BOSULIF F.C.TAB 400MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BOSULIF 400MG/TAB
Το Bosulif ενδείκνυται για τη θεραπεία:
-
Ενήλικων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 6 ετών και άνω με νεοδιαγνωσθείσα (Newly-
Diagnosed – ND) θετική για χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενή λευχαιμία (Ph+ ΧΜΛ) σε χρόνια φάση (Chronic Phase - CP).
-
Ενήλικων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 6 ετών και άνω με CP Ph+ ΧΜΛ οι οποίοι προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία με έναν ή περισσότερους αναστολέα(εις) τυροσινικής κινάσης [Tyrosine Kinase Inhibitor(s) - TKI(s)] και για τους οποίους η ιματινίμπη, η νιλοτινίμπη και η δασατινίμπη δεν θεωρούνται κατάλληλες θεραπευτικές επιλογές.
-
Ενήλικων ασθενών με επιταχυνόμενη φάση (Αccelerated Phase - ΑΡ) και βλαστική φάση (Blastic Phase - ΒΡ) της Ph+ ΧΜΛ, οι οποίοι προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία με έναν ή περισσότερους αναστολέα(εις) τυροσινικής κινάσης [Tyrosine Kinase Inhibitor(s) - TKI(s)] και για τους οποίους η ιματινίμπη, η νιλοτινίμπη και η δασατινίμπη δεν θεωρούνται κατάλληλες θεραπευτικές επιλογές.
Δοσολογία
Ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα (ND) Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση (CP)
Η συνιστώμενη δόση είναι 400 mg βοσουτινίμπης μία φορά ημερησίως.
Ενήλικες ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση (CP), επιταχυνόμενη φάση (AP) ή βλαστική φάση (BP) με ανθεκτικότητα ή μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία (R/I)
Η συνιστώμενη δόση είναι 500 mg βοσουτινίμπης μία φορά ημερησίως.
Σε κλινικές μελέτες και για τις δύο ενδείξεις, η θεραπεία με βοσουτινίμπη συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη ανεκτικότητα στη θεραπεία.
Παιδιατρικοί ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση ή με Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με ανθεκτικότητα ή μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία
Η συνιστώμενη δοσολογία βοσουτινίμπης για τους νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς είναι 300 mg/m2 επιφάνειας σώματος (BSA) από του στόματος μία φορά ημερησίως και η συνιστώμενη δοσολογία για τους παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικότητα ή μη ανεκτικότητα (R/Ι) στις προηγούμενες θεραπείες είναι 400 mg/m2 BSA από του στόματος μία φορά ημερησίως. Συστάσεις σχετικά με τη δόση παρέχονται στον Πίνακα 1. Ανάλογα με την περίπτωση, η επιθυμητή δόση μπορεί να επιτευχθεί συνδυάζοντας διαφορετικές περιεκτικότητες επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ή/και σκληρών καψακίων βοσουτινίμπης.
Πίνακας 1 – Δοσολογία βοσουτινίμπης για παιδιατρικούς ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση ή με Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με ανθεκτικότητα ή μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία
| BSA | Συνιστώμενη δόση για ND | Συνιστώμενη δόση για R/I |
| 0,55 - < 0,63 m2 | 200 mg | 250 mg |
| 0,63 - < 0,75 m2 | 200 mg | 300 mg |
| 0,75 - < 0,9 m2 | 250 mg | 350 mg |
| 0,9 - < 1,1 m2 | 300 mg | 400 mg |
| ≥ 1,1 m2 | 400 mg* | 500 mg* |
* μέγιστη δόση έναρξης (αντιστοιχεί στη μέγιστη δόση έναρξης στην ένδειξη για τους ενήλικες)
Συντμήσεις: AP=επιταχυνόμενη φάση, BP=βλαστική φάση, BSA=επιφάνεια σώματος, ΧΜΛ=χρόνια μυελογενής λευχαιμία, CP=χρόνια φάση, ND=νεοδιαγνωσθείσα, Ph+=θετική για χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας, R/I=με ανθεκτικότητα ή μη ανεκτικότητα.
Προσαρμογές της δόσης
Σε ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή μη ανεκτικοί στην προηγούμενη θεραπεία μπορεί να γίνει κλιμάκωση των δόσεων στα 600 mg μία φορά ημερησίως μαζί με φαγητό σε εκείνους που είχαν μη ικανοποιητική ανταπόκριση ή είχαν ενδείξεις προόδου της νόσου και απουσία οποιωνδήποτε ανεπιθύμητων συμβάντων Βαθμού 3 ή 4 ή επίμονων ανεπιθύμητων συμβάντων Βαθμού 2.
Σε ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ σε χρόνια φάση, μπορεί να γίνει κλιμάκωση των δόσεων με προσαυξήσεις των 100 mg έως τη μέγιστη τιμή των 600 mg μία φορά ημερησίως, εάν οι ασθενείς δεν παρουσιάσουν μετάγραφα BCR-ABL (Breakpoint Cluster Region Abelson) ≤ 10% κατά τον Μήνα 3 και δεν έχουν ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή 4 κατά τον χρόνο της κλιμάκωσης της δόσης και όλες οι μη αιματολογικές τοξικότητες Βαθμού 2 έχουν υποχωρήσει σε τουλάχιστον Βαθμού 1.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς με BSA < 1,1 m2 και ανεπαρκή ανταπόκριση μετά από 3 μήνες, εξετάστε το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης με προσαυξήσεις των 50 mg έως τη μέγιστη δόση των 100 mg πάνω από τη δόση έναρξης με βάση το BSA. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με BSA ≥ 1,1 m2 και ανεπαρκή ανταπόκριση μετά από 3 μήνες, εξετάστε το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης παρόμοια με τις συστάσεις για ενήλικες με προσαυξήσεις των 100 mg. Εάν η κλινική ανταπόκριση θεωρείται ανεπαρκής και δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί περαιτέρω κλιμάκωση της δόσης στους παιδιατρικούς ασθενείς, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.
Η μέγιστη δόση σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι 600 mg μία φορά ημερησίως σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τη ΧΜΛ και 500 mg μία φορά ημερησίως για τη νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ.
Δόσεις μεγαλύτερες από 600 mg/ημέρα δεν έχουν μελετηθεί και, ως εκ τούτου, δεν θα πρέπει να χορηγούνται.
Προσαρμογές της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
Αν εμφανιστεί κλινικά σημαντική, μέτρια ή σοβαρή μη αιματολογική τοξικότητα, η βοσουτινίμπη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να επαναχορηγείται σε δόση μειωμένη κατά 100 mg λαμβανόμενη μία φορά ημερησίως εφόσον υποχωρήσει η τοξικότητα. Εάν ενδείκνυται κλινικά, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο εκ νέου κλιμάκωσης, στη δόση που λαμβανόταν μία φορά ημερησίως πριν από τη μείωση δόσης (βλ. παράγραφο 4.4). Δόσεις μικρότερες από 300 mg/ημέρα έχουν χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς, ωστόσο η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί.
Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες
Αν η αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών είναι > 5 φορές πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια (ULN) του εργαστηρίου, η βοσουτινίμπη πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μέχρι την επαναφορά των
τιμών σε ≤ 2,5 x ULN και στη συνέχεια να επαναχορηγείται στη δόση των 400 mg μία φορά ημερησίως από το σημείο αυτό και μετά. Εάν απαιτηθούν περισσότερες από 4 εβδομάδες για την ανάκαμψη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής της βοσουτινίμπης. Εάν σημειωθεί αύξηση των τρανσαμινασών ≥ 3 x ULN ταυτόχρονα με αύξηση της χολερυθρίνης
>2 x ULN και της αλκαλικής φωσφατάσης <2 x ULN, η βοσουτινίμπη πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.4).
Διάρροια
Σε περίπτωση διάρροιας Βαθμού 3-4 κατά τα NCI Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE),η βοσουτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά και να επαναχορηγείται στη δόση των 400 mg μία φορά ημερησίως μετά την επαναφορά σε βαθμό ≤ 1 (βλ. παράγραφο 4.4).
Στους παιδιατρικούς ασθενείς, οι προσαρμογές της δόσης για μη αιματολογικές τοξικότητες μπορούν να πραγματοποιούνται παρόμοια με τους ενήλικες, ωστόσο οι βαθμίδες μειώσεις της δόσης μπορεί να διαφέρουν. Για παιδιατρικούς ασθενείς με BSA < 1,1 m2, εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης κατά 50 mg αρχικά, ακολουθούμενη από περαιτέρω μειώσεις των 50 mg εάν η σχετιζόμενη με το φάρμακο ανεπιθύμητη ενέργεια (ADR) παραμένει, σύμφωνα με τις συστάσεις του Πίνακα 2. Για παιδιατρικούς ασθενείς με BSA ≥ 1,1 m2, μειώστε τη δόση παρόμοια με τους ενήλικες.
Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες
Συνιστώνται μειώσεις της δόσης λόγω σοβαρής ή επίμονης ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2:
Πίνακας 2 – Προσαρμογές της δόσης λόγω ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς
| ANCa < 1,0 x 109/Lή/καιΑιμοπετάλια <50 x 109/L | Διακόψτε τη βοσουτινίμπη μέχρι την επάνοδο των ANC σε≥ 1,0 x 109/L και των αιμοπεταλίων σε ≥ 50 x 109/L.Επαναχορηγήστε τη θεραπεία με βοσουτινίμπη στην ίδια δόση εάν η επαναφορά γίνει εντός 2 εβδομάδων. Αν οι τιμές των εξετάσεων αίματος παραμένουν σε χαμηλά επίπεδα για> 2 εβδομάδες, μετά την επάνοδο, μειώστε τη δόση κατά 100 mg στους ενήλικες ασθενείς και στους παιδιατρικούς ασθενείς με BSA ≥ 1,1 m2 ή κατά 50 mg στους παιδιατρικούς ασθενείς με BSA < 1,1 m2 και επαναχορηγήστε τη θεραπεία.Αν επανεμφανιστεί κυτταροπενία, μειώστε τη δόση κατά ακόμη 100 mg στους ενήλικες ασθενείς και στους παιδιατρικούς ασθενείς με BSA ≥ 1,1 m2 κατά την επάνοδο ή κατά ακόμα50 mg στους παιδιατρικούς ασθενείς με BSA < 1,1 m2 και επαναχορηγήστε τη θεραπεία.Δόσεις μικρότερες από 300 mg/ημέρα έχουν χρησιμοποιηθεί στους ενήλικες ασθενείς και στους παιδιατρικούς ασθενείς με BSA ≥ 1,1 m2 και, ωστόσο, η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί. Δόσεις μικρότερες από 300 mg/m2 έχουν χρησιμοποιηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς, ωστόσο, ηαποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί. |
α ANC = απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων, BSA=επιφάνεια σώματος
Παραληφθείσα δόση
Εάν παραληφθεί μία δόση για περισσότερες από 12 ώρες, ο ασθενής δεν πρέπει να λαμβάνει μία επιπρόσθετη δόση. Ο ασθενής πρέπει να λάβει τη συνήθη συνταγογραφηθείσα δόση την επόμενη ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών)
Δεν απαιτούνται ειδικές δοσολογικές συστάσεις για τους ηλικιωμένους. Καθώς υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες στους ηλικιωμένους, συνιστάται προσοχή στους ασθενείς αυτούς.
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 1,5 x ULN αποκλείστηκαν από τις μελέτες της ΧΜΛ. Παρατηρήθηκε αυξανόμενη έκθεση (περιοχή κάτω από την καμπύλη [AUC]), σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια των μελετών.
Νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση
Σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [creatinine clearance - CLCr] από 30 έως 50 mL/min, υπολογιζόμενη βάσει του τύπου Cockcroft-Gault), η συνιστώμενη δόση είναι 300 mg βοσουτινίμπης ημερησίως μαζί με φαγητό (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLCr < 30 mL/min, υπολογιζόμενη βάσει του τύπου Cockcroft-Gault), η συνιστώμενη δόση είναι 200 mg βοσουτινίμπης ημερησίως μαζί με φαγητό (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Κλιμάκωση της δόσης στα 400 mg μία φορά ημερησίως μαζί με φαγητό για ενήλικες ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή στα 300 mg μία φορά ημερησίως για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, μπορεί να εξεταστεί εάν δεν παρουσιάσουν σοβαρές ή εμμένουσες ανεπιθύμητες ενέργειες μέτριας βαρύτητας και εάν δεν επιτύχουν επαρκή αιματολογική, κυτταρογενετική ή μοριακή ανταπόκριση.
Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια, επιταχυνόμενη ή βλαστική φάση με ανθεκτικότητα ή μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία
Σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLCr από 30 έως 50 mL/min, υπολογιζόμενη βάσει του τύπου Cockcroft-Gault), η συνιστώμενη δόση είναι 400 mg βοσουτινίμπης ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLCr <30 mL/min, υπολογιζόμενη βάσει του τύπου Cockcroft-Gault), η συνιστώμενη δόση είναι 300 mg βοσουτινίμπης ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Κλιμάκωση της δόσης στα 500 mg μία φορά ημερησίως για ενήλικες ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή στα 400 mg μία φορά ημερησίως για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, μπορεί να εξεταστεί σε εκείνους που δεν παρουσίασαν σοβαρές ή εμμένουσες ανεπιθύμητες ενέργειες μέτριας βαρύτητας και εάν δεν επιτύχουν επαρκή αιματολογική, κυτταρογενετική ή μοριακή ανταπόκριση.
Καρδιακές διαταραχές
Οι ασθενείς με μη ελεγχόμενη ή σημαντική καρδιακή νόσο (π.χ., πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή ασταθή στηθάγχη) αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με κλινικά σημαντικές καρδιακές διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.4).
Πρόσφατες ή σε εξέλιξη κλινικά σημαντικές γαστρεντερικές διαταραχές
Οι ασθενείς με πρόσφατες ή σε εξέλιξη κλινικά σημαντικές γαστρεντερικές διαταραχές (π.χ., σοβαρό έμετο και/ή διάρροια) αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με πρόσφατες ή σε εξέλιξη κλινικά σημαντικές γαστρεντερικές διαταραχές (βλ.
παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βοσουτινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω του 1 έτους με νεοδιαγνωσθείσα, ή ανθεκτική ή μη ανεκτική στην προηγούμενη θεραπεία Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση δεν έχoυν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Οι πληροφορίες από παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών είναι πολύ περιορισμένες ώστε να μην μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη δοσολογία (βλ. παράγραφο 5.1).
Τρόπος χορήγησης
Η βοσουτινίμπη πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος μία φορά ημερησίως με φαγητό (βλ. παράγραφο 5.2).
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Μην κόβετε, μη συνθλίβετε, μη σπάτε και μη μασάτε τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Τα σκληρά καψάκια μπορούν να καταπίνονται ολόκληρα. Για τους ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρο(α) σκληρό(ά) καψάκιο(α), κάθε σκληρό καψάκιο μπορεί να ανοιχθεί και το περιεχόμενο να αναμειχθεί με πουρέ μήλου ή γιαούρτι. Η ανάμειξη του περιεχομένου των σκληρών καψακίων με πουρέ μήλου ή γιαούρτι δεν μπορεί να θεωρηθεί υποκατάστατο ενός ολοκληρωμένου γεύματος, η δόση θα πρέπει να λαμβάνεται μαζί με φαγητό για αύξηση της γαστρεντερικής ανεκτικότητας.
Εάν αναμειγνύεται με πουρέ μήλου ή γιαούρτι, οι ασθενείς θα πρέπει να καταναλώνουν αμέσως όλο το μείγμα, χωρίς να το μασήσουν. Το μείγμα δεν θα πρέπει να φυλάσσεται για μεταγενέστερη χρήση. Εάν δεν έχει καταποθεί ολόκληρο το παρασκεύασμα, δεν θα πρέπει να χορηγείται πρόσθετη δόση και συνιστάται να περιμένετε έως την επόμενη ημέρα για τη λήψη νέας δόσης. Για να διευκολυνθεί η χορήγηση, ο συνιστώμενος όγκος πουρέ μήλου ή γιαουρτιού παρέχεται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3 – Δόση βοσουτινίμπης χρησιμοποιώντας σκληρά καψάκια και όγκους μαλακής τροφής
| Δόση | Όγκος πουρέ μήλου ή γιαουρτιού |
| 200 mg | 20 ml (4 κουταλάκια του γλυκού) |
| 250 mg | 25 ml (5 κουταλάκια του γλυκού) |
| 300 mg | 30 ml (6 κουταλάκια του γλυκού) |
| 350 mg | 30 ml (6 κουταλάκια του γλυκού) |
| 400 mg | 35 ml (7 κουταλάκια του γλυκού) |
| 500 mg | 45 ml (9 κουταλάκια του γλυκού) |
Διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας
Η θεραπεία με βοσουτινίμπη σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς σχετίζεται με αύξηση των τρανσαμινασών ορού (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης [alanine aminotransferase – ALT], ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [aspartate aminotransferase – AST]).
Αυξήσεις των τρανσαμινασών σημειώθηκαν, κατά γενικό κανόνα, στα πρώτα στάδια της θεραπείας (μεταξύ των ασθενών οι οποίοι εμφάνισαν αυξήσεις των τρανσαμινασών οποιουδήποτε βαθμού, σε
> 80% εμφάνισαν το πρώτο τους συμβάν εντός των πρώτων 3 μηνών). Οι ασθενείς που λαμβάνουν βοσουτινίμπη πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας και ανά μήνα κατά τους πρώτους 3 μήνες θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά.
Οι ασθενείς που παρουσιάζουν αυξήσεις των τρανσαμινασών πρέπει να αντιμετωπιστούν με προσωρινή διακοπή της βοσουτινίμπης (δίνοντας προσοχή στη μείωση της δόσης μετά την επαναφορά σε Βαθμό 1 ή στις τιμές αναφοράς), και/ή οριστική διακοπή της βοσουτινίμπης. Αυξήσεις των τρανσαμινασών, ειδικά στην περίπτωση ταυτόχρονων αυξήσεων στη χολερυθρίνη, μπορεί να αποτελούν μία πρώιμη ένδειξη ηπατικής βλάβης, προκαλούμενης από το φάρμακο και οι ασθενείς αυτοί πρέπει να αντιμετωπίζονται κατάλληλα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Διάρροια και έμετος
Η θεραπεία με βοσουτινίμπη σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς σχετίζεται με διάρροια και έμετο. Συνεπώς, οι ασθενείς με πρόσφατη ή σε εξέλιξη κλινικά σημαντική γαστρεντερική διαταραχή θα πρέπει να χρησιμοποιούν το συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν με προσοχή και μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου καθώς αντίστοιχοι ασθενείς είχαν αποκλειστεί από τις κλινικές μελέτες. Ασθενείς με διάρροια και έμετο πρέπει να αντιμετωπίζονται με την καθιερωμένη θεραπευτική προσέγγιση, συμπεριλαμβανομένου ενός αντιδιαρροϊκού ή αντιεμετικού φαρμακευτικού προϊόντος και/ή της χορήγησης υγρών. Επιπρόσθετα, η διάρροια και ο έμετος μπορούν επίσης να αντιμετωπιστούν και με προσωρινή διακοπή της βοσουτινίμπης, μείωση της δόσης και/ή οριστική διακοπή της βοσουτινίμπης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Ο αντιεμετικός παράγοντας, δομπεριδόνη, έχει τη δυνατότητα να αυξήσει την παράταση του διαστήµατος QT (QTc) και να επάγει αρρυθμίες «κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου»· επομένως, η συγχορήγηση με δομπεριδόνη θα πρέπει να αποφεύγεται. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα δεν είναι αποτελεσματικά. Σε αυτές τις περιπτώσεις, είναι επιβεβλημένη η εξατομικευμένη αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση παράτασης του διαστήματος QTc.
Μυελοκαταστολή
Η θεραπεία με βοσουτινίμπη σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς σχετίζεται με μυελοκαταστολή που ορίζεται ως αναιμία, ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Πρέπει να πραγματοποιούνται γενικές εξετάσεις αίματος εβδομαδιαίως κατά τον πρώτο μήνα και κατόπιν ανά μήνα ή όπως ενδείκνυται κλινικά. Η μυελοκαταστολή θα πρέπει/μπορεί να αντιμετωπιστεί με προσωρινή διακοπή της βοσουτινίμπης, μείωση της δόσης και/ή οριστική διακοπή της βοσουτινίμπης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Κατακράτηση υγρών
Η θεραπεία με βοσουτινίμπη σε ενήλικες ασθενείς ενδέχεται να σχετίζεται με κατακράτηση υγρών συμπεριλαμβανομένης της περικαρδιακής συλλογής, της πλευριτικής συλλογής, του πνευμονικού οιδήματος και/ή περιφερικού οιδήματος. Η θεραπεία με βοσουτινίμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς ενδέχεται να σχετίζεται με χαμηλού επιπέδου περικαρδιακή συλλογή και περιφερικό οίδημα.
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται με την καθιερωμένη θεραπευτική προσέγγιση.
Επιπρόσθετα, η κατακράτηση υγρών μπορεί να αντιμετωπιστεί και με προσωρινή διακοπή της βοσουτινίμπης, μείωση της δόσης και/ή οριστική διακοπή της βοσουτινίμπης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Λιπάση ορού
Έχει παρατηρηθεί αύξηση της λιπάσης ορού. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό παγκρεατίτιδας. Σε περίπτωση που οι αυξήσεις της λιπάσης συνοδεύονται από κοιλιακά συμπτώματα, πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση της βοσουτινίμπης και να λαμβάνονται τα κατάλληλα διαγνωστικά μέτρα για να αποκλειστεί η παγκρεατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.2).
Λοιμώξεις
Η βοσουτινίμπη μπορεί να προδιαθέσει τους ασθενείς σε βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς ή πρωτοζωικές λοιμώξεις.
Καρδιαγγειακή τοξικότητα
Το Bosulif μπορεί να προκαλέσει καρδιαγγειακή τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας και των καρδιακών ισχαιμικών επεισοδίων. Τα περιστατικά καρδιακής ανεπάρκειας εμφανίστηκαν συχνότερα σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία από ό,τι σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ και ήταν συχνότερα σε ασθενείς με προχωρημένη ηλικία ή παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένου προηγούμενου ιατρικού ιστορικού καρδιακής ανεπάρκειας. Τα καρδιακά ισχαιμικά επεισόδια εμφανίστηκαν τόσο σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία όσο και σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ και ήταν συχνότερα σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου στεφανιαίας νόσου, συμπεριλαμβανομένου του ιστορικού διαβήτη, δείκτη μάζας σώματος μεγαλύτερου από 30, υπέρτασης και αγγειακών διαταραχών.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα που συνάδουν με καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιακή ισχαιμία και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά. Η καρδιαγγειακή τοξικότητα μπορεί επίσης να αντιμετωπιστεί με διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης ή/και διακοπή της βοσουτινίμπης.
Κίνδυνος προαρρυθμίας
Έχει παρατηρηθεί παράταση του διαστήµατος QTc βάσει αυτοματοποιημένης μηχανικής μέτρησης χωρίς συνυπάρχουσα αρρυθμία. Η βοσουτινίμπη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό ή προδιάθεση για παράταση του διαστήματος QTc, με μη ελεγχόμενη ή σημαντική καρδιακή νόσο συμπεριλαμβανομένου του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, της ασταθούς στηθάγχης ή της κλινικά σημαντικής βραδυκαρδίας ή σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (π.χ., αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες ουσίες που μπορεί να παρατείνουν το διάστημα QTc [βλ. παράγραφος 4.5]). Η παρουσία υποκαλιαιμίας και υπομαγνησιαιμίας είναι πιθανό να επιτείνει περαιτέρω τη συγκεκριμένη επίδραση.
Συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών για τυχόν επίδραση στο διάστημα QTc, καθώς και η διενέργεια ενός ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ) αναφοράς πριν την έναρξη της θεραπείας με βοσουτινίμπη και όπως ενδείκνυται κλινικά. Η υποκαλιαιμία ή η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση της βοσουτινίμπης και να παρακολουθούνται σε τακτά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η αγωγή με βοσουτινίμπη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντική μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΜΛ. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βοσουτινίμπη σε κλινικές μελέτες έχει παρατηρηθεί, με την πάροδο του χρόνου, μία μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) (βλ. παράγραφο 4.8).
Είναι σημαντικό να αξιολογείται η νεφρική λειτουργία πριν από την έναρξη της θεραπείας και να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της αγωγής με βοσουτινίμπη, με ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς με προϋπάρχουσα επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας ή στους ασθενείς που παρουσιάζουν
παράγοντες κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της συγχορήγησης φαρμακευτικών προϊόντων με δυνητική νεφροτοξική δράση, όπως τα διουρητικά, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ), οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ).
Σε μία μελέτη της νεφρικής δυσλειτουργίας, η έκθεση στη βοσουτινίμπη αυξήθηκε σε άτομα με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται μείωση της δόσης σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Οι ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 1,5 x ULN αποκλείστηκαν από τις μελέτες της ΧΜΛ (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Τα κλινικά δεδομένα είναι πολύ περιορισμένα (n=3) για τους ασθενείς με ΧΜΛ με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν κλιμακούμενη δόση βοσουτινίμπης 600 mg.
Ασιατική φυλή
Σύμφωνα με πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις, οι Ασιάτες είχαν χαμηλότερη κάθαρση, με αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση. Συνεπώς, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες, ειδικά σε περίπτωση κλιμάκωσης της δόσης.
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
Η βοσουτινίμπη μπορεί να επάγει σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, όπως το Σύνδρομο Stevens-Johnson και την Τοξική Επιδερμική Νεκρόλυση. Η βοσουτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρή δερματική αντίδραση κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Σύνδρομο λύσης όγκου
Λόγω της πιθανής εμφάνισης συνδρόμου λύσης όγκου (Tumour Lysis Syndrome, TLS), συνιστώνται η διόρθωση της κλινικά σημαντικής αφυδάτωσης και η αντιμετώπιση των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος πριν από την έναρξη της βοσουτινίμπης (βλ. παράγραφο 4.8).
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας B
Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας B (HBV) σε ασθενείς που είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού έχει εμφανιστεί μετά τη χορήγηση BCR-ABL ΤΚΙs. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση.
Οι ασθενείς πρέπει να εξεταστούν για λοίμωξη από τον ιό HBV πριν από την έναρξη της θεραπείας με τη βοσουτινίμπη. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που αντιδρούν θετικά στην ορολογική ανίχνευση του HBV (συμπεριλαμβανομένων εκείνων με ενεργό νόσο) και σε ασθενείς θετικούς στη λοίμωξη από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ειδικών στην ηπατική νόσο και τη θεραπεία του HBV. Οι φορείς του HBV οι οποίοι χρήζουν θεραπείας με βοσουτινίμπη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV καθ΄όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη λήξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).
Φωτοευαισθησία
Η έκθεση στο άμεσο ηλιακό φως ή την υπεριώδη ακτινοβολία (UV) θα πρέπει να αποφεύγεται ή να ελαχιστοποιείται λόγω του κινδύνου φωτοευαισθησίας σχετιζόμενης με τη θεραπεία με βοσουτινίμπη. Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να χρησιμοποιούν μέτρα όπως προστατευτική ενδυμασία και αντιηλιακό με υψηλό δείκτη προστασίας από τον ήλιο (sun protection factor, SPF).
Αναστολείς του κυτοχρώματος P-450 (CYP)3A
Πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση της βοσουτινίμπης με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του CYP3A, καθώς θα εμφανιστεί αύξηση της συγκέντρωσης της βοσουτινίμπης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5).
Συνιστάται η επιλογή ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με καθόλου ή με ελάχιστη δυνατότητα αναστολής του CYP3A, εάν είναι δυνατό.
Εάν είναι αναγκαία η χορήγηση ενός ισχυρού ή μέτριου αναστολέα του CYP3A κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βοσουτινίμπη, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με βοσουτινίμπη ή μείωσης της δόσης της βοσουτινίμπης.
Επαγωγείς του CYP3A
Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση της βοσουτινίμπης με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A, καθώς θα εμφανιστεί μείωση της συγκέντρωσης της βοσουτινίμπης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5).
Επίδραση της τροφής
Θα πρέπει να αποφεύγονται τα προϊόντα από γκρέιπφρουτ, συμπεριλαμβανομένου του χυμού γκρέιπφρουτ και άλλων τροφών που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το CYP3A (βλ. παράγραφο 4.5).
Νάτριο
Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο των 100 mg, των 400 mg ή των 500 mg και ανά σκληρό καψάκιο των 50 mg ή των 100 mg. Οι ασθενείς σε διατροφή με χαμηλή περιεκτικότητα νατρίου θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το προϊόν αυτό ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη βοσουτινίμπη
Αναστολείς του CYP3A
Πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση της βοσουτινίμπης με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (συμπεριλαμβανομένων αλλά όχι περιορισμένων σε ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, μιμπεφραδίλη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, των προϊόντων από γκρέιπφρουτ συμπεριλαμβανομένου του χυμού γκρέιπφρουτ) ή μέτριους αναστολείς του CYP3A (συμπεριλαμβανομένων αλλά όχι περιορισμένων σε φλουκοναζόλη, σιπροφλοξασίνη, ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, φοσαμπρεναβίρη, απρεπιτάντη, κριζοτινίμπη, ιματινίμπη), καθώς θα εμφανιστεί αύξηση της συγκέντρωσης της βοσουτινίμπης στο πλάσμα.
Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση ήπιων αναστολέων του CYP3A με βοσουτινίμπη.
Συνιστάται η επιλογή ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με καθόλου ή ελάχιστη δυνατότητα αναστολής του ένζυμου CYP3A, εάν είναι δυνατό.
Εάν είναι αναγκαία η χορήγηση ενός ισχυρού ή μέτριου αναστολέα του CYP3A κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βοσουτινίμπη, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με βοσουτινίμπη ή μείωσης της δόσης της βοσουτινίμπης.
Σε μία μελέτη με 24 υγιή άτομα στα οποία συγχορηγήθηκαν 5 ημερήσιες δόσεις των 400 mg κετοκοναζόλης (ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A) με μία εφάπαξ δόση των 100 mg
βοσουτινίμπης υπό συνθήκες νηστείας, η κετοκοναζόλη αύξησε τη Cmax της βοσουτινίμπης κατά 5,2 φορές και την AUC της βοσουτινίμπης στο πλάσμα κατά 8,6 φορές, σε σύγκριση με τη χορήγηση της βοσουτινίμπης μόνο.
Σε μια μελέτη με 20 υγιή άτομα στα οποία συγχορηγήθηκαν μία άπαξ δόση 125 mg απρεπιτάντης (ενός μέτριου αναστολέα του CYP3A) με μία άπαξ δόση 500 mg βοσουτινίμπης υπό συνθήκες σίτισης, η απρεπιτάντη αύξησε τη Cmax της βοσουτινίμπης κατά 1,5 φορά και την AUC της βοσουτινίμπης στο πλάσμα κατά 2,0 φορές, σε σύγκριση με τη χορήγηση της βοσουτινίμπης μόνο.
Επαγωγείς του CYP3A
Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση της βοσουτινίμπης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A [συμπεριλαμβανομένων αλλά όχι περιορισμένων σε καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο (St. John’s Wort) ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A (συμπεριλαμβανομένων αλλά όχι περιορισμένων σε βοζεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη, ναφκιλλίνη), καθώς θα εμφανιστεί μείωση της συγκέντρωσης της βοσουτινίμπης στο πλάσμα.
Βάσει της μεγάλης μείωσης της έκθεσης στη βοσουτινίμπη που σημειώθηκε κατά τη συγχορήγησή της βοσουτινίμπης με ριφαμπικίνη, η αύξηση της δόσης της βοσουτινίμπης κατά τη συγχορήγησή του με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A δεν είναι πιθανό να αντισταθμίσει επαρκώς την απώλεια της έκθεσης.
Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση ήπιων επαγωγέων του CYP3A με βοσουτινίμπη.
Μετά τη συγχορήγηση άπαξ δόσης βοσουτινίμπης με 6 ημερήσιες δόσεις των 600 mg ριφαμπικίνης σε 24 υγιή άτομα υπό συνθήκες σίτισης, η έκθεση (Cmax και AUC στο πλάσμα) στη βοσουτινίμπη μειώθηκε σε 14% και 6%, αντίστοιχα, σε σχέση με τις τιμές που παρατηρήθηκαν κατά τη μονοθεραπεία με βοσουτινίμπη 500 mg.
Αναστολείς αντλίας πρωτονίων (Proton pump inhibitors, PPIs)
Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση βοσουτινίμπης με PPIs. Τα αντιόξινα βραχείας δράσης θα πρέπει να εξετάζονται ως εναλλακτική θεραπεία των PPIs, ενώ πρέπει να διαχωρίζονται οι ώρες χορήγησης της βοσουτινίμπης και των αντιόξινων (δηλ., η βοσουτινίμπη να λαμβάνεται το πρωί και τα αντιόξινα το βράδυ), όποτε αυτό είναι δυνατό. Η βοσουτινίμπη παρουσιάζει εξαρτώμενη από το pH υδατοδιαλυτότητα in vitro. Κατά τη συγχορήγηση άπαξ από του στόματος δόσης βοσουτινίμπης
(400 mg) με πολλαπλές από του στόματος δόσεις λανσοπραζόλης (60 mg) σε μία μελέτη 24 υγιών ατόμων υπό συνθήκες νηστείας, η Cmax και η AUC της βοσουτινίμπης μειώθηκαν σε 54% και 74%, αντίστοιχα, σε σχέση με τις τιμές που παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε η βοσουτινίμπη (400 mg) μόνο.
Επιδράσεις της βοσουτινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Σε μια μελέτη με 27 υγιή άτομα στα οποία συγχορηγήθηκαν μία άπαξ δόση 500 mg βοσουτινίμπης με μία άπαξ δόση 150 mg μεσυλικής ετεξιλικής δαβιγατράνης (ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης [P-gp]) υπό συνθήκες σίτισης, η βοσουτινίμπη δεν αύξησε τη Cmax ή την AUC της δαβιγατράνης στο πλάσμα, σε σύγκριση με τη χορήγηση της μεσυλικής ετεξιλικής δαβιγατράνης μόνο. Τα αποτελέσματα της μελέτης υποδεικνύουν ότι η βοσουτινίμπη δεν παρουσιάζει κλινικά σημαντικές ανασταλτικές επιδράσεις της P-gp.
Μία in vitro μελέτη υποδεικνύει ότι είναι απίθανο να παρουσιαστούν φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις σε θεραπευτικές δόσεις ως αποτέλεσμα επαγωγής του μεταβολισμού των φαρμάκων που είναι υποστρώματα των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4 από τη βοσουτινίμπη.
In vitro μελέτες δείχνουν ότι είναι απίθανο να παρουσιαστούν κλινικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις σε θεραπευτικές δόσεις ως αποτέλεσμα αναστολής του μεταβολισμού των φαρμάκων που είναι υποστρώματα των CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A4/5 από τη βοσουτινίμπη.
In vitro μελέτες δείχνουν ότι η βοσουτινίμπη έχει χαμηλή δυνατότητα αναστολής της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (breast cancer resistance protein - BCRP, συστημικά), το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP)1B1, OATP1B3, τον μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OAT)1, OAT3, τον μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT)2 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις, αλλά μπορεί να έχει τη δυνατότητα αναστολής της BCRP στη γαστρεντερική οδό και του OCT1.
Αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες ουσίες που μπορεί να παρατείνουν το διάστημα QT Η βοσουτινίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που έχουν ή μπορεί να παρουσιάσουν παράταση του διαστήματος QT, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών εκείνων που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα όπως την αμιοδαρόνη, την δισοπυραμίδη, την προκαϊναμίδη, την κινιδίνη και τη σοταλόλη ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να προκαλέσουν παράταση του διαστήµατος QT όπως τη χλωροκίνη, την αλοφαντρίνη, την κλαριθρομυκίνη, τη δομπεριδόνη, την αλοπεριδόλη, τη μεθαδόνη και την μοξιφλοξασίνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βοσουτινίμπη και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση και να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενόσω λαμβάνουν βοσουτινίμπη. Επιπλέον, θα πρέπει η ασθενής να συμβουλεύεται ότι ο έμετος ή η διάρροια μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα των από του στόματος αντισυλληπτικών, εμποδίζοντας την πλήρη απορρόφηση.
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βοσουτινίμπης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η βοσουτινίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης. Εάν η βοσουτινίμπη χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή μία ασθενής καταστεί έγκυος ενώ λαμβάνει βοσουτινίμπη, πρέπει να ενημερωθεί σχετικά με το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η βοσουτινίμπη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Μία μελέτη της ραδιοσημασμένης με [14C] βοσουτινίμπης σε επίμυες έδειξε έκκριση ραδιενέργειας προερχόμενης από τη βοσουτινίμπη στο μητρικό γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο δυνητικός κίνδυνος για τα θηλάζοντα βρέφη. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βοσουτινίμπη.
Γονιμότητα
Βάσει μη κλινικών ευρημάτων, η βοσουτινίμπη έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει την αναπαραγωγική λειτουργία και τη γονιμότητα στους ανθρώπους (βλ. παράγραφο 5.3). Σε άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με βοσουτινίμπη συνιστάται να αναζητούν συμβουλή σχετικά με τη διατήρηση του σπέρματος πριν την έναρξη της θεραπείας εξαιτίας της πιθανότητας μειωμένης γονιμότητας λόγω της θεραπείας με βοσουτινίμπη.
ν
Η βοσουτινίμπη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, εάν κάποιος ασθενής που λαμβάνει βοσουτινίμπη εμφανίσει ζάλη, κόπωση, διαταραχές της όρασης ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες με ενδεχόμενο αντίκτυπο στην ικανότητα ασφαλούς οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, πρέπει να απέχει από αυτές τις δραστηριότητες για
όσο διάστημα επιμένουν οι ανεπιθύμητες ενέργειες.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Συνολικά 1.372 ενήλικες ασθενείς με λευχαιμία έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση μονοθεραπείας με βοσουτινίμπη. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 26,30 μήνες (εύρος: 0,03 έως 170,49 μήνες). Οι ασθενείς αυτοί ήταν είτε νεοδιαγνωσθέντες με ΧΜΛ χρόνιας φάσης είτε ανθεκτικοί ή μη ανεκτικοί σε προηγούμενη θεραπεία για ΧΜΛ χρόνιας, επιταχυνόμενης, ή βλαστικής φάσης είτε με Ph+ οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ). Οι αναλύσεις ασφάλειας περιελάμβαναν δεδομένα από μια ολοκληρωθείσα μελέτη επέκτασης.
Τουλάχιστον 1 ανεπιθύμητη ενέργεια οποιουδήποτε βαθμού τοξικότητας αναφέρθηκε στους
1.349 (98,3%) ασθενείς. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για ≥ 20% των ασθενών ήταν διάρροια (80,4%), ναυτία (41,5%), κοιλιακό άλγος (35,6%), θρομβοπενία (34,4%),
έμετος (33,7%), εξάνθημα (32,8%), αυξημένη ALT (28%), αναιμία (27,2%), πυρεξία (23,4%),
αυξημένη AST (22,5%), κόπωση (32,0%) και κεφαλαλγία (20,3%). Τουλάχιστον 1 ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 αναφέρθηκε στους 943 (68,7%) ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 που αναφέρθηκαν για ≥ 5% των ασθενών ήταν θρομβοπενία (19,7%), αυξημένη ALT (14,6%), ουδετεροπενία (10,6%), διάρροια (10,6%), αναιμία (10,3%), αυξημένη
λιπάση (10,1%), αυξημένη AST (6,7%) και εξάνθημα (5,0%). Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως
< 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες
(< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 4 - Ανεπιθύμητες ενέργειες για τη βοσουτινίμπη
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |
| Πολύ συχνές | ΡινοφαρυγγίτιδαΛοίμωξη της αναπνευστικής οδούα |
| Συχνές | ΓρίπηβΠνευμονίαγ Βρογχίτιδα |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) | |
| Όχι συχνές | Σύνδρομο λύσης όγκου** |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | ΘρομβοπενίαδΑναιμίαε Ουδετεροπενίαστ |
| Συχνές | Λευκοπενίαζ |
| Όχι συχνές | Εμπύρετη ουδετεροπενία Κοκκιοκυτταροπενία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Συχνές | Υπερευαισθησία στο φάρμακο |
| Όχι συχνές | Αναφυλακτική καταπληξία |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | Μειωμένη όρεξη |
| Συχνές | Υποφωσφαταιμίαη Αφυδάτωση Υπερκαλιαιμίαθ |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | ΚεφαλαλγίαΖάλη |
| Συχνές | Δυσγευσία |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | |
| Συχνές | Εμβοές |
| Καρδιακές διαταραχές | |
| Συχνές | Περικαρδιακή συλλογή, καρδιακή ανεπάρκειαι, καρδιακή ισχαιμίαια |
| Όχι συχνές | Περικαρδίτιδα |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Συχνές | Υπέρτασηιβ |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου | |
| Πολύ συχνές | Βήχας ΔύσπνοιαΠλευριτική συλλογή |
| Συχνές | Πνευμονική υπέρτασηιγ |
| Όχι συχνές | Αναπνευστική ανεπάρκειαΟξύ πνευμονικό οίδημαιδ |
| Μη γνωστής συχνότητας | Διάμεση πνευμονοπάθεια |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές | Διάρροια Ναυτία Κοιλιακό άλγοςιεΈμετος |
| Συχνές | ΓαστρίτιδαΑιμορραγία γαστρεντερικούιστ Οξεία παγκρεατίτιδαιζ |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | |
| Συχνές | Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργίαιη Ηπατοτοξικότηταιθ |
| Όχι συχνές | Ηπατική κάκωσηκ |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Πολύ συχνές | Εξάνθημακα |
| Συχνές | Κνησμός Ακμή ΚνίδωσηΑντίδραση φωτοευαισθησίαςκβ |
| Όχι συχνές | Εξάνθημα από φάρμακο Αποφολιδωτικό εξάνθημα Πολύμορφο ερύθημαΔερματική αγγειίτιδα** |
| Μη γνωστής συχνότητας | Σύνδρομο Stevens-Johnson**, τοξική επιδερμική νεκρόλυση** |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Πολύ συχνές | Αρθραλγία, Πόνος στη ράχη |
| Συχνές | Μυαλγία |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Συχνές | Οξεία νεφρική βλάβη Νεφρική ανεπάρκειαΝεφρική δυσλειτουργία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |
| Πολύ συχνές | Κόπωσηκγ Πυρεξία Οίδημακδ |
| Συχνές | Θωρακικό άλγοςκε Άλγος |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |
| Πολύ συχνές | Αυξημένη αμινοτρανφεράση της αλανίνηςκστ Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση Αυξημένη λιπάσηκζΑυξημένη κρεατινίνη αίματος |
| Συχνές | Αυξημένη αμυλάσηκηΑυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση αίματος Αυξημένη χολερυθρίνη αίματοςκθ Αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράσηΗλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο διάστημα QTλ |
α Η λοίμωξη της αναπνευστικής οδού περιλαμβάνει τη λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού, τη λοίμωξη της αναπνευστικής οδού, την ιογενή λοίμωξη της αναπνευστικής οδού, τη λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, την ιογενή λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού
β Η γρίπη περιλαμβάνει τη γρίπη Η1Ν1, τη γρίπη
γ Η πνευμονία περιλαμβάνει την άτυπη πνευμονία, την πνευμονία, τη βακτηριακή πνευμονία, τη μυκητιασική πνευμονία, τη νεκρωτική πνευμονία, τη στρεπτοκοκκική πνευμονία
δ Η θρομβοπενία περιλαμβάνει τον μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων, τη θρομβοπενία
ε Η αναιμία περιλαμβάνει την αναιμία, τη μειωμένη αιμοσφαιρίνη, τον μειωμένο αριθμό ερυθρών αιμοσφαιρίων
στ Η ουδετεροπενία περιλαμβάνει την ουδετεροπενία, τον μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων ζ Η λευκοπενία περιλαμβάνει τη λευκοπενία, τον μειωμένο αριθμό λευκοκυττάρων
η Η υποφωσφαταιμία περιλαμβάνει τον μειωμένο φωσφόρο αίματος, την υποφωσφαταιμία θ Η υπερκαλιαιμία περιλαμβάνει το αυξημένο κάλιο αίματος, την υπερκαλιαιμία
ι Η καρδιακή ανεπάρκεια περιλαμβάνει την καρδιακή ανεπάρκεια, την οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, την καρδιογενή καταπληξία, το καρδιονεφρικό σύνδρομο, το μειωμένο κλάσμα εξώθησης, την ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας
ια Η καρδιακή ισχαιμία περιλαμβάνει το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, τη στηθάγχη, την ασταθή στηθάγχη, την αρτηριοσκλήρυνση στεφανιαίας αρτηρίας, τη στεφανιαία νόσο, την απόφραξη στεφανιαίας αρτηρίας, τη στένωση στεφανιαίας αρτηρίας, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, την ισχαιμία του μυοκαρδίου, την αυξημένη τροπονίνη
ιβ Η υπέρταση περιλαμβάνει την αυξημένη αρτηριακή πίεση, την αυξημένη συστολική αρτηριακή πίεση του αίματος, την ιδιοπαθή υπέρταση, την υπέρταση, την υπερτασική κρίση
ιγ Η πνευμονική υπέρταση περιλαμβάνει την πνευμονική αρτηριακή υπέρταση του αίματος, την αυξημένη πνευμονική αρτηριακή πίεση, την πνευμονική υπέρταση
ιδ Το οξύ πνευμονικό οίδημα περιλαμβάνει το οξύ πνευμονικό οίδημα, το πνευμονικό οίδημα ιε Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει την κοιλιακή δυσφορία, το κοιλιακό άλγος, το άλγος κάτω
κοιλιακής χώρας, το άλγος άνω κοιλιακής χώρας, την κοιλιακή ευαισθησία, το γαστρεντερικό άλγος ιστ Η αιμορραγία γαστρεντερικού περιλαμβάνει την αιμορραγία του πρωκτού, τη γαστρορραγία, την
αιμορραγία του γαστρεντερικού, την αιμορραγία του εντέρου, την αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, την αιμορραγία του ορθού, την αιμορραγία του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα
ιζ Η οξεία παγκρεατίτιδα περιλαμβάνει την παγκρεατίτιδα, την οξεία παγκρεατίτιδα
ιη Η μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία περιλαμβάνει τα αυξημένα ηπατικά ένζυμα, τη μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, τις μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, την αυξημένη δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας και τις αυξημένες τρανσαμινάσες
ιθ Η ηπατοτοξικότητα περιλαμβάνει την ηπατίτιδα, την τοξική ηπατίτιδα, την ηπατοτοξικότητα, την ηπατική διαταραχή
κ Η ηπατική κάκωση περιλαμβάνει την φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη, την ηπατοκυτταρική κάκωση, την ηπατική κάκωση
κα Το εξάνθημα περιλαμβάνει το εξάνθημα, το κηλιδώδες εξάνθημα, το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, το βλατιδώδες εξάνθημα, το κνησμώδες εξάνθημα
κβ Η αντίδραση φωτοευαισθησίας περιλαμβάνει την αντίδραση φωτοευαισθησίας, το πολύμορφο εξάνθημα εκ φωτός
κγ Η κόπωση περιλαμβάνει την εξασθένιση, την κόπωση, το αίσθημα κακουχίας
κδ Το οίδημα περιλαμβάνει το οίδημα των βλεφάρων, το οίδημα του προσώπου, το γενικευμένο οίδημα, το εντοπισμένο οίδημα, το οίδημα, το περιφερικό οίδημα, το περικογχικό οίδημα, το περικογχικό πρήξιμο, την περιφερική διόγκωση, τη διόγκωση, τη διόγκωση του βλεφάρου
κε Το θωρακικό άλγος περιλαμβάνει τη θωρακική δυσφορία, το θωρακικό άλγος
κστ Η αυξημένη αμινοτρανφεράση της αλανίνης περιλαμβάνει τη μη φυσιολογική αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, την αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
κζ Η αυξημένη λιπάση περιλαμβάνει την υπερλιπασαιμία, την αυξημένη λιπάση
κη Η αυξημένη αμυλάση περιλαμβάνει την αυξημένη αμυλάση, την υπεραμυλασαιμία
κθ Η αυξημένη χολερυθρίνη αίματος περιλαμβάνει την αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη, την αυξημένη χολερυθρίνη στο αίμα, την αυξημένη μη συζευγμένη χολερυθρίνη, την υπερχολερυθριναιμία, ,
λ Το ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο διάστημα QT περιλαμβάνει το ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο διάστημα QT, το σύνδρομο μακρού QT
** Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε μετά την κυκλοφορία στην αγορά στους ενήλικες.
Παιδιατρικοί πληθυσμοί
Συνολικά 55 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας ≥ 1 έτους έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση βοσουτινίμπης στην πολυκεντρική, διεθνή, μονού σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης I/II BCHILD. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 13,5 μήνες (εύρος: 0,2 έως 60,9 μήνες). Αυτοί οι ασθενείς ήταν είτε νεοδιαγνωσθέντες με Ph+ ΧΜΛ χρόνιας φάσης είτε ανθεκτικοί ή με μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ χρόνιας φάσης και ΧΜΛ επιταχυνόμενης φάσης.
Τουλάχιστον 1 ανεπιθύμητη ενέργεια οποιουδήποτε βαθμού τοξικότητας αναφέρθηκε για 54 (98,2%) παιδιατρικούς ασθενείς. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν διάρροια (82%), κοιλιακό άλγος (65%), έμετος (56%), ναυτία (51%), εξάνθημα (36%), κόπωση (35%),
θρομβοπενία (35%), κεφαλαλγία (33%), πυρεξία (33%), αυξημένη ALT (29%) και μειωμένη όρεξη
(24%).
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 που αναφέρθηκαν ήταν θρομβοπενία (18%), αυξημένη ALT (15%) και διάρροια (13%).
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Τα αιματολογικά και λεμφικά συμβάματα σε 55 παιδιατρικούς ασθενείς στη μελέτη BCHILD περιλαμβάνουν θρομβοπενία σε 19 ασθενείς (34,5%), αναιμία σε 10 ασθενείς (18,2%) και ουδετεροπενία σε 7 ασθενείς (12,7%). Ένας ασθενής διέκοψε τη θεραπεία λόγω ουδετεροπενίας Bαθμού 4. Μεταξύ των ασθενών με αιματολογικά και λεμφικά συμβάματα, το 37,5% αντιμετωπίστηκε με προσωρινή διακοπή της θεραπείας και το 16,7% χρειάστηκε μείωση της δόσης. Μεταξύ των ασθενών με διακοπή της δόσης, δεν παρατηρήθηκε σε κανέναν επανεμφάνιση της τοξικότητας μετά την επαναχορήγηση της θεραπείας. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι το πρώτο σύμβαμα ήταν 13 ημέρες (εύρος: 1 έως 757 ημέρες) και η διάμεση αθροιστική διάρκεια των συμβαμάτων βαθμού 3/4 ήταν 16,0 (εύρος: 4 έως 47) ημέρες.
Ηπατοχολικές διαταραχές
Από τους 55 συμμετέχοντες, η επίπτωση με βάση τα εργαστηριακά δεδομένα της αύξησης της ALT και της AST ήταν 67,3% και 63,6%, αντίστοιχα, και 43 (78,2% των συμμετεχόντων παρουσίασαν αύξηση είτε της ALT είτε της AST). Οι περισσότερες περιπτώσεις αύξησης των τρανσαμινασών εμφανίστηκαν νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Από τους συμμετέχοντες που παρουσίασαν αυξήσεις τρανσαμινασών οποιουδήποτε βαθμού, το 83,7% παρουσίασε το πρώτο του περιστατικό εντός 3 μηνών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εμφάνιση των συμπτωμάτων της αύξησης της ALT και της AST ήταν 22,0 ημέρες (εύρος: 9 έως 847 ημέρες) και 18,5 ημέρες (εύρος: 9 έως 169 ημέρες),
αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια των συμβαμάτων Βαθμού 3/4 ήταν 18,0 ημέρες (εύρος: 2 έως 132 ημέρες) και 12 ημέρες (εύρος: 5 έως 19 ημέρες) για την αυξημένη ALT και AST, αντίστοιχα.
Γαστρεντερικές διαταραχές
Γαστρεντερικές διαταραχές διάρροιας, εμέτου και ναυτίας εμφανίστηκαν στο 81,8%, 56,4% και 50,9% των 55 παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βοσουτινίμπη στη μελέτη BCHILD, αντίστοιχα. Τρεις (5,5%) ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία με βοσουτινίμπη λόγω διάρροιας (n=3), κοιλιακού άλγους (n=2), ναυτίας (n=1) ή/και εμέτου (n=1). Μεταξύ των παιδιατρικών ασθενών με γαστρεντερικές διαταραχές, 9 (19%) αντιμετωπίστηκαν με προσωρινή διακοπή της θεραπείας και 4 (8,3%) χρειάστηκαν μείωση της δόσης. Μεταξύ των 9 ασθενών που χρειάστηκαν προσωρινή διακοπή της δόσης, σε 8 (88,9%) έγινε επαναχορήγηση. Από αυτούς, στο 55,6% έγινε επαναχορήγηση με επιτυχία. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης της διάρροιας ήταν 2 ημέρες και η διάμεση διάρκεια της διάρροιας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 2 ημέρες.
Νεφρικές διαταραχές
Στην παιδιατρική μελέτη, 45 (82%) από τους συνολικά 55 ασθενείς είχαν φυσιολογικό eGFR
(≥ 90 mL/min/1,73 m2 εκτιμώμενο βάσει της εξίσωσης Besdside Schwartz) κατά την ένταξη στη μελέτη. Μεταξύ αυτών των 45 ασθενών, 19 (34,5%) παρουσίασαν μείωση του eGFR σε Βαθμού 1 (60
< 90 mL/min/1,73 m2) και 1 (1,8%) ασθενής σε βαθμού 2 (30 < 60 mL/min/1,73 m2) στους 13,47 μήνες. Κανένας συμμετέχων δεν είχε eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 μετά την έναρξη της θεραπείας, ανεξάρτητα από τις αρχικές τιμές κατά την ένταξη στη μελέτη.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Από τους 372 (27,1%) ενήλικες ασθενείς με αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών αναιμίας, 6 ασθενείς διέκοψαν τη λήψη της βοσουτινίμπης λόγω αναιμίας. Μέγιστη τοξικότητα Βαθμού 1 εμφανίστηκε σε 95 (25,5%) ασθενείς, Βαθμού 2 σε 135 (36,3%) ασθενείς, Βαθμού 3 σε 113 ασθενείς (30,4%), και Βαθμού 4 σε 29 (7,8%) ασθενείς. Μεταξύ αυτών των ασθενών, ο διάμεσος χρόνος έως το πρώτο σύμβαμα ήταν 29 ημέρες (εύρος: 1 έως 3.999 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ανά σύμβαμα ήταν
22 ημέρες (εύρος: 1 έως 3.682 ημέρες).
Από τους 209 (15,2%) ενήλικες ασθενείς με αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών ουδετεροπενίας, 19 ασθενείς διέκοψαν τη λήψη της βοσουτινίμπης λόγω ουδετεροπενίας. Μέγιστη τοξικότητα Βαθμού 1 εμφανίστηκε σε 19 ασθενείς (9,1%), Βαθμού 2 σε45 (21,5%) ασθενείς, Βαθμού 3 σε
95 (45,5%) ασθενείς και Βαθμού 4 σε 50 (23,9%) ασθενείς. Μεταξύ αυτών των ασθενών, ο διάμεσος χρόνος έως το πρώτο σύμβαμα ήταν 56 ημέρες (εύρος 1 έως 1.769 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ανά σύμβαμα ήταν 15 ημέρες (εύρος: 1 έως 913 ημέρες).
Από τους 472 (34,4%) ενήλικες ασθενείς με αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών θρομβοπενίας, 42 ασθενείς διέκοψαν τη βοσουτινίμπη λόγω θρομβοπενίας. Μέγιστη τοξικότητα Βαθμού 1 εμφανίστηκε σε 114 (24,2%) ασθενείς, Βαθμού 2 σε 88 (18,6%) ασθενείς, Βαθμού 3 σε
172 (36,4%) ασθενείς και Βαθμού 4 σε 98 (20,8%) ασθενείς. Μεταξύ αυτών των ασθενών, ο διάμεσος χρόνος έως το πρώτο σύμβαμα ήταν 28 ημέρες (εύρος: 1 έως 1.688 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ανά σύμβαμα ήταν 15 ημέρες (εύρος: 1 έως 3.921 ημέρες).
Ηπατοχολικές διαταραχές
Μεταξύ των ενήλικων ασθενών με αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών με αύξηση είτε της ALT είτε της AST (όλων των βαθμών), ο διάμεσος χρόνος έναρξης που παρατηρήθηκε ήταν 29 ημέρες με εύρος από την έναρξη, 1 έως 3.995 ημέρες για ALT και AST. Η διάμεση διάρκεια ενός συμβάματος ήταν
17 ημέρες (εύρος: 1 έως 1.148 ημέρες) και 15 ημέρες (εύρος: 1 έως 803 ημέρες) για ALT και AST, αντίστοιχα.
Παρουσιάστηκαν δύο περιπτώσεις συμβατές με επαγόμενη από το φάρμακο ηπατική κάκωση (η οποία ορίζεται ως ταυτόχρονες αυξήσεις των ALT ή AST ≥ 3 x ULN με ολική χολερυθρίνη > 2 x ULN και
αλκαλική φωσφατάση <2 x ULN χωρίς εναλλακτικές αιτίες, σε 2/1.711 (0,1%) ενήλικα άτομα που έλαβαν θεραπεία με βοσουτινίμπη.
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β
Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας B έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με BCR-ABL TKIs. Ορισμένα περιστατικά είχαν ως αποτέλεσμα οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα οδηγώντας σε μεταμόσχευση ήπατος ή θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).
Γαστρεντερικές διαταραχές
Από τους 1.103 (80,4%) ασθενείς στους οποίους παρουσιάστηκε διάρροια, 14 ασθενείς διέκοψαν τη λήψη της βοσουτινίμπης λόγω του συγκεκριμένου συμβάματος. Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δόθηκαν για τη θεραπεία της διάρροιας σε 756 (68,5%) ασθενείς. Μέγιστη τοξικότητα Βαθμού 1 παρουσιάστηκε σε 575 (52,1%) ασθενείς, Βαθμού 2 σε 383 (34,7%) ασθενείς, Βαθμού 3 σε
144 (13,1%) ασθενείς, ενώ 1 ασθενής (0,1%) παρουσίασε ένα σύμβαμα Βαθμού 4. Μεταξύ των ασθενών με διάρροια, ο διάμεσος χρόνος έως το πρώτο σύμβαμα ήταν 2 ημέρες (εύρος: 1 έως 2.702 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια οποιουδήποτε βαθμού διάρροιας ήταν 2 ημέρες (εύρος: 1 έως
4.247 ημέρες).
Μεταξύ των 1.103 ασθενών που εμφάνισαν διάρροια, 218 ασθενείς (19,8%) αντιμετωπίστηκαν με διακοπή της θεραπείας και σε 208 (95,4%) από αυτούς επαναχορηγήθηκε η βοσουτινίμπη. Από αυτούς στους οποίους έγινε επαναχορήγηση, οι 201 (96,6%) δεν εμφάνισαν ένα μεταγενέστερο σύμβαμα ή δεν διέκοψαν τη λήψη της βοσουτινίμπης λόγω εμφάνισης μεταγενέστερου συμβάματος διάρροιας.
Καρδιακές διαταραχές
Από τους 1.372 ασθενείς, καρδιακή ανεπάρκεια παρουσιάστηκε στους 50 (3,6%) ασθενείς και καρδιακά ισχαιμικά επεισόδια παρουσιάστηκαν στους 57 (4,2%) ασθενείς.
Επτά ασθενείς (0,5%) παρουσίασαν παράταση του διαστήματος QTcF (μεγαλύτερη από
500 ms).Έντεκα (0,8%) ασθενείς παρουσίασαν αύξηση του QTcF > 60 ms από την αρχική τιμή. Οι ασθενείς με μη ελεγχόμενη ή σημαντική καρδιαγγειακή νόσο συμπεριλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QTc, κατά την έναρξη, δεν συμπεριλήφθηκαν σε κλινικές μελέτες (βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.3).
Νεφρικές διαταραχές
Σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ σε χρόνια φάση που έλαβαν θεραπεία με 400 mg, η διάμεση μείωση του eGFR (εκτιμώμενη βάσει της εξίσωσης MDRD) ήταν 11,1 mL/min/1,73 m2 στο 1ο έτος και 14,1 mL/min/1,73 m2 στα 5 έτη για τους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία συγκριτικά με την αρχική τιμή. Οι ασθενείς με ΧΜΛ που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία που έλαβαν θεραπεία με 500 mg, εμφάνισαν διάμεση μείωση του eGFR κατά 9,2 mL/min/1,73 m2 στο 1ο έτος, 12,0 mL/min/1,73 m2 στα 5 έτη και 16,6 mL/min/1,73 m2 στα 10 έτη για τους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία. Σε προθεραπευμένους ασθενείς σε χρόνια φάση και προχωρημένου σταδίου ΧΜΛ που λάμβαναν θεραπεία με 500 mg, η διάμεση μείωση του eGFR ήταν
7,6 mL/min/1,73 m2 στο 1ο έτος, 12,3 mL/min/1,73 m2 στα 5 έτη και15,9 mL/min/1,73 m2 στα 10 έτη για τους ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία. Σε ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με 1 ή περισσότερους TKIs και έλαβαν θεραπεία με 500 mg, η διάμεση μείωση του eGFR συγκριτικά με την αρχική τιμή ήταν 9,2 mL/min/1,73 m2 στο 1ο έτος και
14,5 mL/min/1,73 m2 στα 4 έτη για τους ασθενείς που βρίσκονταν υπό θεραπεία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BOSULIF 400MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EA04.
Μηχανισμός δράσης
Η βοσουτινίμπη ανήκει στη φαρμακολογική κατηγορία φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστά ως αναστολείς κινάσης. Η βοσουτινίμπη αναστέλλει τη μη φυσιολογική κινάση BCR-ABL που επάγει τη ΧΜΛ. Μελέτες μοντελοποίησης καταδεικνύουν ότι η βοσουτινίμπη δεσμεύει την περιοχή της κινάσης του BCR-ABL. Η βοσουτινίμπη είναι επίσης αναστολέας των κινασών της οικογένειας Src, συμπεριλαμβανομένων των Src, Lyn και Hck. Η βοσουτινίμπη αναστέλλει ελάχιστα τον υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από τα αιμοπετάλια (platelet-derived growth factor, PDGF) και τον υποδοχέα c-Kit.
Σε in vitro μελέτες, η βοσουτινίμπη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση καθορισμένων κυτταρικών σειρών ΧΜΛ, κυτταρικών σειρών Ph+ ΟΛΛ και πρωτογενών πρωτόγονων κυττάρων από ασθενείς με ΧΜΛ. Η βοσουτινίμπη ανέστειλε 16 από τις 18 ανθεκτικές στην ιματινίμπη μορφές της BCR-ABL που εκφράζονται σε μυελοειδείς κυτταρικές σειρές μυός. Η θεραπεία με βοσουτινίμπη μείωσε το μέγεθος των όγκων της ΧΜΛ που σχηματίζονται σε αθυμικούς μύες και ανέστειλε την ανάπτυξη μυελογενών όγκων μυών που εκφράζουν ανθεκτικές στην ιματινίμπη μορφές της
BCR-ABL. Η βοσουτινίμπη αναστέλλει επίσης τους υποδοχείς με δράση τυροσινικής κινάσης c-Fms, τους υποδοχείς EphA και B, τις κινάσες της οικογένειας Trk, τις κινάσες της οικογένειας Axl, τις κινάσες της οικογένειας Tec, ορισμένα μέλη της οικογένειας ErbB, τον υποδοχέα χωρίς δράση τυροσινικής κινάσης Csk, τις κινάσες σερίνης/θρεονίνης της οικογένειας Ste20 και 2 εξαρτώμενες από την καλμοδουλίνη πρωτεϊνικές κινάσες.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η επίδραση της χορήγησης 500 mg βοσουτινίμπης στο διορθωμένο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, άπαξ δόσης, διπλά τυφλή (όσον αφορά τη βοσουτινίμπη), διασταυρούμενη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και με μοξιφλοξασίνη ανοικτού τύπου μελέτη σε υγιή άτομα.
Τα δεδομένα από αυτήν τη μελέτη υποδεικνύουν ότι η βοσουτινίμπη δεν παρατείνει το διάστημα QTc σε υγιή άτομα στη δόση των 500 mg ημερησίως με φαγητό και υπό συνθήκες που οδηγούν σε υπερθεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Μετά τη χορήγηση άπαξ από στόματος δόσης 500 mg βοσουτινίμπης (θεραπευτική δόση) και 500 mg βοσουτινίμπης σε συνδυασμό με 400 mg κετοκοναζόλης (με σκοπό την επίτευξη υπερθεραπευτικών συγκεντρώσεων βοσουτινίμπης) σε υγιή άτομα, το ανώτερο όριο του μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης (CI) 95% γύρω από τη μέση μεταβολή του QTc ήταν λιγότερο από 10 ms σε όλα τα χρονικά σημεία μετά τη χορήγηση της δόσης, ενώ δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες ενδεικτικές για παράταση του διαστήµατος QTc.
Σε μία μελέτη σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρήθηκε αυξανόμενη συχνότητα παράτασης του διαστήµατος QTc > 450 ms με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Στην κλινική μελέτη
Φάσης 1/2 σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία για Ph+ λευχαιμίες που έλαβαν θεραπεία με βοσουτινίμπη 500 mg, παρατηρήθηκε αύξηση του διαστήματος QTcF > 60 ms από την αρχική τιμή σε 9 (1, 6%) από τους 570 ασθενείς. Στην κλινική μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ σε χρόνια φάση που έλαβαν θεραπεία με βοσουτινίμπη 400 mg, δεν υπήρχε
κανένας ασθενής στην ομάδα θεραπείας με βοσουτινίμπη (N=268) με αύξηση του διαστήματος QTcF
> 60 ms συγκριτικά με την αρχική τιμή. Στην κλινική μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ χρόνιας φάσης ΧΜΛ που έλαβαν θεραπεία με 500 mg βοσουτινίμπης, παρατηρήθηκε αύξηση του διαστήματος QTcF > 60 ms από την αρχική τιμή σε 2 (0,8%) από τους 248 ασθενείς που έλαβαν βοσουτινίμπη. Στην κλινική μελέτη Φάσης 4 σε ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ που είχαν προηγουμένως αντιμετωπιστεί με 1 ή περισσότερους TKIs που έλαβαν θεραπεία με βοσουτινίμπη 500 mg (N=163), δεν υπήρξαν ασθενείς με αύξηση του διαστήματος QTcF > 60 ms από την αρχική τιμή. Δεν μπορεί να αποκλειστεί το προαρρυθμικό δυναμικό της βοσουτινίμπης.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Κλινική μελέτη σε μη προθεραπευμένη ΧΜΛ χρόνιας φάσης σε ενήλικες ασθενείς
Μελέτη βοσουτινίμπης 400 mg
Πραγματοποιήθηκε μια ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη ανωτερότητας 2 σκελών, Φάσης 3, για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των 400 mg βοσουτινίμπης μία φορά ημερησίως, μεμονωμένα, συγκριτικά με τα 400 mg ιματινίμπης μία φορά ημερησίως μεμονωμένα, σε ενήλικες ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση. Η δοκιμή τυχαιοποίησε 536 ασθενείς (268 σε κάθε ομάδα θεραπείας) με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ή Ph- ΧΜΛ (πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία - intent-to-treat [ITT]) συμπεριλαμβανομένων 487 ασθενών με Ph+ ΧΜΛ που φέρουν μετάγραφα b2a2 και/ή b3a2 και αρχικό αριθμό αντιγράφων BCR-ABL > 0 (τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία- [mITT]).
Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό που παρουσίαζε μείζονα μοριακή ανταπόκριση (major molecular response - MMR) στους 12 μήνες (48 εβδομάδες) στην ομάδα θεραπείας με βοσουτινίμπη συγκριτικά με το αντίστοιχο ποσοστό στην ομάδα θεραπείας με ιματινίμπη, στον πληθυσμό mITT. Ως MMR ορίστηκε ο λόγος BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% βάσει της διεθνούς κλίμακας (που αντιστοιχεί σε λογαριθμική μείωση ≥ 3 από την τυποποιημένη αρχική τιμή) με ελάχιστο αριθμό 3.000 ABL μεταγράφων που αξιολογήθηκαν από το κεντρικό εργαστήριο.
Στα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία συγκαταλέγονταν η πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση (complete cytogenetic response - CCyR) έως τους 12 μήνες, η διάρκεια της CCyR, η διάρκεια της MMR, η ελεύθερη συμβάντων επιβίωση (event-free survival - EFS) και η συνολική επιβίωση (overall survival - OS). Ως CCyR μέχρι τον Μήνα 12, ορίστηκε η απουσία Ph+ μεταφάσεων σε ανάλυση ζωνών χρωμοσωμάτων ≥ 20 μεταφάσεων που προήλθαν από υλικό αναρρόφησης μυελού των οστών ή με MMR, εάν δεν ήταν διαθέσιμη επαρκής κυτταρογενετική αξιολόγηση. Οι τιμές-p για τα άλλα καταληκτικά σημεία εκτός της MMR στους 12 μήνες και της CCyR έως τους 12 μήνες δεν έχουν προσαρμοστεί για πολλαπλές συγκρίσεις.
Τα αρχικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού mITT ήταν καλά εξισορροπημένα μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας όσον αφορά την ηλικία (η διάμεση ηλικία ήταν τα 52 έτη για την ομάδα της βοσουτινίμπης και τα 53 έτη για την ομάδα της ιματινίμπης, με 19,5% και 17,4% των ασθενών να είναι 65 ετών και άνω, αντίστοιχα), το φύλο (γυναίκες 42,3% και 44,0%, αντίστοιχα), τη φυλή (Καυκάσια 78,0% και 77,6%, Ασιατική 12,2% και 12,4%, Μαύρη ή Αφροαμερικανική 4,1% και 4,1% και Άλλη 5,7% και 5,4%, αντίστοιχα και 1 άγνωστη στην ομάδα της ιματινίμπης) και την κλίμακα επικινδυνότητας Sokal (χαμηλός κίνδυνος 35,0% και 39,4%, ενδιάμεσος κίνδυνος 43,5% και 38,2%, υψηλός κίνδυνος 21,5%
και 22,4%, αντίστοιχα).
Μετά από 60 μήνες παρακολούθησης στον mITT πληθυσμό, 60,2% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με βοσουτινίμπη (N=246) και 59,8% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με ιματινίμπη (N=239) εξακολουθούσαν να λαμβάνουν θεραπεία πρώτης γραμμής.
Μετά από 60 μήνες παρακολούθησης στον πληθυσμό mITT, οι διακοπές λόγω προόδου της νόσου σε ΧΜΛ επιταχυνόμενης ή βλαστικής φάσης για τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με βοσουτινίμπη ήταν 0,8% συγκριτικά με 1,7% για τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ιματινίμπη. Έξι (2,4%) ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με βοσουτινίμπη και 7 (2,9%) ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με
ιματινίμπη μετέπεσαν σε ΧΜΛ επιταχυνόμενης ή βλαστικής φάσης. Διακοπές λόγω υποβέλτιστης ανταπόκρισης ή αποτυχίας της θεραπείας, όπως αξιολογείται από τον ερευνητή, συνέβησαν στο 5,3% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με βοσουτινίμπη συγκριτικά με το 15,5% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με ιματινίμπη. Δώδεκα (4,9%) ασθενείς στην ομάδα της βοσουτινίμπης και 14 (5,8%) ασθενείς στην ομάδα της ιματινίμπης απεβίωσαν κατά τη διάρκεια της μελέτης. Δεν προέκυψαν πρόσθετες μεταβολές στον πληθυσμό ΙΤΤ, υπήρξαν 2 επιπλέον θάνατοι στο σκέλος της βοσουτινίμπης στον πληθυσμό ΙΤΤ.
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας των MMR and CCyR συνοψίζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5 - Σύνοψη των MMR στους Μήνες 12 και 18 και CCyR έως τον Μήνα 12, ανά ομάδα θεραπείας στον mITT πληθυσμό
| Ανταπόκριση | Βοσουτινίμπη(N=246) | Ιματινίμπη(N=241) | Λόγος πιθανοτήτων (95% CI)α | |
| Μείζων μοριακή ανταπόκριση MMR τον Μήνα 12, n (%) (95% CI) | 116 (47,2)β(40,9, 53,4) | 89 (36,9)(30,8, 43,0) | 1,55 (1,07, 2,23) | |
| Μονόπλευρη τιμή p | 0,0100β | |||
| MMR τον Μήνα 18, n (%) (95% CI) | 140 (56,9)(50,7, 63,1) | 115 (47,7)(41,4, 54,0) | 1,45 (1,02, 2,07) | |
| Μονόπλευρη τιμή p | 0,0208γ | |||
| Πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκρισηCCyR έως τον Μήνα 12, n (%)(95% CI) | 190 (77,2)β(72,0, 82,5) | 160 (66,4)(60,4, 72,4) | 1,74 (1,16, 2,61) | |
| Μονόπλευρη τιμή p | 0,0037β | |||
Σημείωση: Ως MMR ορίστηκε ο λόγος BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% βάσει της διεθνούς κλίμακας (που αντιστοιχεί σε λογαριθμική μείωση ≥ 3 από την τυποποιημένη αρχική τιμή) με ελάχιστο αριθμό 3.000 ABL μεταγράφων που αξιολογήθηκαν από το κεντρικό εργαστήριο. Ως πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση ορίστηκε η απουσία Ph+ μεταφάσεων σε ανάλυση ζωνών χρωμοσωμάτων ≥ 20 μεταφάσεων που προήλθαν από υλικό αναρρόφησης μυελού των οστών ή με MMR, εάν δεν ήταν διαθέσιμη επαρκής κυτταρογενετική αξιολόγηση.
Συντμήσεις: BCR-ABL=περιοχή συστοιχίας σημείου διακοπής-Abelson, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CMH=Cochran-Mantel-Haenszel, CCyR=πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση, mITT=τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία, MMR=Μείζων μοριακή ανταπόκριση, N/n=αριθμός ασθενών, Ph+=θετική για χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας.
α Προσαρμοσμένος για τη γεωγραφική περιοχή και τη βαθμολογία Sokal κατά την τυχαιοποίηση.
β Στατιστικά σημαντική σύγκριση σε προκαθορισμένο επίπεδο σημαντικότητας, με βάση τη δοκιμασία CMH, στρωματοποιημένη ανά γεωγραφική περιοχή και βαθμολογία Sokal κατά την τυχαιοποίηση.
γ Με βάση τη δοκιμασία CMH, στρωματοποιημένη ανά γεωγραφική περιοχή και βαθμολογία Sokal κατά την τυχαιοποίηση.
Τον Μήνα 12, το ποσοστό MR4 (που ορίζεται ως ≤ 0,01% BCR-ABL [που αντιστοιχεί σε λογαριθμική μείωση ≥ 4 από την τυποποιημένη αρχική τιμή] με ελάχιστο αριθμό 9.800 μεταγραφημάτων ABL) ήταν υψηλότερο στην ομάδα θεραπείας με βοσουτινίμπη συγκριτικά με την ομάδα θεραπείας με ιματινίμπη στον mITT πληθυσμό (20,7% [95% CI: 15,7%, 25,8%] έναντι 12,0% [95% CI: 7,9%,
16,1%], αντίστοιχα, λόγος πιθανοτήτων (odds ratio - OR) 1,88 [95% CI: 1,15, 3,08], μονόπλευρη τιμή-p=0,0052).
Τους Μήνες 3, 6 και 9, το ποσοστό των ασθενών με MMR ήταν υψηλότερο στην ομάδα θεραπείας με βοσουτινίμπη συγκριτικά με την ομάδα θεραπείας με ιματινίμπη (Πίνακας 6).
Πίνακας 6 - Σύγκριση της MMR τους Μήνες 3, 6 και 9 ανά θεραπεία στον mITT πληθυσμό
| Χρόνος | Αριθμός (%) ασθενών με MMR | Λόγος πιθανοτήτων (95% CI)α | |
| Βοσουτινίμπη(N=246) | Ιματινίμπη(N=241) | ||
| Μήνας 3 | 10 (4,1) | 4 (1,7) | 2,48 (0,77, 7,98) |
| (95% CI) | (1,6, 6,5) | (0,0, 3,3) | |
| Μονόπλευρη τιμή pβ | 0,0578 | ||
| Μήνας 6 | 86 (35,0) | 44 (18,3) | 2,42 (1,59, 3,69) |
| (95% CI) | (29,0, 40,9) | 13,4, 23,1) | |
| Μονόπλευρη τιμή pβ | < 0,0001 | ||
| Μήνας 9 | 104 (42,3) | 71 (29,5) | 1,78 (1,22, 2,60) |
| (95% CI) | (36,1, 48,4) | (23,7, 35,2) | |
| Μονόπλευρη τιμή pβ | 0, 0015 | ||
Σημείωση: Τα ποσοστά βασίστηκαν στον αριθμό των ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας. Ως MMR ορίστηκε ο λόγος BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% βάσει της διεθνούς κλίμακας (που αντιστοιχεί σε λογαριθμική μείωση ≥ 3 από την τυποποιημένη αρχική τιμή) με ελάχιστο αριθμό 3.000 μεταγράφων ABL που αξιολογήθηκαν από το κεντρικό εργαστήριο.
Συντμήσεις: BCR-ABL=περιοχή συστοιχίας σημείου διακοπής-Abelson, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, CMH=Cochran-Mantel-Haenszel, mITT=τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας, MMR=μείζων μοριακή ανταπόκριση, N=αριθμός ασθενών.
α Προσαρμοσμένος για τη γεωγραφική περιοχή και τη βαθμολογία Sokal κατά την τυχαιοποίηση.
β Με βάση τη δοκιμασία CMH, στρωματοποιημένη ανά γεωγραφική περιοχή και βαθμολογία Sokal κατά την τυχαιοποίηση.
Έως τον Μήνα 60 στον mITT πληθυσμό, το ποσοστό των ασθενών με MMR, MR4 και MR4,5 ήταν υψηλότερο στην ομάδα θεραπείας με βοσουτινίμπη συγκριτικά με την ομάδα θεραπείας με ιματινίμπη (Πίνακας 7). Τα ποσοστά MMR έως τον Μήνα 60 σε όλες τις ομάδες κινδύνου Sokal συνοψίζονται στον Πίνακα 8.
Πίνακας 7 - Σύνοψη της μοριακής ανταπόκρισης έως τον Μήνα 60 στον mITT πληθυσμό
| Ανταπόκριση | Βοσουτινίμπη(N=246) | Ιματινίμπη(N=241) | Λόγος πιθανοτήτων (95% CI)a |
| Μοριακή ανταπόκριση έως τον Μήνα 60, n (%)(95% CI) | |||
| MMR | 182 (74,0) | 158 (65,6) | 1,52 (1,02, 2,25) |
| (68,5, 79,5) | (59,6, 71,6) | ||
| MR4 | 145 (58,9) | 120 (49,8) | 1,46 (1,02, 2,09) |
| (52,8, 65,1) | (43,5, 56,1) | ||
| MR4,5 | 119 (48,4) | 93 (38,6) | 1,50 (1,05, 2,16 |
| (42,1, 54,6) | (32,4, 44,7) |
Σημείωση: Ως MMR/MR4/MR4,5 ορίστηκε ο λόγος BCR-ABL/ABL ≤ 0,1/0,01/0,0032% βάσει της διεθνούς κλίμακας (που αντιστοιχεί σε λογαριθμική μείωση ≥ 3/4/4,5 από την τυποποιημένη αρχική τιμή) με ελάχιστο αριθμό 3.000/9.800/30.990 μεταγράφων ABL που αξιολογήθηκαν από το κεντρικό εργαστήριο.
Συντμήσεις: BCR-ABL=περιοχή συστοιχίας σημείου διακοπής-Abelson, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, mITT= τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας, MMR=μείζων μοριακή ανταπόκριση, MR=μοριακή ανταπόκριση, N/n=αριθμός ασθενών.
α Προσαρμοσμένος για τη γεωγραφική περιοχή και τη βαθμολογία Sokal κατά την τυχαιοποίηση.
Πίνακας 8 – Σύνοψη της MMR έως τον Μήνα 60 σύμφωνα με την κλίμακα επικινδυνότητας Sokal στον mITT πληθυσμό
| Ανταπόκριση | Βοσουτινίμπη | Ιματινίμπη | Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) |
| MMR χαμηλού κινδύνου | N=86 | N=95 | 1,40 (0,71, 2,76) |
| κατά Sokal, n (%) | 67 (77,9) | 68 (71,6) | |
| (95% CI) | (69,1, 86,7) | (62,5, 80,6) | |
| MMR ενδιάμεσου κινδύνου | N=107 | N=92 | 1,37 (0,74, 2,52) |
| κατά Sokal, n (%) | 79 (73,8) | 62 (67,4) | |
| (95% CI) | (65,5, 82,2) | (57,8, 77,0) | |
| MMR υψηλού κινδύνου | N=53 | N=54 | 1,97 (0,90, 4,32) |
| κατά Sokal, n (%) | 36 (67,9) | 28 (51,9) | |
| (95% CI) | (55,4, 80,5) | (38,5, 65,2) |
Σημείωση: Τα ποσοστά βασίστηκαν στον αριθμό των ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας. Ως MMR ορίστηκε ο λόγος BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% βάσει της διεθνούς κλίμακας (που αντιστοιχεί σε λογαριθμική μείωση ≥ 3 από την τυποποιημένη αρχική τιμή) με ελάχιστο αριθμό 3.000 μεταγράφων ABL που αξιολογήθηκαν από το κεντρικό εργαστήριο.
Συντμήσεις: BCR-ABL=περιοχή συστοιχίας σημείου διακοπής-Abelson, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, mITT= τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας, MMR=μείζων μοριακή ανταπόκριση, N/n=αριθμός ασθενών.
Η αθροιστική επίπτωση της CCyR, προσαρμοσμένη με βάση τον συναγωνιστικό κίνδυνο διακοπής της θεραπείας χωρίς CCyR, ήταν υψηλότερη στην ομάδα θεραπείας με βοσουτινίμπη συγκριτικά με την ομάδα θεραπείας με ιματινίμπη στον mITT πληθυσμό (83,3% [95% CI: 78,1%, 87,4%] έναντι 76,8% [95% CI: 70,9%, 81,6%] τον Μήνα 60, αναλογία κινδύνου (hazard ratio [HR]) από ένα
στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων υποκατανομής: 1,35 [95% CI: 1,11, 1,64]). Ο διάμεσος χρόνος έως την CCyR (για όσους ανταποκρίθηκαν μόνο) ήταν 24,0 εβδομάδες (εύρος: 11,4 έως 120,7) στην ομάδα της βοσουτινίμπης συγκριτικά με 24,3 εβδομάδες (εύρος: 11,4 έως 96,6) στην ομάδα της ιματινίμπης.
Ο διάμεσος χρόνος έως την MMR, την MR4 και την MR4,5 (για όσους ανταποκρίθηκαν μόνο) ήταν 36,1 εβδομάδες (εύρος: 11,9 έως 241,9), 83,7 εβδομάδες (εύρος: 12,4 έως 244,3) και 108,0 εβδομάδες (εύρος: 24,1 έως 242,1), αντίστοιχα, για την ομάδα θεραπείας με βοσουτινίμπη έναντι
47,7 εβδομάδων (εύρος: 12,1 έως 216,1), 84,4 εβδομάδες (εύρος: 23,6 έως 241,9) και 120,4 εβδομάδες (εύρος: 24,6 έως 240,7), αντίστοιχα, για την ομάδα θεραπείας με ιματινίμπη στον mITT πληθυσμό.
Η αθροιστική επίπτωση των MMR, MR4 και MR4,5, προσαρμοσμένη με βάση τον συναγωνιστικό κίνδυνο διακοπής της θεραπείας χωρίς συμβάν ήταν υψηλότερη με τη βοσουτινίμπη σε σύγκριση με την ιματινίμπη, όπως φαίνεται στις Εικόνες 1 έως 3.
Εικόνα 1 - Αθροιστική επίπτωση της MMR (mITT πληθυσμός)
Εικόνα 2 - Αθροιστική επίπτωση της MR4 (mITT πληθυσμός)
Εικόνα 3 - Αθροιστική επίπτωση της MR4,5 (mITT πληθυσμός)
Στον mITT πληθυσμό, μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν CCyR, η εκτίμηση Kaplan-Meier για τη διατήρηση μιας ανταπόκρισης στο Έτος 4 ήταν 97,4% (95% CI: 93,9%, 98,9%) και 93,7% (95% CI:
88,9%, 96,5%) στις ομάδες βοσουτινίμπης και ιματινίμπης (HR 0,39 [95% CI: 0,14, 1,13]), αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν MMR, η εκτίμηση Kaplan-Meier για τη διατήρηση μιας ανταπόκρισης στο Έτος 4 ήταν 92,2% (95% CI: 86,8%, 95,4%) και 92,0% (95% CI: 85,9%,
95,5%) στις ομάδες βοσουτινίμπης και ιματινίμπης (HR 1,09 [95% CI: 0,49, 2,44]), αντίστοιχα.
Έως τον Μήνα 60, 43,9% (95% CI: 37,7%, 50,1%) και 38,6% (95% CI: 32,4%, 44,7%) από τους
ασθενείς που λάμβαναν βοσουτινίμπη και ιματινίμπη (OR 1,24 [95% CI: 0,87, 1,78]) στον mITT πληθυσμό, αντίστοιχα, είχαν διαρκή MR4 οριζόμενη σύμφωνα με τα ακόλουθα κριτήρια: θεραπεία για τουλάχιστον 3 έτη με τουλάχιστον MR4 σε όλες τις αξιολογήσεις, κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 1 έτους.
Η αθροιστική επίπτωση συμβάντων EFS με λήψη θεραπείας τον Μήνα 60 στον mITT πληθυσμό ήταν 6,9% (95% CI: 4,2%, 10,5%) στο σκέλος της βοσουτινίμπης και 10,4% (95% CI: 6,9%, 14,6%) στο
σκέλος της ιματινίμπης (HR 0,64, 95% CI: 0,35, 1,17).
Οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier της OS στον Μήνα 60 για ασθενείς που λάμβαναν βοσουτινίμπη και ιματινίμπη στον mITT πληθυσμό ήταν 94,9% (95% CI: 91,1%, 97,0%) και 94,0% (95% CI: 90,1%,
96,4%), αντίστοιχα (HR 0,80, 95% CI: 0,37, 1,73).
Σε μια αναδρομική ανάλυση, μεταξύ των ασθενών με δυνατότητα αξιολόγησης στον πληθυσμό ITT, περισσότεροι ασθενείς στο σκέλος της βοσουτινίμπης 200/248 (80,6%) πέτυχαν πρώιμη μοριακή ανταπόκριση (μετάγραφα BCR-ABL ≤ 10% στους 3 μήνες) σε σύγκριση με τους ασθενείς του σκέλους της ιματινίμπης 153/253 (60,5%), OR 2,72 (95% CI: 1,82, 4,08). Οι MMR και EFS στον Μήνα 60 στους ασθενείς που λάμβαναν βοσουτινίμπη με και χωρίς πρώιμη μοριακή ανταπόκριση συνοψίζονται στον Πίνακα 9.
Πίνακας 9 - Εκβάσεις τον Μήνα 60 στους ασθενείς που λάμβαναν βοσουτινίμπη με BCR-ABL
≤ 10% έναντι > 10% τον Μήνα 3 στον ITT πληθυσμό
| Βοσουτινίμπη (N=248) | Ασθενείς με BCR-ABL ≤ 10%στους 3 Μήνες(N=200) | Ασθενείς με BCR-ABL > 10%στους 3 Μήνες(N=48) | Λόγος επικινδυνότητας (95% CI)α |
| Αθροιστική επίπτωση MMR, % (95% CI) | 84,0 (78,1, 88,4) | 56,5 (41,1, 69,4) | 2,67 (1,90, 3,75) |
| Αθροιστική επίπτωση συμβάντων EFS, % (95% CI) | 5,5 (2,9, 9,3) | 12,5 (5,1, 23,4) | 0,40 (0,14, 1,17) |
Συντμήσεις: BCR-ABL=περιοχή συστοιχίας σημείου διακοπής-Abelson, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ITT= πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία, MMR=μείζων μοριακή ανταπόκριση, EFS= ελεύθερη συμβάντων επιβίωση, N=αριθμός ασθενών με ≥ 3.000 μετάγραφα ABL τον Μήνα 3.
α Προσαρμοσμένος για τη γεωγραφική περιοχή και τη βαθμολογία Sokal κατά την τυχαιοποίηση.
Λιγότεροι ασθενείς στο σκέλος της βοσουτινίμπης [6 (2,4%) στο σκέλος της βοσουτινίμπης και 12 (5,0%) στο σκέλος της ιματινίμπης] είχαν νεοανιχνεύσιμες μεταλλάξεις στους 60 μήνες στον mITT πληθυσμό.
Κλινική μελέτη Φάσης 1/2 σε ΧΜΛ σε χρόνια φάση, επιταχυνόμενη φάση και βλαστική φάση με αντοχή ή μη ανεκτικότητα σε ιματινίμπη
Διεξήχθη μια πολυκεντρική, ανοιχτή δοκιμή μονού σκέλους, Φάσης 1/2, για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της βοσουτινίμπης 500 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με ΧΜΛ με αντίσταση ή μη ανεκτικότητα σε ιματινίμπη με διαφορετικές κοόρτεις για νόσο σε χρόνια, επιταχυνόμενη και βλαστική φάση που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με 1 TKI (ιματινίμπη) ή περισσότερους από 1 TKI (ιματινίμπη ακολουθούμενη από δασατινίμπη και/ή νιλοτινίμπη).
Υπήρχαν 570 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βοσουτινίμπη σε αυτή τη μελέτη συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ΧΜΛ σε χρόνια φάση που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με 1 μόνο TKI (ιματινίμπη), ασθενών με ΧΜΛ σε χρόνια φάση που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη και τουλάχιστον 1 επιπλέον TKI (δασατινίμπη και/ή νιλοτινίμπη), ασθενών με ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη ή βλαστική φάση που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με 1 τουλάχιστον TKI (ιματινίμπη) και ασθενών με Ph+ ΟΛΛ που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με 1 τουλάχιστον TKI (ιματινίμπη).
Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν το ποσοστό της μείζονος κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (Μajor Cytogenetic Response - MCyR) κατά την Εβδομάδα 24 σε ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση με αντοχή στην ιματινίμπη, που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με 1 μόνο TKI (ιματινίμπη). Άλλα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιλαμβάνουν τα αθροιστικά ποσοστά κυτταρογενετικής και μοριακής ανταπόκρισης, τον χρόνο έως και τη διάρκεια της κυτταρογενετικής και της μοριακής ανταπόκρισης, την ανταπόκριση στις μεταλλάξεις κατά την έναρξη, τη μεταβολή σε επιταχυνόμενη φάση/βλαστική φάση, την ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση και την OS για όλες τις κοορτές.
Οι ασθενείς που εξακολουθούσαν να λαμβάνουν βοσουτινίμπη κατά το τέλος της μελέτης Φάσης
1/2 και ωφελούνταν από τη θεραπεία με τη βοσουτινίμπη κατά την κρίση του ερευνητή, καθώς και οι ασθενείς που είχαν ήδη διακόψει τη βοσουτινίμη ως μέρος της μελέτης Φάσης 1/2 και βρίσκονταν σε μακροχρόνια παρακολούθηση για την επιβίωση ή είχαν ολοκληρώσει τη μελέτη Φάσης 1/2, ήταν επιλέξιμοι για ένταξη στη μελέτη επέκτασης. Ο κάθε ασθενής παρέμεινε στη μελέτη επέκτασης, είτε σε θεραπεία με βοσουτινίμπη είτε σε μακροχρόνια παρακολούθηση για την επιβίωση, ωσότου ο/η τελευταίος/α ασθενής έφθασε τα 10 έτη παρακολούθησης, όπως υπολογίστηκε από την ημερομηνία που έλαβε την πρώτη δόση βοσουτινίμπης που του/της χορηγήθηκε στη μελέτη Φάσης 1/2.
Στα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της μελέτης επέκτασης συμπεριλαμβάνονταν η
διάρκεια της κυτταρογενετικής και της μοριακής ανταπόκρισης, η μεταβολή σε επιταχυνόμενη φάση/βλαστική φάση, η ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση και η OS.
Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας συμπεριέλαβαν δεδομένα από αυτή την ολοκληρωθείσα μελέτη επέκτασης.
Ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια φάση
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη και τουλάχιστον 1 επιπλέον TKI (ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 120 μηνών, διάμεση διάρκεια θεραπείας 9 μηνών (εύρος: 0,23 έως 164,28 μηνών) και 20.2% και 7,6% εξακολουθούσαν να λαμβάνουν θεραπεία στους 60 και 120 μήνες, αντίστοιχα) και τα αποτελέσματα για ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη μόνο (ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 120 μηνών, διάμεση διάρκεια θεραπείας 26 μηνών (εύρος: 0,16 έως 170,49 μηνών) και 40,5% και 19,4% εξακολουθούσαν να λαμβάνουν θεραπεία στους 60 και 120 μήνες, αντίστοιχα) παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.
Ασθενείς με ΧΜΛ επιταχυνόμενης και βλαστικής φάσης
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας ασθενών με Ph+ ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση (ελάχιστη παρακολούθηση 120 μηνών, διάμεση διάρκεια θεραπείας 10 μηνών (εύρος: 0,10 έως 156,15 μηνών) και 12,7 και 7,6% εξακολουθούσαν να λαμβάνουν θεραπεία στους 60 και 120 μήνες, αντίστοιχα) και σε βλαστική φάση (ελάχιστη παρακολούθηση 120 μηνών και διάμεση διάρκεια θεραπείας 2,8 μηνών (εύρος: 0,03 έως 71,38 μηνών) και 3,1% και 0% εξακολουθούσαν να λαμβάνουν θεραπεία στους 60 και 120 μήνες, αντίστοιχα) παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.
Πίνακας 10 - Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε προθεραπευμένους ασθενείς με ΧΜΛ σε χρόνια και προχωρημένη φάση*
| Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπημόνο | Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη και δασατινίμπη ήνιλοτινίμπη | Επιταχυνόμενη Φάση με προηγούμενη θεραπεία τουλάχιστον με ιματινίμπη | Βλαστική Φάση με προηγούμενη θεραπεία τουλάχιστον με ιματινίμπη | |
| Αθροιστική | N=262 | N=112 | N=72 | N=54 |
| κυτταρογενετική | ||||
| ανταπόκρισηα | ||||
| MCyR, % (95% CI) | 59,9 (53,7, | 42,0 (32,7, 51,7) | 40,3 (28,9, 52,5) | 37,0 (24,3, 51,3) |
| CCyR, % (95% CI) | 65,9) | 32,1 (23,6, | 30,6 (20,2, | 27,8 (16,5, 41,6) |
| 49,6 (43,4, | 41,6) | 42,5) | ||
| 55,8) | ||||
| Αθροιστική μοριακή | N=197 | N=107 | N=54 | N=48 |
| ανταπόκρισηα | ||||
| MMR, % (95% CI) | 42,1 (35,1, | 17,8 (11,0, 26,3) | 16,7 (7,9, 29,3) | 10,4 (3,5, 22,7) |
| MR4, % (95% CI) | 49,4) | 15,0 (8,8, 23,1) | 13,0 (5,4, 24,9) | 10,4 (3,5, 22,7) |
| 37,1 (30,3, | ||||
| 44,2) | ||||
| Χρόνος έως τη MCyR για όσους ανταποκρίθηκαν μόνοβ, διάμεση (εύρος),εβδομάδες | 12,3(4,0,346,0) | 12,3(3,9, 550,6) | 12,0(3,9, 144,7) | 8,2(3,9, 25,1) |
| Διάρκεια της MCyRβ | N=157 | N=47 | N=29 | N=20 |
| K-M το έτος 5, % (95% | 70,7 (63,1, | 66,6 (51,5 81,7) | 40,8 (20,9, 60,7) | 21,2 (0,1, 42,3) |
| CI) | 78,3) | 55,3 (36,3, 74,4) | 40,8 (20,9, 60,7) | Ν/Ε |
| K-M το έτος 10, % (95% CI) | 65,3 (56,6, | N/R | 84,0 (24,0, N/E) | 29,1 (11,9, 38,3) |
| Διάμεση, εβδομάδες (95% | 74,0) | |||
| CI) | N/R |
| Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπημόνο | Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη και δασατινίμπη ήνιλοτινίμπη | Επιταχυνόμενη Φάση με προηγούμενη θεραπεία τουλάχιστον με ιματινίμπη | Βλαστική Φάση με προηγούμενη θεραπεία τουλάχιστον με ιματινίμπη | |
| Χρόνος έως την CCyR για | 24,0 (7,7, | 24,0 (11,6, | 23,8 (4,1, 120,0) | 8,4 (3,9, 25,1) |
| όσους ανταποκρίθηκαν | 240,6) | 216,0) | ||
| μόνοβ, διάμεση (εύρος), | ||||
| εβδομάδες | ||||
| Διάρκεια CCyRβ | N=130 | N=36 | N=22 | N=15 |
| K-M το έτος 5, % (95% CI) | 69,7 (61,3, | 54,4 (36,7, 72,1) | 40,0 (18,5, 61,5) | 24,9 (0,9, 48,9) |
| K-M το έτος 10, % (95% | 78,2) | 40,8 (22,0, 59,6) | 40,0 (18,5, 61,5) | N/E |
| CI) | 63,4 (54,0, | 252,0 (24,0, | 72,0 (36,1, N/E) | 20,0 (9,1, 29,6) |
| Διάμεση, εβδομάδες (95% | 72,8) | N/E) | ||
| CI) | N/R | |||
| Χρόνος έως την MMR για | 35,6 (3,1, | 12,4 (4,0, 171,7) | 36,1 (12,1, | 4,7 (3,9, 168,9) |
| όσους ανταποκρίθηκαν | 367,1) | 144,1) | ||
| μόνοβ, διάμεση (εύρος), | ||||
| εβδομάδες | ||||
| Διάρκεια MMRβ | N=83 | N=19 | N=9 | N=5 |
| K-M το έτος 5, % (95% CI) | 74,1 (64,2, | 70,0 (47,5, 92,5) | 66,7 (35,9, 97,5) | 60,0 (17,1, 100,0) |
| K-M το έτος 10, % (95% | 83,9) | 70,0 (47,5, 92,5) | 66,7 (35,9, 97,5) | N/E |
| CI) | 63,4 (50,2, | N/R | N/R | N/R |
| Διάμεση, εβδομάδες (95% | 76,6) N/R | |||
| CI) | ||||
| Χρόνος έως την MR4 για | 28,0 (3,1, | 23,8 (4,0, 240,1) | 24,1 (22,9, 96,0) | 4,7 (3,9, 284,9) |
| όσους ανταποκρίθηκαν | 583,1) | |||
| μόνοβ, διάμεση (εύρος), | ||||
| εβδομάδες | ||||
| Διάρκεια MR4β,ε | N=73 | N/A | N/A | N/A |
| K-M το έτος 5, % (95% CI) | 74,7 (64,2, | |||
| K-M το έτος 10, % (95% | 85,2) | |||
| CI) | 60,8 (46,1, | |||
| Διάμεση, εβδομάδες (95% | 75,4) | |||
| CI) | N/R | |||
| Μεταβολή σε Επιταχυνόμενη Φάση/Βλαστική Φάσηγ Μετάλλαξη κατά τηδιάρκεια της θεραπείας, n | N=28415 | N=1195 | N=793 | N/A |
| Ελεύθερη προόδου νόσου | ||||
| επιβίωσηγ | N=284 | N=119 | N=79 | N=64 |
| CumInc το έτος 5, % (95% | ||||
| CI)γ | 19,7 | 24,4 | 41,8 | 67,2 |
| CumInc το έτος 10, % | (15,6, 24,9) | (17,8, 33,4) | (32,2 54,2) | (56,6, 79,7) |
| (95% CI)δ | 23,9(19,5, 29,5) | 26,9(20,0, 36,2) | 41,8(32,2 54,2) | Ν/Ε |
| Ολική Επιβίωσηγ | N=284 | N=119 | N=79 | N=64 |
| K-M το έτος 5, % (95% CI) | 83,5 (78,7, | 74,1 (64,8, 83,4) | 58,5 (46,9, 70,2) | 122,5 (7,1, 37,9) |
| K-M το έτος 10, % (95% | 88,3) | 60,4 (47,2, 73,7) | 50,7 (36,5, 65,0) | 22,5 (7,1, 37,9) |
| CI) | 71,5 (64,4, | 10,9 (8,7, 19,7) | ||
| Διάμεση, μήνες (95% CI) | 78,7) | N/R | N/R | |
| N/R |
Ημερομηνία λήψης των δεδομένων: Μελέτη Φάσης 1/2 02Οκτ2015, Μελέτη Επέκτασης 02Σεπτ2020. Κριτήρια Κυτταρογενετικής Ανταπόκρισης: η MCyR περιλάμβανε Πλήρεις [0% Ph+ μεταφάσεις του μυελού των οστών ή < 1% θετικά κύτταρα από φθορίζουσα in situ υβριδοποίηση (fluorescent in situ hybridization - FISH)] ή μερικές (1%-35%) κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις. Οι κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις βασίστηκαν στο ποσοστό των Ph+ μεταφάσεων μεταξύ ≥ 20 μεταφασικών κυττάρων σε κάθε δείγμα μυελού των οστών. Η ανάλυση FISH (≥ 200 κύτταρα) θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για κυτταρογενετικές αξιολογήσεις μετά την έναρξη εάν ≥ 20 μεταφάσεις δεν ήταν διαθέσιμες. Στη μελέτη επέκτασης, η CCyR αποδιδόταν από την MMR εάν δεν υπήρχε διαθέσιμη έγκυρη αξιολόγηση κυτταρογένεσης σε κάποια συγκεκριμένη ημερομηνία.
Κριτήρια μοριακής ανταπόκρισης: στη Μελέτη Φάσης 1/2, η MMR/MR4 ορίστηκε ως μετάγραφα BCR-ABL
≤ 0,1/0,01% όπως αξιολογήθηκαν από κεντρικό εργαστήριο (όχι στη διεθνή κλίμακα). Στη μελέτη επέκτασης, για τα άτομα που ανταποκρίθηκαν οι MMR/MR4 σημειώθηκαν στην αναφορά περίπτωσης, όπως αξιολογήθηκαν από το κεντρικό εργαστήριο.
Συντμήσεις: AP=επιταχυνόμενη φάση, BP=βλαστική φάση, Ph+=θετική για χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας, CP=χρόνια φάση, ΧΜΛ=χρόνια μυελογενής λευχαιμία, K-M=Kaplan-Meier, N/n=αριθμός ασθενών, N/A=δεν εφαρμόζεται, N/R=δεν επιτεύχθηκε μέχρι το ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης, N/E=μη εκτιμήσιμο, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, MCyR=μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση, CCyR=πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση, CumInc=αθροιστική επίπτωση, MMR=μείζων μοριακή ανταπόκριση, BCR-ABL=περιοχή συστοιχίας σημείου διακοπής-Abelson.
α. Περιλαμβάνει ασθενείς (N) με έγκυρη αξιολόγηση αναφοράς για κυτταρογενετική ανταπόκριση και τους ασθενείς που δεν προέρχονται από την Κίνα, τη Νότια Αφρική, την Ινδία ή τη Ρωσία για μοριακή ανταπόκριση, καθώς δεν μπόρεσε να γίνει εξαγωγή των δειγμάτων για μοριακή αξιολόγηση σε αυτές τις χώρες. Οι αναλύσεις επιτρέπουν σε αυτούς που ανταποκρίνονταν κατά την έναρξη και οι οποίοι διατήρησαν την ανταπόκριση μετά την έναρξη να ορίζονται ως ανταποκρινούμενοι. Ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης (χρόνος από την πρώτη δόση του τελευταίου ασθενούς έως την ημέρα λήψης των δεδομένων) 120 μηνών.
β Περιλαμβάνει ασθενείς (N) στους οποίους επιτεύχθηκε ή διατηρήθηκε η ανταπόκριση.
γ. Περιλαμβάνει ασθενείς (Ν) που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση βοσουτινίμπης.
δ. Ανάλυση αθροιστικής επίπτωσης προσαρμοσμένη με βάση τον συναγωνιστικό κίνδυνο διακοπής της θεραπείας χωρίς το συμβάν.
ε. Δεν αναλύθηκε για ομάδες με περιορισμένους αριθμούς.
Η Συνολική Επιβίωση στις κοορτές χρόνιας φάσης, επιταχυνόμενης φάσης και βλαστικής φάσης
παρουσιάζεται σε μορφή γραφήματος στην Εικόνα 4.
Εικόνα 4 – Εκτίμηση Kaplan-Meier Συνολικής Επιβίωσης (OS) σε CP2L, CP3L, επιταχυνόμενη φάση (AP) και βλαστική φάση (BP)
Βάσει των περιορισμένων κλινικών δεδομένων από τη μελέτη Φάσης 1/2, παρατηρήθηκαν κάποιες ενδείξεις κλινικής δραστικότητας σε ασθενείς με BCR-ABL μεταλλάξεις (βλ. Πίνακα 11).
Πίνακας 11 – Ανταπόκριση με βάση την κατάσταση BCR-ABL μετάλλαξης κατά την έναρξη της θεραπείας σε αξιολογήσιμο πληθυσμό με ΧΜΛ σε χρόνια φάση:
προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη και δασατινίμπη ή/και νιλοτινίμπη (τρίτης γραμμής)
| BCR-ABL κατάσταση μετάλλαξης κατά την έναρξη της θεραπείας | Επίπτωση κατά την έναρξη της θεραπείας n (%)α | MCyR που επετεύχθη ή διατηρήθηκε Resp/Evalβ (%)N=112 |
| Μετάλλαξη που αξιολογήθηκε | 98 (100,0) | 36/92 (39,1) |
| Καμία μετάλλαξη | 59 (60,2) | 23/55 (41,8) |
| Τουλάχιστον 1 μετάλλαξη | 39 (39,8) | 13/37 (35,1) |
| Μεταλλάξεις αντοχής σε δασατινίμπη | 10 (10,2) | 1/9 (11,1) |
| E255K/V | 2 (2,0) | 0/2 |
| F317L | 8 (8,2) | 1/7 (14,3) |
| Μεταλλάξεις αντοχής σε νιλοτινίμπηγ | 13 (13,3) | 8/13 (61,5) |
| Y253H | 6 (6,1) | 5/6 (83,3) |
| E255K/V | 2 (2,0) | 0/2 |
| F359C/I/V | 7 (7,1) | 5/7 (71,4) |
Ημερομηνία λήψης δεδομένων: Μελέτη Φάσης 1/2 02Οκτ2015, Μελέτη Επέκτασης 02Σεπτ2020
Σημείωση: Οι μεταλλάξεις κατά την έναρξη εντοπίστηκαν πριν την πρώτη δόση του φαρμάκου της μελέτης των ασθενών.
Συντμήσεις: BCR-ABL=περιοχή συστοιχίας σημείου διακοπής-Abelson, CP=χρόνια φάση, ΧΜΛ=χρόνια μυελογενής λευχαιμία, MCyR=μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση, N/n=αριθμός ασθενών, Resp=ανταποκρινόμενοι, Eval=αξιολογήσιμοι.
α Το ποσοστό βασίζεται στον αριθμό των ασθενών για τους οποίους υπήρξε αξιολόγηση της μετάλλαξης κατά την έναρξη της θεραπείας.
β Ο αξιολογήσιμος πληθυσμός περιλαμβάνει ασθενείς οι οποίοι είχαν μία αξιόπιστη αξιολόγηση της νόσου κατά την έναρξη.
γ. 2 ασθενείς είχαν περισσότερες από 1 μεταλλάξεις σε αυτή την κατηγορία.
Σε ένα ασθενή με E255V μετάλλαξη, που είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με νιλοτινίμπη επιτεύχθη CHR ως η καλύτερη ανταπόκριση.
In vitro έλεγχος έδειξε ότι η βοσουτινίμπη είχε περιορισμένη δραστικότητα έναντι της T315I ή της V299L μετάλλαξης. Επομένως, δεν αναμένεται κλινική δραστικότητα σε ασθενείς με τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις.
Κλινική μελέτη Φάσης 4 σε Ph+ ΧΜΛ που είχαν αντιμετωπιστεί προηγουμένως με 1 ή περισσότερους TKIs)
Πραγματοποιήθηκε μια ανοιχτή, μη τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους Φάσης 4 για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της βοσουτινίμπης 500 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με ΧΜΛ ανθεκτικούς ή μη ανεκτικούς στους ΤΚΙs με ξεχωριστές κοορτές για τη νόσο χρόνιας φάσης, επιταχυνόμενης φάσης ή βλαστικής φάσης που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με 1 ή περισσότερους TKIs.
Σε αυτή τη μελέτη συμμετείχαν 163 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βοσουτινίμπη, συμπεριλαμβανομένων 46 ασθενών με Ph+ ΧΜΛ χρόνιας φάσης και είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με 1 προηγούμενο TKI (ιματινίμπη ή δασατινίμπη ή νιλοτινίμπη), 61 ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ χρόνιας φάσης που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με 2 προηγούμενους TKIs (ιματινίμπη ή/και δασατινίμπη ή/και νιλοτινίμπη), 49 ασθενείς με Ph+ CML χρόνιας φάσης που είχαν λάβει θεραπεία με 3 προηγούμενους TKIs (ιματινίμπη και δασατινίμπη και νιλοτινίμπη), 4 ασθενείς με Ph+ CML επιταχυνόμενης φάσης που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με τουλάχιστον 1 TKI (2 ασθενείς είχαν λάβει θεραπεία με 2 προηγούμενους TKIs και 2 ασθενείς είχαν λάβει θεραπεία με
3 προηγούμενους TKIs) και 3 ασθενείς με Ph- ΧΜΛ που είχαν λάβει θεραπεία με τουλάχιστον 1 προηγούμενο TKI.
Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αθροιστική επιβεβαιωμένη MCyR έως το έτος 1 (Εβδομάδα 52) στους ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ χρόνιας φάσης που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με 1 ή 2 προηγούμενους TKIs και τους ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ χρόνιας φάσης που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με 3 προηγούμενους TKIs. Για τους ασθενείς Ph+ ΧΜΛ επιταχυνόμενης φάσης και βλαστικής φάσης με οποιαδήποτε προηγούμενη θεραπεία με TKI, το κύριο καταλητικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αθροιστική επιβεβαιωμένη συνολική αιματολογική ανταπόκριση (OHR) έως το έτος 1 (Εβδομάδα 52). Άλλα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στους ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ χρόνιας φάσης περιλαμβάνουν τη συνολική κυτταρογενετική και μοριακή ανταπόκριση, τη διάρκεια της κυτταρογενετικής και της μοριακής ανταπόκρισης, την ανταπόκριση στις μεταλλάξεις κατά την έναρξη, τη μεταβολή σε επιταχυνόμενης φάσης/βλαστικής φάσης, την επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS). Πρόσθετα καταληκτικά σημεία στην κοόρτη Ph+ επιταχυνόμενης/βλαστικής φάσης είναι τα αθροιστικά ποσοστά κυτταρογενετικής και μοριακής ανταπόκρισης, η PFS και η OS.
Ασθενείς με ΧΜΛ χρόνιας φάσης
Το κύριο καταληκτικό σημείο του αθροιστικού επιβεβαιωμένου ποσοστού MCyR (95% CI) έως το έτος 1 (52 εβδομάδες) ήταν 76,5% (66,9, 84,5) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 1 ή
2 προηγούμενους TKIs και 62,2% (46,5, 76,2) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
3 προηγούμενους TKIs.
Τα πρόσθετα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας κατά την ολοκλήρωση της μελέτης, μετά από ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης 3 ετών, σε ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ χρόνιας φάσης που είχαν λάβει θεραπεία με 1 [διάμεση διάρκεια θεραπείας 47,5 μηνών (εύρος: 0,9 έως 50,1 μηνών) και
60,9% να παραμένει σε θεραπεία], 2 [διάμεση διάρκεια θεραπείας 41,9 μηνών (εύρος: 0,4 έως 48,9 μηνών) και 45,9% να παραμένει σε θεραπεία) και 3 [διάμεση διάρκεια θεραπείας 20,0 μηνών (εύρος: 0,2 έως 48,9 μηνών) και 38,8% να παραμένει σε θεραπεία] προηγούμενους TKIs παρουσιάζονται στον Πίνακα 12.
Πίνακας 12 – Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε προθεραπευμένους ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση
| Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με προηγούμενη θεραπεία με1 TKI | Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με προηγούμενηθεραπεία με 2 TKI | Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με προηγούμενη θεραπεία με3 TKI | Συνολική κοόρτη Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση | |
| Αθροιστική | N=43 | N=55 | N=45 | N=143 |
| επιβεβαιωμένη | ||||
| MCyRα έως το έτος 1, | 83,7 (69,3, 93,2) | 70,9 (57,1, | 62,2 (46,5, 76,2) | 72,0 (63,9, 79,2) |
| % (95% CI) | 82,4) | |||
| Αθροιστική | N=43 | N=55 | N=45 | N=143 |
| κυτταρογενετική | ||||
| ανταπόκρισηα,β | ||||
| MCyR, % (95% CI) | 88,4 (74,9, 96,1) | 85,5 (73,3, | 77,8 (62,9, 88,8) | 83,9 (76,9, 89,5) |
| 93,5) | ||||
| CCyR, % (95% CI) | 86,0 (72,1, 94,7) | 83,6 (71,2, | 73,3 (58,1, 85,4) | 81,1 (73,7, 87,2) |
| 92,2) | ||||
| Αθροιστική μοριακή | N=46 | N=55 | N=48 | N=149 |
| ανταπόκρισηα,β | ||||
| MMR, % (95% CI) | 82,6 (68,6, 92,2) | 76,4 (63,0, | 56,3 (41,2, 70,5) | 71,8 (63,9, 78,9) |
| 86,8) | ||||
| MR4, % (95% CI) | 73,9 (58,9, 85,7) | 63,6 (49,6, | 41,7 (27,6, 56,8) | 59,7 (51,4, 67,7) |
| 76,2) | ||||
| MR4,5, % (95% CI) | 58,7 (43,2, 73,0) | 50,9 (37,1, | 35,4 (22,2, 50,5) | 48,3 (40,1, 56,6) |
| 64,6) | ||||
| Χρόνος έως την κυτταρογενετική ανταπόκριση για όσους ανταποκρίθηκαν μόνοβ, διάμεση (εύρος), μήνες | ||||
| MCyR | 3,0 (1,0, 11,8) | 2,9 (0,3, 6,4) | 3,0 (1,8, 8,8) | 3,0 (0,3, 11,8) |
| CCyR | 3,0 (1,0, 17,6) | 2,9 (0,3, 6,4) | 3,0 (1,8, 8,8) | 3,0 (0,3, 17,6) |
| Διάρκεια | ||||
| κυτταρογενετικής | ||||
| ανταπόκρισηςβ | ||||
| MCyR, K-M το | 96,6 (77,9, 99,5) | 94,4 (79,2, | 96,9 (79,8, 99,6) | 95,6 (88,7, 98,4) |
| έτος 3, % (95% CI) | 98,6) | |||
| CCyR, K-M το έτος 3, | 96,4 (77,2, 99,5) | 94,4 (79,2, | 100,0 (100,0, | 96,5 (89,5, 98,9) |
| % (95% CI) | 98,6) | 100,0) |
| Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με προηγούμενη θεραπεία με1 TKI | Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με προηγούμενη θεραπεία με2 TKI | Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με προηγούμενη θεραπεία με3 TKI | Συνολική κοόρτη Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση | |
| Χρόνος έως τη | ||||
| μοριακή ανταπόκριση | ||||
| για όσους | ||||
| ανταποκρίθηκαν | ||||
| μόνο, διάμεση (εύρος), | ||||
| μήνες | ||||
| MMR | 3,0 (2,8, 23,3) | 3,0 (1,0, 35,9) | 3,1 (1,8, 9,3) | 3,0 (1,0, 35,9) |
| MR4 | 6,0 (2,8, 47,4) | 3,1 (1,0, 36,1) | 3,2 (1,8, 47,9) | 5,5 (1,0, 47,9) |
| MR4.5 | 9,2 (2,8, 47,6) | 6,0 (2.8, 36,2) | 5,8 (1,8, 18,0) | 6,0 (1,8, 47,6) |
| Διάρκεια μοριακής | ||||
| ανταπόκρισηςβ | ||||
| MMR, K-M το έτος 3, | 90,7 (73,9, 96,9) | 81,5 (63,2, | 90,2 (65,9, 97,5) | 87,2 (78,0, 92,7) |
| % (95% CI) | 91,3) | |||
| MR4, K-M το έτος 3, | 89,5 (70,9, 96,5) | 68,7 (48,0, | 85,2 (51,9, 96,2) | 80,7 (69,4, 88,1) |
| % (95% CI) | 82,5) | |||
| Ημερομηνία λήψης των δεδομένων: 23Νοεμ2020.Συντμήσεις: Ph+= θετική για χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας, CP=χρόνια φάση, ΧΜΛ=χρόνια μυελογενής λευχαιμία, K-M=Kaplan-Meier, N=αριθμός ασθενών, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, MCyR= μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση, CCyR= πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση, MMR= μείζων μοριακή ανταπόκριση, MR4=≥ 4 μείωση log των μεταγράφων BCR-ABL από την τυποποιημένη τιμή έναρξης, MR4,5=≥ 4,5 μείωση log των μεταγράφων BCR-ABL από την τυποποιημένη τιμή έναρξης.Κριτήρια αθροιστικής επιβεβαιωμένης MCyR: Η ανταπόκριση επιβεβαιώνεται με 2 διαδοχικές αξιολογήσεις σε διάστημα τουλάχιστον 28 ημερών μεταξύ τους. Προκειμένου να θεωρείται ότι έχει ανταποκριθεί, ο ασθενής πρέπει να έχει διατηρήσει ανταπόκριση έναρξης επί τουλάχιστον 52 εβδομάδες ή να έχει βελτιωθεί από την τιμή έναρξης. Οι ασθενείς με μερική κυτταρογενετική ανταπόκριση (PCyR) κατά την έναρξη πρέπει να επιτύχουν CCyR κατά τη θεραπεία, προκειμένου να υπολογιστούν ως κυτταρογενετικά ανταποκριθέντες. Οι ασθενείς με τουλάχιστον MMR και βαθύτερη μοριακή ανταπόκριση από την έναρξη υπολογίζονται ως με επιβεβαιωμένη CCyR.Κριτήρια αθροιστικής επιβεβαιωμένης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης: Στη Μείζονα Κυτταρογενετική Ανταπόκριση συμπεριλήφθηκαν οι πλήρεις [0% μεταφάσεις Ph+ από τον μυελό των οστών ή < 1% θετικά κύτταρα από φθορίζουσα in situ υβριδοποίηση (FISH)] ή οι μερικές (1%-35%) κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις. Οι κυτταρογενετικές ανταποκρίσεις βασίστηκαν στο ποσοστό των Ph+ μεταφάσεων μεταξύ ≥ 20 κυττάρων μετάφασης σε κάθε δείγμα μυελού των οστών. Η FISH (≥ 200 κύτταρα) μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την ανάλυση της CcyR εάν δεν ήταν διαθέσιμες ≥ 20 μεταφάσεις. Οι ασθενείς χωρίς έγκυρη αξιολόγηση του μυελού των οστών ή FISH και με τουλάχιστον MMR υπολογίζονται ως CCyR.Κριτήρια αθροιστικής μοριακής ανταπόκρισης: Οι MMR, MR4 και MR4,5 ορίστηκαν ως λόγος BCR-ABL/ABL≤ 0,1%, ≤ 0,01% και ≤ 0,0032% σε διεθνή κλίμακα, αντίστοιχα (αντιστοιχεί σε μείωση log ≥ 3, ≥ 4 και ≥ 4,5 από την τυποποιημένη τιμή έναρξης) με αξιολόγηση τουλάχιστον 10.000, 10.000 και 32.000 μεταγραφών ABL από το κεντρικό εργαστήριο, αντίστοιχα.α Περιλαμβάνει ασθενείς (N) με έγκυρη αξιολόγηση αναφοράς. Ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης (χρόνος από την πρώτη δόση του τελευταίου ασθενούς έως την ημέρα λήψης των δεδομένων) 36 μηνών.β Περιλαμβάνει ασθενείς (N) στους οποίους επιτεύχθηκε ή διατηρήθηκε η ανταπόκριση. | ||||
Η αθροιστική επίπτωση MMR, MR4 και MR4,5 προσαρμοσμένη με βάση τον συναγωνιστικό κίνδυνο διακοπής της θεραπείας χωρίς το συμβάν παρουσιάζεται στην Εικόνα 5.
Εικόνα 5 – Αθροιστική Επίπτωση μοριακής ανταπόκρισης (πληθυσμός σε χρόνια φάση με δυνατότητα αξιολόγησης)
Οι τιμές μοριακής ανταπόκρισης που επιτεύχθηκαν ανά γραμμή θεραπείας παρουσιάζονται στον Πίνακα 13.
Πίνακας 13 – Μοριακή ανταπόκριση που επιτεύχθηκε
| Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με προηγούμενηθεραπεία με 1 TKI | Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με προηγούμενηθεραπεία με 2 TKIs | Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση με προηγούμενη θεραπεία με3 TKIs | Συνολική κοόρτη Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση | |
| Ασθενείς χωρίς MMR | N=25 | N=28 | N=26 | N=79 |
| στην έναρξηα | ||||
| MMR, % (95% CI) | 76,0 (54,9, | 64,3 (44,1, | 38,5 (20,2, 59,4) | 59,5 (47,9, 70,4) |
| 90,6) | 81,4) | |||
| Ασθενείς χωρίς MR4 | N=37 | N=38 | N=37 | N=112 |
| κατά την έναρξηα | ||||
| MR4, % (95% CI) | 70,3 | 55,3 | 32,4 (18,0, 49,8) | 52,7 (43,0, 62,2) |
| (53.0,84.1) | (38.3,71.4) | |||
| Ασθενείς χωρίς MR4,5 | N=42 | N=46 | N=43 | N=131 |
| κατά την έναρξηα | ||||
| MR4.5, % (95% CI) | 54,8 (38,7, | 43,5 (28,9, | 30,2 (17,2, 46,1) | 42,7 (34,1, 51,7) |
| 70,2) | 58,9) |
| Ασθενείς με MMR κατά την έναρξηαΒαθύτερη MR, % (95% CI) | N=2185,7 (63,7,97,0) | N=2766,7 (46,0,83,5) | N=2263,6 (40,7, 82,8) | N=7071,4 (59,4, 81,6) |
| Ημερομηνία λήψης των δεδομένων: 23Νοεμ2020.Συντμήσεις: Ph+= θετική για χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας, CP=χρόνια φάση, ΧΜΛ=χρόνια μυελογενής λευχαιμία, N=αριθμός ασθενών, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, MMR= μείζων μοριακή ανταπόκριση, MR=μοριακή ανταπόκριση, MR4=≥ 4 μείωση log στα μετάγραφα BCR-ABL από την τυποποιημένη τιμή έναρξης, MR4,5=≥ 4,5 μείωση log στα μετάγραφα BCR-ABL από την τυποποιημένη τιμή έναρξης.a Περιλαμβάνει ασθενείς (N) με έγκυρη αξιολόγηση αναφοράς. Προκειμένου να θεωρείται ότι έχουν ανταποκριθεί, οι ασθενείς πρέπει να έχουν βελτιωμένη ανταπόκριση από την έναρξη. Κριτήρια μοριακής ανταπόκρισης: Οι MMR, MR4 και MR4,5 ορίστηκαν ως λόγος BCR-ABL/ABL ≤ 0,1%, ≤ 0,01% και ≤ 0,0032% σε διεθνή κλίμακα, αντίστοιχα (αντιστοιχεί σε μείωση log ≥ 3, ≥ 4 και ≥ 4,5 από την τυποποιημένη τιμή έναρξης) με αξιολόγηση τουλάχιστον 10.000, 10.000 και 32.000 μεταγραφών ABL από το κεντρικό εργαστήριο, αντίστοιχα. | ||||
Στους ασθενείς σε χρόνια φάση, δεν υπήρξε πρόοδος σε ΧΜΛ επιταχυνόμενης φάσης ή βλαστικής φάσης κατά τη θεραπεία.
Ασθενείς με ΧΜΛ επιταχυνόμενης φάσης
Στους ασθενείς με Ph+ ΧΜΛ σε επιταχυνόμενη φάση, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 22,1 μήνες (εύρος: 1,6 έως 50,1 μηνών), η αθροιστική επιβεβαιωμένη OHR έως το έτος 1 (52 εβδομάδες) ήταν 75,0% (95% CI: 19,4, 99,4), όπως και το αθροιστικό ποσοστό CCyR, και οι 3 ασθενείς διατήρησαν την CCyR τους κατά τη θεραπεία.
Ανταπόκριση σύμφωνα με τις μεταλλάξεις BCR-ABL στην έναρξη
Δέκα ασθενείς στην κοόρτη χρόνιας φάσης είχαν μεταλλάξεις κατά την έναρξη [A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V (n=1 καθεμία), Y253F και G250E (n=2 καθεμία)]. Ένας ασθενής στην κοόρτη χρόνιας φάσης είχε μια μετάλλαξη F359I που ανιχνεύτηκε την ημέρα 8 της μελέτης. Ένας ασθενής στην κοόρτη επιταχυνόμενης φάσης είχε 2 μεταλλάξεις (F311L και L387F) κατά την έναρξη. Στην κ οόρτη χρόνιας φάσης, μεταξύ των ασθενών με μεταλλάξεις, παρατηρήθηκαν μοριακές ανταποκρίσεις σε 4/11 (36,4%) ασθενείς, 1 ασθενής με μετάλλαξη E255V πέτυχε MMR και 3 ασθενείς με F359I, Y253F και A365V αντίστοιχα πέτυχαν MR4.5. Ο ασθενής με μεταλλάξεις στην κοόρτη επιταχυνόμενης φάσης δεν πέτυχε καμία ανταπόκριση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η αποτελεσματικότητα του Bosulif σε παιδιατρικούς ασθενείς αξιολογήθηκε στο πλαίσιο της μελέτης BCHILD «Μια Φάσης I/II μελέτη της βοσουτινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση ή ανθεκτική/με μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία».
Η μελέτη BCHILD είναι μια πολυκεντρική, διεθνής, μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης μελέτη Φάσης Ι/ΙΙ, η οποία διεξάχθηκε για τον προσδιορισμό της συνιστώμενης δόσης βοσουτινίμπης που θα πρέπει να χορηγείται από του στόματος μία φορά ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως < 18 ετών) με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση (ND CML) ή Ph+ ΧΜΛ για την οποία έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία με TKI (R/I CML), για την προκαταρκτική εκτίμηση της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της αποτελεσματικότητας, καθώς και για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής της βοσουτινίμπης σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Παιδιατρικοί ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΧΜΛ χρόνιας φάσης
Η αποτελεσματικότητα του Bosulif σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση (CP1L) αξιολογήθηκε στο πλαίσιο της μελέτης BCHILD. Στη μελέτη Φάσης ΙΙ στο τμήμα επέκτασης της δόσης, 30 ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ έλαβαν βοσουτινίμπη στη δόση των 300 mg/m2 μία φορά ημερησίως. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για τη συνολική επιβίωση στη συνολική κοόρτη (Ν=30) ήταν 21,91 (1,08, 45,11) μήνες στους ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ και η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 13,68 μήνες (0,20, 43,70). Μια σύνοψη των αθροιστικών κυτταρογενετικών και μοριακών ανταποκρίσεων σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή σε
ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ παρουσιάζεται στον Πίνακα 15. Μεταξύ των ασθενών που είχαν ανταπόκριση, ένας ασθενής έχασε την CCyR και την MCyR.
Μεταξύ των αξιολογήσιμων ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα νόσο (αντίγραφα ABL ≥ 10.000), το 81,08% (95% CI: 64,2, 97,7) είχε λόγο BCR-ABL ≤ 10% στους 3 μήνες και το 62,5% (95% CI: 38,8,
86,2) είχε λόγο BCR-ABL ≤ 1% στους 6 μήνες.
Δεν υπήρξαν θάνατοι στην ομάδα με νεοδιαγνωσθείσα νόσο και δεν υπήρξε εξέλιξη της νόσου σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική φάση.
Παιδιατρικοί ασθενείς με ανθεκτική στην ιματινίμπη ή με μη ανεκτικότητα στη θεραπεία με ιματινίμπη Ph+ ΧΜΛ σε χρόνια φάση
Η αποτελεσματικότητα του Bosulif σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτική ή με μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία Ph+ ΧΜΛ αξιολογήθηκε στο πλαίσιο της μελέτης BCHILD.
Στο τμήμα κλιμάκωσης της δόσης της Φάσης I, 28 ασθενείς με ανθεκτική/μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία ΧΜΛ έλαβαν βουσιτινίμπη σε δόσεις που κυμαίνονταν από 300 έως
400 mg/m2 μία φορά ημερησίως. 6 ασθενείς εντάχθηκαν στο τμήμα της Φάσης II (400 mg/m2).
Πίνακας 14 – Δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών με ανθεκτική/μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία ΧΜΛ
| Φάση 1(300 mg/m2) (N=6) | Φάση 1(350 mg/m2) (N=11) | Φάση 1(400 mg/m2) (N=11) | Φάση 2 CP1L(300 mg/m2) (N=30) | Φάση 2 ανθεκτική/με μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία(400 mg/m2) (N=6) | |
| Ηλικία (Έτη),n(%) | |||||
| ≥1-<6 | 2 (33,3) | 2 (18,2) | 0 | 2 (6,7) | 0 |
| ≥6-<12 | 3 (50,0) | 4 (36,4) | 3 (27,3) | 10 (33,3) | 1 (16,7) |
| ≥12-<18 | 1 (16,7) | 5 (45,5) | 8 (72,7) | 18 (60,0) | 5 (83,3) |
| Διάμεση τιμή(εύρος) | 8,50 (1, 17) | 11,00 (4, 17) | 15,00 (6, 17) | 12,50 (5, 17) | 14,50 (11, 16) |
| Φύλο, n (%) | |||||
| Άρρεν | 5 (83,3) | 4 (36,4) | 7 (63,6) | 18 (60,0) | 4 (66,7) |
| Θήλυ | 1 (16,7) | 7 (63,6) | 4 (36,4) | 12 (40,0) | 2 (33,3) |
| Φυλή, n (%) | |||||
| Λευκοί | 0 | 5 (45,5) | 7 (63,6) | 22 (73,3) | 4 (66,7) |
| Μαύροι ή Αφρο-αμερικανοί | 0 | 1 (9,1) | 1 (9,1) | 5 (16,7) | 1 (16,7) |
| Ασιάτες | 0 | 1 (9,1) | 3 (27,3) | 1 (3,3) | 1 (16,7) |
| Ινδιάνοι Αμερικήςή Ιθαγενείς Αλάσκας | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Φάση 1(300 mg/m2) (N=6) | Φάση 1(350 mg/m2) (N=11) | Φάση 1(400 mg/m2) (N=11) | Φάση 2 CP1L(300 mg/m2) (N=30) | Φάση 2 ανθεκτική/με μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία(400 mg/m2) (N=6) | |
| Ιθαγενείς Χαβάης ή άλλοι ΝησιώτεςΕιρηνικού | 0 | 0 | 0 | 2 (6,7) | 0 |
| Άγνωστη | 6 (100,0) | 4 (36,4) | 0 | 0 | 0 |
| Εθνότητα, n (%) | |||||
| Ισπανο-γενείς ήΛατινο-αμερικανοί | 0 | 0 | 2 (18,2) | 7 (23,3) | 0 |
| Μη Ισπανο-γενείς ή Λατινο-αμερικανοί | 0 | 8 (72,7) | 9 (81,8) | 23 (76,7) | 6 (100,0) |
| Άγνωστη | 6 (100,0) | 3 (27,3) | 0 | 0 | 0 |
Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για τη συνολική επιβίωση στο συνολικό κομμάτι της φάσης 1 (Ν=28) ήταν 29,27 μήνες (15,21, 85,88) και στο κομμάτι της φάσης 2 (Ν=6) ήταν 9,66 (2,00, 15,54). Η διάμεση διάρκεια θεραπείας στο κομμάτι της φάσης 1 ήταν 17,26 μήνες (εύρος 0,30 έως 60,85) και 9,64 μήνες (1,97, 15,54) στο κομμάτι της φάσης 2.
Μια σύνοψη των αθροιστικών κυτταρογενετικών και μοριακών ανταποκρίσεων σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή σε ασθενείς με ανθεκτική/μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία ΧΜΛ παρουσιάζεται στον Πίνακα 15. Στη Φάση 1, μεταξύ των ασθενών που είχαν ανταπόκριση, τρεις ασθενείς έχασαν την CCyR και δύο ασθενείς έχασαν την MCyR. Στο κομμάτι της φάσης 1, η πιθανότητα διατήρησης της MMR στους 18 μήνες ήταν 92,3% (95% CI: 56,6, 98,8).
Δεν υπήρξε εξέλιξη σε επιταχυνόμενη φάση ή βλαστική φάση.
Πίνακας 15 – Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτική ή με μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία Ph+ ΧΜΛ
| Σύνολο Φάσης 1 (R/I)(N=28) | Φάση 2 CP1L (300mg/m2) (N=30) | Φάση 2 ανθεκτική/με μη ανεκτικότητα στηνπροηγούμενη θεραπεία (400mg/m2)(N=6) | |
| Αθροιστική MCyR, n% (95% CI) | 24 (85,7)(67,3, 96,0) | 26 (86,7)(69,3, 96,2) | 6 (100,0)(54,1, 100,0) |
| Αθροιστική CCyR, n% (95% CI) | 23 (82,1)(63,1, 93,9) | 25 (83,3)(65,3, 94,4) | 6 (100,0)(54,1, 100,0) |
| Ασθενείς χωρίς MCyR κατά την έναρξη, N | 4 | N/A | 1 |
| MCyR, n% (95% CI) | 3(75,0)(19,4, 99,4) | N/A | 1 (100,0)(2,5, 100,0) |
| Ασθενείς χωρίς CCyR κατά την έναρξη, N | 9 | N/A | 2 |
| CCyR n% (95% CI) | 7 (77,8)(40,0, 97,2) | N/A | 2 (100,0)(15,8, 100,0) |
| Αθροιστική MMR, n% (95% CI) | 16 (57,1)(37,2, 75,5) | 13 (43,3)(25,5, 62,6) | 4 (66,7)(22,3, 95,7) |
| Αθροιστική MR4, n% (95% CI) | 6 (21,4)(8,3, 41,0) | 5 (16,7)(5,6, 34,7) | 1 (16,7)(0,4, 64,1) |
| Αθροιστική MR4.5, n% (95% CI) | 5 (17,9)(6,1, 36,9) | 0 (0,0)(0,0, 11,6) | 0 (0,0)(0,0, 45,9) |
Συντμήσεις: CCyR=πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ΧΜΛ=χρόνια μυελογενής λευχαιμία, CP=χρόνια φάση, MCyR=μείζων κυτταρογενετική ανταπόκριση, MMR=μείζων μοριακή ανταπόκριση, MR=μοριακή ανταπόκριση, N=αριθμός ασθενών, n=αριθμός συμβάντων, Ph=θετική για χρωμόσωμα Φιλαδελφείας, R/I=ανθεκτική ή με μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία.
Η φαρμακοκινητική της βοσουτινίμπης αξιολογήθηκε μετά από χορήγηση δόσεων από του στόματος με τροφή σε ενήλικες ασθενείς με ΧΜΛ και παρουσιάζεται ως γεωμετρικός μέσος όρος (CV%), εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά.
Απορρόφηση
Μετά τη χορήγηση άπαξ δόσης βοσουτινίμπης (500 mg) με τροφή σε υγιή άτομα, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 34%. Η απορρόφηση ήταν σχετικά αργή, ενώ ο διάμεσος χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση (tmax) επιτεύχθηκε μετά από 6 ώρες. Η βοσουτινίμπη παρουσιάζει δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της AUC στο εύρος δόσης 100 με 600 mg. Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής της βοσουτινίμπης για τους ενήλικες προέκυψαν από μια ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού χρησιμοποιώντας συγκεντρωτικά δεδομένα από όλες τις μελέτες. Η Cmax της βοσουτινίμπης σε σταθερή κατάσταση ήταν 127 ng/ml (31%), η Ctrough ήταν 68 ng/ml (39%) και η AUC ήταν 2.370 ng•h/ml (34%) μετά από πολλαπλές από του στόματος δόσεις βοσουτινίμπης 400 mg. Η Cmax σταθερής κατάστασης της βοσουτινίμπης ήταν 171 ng/ml (38%), η Ctrough ήταν 91 ng/ml (42%) και η AUC ήταν 3.150 ng•h/ml (38%) μετά από πολλαπλές από του στόματος δόσεις Bosulif 500 mg.
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της βοσουτινίμπης μετά τη χορήγηση των δοσολογικών μορφών είτε δισκίου είτε ακέραιου σκληρού καψακίου βοσουτινίμπης στην ίδια δόση, μετά το φαγητό. Το περιεχόμενο των σκληρών καψακίων βοσουτινίμπης, αναμεμειγμένο με πουρέ μήλου ή γιαούρτι παρουσίασε συγκρίσιμη φαρμακοκινητική με το ακέραιο σκληρό καψάκιο βοσουτινίμπης μετά το φαγητό σε υγιείς ενήλικες συμμετέχοντες.
Η υδατοδιαλυτότητα της βοσουτινίμπης είναι εξαρτώμενη από το pH και η απορρόφηση μειώνεται όταν το γαστρικό pH αυξάνεται (βλ. παράγραφο 4.5).
Επίδραση του φαγητού
Η Cmax της βοσουτινίμπης αυξήθηκε κατά 1,8 φορές και η AUC αυξήθηκε κατά 1,7 φορές όταν τα δισκία της βοσουτινίμπης χορηγήθηκαν με ένα γεύμα υψηλό σε λιπαρά σε υγιείς συμμετέχοντες σε σύγκριση με τη χορήγηση υπό νηστεία. Σε μια ξεχωριστή μελέτη, η χορήγηση σκληρού καψακίου βοσουτινίμπης μετά το φαγητό είχε ως αποτέλεσμα, τιμές έκθεσης περίπου 1,5 – 1,6 φορές υψηλότερες σε σύγκριση με τη χορήγηση υπό νηστεία.
Κατανομή
Μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας άπαξ δόσης βοσουτινίμπης των 120 mg σε υγιή άτομα,, η βοσουτινίμπη είχε μέσο (% συντελεστής διακύμανσης [CV]) όγκο κατανομής 2.331 (32) l, γεγονός που υποδηλώνει ότι η βοσουτινίμπη κατανέμεται ευρέως στον εξωαγγειακό ιστό.
Η βοσουτινίμπη συνδέθηκε εκτενώς με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος in vitro (94%) και
ex vivo σε υγιή άτομα (96%), ενώ η σύνδεση δεν ήταν εξαρτημένη από τη συγκέντρωση. Βιομετασχηματισμός
In vitro και in vivo μελέτες έδειξαν ότι η βοσουτινίμπη (μητρική ουσία) υφίσταται εκτεταμένο ηπατικό μεταβολισμό στους ανθρώπους. Μετά από χορήγηση άπαξ ή πολλαπλών δόσεων βοσουτινίμπης (400 ή 500 mg) σε ανθρώπους, οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες φάνηκε ότι είναι το αποχλωριωμένο οξείδιο της βοσουτινίμπης (M2) και η Ν-απομεθυλιωμένη (M5) βοσουτινίμπη, ενώ το Ν-οξείδιο (M6) της βοσουτινίμπης ήταν δευτερεύων κυκλοφορών μεταβολίτης. Η συστηματική έκθεση του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη αποτελούσε το 25% της μητρικής ουσίας, ενώ το αποχλωριωμένο οξείδιο του μεταβολίτη αποτελούσε το 19% της μητρικής ουσίας. Και οι 3 μεταβολίτες εμφάνισαν δράση που αντιστοιχούσε με το ≤ 5% της δράσης της βοσουτινίμπης σε μία δοκιμασία πολλαπλασιασμού ανεξάρτητη από την προσκόλληση των Src-μετασχηματισμένων ινοβλαστών. Στα κόπρανα, η βοσουτινίμπη και η Ν-απομεθυλιωμένη βοσουτινίμπη ήταν τα κύρια σχετιζόμενα με το φάρμακο συστατικά. In vitro μελέτες με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα έδειξαν ότι το κύριο ισοένζυμο του κυτοχρώματος P450 που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της βοσουτινίμπης είναι το CYP3A4 και μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων έδειξαν ότι η κετοκοναζόλη και ριφαμπικίνη είχαν έντονη επίδραση στη φαρμακοκινητική της βοσουτινίμπης (βλ. παράγραφο 4.5).
Δεν παρατηρήθηκε μεταβολισμός της βοσουτινίμπης από τα ισοένζυμα CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ή 3A5.
Αποβολή
Μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας άπαξ δόσης βοσουτινίμπης των 120 mg σε υγιή άτομα, ο μέσος (%CV) τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 35,5 (24) ώρες, ενώ η μέση (%CV) κάθαρση ήταν 61,9
(26) l/h. Σε μία μελέτη ισοζυγίου μάζας με από στόματος βοσουτινίμπης, ανακτήθηκε κατά μέσο όρο το 94,6% της συνολικής δόσης μέσα σε 9 ημέρες· τα κόπρανα (91,3%) ήταν η κύρια οδός απέκκρισης, ενώ το 3,29% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα. Το εβδομήντα πέντε τοις εκατό της δόσης ανακτήθηκε εντός 96 ωρών. Η απέκκριση της αμετάβλητης βοσουτινίμπης στα ούρα ήταν χαμηλή, κινούμενη περίπου στο 1% της δόσης, τόσο σε υγιή άτομα όσο και σε ασθενείς με προχωρημένους κακοήθεις συμπαγείς όγκους.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική δυσλειτουργία
Εκτιμήθηκε η χορήγηση δόσης βοσουτινίμπης 200 mg μαζί με τροφή σε μία κοόρτη 18 ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίες A, B και C κατά Child-Pugh) και 9 αντίστοιχα υγιή άτομα. Η Cmax της βοσουτινίμπης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 2,4 φορές, 2 φορές και 1,5 φορές, αντίστοιχα, στις κατηγορίες A, B και C κατά Child-Pugh, ενώ η AUC της βοσουτινίμπης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 2,3 φορές, 2 φορές και 1,9 φορές, αντίστοιχα. Ο t1/2 της βοσουτινίμπης αυξήθηκε σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μια μελέτη της νεφρικής δυσλειτουργίας χορηγήθηκε άπαξ δόση βοσουτινίμπης 200 mg με τροφή σε 26 άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σε 8 αντίστοιχους υγιείς εθελοντές. Η νεφρική δυσλειτουργία εκτιμήθηκε με βάση την τιμή CLCr (υπολογιζόμενη βάσει του τύπου Cockcroft-Gault) < 30 mL/min (σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία), 30 ≤ CLCr ≤ 50 mL/min (μέτρια νεφρική δυσλειτουργία) ή 50 < CLCr ≤ 80 mL/min (ήπια νεφρική δυσλειτουργία). Τα άτομα με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία παρουσίασαν αύξηση της AUC έναντι των υγιών εθελοντών κατά 35% και 60%, αντίστοιχα. Η μέγιστη έκθεση Cmax αυξήθηκε κατά 28% και 34% στις ομάδες με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η έκθεση στη βοσουτινίμπη δεν αυξήθηκε στα άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής της βοσουτινίμπης στα άτομα με νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοιος με εκείνον στα υγιή άτομα.
Οι προσαρμογές της δόσης για νεφρική δυσλειτουργία βασίστηκαν στα αποτελέσματα αυτής της μελέτης και τη γνωστή γραμμική φαρμακοκινητική της βοσουτινίμπης στο εύρος δόσεων από 200 έως 600 mg.
Ηλικία, φύλο και φυλή
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες για την αξιολόγηση των επιδράσεων των συγκεκριμένων δημογραφικών παραγόντων. Πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις σε ασθενείς με Ph+ λευχαιμία ή κακοήθη συμπαγή όγκο και σε υγιή άτομα δείχνουν ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου ή του σωματικού βάρους. Πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις αποκάλυψαν ότι οι Ασιάτες παρουσίαζαν μικρότερη κάθαρση κατά 18% που αντιστοιχεί σε αύξηση της έκθεσης στη βοσουτινίμπη (AUC) κατά 25%.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της βοσουτινίμπης σε 41 νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς ή παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτική/μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπεία νόσο, ηλικίας 1 έως < 18 ετών αξιολογήθηκε στο εύρος δόσεων 300 mg/m2 έως 400 mg/m2 χορηγούμενων από του στόματος μία φορά ημερησίως με φαγητό. Στους παιδιατρικούς ασθενείς, η διάμεση Tmax παρατηρήθηκε περίπου 3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης (εύρος 1 έως 8 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης). Οι τιμές έκθεσης αύξαναν με δοσοεξαρτώμενο τρόπο ανάμεσα στα 100 – 600 mg. Ο γεωμετρικός μέσος όρος AUCtau στις κοόρτες των 300 mg/m2 έως 400 mg/m2 ήταν εντός του εύρους (+/- 20%) του γεωμετρικού μέσου AUCtau του επιπέδου δόσης ενηλίκων στις αντίστοιχες ενδείξεις νεοδιαγνωσθείσας και ανθεκτικής ή με μη ανεκτικότητα στην προηγούμενη θεραπείας Ph+ ΧΜΛ, ωστόσο, οι τιμές Cmax και κάθαρσης ήταν υψηλότερες και η Cmin ήταν χαμηλότερη στους παιδιατρικούς ασθενείς από ό,τι στους ενήλικες.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BOSULIF 400MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Πολοξαμερή 188
Ποβιδόνη (E1201) Μαγνήσιο στεατικό (E470b)
Επικάλυψη
Bosulif 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Τάλκης (E553b)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
Bosulif 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Τάλκης (E553b)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Bosulif 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πολυβινυλαλκοόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350 Τάλκης (E553b)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Bosulif σκληρά καψάκια
Μαννιτόλη (E421) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Πολοξαμερή 188
Ποβιδόνη (E1201) Μαγνήσιο στεατικό (E470b)
Κελύφη σκληρών καψακίων Bosulif
Ζελατίνη
Τιτανίου διοξείδιο (E171) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
Μελάνι εκτύπωσης σκληρών καψακίων
Λάκα (E904) Προπυλενογλυκόλη (E1520)
Διάλυμα αμμωνίου, συμπυκνωμένο (E527) Οξείδιο σιδήρου μαύρο (E172)
Καλίου υδροξείδιο (E525)
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Σκληρά καψάκια
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Λευκή, αδιαφανής κυψέλη (blister) τριών επιστρώσεων από Πολυβινυλοχλωρίδιο/Πολυ-χλωρο-τριφθορο-αιθυλένιο/Πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC/PCTFE/PVC), σφραγισμένη με φύλλο αλουμινίου στο πίσω μέρος διαμέσου του οποίου αποσπώνται τα δισκία με πίεση, η οποία περιέχει είτε 14 ή 15 δισκία.
Bosulif 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε κουτί περιέχει 28, 30 ή 112 δισκία.
Bosulif 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε κουτί περιέχει 28 ή 30 δισκία.
Bosulif 500 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Κάθε κουτί περιέχει 28 ή 30 δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. Σκληρά καψάκια
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) και πώμα από πολυπροπυλένιο (PP) με θερμική σφράγιση (HIS).
Bosulif 50 mg σκληρά καψάκια
Κουτιά με μία φιάλη που περιέχει 30 σκληρά καψάκια.
Bosulif 100 mg σκληρά καψάκια
Κουτιά με μία φιάλη που περιέχει 150 σκληρά καψάκια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.