BRAFTOVI CAPS 50MG/CAP

Μελάνωμα

Το Encorafenib:

- σε συνδυασμό με binimetinib ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα που φέρει μετάλλαξη BRAF V600.

-Καρκίνος παχέος εντέρου(CRC)

-Το encorafenib σε συνδυασμό με cetuximab, ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου που φέρει μετάλλαξη BRAF V600E, οι οποίοι έχουν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία.

Η encorafenib σε συνδυασμό με cetuximab και FOLFOX ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου με μετάλλαξη BRAF V600E.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)

Το encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με μετάλλαξη BRAF V600E.

Για επιλογή ασθενών με βάση βιοδείκτες, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2

Η θεραπεία με encorafenib πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται υπό την ευθύνη ιατρού έμπειρου στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Επιλογή ασθενών

Έλεγχος μετάλλαξης BRAF

Πριν από τη λήψη του encorafenib, οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαίωση της μετάλλαξης BRAF V600Ε αξιολογημένη με in vitro διαγνωστικό ιατροτεχνολογικό προϊόν (IVD) με σήμανση CE, για τον αντίστοιχο σκοπό. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμο IVD με σήμανση CE, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμασία.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του encorafenib έχουν τεκμηριωθεί μόνο σε ασθενείς με όγκους μελανώματος που εκφράζουν μεταλλάξεις BRAF V600E και V600K, όγκους παχέος εντέρου που εκφράζουν μετάλλαξη BRAF V600E ή NSCLC που εκφράζει μετάλλαξη BRAF V600E. Το Encorafenib δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με άγριου τύπου κακόηθες μελάνωμα BRAF, άγριουτύπου BRAF καρκίνο του παχέος εντέρου ή άγριου τύπου BRAF NSCLC.

Δοσολογία

Μελάνωμα και NSCLC

Η συνιστώμενη δόση encorafenib είναι 450 mg (έξι καψάκια των 75 mg) εφάπαξ ημερησίως, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με binimetinib.

Καρκίνος παχέος εντέρου

Η συνιστώμενη δόση encorafenib είναι 300 mg (τέσσερα καψάκια των 75 mg) εφάπαξ ημερησίως, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με cetuximab

Για τη δοσολογία ή τις συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης των συγχορηγούμενων χημειοθεραπευτικών παραγόντων και της cetuximab, ανατρέξτε στις πληροφορίες προϊόντος των εν λόγω φαρμακευτικών προϊόντων.

.

Τροποποίηση της δόσης Μελάνωμα και NSCLC

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτήσει μείωση της δόσης, προσωρινή διακοπή ή οριστική διακοπή της θεραπείας με encorafenib (βλ. Πίνακες 1, 3 και 4).

Για πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία και τις συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του binimetinib, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) του binimetinib.

Οι συστάσεις μείωσης της δόσης για το encorafenib παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το encorafenib χορηγούμενο σε συνδυασμό με binimetinib για την ένδειξη του μελανώματος ή NSCLC ενδείξεις

Δεν συνιστάται η χορήγηση του encorafenib στη δόση των 450 mg εφάπαξ ημερησίως ως μονοθεραπεία. Εάν διακοπεί προσωρινά η χορήγηση του binimetinib,η δόση του encorafenib πρέπει να μειωθεί σε 300 mg εφάπαξ ημερησίως κατά τη διάρκεια της προσωρινής διακοπής της δόσης του binimetinib (βλ. παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του binimetinib) καθώς το encorafenib δεν είναι καλά ανεκτό στη δόση των 450 mg ως μονοθεραπεία. Εάν η χορήγηση του binimetinib διακοπεί οριστικά, το encorafenib πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Εάν το encorafenib διακοπεί προσωρινά (βλ. Πίνακες 3 και 4), το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά. Εάν το encorafenib διακοπεί οριστικά, στην περίπτωση αυτή το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Εάν εμφανιστούν σχετιζόμενες με τη θεραπεία τοξικότητες, τότε το encorafenib και το binimetinib, πρέπει να χορηγηθούν σε μειωμένη δόση, να διακοπούν προσωρινά ή να διακοπούν οριστικά.

Τροποποιήσεις της δόσης μόνο για το binimetinib (ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες κυρίως με το binimetinib) απαιτούνται για τις ακόλουθες: αποκόλληση του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (RPED), απόφραξη αμφιβληστροειδικής φλέβας (RVO), διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα, καρδιακή δυσλειτουργία, αύξηση της κρεατινοφωσφοκινάσης (CK) και ραβδομυόλυση, και φλεβική θρομβοεμβολή (VTE).

Εάν εμφανιστεί μία από αυτές τις τοξικότητες, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του

binimetinib για οδηγίες τροποποίησης της δόσης του binimetinib.

Καρκίνος παχέος εντέρου

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτήσει μείωση της δόσης, προσωρινή διακοπή ή οριστική διακοπή της θεραπείας με encorafenib (βλ. Πίνακες 2, 3 και 4).

Για πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία και τις συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του cetuximab, και FOLFOX (5‑φθοροουρακίλη/φολινικό οξύ/οξαλιπλατίνη) παρακαλείσθε να ανατρέξετε στις αντίστοιχες Περίληψεις Χαρακτηριστικών Προϊόντος (SmPC) των φαρμάκων.

Οι συστάσεις μείωσης της δόσης για το encorafenib παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το encorafenib χορηγούμενο σε συνδυασμό με cetuximab ή σε συνδυασμό με cetuximab and FOLFOX για την ένδειξη του καρκίνου παχέος εντέρου

Εάν το encorafenib διακοπεί οριστικά, το cetuximab πρέπει να διακοπεί οριστικά . FOLFOX μόνο του μπορεί να συνεχιστεί σύμφωνα με το καθιερωμένο πρότυπο περίθαλψης.

Εάν το cetuximab διακοπεί οριστικά, το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά. FOLFOX μόνο του μπορεί να συνεχιστεί σύμφωνα με το καθιερωμένο πρότυπο περίθαλψης.

Εάν η FOLFOX διακοπεί οριστικά, ο συνδυασμός encorafenib και cetuximab μπορεί να συνεχιστεί

Μελάνωμα , καρκίνος παχέος εντέρου και NSCLC

Οι τροποποιήσεις της δόσης σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών παρατίθενται παρακάτω και στους Πίνακες 3 και 4.

Για νέες πρωτοπαθείς κακοήθειες του δέρματος: Δεν απαιτούνται τροποποιήσεις της δόσης για το

encorafenib.

Για νέες πρωτοπαθείς μη δερματικές κακοήθειες θετικές στη μετάλλαξη RAS: πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με encorafenib οριστικά.

Πίνακας 3: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το encorafenib όταν χορηγείται σε συνδυασμό με binimetinib ή σε συνδυασμό με cetuximab ή σε συνδυασμό με cetuximab και FOLFOX για επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες

• Βαθμού 2

• Βαθμού 3

• Βαθμού 4

• Βαθμού 2

• Βαθμού 3

• Βαθμού 1-3

• Εάν η ραγοειδίτιδα είναι Βαθμού 1 και βελτιωθεί σε Βαθμού 0, τότε η θεραπεία πρέπει να επαναχορηγηθεί στην ίδια δόση.

• Εάν η ραγοειδίτιδα είναι Βαθμού 2 ή 3 και βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1, τότε η θεραπεία πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση.

• Εάν δεν βελτιωθεί εντός 6 εβδομάδων, πρέπει να επαναληφθεί ο οφθαλμολογικός έλεγχος και το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

• Βαθμού 4

• QTcF > 500 ms και μεταβολή ≤ 60 ms από την τιμή προ θεραπείας

• QTcF>500 ms και αύξηση

• Βαθμού 2 (ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ή αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) >3x ≤5x του ανώτερου φυσιολογικού

• Πρωτοεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 3 (AST ή ALT

• Εάν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση.

• Εάν δεν βελτιωθεί, το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά

• Πρωτοεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 4 (AST ή ALT

• Εάν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένο δοσολογικό επίπεδο.

• Εάν δεν βελτιωθεί, το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

• Επανεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 3 (AST ή ALT > 5x ULN και χολερυθρίνη

• Επανεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 4 (AST ή ALT > 20 ULN)

α Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για τα Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI CTCAE) έκδοση 4.03

Πίνακας 4: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το encorafenib όταν χορηγείται σε συνδυασμό με binimetinib ή σε συνδυασμό με cetuximab ή σε συνδυασμό με cetuximab και FOLFOX για άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες

• Επανεμφανιζόμενες ή μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 2

• Πρωτοεμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3

• Εάν βελτιωθούν σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση.

• Εάν δεν βελτιωθούν, το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

• Οποιαδήποτε πρωτοεμφανιζόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 4

• Εάν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένο δοσολογικό επίπεδο.

• Εάν δεν βελτιωθεί, το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

• Επανεμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3

• Επανεμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 4

Διάρκεια της θεραπείας

Η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί έως ότου ο ασθενής δεν αποκομίζει πλέον όφελος ή έως την ανάπτυξη μη αποδεκτής τοξικότητας.

Παραλειπόμενες δόσεις

Εάν παραλειφθεί μία δόση του encorafenib, ο ασθενής πρέπει να λάβει τη δόση που παραλείφθηκε μόνον εάν μεσολαβούν περισσότερες από 12 ώρες έως την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Έμετος

Σε περίπτωση εμέτου μετά τη χορήγηση του encorafenib, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει επιπλέον δόση και πρέπει να λάβει την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με ήπια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση στο

encorafenib (βλ. παράγραφο 5.2).

Η χορήγηση encorafenib πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή σε δόση των 300 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Στάδιο Α).

Καμία δοσολογική σύσταση δεν μπορεί να γίνει για ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh Στάδιο Β) ή βαριά (Child-Pugh Στάδιο C) ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία με βάση φαρμακοκινητική (ΦΚ) ανάλυση πληθυσμού. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα με το encorafenib σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να προσδιορισθεί ενδεχόμενη ανάγκη για προσαρμογή της δόσης. Το encorafenib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του encorafenib δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί σε παιδιά και εφήβους. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Braftovi προορίζεται για χρήση από του στόματος. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς φαγητό. Η ταυτόχρονη χορήγηση του encorafenib με χυμό γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5)

Για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν, οι κάψουλες Braftovi μπορούν να ανοιχτούν και το περιεχόμενο να διασκορπιστεί σε μικρή ποσότητα (περίπου 20 mL) σε πουρέ μήλου και να ληφθούν άμεσα.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Το encorafenib προορίζεται για χορήγηση σε συνδυασμό με το binimetinib (για ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα που φέρει μετάλλαξη BRAF V600 και για ασθενείς με BRAF V600Ε μεταλλαγμένο προχωρημένο NSCLC)), ή σε συνδυασμό με cetuximab (για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου που φέρει μετάλλαξη BRAF V600E) οι οποίοι έχουν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία), ή σε συνδυασμό με cetuximab και FOLFOX (για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου με μετάλλαξη BRAF V600E).Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις προειδοποιήσεις και τις προφυλάξεις που σχετίζονται με τη θεραπεία με binimetinib ,cetuximab, 5‑φθοροουρακίλη, φολινικό οξύ ή οξαλιπλατίνη ανατρέξτε στην ΠΧΠ παράγραφο 4.4 των αντίστοιχων φαρμάκων.

Encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib σε ασθενείς με εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με αναστολέα του BRAF

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη χρήση του συνδυασμού encorafenib με binimetinib σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου υπό προηγηθείσα θεραπεία με αναστολέα του BRAF, χορηγούμενου για μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600. Τα

.

δεδομένα αυτά δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού θα ήταν μειωμένη σε αυτούς τους ασθενείς.

Encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τον συνδυασμό encorafenib και binimetinib από ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 ή μεταλλαγμένο NSCLC BRAF V600Ε που έχει εγκεφαλικές μεταστάσεις (βλ. παράγραφο 5.1).

Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVD)

Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, οριζόμενη ως συμπτωματικές ή ασυμπτωματικές μειώσεις του κλάσματος εξώθησης, έχει αναφερθεί κατά τη χρήση του encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib. Συνιστάται αξιολόγηση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) με υπερηχοκαρδιογράφημα ή ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία (MUGA) πριν από την έναρξη της θεραπείας με encorafenib και binimetinib, ένα μήνα μετά την έναρξη, και κατόπιν σε διαστήματα περίπου 3-μηνών ή συχνότερα, όταν ενδείκνυται κλινικά, κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας παρουσιασθεί LVD , ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του binimetinib.

Η ασφάλεια του encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με αρχική τιμή LVEF είτε κάτω του 50% ή κάτω από το οριζόμενο θεσμικά κατώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους. Ως εκ τούτου, σε αυτούς τους ασθενείς το binimetinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και για οποιαδήποτε συμπτωματική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, μείωση LVEF Βαθμού 3-4 ή απόλυτη μείωση του LVEF από την αρχική τιμή ≥ 10%, το binimetinib και το encorafenib πρέπει να διακόπτονται οριστικά και το LVEF πρέπει να αξιολογείται ανά 2 εβδομάδες έως την ανάκαμψη.

Αιμορραγία

Αιμορραγικά επεισόδια, περιλαμβανομένων επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας, μπορεί να παρουσιασθούν κατά τη χορήγηση του encorafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Ο αιμορραγικός κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση αντιπηκτικής και αντιαιμοπεταλιακής αγωγής. Η εκδήλωση αιμορραγικών επεισοδίων Βαθμού ≥ 3 πρέπει να αντιμετωπίζεται με προσωρινή διακοπή της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Πίνακα 4 στην παράγραφο 4.2) και όπως ενδείκνυται κλινικά.

Οφθαλμικές τοξικότητες

Κατά τη χορήγηση του encorafenib μπορεί να εμφανισθούν οφθαλμικές τοξικότητες περιλαμβανομένων ραγοειδίτιδας, ιρίτιδας και ιριδοκυκλίτιδας. RPED έχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται σε κάθε επίσκεψη για συμπτώματα νεοεμφανιζόμενης ή επιδεινούμενης οπτικής διαταραχής. Εάν εντοπισθούν συμπτώματα νεοεμφανιζόμενων ή επιδεινούμενων οπτικών διαταραχών περιλαμβανομένων μειωμένης κεντρικής όρασης, θαμπής όρασης ή απώλειας της όρασης, συνιστάται άμεση οφθαλμολογική εξέταση.

Εάν, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, εμφανιστεί ραγοειδίτιδα περιλαμβανομένων ιριδοκυκλίτιδας και ιρίτιδας, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2.

Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο ασθενής παρουσιάσει RPED ή RVO, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του binimetinib για οδηγίες.

Παράταση του διαστήματος QT

Παράταση του QT έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολείς του BRAF. Δεν έχει διεξαχθεί διεξοδική μελέτη QT προκειμένου να αξιολογηθεί το δυναμικό παράτασης του διαστήματος QT από το encorafenib.

Συνολικά, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι μονοθεραπεία με το encorafenib δύναται να προκαλέσει

ήπιες αυξήσεις στην καρδιακή συχνότητα. Σε συγκεντρωτικές μελέτες συνδυασμού encorafenib και binimetinib στις συνιστώμενες δόσεις και σε μια μελέτη μονοθεραπείας με encorafenib, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το encorafenib έχει το δυναμικό να επιφέρει μικρές αυξήσεις του διαστήματος QTc (βλ. παράγραφο 5.1).

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να αποκλειστεί μια κλινικά σημαντική παράταση του QT εξαρτώμενη από την έκθεση στο φάρμακο.

Λόγω του δυνητικού κινδύνου παράτασης του διαστήματος QT, συνιστάται διόρθωση των μη φυσιολογικών τιμών των ηλεκτρολυτών ορού, περιλαμβανομένων μαγνησίου και καλίου και έλεγχος των παραγόντων κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT (π.χ. συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμίες) πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Συνιστάται αξιολόγηση ενός ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ) πριν από την έναρξη του encorafenib, έναν μήνα μετά την έναρξη, και στη συνέχεια σε διαστήματα περίπου 3 μηνών ή συχνότερα όταν ενδείκνυται κλινικά, κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η παράταση του QTc μπορεί να αντιμετωπισθεί με μείωση της δόσης, προσωρινή ή οριστική διακοπή με διόρθωση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών και έλεγχο των παραγόντων κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.2).

Νέες πρωτοπαθείς κακοήθειες

Νέες πρωτοπαθείς κακοήθειες, δερματικές και μη δερματικές, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αναστολείς του BRAF και μπορούν να εμφανισθούν κατά τη χορήγηση του encorafenib (βλ. παράγραφο 4.8).

Δερματικές κακοήθειες

Δερματικές κακοήθειες όπως καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο (cuSCC) περιλαμβανομένου του κερατοακανθώματος έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολείς του BRAF περιλαμβανομένου του encorafenib.

Έχει παρατηρηθεί νέο πρωτοπαθές μελάνωμα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς του

BRAF περιλαμβανομένου του encorafenib (βλ. παράγραφο 4.8).

Δερματολογικές αξιολογήσεις πρέπει να διεξάγονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με encorafenib, κάθε 2 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να αντιμετωπίζονται με εκτομή και παθολογοανατομική αξιολόγηση της δερματικής βλάβης. Στους ασθενείς πρέπει να δίδεται η οδηγία να ενημερώνουν αμέσως τους γιατρούς τους εάν αναπτυχθούν νέες δερματικές βλάβες. Η θεραπεία με encorafenib πρέπει να συνεχιστεί χωρίς τροποποίηση της δόσης.

Μη δερματικές κακοήθειες

Με βάση τον μηχανισμό δράσης του, το encorafenib μπορεί να προάγει την εμφάνιση κακοηθειών που σχετίζονται με ενεργοποίηση του RAS μέσω μετάλλαξης ή άλλων μηχανισμών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν encorafenib πρέπει να υποβληθούν σε εξέταση κεφαλής και τραχήλου, αξονική τομογραφία (CT) θώρακος/κοιλίας, εξέταση πρωκτού και πυέλου (για τις γυναίκες) και γενική εξέταση αίματος πριν από την έναρξη, κατά τη διάρκεια και κατά τη λήξη της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά. Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής του encorafenib σε ασθενείς που αναπτύσσουν θετικές στη μετάλλαξη RAS μη δερματικές κακοήθειες. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι πρέπει να εξετασθούν προσεκτικά προτού χορηγηθεί το encorafenib σε ασθενείς με προγενέστερο ή συνυπάρχοντα καρκίνο σχετιζόμενο με μετάλλαξη στο γονίδιο RAS.

Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)

Η εμφάνιση TLS, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα, έχει συσχετιστεί με τη χρήση του encorafenib σε συνδυασμό με το binimetinib (βλ. παράγραφο 4.8). Οι παράγοντες κινδύνου για TLS περιλαμβάνουν υψηλή επιβάρυνση όγκου, προϋπάρχουσα χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ολιγουρία, αφυδάτωση, υπόταση και όξινα ούρα. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να αντιμετωπίζονται άμεσα όπως ενδείκνυται κλινικά και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προφυλακτικής ενυδάτωσης.

Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες

Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες περιλαμβανομένων των αυξήσεων AST και ALT έχουν παρατηρηθεί με το encorafenib (βλ παράγραφο 4.8). Οι τιμές των ηπατικών δοκιμασιών πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με encorafenib και τουλάχιστον σε μηνιαία βάση κατά τους 6 πρώτους μήνες της θεραπείας, ενώ στη συνέχεια όταν ενδείκνυται κλινικά. Οι παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης, ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Καθώς το encorafenib μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος, οι ασθενείς με ήπια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση στο encorafenib πάνω από το εύρος της διατομικής μεταβλητότητας της έκθεσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Ελλείψει κλινικών δεδομένων, το encorafenib δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία.

Η χορήγηση του encorafenib πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή σε δόση 300 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Συνιστάται στενότερη παρακολούθηση τοξικοτήτων σχετιζόμενων με το encorafenib σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένων κλινικών εξετάσεων και των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας με εκτίμηση των ΗΚΓ, όπως κρίνεται σκόπιμο από κλινικής πλευράς κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Το encorafenib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία. Αύξηση της κρεατινίνης έχει αναφερθεί συχνά με το encorafenib χορηγούμενο ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με binimetinib ή cetuximab. Οι παρατηρούμενες περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής βλάβης και της νεφρικής δυσλειτουργίας συνδυάζονταν γενικά με έμετο και αφυδάτωση. Άλλοι συντελεστικοί παράγοντες συμπεριελάμβαναν τον διαβήτη και την υπέρταση. Η κρεατινίνη αίματος πρέπει να παρακολουθείται όπως ενδείκνυται κλινικά και η αύξηση κρεατινίνης να αντιμετωπίζεται με τροποποίηση ή διακοπή της δόσης (βλ. Πίνακα 4 στην παράγραφο 4.2). Οι ασθενείς πρέπει να διασφαλίζουν την επαρκή πρόσληψη υγρών κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο encorafenib.

Πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP3A κατά τη διάρκεια της θεραπείας με encorafenib. Εάν η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρό αναστολέα του CYP3A είναι απαραίτητη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για λόγους ασφάλειας (βλ. παράγραφο 4.5).

Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέα του CYP3A με encorafenib.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο encorafenib

Το encorafenib μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP3A4.

Αναστολείς του CYP3A4

Η συγχορήγηση μέτριας ισχύος (διλτιαζέμη) και ισχυρών (ποσακοναζόλη) αναστολέων του CYP3A4 με εφάπαξ δόσεις του encorafenib σε υγιείς εθελοντές οδήγησε σε αύξηση κατά 2 και 3 φορές της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) και αύξηση της μέγιστης συγκέντρωσης του encorafenib (Cmax) κατά 44,6% και 68,3% αντίστοιχα.

Προβλέψεις βασισμένες σε μοντέλο δείχνουν ότι η επίδραση της ποσακοναζόλης μετά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων θα μπορούσε να είναι παρεμφερής για την AUC (αύξηση κατά 3 φορές) και ελαφρώς υψηλότερη για τη Cmax (αύξηση κατά 2,7 φορές). Προβλέψεις για την κετοκοναζόλη βασισμένες σε μοντέλο υποδεικνύουν αύξηση κατά περίπου 5 φορές για την AUC του encorafenib και 3 έως 4 φορές για τη Cmax του encorafenib μετά από χορήγηση 450 και 300 mg encorafenib ημερησίως αντίστοιχα.

Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση του encorafenib με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται (λόγω αυξημένης έκθεσης του encorafenib και πιθανής αύξησης της τοξικότητας, βλ. παράγραφο 5.2). Παραδείγματα ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 περιλαμβάνουν, εκτός άλλων, τη ριτοναβίρη, την ιτρακοναζόλη, την κλαριθρομυκίνη, την τελιθρομυκίνη, την ποζακοναζόλη και τον χυμό γκρέιπφρουτ. Εάν η ταυτόχρονη χρήση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A είναι αναπόφευκτη, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά από πλευράς ασφάλειας.

Οι μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A4 πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή. Παραδείγματα μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 περιλαμβάνουν, εκτός άλλων, την αμιωδαρόνη, την ερυθρομυκίνη, τη φλουκοναζόλη, τη διλτιαζέμη, την αμπρεναβίρη και την ιματινίμπη. Όταν το encorafenib συγχορηγείται με μέτριο αναστολέα του CYP3A, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά από πλευράς ασφάλειας.

Επαγωγείς του CYP3A4

Η συγχορήγηση του encorafenib με ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 δεν έχει αξιολογηθεί σε κλινική μελέτη· ωστόσο, είναι πιθανή μια μείωση της έκθεσης του encorafenib και μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα του encorafenib. Παραδείγματα ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, την καρβαμαζεπίνη, τη ριφαμπικίνη, τη φαινυτοΐνη και το βότανο Saint John's. Πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικοί παράγοντες με δυνητικά καθόλου έως μέτρια επαγωγή του CYP3A.

Επιδράσεις του encorafenib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Υποστρώματα του CYP

Το encorafenib είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4. Η ταυτόχρονη χρήση με παράγοντες που είναι υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. ορμονικά αντισυλληπτικά) μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της αποτελεσματικότητας αυτών των παραγόντων. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση υποστρωμάτων CYP3A4 στενού θεραπευτικού δείκτη, προσαρμόστε τη δόση αυτών των υποστρωμάτων σύμφωνα με την εγκεκριμένη ΠΧΠ τους.

Το encorafenib είναι αναστολέας του UGT1A1. Οι συγχορηγούμενοι παράγοντες που είναι υποστρώματα του UGT1A1 (π.χ. ραλτεγκραβίρη, ατορβαστατίνη, ντολουτεγκραβίρη) μπορεί να έχουν αυξημένη έκθεση και ως εκ τούτου πρέπει να χορηγούνται με προσοχή.

Επίδραση του encorafenib στο binimetinib

Παρότι το encorafenib είναι σχετικά ισχυρός αναστρέψιμος αναστολέας του UGT1A1, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά διαφορές στην έκθεση στο binimetinib όταν το binimetinib συγχορηγήθηκε με το encorafenib.

Υποστρώματα μεταφορέων

In vivo, το encorafenib είναι αναστολέας των OATP1B1, OATP1B3 και/ή BCRP. Η συγχορήγηση encorafenib με υποστρώματα OATP1B1, OATP1B3 ή BCRP (όπως ροσουβαστατίνη, ατορβαστατίνη, μεθοτρεξάτη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις (βλ. παράγραφο 5.2).

In vitro, το encorafenib αναστέλλει δυνητικά διάφορους άλλους μεταφορείς. Οι παράγοντες που είναι υποστρώματα των μεταφορέων OAT1, OAT3, OCT2 στους νεφρούς (όπως φουροσεμίδη, πενικιλίνη) ή παράγοντες που είναι υποστρώματα των μεταφορέων OCT1 στο ήπαρ (όπως βοσεντάνη) ή υποστρώματα της P-gp (π.χ. ποσακοναζόλη) μπορεί επίσης να έχουν αυξημένη έκθεση.

Ως εκ τούτου, αυτοί οι παράγοντες, υποστρώματα μεταφορέων, πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή.

Γυναίκες αναπαραγωγικής ικανότητας / Αντισύλληψη στις γυναίκες

Οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με encorafenib και για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση. Το encorafenib μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών (βλ. παράγραφο 4.5). Ως εκ τούτου, οι γυναίκες ασθενείς που χρησιμοποιούν ορμονική αντισύλληψη συνιστάται να χρησιμοποιούν μια επιπρόσθετη ή εναλλακτική μέθοδο όπως μια μέθοδο φραγμού (π.χ. προφυλακτικό) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με encorafenib και για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του encorafenib σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Το encorafenib δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ικανότητας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Εάν το encorafenib χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής καταστεί έγκυος ενόσω λαμβάνει encorafenib, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το encorafenib ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με encorafenib, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με τις επιδράσεις του encorafenib στη γονιμότητα. Με βάση ευρήματα σε ζώα, η χρήση του encorafenib μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα σε άνδρες αναπαραγωγικής ικανότητας (βλ. παράγραφο 5.3). Δεδομένου ότι η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος παραμένει άγνωστη, οι άνδρες ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα διαταραχής της σπερματογένεσης.

ν

Το encorafenib έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Διαταραχές της όρασης έχουν αναφερθεί σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν encorafenib κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν και να μην χειρίζονται μηχανήματα εάν παρουσιάζουν διαταραχές της όρασης ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητά τους για την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια του encorafenib (450 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως) σε συνδυασμό με binimetinib (45 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως) έχει αξιολογηθεί σεενοποιημένο πληθυσμό ασφάλειας (ISP) απο 372 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 και BRAF V600 Ε μεταλλαγμένο προχωρημένο NSCLC (εφεξής αναφερόμενοι ως ενοποιημένο πληθυσμός ασφάλειας Combo 450 (Combo 450 ISP). Στον Combo 450 ISP, 274 ασθενείς έλαβαν τον συνδυασμό για τη θεραπεία του μεταλλαγμένου BRAF V600 μη εξαιρέσιμου ή μεταστατικού μελανώματος (με βάση δύο μελέτες Φάσης ΙΙ CMEK162X2110 και CLGX818X2109) και μία μελέτη Φάσης ΙΙΙ (CMEK162B2301,

Περίοδος 1)) και 98 ασθενείς έλαβαν το συνδυασμό για τη θεραπεία του μεταλλαγμένου προχωρημένου NSCLC BRAF V600 Ε (σε μία μη τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης ΙΙ (ARRAY-818-202)) (βλ. παράγραφο 5.1).

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (>25%) που εμφανίστηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με encorafenib χορηγούμενο με binimetinib ήταν κόπωση, ναυτία, διάρροια, έμετος, κοιλιακό άλγος, μυοπάθεια/μυϊκές διαταραχές και αρθραλγία.

Η ασφάλεια του encorafenib (300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως) σε συνδυασμό με το binimetinib (45 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως) αξιολογήθηκε σε 257 ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600 (εφεξής αναφερόμενοι ως συγκεντρωτικός πληθυσμός Combo 300), με βάση τη μελέτη Φάσης ΙΙΙ (CMEK162B2301, Περίοδος 2). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (>25%) που εμφανίστηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν encorafenib 300 mg χορηγούμενο με το binimetinib ήταν κόπωση, ναυτία και διάρροια.

Το προφίλ ασφάλειας της μονοθεραπείας με encorafenib (300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως) βασίζεται σε δεδομένα από 217 ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 (εφεξής αναφερόμενοι ως συγκεντρωτικός πληθυσμός encorafenib 300 mg). Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) (>25%) που αναφέρθηκαν με το encorafenib 300 ήταν υπερκεράτωση, αλωπεκία, PPES, κόπωση, εξάνθημα, αρθραλγία, ξηροδερμία, ναυτία, μυαλγία, κεφαλαλγία, έμετος και κνησμός.

Η ασφάλεια του encorafenib (300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως) σε συνδυασμό με το cetuximab (δοσολογία σύμφωνα με την ΠΧΠ του) αξιολογήθηκε σε 216 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου που έφερε μετάλλαξη BRAF V600E, με βάση τη μελέτη Φάσης ΙΙΙ ARRAY-818-302. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (>25%) που εμφανίστηκαν σε αυτό τον πληθυσμό ήταν: κόπωση, ναυτία, διάρροια, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, κοιλιακό άλγος, αρθραλγία/μυοσκελετικός πόνος, όρεξη μειωμένη, εξάνθημα και έμετος.

Το ποσοστό διακοπής, λόγω οποιασδήποτε ανεπιθύμητης αντίδρασης, σε όλες τις μελέτες ήταν 1,9% σε ασθενείς που έλαβαν encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab.

Η ασφάλεια της encorafenib (300 mg από το στόμα άπαξ ημερησίως) σε συνδυασμό με cetuximab και FOLFOX αξιολογήθηκε σε 259 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου με μετάλλαξη BRAF V600E, βάσει της μελέτης C4221015 – BREAKWATER (εφεξής αναφερόμενος ως ο ενοποιημένος πληθυσμός EC+FOLFOX, δηλαδή όλοι οι ασθενείς που έλαβαν encorafenib και cetuximab (EC) + FOLFOX στα διάφορα τμήματα της μελέτης). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (ADRs) (>25%) που αναφέρθηκαν σε αυτόν τον πληθυσμό ήταν: περιφερική νευροπάθεια, ουδετεροπενία, ναυτία, κόπωση, αναιμία, διάρροια, έμετος, μειωμένη όρεξη, εξάνθημα, θρομβοπενία, κοιλιακό άλγος, αιμορραγία, αρθραλγία/μυοσκελετικός πόνος, πυρεξία, δυσκοιλιότητα, φλεγμονή των βλεννογόνων και λοίμωξη.

Το ποσοστό οριστικής διακοπής όλων των φαρμάκων της μελέτης λόγω οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας ήταν 3,5% στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab και FOLFOX

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος του σώματος κατά MedDRA και την ακόλουθη συνθήκη συχνότητας: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές

(≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Σε κάθε κατηγοριοποίηση της συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες

*σύνθετοι όροι που συμπεριέλαβαν περισσότερους από έναν προτιμώμενους όρους

α περιλαμβάνει, κερατοακάνθωμα, ακανθοκυτταρικό καρκίνωμακαι καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο του δέρματος

β περιλαμβάνει, αλλά δεν περιορίζεται σε, αγγειοοίδημα, αναφυλακτική αντίδραση,υπερευαισθησία στο φάρμακο, υπερευαισθησία, αγγειίτιδα υπερευαισθησίας, και κνίδωση

γ περιλαμβάνει διαταραχή προσωπικού νεύρου, παράλυση προσώπου, πάρεση προσώπου, παράλυση

Bell

δ περιλαμβάνει, αλλά δεν περιορίζεται σε, έκτακτες συστολές ,υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, κολπική ταχυκαρδία και φλεβοκομβική ταχυκαρδία

ε περιλαμβάνει ερύθημα, γενικευμένο ερύθημα, πελματιαίο ερύθημα

στ περιλαμβάνει αποφολιδωτική δερματίτιδα, αποφολίδωση του δέρματος, αποφολιδωτικό εξάνθημα

ζ περιλαμβάνει μυαλγία, μυϊκή κόπωση, κάκωση μυός, μυϊκό σπασμό, μυϊκή αδυναμία

η περιλαμβάνει δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας, κλάσμα εξώθησης μειωμένο, καρδιακή ανεπάρκεια και κλάσμα εξώθησης μη φυσιολογικό

θ περιλαμβάνει αιμορραγία σε διάφορες θέσειςσυμπεριλαμβανομένης μεταξύ άλλων εγκεφαλικής αιμορραγίας, ενδοκρανιακής αιμορραγίας, κολπικής αιμορραγίας, βαριάς εμμηνορροϊκής

αιμορραγίας, μεσοεμμηνορροϊκής αιμορραγίας, αιματοχεσίας,επίσταξη, αιμόπτυσης, αιμοθώρακα, γαστρεντερική αιμορραγίας και αιματουρίας

ι περιλαμβάνει, αλλά δεν περιορίζεται σε, πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, εμβολή, θρομβοφλεβίτιδα, επιπολής θρομβοφλεβίτιδα, θρόμβωση, φλεβίτιδα, σύνδρομο άνω κοίλης φλέβας, θρόμβωση μεσεντέριας φλέβας και θρόμβωση κάτω κοίλης φλέβας.

κ περιλαμβάνει κολίτιδα, ελκώδη κολίτιδα, εντεροκολίτιδα και πρωκτίτιδα

λ περιλαμβάνει, αλλά δεν περιορίζεται σε, μυαλγία, μυϊκή αδυναμία, μυϊκό σπασμό, κάκωση μυός, μυοπάθεια, μυοσίτιδα

μ περιλαμβάνει, αλλά δεν περιορίζεται σε, κατακράτηση υγρών, περιφερικό οίδημα , εντοπισμένο οίδημα,γενικευμένο οίδημα και διόγκωση.

ν περιλαμβάνει, αλλά δεν περιορίζεται σε: κρύα δυσαισθησία, δυσαισθησία, υπεραισθησία, υπαισθησία, νευραλγία, περιφερική νευροπάθεια, νευροτοξικότητα, παραισθησία, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, πολυνευροπάθεια

ο περιλαμβάνει, αλλά δεν περιορίζεται σε: λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, γαστρεντερίτιδα, περιτονίτιδα, κυτταρίτιδα, ενδοκοιλιακή λοίμωξη, γαστρεντερική λοίμωξη, λοίμωξη, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού, ιογενής και βακτηριακή πνευμονία, ιογενής λοίμωξη

Όταν το encorafenib χορηγήθηκε σε δόση 300 mg άπαξ ημερησίως σε συνδυασμό με binimetinib 45 mg δύο φορές ημερησίως (Combo 300) στη μελέτη CMEK162B2301-Περίοδος 2, η κατηγορία συχνότητας ήταν χαμηλότερη σε σύγκριση με τον συγκεντρωτικό πληθυσμό Combo 450 για τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες: αναιμία, περιφερική νευροπάθεια, αιμορραγία, υπέρταση, κνησμός (συχνή)· και κολίτιδα, αυξημένη αμυλάση και αυξημένη λιπάση (όχι συχνή).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Δερματικές κακοήθειες

Καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο (cuSCC)

Μελάνωμα και NSCLC

Στον πληθυσμό Combo 450 ISP, cuSCC περιλαμβανομένων κερατοακανθωμάτων παρατηρήθηκε σε 3,0% (11/372) των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος cuSCC (όλων των βαθμών) ήταν 6,5 μήνες (εύρος 1,0 έως 22,8 μήνες).

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό encorafenib 300 , cuSCC αναφέρθηκε σε 7,4% (16/217) των ασθενών. Για τους ασθενείς στη Φάσης III μελέτη (CMEK162B2301) που ανέπτυξαν cuSCC, ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος cuSCC (όλων των βαθμών) ήταν 2,3 μήνες (εύρος 0,3 έως 12,0 μήνες).

Καρκίνος παχέος εντέρου

Συνδυασμός encorafenib και cetuximab

Σε ασθενείς υπό θεραπεία με encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab, cuSCC περιλαμβανομένων κερατοακανθωμάτων παρατηρήθηκε σε 1,4% (3/216) των ασθενών. Ο χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος cuSCC (όλων των βαθμών) ήταν 0,5, 0,6 και 3,6 μήνες για αυτούς τους 3 ασθενείς.

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab και FOLFOX

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό EC+FOLFOX, δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (cuSCC), συμπεριλαμβανομένου του κερατοακανθώματος, παρατηρήθηκε σε 1,2% (3/259) των ασθενών.

Ο χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο cuSCC (όλων των βαθμών) ήταν 1,9, 2,9 και 6,1 μήνες για αυτούς τους 3 ασθενείς. Δεν αναφέρθηκε διακοπή της θεραπείας.

Νέο πρωτοπαθές μελάνωμα Μελάνωμα

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό encorafenib 300, συμβάντα νέου πρωτοπαθούς μελανώματος εμφανίστηκαν σε 4,1% των ασθενών (9 /217) και αναφέρθηκαν ως Βαθμού 1 σε 1,4% (3/217) των ασθενών, Βαθμού 2 σε 2,1% (4/217) των ασθενών, Βαθμού 3 σε 0,5% (1/217) των ασθενών και Βαθμού 4 σε 0,5% (1/217) των ασθενών.

Καρκίνος παχέος εντέρου Συνδυασμός encorafenib με cetuximab

Σε ασθενείς υπό θεραπεία με encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab, συμβάντα νέου

πρωτοπαθούς μελανώματος εμφανίστηκαν σε 1,9% των ασθενών (4/216) και αναφέρθηκαν ως Βαθμού 2 σε 0,9% (2/216) των ασθενών και Βαθμού 3 σε 0,9% (2/216) των ασθενών.

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab και FOLFOX

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό EC+FOLFOX, εμφανίστηκαν νέα περιστατικά πρωτοπαθούς μελανώματος στο 0,8% των ασθενών (2/259) και όλα αναφέρθηκαν ως Βαθμού 3. Απαιτήθηκαν διακοπές δόσης ή μειώσεις δόσης στο 0,4% (1/259) των ασθενών. Δεν αναφέρθηκε καμία διακοπή της θεραπείας.

Οφθαλμικά συμβάντα Μελάνωμα και NSCLC

Στον πληθυσμό Combo 450 ISP, ραγοειδίτιδα αναφέρθηκε σε 3,5% (13/372) των ασθενών, και ήταν Βαθμού 1 σε 0, 5% (2/372), Βαθμού 2 σε 2,7% (10/372) και Βαθμού 3 σε 0,3% (1/372). Προβλήματα όρασης, περιλαμβανομένων θαμπής όρασης και μειωμένης οπτικής οξύτητας, εμφανίστηκε σε 23,1% (86/372) των ασθενών. Η ραγοειδίτιδα και τα προβλήματα όρασης ήταν γενικά αναστρέψιμα.

RPED εμφανίστηκε σε 22,3% (83/372) των ασθενών, οι περισσότεροι είχαν συμβάντα Βαθμού 1-2 και 1,6% (6/372) είχαν συμβάντα Βαθμού 3.

Στη Μελέτη CMEK162B2301-Περίοδος 2, στο σκέλος Combo 300, RPED παρατηρήθηκε σε 12,5% (32/257) των ασθενών με Βαθμού 4 συμβάν σε 0,4% (1/257).

Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας

LVD αναφέρθηκε κατά τη χρήση του encorafenib σε συνδυασμό με binimetinib σε ασθενείς με μελάνωμα και NSCLC (βλ.παράγραφο 4.8 της ΠΧΠ του binimetinib).

Αιμορραγία Μελάνωμα και NSCLC

Αιμορραγικά επεισόδια παρατηρήθηκαν σε 16,7% (62/372) των ασθενών στον πληθυσμό Combo 450 ISP. Η πλειονότητα των συμβάντων ήταν Βαθμού 1 ή 2 13,2% (49/372) και το 3,5% (13/372)ήταν συμβάντα Βαθμού ≥3. Σε μικρό αριθμό ασθενών απαιτήθηκαν προσωρινές διακοπές ή μειώσεις της δόσης (2,4% ή 9/372). Τα αιμορραγικά επεισόδια οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας σε 0,8% (3/372) των ασθενών. Τα συχνότερα αιμορραγικά επεισόδια ήταν αιματουρία σε 2,7% (10/372) των ασθενών, αιματοχεσία σε 2,7% (10/372) και αιμορραγία του ορθού σε 2,2% (8/372),των ασθενών. Θανατηφόρος αιμορραγία από γαστρικό έλκος, με πολυοργανική ανεπάρκεια ως ταυτόχρονη αιτία θανάτου, επήλθε σε έναν ασθενή.

Εγκεφαλική αιμορραγία/ ενδοκρανιακή αιμορραγία αναφέρθηκε σε 1,6% (6/372) των ασθενών, με θανατηφόρο έκβαση σε 4 ασθενείς.

Στη Μελέτη CMEK162B2301-Περίοδος 2, στο σκέλος Combo 300, αιμορραγικά επεισόδια εμφανίστηκαν σε 6,6% (17/257) των ασθενών και ήταν Βαθμού 3-4 σε 1,6% (4/257) των ασθενών.

Καρκίνος παχέος εντέρου

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab

Αιμορραγικά επεισόδια παρατηρήθηκαν σε 21,3% (46/216) των ασθενών υπό θεραπεία με encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab· σε 1,4% (3/216) των ασθενών ήταν συμβάντα Βαθμού 3 και αναφέρθηκε μια θανατηφόρος έκβαση. Απαιτήθηκαν προσωρινές διακοπές ή μειώσεις της δόσης σε 1,9% (4/216) των ασθενών. Τα αιμορραγικά επεισόδια οδήγησαν σε οριστική διακοπή της θεραπείας σε 1 ασθενή (0,5%).

Τα συχνότερα αιμορραγικά επεισόδια ήταν επίσταξη σε 6,9% (15/216) των ασθενών, αιματοχεσία σε 2,8% (6/216) των ασθενών, αιμορραγία του ορθού σε 2,8% (6/216) των ασθενών και αιματουρία σε 2,8% (6/216) των ασθενών.

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab και FOLFOX

Αιμορραγικά επεισόδια παρατηρήθηκαν στο 32,8% (85/259) του συγκεντρωτικού πληθυσμού EC+FOLFOX· στο 1,5% (4/259) των ασθενών τα συμβάντα ήταν Βαθμού 3 και στο 0,8% (2/259) των ασθενών Βαθμού 4.

Διακοπές της δόσης ή μειώσεις της δόσης απαιτήθηκαν στο 3,9% (10/259) των ασθενών. Δεν αναφέρθηκε διακοπή της θεραπείας.

Τα συχνότερα αιμορραγικά επεισόδια ήταν επίσταξη στο 18,5% (48/259) των ασθενών, αιματουρία στο 4,2% (11/259), αιμορραγία των ούλων στο 3,9% (10/259), καθώς και ορθική αιμορραγία και αιμορραγία από αιμορροΐδες, αμφότερες στο 3,5% (9/259) των ασθενών.

Υπέρταση

Υπέρταση αναφέρθηκε όταν το encorafenib χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με binimetinib σε ασθενείς με μελάνωμα και ασθενείς με NSCLC(βλ. παράγραφο 4.8 της ΠΧΠ του binimetinib).

Φλεβική θρομβοεμβολή

VTE αναφέρθηκε όταν το encorafenib χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με binimetinib σε ασθενείς με μελάνωμα και NSCLC (βλ. παράγραφο 4.8 της ΠΧΠ του binimetinib).

Παγκρεατίτιδα Μελάνωμα και NSCLC

Στον πληθυσμό Combo 450 ISP αναφέρθηκε αύξηση των παγκρεατικών ενζύμων, κυρίως ασυμπτωματική. Αναφέρθηκαν αυξήσεις των επιπέδων αμυλάσης και λιπάσης σε 4,0% (15/372) και 7,8% (29/372) των ασθενών, αντίστοιχα. Παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε σε 0,8% (3/372) των ασθενών. Και οι 3 ασθενείς παρουσίασαν συμβάντα Βαθμού 3. Η παγκρεατίτιδα οδήγησε σε διακοπή της δόσης σε 0,3 % (1/372) των ασθενών.

Καρκίνος παχέος εντέρου

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab

Στον πληθυσμό υπό θεραπεία με encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab, αναφέρθηκε περιστατικό παγκρεατίτιδας βαθμού 3 με αυξημένη λιπάση και αμυλάση σε 1 ασθενή (0,5%) και οδήγησε σε προσωρινή διακοπή της δόσης.

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab και FOLFOX

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό EC+FOLFOX, αυξημενα συμβάντα λιπάσης (κυρίως ασυμτωματικά) έχουν αναφερθεί στο 23.6% των ασθενών . Παγκρεατίτιδα Βαθμού 3 αναφέρθηκε σε 2 ασθενείς (0,8%), με αναφερόμενα συμβάντα αύξησης της λιπάσης σε έναν ασθενή.

Διακοπή της δόσης αναφέρθηκε και για τους δύο ασθενείς, ενώ διακοπή της θεραπείας αναφέρθηκε για έναν ασθενή.

Δερματικές αντιδράσεις Εξάνθημα

Μελάνωμα και NSCLC

Στον Combo 450 ISP, εξάνθημα εμφανίστηκε σε 20,4% (76/372) των ασθενών. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπια, ενώ συμβάντα Βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκαν σε 1,1% (4/372) των ασθενών. Το εξάνθημα οδήγησε σε οριστική διακοπή σε 0,8% (3/372) των ασθενών και σε προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης σε 2,4% (9/372) των ασθενών.

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό encorafenib 300, εξάνθημα αναφέρθηκε σε 43,3% (94/217) των ασθενών. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπια, ενώ συμβάντα Βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκαν σε 4,6% (10/217) των ασθενών. Το εξάνθημα οδήγησε σε οριστική διακοπή σε 0,5% (1/217) των ασθενών και σε προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης σε 7,4% (16/217) των ασθενών.

Καρκίνος παχέος εντέρου

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab

Σε ασθενείς υπό θεραπεία με encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab, εμφανίστηκε εξάνθημα σε 30,6% (66/216) των ασθενών. Τα περισσότερα περιστατικά ήταν ήπια με συμβάν Βαθμού 3 να αναφέρεται σε 0,5% (1/216) των ασθενών. Το εξάνθημα οδήγησε σε προσωρινή διακοπή της δόσης σε 0,5% (1/216) των ασθενών.

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab και FOLFOX

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό EC+FOLFOX, εξάνθημα παρατηρήθηκε στο 35,9% (93/259) των ασθενών. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπιας βαρύτητας, με συμβάν Βαθμού 3 να αναφέρεται στο 1,2% (3/259) των ασθενών.

Το εξάνθημα οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας στο 0,8% (2/259) των ασθενών και σε διακοπή ή μείωση της δόσης στο 4,2% (11/259) των ασθενών.

Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPES)

Μελάνωμα και NSCLC

PPES αναφέρθηκε σε 5,1% (19/372) των ασθενών του Combo 450 ISP. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες PPES ήταν Βαθμού 1 (2,7%) ή Βαθμού 2 (2,4%). Διακοπή της δόσης ή τροποποίηση της δόσης επήλθε σε 1,1% (4/372) των ασθενών.

Στο σκέλος Combo 300 της Περιόδου 2 τη κεντρικής μελέτης, PPES παρατηρήθηκε σε 3,9% (10/257) των ασθενών, με Βαθμού 3 συμβάν αναφερόμενο σε 0,4% (1/257) των ασθενών.

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό encorafenib 300, PPES αναφέρθηκε σε 51,6% (112/217) των ασθενών. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπια-μέτρια: Βαθμού 1 σε 12,4% (27/217) των ασθενών· Βαθμού 2 σε 26,7% (58/217) και Βαθμού 3 σε 12,4% (27/217) των ασθενών. Το PPES οδήγησε σε οριστική διακοπή σε 4,1% (9/217) των ασθενών και σε προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης σε 23,0% (50/217) των ασθενών.

Καρκίνος παχέος εντέρου

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab

Στον πληθυσμό υπό θεραπεία με encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab, αναφέρθηκε PPES σε 5,1% (11/216) των ασθενών. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες PPES ήταν Βαθμού 1 σε 3,7% (8/216). Βαθμού 2 περιστατικά αναφέρθηκαν σε 0,9% (2/216) των ασθενών και Βαθμού 3 σε 0,5% (1/216) των ασθενών. Δεν χρειάστηκε προσωρινή διακοπή της δόσης, τροποποίηση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας.

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab και FOLFOX

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό EC+FOLFOX, PPES (σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας) αναφέρθηκε στο 15,8% (41/259) των ασθενών. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν Βαθμού 1 ή 2, ενώ στο 2,7% (7/259) των ασθενών αναφέρθηκαν συμβάντα Βαθμού 3.

Το PPES οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας στο 0,4% (1/259) των ασθενών και σε διακοπή ή μείωση της δόσης στο 3,5% (9/259) των ασθενών.

Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή Μελάνωμα και NSCLC

Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή αναφέρθηκε όταν το encorafenib χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με binimetinib (βλ. παράγραφο 4.8 της ΠΧΠ του binimetinib).

Καρκίνος παχέος εντέρου

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab

Σε ασθενείς υπό θεραπεία με encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab, εμφανίστηκε δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή σε 33,3% (72/216) των ασθενών και ήταν κυρίως Βαθμού 1 (25,5% (55 /216) των ασθενών), ή 2 (6,9% (15 /216) των ασθενών). Αναφέρθηκε τροποποίηση της δόσης ή προσωρινή διακοπή σε 2,3% (5/216) των ασθενών. Δεν αναφέρθηκε οριστική διακοπή της θεραπείας. Η δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή ήταν γενικά αναστρέψιμη.

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab και FOLFOX

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό EC+FOLFOX, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή παρατηρήθηκε στο 22,4% (58/259) των ασθενών. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν Βαθμού 1 ή 2, ενώ στο 0,8% (2/259) των ασθενών αναφέρθηκαν συμβάντα Βαθμού 3.

Μείωση ή διακοπή της δόσης αναφέρθηκε στο 1,9% (5/259) των ασθενών. Δεν αναφέρθηκε διακοπή της θεραπείας.

Φωτοευαισθησία Μελάνωμα και NSCLC

Στον πληθυσμό Combo 450 ISP, παρατηρήθηκε φωτοευαισθησία σε 4,3% (16/372) των ασθενών. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν Βαθμού 1-2, ενώ Βαθμού 3 αναφέρθηκε σε 0,3% (1/372) των ασθενών και κανένα συμβάν δεν προκάλεσε οριστική διακοπή. Προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης αναφέρθηκε σε 0, 3% (1/372) των ασθενών.

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό encorafenib 300, παρατηρήθηκε φωτοευαισθησία σε 4,1% (9/217) των ασθενών. Όλα τα συμβάντα ήταν Βαθμού 1-2. Δεν υπήρξε οριστική διακοπή, τροποποίηση της δόσης ή προσωρινή διακοπή λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων.

Πάρεση προσώπου Μελάνωμα και NSCLC

Στον πληθυσμό Combo 450 ISP, παρατηρήθηκε πάρεση προσώπου σε 0,8% (3/372) των ασθενών περιλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 0,3% (1/372) των ασθενών. Τα συμβάντα ήταν αναστρέψιμα και κανένα συμβάν δεν προκάλεσε οριστική διακοπή. Προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης αναφέρθηκε σε 0,3% (1/372) των ασθενών.

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό encorafenib 300, παρατηρήθηκε πάρεση προσώπου σε 7,4% (16/217) των ασθενών. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν ήπια-μέτρια: Βαθμού 1 σε 2,3% (5/217)· Βαθμού 2 σε 3,7% (8/217) και Βαθμού 3 σε 1,4% (3/217) των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης του πρώτου περιστατικού πάρεσης προσώπου ήταν 0,3 μήνες (εύρος 0,1 έως 12,1 μήνες). Η πάρεση προσώπου ήταν γενικά αναστρέψιμη και οδήγησε σε οριστική διακοπή θεραπείας σε 0,9% (2/217) των ασθενών. Προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης αναφέρθηκε σε 3,7% (8/217) και συμπτωματική θεραπεία περιλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών αναφέρθηκε στο 5,1% (11/217) των ασθενών.

Αυξημένα επίπεδα CK και ραβδομυόλυση

Αύξηση των επιπέδων CK και ραβδομυόλυση εμφανίστηκαν όταν το encorafenib χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με binimetinib σε ασθενείς με μελάνωμα και με NSCLC (βλ. παράγραφο 4.8 της ΠΧΠ του binimetinib).

Νεφρική δυσλειτουργία Μελάνωμα και NSCLC

Στον –πληθυσμό Combo 450 ISP, ήπια, κυρίως Βαθμού 1, ασυμπτωματική αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης στο αίμα παρατηρήθηκε σε 9,4% (35/372) των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Combo 450 . Η συχνότητα εμφάνισης των αυξήσεων Βαθμού 3 ή 4 ήταν 0,8% (3/372). Συμβάντα νεφρικής ανεπάρκειας περιλαμβανομένων οξείας νεφρικής βλάβης,νεφρικής ανεπάρκειας και νεφρικής δυσλειτουργίας, αναφέρθηκαν σε 3,5% (13/372) των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με encorafenib και binimetinib με συμβάντα Βαθμού 3 ή 4 σε 1,9% (7/372) των ασθενών. Η νεφρική ανεπάρκεια ήταν γενικά αναστρέψιμη με προσωρινή διακοπή της δόσης, ενυδάτωση και άλλα γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

Καρκίνος παχέος εντέρου

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab

Αναφέρθηκε αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης αίματος σε 2,8% (6/216) των ασθενών υπό θεραπεία με encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab. Όλα τα περιστατικά ήταν ήπια εκτός από ένα περιστατικό Βαθμού 4. Τα περιστατικά νεφρικής δυσλειτουργίας ήταν Βαθμού 3 ή 4 και αναφέρθηκαν ως οξεία νεφρική βλάβη στο 1,9% (4/216) των ασθενών και νεφρική ανεπάρκεια σε 0,5% (1/216) των ασθενών.

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab και FOLFOX

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό EC+FOLFOX, αύξηση της κρεατινίνης αίματος αναφέρθηκε στο 3,9% (10/259) των ασθενών. Όλα τα συμβάντα ήταν είτε Βαθμού 1 (2,7% (7/259) των ασθενών) είτε Βαθμού 2 (1,2% (3/259) των ασθενών).

Νεφρική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής βλάβης και της νεφρικής δυσλειτουργίας, αναφέρθηκε στο 3,5% (9/259) των ασθενών (συμβάντα Βαθμού 3 στο 1,2% των ασθενών και Βαθμού 4 στο 0,4% των ασθενών). Τα συμβάντα νεφρικής ανεπάρκειας οδήγησαν σε διακοπή ή μείωση της δόσης στο 2,7% των ασθενών και επιλύθηκαν στο 90% των περιπτώσεων. Δεν αναφέρθηκε διακοπή της θεραπείας.

Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες Μελάνωμα και NSCLC

Οι συχνότητες εμφάνισης παθολογικών ηπατικών δοκιμασιών που αναφέρθηκε στον πληθυσμό

Combo 450 ISP παρατίθεται παρακάτω:

• Αυξημένες τρανσαμινάσες: 16,4% (61/372) συνολικά –6,5% (24/372) Βαθμού 3

• Αυξημένη GGT: 11,3% (42/372) συνολικά –6,7% (25/372) Βαθμού 3-4

  Στο σκέλος Combo 300 της Μελέτης CMEK162B2301-Περίοδος 2, η συχνότητα εμφάνισης παθολογικών ηπατικών δοκιμασιών ήταν:

• Αυξημένες τρανσαμινάσες: 13,2% (34/257) συνολικά –5,4% (14/257) Βαθμού 3-4

• Αυξημένη GGT: 14,0% (36/257) συνολικά –4,7% (12/257) Βαθμού 3-4

Καρκίνος παχέος εντέρου

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab

Η συχνότητα αυξημένων τρανσαμινασών σε ασθενείς υπό θεραπεία με encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab ήταν σε 8,8% (19/216) των ασθενών, Βαθμού 3 σε 1,4% (3/216) των ασθενών.

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab και FOLFOX

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό EC+FOLFOX, η επίπτωση της αύξησης των τρανσαμινασών που αναφέρθηκε ήταν 17,0% (44/259) των ασθενών, με συμβάντα Βαθμού 3 στο 1,5% (4/259) των ασθενών.

Γαστρεντερικές διαταραχές Μελάνωμα και NSCLC

Στον πληθυσμό Combo 450 ISP, διάρροια παρατηρήθηκε σε 41.7% (155/372) των ασθενών και ήταν Βαθμού 3-4 σε 3,8% (14/372) των ασθενών. Η διάρροια οδήγησε σε οριστική διακοπή της θεραπείας σε 0,8% των ασθενών και σε προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης σε 8,1% των ασθενών.

Δυσκοιλιότητα εμφανίστηκε σε 24,7% (92/372) των ασθενών και ήταν Βαθμού 1 ή 2. Κοιλιακό άλγος αναφέρθηκε σε 28,5% (106/372) των ασθενών και ήταν Βαθμού 3 σε 2,2% (8/372) των ασθενών.

Ναυτία εμφανίστηκε σε 46,0% (171/372) ενώ Βαθμού 3 παρατηρήθηκε σε 3,0% (11/372) των ασθενών. Έμετος εμφανίστηκε σε 31,2% (116/372) των ασθενών ενώ Βαθμού 3 αναφέρθηκε σε 1,9% (7/372) των ασθενών.

Στο σκέλος Combo 300 της Μελέτης CMEK162B2301-Περίοδος 2, ναυτία παρατηρήθηκε σε 27,2% (70/257) των ασθενών και ήταν Βαθμού 3 σε 1,6% (4/257) των ασθενών. Έμετος εμφανίστηκε σε 15,2% (39/257) των ασθενών, με Βαθμού 3 αναφερόμενο σε 0,4% (1/257) των ασθενών. Διάρροια εμφανίστηκε σε 28,4% (73/257) των ασθενών, με Βαθμού 3 αναφερόμενη σε 1,6% (4/257) των ασθενών.

Καρκίνος παχέος εντέρου

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab

Σε ασθενείς υπό θεραπεία με encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab, παρατηρήθηκε διάρροια στο 38,4% (83/216) των ασθενών και ήταν Βαθμού 3 σε 2,8% (6/216) των ασθενών. Η διάρροια οδήγησε σε οριστική διακοπή της δόσης σε 0,5% (1/216) των ασθενών και σε προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης σε 3,7% (8/216) των ασθενών.

Κοιλιακό άλγος αναφέρθηκε σε 36,6% (79/216) των ασθενών και ήταν Βαθμού 3 σε 5,1% (11/216) των ασθενών. Ναυτία εμφανίστηκε σε 38,0% (82/216) ασθενείς με Βαθμού 3 να παρατηρείται σε 0,5% (1/216) των ασθενών. Έμετος εμφανίστηκε σε 27,3% (59/216) των ασθενών με Βαθμού 3 να αναφέρεται σε 1,4% (3/216) των ασθενών. Δυσκοιλιότητα εμφανίστηκε σε 18,1% (39/216) των ασθενών και ήταν Βαθμού 1 ή 2.

Οι γαστρεντερικές διαταραχές αντιμετωπίστηκαν συνήθως με καθιερωμένη θεραπεία.

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab και FOLFOX

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό EC+FOLFOX, διάρροια παρατηρήθηκε στο 41,3% (107/259) των ασθενών και ήταν Βαθμού 3 στο 1,9% (5/259) των ασθενών. Η διάρροια οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας στο 1,2% (3/259) των ασθενών και σε διακοπή ή τροποποίηση της δόσης στο 8,9% (23/259) των ασθενών.

Κοιλιακό άλγος αναφέρθηκε στο 32,8% (85/259) των ασθενών και ήταν Βαθμού 3 στο 5,4% (14/259) των ασθενών.

Ναυτία εμφανίστηκε στο 56,0% (145/259) των ασθενών, με συμβάντα Βαθμού 3 να παρατηρούνται στο 2,7% (7/259) των ασθενών.

Έμετος εμφανίστηκε στο 36,7% (95/259) των ασθενών, με συμβάντα Βαθμού 3 να αναφέρονται στο 3,9% (10/259) των ασθενών.

Δυσκοιλιότητα εμφανίστηκε στο 27,0% (70/259) των ασθενών, με συμβάντα Βαθμού 3 να παρατηρούνται στο 0,4% (1/259) των ασθενών.

Οι γαστρεντερικές διαταραχές συνήθως αντιμετωπίζονταν με καθιερωμένη θεραπεία.

Αναιμία

Μελάνωμα και NSCLC

Στον πληθυσμό Combo 450 ISP, αναιμία αναφέρθηκε σε 23,1% (86/372) των ασθενών· 7,0% (26/372) των ασθενών εμφάνισαν συμβάντα Βαθμού 3 ή 4. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω αναιμίας, το 3,2% (12/372) απαίτησαν προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της δόσης.

Στο σκέλος Combo 300 της Μελέτης CMEK162B2301-Περίοδος 2, αναιμία παρατηρήθηκε σε 9,7% (25/257) των ασθενών, με Βαθμού 3-4 αναφερόμενη σε 2,7% (7/257) των ασθενών.

Καρκίνος παχέος εντέρου

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab και FOLFOX

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό EC+FOLFOX, αναιμία αναφέρθηκε στο 43,6% (113/259) των ασθενών, ενώ στο 14,3% (37/259) των ασθενών τα συμβάντα ήταν Βαθμού 3.

Η αναιμία οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας στο 2,3% (6/259) των ασθενών και σε διακοπή ή τροποποίηση της δόσης στο 13,9% (36/259) των ασθενών.

Κεφαλαλγία Μελάνωμα και NSCLC

Στον πληθυσμό Combo 450 ISP, κεφαλαλγία αναφέρθηκε σε 18,8% (70/372) των ασθενών, περιλαμβανομένου Βαθμού 3 σε 1,1% (4/372) των ασθενών.

Στο σκέλος Combo 300 της Μελέτης CMEK162B2301-Περίοδος 2, κεφαλαλγία αναφέρθηκε σε 12,1% (31/257) των ασθενών και ήταν Βαθμού 3 σε 0,4% (1/257) των ασθενών.

Καρκίνος παχέος εντέρου

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab

Σε ασθενείς υπό θεραπεία με encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab, κεφαλαλγία αναφέρθηκε σε 20,4% (44/216) των ασθενών και ήταν Βαθμού 1 ή 2.

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab και FOLFOX

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό EC+FOLFOX, κεφαλαλγία εμφανίστηκε στο 15,1% (39/259) των ασθενών, ενώ στο 0,4% (1/259) των περιπτώσεων το συμβάν ήταν Βαθμού 3.

Διακοπές ή μειώσεις της δόσης απαιτήθηκαν στο 0,4% (1/259) των ασθενών. Δεν αναφέρθηκε διακοπή της θεραπείας.

Κόπωση

Μελάνωμα και NSCLC

Στον πληθυσμό Combo 450 ISP, κόπωση εμφανίστηκε σε 48,1% (179/372) των ασθενών, περιλαμβανομένου Βαθμού 3 ή 4 σε 4,3% (16/372) των ασθενών.

Στο σκέλος Combo 300 της Μελέτης CMEK162B2301-Περίοδος 2, κόπωση παρατηρήθηκε σε 33,5% (86/257) των ασθενών, όπου συμβάντα Βαθμού 3-4 ήταν 1,6% (4/257).

Καρκίνος παχέος εντέρου

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab

Σε ασθενείς υπό θεραπεία με encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab, αναφέρθηκε κόπωση σε 56,9% (123/216) των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 σε 7,9% (17/216) των ασθενών.

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab και FOLFOX

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό EC+FOLFOX, κόπωση αναφέρθηκε στο 54,1% (140/259) των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων συμβάντων Βαθμού 3 στο 6,6% (17/259) των ασθενών.

Η κόπωση οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας στο 3,5% (9/259) των ασθενών και σε διακοπή ή τροποποίηση της δόσης στο 16,6% (43/259) των ασθενών.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Μελάνωμα και NSCLC

Στους ασθενείς που έλαβαν Combo 450 ISP (n = 372), 230 ασθενείς (61,8%) ήταν <65 ετών,

107 ασθενείς (28,8%) ήταν 65 -74 ετών και 35 ασθενείς (9,4%) ήταν ηλικίας > 75 ετών. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ηλικιωμένων ασθενών (≥ 65) και ασθενών νεότερης ηλικίας εκτός από τη διάρροια και τον κνησμό που αναφέρθηκαν συχνότερα σε ηλικιωμένους ασθενείς

Στην ηλικιακή υποομάδα ασθενών ηλικίας ≥ 75 ετών, ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥3 (62,9% έναντι 47,5%), ανεπιθύμητες ενέργειες (όλων των βαθμών) που απαιτούν τροποποίηση δόσης οποιουδήποτε φαρμάκου της μελέτης (60,0% έναντι 48,1%),που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (25,7% έναντι 7,4%) αναφέρθηκαν πιο συχνά από ότι σε ασθενείς <75 ετών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με υψηλότερη συχνότητα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας < 75 ετών περιελάμβαναν κόπωση, ναυτία, διάρροια, έμετο και αναιμία.

Καρκίνος παχέος εντέρου

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με encorafenib 300 mg σε συνδυασμό με cetuximab (n=216), 134 ασθενείς (62%) ήταν <65 ετών, 62 ασθενείς (28,7%) ήταν 65 -74 ετών και 20 ασθενείς (9,3%) ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας < 65 ετών περιλάμβαναν κόπωση, μειωμένη όρεξη και αιμορραγία.

Συνδυασμός encorafenib με cetuximab και FOLFOX

Στον συγκεντρωτικό πληθυσμό EC+FOLFOX (n=259), 166 ασθενείς (64,1%) ήταν ηλικίας < 65 ετών και 93 ασθενείς (35,9%) ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω.

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με υψηλότερη επίπτωση σε ασθενείς ηλικίας

≥ 65 ετών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας < 65 ετών περιλάμβαναν ουδετεροπενία, αναιμία, λοιμώξεις, μείωση σωματικού βάρους και υπομαγνησιαιμία.

Στον πληθυσμό του καρκίνου του παχέος εντέρου, λόγω του μικρού αριθμού ασθενών στην υποομάδα ηλικίας ≥ 75 ετών που λαμβάνουν θεραπεία, οι διαφορές στη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας < 75 ετών δεν μπόρεσαν να αξιολογηθούν.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Συμπτώματα

Σε δόσεις του encorafenib μεταξύ 600 και 800 mg άπαξ ημερησίως, νεφρική δυσλειτουργία

(Βαθμού 3 υπερκρεατινιναιμία) παρατηρήθηκε σε 3 από τους 14 ασθενείς. Η υψηλότερη χορηγηθείσα δόση αφορούσε σε λανθασμένη δοσολόγηση σε έναν ασθενή που έλαβε encorafenib στη δόση των 600 mg δύο φορές ημερησίως για 1 ημέρα (συνολική δόση 1200 mg). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από τον εν λόγω ασθενή ήταν Βαθμού 1 συμπτώματα ναυτίας, εμέτου και θαμπής όρασης· ακολούθως όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες εξαλείφθηκαν.

Αντιμετώπιση

Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία της υπερδοσολογίας.

Δεδομένου ότι το encorafenib συνδέεται σε μέτριο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση είναι πιθανό να είναι αναποτελεσματική για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με encorafenib. Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για το encorafenib. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία με encorafenib πρέπει να διακόπτεται και η νεφρική λειτουργία να παρακολουθείται καθώς και οι ανεπιθύμητες ενέργειες. Πρέπει να παρέχεται συμπτωματική θεραπεία και υποστηρικτική αγωγή, ανάλογα με τις ανάγκες.