BRUKINSA CAPS 80MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BRUKINSA 80MG/CAP
Το BRUKINSA ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μακροσφαιριναιμία Waldenström (WM), οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία, ή ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς ακατάλληλους για ανοσοχημειοθεραπεία.
Το BRUKINSA ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με οριακής ζώνης λέμφωμα (MZL), οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη βασισμένη σε αντι-CD20 θεραπεία.
Το BRUKINSA ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ).
Το BRUKINSA σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ανθεκτικό ή υποτροπιάζον οζώδες λέμφωμα (ΟΛ), οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες συστηματικές θεραπείες.
Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να ξεκινήσει και να παρακολουθείται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων
Δοσολογία
Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση της ζανουμπρουτινίμπης είναι 320 mg. Η ημερήσια δόση μπορεί να λαμβάνεται είτε μία φορά ημερησίως (τέσσερα καψάκια των 80 mg) ή να χωριστεί σε δύο δόσεις των 160 mg δύο φορές ημερησίως (δύο καψάκια των 80 mg). Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.
BRUKINSA σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη
Η ζανουμπρουτινίμπη πρέπει να χορηγείται πριν από την έγχυση ομπινουτουζουμάμπης. Η συνιστώμενη δόση είναι ομπινουτουζουμάμπη 1.000 mg ενδοφλεβίως τις Ημέρες 1, 8 και 15 του Κύκλου 1, καθώς και την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 28 ημερών από τους Κύκλους 2 έως 6. Κατά τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού, η ομπινουτουζουμάμπη μπορεί να χορηγείται σε δόση 100 mg την Ημέρα 1 και σε δόση 900 mg την Ημέρα 2 του Κύκλου 1 αντί σε δόση 1.000 mg την Ημέρα 1 του Κύκλου 1. Μπορεί να συνταγογραφηθεί θεραπεία συντήρησης με ομπινουτουζουμάμπη (μία έγχυση κάθε δύο μήνες για έως και δύο έτη). Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της ομπινουτουζουμάμπης για πρόσθετες πληροφορίες δοσολόγησης, συμπεριλαμβανομένης της προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής πριν από κάθε έγχυση.
Τροποποιήσεις δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης της ζανουμπρουτινίμπης για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου παρέχονται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | Εκδήλωση ανεπιθύμητης ενέργειας | Τροποποίηση δόσης(δοσολογία έναρξης: 320 mg μία φορά ημερησίως ή 160 mg δύο φορές ημερησίως) |
|
Μη αιματολογικές τοξικότητες ≥ Βαθμού 3 Εμπύρετη ουδετεροπενία≥ Βαθμού 3 Θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 3 με σημαντική αιμορραγία Ουδετεροπενία Βαθμού 4 (που διαρκεί >10 συνεχόμενες ημέρες) Θρομβοκυτταροπενία Βαθμού 4 (που διαρκεί >10 συνεχόμενες ημέρες) |
Πρώτη |
Διακόψτε το BRUKINSA Μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 1 ή στην αρχική τιμή: Συνεχίστε τη θεραπεία με 320 mg μία φορά ημερησίωςή 160 mg δύο φορές ημερησίως |
| Δεύτερη |
Διακόψτε το BRUKINSA Μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 1 ή στην αρχική τιμή: Συνεχίστε τη θεραπεία με 160 mg μία φορά ημερησίωςή 80 mg δύο φορές ημερησίως |
|
| Τρίτη |
Διακόψτε το BRUKINSA Μόλις η τοξικότητα υποχωρήσει σε ≤ Βαθμού 1 ή στην αρχική τιμή: Συνεχίστε τη θεραπεία με 80 mg μία φορά ημερησίως |
|
| Τέταρτη | Διακόψτε οριστικά το BRUKINSA |
Η ασυμπτωματική λεμφοκυττάρωση δεν πρέπει να θεωρείται ανεπιθύμητη ενέργεια και αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίζουν να λαμβάνουν BRUKINSA.
Για την τροποποίηση της δόσης της ομπινουτουζουμάμπης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, ανατρέξτε στην ΠΧΠ της ομπινουτουζουμάμπης.
Τροποποιήσεις δόσης για συγχορηγούμενη θεραπεία
Τροποποιήσεις δόσης για χρήση με αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2):
Πίνακας 2: Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης όταν συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
| CYP3A | Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Συνιστώμενη δόση |
| Αναστολή | Ισχυρός αναστολέας του CYP3A (π.χ. ποζακοναζόλη, βορικοναζόλη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, ριτοναβίρη, τελαπρεβίρη) | 80 mg μία φορά ημερησίως |
| Μέτριος αναστολέας του CYP3A (π.χ. ερυθρομυκίνη, σιπροφλοξασίνη, διλτιαζέμη, δρονεδαρόνη, φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, απρεπιτάντη, ιματινίμπη, χυμός γκρέιπφρουτ, νεράντζια) | 160 mg μία φορά ημερησίως ή 80 mg δύο φορές ημερησίως | |
| Επαγωγή |
Ισχυρός επαγωγέας του CYP3A (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο) Μέτριος επαγωγέας του CYP3A (π.χ. μποσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη, ναφκιλλίνη) |
Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση. Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικών παραγόντων με μικρότερη επαγωγή του CYP3A |
Παράλειψη δόσης
Δεν πρέπει να ληφθεί διπλή δόση για την αναπλήρωση μιας δόσης που ξεχάσατε. Εάν μια δόση δεν ληφθεί την προγραμματισμένη ώρα, η επόμενη δόση πρέπει να ληφθεί σύμφωνα με το κανονικό πρόγραμμα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται συγκεκριμένη προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥65 ετών).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ≥30 mL/min, εκτιμώμενη βάσει Cockcroft-Gault). Τα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ESRD (n=12) είναι περιορισμένα. Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl <30 mL/min) ή υπό αιμοκάθαρση θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτούνται τροποποιήσεις της δόσης σε ασθενείς με ήπια (κατηγορίας Α κατά Child-Pugh) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Β κατά Child-Pugh). Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία υποβλήθηκαν σε θεραπεία με BRUKINSA στο πλαίσιο κλινικών μελετών. Η συνιστώμενη δόση BRUKINSA για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Γ κατά Child-Pugh) είναι 80 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως. Η ασφάλεια του BRUKINSA δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BRUKINSA σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το BRUKINSA προορίζεται για από στόματος χρήση. Τα σκληρά καψάκια μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η οδηγία να καταπίνουν ολόκληρα τα καψάκια με νερό, χωρίς να ανοίγουν, να σπάνε ή να μασούν τα καψάκια.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Αιμορραγία
Σοβαρά και θανατηφόρα αιμορραγικά συμβάντα έχουν εκδηλωθεί σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με BRUKINSA. Έχουν αναφερθεί σε ασθενείς αιμορραγικά συμβάντα Βαθμού 3 ή υψηλότερου, συμπεριλαμβανομένων της ενδοκρανιακής και γαστρεντερικής αιμορραγίας, της αιματουρίας και του αιμοθώρακα (βλ. παράγραφο 4.8). Αιμορραγικά συμβάντα οποιουδήποτε βαθμού, συμπεριλαμβανομένων της πορφύρας και των πετεχειών, εκδηλώθηκαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες. Ο μηχανισμός πρόκλησης αιμορραγικών συμβάντων δεν είναι καλά κατανοητός.
Το BRUKINSA μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιαιμοπεταλιακή ή αντιπηκτική θεραπεία και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία αιμορραγίας. Μπορεί να απαιτείται τροποποίηση δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου όπως συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.2). Βαρφαρίνη ή άλλοι ανταγωνιστές
της βιταμίνης Κ δεν θα πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με το BRUKINSA. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας και θα πρέπει να παρακολουθούνται οι πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι. Θα πρέπει να εξετάζονται οι κίνδυνοι και τα οφέλη της αντιπηκτικής ή της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας όταν συγχορηγείται με το BRUKINSA. Θα πρέπει να εξετάζεται η σχέση οφέλους-κινδύνου από την αναστολή της ζανουμπρουτινίμπης για 3 έως
7 ημέρες πριν και μετά από τη χειρουργική επέμβαση ανάλογα με το είδος της χειρουργικής επέμβασης και τον κίνδυνο αιμορραγίας.
Λοιμώξεις
Θανατηφόρες και μη θανατηφόρες λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων βακτηριακών, ιογενών, μυκητιασικών λοιμώξεων ή σήψης) και ευκαιριακές λοιμώξεις (π.χ. λοίμωξη από ιό του έρπητα, κρυπτοκοκκική λοίμωξη, λοίμωξη από aspergillus και pneumocystis jiroveci) έχουν εκδηλωθεί σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με BRUKINSA. Σε ασθενείς εκδηλώθηκαν λοιμώξεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου (βλ. παράγραφο 4.8). Η συχνότερη λοίμωξη Βαθμού 3 ή υψηλότερου ήταν η πνευμονία. Έχουν εκδηλωθεί επίσης λοιμώξεις λόγω επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV). Πριν από την έναρξη της θεραπείας με BRUKINSA, θα πρέπει να εξακριβωθεί η κατάσταση των ασθενών όσον αφορά τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV). Συνιστάται να ζητείται η συμβουλή ιατρού ειδικού στα ηπατικά νοσήματα για ασθενείς που έχουν θετικό αποτέλεσμα στον έλεγχο για ηπατίτιδα Β ή έχουν θετικό ορολογικό έλεγχο για ηπατίτιδα B πριν από την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται και να διαχειρίζονται σύμφωνα με τα ιατρικά πρότυπα για την πρόληψη της επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας B. Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης προφυλακτικής θεραπείας σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για λοιμώξεις. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και αντιμετωπίστε κατάλληλα.
Κυτταροπενία
Κυτταροπενίες Βαθμού 3 ή 4 συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας, της θρομβοκυτταροπενίας και της αναιμίας με βάση εργαστηριακές μετρήσεις αναφέρθηκαν σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με BRUKINSA (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να παρακολουθούνται οι πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι κάθε μήνα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).
Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες
Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου του μη δερματικού καρκινώματος έχουν εκδηλωθεί σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με BRUKINSA. Η συχνότερη δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια ήταν ο καρκίνος του δέρματος (καρκίνωμα βασικών κυττάρων και καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων του δέρματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγίες να χρησιμοποιούν αντηλιακή προστασία.
Κολπική μαρμαρυγή και κολπικός πτερυγισμός
Κολπική μαρμαρυγή και κολπικός πτερυγισμός εκδηλώθηκαν σε ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με BRUKINSA, ιδιαίτερα σε ασθενείς με καρδιακούς παράγοντες κινδύνου, υπέρταση, οξείες λοιμώξεις και σε ηλικιωμένους (≥ 65 ετών). Θα πρέπει να παρακολουθούνται τα σημεία και τα συμπτώματα για κολπική μαρμαρυγή και κολπικό πτερυγισμό και να αντιμετωπίζονται αναλόγως.
Σύνδρομο λύσης όγκου
Το σύνδρομο λύσης όγκου έχει αναφερθεί όχι συχνά με τη μονοθεραπεία με ζανουμπρουτινίμπη, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία για τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ) (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να αξιολογούνται οι σχετικοί κίνδυνοι (π.χ. υψηλό φορτίο όγκου ή επίπεδο ουρικού οξέος στο αίμα) και θα πρέπει να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν πολύ αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της λήψης του Brukinsa (βλ. παράγραφο 4.6).
Το BRUKINSA περιέχει νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μονάδα δόσης, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Η ζανουμπρουτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το ένζυμο 3Α του κυτοχρώματος P450 (CYP3A). Παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις ζανουμπρουτινίμπης στο πλάσμα
Η ταυτόχρονη χρήση BRUKINSA και φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν ισχυρά ή μέτρια το CYP3A μπορεί να αυξήσει την έκθεση στη ζανουμπρουτινίμπη.
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ιτρακοναζόλης (ισχυρός αναστολέας CYP3A) αύξησε τη Cmax της ζανουμπρουτινίμπης κατά 2,6 φορές και την AUC κατά 3,8 φορές σε υγιή άτομα. Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων των ισχυρών αναστολέων του CYP3A βορικοναζόλη και κλαριθρομυκίνη σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων οδήγησε σε αυξημένες εκθέσεις στη ζανουμπρουτινίμπη κατά 3,30 φορές και 1,92 φορές για την κανονικοποιημένη ως προς τη δόση AUC0-24ώρες και 3,29 φορές και 2,01 φορές για την κανονικοποιημένη ως προς τη δόση Cmax, αντίστοιχα.
Εάν πρέπει να χρησιμοποιηθεί ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A (π.χ. βορικοναζόλη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, ριτοναβίρη, τελαπρεβίρη), μειώστε τη δόση του BRUKINSA σε 80 mg (ένα καψάκιο) κατά τη διάρκεια της χρήσης του αναστολέα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα και θα πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες τροποποίησης της δόσης ανάλογα με τις ανάγκες (βλ. παράγραφο 4.2).
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων των μέτριων αναστολέων του CYP3A φλουκοναζόλη και διλτιαζέμη σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων οδήγησε σε αυξημένες εκθέσεις στη ζανουμπρουτινίμπη κατά 1,88 φορές και 1,62 φορές για την κανονικοποιημένη ως προς τη δόση AUC0-24ώρες και 1,81 φορές και 1,62 φορές για την κανονικοποιημένη ως προς τη δόση Cmax, αντίστοιχα.
Εάν πρέπει να χρησιμοποιηθεί ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A (π.χ. ερυθρομυκίνη, σιπροφλοξασίνη, διλτιαζέμη, δρονεδαρόνη, φλουκοναζόλη, βεραπαμίλη, απρεπιτάντη, ιματινίμπη, χυμός γκρέιπφρουτ, νεράντζια), η δόση του BRUKINSA θα πρέπει να μειωθεί σε 160 mg (δύο καψάκια) κατά τη διάρκεια της χρήσης του αναστολέα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα και θα πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες τροποποίησης της δόσης ανάλογα με τις ανάγκες (βλ. Παράγραφο 4.2).
Ήπιοι αναστολείς του CYP3A
Οι προσομοιώσεις στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν συνθήκες νηστείας υπέδειξαν ότι οι ήπιοι αναστολείς του CYP3A (π.χ. κυκλοσπορίνη και φλουβοξαμίνη) ενδέχεται να αυξήσουν την AUC της ζανουμπρουτινίμπης κατά <1,5 φορές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε συνδυασμό με ήπιους αναστολείς. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα και θα πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες τροποποίησης της δόσης ανάλογα με τις ανάγκες.
Παράγοντες που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις ζανουμπρουτινίμπης στο πλάσμα
Η ταυτόχρονη χρήση ζανουμπρουτινίμπης και ισχυρών ή μέτριων επαγωγέων του CYP3A μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ζανουμπρουτινίμπης στο πλάσμα.
Επαγωγείς του CYP3A
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ριφαμπικίνης (ισχυρός επαγωγέας του CYP3A) μείωσε τη Cmax της ζανουμπρουτινίμπης κατά 92% και την AUC κατά 93% σε υγιή άτομα. Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο) και μέτριους επαγωγείς του CYP3A (π.χ. μποσεντάνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη, ναφκιλλίνη) θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. Παράγραφο 4.2). Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ριφαμπουτίνης (μέτριος επαγωγέας του CYP3A) μείωσε τη Cmax της ζανουμπρουτινίμπης κατά 48% και την AUC κατά 44% σε υγιή άτομα. Η ταυτόχρονη χρήση ζανουμπρουτινίμπης με ισχυρούς ή μέτριους επαγωγείς του CYP3A θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.2). Οι ήπιοι επαγωγείς του CYP3A μπορούν να χρησιμοποιηθούν με προσοχή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με BRUKINSA.
Παράγοντες που μειώνουν την έκκριση γαστρικού οξέος
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ζανουμπρουτινίμπης όταν συγχορηγήθηκε με παράγοντες που μειώνουν την έκκριση γαστρικού οξέος (αναστολείς αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές υποδοχέων Η2).
Παράγοντες των οποίων μπορεί να επηρεαστούν οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα από τη ζανουμπρουτινίμπη.
Η ζανουμπρουτινίμπη είναι ένας ήπιος επαγωγέας του CYP3A και του CYP2C19. Η ταυτόχρονη χρήση της ζανουμπρουτινίμπης μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα.
Υποστρώματα του CYP3A
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ζανουμπρουτινίμπης μείωσε τη Cmax της μιδαζολάμης (υπόστρωμα CYP3A) κατά 30% και την AUC κατά 47%. Τα φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη που μεταβολίζονται από το CYP3A (π.χ. αλφεντανύλη, κυκλοσπορίνη, διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμους και τακρόλιμους) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή, καθώς η ζανουμπρουτινίμπη μπορεί να μειώσει τις εκθέσεις των φαρμάκων αυτών στο πλάσμα.
Υποστρώματα CYP2C19
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ζανουμπρουτινίμπης μείωσε τη Cmax της ομεπραζόλης (υπόστρωμα CYP2C19) κατά 20% και την AUC κατά 36%. Τα φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη που μεταβολίζονται από το CYP2C19 (π.χ. S-μεφαινυτοΐνη) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή, καθώς η ζανουμπρουτινίμπη μπορεί να μειώσει τις εκθέσεις των φαρμάκων αυτών στο πλάσμα.
Συγχορήγηση με υποστρώματα/αναστολείς μεταφοράς
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ζανουμπρουτινίμπης αύξησε τη Cmax της διγοξίνης (υπόστρωμα P-gp) κατά 34% και την AUC κατά 11%. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης (υπόστρωμα BCRP) όταν συγχορηγήθηκε με ζανουμπρουτινίμπη.
Η συγχορήγηση από του στόματος υποστρωμάτων της P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. διγοξίνη) θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, καθώς η ζανουμπρουτινίμπη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις τους.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε γυναίκες
Με βάση τα ευρήματα σε ζώα, το BRUKINSA μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγηθεί σε έγκυες γυναίκες (βλ. Παράγραφο 5.3). Οι γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες ενώ παίρνουν το BRUKINSA και για έως 1 μήνα μετά το τέλος της θεραπείας. Ως εκ τούτου, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν πολύ αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης όταν παίρνουν το BRUKINSA και για έως 1 μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Επί του παρόντος, δεν είναι γνωστό εάν η ζανουμπρουτινίμπη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών, και κατά συνέπεια, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά πρέπει να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού. Συνιστάται ο έλεγχος εγκυμοσύνης για γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Κύηση
Το BRUKINSA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ζανουμπρουτινίμπης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Παράγραφο 5.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν η ζανουμπρουτινίμπη ή οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και δεν έχουν διεξαχθεί μη κλινικές μελέτες. Ο κίνδυνος για τα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Brukinsa.
Γονιμότητα
Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων αλλά σημειώθηκαν όμως μορφολογικές ανωμαλίες στο σπέρμα και αυξημένη απώλεια μετά την εμφύτευση σε
δόση 300 mg/kg/ημέρα (βλ. Παράγραφο 5.3).
ν
Το Brukinsa δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Από ορισμένους ασθενείς που έλαβαν BRUKINSA αναφέρθηκε κόπωση, ζάλη και εξασθένηση και πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την εκτίμηση της ικανότητας οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων του ασθενούς.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Μονοθεραπεία με ζανουμπρουτινίμπη
Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥20%) της μονοθεραπείας με ζανουμπρουτινίμπη ήταν η λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού§ (36%), οι μώλωπες§ (32%), η αιμορραγία/το αιμάτωμα§ (30%), η ουδετεροπενία§ (30%), ο μυοσκελετικός πόνος§ (27%), το εξάνθημα§ (25%), η πνευμονία§ (24%), η διάρροια (21%) και ο βήχας§ (21%) (Πίνακας 3).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου (>3%) της μονοθεραπείας με ζανουμπρουτινίμπη ήταν η ουδετεροπενία§ (21%), η πνευμονία§ (14%), η υπέρταση§ (8%), η θρομβοκυτταροπενία§ (6%), η αναιμία (6%) και η αιμορραγία/το αιμάτωμα§ (4%).
Από τους 1550 ασθενείς υπό θεραπεία με τη ζανουμπρουτινίμπη, ποσοστό 4,8% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας ήταν η πνευμονία§ (2,6%). Ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε μείωση της δόσης παρουσιάστηκε σε ποσοστό 5,0% των ασθενών.
Ζανουμπρουτινίμπη σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη
Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥20%) της ζανουμπρουτινίμπης σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη ήταν η θρομβοκυτταροπενία§ (37%), η ουδετεροπενία§ (31%) και η κόπωση§ (27%) (Πίνακας 4).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή υψηλότερου (>3%) της ζανουμπρουτινίμπης σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη ήταν η ουδετεροπενία§ (25%), η θρομβοκυτταροπενία§ (16%), η πνευμονία§ (15%) και η αναιμία (5%).
Από τους 143 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ζανουμπρουτινίμπη σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, ποσοστό 4,9% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας ήταν η πνευμονία§ (4,2%). Ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε μείωση της δόσης παρουσιάστηκε σε ποσοστό 7,0% των ασθενών.
Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων† (με βάση τις εργαστηριακές τιμές) παρατηρήθηκε στο 65% (όλοι οι βαθμοί) και στο 12% (Βαθμού 3 ή 4) των ασθενών που έλαβαν ζανουμπρουτινίμπη σε συνδυασμό
με ομπινουτουζουμάμπη σε σύγκριση με το 43% (όλοι οι βαθμοί) και το 11% (Βαθμού 3 ή 4) σε ασθενείς που έλαβαν ομπινουτουζουμάμπη. Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων όλων των βαθμών καθώς και Βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκε για το 39% και το 7,8% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με ζανουμπρουτινίμπη.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Το προφίλ ασφάλειας βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 1550 ασθενείς με κακοήθειες Β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (N = 938), μακροσφαιριναιμία του Waldenström (N = 249), λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (N = 140), λέμφωμα οριακής ζώνης (N = 93), οζώδες λέμφωμα (N = 59) και άλλου τύπου κακοήθειες Β κυττάρων (N = 71), οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με BRUKINSA σε κλινικές μελέτες με διάμεση διάρκεια έκθεσης τους 34,41 μήνες.
Το προφίλ ασφάλειας της ζανουμπρουτινίμπης σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη βασίζεται στα δεδομένα της μελέτης ROSEWOOD από 143 ασθενείς με ΟΛ, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με BRUKINSA σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη με διάμεση διάρκεια έκθεσης τους 12,35 μήνες.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με BRUKINSA ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη για κακοήθειες Β κυττάρων παρατίθενται στον Πίνακα 3 και στον Πίνακα 4, αντίστοιχα, ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και ομαδοποίηση συχνότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε κατηγορία συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά συχνότητας.
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες της μονοθεραπείας με ζανουμπρουτινίμπη που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με κακοήθειες Β κυττάρων (n = 1550)
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA | Όροι MedDRA | Όλοι οι βαθμοί*(%) | Βαθμού 3 ή άνω (%) |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού§ | Πολύ συχνές (36) | 2 |
| Πνευμονία§# | Πολύ συχνές (24) | 14 | |
| Πνευμονία | Πολύ συχνές (15) | 8 | |
| Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού | Συχνές (5) | <1 | |
| Λοίμωξη του ουροποιητικού | Πολύ συχνές (14) | 2 | |
| Βρογχίτιδα | Συχνές (4) | <1 | |
| Επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας B | Μη συχνές (<1) | <1 | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία§ | Πολύ συχνές (30) | 21 |
| Εμπύρετη ουδετεροπενία | Συχνές (2) | 2 |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA | Όροι MedDRA | Όλοι οι βαθμοί*(%) | Βαθμού 3 ή άνω (%) |
| Θρομβοκυτταροπενία§ | Πολύ συχνές (18) | 6 | |
| Αναιμία§ | Πολύ συχνές (16) | 6 | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Σύνδρομο λύσης όγκου§# | Όχι συχνές (<1) | <1 |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη§ | Πολύ συχνές (12) | <1 |
| Καρδιακές διαταραχές | Κολπική μαρμαρυγή και κολπικός πτερυγισμός | Συχνές (5) | 2 |
| Αγγειακές διαταραχές | Μώλωπες§ | Πολύ συχνές (32) | <1 |
| Θλάση | Πολύ συχνές (20) | 0 | |
| Πετέχειες | Συχνές (7) | <1 | |
| Πορφύρα | Συχνές (5) | <1 | |
| Εκχύμωση | Συχνές (3) | <1 | |
| Αιμορραγία/Αιμάτωμα§ # | Πολύ συχνές (30) | 3 | |
| Αιματουρία | Πολύ συχνές (11) | <1 | |
| Επίσταξη | Συχνές (8) | <1 | |
| Γαστρεντερική αιμορραγία | Μη συχνές (<1) | <1 | |
| Υπέρταση§ | Πολύ συχνές (17) | 8 | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Βήχας§ | Πολύ συχνές (21) | <1 |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια | Πολύ συχνές (21) | 2 |
| Δυσκοιλιότητα | Πολύ συχνές (14) | <1 | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα§ | Πολύ συχνές (25) | <1 |
| Κνησμός | Συχνές (8) | <1 | |
| Γενική αποφολιδωτική δερματίτιδα | Μη γνωστές | Μη γνωστές | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυοσκελετικός πόνος § | Πολύ συχνές (27) | 2 |
| Αρθραλγία | Πολύ συχνές (15) | <1 | |
| Οσφυαλγία | Πολύ συχνές (12) | <1 | |
| Γενικές διαταραχές και | Κόπωση§ | Πολύ συχνές (18) | 1 |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA | Όροι MedDRA | Όλοι οι βαθμοί*(%) | Βαθμού 3 ή άνω (%) |
| καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση | Πολύ συχνές (14) | 1 |
| Εξασθένηση | Συχνές (4) | <1 | |
| Περιφερικό οίδημα | Συχνές (9) | <1 | |
| Παρακλινικές εξετάσεις† | Αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος†± | Πολύ συχνές (52) | 22 |
| Αιμοπετάλια μειωμένᆱ | Πολύ συχνές (39) | 8 | |
| Αιμοσφαιρίνη μειωμέν熱 | Πολύ συχνές (26) | 4 |
* Οι βαθμοί αξιολογήθηκαν με βάση τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (NCI-CTCAE) έκδοση 4.03.
† Βάσει εργαστηριακών μετρήσεων.
± Τα ποσοστά βασίζονται στον αριθμό των ασθενών με διαθέσιμη αξιολόγηση κατά την έναρξη και τουλάχιστον μία αξιολόγηση μετά την έναρξη.
§ Περιλαμβάνει πολλούς όρους ανεπιθύμητων ενεργειών
# Περιλαμβάνει συμβάντα με θανατηφόρα έκβαση.
Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες της ζανουμπρουτινίμπης σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη που αναφέρθηκαν στη μελέτη ROSEWOOD (BGB-3111-212) σε ασθενείς με οζώδες λέμφωμα (n = 143)
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA | Όροι MedDRA | ||
| Όλοι οι βαθμοί* (%) | Βαθμού≥3 (%) | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού§ | Πολύ συχνές (14) | <1 |
| Πνευμονία§# | Πολύ συχνές (20) | 15 | |
| Πνευμονία | Πολύ συχνές (13) | 11 | |
| Λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού | Συχνές (4) | <1 | |
| Λοίμωξη του ουροποιητικού§ | Συχνές (10) | 2 | |
| Βρογχίτιδα | Συχνές (2) | 0 | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Θρομβοκυτταροπενία§ | Πολύ συχνές (37) | 16 |
| Ουδετεροπενία§ | Πολύ συχνές (31) | 25 | |
| Αναιμία§ | Πολύ συχνές (12) | 5 | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη§ | Συχνές (4) | 0 |
| Καρδιακές διαταραχές | Κολπική μαρμαρυγή και κολπικός πτερυγισμός§ | Συχνές (3) | 1 |
| Αγγειακές διαταραχές | Αιμορραγία/αιμάτωμα§ | Πολύ συχνές (16) | <1 |
| Επίσταξη | Συχνές (5) | 0 | |
| Αιματουρία | Συχνές (<1) | 0 | |
| Μώλωπες§ | Πολύ συχνές (15) | 0 | |
| Θλάση | Πολύ συχνές (8) | 0 | |
| Πετέχειες | Συχνές (6) | 0 | |
| Πορφύρα | Συχνές (2) | 0 | |
| Εκχύμωση | Συχνές (1) | 0 | |
| Υπέρταση§ | Συχνές (4) | <1 | |
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA | Όροι MedDRA | ||
| Όλοι οι βαθμοί* (%) | Βαθμού≥3 (%) | ||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχέςμεσοθωρακίου | Βήχας§ | Πολύ συχνές (13) | 0 |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια | Πολύ συχνές (19) | 3 |
| Δυσκοιλιότητα | Πολύ συχνές (13) | 0 | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα§ | Πολύ συχνές (10) | 0 |
| Κνησμός | Συχνές (7) | 0 | |
| Γενική αποφολιδωτική δερματίτιδα | Μη γνωστές | Μη γνωστές | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Μυοσκελετικός πόνος§ | Πολύ συχνές (18) | 2 |
| Οσφυαλγία | Πολύ συχνές (11) | <1 | |
| Αρθραλγία | Συχνές (4) | 0 | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση§ | Πολύ συχνές (27) | 1 |
| Κόπωση | Πολύ συχνές (15) | 0 | |
| Εξασθένηση | Συχνές (12) | <1 | |
| Περιφερικό οίδημα | Συχνές (2) | 0 | |
| Παρακλινικές εξετάσεις†± | Αιμοπετάλια μειωμένᆱ | Πολύ συχνές (65) | 12 |
| Απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων μειωμένος†± | Πολύ συχνές (48) | 18 | |
| Αιμοσφαιρίνη μειωμέν熱 | Πολύ συχνές (31) | <1 | |
* Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομήθηκαν με βάση τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (NCI-CTCAE έκδοση 5.0.)
† Βάσει εργαστηριακών μετρήσεων.
§ Περιλαμβάνει πολλούς όρους ανεπιθύμητων ενεργειών. # Περιλαμβάνει συμβάντα με θανατηφόρα έκβαση.
± Τα ποσοστά βασίζονται στον αριθμό των ασθενών με διαθέσιμη αξιολόγηση κατά την έναρξη και τουλάχιστον μία αξιολόγηση μετά την έναρξη.
Άλλος ειδικός πληθυσμός
Ηλικιωμένοι
Από τους 1550 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με BRUKINSA, το 61,3% ήταν 65 ετών και άνω. Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3 ή υψηλότερου ήταν ελαφρά υψηλότερη στους ηλικιωμένους ασθενείς που έλαβαν ζανουμπρουτινίμπη (69,6% των ασθενών
ηλικίας ≥65 έναντι 62,7% των ασθενών ηλικίας <65 ετών). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.
Από τους 143 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με BRUKINSA σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, το 42,0% ήταν 65 ετών και άνω. Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών Βαθμού 3 ή υψηλότερου ήταν ελαφρά υψηλότερη στους ηλικιωμένους ασθενείς που έλαβαν ζανουμπρουτινίμπη σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη (70,0% των ασθενών ηλικίας ≥65 έναντι 62,7% των ασθενών
ηλικίας <65 ετών). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας
του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BRUKINSA 80MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του Bruton, Κωδικός ATC: L01EL03.
Μηχανισμός δράσης
H ζανουμπρουτινίμπη είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK). Η ζανουμπρουτινίμπη σχηματίζει έναν ομοιοπολικό δεσμό με ένα υπόλειμμα κυστεΐνης στη δραστική θέση BTK, οδηγώντας σε αναστολή της δραστικότητας της BTK. H ΒΤΚ είναι ένα μόριο σηματοδότησης των οδών αντιγονικών υποδοχέων Β κυττάρων (BCR) και κυτοκίνης. Στα Β κύτταρα, η σηματοδότηση της BTK έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των οδών που είναι απαραίτητες για τον πολλαπλασιασμό, τη διακίνηση, τη χημειοταξία και την προσκόλληση των Β κυττάρων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Ανίχνευση BTK σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMC) και βιοψίες λεμφαδένων
Η διάμεση ανίχνευση ΒΤΚ σε σταθερή κατάσταση σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος διατηρήθηκε στο 100% επί 24 ώρες με συνολική ημερήσια δόση 320 mg σε ασθενείς με κακοήθειες Β κυττάρων. Η διάμεση ανίχνευση ΒΤΚ σε σταθερή κατάσταση σε λεμφαδένες
ήταν 94% έως 100% μετά τη συνιστώμενη δοσολογία.
Επίδραση στο διάστημα QT/QTc και στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Στις συνιστώμενες δόσεις (320 mg μία φορά ημερησίως ή 160 mg δύο φορές ημερησίως), δεν σημειώθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις στο διάστημα QTc. Σε εφάπαξ δόση 1,5 φορά τη μέγιστη συνιστώμενη δόση (480 mg), η ζανουμπρουτινίμπη δεν παρέτεινε το διάστημα QT σε οποιαδήποτε κλινικά σχετική έκταση (δηλαδή, ≥10 msec).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ασθενείς με μακροσφαιριναιμία του Waldenström (WM)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BRUKINSA στη WM αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη, κατά την οποία συγκρίθηκαν η ζανουμπρουτινίμπη και η ιμπρουτινίμπη (μελέτη ASPEN, BGB-3111-302) σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν αναστολείς της BTK. Οι επιλέξιμοι ασθενείς ήταν ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών με κλινική και σαφή ιστολογική διάγνωση υποτροπιάζουσας/ανθεκτικής WM ή χωρίς να έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία, καθώς κρίθηκαν ακατάλληλοι για τυπικά σχήματα ανοσοχημειοθεραπείας από τον θεράποντα ιατρό τους. Οι ασθενείς έπρεπε να πληρούν τουλάχιστον ένα κριτήριο για θεραπεία σύμφωνα με τα κριτήρια της συναινετικής επιτροπής εμπειρογνωμόνων του Έβδομου Διεθνούς Εργαστηρίου για τη Μακροσφαιριναιμία του Waldenström (IWWM) και να έχουν
μετρήσιμη νόσο, βάσει επιπέδων IgM >0,5 g/dl στον ορό. Ασθενείς με μετάλλαξη MYD88 (MYD88MUT) εκχωρήθηκαν στην Κοόρτη 1 (N = 201) και τυχαιοποιήθηκαν σε
αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε ζανουμπρουτινίμπη 160 mg δύο φορές ημερησίως (Σκέλος A) είτε ιμπρουτινίμπη 420 mg μία φορά ημερησίως (Σκέλος B) μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι ασθενείς που βρέθηκαν να έχουν άγριου τύπου MYD88 (MYD88WT) μέσω προσδιορισμού αλληλουχίας γονιδίων (εκτιμάται ότι υπάρχει στο 10% περίπου των εγγεγραμμένων ασθενών), εγγράφηκαν στην Κοόρτη 2 (N = 28) και έλαβαν ζανουμπρουτινίμπη 160 mg δύο φορές ημερησίως σε ένα τρίτο, μη τυχαιοποιημένο σκέλος της μελέτης (Σκέλος Γ).
Στην Κοόρτη 1 (MYD88MUT), η διάμεση ηλικία ήταν 70 έτη (εύρος 38 έως 90 έτη), με το 71% και το 60% των ασθενών υπό θεραπεία με ιμπρουτινίμπη και ζανουμπρουτινίμπη αντίστοιχα να
είναι >65 ετών. Το 33% των ασθενών στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και το 22% στο σκέλος της ιμπρουτινίμπης ήταν >75 ετών, το 67% ήταν άνδρες και το 91% ήταν Καυκάσιοι. Κατά την είσοδο στη μελέτη, το 44% των ασθενών στο σκέλος της ιμπρουτινίμπης και το 46% των ασθενών στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης είχαν υψηλή βαθμολογία στο Διεθνές Προγνωστικό Σύστημα Βαθμολόγησης (IPSS). Εκατόν εξήντα τέσσερις ασθενείς είχαν υποτροπιάζουσα ή ανθιστάμενη νόσο. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 1 (εύρος: 1 έως 8).
Το πρωτεύον μέτρο έκβασης ήταν το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (CR) ή πολύ καλής μερικής ανταπόκρισης (VGPR), όπως αξιολογήθηκε από μια ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου (IRC) με προσαρμογή των κριτηρίων ανταπόκρισης που επικαιροποιήθηκαν στο Έκτο IWWM. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία για την Κοόρτη 1 περιλαμβάνουν ποσοστό σημαντικής ανταπόκρισης (MRR), διάρκεια ανταπόκρισης, ποσοστό CR ή VGPR που καθορίζεται από τον ερευνητή και επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS).
Για τη δοκιμασία για την ανωτερότητα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου του ποσοστού VGPR ή του ποσοστού CR χρειαζόταν δοκιμασία στην ομάδα ανάλυσης της υποτροπιάζουσας/ανθιστάμενης νόσου στην ομάδα ανάλυσης ITT. Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 19,4 μήνες. Στους ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθιστάμενη νόσο, το 19,8% και το 28,9% πέτυχαν VGPR ή CR στα σκέλη της ιμπρουτινίμπης και της ζανουμπρουτινίμπης αντίστοιχα. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας δεν ήταν σημαντικό στην ομάδα ανάλυσης υποτροπιάζουσας/ανθιστάμενης νόσου (αμφίπλευρο p = 0,1160). Στον Πίνακα 5 συνοψίζονται οι ανταποκρίσεις ανά ΑΕΕ για την ομάδα ανάλυσης υποτροπιάζουσας/ανθιστάμενης νόσου και την ομάδα ανάλυσης ITT. Οι ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν με τη ζανουμπρουτινίμπη σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών της MYD88WT (Κοόρτη 2) οι οποίοι είχαν ποσοστό VGPR ή
CR 26,9% και MRR 50%.
Πίνακας 5: Πρωταρχική ανάλυση της ανταπόκρισης σε ασθένειες ανά Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου (μελέτη ASPEN)
| Κατηγορία ανταπόκρισης | Υποτροπιάζουσα/ανθιστάμενη | ITT | ||
| ΙμπρουτινίμπηN = 81 | ΖανουμπρουτινίμπηN = 83 | ΙμπρουτινίμπηN = 99 | ΖανουμπρουτινίμπηN = 102 | |
| Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης, μήνες (εύρος) | 18,79(0,5, 30,0) | 18,73(0,4, 28,7) | 19,38(0,5, 31,1) | 19,47(0,4, 31,2) |
| CR | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| VGPR | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| PR | 49 (60,5) | 41 (49,4) | 58 (58,6) | 50 (49,0) |
| Ποσοστό VGPR ή CR, n (%) | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| Κατηγορία ανταπόκρισης | Υποτροπιάζουσα/ανθιστάμενη | ITT | ||
| ΙμπρουτινίμπηN = 81 | ΖανουμπρουτινίμπηN = 83 | ΙμπρουτινίμπηN = 99 | ΖανουμπρουτινίμπηN = 102 | |
| ΔΕ 95% α | (11,7, 30,1) | (19,5, 39,9) | (12,0, 28,3) | (19,9, 38,2) |
| Διαφορά κινδύνου (%) β | 10,7 | 10,2 | ||
| ΔΕ 95% α | (-2,5, 23,9) | (-1,5, 22,0) | ||
| τιμή p γ | 0,1160 | |||
| MRR (PR ήκαλύτερο), n (%) | 65 (80,2) | 65 (78,3) | 77 (77,8) | 79 (77,5) |
| ΔΕ 95% α | (69,9, 88,3) | (67,9, 86,6) | (68.3, 85,5) | (68,1, 85,1) |
| Διαφορά κινδύνου (%) β | -3.5 | -0.5 | ||
| 95% CI | (-16.0, 9.0) | (-12,2, 11,1) | ||
| Διάρκεια μείζονος ανταπόκρισης | ||||
| Ποσοστό χωρίς συμβάντασε, % (ΔΕ 95%) δ18 μήνες | 85,6(73,1, 92,6) | 87,0(72,5, 94,1) | 87,9(77,0, 93,8) | 85,2(71,7, 92,6) |
Τα ποσοστά είναι βάσει Ν.
α Αμφίπλευρο διάστημα εμπιστοσύνης κατά Clopper-Pearson 95%.
β Διαφορά συνήθους κινδύνου κατά Mantel-Haenszel με διάστημα εμπιστοσύνης 95% που υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας μια κανονική προσέγγιση και το τυπικό σφάλμα Sato στρωματοποιήθηκε βάσει παραγόντων στρωματοποίησης ανά IRT (συνδυάζονται στρώματα CXCR4 WT και UNK) και ηλικιακή ομάδα (≤65 και >65). Η ιμπρουτινίμπη είναι η ομάδα αναφοράς.
γ Με βάση τη δοκιμή CMH στρωματοποιημένη βάσει παραγόντων στρωματοποίησης ανά IRT (συνδυάζονται στρώματα
CXCR4 WT και UNK) και ηλικιακή ομάδα (≤65 και >65)
δ Τα ποσοστά χωρίς συμβάν υπολογίζονται με τη μέθοδο Kaplan-Meier με ΔΕ 95% που υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τον τύπο του Greenwood.
Βάσει μιας επικαιροποιημένης αποκοπής δεδομένων, το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου και χωρίς συμβάντα, κατά την αξιολόγηση του ερευνητή, ήταν 77,6% έναντι 84,9% στους 30 μήνες (ιμπρουτινίμπη έναντι ζανουμπρουτινίμπης), με εκτιμώμενη συνολική αναλογία
επικινδυνότητας 0,734 (ΔΕ 95%: 0,380, 1,415).
Ασθενείς με οριακής ζώνης λέμφωμα (MZL)
Η αποτελεσματικότητα της ζανουμπρουτινίμπης αξιολογήθηκε σε μία Φάσης 2, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή ενός σκέλους 68 ασθενών με MZL, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη βασισμένη σε αντι-CD20 θεραπεία (μελέτη MAGNOLIA, BGB-3111-214). Είκοσι έξι (38,2%) ασθενείς είχαν εξωλεμφαδενικό MZL, 26 (38,2%) είχαν λεμφαδενικό MZL, 12 (17,6%) είχαν σπληνικό ΜΖL και σε 4 (6%) ασθενείς, ο υποτύπος ήταν άγνωστος. Η ζανουμπρουτινίμπη χορηγήθηκε από του στόματος σε δόση 160 mg δύο φορές ημερησίως μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 70 έτη (εύρος: 37 έως 95) και το 53% ήταν άνδρες. Ο διάμεσος χρόνος από την αρχική διάγνωση ήταν 61,5 μήνες (εύρος: 2,0 έως 353,6). Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων θεραπειών ήταν 2 (εύρος: 1 έως 6) με το 27,9% των ασθενών να έχουν 3 ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας, το 98,5% (n=67) των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία με βάση τη ριτουξιμάμπη και το 85,3% (n=58) των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αλκυλιωτικούς παράγοντες, το
5,9% των ασθενών (n=4) είχαν προηγούμενη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων. Εξήντα τρεις (92,6%) ασθενείς είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG στην έναρξη 0 ή 1. Είκοσι δύο (32,4%) ασθενείς είχαν ανθεκτική νόσο κατά την ένταξη στη μελέτη. Η ανταπόκριση του όγκου ακολουθούσε την Ταξινόμηση Lugano 2014 και το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης όπως αξιολογήθηκε από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου (IRC)
(Πίνακας 6).
Πίνακας 6: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με MZL από την Ανεξάρτητη Επιτροπή Ελέγχου (μελέτη MAGNOLIA)
| Μελέτη BGB-3111-214(N=66) α | |
| ORR (95% CI) | 68% (55,6, 79,1) |
| CR | 26% |
| PR | 42% |
| Διάμεση DoR σε μήνες (95% CI) | NE (25,0, NE) |
| Ποσοστό DOR χωρίς συμβάντα β σε 24 μήνες, % (95% CI) | 72,9 (54,4, 84,9) |
| Διάμεση παρακολούθηση της μελέτης σε μήνες (ελάχ., μέγ.) | 28,04 (1,64, 32,89) |
α*Δύο ασθενείς στη μελέτη BGB-3111-214 δεν ήταν αξιολογήσιμοι ως προς την αποτελεσματικότητα λόγω κεντρικής επιβεβαίωσης της εκτροπής του MZL σε διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα.
Β Τα ποσοστά χωρίς συμβάντα εκτιμήθηκαν με τη μέθοδο Kaplan-Meier με 95% CI που εκτιμήθηκαν με τη χρήση του τύπου Greenwood.
ORR: συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, CR: πλήρης ανταπόκριση, PR: μερική ανταπόκριση, DoR: διάρκεια ανταπόκρισης, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, NE: μη εκτιμήσιμο
Στη μελέτη BGB-3111-214, ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 2,79 μήνες (εύρος: 1,7 έως 11,1 μήνες). Μετά τον χρόνο διάμεσης παρακολούθησης της μελέτης των 28,04 μηνών (εύρος:
1,64 έως 32,89 μήνες), η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DOR), όπως αξιολογείται από την IRC, δεν έχει επιτευχθεί (95% CI 25,0 μήνες έως NE) και συνολικό ποσοστό 72,9% (95% CI 54,4 έως 84,9) των ανταποκρινόμενων εκτιμήθηκε ότι δεν έχουν συμβάντα στους 24 μήνες μετά την αρχική ανταπόκριση.
Τα συνολικά ποσοστά ανταπόκρισης που παρατηρήθηκαν ήταν παρεμφερή και στους τρεις διαφορετικούς υποτύπους του MZL (εξωλεμφαδενικό, λεμφαδενικό και σπληνικό).
Ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ)
Η αποτελεσματικότητα του BRUKINSA σε ασθενείς με ΧΛΛ αξιολογήθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές.
Μελέτη SEQUOIA (BGB-3111-304): Μια διεθνής, Φάσης 3, ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη της ζανουμπρουτινίμπης σε σύγκριση με τη βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη (BR) σε ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία.
Η μελέτη SEQUOIA (BGB-3111-304) είναι μια τυχαιοποιημένη πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, Φάσης 3 δοκιμή της μονοθεραπείας με ζανουμπρουτινίμπη και βενδαμουστίνη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη σε 479 ασθενείς με ΧΛΛ χωρίς έλλειψη της 17p [del(17p)] που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (σκέλη A και B, Κοόρτη 1). Το σκέλος Γ (Κοόρτη 2) είναι μια πολυκεντρική, μονού σκέλους δοκιμή της μονοθεραπείας με ζανουμπρουτινίμπη σε 110 ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με επιβεβαιωμένη del(17p) από κεντρικό εργαστήριο.
Και στις δύο κοόρτεις εντάχθηκαν ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή άνω, καθώς και ασθενείς ηλικίας μεταξύ 18 και 65 ετών που ήταν ακατάλληλοι για χημειοανοσοθεραπεία με φλουδαραβίνη, κυκλοφωσφαμίδη και ριτουξιμάμπη (FCR).
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά έναρξης ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ του σκέλους A (ζανουμπρουτινίμπη) και του σκέλους B (BR) της Κοόρτης 1. Και στα δύο σκέλη, η
διάμεση ηλικία ήταν τα 70 έτη, με ελαφρά υψηλότερο ποσοστό ασθενών ηλικίας ≥ 75 ετών (26,1%) στο σκέλος A σε σύγκριση με το σκέλος B (22,3%) και με ελαφρά χαμηλότερο ποσοστό ασθενών ηλικίας 65-75 ετών (55,2%) στο σκέλος A σε σύγκριση με το σκέλος B (58,4%). Στην Κοόρτη 1, το 92,7% των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη 0 ή 1 (93,7% στο σκέλος A και 91,6% στο σκέλος B). Στην Κοόρτη 2 (σκέλος Γ της ζανουμπρουτινίμπης), το 87,3% των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG στην έναρξη 0 ή 1.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά έναρξης ήταν επίσης γενικά παρεμφερή μεταξύ του σκέλους A (ζανουμπρουτινίμπη) της Κοόρτης 1 και του σκέλους Γ (ζανουμπρουτινίμπη) της Κοόρτης 2.
Στην Κοόρτη 1, η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά ηλικία (< 65 ετών έναντι ≥ 65 ετών), στάδιο κατά Binet (Γ έναντι A ή B), μεταλλαξιογόνο κατάσταση (μεταλλαγμένη έναντι μη μεταλλαγμένης) στη μεταβλητή περιοχή της βαριάς αλυσίδας της ανοσοσφαιρίνης (IGHV) και γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική έναντι Ευρώπης έναντι Ασίας-Ειρηνικού). Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 479 ασθενείς (ομάδα ανάλυσης με πρόθεση για θεραπεία [ITT]), 241 στη συνεχιζόμενη μονοθεραπεία με ζανουμπρουτινίμπη και 238 σε 6 κύκλους θεραπείας με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη (BR).
Στην Κοόρτη 1, οι ασθενείς στο σκέλος Α της ζανουμπρουτινίμπης έλαβαν 160 mg δις ημερησίως μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Στο σκέλος B, οι ασθενείς έλαβαν βενδαμουστίνη σε δόση 90 mg/m2/ημέρα τις πρώτες 2 ημέρες κάθε κύκλου για 6 κύκλους και ριτουξιμάμπη σε δόση 375 mg/m2 για τον Κύκλο 1 και σε δόση 500 mg/m2 για τους Κύκλους 2 έως
Κάθε κύκλος θεραπείας αποτελείτο από περίπου 28 ημέρες. Στην Κοόρτη 2 (σκέλος Γ), οι ασθενείς έλαβαν ζανουμπρουτινίμπη 160 mg δις ημερησίως μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.
Για την Κοόρτη 1, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) που αξιολογείται από την ανεξάρτητη επιτροπή κεντρικής αξιολόγησης (IRC). Στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβανόταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης με βάση την αξιολόγηση της IRC.
Στην Κοόρτη 1, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για PFS ήταν 25,0 μήνες (εύρος: 0,0 έως 41,4). Το ποσοστό της PFS στους 24 μήνες ήταν 85,5% (95% ΔΕ: 80,1, 89,6) για τη ζανουμπρουτινίμπη και 69,5% (95% ΔΕ: 62,4, 75,5) για BR. Στην Κοόρτη 2, η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για PFS
ήταν 27,9 μήνες (εύρος: 1,0 έως 38,8) και το ποσοστό της PFS στους 24 μήνες 88,9% (95% ΔΕ: 81,3,
93,6). Το ORR που αξιολογήθηκε από την IRC στην Κοόρτη 2 ήταν 90,0% (95% ΔΕ: 82,8, 94,9). Ο διάμεσος χρόνος έως τη μερική ή μεγαλύτερη ανταπόκριση, όπως αξιολογήθηκε από την IRC, ήταν 2,89 μήνες (εύρος: 1,8, 14,2) και 2,86 μήνες (εύρος: 1,9, 13,9) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης της Κοόρτης 1 και της Κοόρτης 2, αντίστοιχα.
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για την Κοόρτη 1 παρουσιάζονται στον Πίνακας 7. Οι καμπύλες Kaplan-Meier της PFS και για τα δύο σκέλη της Κοόρτης 1 παρουσιάζονται στην Εικόνα 1.
Πίνακας 7: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη SEQUOIA
| Κοόρτη 1*Ασθενείς χωρίς Del(17p) | ||
| Καταληκτικό σημείο | Ζανουμπρουτινίμπη(N=241) | Βενδαμουστίνη +Ριτουξιμάμπη (N=238) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου† | ||
| Αριθμός συμβάντων, n (%) | 36 (14,9) | 71 (29,8) |
| Εξέλιξη νόσου, n (%) | 27 (11,2) | 59 (24,8) |
| Θάνατος, n (%) | 9 (3,7) | 12 (5,0) |
| Διάμεση τιμή (95% ΔΕ), μήνες α | NE (NE, NE) | 33,7 (28,1, NE) |
| Λόγος κινδύνου (95% ΔΕ) β | 0,42 (0,28, 0,63) | |
| Κοόρτη 1* Ασθενείς χωρίς Del(17p) | ||
| Καταληκτικό σημείο | Ζανουμπρουτινίμπη(N=241) | Βενδαμουστίνη + Ριτουξιμάμπη(N=238) |
| Τιμή P γ | <0,0001 | |
| Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης† %(95% ΔΕ) | 94,6%(91,0, 97,1) | 85,3%(80,1, 89,5) |
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης: CR+Cri+nPR+PR+PR-L, CR: πλήρης ανταπόκριση, Cri: πλήρης ανταπόκριση με ατελή αποκατάστση της αιμοποίησης, nPR: λεμφαδενική μερική ανταπόκριση, PR: μερική ανταπόκριση, PR-L: μερική ανταπόκριση με λεμφοκύττωμα, ΔΕ: διάστημα εμπιστοσύνης, NE: μη εκτιμητέο, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για την PFS ήταν 25,0 μήνες (95% ΔΕ: 24,6, 25,2).
* Ομάδα ανάλυσης ΙΤΤ
† Αξιολογήθηκαν από ανεξάρτητη επιτροπή κεντρικής αξιολόγησης. α Με βάση την εκτίμηση Kaplan-Meier.
β Με βάση ένα στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης του Cox με βενδαμουστίνη + ριτουξιμάμπη ως ομάδα αναφοράς.
γ Με βάση τη στρωματοποιημένη δοκιμή log-rank.
Σε επικαιροποιημένη ad hoc ανάλυση με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 33,5 μήνες για PFS, η αξιολογούμενη από τον ερευνητή PFS παρέμεινε σύμφωνη με την κύρια ανάλυση με HR 0,33 (95% ΔΕ: 0,22 έως 0,48, περιγραφική τιμή P<0,0001) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης σε σχέση με το σκέλος BR. Δεν επιτεύχθηκε η διάμεση PFS στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και είχε διάρκεια 39,2 μήνες για το σκέλος BR. Στους 36 μήνες μετά την τυχαιοποίηση, το 83,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ζανουμπρουτινίμπη και το 55,1% που έλαβαν BR εκτιμάται ότι ήταν χωρίς εξέλιξη της νόσου και εν ζωή. Με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 35,8 μήνες, δεν επιτεύχθηκε η διάμεση OS για κανένα σκέλος, ενώ το εκτιμώμενο ποσοστό της OS στους 36 μήνες ήταν 90,9% (95% ΔΕ: 86,3 έως 94,0) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 89,5% (95% ΔΕ: 84,2 έως 93,1) στο σκέλος BR, αντίστοιχα.
Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της αξιολογηθείσας από την IRC PFS στη μελέτη SEQUOIA Κοόρτη 1 (πληθυσμός ITT)
Μελέτη ALPINE (BGB-3111-305): Μια Φάσης 3, τυχαιοποιημένη μελέτη της ζανουμπρουτινίμπης σε σύγκριση με την ιβρουτινίμπη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική (R/R) ΧΛΛ
Η μελέτη ALPINE (BGB-3111-305) είναι μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης,
Φάσης 3, ελεγχόμενη με δραστική ουσία δοκιμή. Σε αυτήν εντάχθηκαν 652 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΧΛΛ μετά από τουλάχιστον μία προγενέστερη συστηματική θεραπεία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε ζανουμπρουτινίμπη 160 mg από στόματος δις ημερησίως ή σε ιβρουτινίμπη 420 mg από στόματος άπαξ ημερησίως και η χορήγηση συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.
Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά ηλικία (< 65 ετών έναντι ≥ 65 ετών), γεωγραφική περιοχή (Κίνα έναντι μη Κίνας), ανθεκτική κατάσταση (ναι ή όχι) και κατάσταση μετάλλαξης del(17p)/TP53 (παρούσα ή απούσα).
Τα δημογραφικά στοιχεία έναρξης και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας στην ομάδα ανάλυσης ITT και στους πρώτους 415 τυχαιοποιημένους ασθενείς.
Στη ομάδα ανάλυσης ITT, η διάμεση ηλικία ήταν 67,0 έτη στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 68,0 έτη στο σκέλος της ιβρουτινίμπης. Η πλειονότητα των ασθενών και στα δύο σκέλη είχαν ECOG PS 0 ή 1 (97,9% στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης, 96,0% στο σκέλος της ιβρουτινίμπης).
Παρεμφερή δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά στην έναρξη παρατηρήθηκαν στους πρώτους 415 τυχαιοποιημένους ασθενείς. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων γραμμών συστηματικής θεραπείας είναι 1,0 στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης (εύρος: 1 έως 6) και 1,0 στο σκέλος της ιβρουτινίμπης (εύρος: 1 έως 8) τόσο στην ομάδα ανάλυσης ITT όσο και στους πρώτους 415 τυχαιοποιημένους ασθενείς.
Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία με αναστολέα BTK αποκλείστηκαν από τη μελέτη 305 ενώ διατίθενται περιορισμένα δεδομένα για τη ζανουμπρουτινίμπη μετά από προγενέστερη θεραπεία με αναστολέα BCL 2.
Από τους 652 ασθενείς συνολικά, 327 κατανεμήθηκαν στη μονοθεραπεία με ζανουμπρουτινίμπη, 325 στη μονοθεραπεία με ιβρουτινίμπη. Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας βασίζεται στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση των πρώτων 415 τυχαιοποιημένων ασθενών του πληθυσμού ITT. Από αυτούς, 207 τυχαιοποιήθηκαν στη μονοθεραπεία με ζανουμπρουτινίμπη, 208 στη μονοθεραπεία με ιβρουτινίμπη. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 8.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR, οριζόμενο ως μερική ή καλύτερη ανταπόκριση).
Στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση του ORR στους πρώτους 415 τυχαιοποιημένους ασθενείς, η ζανουμπρουτινίμπη επέδειξε μη κατωτερότητα (μονόπλευρο p <0,0001) και ανωτερότητα (αμφίπλευρο p = 0,0006) ως προς την ιβρουτινίμπη στο οριζόμενο στο πρωτόκολλο πρωτεύον καταληκτικό σημείο ORR που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή. Η ανταπόκριση, όπως καθορίστηκε από την IRC, επέδειξε επίσης μη κατωτερότητα της ζανουμπρουτινίμπης ως προς την ιβρουτινίμπη (μονόπλευρο p < 0,0001). Στην τελική ανάλυση του ORR, το ORR που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή συνεχίζει να είναι υψηλότερο (79,5% έναντι 71,1%) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης σε σύγκριση με το σκέλος της ιβρουτινίμπης (περιγραφικό p = 0,0133). Το ORR που καθορίστηκε από την IRC ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης σε σύγκριση με το σκέλος της ιβρουτινίμπης, επιδεικνύοντας ανωτερότητα (80,4% έναντι 72,9%, αντίστοιχα, αμφίπλευρο p = 0,0264).
Πίνακας 8: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη ALPINE (προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση των πρώτων 415 τυχαιοποιημένων ασθενών)κατόπιν αξιολόγησης από τον ερευνητή (οριζόμενο στο πρωτόκολλο πρωτεύον καταληκτικό σημείο) και από την IRC
| Αξιολογήθηκε από τον ερευνητή (οριζόμενο στο πρωτόκολλο πρωτεύον καταληκτικό σημείο) | Αξιολογήθηκε από την IRC |
| Καταληκτικό σημείο | Ζανουμπρουτινίμπη (N=207) | Ιβρουτινίμπη (N=208) | Ζανουμπρουτινί μπη(N=207) | Ιβρουτινίμπη (N=208) |
| Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης§n (%) | 162 (78,3) | 130 (62,5) | 158 (76,3) | 134 (64,4) |
| (95% ΔΕ) | (72,0, 83,7) | (55,5, 69,1) | (69,9, 81,9) | (57,5, 70,9) |
| Ποσοστό ανταπόκρισης α(95% ΔΕ) | 1,25 (1,10, 1,41) | 1,17 (1,04, 1,33) | ||
| Μη κατωτερότηταβ | Μονόπλευρη τιμή p <0,0001 | Μονόπλευρη τιμή p <0,0001 | ||
| Ανωτερότητα γ | Αμφίπλευρη τιμή p 0,0006 | Αμφίπλευρη τιμή p 0,0121 | ||
| Διάρκεια ανταπόκρισης δ: ποσοστό χωρίς συμβάντα σε διάστημα 12 μηνών% (95% ΔΕ) | 89,8(78,1, 95,4) | 77,9(64,7, 86,7) | 90,3(82,3, 94,8) | 78,0(66,1, 86,2) |
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης: CR + CRi + nPR + PR, CR: πλήρης ανταπόκριση, CRi: πλήρης ανταπόκριση με ατελή αποκατάστση της αιμοποίησης, nPR: λεμφαδενική μερική ανταπόκριση, PR: μερική ανταπόκριση, ΔΕ: διάστημα εμπιστοσύνης
Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης, όπως αξιολογείται από τον ερευνητή, δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης στην ενδιάμεση ανάλυση, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης της μελέτης ήταν 15,31 μήνες (εύρος: 0,1, 23,1) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 15,43 μήνες (εύρος: 0,1, 26,0) στο σκέλος της ιβρουτινίμπης.
§ Ο έλεγχος υπόθεσης για τη μη κατωτερότητα του ORR στην ενδιάμεση ανάλυση βασίζεται στους 415 πρώτους τυχαιοποιημένους ασθενείς μόνο με μονόπλευρο επίπεδο σημαντικότητας 0.005.
α Ποσοστό ανταπόκρισης: ο εκτιμώμενος λόγος του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης προς το αντίστοιχο στο σκέλος της ιβρουτινίμπης.
β Στρωματοποιημένη δοκιμασία κατά του ποσοστού μηδενικής ανταπόκρισης 0,8558. γ Στρωματοποιημένη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel.
δ Εκτίμηση Kaplan-Meier.
Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση, όπως αξιολογείται από τον ερευνητή στην ενδιάμεση ανάλυση του ORR στους πρώτους 415 τυχαιοποιημένους ασθενείς, ήταν 5,59 μήνες (εύρος: 2,7, 14,1) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 5,65 μήνες (εύρος: 2,8, 16,7) στο σκέλος της ιβρουτινίμπης. Τα αποτελέσματα που αξιολογήθηκαν από την IRC ήταν συμβατά (5,55 μήνες έναντι 5,63 μηνών στα σκέλη ζανουμπρουτινίμπης και ιβρουτινίμπης, αντίστοιχα). Στην τελική ανάλυση του ORR και στους 652 τυχαιοποιημένους ασθενείς, ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση παρέμεινε αμετάβλητος (5,59 μήνες έναντι 5,65 μηνών, όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή και 5,52 μήνες έναντι 5,62 μηνών, όπως αξιολογήθηκε από την IRC στα σκέλη ζανουμπρουτινίμπης και ιβρουτινίμπης, αντίστοιχα).
Στους ασθενείς με μετάλλαξη del(17p) στους πρώτους 415 τυχαιοποιοημένους ασθενείς, το ORR που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή ήταν 83,3% (95% ΔΕ 62,5, 95,3, 20 από τους 24 ασθενείς) στο
σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 53,8% (95% ΔΕ 33,4, 73,4, 14 από τους 26 ασθενείς) στο σκέλος της ιβρουτινίμπης. Με βάση την αξιολόγηση της IRC, το ORR ήταν 79,2% (95% ΔΕ 57,8, 92,9, 19 από τους 24 ασθενείς) στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 61,5% (95% ΔΕ 40,6, 79,8, 16 από τους 26 ασθενείς) στο σκέλος της ιβρουτινίμπης. Στην τελική ανάλυση του ORR και στους 652 τυχαιοποιημένους ασθενείς, το ORR που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή ήταν 86,7% [95% ΔΕ 73,2, 94,9, 39 από τους 45 ασθενείς με μετάλλαξη del(17p)] στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 56,0% [95% ΔΕ 41,3, 70,0, 28 από τους 50 ασθενείς με μετάλλαξη del(17p)] στο σκέλος της ιβρουτινίμπης.
Με βάση την αξιολόγηση της IRC, το ORR ήταν 86,7% [95% ΔΕ 73,2, 94,9, 39 από τους 45 ασθενείς
με μετάλλαξη del(17p)] στο σκέλος της ζανουμπρουτινίμπης και 64,0% [95% ΔΕ 49,2, 77,1, 32 από τους 50 ασθενείς με μετάλλαξη del(17p)] στο σκέλος της ιβρουτινίμπης.
Συνολικά εντάχθηκαν 652 ασθενείς στο προκαθορισμένο χρονικό σημείο της τελικής ανάλυσης της PFS (ημερομηνία αποκοπής: 8 Αυγούστου 2022). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης της PFS ήταν 28,1 μήνες όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή και 30,7 μήνες όπως αξιολογήθηκε από την IRC. Η
ζανουμπρουτινίμπη επέδειξε ανωτερότητα στην PFS έναντι της ιμπρουτινίμπης όπως αξιολογήθηκε από τον ερευνητή και την IRC. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για την PFS παρουσιάζονται στον Πίνακα 9 και ένα διάγραμμα Kaplan Meyer όπως αξιολογήθηκε από την IRC παρέχεται στην Εικόνα 2.
Πίνακας 9: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη μελέτη ALPINE (προκαθορισμένη τελική ανάλυση της PFS στο σύνολο των 652 τυχαιοποιημένων ασθενών) σύμφωνα με την αξιολόγηση του Ερευνητή και της IRC (ημερομηνία αποκοπής 8 Αυγούστου 2022)
| Καταληκτικό σημείο | Αξιολόγηση ερευνητή | Ανεξάρτητη αξιολόγηση* | ||
| Ζανουμπρουτινίμπη (N=327) | Ιμπρουτινίμπη (N=325) | Ζανουμπρουτινίμπη (N=327) | Ιμπρουτινίμπη (N=325) | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη τηςνόσου | ||||
| Συμβάντα, n(%) | 87 (26,6) | 118 (36,3) | 88 (26,9) | 120 (36,9) |
| Λόγος κινδύνουα(95% CI) | 0,65 (0,49, 0,86) | 0,65 (0,49, 0,86) | ||
| Αμφίπλευρη τιμή pβ | 0,0024 | 0,0024 | ||
* Από ανεξάρτητη επιτροπή κεντρικής αξιολόγησης.
α Με βάση ένα στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης του Cox με ιμπρουτινίμπη ως ομάδα αναφοράς.
β Με βάση μια στρωματοποιημένη δοκιμή log-rank.
Ιμπρουτινίμπη
Λογοκριμένη
Ζανουμπρουτινίμπη Ιμπρουτινίμπη
Ζανουμπρουτινίμπη
Εικόνα 2: Διάγραμμα Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου βάσει ανεξάρτητου κεντρικού ελέγχου (ITT) (ημερομηνία αποκοπής 8 Αυγούστου 2022)
Στους ασθενείς με μετάλλαξη del(17p)/TP53, ο λόγος κινδύνου για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή ήταν 0,53 (95% CI 0,31, 0,88). Βάσει του ανεξάρτητου ελέγχου, ο λόγος κινδύνου ήταν 0,52 (95% CI 0,30, 0,88) (Εικόνα 3).
Εικόνα 3: Διάγραμμα Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου βάσει ανεξάρτητου κεντρικού ελέγχου για τους ασθενείς με Del 17P ή TP53 (ITT) (ημερομηνία αποκοπής 8 Αυγούστου 2022)
Με εκτιμώμενη διάμεση παρακολούθηση 32,8 μηνών, η διάμεση συνολική επιβίωση δεν επετεύχθη σε οποιοδήποτε σκέλος με το 17% των ασθενών να παρουσιάζει συμβάν.
Ασθενείς με οζώδες λέμφωμα (ΟΛ)
Η αποτελεσματικότητα της ζανουμπρουτινίμπης σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη έναντι της ομπινουτουζουμάμπης αξιολογήθηκε στη μελέτη ROSEWOOD (BGB-3111-212), μια φάσης 2 τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη. Συνολικά, εντάχθηκαν 217 ασθενείς με υποτροπιάζον (ορίζεται από την εξέλιξη της νόσου μετά την ολοκλήρωση της πιο πρόσφατης θεραπείας) ή ανθεκτικό (ορίζεται ως μη επίτευξη CR ή PR στην πιο πρόσφατη θεραπεία) οζώδες λέμφωμα (ΟΛ) Βαθμών 1-3α, οι οποίοι είχαν λάβει κατά το παρελθόν τουλάχιστον δύο προηγούμενες συστηματικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων ενός αντισώματος αντι-CD20 και κατάλληλης θεραπείας συνδυασμού με αλκυλιωτικούς παράγοντες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε ζανουμπρουτινίμπη 160 mg δύο φορές ημερησίως από του στόματος μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα, σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη 1000 mg ενδοφλεβίως (Σκέλος A) είτε ομπινουτουζουμάμπη ως μονοθεραπεία (Σκέλος B). Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγήθηκε τις Ημέρες 1, 8 και 15 του πρώτου κύκλου και, στη συνέχεια, την Ημέρα 1 των κύκλων 2 έως 6. Κάθε κύκλος είχε διάρκεια 28 ημερών. Οι ασθενείς έλαβαν προαιρετική θεραπεία συντήρησης με ομπινουτουζουμάμπη, μία έγχυση ανά δύο κύκλους, με μέγιστο αριθμό τις 20 δόσεις.
Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος της ομπινουτουζουμάμπης επιτράπηκε να μεταβούν στο άλλο σκέλος και να λάβουν τον συνδυασμό ζανουμπρουτινίμπης συν ομπινουτουζουμάμπη σε περίπτωση εξέλιξης της νόσου ή απουσίας ανταπόκρισης (ορίζεται με βάση τη σταθερή νόσο ως βέλτιστη ανταπόκριση) μετά από 12 κύκλους. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανά αριθμό προηγούμενων γραμμών θεραπείας (2 ή 3 έναντι >3), ανθεκτική κατάσταση στη ριτουξιμάμπη (ναι ή όχι) και γεωγραφική περιοχή (Κίνα έναντι άλλων χωρών/γεωγραφικών περιοχών).
Τα δημογραφικά στοιχεία έναρξης και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ του σκέλους συνδυασμού ζανουμπρουτινίμπης και του σκέλους μονοθεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη στους 217 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν. Η διάμεση ηλικία ήταν 64 έτη (εύρος: 31 έως 88), το 49,8% ήταν άνδρες και το 64,1% ήταν λευκοί. Οι περισσότεροι (97,2%) ασθενείς είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG στην έναρξη 0 ή 1.
Κατά τη διαλογή, οι περισσότεροι ασθενείς είχαν νόσο σταδίου III ή IV κατά Ann Arbor
(179 ασθενείς [82,5%]). Ογδόντα οκτώ ασθενείς (40,6%) είχαν ογκώδη νόσο (ορίζεται ως >1 βλάβη-στόχος κατά την έναρξη με διάμετρο >5 cm). Εκατόν είκοσι τρεις ασθενείς (56,7%) πληρούσαν τα κριτήρια GELF.
Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων αντικαρκινικών θεραπειών ήταν 3 γραμμές (εύρος:
2 έως 11 γραμμές). Και οι 217 ασθενείς έλαβαν >2 προηγούμενες γραμμές θεραπείας που περιείχε θεραπεία με ριτουξιμάμπη (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία), ενώ οι 59 από τους 217 ασθενείς (27,2%) έλαβαν >3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Από τους 217 ασθενείς,
οι 114 (52,5%) είχαν ανθεκτικότητα στη ριτουξιμάμπη (ορίζεται ως μη ανταπόκριση ή εξέλιξη κατά τη χορήγηση τυχόν προηγούμενου σχήματος που περιείχε ριτουξιμάμπη [μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία] ή εξέλιξη εντός 6 μηνών από την τελευταία δόση ριτουξιμάμπης, σε πλαίσιο θεραπείας επαγωγής ή θεραπείας συντήρησης). Δώδεκα (5,5%) ασθενείς έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με ομπινουτουζουμάμπη.
Από τους συνολικά 217 ασθενείς, 145 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος συνδυασμού με ζανουμπρουτινίμπη και 72 τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος μονοθεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης παρουσιάζεται στον Πίνακα 10. Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στη ζανουμπρουτινίμπη ήταν 12,4 μήνες κατά την ημερομηνία αποκοπής της συλλογής δεδομένων στις 31 Δεκεμβρίου 2024.
Από τους 72 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος μονοθεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη, οι 36 μετέβησαν στη θεραπεία συνδυασμού.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ορίζεται ως μερική ή πλήρης ανταπόκριση) όπως καθορίζεται βάσει ανεξάρτητου κεντρικού ελέγχου με χρήση της Ταξινόμησης Lugano για το λέμφωμα μη Hodgkin (NHL). Στα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβανόταν η διάρκεια ανταπόκρισης (DOR), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και η συνολική επιβίωση (OS). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον Πίνακα 10 και στην Εικόνα 4
Πίνακας 10: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας βάσει ανεξάρτητου κεντρικού ελέγχου (ITT) (μελέτη ROSEWOOD)
| Ζανουμπρουτινίμπη+Ομπινουτουζουμάμπ η(N=145)n (%) | Ομπινουτουζουμάμπ η(N=72)n (%) | Ζανουμπρουτινίμπη+Ομπινουτουζουμάμπ η(N=145)n (%) | Ομπινουτουζουμάμπ η(N=72)n (%) | |
| Ημερομηνία αποκοπής συλλογής δεδομένων | 31ΔΕΚ2024 | 25ΙΟΥΝ2022 | ||
| Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης (μήνες) | 36,83 | 31,52 | 20,21 | 20,40 |
| Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης,n (%)(95% ΔΕα) | 102 (70,3)(62,2, 77,6) | 32 (44,4)(32,7, 56,6) | 100 (69,0)(60,8, 76,4) | 33 (45,8)(34,0, 58,0) |
| Τιμή pβ | 0,0003 | 0,0012 | ||
| CR | 61 (42,1) | 14 (19,4) | 57 (39,3) | 14 (19,4) |
| PR | 41 (28,3) | 18 (25,0) | 43 (29,7) | 19 (26,4) |
| Διάρκεια ανταπόκρισης (μήνες) | ||||
| Διάμεση τιμή(95% ΔΕ)γ | 32,9 (19,6, 43,1) | 14,0 (9,2, 26,5) | NE (25,3, NE) | 14 (9,2, 25,1) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (μήνες) | ||||
| Διάμεση τιμή(95% ΔΕ)γ | 22,1 (16,1, 34,0) | 10,3 (6,5, 13,8) | 28,0 (16,1, NE) | 10,4 (6,5, 13,8) |
Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης: CR + PR, CR: πλήρης ανταπόκριση, PR: μερική ανταπόκριση
α Η εκτίμηση γίνεται με χρήση της μεθόδου Clopper-Pearson.
β Στρωματοποιημένη μέθοδος Cochran-Mantel-Haenszel ανά ανθεκτική κατάσταση στη ριτουξιμάμπη, αριθμό προηγούμενων γραμμών θεραπείας και γεωγραφική περιοχή ανά IRT.
γ Η εκτίμηση των διάμεσων τιμών έγινε με τη μέθοδο Kaplan-Meier, η εκτίμηση των 95% ΔΕ έγινε με τη μέθοδο
Brookmeyer και Crowley.
δ Η εκτίμηση των ποσοστών DOR έγινε με τη μέθοδο Kaplan-Meier, η εκτίμηση των 95% ΔΕ έγινε με τη χρήση του τύπου του Greenwood. Το DOR δεν υποβλήθηκε σε έλεγχο σφάλματος τύπου Ι και τα ΔΕ είναι ονομαστικά εκ φύσεως.
Εικόνα 4: Διάγραμμα Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου βάσει ανεξάρτητου κεντρικού ελέγχου (ITT)
Σκέλος A, Ζανουμπρουτινίμπη + Ομπινουτουζουμάμπη˙ Σκέλος B, Ομπινουτουζουμάμπη
Συνολική επιβίωση
Έως τις 31 Δεκεμβρίου 2024, 51 ασθενείς (35,2%) στο σκέλος συνδυασμού και 33 ασθενείς (45,8%) στο σκέλος της μονοθεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη απεβίωσαν. Στους 18 μήνες, τα συνολικά ποσοστά επιβίωσης ήταν 84,1% (95% ΔΕ: 76,6, 89,3) στο σκέλος συνδυασμού και 71,5% (95% ΔΕ: 59,0, 80,8) στο σκέλος της μονοθεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη. Η ανάλυση OS μπορεί να επηρεαστεί λόγω 36 ασθενών (50,0%) που μετέβησαν από το σκέλος της μονοθεραπείας με ομπινουτουζουμάμπη στο σκέλος συνδυασμού.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των
αποτελεσμάτων των μελετών με το BRUKINSA σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του λεμφοπλασματοκυτταρικού λεμφώματος και για τη θεραπεία των νεοπλασμάτων από ώριμα Β κύτταρα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η μέγιστη συγκέντρωση ζανουμπρουτινίμπης στο πλάσμα (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα με την πάροδο του χρόνου (AUC) αυξάνονται αναλογικά σε εύρος δόσης από 40 mg έως 320 mg (0,13 έως 1 φορά τη συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση). Παρατηρήθηκε περιορισμένη συστηματική συσσώρευση ζανουμπρουτινίμπης έπειτα από επαναλαμβανόμενη χορήγηση για μία εβδομάδα.
Ο γεωμετρικός μέσος όρος (%CV) της ημερήσιας AUC της ζανουμπρουτινίμπης σε σταθερή κατάσταση είναι 2.099 (42%) ng h/mL μετά από 160 mg δύο φορές ημερησίως και 1.917 (59%) ng h/mL μετά από 320 mg μία φορά ημερησίως. Ο γεωμετρικός μέσος όρος (%CV) της Cmax της ζανουμπρουτινίμπης σε σταθερή κατάσταση είναι 299 (56%) ng/mL μετά από 160 mg δύο φορές ημερησίως και 533 (55%) ng/mL μετά από 320 mg μία φορά ημερησίως.
Απορρόφηση
Ο διάμεσος χρόνος tmax της ζανουμπρουτινίμπης είναι 2 ώρες. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην AUC ή τη Cmax της ζανουμπρουτινίμπης μετά τη χορήγηση γεύματος με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά (περίπου 1.000 θερμίδες με το 50% της συνολικής περιεκτικότητας σε θερμίδες να προέρχεται από λίπος) σε υγιή άτομα.
Κατανομή
Ο γεωμετρικός μέσος όρος (%CV) του φαινόμενου όγκου κατανομής της ζανουμπρουτινίμπης σε σταθερή κατάσταση κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης (Vz/F) ήταν 522 L (71%). Η δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος της ζανουμπρουτινίμπης είναι περίπου 94% και η αναλογία αίματος προς πλάσμα ήταν 0,7-0,8.
Μεταβολισμός
Η ζανουμπρουτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450(CYP)3A. Αποβολή
Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής (t½) της ζανουμπρουτινίμπης είναι περίπου 2 έως 4 ώρες μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση ζανουμπρουτινίμπης 160 mg ή 320 mg. Η γεωμετρική μέση (%CV) φαινόμενη από του στόματος κάθαρση (CL/F) της ζανουμπρουτινίμπης κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης ήταν 128 (61%) L/h. Έπειτα από μία εφάπαξ ραδιοσημασμένη δόση ζανουμπρουτινίμπης
των 320 mg σε υγιή άτομα, περίπου το 87% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (38% αμετάβλητα) και 8% στα ούρα (λιγότερο από 1% αμετάβλητο).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Η ηλικία (19 έως 90 ετών, μέση ηλικία 65±12,5) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ζανουμπρουτινίμπης βάσει της ανάλυσης ΦΚ πληθυσμού (N=1291).
Φύλο
Το φύλο (872 άνδρες και 419 γυναίκες) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ζανουμπρουτινίμπης βάσει της ανάλυσης ΦΚ πληθυσμού.
Φυλή
Η φυλή (964 λευκή, 237 ασιατική, 30 μαύρη και 25 ταξινομούμενη ως άλλη) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ζανουμπρουτινίμπης βάσει της ανάλυσης ΦΚ πληθυσμού.
Σωματικό βάρος
Το σωματικό βάρος (36 έως 149 kg, μέσο βάρος 76,5±16,9 kg) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ζανουμπρουτινίμπης βάσει της ανάλυσης ΦΚ πληθυσμού (N=1291).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η ζανουμπρουτινίμπη υφίσταται ελάχιστη νεφρική αποβολή. Βάσει της ανάλυσης ΦΚ πληθυσμού, η ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία [κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) ≥30 mL/m όπως εκτιμάται από την εξίσωση Cockcroft-Gault] δεν επηρέασε την έκθεση της ζανουμπρουτινίμπης. Η ανάλυση βασίστηκε σε 362 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, 523 με ήπια νεφρική
δυσλειτουργία, 303 με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, 11 με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ένας με ESRD. Οι επιδράσεις της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας (CrCl <30 mL/min) και της αιμοκάθαρσης στη φαρμακοκινητική της ζανουμπρουτινίμπης δεν είναι γνωστές.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η συνολική AUC της ζανουμπρουτινίμπης αυξήθηκε κατά 11% σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Α κατά Child-Pugh), κατά 21% σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Β κατά Child-Pugh) και κατά 60% σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Γ κατά Child-Pugh) σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η μη δεσμευμένη AUC της ζανουμπρουτινίμπης αυξήθηκε κατά 23% σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Α κατά Child-Pugh), κατά 43% σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Β κατά Child-Pugh) και κατά 194% σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Γ κατά Child-Pugh) σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Παρατηρήθηκε σημαντικός συσχετισμός μεταξύ της βαθμολογίας κατά Child-Pugh, της αλβουμίνης ορού στην έναρξη, της χολερυθρίνης ορού στην έναρξη και του χρόνου προθρομβίνης στην έναρξη με τη μη δεσμευμένη AUC της ζανουμπρουτινίμπης.
In vitro μελέτες
Ένζυμα CYP
Η ζανουμπρουτινίμπη είναι ήπιος επαγωγέας του CYP2B6 και του CYP2C8. Η ζανουμπρουτινίμπη δεν είναι επαγωγέας του CYP1A2.
Συγχορήγηση με υποστρώματα/αναστολείς μεταφοράς
Η ζανουμπρουτινίμπη μπορεί να είναι υπόστρωμα του P-gp. Η ζανουμπρουτινίμπη δεν είναι υπόστρωμα ή αναστολέας των OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ή OATP1B3.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Μια in vitro μελέτη έδειξε ότι η δυνητική φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ της ζανουμπρουτινίμπης και της ριτουξιμάμπης είναι χαμηλή και η ζανουμπρουτινίμπη δεν μπορεί να παρέμβει στο επαγόμενο από αντισώματα αντι-CD20 φαινόμενο ADCC.
In vitro, ex vivo μελέτες και μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η ζανουμπρουτινίμπη δεν έχει καμία ή έχει ελάχιστη επίδραση στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, την έκφραση των γλυκοπρωτεϊνών και τον σχηματισμό θρόμβων.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BRUKINSA 80MG/CAP
Περιεχόμενα καψακίου
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Λαουρυλοθειικό νάτριο (E487) Κολλοειδές άνυδρο διοξείδιο του πυριτίου Μαγνήσιο στεατικό
Κέλυφος καψακίου
Ζελατίνη
Τιτανίου διοξείδιο (E171) Μελάνι εκτύπωσης
Κόμμεα λάκας (E904) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172) Προπυλενογλυκόλη (E1520)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο. Κάθε κουτί περιέχει μία φιάλη με 120 σκληρά καψάκια.