, ή 200 mg κατά τη δεύτερη εποχιακή έξαρση του RSV. Εάν έχουν περάσει περισσότερες από 90 ημέρες από την πρώτη δόση, η πρόσθετη δόση μπορεί να είναι μια εφάπαξ δόση των 50 mg ανεξάρτητα από το σωματικό βάρος κατά την πρώτη εποχιακή έξαρση του RSV, ή 100 mg κατά τη δεύτερη εποχιακή έξαρση του RSV, για να καλύψει το υπόλοιπο της εποχιακής έξαρσης του RSV.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της νιρσεβιμάμπης σε παιδιά ηλικίας 2 έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Beyfortus προορίζεται μόνο για ενδομυϊκή ένεση.
Χορηγείται ενδομυϊκά, κατά προτίμηση στην προσθιοπλάγια περιοχή του μηρού. Ο γλουτιαίος μυς δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως τακτική θέση ένεσης λόγω του κινδύνου βλάβης στο ισχιακό νεύρο. Εάν απαιτούνται δύο ενέσεις, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται διαφορετικές θέσης ένεσης.
Για οδηγίες σχετικά με τις ειδικές απαιτήσεις χειρισμού, βλέπε παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Υπερευαισθησία συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας
Έχουν παρατηρηθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας μετά τη χορήγηση του Beyfortus. Αναφυλαξία έχει παρατηρηθεί με μονοκλωνικά αντισώματα ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης G1 (IgG1). Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα αναφυλαξίας ή άλλης κλινικά σημαντικής αντίδρασης υπερευαισθησίας, διακόψτε αμέσως τη χορήγηση και ξεκινήστε τα κατάλληλα φαρμακευτικά προϊόντα και/ή υποστηρικτική θεραπεία.
Κλινικά σημαντικές διαταραχές αιμορραγίας
Όπως με κάθε άλλη ενδομυϊκή ένεση, η νιρσεβιμάμπη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε άτομα με θρομβοπενία ή οποιαδήποτε διαταραχή πηκτικότητας.
Ανοσοκατεσταλμένα παιδιά
Σε ορισμένα ανοσοκατεσταλμένα παιδιά με συνθήκες απώλειας λευκώματος, έχει παρατηρηθεί υψηλή κάθαρση της νιρσεβιμάμπης σε κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 5.2) και η νιρσεβιμάμπη ενδέχεται να μην παρέχει το ίδιο επίπεδο προστασίας στα άτομα αυτά.
Πολυσορβικό 80 (Ε433)
Αυτό το φάρμακο περιέχει 0,1 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε δόση 50 mg (0,5 mL) και 0,2 mg σε κάθε δόση 100 mg (1 mL). Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Τα μονοκλωνικά αντισώματα δεν έχουν τυπικά σημαντική πιθανότητα αλληλεπίδρασης, καθώς δεν επηρεάζουν άμεσα τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 και δεν αποτελούν υποστρώματα ηπατικών ή νεφρικών μεταφορέων. Δεν είναι πιθανές έμμεσες επιδράσεις στα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, καθώς ο στόχος της νιρσεβιμάμπης είναι ένας εξωγενής ιός.
Η νιρσεβιμάμπη δεν επηρεάζει την αλυσιδωτή αντίδραση της πολυμεράσης με αντίστροφη μεταγραφάση (RT-PCR) ή τις διαγνωστικές δοκιμασίες ταχείας ανίχνευσης του αντιγόνου RSV που χρησιμοποιούν εμπορικά διαθέσιμα αντισώματα που στοχεύουν την αντιγονική περιοχή I, II ή IV στην πρωτεΐνη σύντηξης (F) του RSV.
Ταυτόχρονη χορήγηση με εμβόλια
Δεδομένου ότι η νιρσεβιμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, μια παθητική ανοσοποίηση ειδική για τον RSV, δεν αναμένεται να παρέμβει στην ενεργό ανοσοαπόκριση στα συγχορηγούμενα εμβόλια.
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία συγχορήγησης με εμβόλια. Σε κλινικές δοκιμές, όταν η νιρσεβιμάμπη χορηγήθηκε με εμβόλια ρουτίνας της παιδικής ηλικίας, το προφίλ ασφάλειας και αντιδραστικότητας του συγχορηγούμενου σχήματος ήταν παρόμοιο με τα παιδικά εμβόλια που χορηγήθηκαν μόνα τους. Η νιρσεβιμάμπη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με τα εμβόλια της παιδικής ηλικίας.
Η νιρσεβιμάμπη δεν πρέπει να αναμιγνύεται με κανένα εμβόλιο στην ίδια σύριγγα ή το ίδιο φιαλίδιο (βλ. παράγραφο 6.2). Όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ενέσιμα εμβόλια, πρέπει να χορηγούνται με ξεχωριστές σύριγγες και σε διαφορετικές θέσεις ένεσης.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν το εξάνθημα (0,7%) που εμφανίζεται εντός 14 ημερών μετά τη δόση. Η πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης. Επιπρόσθετα, πυρεξία και αντιδράσεις της θέσης ένεσης αναφέρθηκαν σε ποσοστό 0,5% και 0,3% εντός 7 ημερών μετά τη δόση, αντίστοιχα. Οι αντιδράσεις της θέσης ένεσης δεν ήταν σοβαρές.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα
Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε 2.966 τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη (GA ≥29 εβδομάδων), τα οποία έλαβαν νιρσεβιμάμπη σε κλινικές δοκιμές και σε συνθήκες μετά την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 4.4).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές ταξινομούνται κατά Kατηγορία/οργανικό σύστημα σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA (SOC). Εντός κάθε κατηγορίας/οργανικού συστήματος, οι προτιμώμενοι όροι ταξινομούνται κατά φθίνουσα συχνότητα και ακολούθως κατά φθίνουσα σοβαρότητα. Οι συχνότητες εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1 000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Kατηγορία/οργανικό σύστημαMedDRA | Προτιμώμενος όροςMedDRA | Συχνότητα |
| Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησίαα | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημαβ | Όχι συχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις συνδεόμενες με την οδό χορήγησης | Αντίδραση της θέσης ένεσηςγ | Όχι συχνές |
| Πυρεξία | Όχι συχνές |
α Ανεπιθύμητη ενέργεια από αυθόρμητη αναφορά.
βΤο εξάνθημα ορίστηκε από τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους: εξάνθημα, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα κηλιδώδες.
γ Η αντίδραση της θέσης ένεσης ορίστηκε από τους ακόλουθους ομαδοποιημένους προτιμώμενους όρους: αντίδραση της θέσης ένεσης, άλγος της θέσης ένεσης, σκλήρυνση της θέσης ένεσης, οίδημα της θέσης ένεσης, διόγκωση της θέσης ένεσης.
Βρέφη σε υψηλότερο κίνδυνο για σοβαρή νόσο από RSV στην πρώτη τους εποχιακή έξαρση
Η ασφάλεια αξιολογήθηκε στη δοκιμή MEDLEY σε 918 βρέφη σε υψηλότερο κίνδυνο για σοβαρή νόσο από RSV, συμπεριλαμβανομένων 196 εξαιρετικά πρόωρων βρεφών (GA <29 εβδομάδων) και 306 βρεφών με χρόνια πνευμονοπάθεια της προωρότητας ή αιμοδυναμικά σημαντική συγγενή καρδιοπάθεια που εισέρχονται στην πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV, τα οποία έλαβαν νιρσεβιμάμπη (n=614) ή palivizumab (n=304). Το προφίλ ασφάλειας της νιρσεβιμάμπης στα βρέφη που έλαβαν νιρσεβιμάμπη κατά την πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV ήταν συγκρίσιμο με τον συγκριτικό παράγοντα palivizumab και συνεπές με το προφίλ ασφάλειας της νιρσεβιμάμπης σε τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη GA ≥29 εβδομάδων (D5290C00003 και MELODY).
Παιδιά που παραμένουν ευάλωτα στη σοβαρή νόσο του RSV στη δεύτερή τους εποχιακή έξαρση
Η ασφάλεια αξιολογήθηκε στη MEDLEY σε 220 παιδιά με χρόνια πνευμονοπάθεια προωρότητας ή αιμοδυναμικά σημαντική συγγενή καρδιοπάθεια που έλαβαν νιρσεβιμάμπη ή palivizumab στην πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV και συνέχισαν να λαμβάνουν νιρσεβιμάμπη κατά την έναρξη της δεύτερής τους εποχιακής έξαρσης του RSV (180 άτομα έλαβαν νιρσεβιμάμπη κατά την 1η και την 2η Εποχιακή Έξαρση, 40 έλαβαν palivizumab την 1η Εποχιακή Έξαρση και νιρσεβιμάμπη την 2η Εποχιακή Έξαρση). Το προφίλ ασφάλειας της νιρσεβιμάμπης σε παιδιά που έλαβαν νιρσεβιμάμπη στη δεύτερή τους εποχιακή έξαρση του RSV ήταν συνεπές με το προφίλ ασφάλειας της νιρσεβιμάμπης σε τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη GA ≥29 εβδομάδων (D5290C00003 και MELODY).
Η ασφάλεια αξιολογήθηκε επίσης στην MUSIC, μια ανοιχτή, μη ελεγχόμενη, δοκιμή εφάπαξ δόσης σε 100 ανοσοκατεσταλμένα βρέφη και παιδιά ≤24 μηνών, τα οποία έλαβαν νιρσεβιμάμπη στην πρώτη ή τη δεύτερή τους εποχιακή εξαρση του RSV. Αυτό περιελάμβανε άτομα με τουλάχιστον μία από τις ακόλουθες καταστάσεις: ανοσοανεπάρκεια (συνδυασμένη, αντίσωμα ή άλλη αιτιολογία) (n=33), συστηματική θεραπεία υψηλής δόσης κορτικοστεροειδών (n=29), μεταμόσχευση οργάνου ή μυελού των οστών (n=16), λήψη ανοσοκατασταλτικής χημειοθεραπείας (n=20), άλλη ανοσοκατασταλτική θεραπεία (n=15) και HIV λοίμωξη (n=8). Το προφίλ ασφάλειας της νιρσεβιμάμπης ήταν συνεπές με αυτό που αναμενόταν για έναν πληθυσμό ανοσοκατεσταλμένων παιδιών και με το προφίλ ασφάλειας της νιρσεβιμάμπης σε τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη GA ≥29 εβδομάδων (D5290C00003 και MELODY).
Το προφίλ ασφάλειας της νιρσεβιμαμπης σε παιδιά κατά τη δεύτερή τους εποχιακή έξαρση του RSV ήταν συνεπές με το προφίλ ασφάλειας της νιρσεβιμάμπης που παρατηρήθηκε κατά την πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV.
Τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη που εισέρχονται κατά την πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV
Η ασφάλεια της νιρσεβιμάμπης αξιολογήθηκε επίσης στη μελέτη HARMONIE, μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή πολυκεντρική δοκιμή σε 8.034 τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη (GA ≥29 εβδομάδων) που εισέρχονται κατά την πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV (μη επιλέξιμα για palivizumab), τα οποία έλαβαν νιρσεβιμάμπη (n=4.016) ή καμία παρέμβαση (n=4.018) για την πρόληψη της νοσηλείας με νόσο του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος από τον Αναπνευστικό Συγκυτιακό Ιό (RSV LRTI). Το προφίλ ασφάλειας της νιρσεβιμάμπης που χορηγήθηκε κατά την πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV ήταν συνεπές με το προφίλ ασφάλειας της νιρσεβιμάμπης στις ελεγχόμενες δοκιμές με εικονικό φάρμακο (D5290C00003 και MELODY).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BEYFORTUS 100MG/1ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άνοσοι οροί και ανοσοσφαιρίνες, αντιιικά μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC J06BD08
Μηχανισμός δράσης
Η νιρσεβιμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο εξουδετερωτικό ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1ĸ μακράς δράσης στη διαμόρφωση έγχυσης της πρωτεΐνης F του RSV, το οποίο έχει τροποποιηθεί με μια τριπλή υποκατάσταση αμινοξέων (YTE) στην περιοχή Fc, για να παρατείνει την ημίσεια ζωή του στον ορό. Η νιρσεβιμάμπη δεσμεύεται σε έναν εξαιρετικά διατηρημένο επίτοπο στην αντιγονική θέση Ø στην πρωτεΐνη έγχυσης με σταθερές διάστασης KD = 0,12 nM και KD = 1,22 nM για τα στελέχη του υποτύπου Α και Β του RSV, αντίστοιχα. Η νιρσεβιμάμπη αναστέλλει το βασικό στάδιο της σύντηξης της μεμβράνης στη διαδικασία εισόδου του ιού, εξουδετερώνοντας τον ιό και αποκλείοντας τη σύντηξη κυττάρου με κύτταρο.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Αντιιική δραστηριότητα
Η δραστηριότητα εξουδετέρωσης της κυτταρικής καλλιέργειας της νιρσεβιμάμπης έναντι του RSV μετρήθηκε σε ένα μοντέλο δόσης- ανταπόκρισης χρησιμοποιώντας καλλιεργημένα κύτταρα Hep-2. Η νιρσεβιμάμπη εξουδετέρωσε τα απομονωμένα στελέχη RSV A και RSV B με διάμεσες τιμές EC50
3,2 ng/ml (εύρος 0,48 έως 15 ng/ml) και 2,9 ng/ml (εύρος 0,3 έως 59,7 ng/ml), αντίστοιχα. Τα κλινικά απομονωμένα στελέχη του RSV (70 RSV A και 49 RSV B) συλλέχθηκαν μεταξύ 2003 και 2017 από άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Αυστραλία, την Ολλανδία, την Ιταλία, την Κίνα και το Ισραήλ και έφεραν κωδικοποιημένους τους πιο συχνούς πολυμορφισμούς της αλληλουχίας RSV F που έχουν βρεθεί μεταξύ των κυκλοφορούντων στελεχών.
Η νιρσεβιμάμπη κατέδειξε in vitro δέσμευση με ακινητοποιημένα ανθρώπινα στελέχη FcγRs (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB και FcγRIII) και ισοδύναμη εξουδετερωτική δραστικότητα σε σύγκριση με τα γονικά μονοκλωνικά αντισώματα, IG7 και IG7-TM (περιοχή Fc τροποποιημένη για να μειώσει τη δέσμευση του FcR και τη λειτουργία τελεστή). Σε ένα μοντέλο μόλυνσης αρουραίων βαμβακιού από RSV, τα αντισώματα IG7 και IG7-TM επέδειξαν συγκρίσιμη δοσοεξαρτώμενη μείωση στον πολλαπλασιασμό του RSV στους πνεύμονες και τους ρινικούς κόγχους, υποδηλώνοντας έντονα ότι η προστασία από τη λοίμωξη από τον RSV εξαρτάται από την εξουδετερωτική δραστικότητα της νιρσεβιμάμπης και όχι από τη μεσολαβούμενη από την Fc λειτουργία τελεστή.
Αντι-ιική αντοχή
Σε καλλιέργεια κυττάρων
Οι μεταλλάξεις διαφυγής επιλέχθηκαν μετά από τρεις διαιρέσεις σε καλλιέργεια κυττάρων των στελεχών RSV A2 και B9320 παρουσίας της νιρσεβιμάμπης. Οι ανασυνδυασμένες παραλλαγές RSV A που έδειξαν μειωμένη ευαισθησία στη νιρσεβιμάμπη περιλάμβαναν εκείνες με τις ταυτοποιημένες υποκαταστάσεις N67I+N208Y (103 φορές σε σύγκριση με της αναφοράς). Οι ανασυνδυασμένες παραλλαγές RSV B που έδειξαν μειωμένη ευαισθησία στη νιρσεβιμάμπη
περιλάμβαναν εκείνες με τις ταυτοποιημένες υποκαταστάσεις N208D (>90.000 φορές), N208S (>24.000 φορές), K68N+N201S (>13.000 φορές) ή K68N+N208S (>90,000 φορές). Όλες οι
υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με την αντοχή, που ταυτοποιήθηκαν μεταξύ των μεταλλάξεων διαφυγής εξουδετέρωσης, εντοπίστηκαν στη θέση δέσμευσης της νιρσεβιμάμπης (αμινοξέα 62-69 και 196-212) και αποδείχθηκε ότι μειώνουν τη συγγένεια δέσμευσης με την πρωτεΐνη F του RSV.
Σε κλινικές δοκιμές
Στις δοκιμές MELODY, MEDLEY και MUSIC, σε κανένα άτομο με λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος από RSV υπό ιατρική παρακολούθηση (medically attended RSV lower respiratory tract infection - MA RSV LRTI) δεν απομονώθηκαν στελέχη RSV που περιείχαν υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με την αντοχή στη νιρσεβιμάμπη σε οποιαδήποτε ομάδα θεραπείας.
Στη δοκιμή D5290C00003 (άτομα που έλαβαν μια εφάπαξ δόση 50 mg νιρσεβιμάμπης ανεξάρτητα από το σωματικό βάρος κατά τη στιγμή της χορήγησης της δόσης), 2 από τα 40 άτομα στην ομάδα της νιρσεβιμάμπης με MA RSV LRTI παρουσίαζαν απομονωμένα στελέχη RSV που περιείχαν υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με την αντοχή στη νιρσεβιμάμπη . Κανένα άτομο στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου δεν παρουσίαζε απομονωμένο στέλεχος RSV που περιείχε υποκατάσταση σχετιζόμενη με την αντοχή στη νιρσεβιμάμπη. Οι ανασυνδυασμένες μεταλλάξεις RSV B που έφεραν τις ταυτοποιημένες μεταλλάξεις της αλληλουχίας πρωτεΐνης I64T+K68E+I206M+Q209R
(>447,1 φορές) ή N208S (>386,6 φορές) στη θέση δέσμευσης της νιρσεβιμάμπης προσέδωσαν μειωμένη ευαισθησία στην εξουδετέρωση της νιρσεβιμάμπης.
Η νιρσεβιμάμπη διατήρησε τη δραστικότητα της έναντι του ανασυνδυασμένου RSV που έφερε υποκαταστάσεις σχετιζόμενες με την αντοχή στο palivizumab οι οποίες ταυτοποιήθηκαν σε μελέτες μοριακής επιδημιολογίας και σε μεταλλάξεις διαφυγής εξουδετέρωσης του palivizumab. Είναι πιθανό ότι οι μεταλλάξεις που είναι ανθεκτικές στη νιρσεβιμάμπη θα μπορούσαν να έχουν διασταυρούμενη αντοχή σε άλλα μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν την πρωτεΐνη F του RSV.
Ανοσογονικότητα
Ανιχνεύθηκαν συνήθως αντισώματα κατά των φαρμάκων (ADA).
Η χρησιμοποιούμενη δοκιμασία ανοσογονικότητας έχει περιορισμούς όσον αφορά την ανίχνευση ADA στην πρώιμη έναρξη (πριν από την Ημέρα 361) παρουσία υψηλών συγκεντρώσεων φαρμάκου, επομένως, η επίπτωση των ADA ενδέχεται να μην έχει προσδιοριστεί οριστικά. Ο αντίκτυπος στην κάθαρση της νιρσεβιμάμπης είναι αβέβαιος. Τα άτομα που ήταν θετικά σε ADA την Ημέρα 361 είχαν μειωμένες συγκεντρώσεις nirsevimab την Ημέρα 361 σε σύγκριση με τα άτομα που έλαβαν nirsevimab και ήταν αρνητικά σε ADA.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της νιρσεβιμάμπης αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλά, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες (D5290C00003 [Φάσης IIβ] και MELODY [Φάσης III]) για την προφύλαξη από την λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος από τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (ΜΑ RSV LRTI) σε τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη (GA ≥29 εβδομάδων), που εισέρχονται στην πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV. Η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική της νιρσεβιμάμπης αξιολογήθηκαν επίσης σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλά, ελεγχόμενη με palivizumab πολυκεντρική μελέτη (MEDLEY [Φάσης II/III]) σε βρέφη
GA <35 εβδομάδων σε υψηλότερο κίνδυνο για σοβαρή νόσο από RSV, συμπεριλαμβανομένων των εξαιρετικά πρόωρων βρεφών (GA <29 εβδομάδων) και βρεφών με χρόνια πνευμονοπάθεια της προωρότητας ή αιμοδυναμικά σημαντική συγγενή καρδιοπάθεια, που εισέρχονται στην πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV και παιδιά με χρόνια πνευμονοπάθεια της προωρότητας ή αιμοδυναμικά σημαντική συγγενή καρδιοπάθεια που εισέρχονται στη δεύτερή τους εποχιακή έξαρση του RSV.
Η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική της nirsevimab αξιολογήθηκαν επίσης σε μια ανοικτή, μη ελεγχόμενη, πολυκεντρική δοκιμή εφάπαξ δόσης (MUSIC [Φάση ΙΙ]) σε ανοσοκατεσταλμένα βρέφη και σε παιδιά ηλικίας ≤24 μηνών.
Αποτελεσματικότητα έναντι της MA RSV LRTI, νοσηλείας λόγω MA RSV LRTI και πολύ σοβαρής
MA RSV LRTI σε τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη (D5290C00003 και MELODY)
Στη δοκιμή D5290C00003 τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 1.453 πολύ και μέτρια πρόωρα βρέφη (GA ≥29 έως <35 εβδομάδων) που εισήλθαν στην πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV (2:1), για να λάβουν μία εφάπαξ ενδομυϊκή δόση 50 mg νιρσεβιμάμπης ή εικονικό φάρμακο. Στην τυχαιοποίηση, το 20,3% ήταν GA ≥29 έως <32 εβδομάδων, το 79,7% ήταν GA ≥32 έως <35 εβδομάδων, το 52,4% ήταν άρρενες, το 72,2% ήταν Λευκής φυλής, το 17,6% ήταν Αφρικανικής καταγωγής, το 1,0% ήταν Ασιατικής καταγωγής, το 59,5% είχε βάρος <5 kg (17,0% <2,5 kg), το 17,3% των βρεφών ήταν ηλικίας ≤1,0 μηνών, το 35,9% ήταν >1,0 έως ≤3,0 μηνών, το 32,6% ήταν >3,0 έως ≤6,0 μηνών και το 14,2% ήταν >6,0 μηνών.
Στη δοκιμή MELODY (Βασική κοορτή) τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 1.490 τελειόμηνα και όψιμα πρόωρα βρέφη (GA ≥35 εβδομάδων) που εισήλθαν στην πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV (2:1), για να λάβουν μία εφάπαξ ενδομυϊκή δόση νιρσεβιμάμπης (50 mg νιρσεβιμάμπης σε περίπτωση βάρους <5 kg ή 100 mg νιρσεβιμάμπης σε περίπτωση βάρους ≥5 kg κατά τη χρονική στιγμή της χορήγησης της δόσης) ή εικονικού φαρμάκου. Κατά την τυχαιοποίηση, το 14,0% ήταν GA ≥35 έως
<37 εβδομάδων, το 86,0% ήταν GA ≥37 εβδομάδων, το 51,6% ήταν άρρενες, το 53,5% ήταν Λευκής φυλής, το 28,4% ήταν Αφρικανικής καταγωγής, το 3,6% ήταν Ασιατικής καταγωγής, το 40,0% είχε βάρος <5 kg (2,5% <2,5 kg), το 24,5% των βρεφών ήταν ηλικίας ≤1,0 μηνών, το 33,4% ήταν >1,0 έως
≤3,0 μηνών, το 32,1% ήταν >3,0 έως ≤6,0 μηνών και το 10,0% ήταν >6,0 μηνών.
Οι δοκιμές απέκλεισαν βρέφη με ιστορικό χρόνιας πνευμονοπάθειας της προωρότητας/βρογχοπνευμονικής δυσπλασίας ή αιμοδυναμικά σημαντικής συγγενούς καρδιοπάθειας (εκτός από βρέφη με μη επιπλεγμένη συγγενή καρδιοπάθεια). Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν συγκρίσιμα μεταξύ της ομάδας της νιρσεβιμάμπης και του εικονικού φαρμάκου σε αμφότερες τις δοκιμές.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τις δοκιμές D5290C00003 και MELODY (Βασική κοορτή) ήταν η επίπτωση της λοίμωξης του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος υπό ιατρική παρακολούθηση (συμπεριλαμβανομένης της νοσηλείας) που προκλήθηκε από RSV επιβεβαιωμένη με RT-PCR (MA RSV LRTI), που χαρακτηρίζεται κυρίως ως βρογχιολίτιδα ή πνευμονία, έως και
150 ημέρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Τα σημεία της LRTI ορίστηκαν έχοντας ένα από τα ακόλουθα ευρήματα κατά τη φυσική εξέταση που υποδηλώνει συμμετοχή του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (π.χ. ρεγχάζοντες, μη μουσικοί ρεγχάζοντες, κροταλίσματα ή συρρίτοντες) και τουλάχιστον ένα σημείο κλινικής βαρύτητας (αυξημένος αναπνευστικός ρυθμός, υποξαιμία, οξεία υποξική ή αναπνευστική ανεπάρκεια, νέα εμφάνιση άπνοιας, ρινικός καύσος, συστολές, βρυχιθμός ή αφυδάτωση λόγω αναπνευστικής δυσχέρειας). Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επίπτωση νοσηλείας σε βρέφη με MA RSV LRTI. Η νοσηλεία λόγω RSV ορίστηκε ως νοσηλεία για LRTI με θετική δοκιμή για RSV ή επιδείνωση της αναπνευστικής κατάστασης και θετική δοκιμή για RSV σε ήδη νοσηλευόμενο ασθενή. Αξιολογήθηκε επίσης η πολύ σοβαρή
MA RSV LRTI, η οποία ορίστηκε ως MA RSV LRTI με νοσηλεία και ανάγκη για συμπληρωματικό οξυγόνο ή ενδοφλέβια υγρά.
Η αποτελεσματικότητα της νιρσεβιμάμπης σε τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη (GA ≥ 29 εβδομάδων) που εισέρχονται στην πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV έναντι των MA RSV LRTI,
MA RSV LRTI με νοσηλεία και της πολύ σοβαρής MA RSV LRTI φαίνεται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Αποτελεσματικότητα σε τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη έναντι των MA RSV LRTI, MA RSV LRTI με νοσηλεία και της πολύ σοβαρής MA RSV LRTI έως 150 ημέρες μετά τη χορήγηση της δόσης, D5290C00003 και MELODY (Βασική κοορτή)
| Ομάδα | Θεραπεία | N | Επίπτωση% (N) | Αποτελεσματικότηταα (95% CI) |
| Αποτελεσματικότητα σε βρέφη έναντι της MA RSV LRTI έως 150 ημέρες μετά τη χορήγηση της δόσης | ||||
| Πολύ και μέτρια πρόωρα GA ≥29 έως <35 εβδομάδων (D5290C00003)β | Νιρσεβιμάμπη | 969 | 2,6 (25) | 70,1% (52,3, 81,2)γ |
| Εικονικό φάρμακο | 484 | 9,5 (46) | ||
| Τελειόμηνα και όψιμα πρόωρα GA ≥35 εβδομάδων (MELODY Βασική κοορτή) | Νιρσεβιμάμπη | 994 | 1,2 (12) | 74,5% (49,6, 87,1)γ |
| Εικονικό φάρμακο | 496 | 5,0 (25) | ||
| Αποτελεσματικότητα σε βρέφη έναντι της MA RSV LRTI με νοσηλεία έως 150 ημέρες μετά τη χορήγηση της δόσης | ||||
| Πολύ και μέτρια πρόωρα GA ≥29 έως <35 εβδομάδων (D5290C00003)β | Νιρσεβιμάμπη | 969 | 0,8 (8) | 78,4% (51,9, 90,3)γ |
| Εικονικό φάρμακο | 484 | 4,1 (20) | ||
| Τελειόμηνα και όψιμα πρόωρα GA ≥35 εβδομάδων (MELODY Βασική κοορτή) | Νιρσεβιμάμπη | 994 | 0,6 (6) | 62,1% (-8,6, 86,8) |
| Εικονικό φάρμακο | 496 | 1,6 (8) | ||
| Αποτελεσματικότητα σε βρέφη έναντι της πολύ σοβαρής MA RSV LRTI έως 150 ημέρες μετά τη χορήγηση της δόσης | ||||
| Πολύ και μέτρια πρόωρα GA ≥29 έως <35 εβδομάδων (D5290C00003)β | Νιρσεβιμάμπη | 969 | 0,4 (4) | 87,5% (62,9, 95,8)δ |
| Εικονικό φάρμακο | 484 | 3,3 (16) | ||
| Τελειόμηνα και όψιμα πρόωρα GA ≥35 εβδομάδων (MELODY Βασική κοορτή) | Νιρσεβιμάμπη | 994 | 0,5 (5) | 64,2% (-12,1, 88,6)δ |
| Εικονικό φάρμακο | 496 | 1,4 (7) | ||
α Με βάση τη μείωση σχετικού κινδύνου έναντι του εικονικού φαρμάκου.
β Όλα τα άτομα, τα οποία έλαβαν 50 mg, ανεξάρτητα από το σωματικό βάρος, κατά τη χρονική στιγμή της χορήγησης της δόσης.
γ Ελεγχόμενη προκαθορισμένη πολλαπλότητα, p-τιμή =<0,001.
δ Μη πολλαπλά ελεγχόμενη.
Οι αναλύσεις ανά υποομάδα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου αποτελεσματικότητας για ηλικία κύησης, φύλο, φυλή και περιοχή έδειξαν ότι τα αποτελέσματα ήταν συνεπή με τον συνολικό πληθυσμό.
Αξιολογήθηκε η βαρύτητα των εμφανιζόμενων περιπτώσεων ασθενών που νοσηλεύτηκαν για MA RSV LRTI. Το ποσοστό των ατόμων, τα οποία χρειάστηκαν συμπληρωματικό οξυγόνο ήταν
44,4% (4/9) έναντι 81,0% (17/21), τα άτομα, τα οποία χρειάστηκαν συνεχή θετική πίεση αεραγωγού [CPAP]/ρινική κάνουλα υψηλής ροής [HFNC] ήταν 11,1% (1/9) έναντι 23,8% (5/21) και 0% (0/9) έναντι 28,6% (6/21) των ατόμων εισήχθησαν στη μονάδα εντατικής θεραπείας που έλαβαν νιρσεβιμάμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.
Η δοκιμή MELODY συνέχισε να εντάσσει βρέφη μετά την αρχική ανάλυση και συνολικά, 3.012 βρέφη τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν Beyfortus (n=2.009) ή εικονικό φάρμακο (n=1.003). Η αποτελεσματικότητα της νιρσεβιμάμπης έναντι του MA RSV LRTI, του MA RSV LRTI με νοσηλεία
και της πολύ σοβαρής MA RSV LRTI έως και 150 ημέρες μετά τη δόση, ήταν μειωμένη σχετικά με τον κίνδυνο κατά 76,4% (95% CI 62,3, 85,2), 76,8% (95% CI 49,4, 89,4) και 78,6% (95% CI 48,8,
91,0), αντίστοιχα.
Τα ποσοστά συμβάντων της MA RSV LRTI στη δεύτερη εποχιακή έξαρση (ημέρα 361 έως 510 ημέρα μετά τη δόση) ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας [19 (1,0%) λήπτες νιρσεβιμάμπης και 10 (1,0%) λήπτες εικονικού φαρμάκου].
Αποτελεσματικότητα έναντι της MA RSV LRTI σε βρέφη με υψηλότερο κίνδυνο και παιδιά που παραμένουν ευάλωτα στη σοβαρή νόσο από RSV στη δεύτερή τους εποχιακή έξαρση (MEDLEY και MUSIC)
Στη δοκιμή MEDLEY τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 925 βρέφη σε υψηλότερο κίνδυνο για σοβαρή νόσο από RSV, συμπεριλαμβανομένων βρεφών με χρόνια πνευμονοπάθεια της προωρότητας ή αιμοδυναμικά σημαντική συγγενή καρδιοπάθεια και πρόωρα βρέφη GA <35 εβδομάδων, που εισέρχονταν στην πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV. Τα βρέφη έλαβαν μία εφάπαξ ενδομυϊκή δόση (2:1) νιρσεβιμάμπης (50 mg νιρσεβιμάμπης σε περίπτωση σωματικού βάρους <5 kg βάρους ή 100 mg νιρσεβιμάμπης σε περίπτωση σωματικού βάρους ≥5 kg κατά τη χρονική στιγμή της χορήγησης της δόσης), ακολουθούμενη από 4 μηνιαίες ενδομυϊκές δόσεις εικονικού φαρμάκου μία φορά το μήνα, ή 5 μηνιαίες ενδομυϊκές δόσεις των 15 mg/kg palivizumab μία φορά το μήνα. Κατά την τυχαιοποίηση, το 21,6% ήταν GA <29 εβδομάδων, το 21,5% ήταν GA≥29 έως <32 εβδομάδων, το 41,9% ήταν GA ≥32 έως <35 εβδομάδων, το 14,9% ήταν GA ≥35 εβδομάδων. Από αυτά τα βρέφη, το 23,5% είχε χρόνια πνευμονοπάθεια της προωρότητας, το 11,2% είχε αιμοδυναμικά σημαντική συγγενή καρδιοπάθεια, το 53,5% ήταν άρρενες, το 79,2% ήταν Λευκής φυλής, το 9,5% ήταν Αφρικανικής καταγωγής, το 5,4% ήταν Ασιατικής καταγωγής, το 56,5% ζύγιζε <5 kg (9,7% ήταν
<2,5 kg), το 11,4% των βρεφών ήταν ηλικίας ≤1,0 μηνών, το 33,8% ήταν >1,0 έως ≤3,0 μηνών, το 33,6% ήταν >3,0 μηνών έως ≤6,0 μηνών και το 21,2% ήταν >6,0 μηνών.
Παιδιά με υψηλότερο κίνδυνο σοβαρής νόσου RSV με χρόνια πνευμονοπάθεια της προωρότητας ή αιμοδυναμικά σημαντική συγγενή καρδιοπάθεια ηλικίας ≤ 24 μηνών που παραμένουν ευάλωτα συνέχισαν τη δοκιμή για μια δεύτερη περίοδο έξαρσης RSV. Τα άτομα που έλαβαν νιρσεβιμάμπη κατά τη διάρκεια της πρώτης τους εποχιακής έξαρσης του RSV έλαβαν μια δεύτερη εφάπαξ δόση των 200 mg νιρσεβιμάμπης κατά την είσοδό τους στη δεύτερη εποχιακή έξαρση του RSV (n=180) ακολουθούμενη από 4 μηνιαίες ενδομυϊκές δόσεις εικονικού φαρμάκου μια φορά το μήνα. Τα άτομα που έλαβαν palivizumab κατά την πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου 1:1 είτε στην ομάδα νιρσεβιμάμπης είτε στην ομάδα palivizumab κατά την είσοδό τους στη δεύτερη εποχιακή έξαρση του RSV. Τα άτομα στην ομάδα της νιρσεβιμάμπης (n=40) έλαβαν μία σταθερή δόση των 200 mg ακολουθούμενη από 4 ενδομυϊκές δόσεις εικονικού φαρμάκου μία φορά το μήνα.
Τα άτομα στην ομάδα του palivizumab (n=42) έλαβαν 5 ενδομυϊκές δόσεις των 15 mg/kg palivizumab μία φορά το μήνα. Από αυτά τα παιδιά το 72,1% είχε χρόνια πνευμονοπάθεια της προωρότητας, το 30,9% είχε αιμοδυναμικά σημαντική συγγενή καρδιοπάθεια, το 57,6% ήταν άνδρες, το 85,9% ήταν Λευκοί, το 4,6% ήταν αφρικανικής καταγωγής, το 5,7% ήταν Ασιάτες και το 2,3% ζύγιζε <7 κιλά. Τα δημογραφικά και βασικά χαρακτηριστικά ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων νιρσεβιμάμπης / νιρσεβιμάμπης, palivizumab/ νιρσεβιμάμπης και palivizumab/palivizumab.
Η αποτελεσματικότητα της νιρσεβιμάμπης στα βρέφη σε υψηλότερο κίνδυνο για σοβαρή νόσο από RSV, συμπεριλαμβανομένων εξαιρετικά πρόωρων βρεφών (GA <29 εβδομάδων) που εισέρχονται στην πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV και παιδιών με χρόνια πνευμονοπάθεια της προωρότητας ή αιμοδυναμικά σημαντική συγγενή καρδιοπάθεια ηλικίας ≤24 μηνών που εισέρχονται στην πρώτη ή δεύτερή τους εποχιακή έξαρση του RSV, καθορίζεται με παρέκταση από την αποτελεσματικότητα της νιρσεβιμάμπης στις δοκιμές D5290C00003 και MELODY (Βασική κοορτή) με βάση τη φαρμακοκινητική έκθεση (βλ. παράγραφο 5.2). Στη δοκιμή MEDLEY, η επίπτωση της
MA RSV LRTI έως 150 ημέρες μετά τη χορήγηση της δόσης ήταν 0,6% (4/616) στην ομάδα της νιρσεβιμάμπης και 1,0% (3/309) στην ομάδα του palivizumab στην πρώτη εποχιακή έξαρση του RSV. Δεν υπήρξαν περιπτώσεις MA RSV LRTI έως και 150 ημέρες μετά τη δόση στη δεύτερη εποχιακή έξαρση του RSV.
Στη δοκιμή MUSIC, η αποτελεσματικότητα σε 100 ανοσοκατεσταλμένα βρέφη και παιδιά ηλικίας
≤24 μηνών που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση νιρσεβιμάμπης τεκμηριώνεται με παρέκταση από την αποτελεσματικότητα της νιρσεβιμάμπης στη D5290C00003 και τη MELODY (Αρχική κοόρτη) με βάση την φαρμακοκινητική έκθεση (βλέπε παράγραφο 2). Δεν υπήρξαν περιπτώσεις MA RSV LRTI έως και 150 ημέρες μετά τη δόση.
Αποτελεσματικότητα έναντι της νοσηλείας λόγω RSV LRTI σε τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη (HARMONIE)
Στη HARMONIE τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 8.058 τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη (GA ≥29) που γεννήθηκαν κατά τη διάρκεια της πρώτης εποχιακής έξαρσης του RSV ή όταν εισέρχονταν σε αυτήν για να λάβουν ενδομυϊκά μία εφάπαξ δόση νιρσεβιμάμπης (50 mg εάν το βάρος ήταν <5 kg ή 100 mg εάν το βάρος ήταν ≥5 kg κατά τη στιγμή της χορήγησης της δόσης) ή καμία παρέμβαση. Κατά την τυχαιοποίηση, η διάμεση ηλικία ήταν 4 μήνες (εύρος: 0 έως 12 μήνες). Το 48,6 % των βρεφών ήταν ηλικίας ≤3 μηνών, το 23,7 % ήταν ηλικίας >3 έως ≤6 μηνών και το 27,7 % ήταν ηλικίας >6 μηνών.
Από αυτά τα βρέφη, το 52,1% ήταν αρσενικά και το 47,9% ήταν θηλυκά. Τα μισά από τα βρέφη γεννήθηκαν κατά τη διάρκεια της εποχιακής έξαρσης του RSV. Οι περισσότεροι συμμετέχοντες ήταν τελειόμηνα βρέφη, με ηλικία κύησης κατά τη γέννηση ≥37 εβδομάδες (85,2%).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη HARMONIE ήταν η συνολική επίπτωση της νοσηλείας λόγω RSV LRTI κατά τη διάρκεια της εποχιακής έξαρσης του RSV σε τελειόμηνα και πρόωρα βρέφη που προκλήθηκε από επιβεβαιωμένη λοίμωξη από RSV. Η αποτελεσματικότητα της νιρσεβιμάμπης στην πρόληψη της νοσηλείας λόγω RSV LRTI σε σύγκριση με τη μη παρέμβαση εκτιμήθηκε λαμβάνοντας υπόψη το χρόνο παρακολούθησης για να προσομοιάσει τη χρήση σε πραγματικές συνθήκες. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης των συμμετεχόντων ήταν 2,3 μήνες (εύρος: 0 έως 7,0 μήνες) στην ομάδα της νιρσεβιμάμπης και 2,0 μήνες (εύρος: 0 έως 6,8 μήνες) στην ομάδα χωρίς παρέμβαση.
Νοσηλείες λόγω RSV LRTI σημειώθηκαν σε 11 από τα 4.037 βρέφη στην ομάδα της νιρσεβιμάμπης (ποσοστό επίπτωσης = 0,001) και σε 60 από τα 4.021 βρέφη στην ομάδα χωρίς παρέμβαση (ποσοστό επίπτωσης = 0,006), που αντιστοιχεί σε αποτελεσματικότητα 83,2% (95% CI, 67,8 έως 92,0) στην πρόληψη των νοσηλειών λόγω RSV LRTI κατά τη διάρκεια της εποχιακής έξαρσης του RSV, και η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε έως 180 ημέρες μετά τη χορήγηση/τυχαιοποίηση (82,7%, 95% CI, 67,8 έως 91,5).
Διάρκεια της προστασίας
Με βάση τα κλινικά και φαρμακοκινητικά δεδομένα, η διάρκεια της προστασίας που παρέχεται από τη νιρσεβιμάμπη είναι τουλάχιστον 5 με 6 μήνες.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της νιρσεβιμάμπης βασίζονται σε δεδομένα από μεμονωμένες μελέτες και φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού. Η φαρμακοκινητική της νιρσεβιμάμπης ήταν ανάλογη της δόσης σε παιδιά και ενήλικες μετά από τη χορήγηση κλινικά σχετικών ενδομυϊκών δόσεων σε ένα εύρος δόσεων από 25 mg έως 300 mg.
Απορρόφηση
Μετά από ενδομυϊκή χορήγηση, η μέγιστη συγκέντρωση επιτεύχθηκε εντός 6 ημερών (εύρος 1 έως 28 ημέρες) και η εκτιμώμενη απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 84%.
Κατανομή
Ο εκτιμώμενος κεντρικός και περιφερικός όγκος κατανομής της νιρσεβιμάμπης ήταν 216 ml και 261 ml, αντίστοιχα, για ένα βρέφος βάρους 5 kg. Ο όγκος κατανομής αυξάνεται με την αύξηση του σωματικού βάρους.
Βιομετασχηματισμός
Η νιρσεβιμάμπη είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1κ που αποδομείται από πρωτεολυτικά ένζυμα ευρέως κατανεμημένα στο σώμα και δεν μεταβολίζεται από τα ηπατικά ένζυμα.
Αποβολή
Ως τυπικό μονοκλωνικό αντίσωμα, η νιρσεβιμάμπη αποβάλλεται με ενδοκυττάριο καταβολισμό και δεν υπάρχουν ενδείξεις διαμεσολαβούμενης από τον στόχο κάθαρσης στις δόσεις που δοκιμάστηκαν κλινικά.
Η εκτιμώμενη κάθαρση της νιρσεβιμάμπης ήταν 3,42 ml/ημέρα για ένα βρέφος βάρους 5 kg και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν περίπου 71 ημέρες. Η κάθαρση της νιρσεβιμάμπης αυξάνεται με την αύξηση του σωματικού βάρους.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φυλή
Δεν υπήρχε κλινικά σχετική επίδραση της φυλής.
Νεφρική δυσλειτουργία
Ως τυπικό IgG μονοκλωνικό αντίσωμα, η νιρσεβιμάμπη δεν αποβάλλεται από τους νεφρούς λόγω του μεγάλου μοριακού βάρους της, η μεταβολή στη νεφρική λειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την κάθαρση της νιρσεβιμάμπης. Ωστόσο, σε ένα άτομο με νεφρωσικό σύνδρομο, παρατηρήθηκε αυξημένη κάθαρση της νιρσεβιμάμπης σε κλινικές δοκιμές.
Ηπατική δυσλειτουργία
Τα IgG μονοκλωνικά αντισώματα δεν αποβάλλονται πρωτίστως μέσω της ηπατικής οδού. Ωστόσο, σε ορισμένα άτομα με χρόνια ηπατική νόσο που μπορεί να σχετίζεται με απώλεια πρωτεΐνης, παρατηρήθηκε αυξημένη κάθαρση της νιρσεβιμάμπης σε κλινικές δοκιμές.
Βρέφη σε υψηλότερο κίνδυνο και παιδιά που παραμένουν ευάλωτα στη σοβαρή νόσο από RSV στη δεύτερή τους εποχιακή έξαρση
Δεν υπήρξε σημαντική επίδραση της χρόνιας πνευμονοπάθειας της προωρότητας ή της αιμοδυναμικά σημαντικής συγγενούς καρδιοπάθειας στη φαρμακοκινητική της νιρσεβιμάμπης. Οι συγκεντρώσεις του ορού την ημέρα 151 στη MEDLEY ήταν συγκρίσιμες με εκείνες στη MELODY.
Σε παιδιά με χρόνια πνευμονοπάθεια της προωρότητας ή αιμοδυναμικά σημαντική συγγενή καρδιοπάθεια (MEDLEY) και σε αυτά που είναι ανοσοκατεσταλμένα (MUSIC), που έλαβαν ενδομυϊκή δόση 200 mg νιρσεβιμάμπης στη δεύτερή τους εποχιακή έξαρση, οι εκθέσεις του ορού της νιρσεβιμάμπης ήταν ελαφρώς υψηλότερες με σημαντική επικάλυψη σε σύγκριση με αυτές στη MELODY (βλ. Πίνακα 3).
Πίνακας 3: Εκθέσεις ενδομυϊκής δόσης της νιρσεβιμάμπης, μέση (τυπική απόκλιση) [εύρος], που προέρχεται με βάση τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του μεμονωμένου πληθυσμού
| Μελέτη/ΕποχιακήΈξαρση | N(AUC) | AUC0-365mg*ημέρα/mL | AUCbaseline CLmg*ημέρα/mL | N(Ημέρα 151 συγκ. ορού) | Ημέρα 151 συγκ. ορούµg/mL |
| MELODY(Primary cohort) | 954 | 12,2 (3,5)[3,3-24,9] | 21,3 (6,5)[5,2-48,7] | 636 | 26,6 (11,1)[2,1-76,6] |
| MEDLEY/ΕποχιακήΈξαρση 1 | 591 | 12,3 (3,3)[4,1-23,4] | 22,6 (6,2)[7-43,8] | 457 | 27,8 (11,1)[2,1-66,2] |
| MEDLEY/ΕποχιακήΈξαρση 2 | 189 | 21,5 (5,5)[7,5-41,9] | 23,6 (7,8)[8,2-56,4] | 163 | 55,6 (22,8)[11,2-189,3] |
| MUSIC/ ΕποχιακήΈξαρση 1 | 46 | 11,2 (4,3)[1,2-24,6] | 16,7 (7,3)[3,1-43,4] | 37 | 25,6 (13,4)[5,1-67,4] |
| MUSIC/ ΕποχιακήΈξαρση 2 | 50 | 16 (6,3) [2,2-25,5] | 21 (8,4)[5,6-35,5] | 42 | 33,2 (19,3)[0,9-68,5] |
AUC0-365= περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης χρόνου από 0-365 ημέρες μετά τη δόση, AUCbaseline CL
= περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου ορού που προέρχεται από τις εκ των υστέρων τιμές κάθαρσης στη δοσολογία, Ημέρα 151 συγκ. ορού = συγκέντρωση την ημέρα 151, ημέρα επίσκεψης 151 ± 14 ημέρες.
Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση(εις)
Στις δοκιμές D5290C00003 και MELODY (Βασική κοορτή) παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της AUC (Περιοχή κάτω από την καμπύλη) του ορού με βάση την κάθαρση κατά την έναρξη, πάνω από 12,8 mg*ημέρα/ml και χαμηλότερη επίπτωση της λοίμωξης του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος από τον MA RSV LRTI. Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα, που αποτελείται από μια ενδομυϊκή δόση 50 mg ή 100 mg για βρέφη στην πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV και μια ενδομυϊκή δόση 200 mg για παιδιά που εισέρχονται στη δεύτερή τους εποχιακή έξαρση του RSV, επιλέχθηκε με βάση αυτά τα αποτελέσματα.
Στη δοκιμή MEDLEY, >80% των βρεφών σε υψηλότερο κίνδυνο για σοβαρή νόσο από RSV, συμπεριλαμβανομένων των βρεφών που γεννήθηκαν εξαιρετικά πρόωρα (GA <29 εβδομάδων) που εισέρχονται στην πρώτη τους εποχιακή έξαρση του RSV και των βρεφών/παιδιών με χρόνια πνευμονοπάθεια της προωρότητας ή αιμοδυναμικά σημαντική συγγενή καρδιοπάθεια που εισέρχονται στην πρώτη ή στη δεύτερή τους εποχιακή έξαρση του RSV, πέτυχαν εκθέσεις στη νιρσεβιμάμπη που σχετίζονται με την προστασία από τον RSV (AUC ορού πάνω από 12,8 mg*ημέρα/ml) μετά από μία εφάπαξ δόση (βλ. παράγραφο 5.1).
Στη δοκιμή MUSIC, το 75% (72/96) των ανοσοκατεσταλμένων βρεφών/παιδιών που εισήλθαν στην πρώτη ή τη δεύτερή τους εποχιακή έξαρση του RSV πέτυχαν εκθέσεις στη νιρσεβιμάμπη που σχετίζονται με την προστασία του RSV. Όταν εξαιρέθηκαν 14 παιδιά με αυξημένη κάθαρση της νιρσεβιμάμπης, το 87% (71/82) πέτυχε εκθέσεις στη νιρσεβιμάμπη που σχετίζονται με την προστασία από τον RSV.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BEYFORTUS 100MG/1ML
L-ιστιδίνη
L-ιστιδίνη υδροχλωρική L-αργινίνη υδροχλωρική Σακχαρόζη Πολυσορβικό 80 (Ε433) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
4 έτη
Το Beyfortus μπορεί να διατηρηθεί σε θερμοκρασία δωματίου (20°C-25°C) όταν προστατεύεται από το φως για ένα μέγιστο διάστημα 48 ωρών. Μετά από αυτό το διάστημα, η σύριγγα πρέπει να απορρίπτεται.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε.
Μην ανακινείτε ή εκθέτετε σε άμεση θερμότητα.
Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Για τις συνθήκες διατήρησης του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Προγεμισμένη σύριγγα από γυαλί τύπου I με σιλικονούχο βιδωτό έμβολο (Luer lock) με έμβολο πώμα εισχώρησης επικαλυμμένο με FluroTec.
Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 0,5 ml ή 1 ml διαλύματος. Μεγέθη συσκευασίας:
-
1 ή 5 προγεμισμένη(ες) σύριγγα(ες) χωρίς βελόνες.
-
1 προγεμισμένη σύριγγα που συσκευάζεται με δύο ξεχωριστές βελόνες διαφορετικών μεγεθών.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται από εκπαιδευμένο επαγγελματία υγείας με τη χρήση άσηπτης τεχνικής για τη διασφάλιση της αποσστείρωσης.
Ελέγξτε οπτικά το φαρμακευτικό προϊόν για σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Το φαρμακευτικό προϊόν είναι ένα διαυγές έως ιριδίζον, άχρωμο έως κίτρινο διάλυμα. Μην κάνετε την ένεση εάν το υγρό είναι θολό, αποχρωματισμένο ή περιέχει μεγάλα σωματίδια ή ξένο σωματιδιακό υλικό.
Μην το χρησιμοποιείτε εάν η προγεμισμένη σύριγγα έχει πέσει ή έχει καταστραφεί ή έχει διαρραγεί η σφράγιση ασφάλειας στο κουτί.
Οδηγίες χορήγησης
Το Beyfortus διατίθεται σε προγεμισμένη σύριγγα των 50 mg και 100 mg. Ελέγξτε τις ετικέτες στο κουτί και την προγεμισμένη σύριγγα, για να βεβαιωθείτε ότι έχετε επιλέξει τη σωστή συσκευασία των 50 mg ή 100 mg όπως απαιτείται.
| Beyfortus 50 mg (50 mg/0,5 ml) προγεμισμένησύριγγα με μωβ ράβδο εμβόλου. | Beyfortus 100 mg (100 mg/1 ml) προγεμισμένησύριγγα με γαλάζια ράβδο εμβόλου. |
Μωβ
Γαλάζιο
Ανατρέξτε στην Εικόνα 1 για τα εξαρτήματα της προγεμισμένης σύριγγας.
Εικόνα 1: Εξαρτήματα της σύριγγας με το βιδωτό έμβολο Luer lock
Λαβή δακτύλου Ελαστικό πώμα εισχώρησης Πώμα σύριγγας
Ράβδος εμβόλου
Σώμα σύριγγας
Βιδωτό έμβολο Luer lock
Βήμα 1: Κρατώντας το βιδωτό έμβολο Luer lock στο ένα χέρι (αποφύγετε να κρατάτε τη ράβδο του εμβόλου ή το σώμα της σύριγγας), ξεβιδώστε το πώμα της σύριγγας στρίβοντάς το αριστερόστροφα με το άλλο χέρι.
Βήμα 2: Προσαρμόστε μια βελόνα βιδωτού εμβόλου Luer lock στην προγεμισμένη σύριγγα περιστρέφοντας απαλά τη βελόνα δεξιόστροφα επάνω στην προγεμισμένη σύριγγα μέχρι να νιώσετε ελαφρά αντίσταση.
Βήμα 3: Κρατήστε το σώμα της σύριγγας με το ένα χέρι και τραβήξτε προσεκτικά το κάλυμμα της βελόνας ευθεία με το άλλο χέρι. Μην κρατάτε τη ράβδο του εμβόλου ενώ αφαιρείτε το κάλυμμα της βελόνας γιατί μπορεί να μετακινηθεί το ελαστικό πώμα εισχώρησης. Μην αγγίζετε τη βελόνα και μην την αφήνετε να αγγίξει οποιαδήποτε επιφάνεια. Μην κλείνετε ξανά τη βελόνα με το πώμα και μην την αποσυνδέετε από τη σύριγγα.
Βήμα 4: Χορηγήστε ολόκληρο το περιεχόμενο της προγεμισμένης σύριγγας ως ενδομυϊκή ένεση, κατά προτίμηση στην προσθιοπλάγια περιοχή του μηρού. Ο γλουτιαίος μυς δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως τακτική θέση ένεσης λόγω του κινδύνου βλάβης στο ισχιακό νεύρο.
Βήμα 5: Απορρίψτε τη χρησιμοποιημένη σύριγγα αμέσως, μαζί με τη βελόνα, σε ένα δοχείο απόρριψης αιχμηρών αντικειμένων ή σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις.
Εάν απαιτούνται δύο ενέσεις, επαναλάβετε τα βήματα 1-5 σε διαφορετική θέση ένεσης. Απόρριψη
Κάθε προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για εφάπαξ χρήση μόνο. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.