BUSULFAN FRESENIUS KABI CS.INJ.SOL 6MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BUSULFAN 6MG/ML
Η βουσουλφάνη ακολουθούμενη από τη χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης (BuCy2) ενδείκνυται ως θεραπεία προετοιμασίας πριν από τη συμβατική μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (ΜΑΠΚ) σε ενήλικες ασθενείς, όταν ο συνδυασμός θεωρείται η καλύτερη διαθέσιμη επιλογή.
Η βουσουλφάνη μετά από τη χορήγηση Φλουδαραβίνης (FB) ενδείκνυται ως θεραπεία προετοιμασίας πριν από τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (ΜΑΠΚ) σε ενήλικες ασθενείς που είναι υποψήφιοι για ένα σχήμα προετοιμασίας μειωμένης έντασης (RIC).
Η βουσουλφάνη ακολουθούμενη από τη χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης (BuCy4) ή μελφαλάνης (BuMel) ενδείκνυται ως θεραπεία προετοιμασίας πριν από τη συμβατική μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Η βουσουλφάνη πρέπει να χορηγείται υπό την εποπτεία ενός ιατρού που διαθέτει εμπειρία στη θεραπεία προετοιμασίας πριν από μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων.
Η βουσουλφάνη χορηγείται πριν από τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (ΜΑΠΚ). Δοσολογία
Η βουσουλφάνη σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη ή μελφαλάνη
Σε ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση και το δοσολογικό σχήμα είναι:
-
0,8 mg/kg σωματικού βάρους (ΣΒ) βουσουλφάνης σε έγχυση δύο ωρών, κάθε 6 ώρες επί 4 διαδοχικές ημέρες για ένα σύνολο 16 δόσεων,
-
ακολουθούμενο από τη χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης 60mg/kg/ημέρα επί 2 ημέρες, αρχόμενης τουλάχιστον 24 ώρες μετά από τη χορήγηση της 16ης δόσης βουσουλφάνης (βλέπε παράγραφο 4.5).
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (0 έως 17 ετών)
Η συνιστώμενη δόση της βουσουλφάνης είναι ως κατωτέρω:
Παρόν σωματικό βάρος (kg) Δόση βουσουλφάνης (mg/kg) < 9 1,0 9 έως < 16 1,2 16 έως 23 1,1 > 23 έως 34 0,95 > 34 0,8 ακολουθούμενη από:
-
4 κύκλους των 50 mg/kg σωματικού βάρους κυκλοφωσφαμίδης (BuCy4) ή
-
μία χορήγηση 140 mg/m2 μελφαλάνης (BuMel)
αρχόμενης τουλάχιστον 24 ώρες μετά από τη χορήγηση της 16ης δόσης βουσουλφάνης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Η βουσουλφάνη χορηγείται ως έγχυση δύο ωρών κάθε 6 ώρες και επί 4 συνεχόμενες ημέρες για ένα σύνολο 16 δόσεων πριν από τη χορήγηση της κυκλοφωσφαμίδης ή της μελφαλάνης και τη συμβατική μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (ΜΑΠΚ).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Ασθενείς με ηλικία μεγαλύτερη των 50 ετών (n= 23) υποβλήθηκαν επιτυχώς σε θεραπεία με βουσουλφάνη χωρίς προσαρμογή της δόσης. Όμως, περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για την ασφαλή χορήγηση της βουσουλφάνης σε ασθενείς άνω των 60 ετών. Στους ηλικιωμένους πρέπει να χρησιμοποιείται η ίδια δόση (βλ. παράγραφο 5.2) που χρησιμοποιείται και για τους ενήλικες (< 50 ετών).
Η βουσουλφάνη σε συνδυασμό με φλουδαραβίνη (FB) Σε ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση και το δοσολογικό σχήμα είναι:
-
φλουδαραβίνη χορηγούμενη ως εφάπαξ ημερήσια έγχυση μιας ώρας σε δόση 30 mg/m2 επί 5 συνεχόμενες ημέρες ή σε δόση 40 mg/m2 επί 4 συνεχόμενες ημέρες.
-
η βουσουλφάνη θα χορηγείται σε δόση 3,2 mg/kg ως εφάπαξ ημερήσια έγχυση τριών ωρών αμέσως μετά τη φλουδαραβίνη για 2 ή 3 συνεχόμενες ημέρες.
Παιδιατρικός πληθυσμός (0 έως 17 ετών)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του σχήματος FB στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν έχει τεκμηριωθεί.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν έχει διερευνηθεί η χορήγηση του σχήματος FB ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ωστόσο, περισσότεροι από 500 ασθενείς ηλικίας ≥ 55 ετών αναφέρθηκαν σε δημοσιεύσεις με σχήματα προετοιμασίας FB, να εμφανίζουν αποτελεσματικότητα όμοια με νεότερων ασθενών. Δε θεωρείται απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης.
Παχύσαρκοι ασθενείς Σε ενήλικες
Στους παχύσαρκους ασθενείς, πρέπει να εξετασθεί η διαμόρφωση της δοσολογίας με βάση το προσαρμοσμένο ιδανικό σωματικό βάρος (πΙΣΒ).
Το ιδανικό σωματικό βάρος (ΙΣΒ) υπολογίζεται ως ακολούθως: ΙΣΒ άνδρες (kg) = 50 + 0,91 x (ύψος σε cm-152), ΙΣΒ γυναίκες (kg) = 45 + 0,91 x (ύψος σε cm-152).
To προσαρμοσμένο ιδανικό σωματικό βάρος (πΙΣΒ) υπολογίζεται ως ακολούθως: πΙΣΒ = ΙΒΣ + 0,25 x (πραγματικό βάρος σώματος - ΙΣΒ).
Σε παιδιατρικό πληθυσμό
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δε συνιστάται σε παχύσαρκα παιδιά και εφήβους με δείκτη σωματικής μάζας Βάρος (kg)/(m2) > 30 kg/m2 μέχρι να είναι διαθέσιμα επιπλέον δεδομένα.
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ωστόσο, αφού η βουσουλφάνη έχει μέτρια απέκκριση από τα ούρα, δε συνιστάται τροποποίηση δόσης σε αυτούς τους ασθενείς. Ωστόσο, συνιστάται προσοχή
(βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.2).
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια
Η βουσουλφάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.
Συνιστάται προσοχή, ιδιαίτερα στους ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4).
Τρόπος χορήγησης
Η βουσουλφάνη είναι για ενδοφλέβια χρήση.
Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χορήγηση. Πρέπει να επιτυγχάνεται τελική συγκέντρωση περίπου 0,5 mg/ml βουσουλφάνης. Η βουσουλφάνη πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση μέσω κεντρικού φλεβικού καθετήρα.
Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Η βουσουλφάνη δεν πρέπει να δίνεται με ταχεία ενδοφλέβια ένεση εφόδου (bolus) ή ενέσεις σε περιφερικές φλέβες.
Όλοι οι ασθενείς πρέπει να έχουν υποβληθεί προηγουμένως σε φαρμακευτική θεραπεία με αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα για να προληφθούν σπασμοί που έχουν αναφερθεί με τη χρήση υψηλών δόσεων βουσουλφάνης.
Συνιστάται η χορήγηση αντιεπιληπτικών 12 ώρες πριν τη χορήγηση του βουσουλφάνης έως και 24 ώρες μετά την τελευταία χορήγησή της.
Σε μελέτες με ενήλικες και σε παιδιατρικές μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν είτε φαινυτοΐνη ή βενζοδιαζεπίνες ως θεραπεία προφύλαξης για τους σπασμούς. (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Πριν από την πρώτη δόση βουσουλφάνης πρέπει να χορηγηθούν αντιεμετικά και να συνεχισθούν σε σταθερό πρόγραμμα, σύμφωνα με την εκάστοτε νοσοκομειακή πρακτική, κατά τη χορήγησή της.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Κύηση (βλέπε παράγραφο 4.6).
Η συνέπεια της θεραπείας με βουσουλφάνη στη συνιστώμενη δόση και σχήμα είναι η έντονη μυελοκαταστολή, που εμφανίζεται σε όλους τους ασθενείς. Μπορεί να αναπτυχθεί σοβαρή κοκκιοκυτταροπενία, θρομβοκυτταροπενία, αναιμία ή οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών. Κατά τη θεραπεία και μέχρι να επιτευχθεί αποκατάσταση, πρέπει να παρακολουθούνται συχνά οι γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένου του διαφορικού αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων και του αριθμού αιμοπεταλίων.
Πρέπει να εξετασθεί η προφυλακτική ή η εμπειρική χρήση φαρμάκων κατά των λοιμώξεων (βακτηριακών, μυκητιασικών, ιϊκών) για την πρόληψη και αντιμετώπιση των λοιμώξεων κατά την ουδετεροπενική περίοδο. Όπως ενδείκνυται ιατρικά, πρέπει να εφαρμοσθεί υποστηρικτική αγωγή με αιμοπετάλια και ερυθρά αιμοσφαίρια, καθώς και χρήση αυξητικών παραγόντων, όπως ο παράγων διέγερσης κοκκιοκυττάρων (G-CSF).
Στους ενήλικες, στο 100% των ασθενών παρατηρήθηκαν απόλυτοι αριθμοί ουδετεροφίλων < 0,5x109/l κατά μέσον όρο 4 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση και αποκαταστάθηκαν σε 10 και 13 μέρες κατά μέσον όρο μετά το αυτόλογο και το αλλογενές μόσχευμα αντιστοίχως (μέση ουδετεροπενική περίοδος 6 και 9 ημερών αντιστοίχως). Σε 5-6 μέρες κατά μέσον όρο, στο 98% των ασθενών παρατηρήθηκε θρομβοκυτταροπενία (< 25x109/l ή απαιτούμενη μετάγγιση αιμοπεταλίων). Στο 69% των ασθενών παρατηρήθηκε αναιμία (αιμοσφαιρίνη < 8,0 g/dl).
Στον παιδιατρικό πληθυσμό, στο 100% των ασθενών παρατηρήθηκαν απόλυτοι αριθμοί ουδετεροφίλων < 0,5x109/l κατά μέσον όρο 3 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση και διήρκησαν 5 και 18,5 ημέρες στο αυτόλογο και το αλλογενές μόσχευμα αντιστοίχως. Στα παιδιά, η θρομβοκυτταροπενία (< 25x109/l ή απαιτούμενη μετάγγιση αιμοπεταλίων) παρατηρήθηκε στο 100% των ασθενών. Αναιμία (αιμοσφαιρίνη < 8,0 g/dl) παρατηρήθηκε στο 100% των ασθενών.
Σε παιδιά < 9 kg, η παρακολούθηση θεραπευτικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου δικαιολογείται ίσως κατά περίπτωση, ιδιαίτερα σε πάρα πολύ μικρά παιδιά και νεογνά (βλ. παράγραφο 5.2).
Τα κύτταρα της αναιμίας Fanconi παρουσιάζουν υπερευαισθησία σε διασταυρούμενους παράγοντες. Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με τη χρήση της βουσουλφάνης ως συστατικού παράγοντα μιας θεραπείας προετοιμασίας πριν από τη συμβατική μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (HSCT) στα παιδιά με αναιμία Fanconi. Συνεπώς, η βουσουλφάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτή την κατηγορία ασθενών.
Ηπατική ανεπάρκεια
Η βουσουλφάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. Εφόσον η βουσουλφάνη μεταβολίζεται κυρίως δια της ηπατικής οδού, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν χρησιμοποιείται η βουσουλφάνη σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική ανεπάρκεια, ιδιαίτερα σε αυτούς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Όταν υποβάλλονται σε αγωγή αυτοί οι ασθενείς, συνιστάται να παρακολουθούνται συστηματικά έως και 28 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση, για έγκαιρη ανίχνευση ηπατοτοξικότητας, οι τρανσαμινάσες ορού, η αλκαλική φωσφατάση και η χολερυθρίνη.
Η ηπατική φλεβο-αποφρακτική νόσος είναι μια σημαντική επιπλοκή που μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βουσουλφάνη. Ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία, μεγαλύτερης διάρκειας από ή ίσης με τρεις κύκλους χημειοθεραπείας ή έχουν λάβει προηγούμενα μόσχευμα προγονικών κυττάρων, μπορεί να είναι αυξημένου κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.8).
Συνιστάται προσοχή όταν προηγουμένως (λιγότερο από 72 ώρες) ή ταυτόχρονα με τη βουσουλφάνη χρησιμοποιείται παρακεταμόλη, λόγω πιθανής μείωσης του μεταβολισμού της βουσουλφάνης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Όπως προκύπτει από τις κλινικές μελέτες, κανένας ασθενής δεν εκδήλωσε καρδιακό επιπωματισμό ή άλλη ειδική καρδιακή τοξικότητα σχετιζόμενη με τη βουσουλφάνη. Ωστόσο, η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να ελέγχεται συστηματικά στους ασθενείς που λαμβάνουν βουσουλφάνη (βλέπε παράγραφο 4.8).
Στις μελέτες με τη βουσουλφάνη, αναφέρθηκε η εμφάνιση συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας με εξέλιξη σε αναπνευστική ανεπάρκεια που σχετιζόταν με διάμεση πνευμονική ίνωση, σε έναν ασθενή ο οποίος κατέληξε, χωρίς όμως να βρεθεί καμία σαφής αιτιολογία. Επιπρόσθετα, η βουσουλφάνη μπορεί να προκαλέσει πνευμονική τοξικότητα η οποία μπορεί να είναι αθροιστική της δράσης άλλων κυτταροτοξικών παραγόντων. Συνεπώς, πρέπει να δίνεται προσοχή σε αυτή την πνευμονολογική παράμετρο, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προγενέστερο ιστορικό ακτινοβολίας στο μεσοθωράκιο ή στον πνεύμονα (βλέπε παράγραφο 4.8).
Συνιστάται περιοδικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας κατά τη θεραπεία με τη βουσουλφάνη (βλέπε παράγραφο 4.8).Σε θεραπεία με υψηλή δόση βουσουλφάνης, έχουν αναφερθεί σπασμοί. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίνεται όταν χορηγείται η συνιστώμενη δόση βουσουλφάνης σε ασθενείς με ιστορικό σπασμών. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν πλήρη αντιεπιληπτική προφύλαξη. Σε μελέτες με ενήλικες και με παιδιά, τα δεδομένα με βουσουλφάνη ελήφθησαν όταν χρησιμοποιήθηκε συγχορήγηση είτε φαινυτοΐνης ή βενζοδιαζεπινών προφυλακτικά για τους σπασμούς. Οι επιδράσεις αυτών των αντιεπιληπτικών φαρμάκων στη φαρμακοκινητική της βουσουλφάνης ερευνήθηκαν σε μια μελέτη φάσης ΙΙ. (βλέπε παράγραφο 4.5)
Πρέπει να εξηγηθεί στον ασθενή ο αυξημένος κίνδυνος μιας δεύτερης κακοήθειας. Με βάση τα δεδομένα στους ανθρώπους, η βουσουλφάνη έχει ταξινομηθεί από την Διεθνή Επιτροπή για την Έρευνα στον Καρκίνο (IARC) ως καρκινογόνο για τον άνθρωπο. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας συμπέρανε ότι υπάρχει αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στη βουσουλφάνη και του καρκίνου. Οι ασθενείς με λευχαιμία υπό αγωγή με βουσουλφάνη αναπτύσσουν αρκετές κυτταρολογικές ανωμαλίες και κάποιοι αναπτύσσουν καρκινώματα. Η βουσουλφάνη πιστεύεται ότι είναι λευχαιμιογόνος.
Γονιμότητα
Η βουσουλφάνη μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα. Γι’ αυτό, συνιστάται οι άνδρες υπό θεραπεία με βουσουλφάνη να μην τεκνοποιούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως έξι μήνες από την ολοκλήρωση της θεραπείας και να συμβουλεύονται για τη δυνατότητα κρυογονικής συντήρησης του σπέρματος πριν τη θεραπεία, λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης μείωσης της γονιμότητας που οφείλεται στη θεραπεία με βουσουλφάνη. Καταστολή της λειτουργίας των ωοθηκών και αμηνόρροια με εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα απαντώνται συχνά σε προ-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Η θεραπεία με βουσουλφάνη σε προ-εφηβικά κορίτσια αναστέλλει την εμφάνιση
της εφηβείας λόγω μη ανάπτυξης των ωοθηκών. Σε αγόρια ασθενείς έχουν αναφερθεί ανικανότητα, στειρότητα, αζωοσπερμία και ατροφία όρχεων. Ο διαλύτης διμεθυλακεταμίδη (DMA) επίσης μπορεί να μειώσει τη γονιμότητα. Η DMA μειώνει τη γονιμότητα στα αρσενικά και θηλυκά τρωκτικά (βλέπε παραγράφους 4.6 και 5.3).
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (HCT), περιλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, σε σχήματα προετοιμασίας υψηλής δόσης, στα οποία χορηγήθηκε βουσουλφάνη σε συνδυασμό με άλλη θεραπεία
προετοιμασίας.
Δεν πραγματοποιήθηκαν ειδικές κλινικές δοκιμές για να αξιολογήσουν την αλληλεπίδραση μεταξύ ενδοφλέβιας βουσουλφάνης και ιτρακοναζόλης. Στις δημοσιευμένες μελέτες με ενήλικες, αναφέρεται ότι η χορήγηση ιτρακοναζόλης ή μετρονιδαζόλη σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις βουσουλφάνης, μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη κάθαρση της βουσουλφάνης. Επίσης, υπάρχουν δημοσιευμένες αναφορές περιστατικών αυξημένων επιπέδων βουσουλφάνης στο πλάσμα μετά από χορήγηση μετρονιδαζόλης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με βουσουλφάνη και ιτρακοναζόλη ή μετρονιδαζόλη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα τοξικότητας της βουσουλφάνης.
Δεν παρατηρήθηκε αλληλεπίδραση όταν η βουσουλφάνη συνδυάστηκε με φλουκοναζόλη (αντιμυκητιασικός παράγοντας).
Οι δημοσιευμένες μελέτες σε ενήλικες περιγράφουν ότι η κετοβεμιδόνη (αναλγητικό) μπορεί να σχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα βουσουλφάνης στο πλάσμα. Γι’ αυτό συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνδυάζονται οι δύο αυτές ουσίες.
Στους ενήλικες, για το σχήμα BuCy2, έχει αναφερθεί ότι το χρονικό διάστημα μεταξύ της τελευταίας χορήγησης βουσουλφάνης από του στόματος και της πρώτης χορήγησης κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη τοξικότητας. Μειωμένη συχνότητα εμφάνισης Ηπατικής Φλεβο- Αποφρακτικής Νόσου (HVOD) και άλλης σχετικής με το σχήμα τοξικότητας έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς όταν το μεσοδιάστημα χορήγησης μεταξύ της τελευταίας δόσης από του στόματος βουσουλφάνης και της πρώτης δόσης κυκλοφωσφαμίδης είναι > 24 ώρες.
Δεν υπάρχει κοινή μεταβολική οδός μεταξύ της βουσουλφάνης και της φλουδαραβίνης.
Στους ενήλικες, για το σχήμα FB, οι δημοσιευμένες μελέτες δεν ανέφεραν οποιαδήποτε αμοιβαία αλληλεπίδραση φαρμάκου-φαρμάκου μεταξύ της βουσουλφάνης και φλουδαραβίνης που χορηγούνται ενδοφλέβια.
Σε παιδιατρικό πληθυσμό, για το σχήμα BuMel έχει αναφερθεί ότι η χορήγηση της μελφαλάνης νωρίτερα των 24 ωρών από την τελευταία χορήγηση της από του στόματος βουσουλφάνης, μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη τοξικότητας.
Αυξήσεις στην έκθεση στη βουσουλφάνη έχουν παρατηρηθεί με ταυτόχρονη χορήγηση βουσουλφάνης και δεφερασιρόξης. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως. Συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της βουσουλφάνης στο πλάσμα και, εάν χρειάζεται, η προσαρμογή της δόσης της βουσουλφάνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ή έχουν λάβει πρόσφατα θεραπεία με δεφερασιρόξη.
Έχει περιγραφεί ότι η παρακεταμόλη μειώνει τα επίπεδα γλουταθειόνης στο αίμα και στους ιστούς και κατά συνέπεια μπορεί να μειώσει την κάθαρση βουσουλφάνης όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σε ασθενείς που συμμετείχαν στις κλινικές δοκιμές που έγιναν με την ενδοφλέβια βουσουλφάνη, χορηγήθηκαν προφυλακτικά για τους σπασμούς είτε φαινυτοΐνη ή βενζοδιαζεπίνες (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.4).
Η συστηματική συγχορήγηση φαινυτοΐνης σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλή δόση από του στόματος βουσουλφάνης έχει αναφερθεί ότι αυξάνει την κάθαρση της βουσουλφάνης, εξαιτίας της ενεργοποίησης της γλουταθειόνης S τρανσφεράσης, αν και δεν έχει αναφερθεί καμία αλληλεπίδραση όταν βενζοδιαζεπίνες, όπως η διαζεπάμη, κλοναζεπάμη ή λοραζεπάμη, έχουν χρησιμοποιηθεί για πρόληψη των σπασμών με υψηλή δόση βουσουλφάνης.
Καμία ένδειξη επαγωγικής δράσης της φαινυτοΐνης δεν παρατηρήθηκε στα δεδομένα της βουσουλφάνης. Έγινε μια κλινική δοκιμή φάσης II προκειμένου να αξιολογηθεί η επίδραση της θεραπείας προφύλαξης για τους σπασμούς στη φαρμακοκινητική της ενδοφλέβιας βουσουλφάνης. Σε αυτή τη μελέτη, 24 ενήλικες ασθενείς έλαβαν
κλοναζεπάμη (0,025-0,03 mg/kg/ημέρα ως συνεχόμενες ενδοφλέβιες εγχύσεις) ως αντιεπιληπτική θεραπεία και τα ΦΚ δεδομένα αυτών των ασθενών συγκρίθηκαν με ιστορικά δεδομένα που συλλέχθηκαν σε ασθενείς που υπεβλήθησαν σε θεραπεία με φαινυτοΐνη. Η ανάλυση των δεδομένων μέσω μιας μεθόδου πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν έδειξε καμία διαφορά στην κάθαρση της ενδοφλέβιας βουσουλφάνης μεταξύ της θεραπείας με φαινυτοΐνη και της θεραπείας με κλοναζεπάμη και επομένως, επετεύχθησαν οι ίδιες εκθέσεις στη βουσουλφάνη του πλάσματος ανεξαρτήτως του τύπου προφύλαξης για τους σπασμούς.
Δεν έχει αναφερθεί καμία αλληλεπίδραση όταν η βουσουλφάνη συνδυάζεται με τα 5HT3 αντιεμετικά όπως ονδανσετρόνη ή γρανισετρόνη.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία.
Εγκυμοσύνη
Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (ΜΑΠΚ) αντενδείκνυται στις εγκύους, συνεπώς η βουσουλφάνη αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (εμβρυϊκή θνησιμότητα και δυσμορφίες). (βλέπε παράγραφο 5.3).
Δε διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση βουσουλφάνης ή DMA σε έγκυες γυναίκες. Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις συγγενών ανωμαλιών με χαμηλή δόση από του στόματος βουσουλφάνης, οι οποίες δεν αποδίδονται απαραίτητα στη δραστική ουσία και η έκθεση κατά το τρίτο τρίμηνο μπορεί να σχετίζεται με μειωμένη ενδομήτρια αύξηση.
Θηλασμός
Είναι άγνωστο εάν η βουσουλφάνη και η DMA απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή έχει δειχθεί η πιθανότητα καρκινογένεσης με τη βουσουλφάνη σε μελέτες με ανθρώπους και ζώα, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη θεραπεία με βουσουλφάνη.
Γονιμότητα
Η βουσουλφάνη και η DMA μπορούν να επηρεάσουν τη γονιμότητα στον άνδρα ή τη γυναίκα. Συνεπώς, συνιστάται στον άνδρα να μην τεκνοποιεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία και να ενημερωθεί για τη δυνατότητα κρυοδιατήρησης του σπέρματος πριν τη θεραπεία λόγω πιθανότητας μη αναστρέψιμης στειρότητας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Η βουσουλφάνη σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη ή μελφαλάνη Στους ενήλικες
Οι πληροφορίες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες προκύπτουν από δύο κλινικές δοκιμές (n=103) της βουσουλφάνης. Σοβαρή τοξικότητα που συμπεριλαμβάνει το αιματολογικό, ηπατικό και αναπνευστικό σύστημα, θεωρήθηκε ως αναμενόμενη συνέπεια της αγωγής προετοιμασίας και της διαδικασίας μεταμόσχευσης. Στην τοξικότητα αυτή συμπεριλαμβάνεται λοίμωξη και αντίδραση ξενιστή (GVHD) στο μόσχευμα, τα οποία παρότι δεν ήταν άμεσα συσχετιζόμενα, ήταν οι κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας, ιδιαίτερα στην ετερόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:
Η μυελοκαταστολή και η ανοσοκαταστολή ήταν οι επιθυμητές θεραπευτικές δράσεις της αγωγής προετοιμασίας. Συνεπώς, όλοι οι ασθενείς εκδήλωσαν έντονη κυτταροπενία: λευκοπενία 96%, θρομβοκυτταροπενία 94% και αναιμία 88%. Ο μέσος χρόνος εκδήλωσης ουδετεροπενίας ήταν 4 ημέρες τόσο για τους ασθενείς με αυτόλογη όσο και αυτούς με ετερόλογη μεταμόσχευση. Η μέση διάρκεια ουδετεροπενίας ήταν 6 ημέρες και 9 ημέρες για τους ασθενείς με αυτόλογη και ετερόλογη μεταμόσχευση αντίστοιχα.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:
Τα δεδομένα της συχνότητας εμφάνισης οξείας αντίδρασης του ξενιστή (a-GVHD) στο μόσχευμα συλλέχθηκαν στη μελέτη OMC-BUS-4 (ετερόλογη μεταμόσχευση) (n=61). Συνολικά 11 ασθενείς (18%) εκδήλωσαν οξεία αντίδραση του ξενιστή στο μόσχευμα, εκ των οποίων 13% (8/61) παρουσίασαν βαθμό τοξικότητας I-II ενώ 5% (3/61) βαθμό τοξικότητας III-IV, βρέθηκε δε σοβαρή σε 3 ασθενείς. Η χρόνια αντίδραση του ξενιστή στο μόσχευμα, αναφέρθηκε ως σοβαρής μορφής ή ως αιτία θανάτου σε 3 ασθενείς.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις:
Το 39% των ασθενών (40/103) εκδήλωσαν ένα ή περισσότερα επεισόδια λοίμωξης, από τα οποία το 83% (33/40) κρίθηκαν ως ήπια ή μέτρια. Η πνευμονία ήταν θανατηφόρος στο 1% (1/103) και απειλητική για τη ζωή στο 3% των ασθενών. Άλλες λοιμώξεις θεωρήθηκαν σοβαρές στο 3% των ασθενών. Πυρετός αναφέρθηκε στο 87% των ασθενών και ήταν ήπιος/μέτριος στο 84% και σοβαρός στο 3%. Το 47% των ασθενών εκδήλωσε ρίγη, τα οποία ήταν ήπιας/μέτριας μορφής στο 46% και σοβαρής μορφής στο 1%.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
15% των Σοβαρών Ανεπιθύμητων Ενεργειών (ΣΑΕ) περιλάμβαναν ηπατική τοξικότητα.
H φλεβοαποφρακτική νόσος (ΦΑΝ) είναι μία αναγνωρισμένη πιθανή επιπλοκή της θεραπείας προετοιμασίας μετά τη μεταμόσχευση. Έξι από τους 103 ασθενείς (6%) εκδήλωσαν φλεβοαποφρακτική νόσο. ΦΑΝ παρουσιάσθηκε στο 8,2% (5/61) των ασθενών με ετερόλογη μεταμόσχευση (θανατηφόρος σε 2 ασθενείς) και στο 2,5% (1/42) των ασθενών με αυτόλογη μεταμόσχευση. Επίσης παρατηρήθηκαν αυξημένη χολερυθρίνη (n=3) και αυξημένες τρανσαμινάσες (n=1). Δύο από τους ανωτέρω τέσσερις ασθενείς με σοβαρά ευρήματα ηπατοτοξικότητας στον ορό ήταν μεταξύ των ασθενών με διαγνωσμένη ΦΑΝ.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου:
Στις μελέτες με τη βουσουλφάνη, ένας ασθενής ανέπτυξε θανατηφόρο σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας με εξέλιξη σε αναπνευστική ανεπάρκεια σχετιζόμενη με διάμεση πνευμονική ίνωση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι πληροφορίες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες προέρχονται από την κλινική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς (n=55). Σοβαρή τοξικότητα που περιλαμβάνει το ηπατικό και το αναπνευστικό σύστημα θεωρήθηκε αναμενόμενη συνέπεια της θεραπείας προετοιμασίας και της διαδικασίας της μεταμόσχευσης.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:
Τα δεδομένα της συχνότητας εμφάνισης οξείας αντίδρασης του ξενιστή στο μόσχευμα (a-GVHD) συλλέχθηκαν από τους ασθενείς με ετερόλογη μεταμόσχευση (n=28). Συνολικά 14 ασθενείς (50%) εκδήλωσαν οξεία αντίδραση του ξενιστή στο μόσχευμα. Η συχνότητα της οξείας αντίδρασης του ξενιστή στο μόσχευμα με βαθμό τοξικότητας I-II ήταν 46,4% (13/28), ενώ με βαθμό τοξικότητας III- IV ήταν 3,6 % (1/28). Η χρόνια αντίδραση του ξενιστή στο μόσχευμα, αναφέρθηκε μόνο εάν ήταν η αιτία θανάτου: ένας ασθενής πέθανε 13 μήνες μετά τη μεταμόσχευση.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις:
Λοιμώξεις (επιβεβαιωμένη και μη επιβεβαιωμένη εμπύρετη ουδετεροπενία) εκδήλωσε το 89% των ασθενών (49/55). Ήπιος/μέτριος πυρετός αναφέρθηκε στο 76% των ασθενών.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
Βαθμού 3 αυξημένες τρανσαμινάσες αναφέρθηκαν στο 24% των ασθενών.
Φλεβοαποφρακτική νόσος (ΦΑΝ) αναφέρθηκε στο 15% (4/27) και στο 7% (2/28) των ασθενών με αυτόλογη και ετερόλογη μεταμόσχευση αντίστοιχα. H φλεβοαποφρακτική νόσος (ΦΑΝ) που παρατηρήθηκε δεν ήταν ούτε θανατηφόρος ούτε σοβαρή και υπαναχώρησε σε όλες τις περιπτώσεις.
Η βουσουλφάνη σε συνδυασμό με φλουδαραβίνη (FB) Στους ενήλικες
Το προφίλ ασφάλειας της βουσουλφάνης όταν συνδυάζεται με φλουδαραβίνη (FB) έχει εξετασθεί με ανασκόπηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε δημοσιευμένα δεδομένα από κλινικές δοκιμές για το σχήμα RIC. Στις μελέτες αυτές, συνολικά 1574 ασθενείς έλαβαν FB ως σχήμα προετοιμασίας μειωμένης έντασης (RIC) πριν από τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων.
Η μυελοκαταστολή και η ανοσοκαταστολή ήταν οι επιθυμητές θεραπευτικές δράσεις του σχήματος προετοιμασίας και συνεπώς δε θεωρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις:
Η εμφάνιση επεισοδίων λοίμωξης ή η επανενεργοποίηση ευκαιριακών λοιμογόνων παραγόντων αντανακλά κυρίως την κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενή που λαμβάνει σχήμα προετοιμασίας.
Οι πιο συχνές λοιμώδεις ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν επανενεργοποίηση Κυτταρομεγαλοϊού (CMV) [εύρος: 30,7%
- 80,0%], επανενεργοποίηση Ιού Εpstein-Barr (EBV) [εύρος: 2,3% - 61%],
βακτηριακές λοιμώξεις [εύρος: 32,0% - 38,9%] και ιογενείς λοιμώξεις [εύρος: 1,3% - 17,2%].
Διαταραχές του γαστρεντερικού:
Η υψηλότερη συχνότητα ναυτίας και έμετου ήταν 59,1% και η υψηλότερη συχνότητα στοματίτιδας ήταν 11%.
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:
Έχει υπονοηθεί ότι τα σχήματα προετοιμασίας που περιέχουν φλουδαραβίνη συσχετίστηκαν με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ευκαιριακών λοιμώξεων μετά τη μεταμόσχευση εξαιτίας της ανοσοκατασταλτικής δράσης της φλουδαραβίνης. Όψιμες αιμορραγικές κυστίτιδες που εμφανίζονται 2 εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση είναι πιθανόν να σχετίζονται με ιογενή λοίμωξη/επανενεργοποίηση. Αναφέρθηκε αιμορραγική κυστίτιδα συμπεριλαμβανομένης αιμορραγικής κυστίτιδας που προκαλείται από ιογενή λοίμωξη, σε εύρος μεταξύ 16 % και 18,1%.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
Αναφέρθηκε φλεβοαποφρακτική νόσος (ΦΑΝ) με εύρος μεταξύ 3,9% και 15,4%.
Η θνησιμότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία/θνησιμότητα χωρίς υποτροπή (TRM/NRM) που αναφέρθηκε μέχρι την ημέρα +100 μετά τη μεταμόσχευση έχει επίσης εξετασθεί με ανασκόπηση των δημοσιευμένων δεδομένων από κλινικές δοκιμές. Θεωρήθηκαν ως θάνατοι που θα μπορούσαν να αποδοθούν σε δευτερογενείς ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από ΜΑΠΚ και δε σχετίζονταν με την υποτροπή/εξέλιξη των υποκείμενων αιματολογικών κακοηθειών.
Οι πιο συχνές αιτίες των αναφερόμενων TRM/NRMs ήταν λοίμωξη/σηψαιμία, αντίδραση μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD), πνευμονοπάθειες και ανεπάρκεια οργάνων.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι συχνότητες προσδιορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, <1/100) ή μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προέρχονται από έρευνα μετά την κυκλοφορία στην αγορά εμφανίζονται στους πίνακες με συχνότητα «μη γνωστές».
Η βουσουλφάνη σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη ή μελφαλάνη
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στους ενήλικες και στους παιδιατρικούς ασθενείς ως περισσότερες του ενός μεμονωμένου περιστατικού καταγράφονται κατωτέρω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
| Κατηγορία οργανικούσυστήματος | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Μη γνωστές |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Ρινίτιδα Φαρυγγίτιδα | |||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία Θρομβοκυτταροπενία Εμπύρετη ουδετεροπενία Αναιμία Πανκυτταροπενία | |||
| Διαταραχές τουανοσοποιητικού συστήματος | Αλλεργική αντίδραση |
| Διαταραχές τουενδοκρινικού συστήματος | Υπογοναδισμός** | |||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Ανορεξία Υπεργλυκαιμία Υπασβεστιαιμία Υποκαλιαιμία ΥπομαγνησιαιμίαΥποφωσφαταιμία | Υπονατριαιμία | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Άγχος Κατάθλιψη Αϋπνία | Σύγχυση | Παραλήρημα Νευρικότητα ΨευδαισθήσειςΔιέγερση | |
| Διαταραχές τουνευρικού συστήματος | Πονοκέφαλος Ζάλη | Επιληπτική κρίσηΕγκεφαλοπάθεια Εγκεφαλική | ||
| Οφθαλμικές διαταραχές | Καταρράκτης Λέπτυνση του κερατοειδούς Διαταραχές του φακού*** | |||
| Καρδιακές διαταραχές | Ταχυκαρδία | Αρρυθμία Κολπική μαρμαρυγή Καρδιομεγαλία Περικαρδιακήσυλλογή Περικαρδίτιδα | Κοιλιακές εκτακτοσυστολέ ς Βραδυκαρδία | |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση Υπόταση Θρόμβωση Αγγειοδιαστολή | Θρόμβωση μηριαίας αρτηρίας Σύνδρομο τριχοειδούςδιάχυσης | ||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Δύσπνοια Επίσταξη Βήχας Λόξυγκας | Υπεραερισμός Αναπνευστική ανεπάρκεια Κυψελιδικές αιμορραγίες Άσθμα ΑτελεκτασίαΠλευριτικό εξίδρωμα | Υποξία | Διάμεσος ασθένεια των πνευμόνων** Πνευμονική υπέρταση |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Στοματίτιδα Διάρροια Κοιλιακό άλγος Ναυτία Έμετος Δυσπεψία Ασκίτης ΔυσκοιλιότηταΔυσφορία έδρας | Αιματέμεση Ειλεός Οισοφαγίτιδα | Γαστρεντερική αιμορραγία | Υποπλασία οδόντος** |
| Διαταραχές τουήπατος και των χοληφόρων | Ηπατομεγαλία Ίκτερος | Φλεβοαποφρακτικ ή ηπατοπάθεια * | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα Κνησμός Αλωπεκία | Απολέπιση δέρματος Ερύθημα Μελαχρωματικέςδιαταραχές | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Μυαλγία Οσφυαλγία Αρθραλγία |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικούσυστήματος και του μαστού | Πρόωρη εμμηνόπαυσηΩοθηκική ανεπάρκεια** | |||
| Διαταραχές των νεφρών και τωνουροφόρων οδών | Δυσουρία Ολιγουρία | Αιματουρία Μέτριου βαθμού νεφρικήανεπάρκεια | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Αδυναμία Ρίγη Πυρετός Θωρακικό άλγος Οίδημα Οίδημα γενικό Πόνος Πόνος ή φλεγμονή στην περιοχή της ένεσηςΒλεννογονίτιδα | |||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αύξηση τρανσαμινασών Αύξηση χολερυθρίνης Αύξηση γ-GT Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης Αύξηση βάρους Ακανόνιστοιαναπνευστικοί ήχοι Αύξηση κρεατίνης | Αύξηση του Bun Μείωση κλάσματος απέκκρισης |
* η φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια είναι συχνότερη στον παιδιατρικό πληθυσμό.
** αναφέρθηκε μετά την κυκλοφορία με ενδοφλέβια βουσουλφάνη
*** αναφέρθηκε μετά την κυκλοφορία με από του στόματος βουσουλφάνη
Η βουσουλφάνη σε συνδυασμό με φλουδαραβίνη (FB)
Η συχνότητα εμφάνισης κάθε ανεπιθύμητης ενέργειας που παρουσιάζεται στον ακόλουθο πίνακα έχει προσδιορισθεί σύμφωνα με την υψηλότερη συχνότητα που παρατηρήθηκε σε δημοσιευμένες κλινικές δοκιμές για το σχήμα RIC, για τις οποίες ο πληθυσμός που θεραπεύθηκε με FB προσδιορίσθηκε σαφώς, ανεξαρτήτως των δοσολογικών σχημάτων βουσουλφάνης και των καταληκτικών σημείων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως περισσότερες του ενός μεμονωμένου περιστατικού καταγράφονται κατωτέρω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα.
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Πολύ συχνές | Συχνές | Μη γνωστές* |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Ιογενής λοίμωξη Επανενεργοποίηση CMVΕπανενεργοποίηση ΕΒV Βακτηριακή λοίμωξη | Μυκητιασική λοίμωξη διηθητικήΠνευμονική λοίμωξη | Εγκεφαλικό απόστημα ΚυτταρίτιδαΣηψαιμία |
| Διαταραχές τουαιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Εμπύρετη ουδετεροπενία | ||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Υπολευκωματιναιμία Διαταραχές ηλεκτρολυτώνΥπεργλυκαιμία | Ανορεξία |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | ΔιέγερσηΣυγχυτική κατάσταση Ψευδαίσθηση | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία Διαταραχές του νευρικού συστήματος [Δεν ΚατατάσσονταιΑλλού] | Εγκεφαλική αιμορραγία Εγκεφαλοπάθεια | |
| Καρδιακές διαταραχές | Κολπική μαρμαρυγή | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση | ||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και τουμεσοθωράκιου | Πνευμονική αιμορραγία | Αναπνευστική ανεπάρκεια | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Ναυτία Έμετος Διάρροια Στοματίτιδα | Γαστρεντερική αιμορραγία Υποπλασίαοδόντος* | |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια | ΊκτεροςΔιαταραχές του ήπατος | |
| Διαταραχές του δέρματος και τουυποδόριου ιστού | Εξάνθημα | ||
| Διαταραχές των νεφρών και τωνουροφόρων οδών | Αιμορραγική κυστίτιδα** | Νεφρική διαταραχή | Ολιγουρία |
| Γενικές διαταραχέςκαι καταστάσεις της οδού χορήγησης | Βλεννογονίτιδα | Εξασθένιση Οίδημα Πόνος | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αύξηση τρανσαμινα- σών Αύξηση χολερυθρίνης Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης | Αύξηση κρεατίνης | Γαλακτική αφυδρογονάση αίματος αυξημένηΟυρικό οξύ αίματος αυξημένοΟυρία αίματος αυξημένη Γ-γλουταμυλτραν- σφεράση αυξημένη Σωματικό βάροςαυξημένο |
* αναφέρθηκε κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά
** συμπεριλαμβάνει αιμορραγική κυστίτιδα που προκλήθηκε από ιογενή λοίμωξη
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες για την Ελλάδα στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, , Ιστότοπος: http://www.eof.gr
, http://www.kitrinikarta.gr/ και για την Κύπρο στις Φαρμακευτικές Υπηρεσίες, Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Φαξ: + 357 22608649, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs.
Η κύρια τοξική δράση είναι έντονη μυελοκαταστολή και πανκυτταροπενία, αλλά μπορεί επίσης να προσβληθούν το κεντρικό νευρικό σύστημα, το ήπαρ, οι πνεύμονες και το γαστρεντερικό σύστημα.
Δεν υπάρχει άλλο γνωστό αντίδοτο για τη βουσουλφάνη εκτός από τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων. Σε απουσία μεταμόσχευσης αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων, η συνιστώμενη δόση της βουσουλφάνης θα αποτελούσε υπερδοσολογία της βουσουλφάνης. Η αιματολογική κατάσταση θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και όλα τα υποστηρικτικά μέτρα θα πρέπει να λαμβάνονται όπως ιατρικά ενδείκνυται.
Υπήρξαν δύο αναφορές ότι η βουσουλφάνη είναι δυνατόν να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση, επομένως η αιμοκάθαρση πρέπει να εξετασθεί σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Εφόσον η βουσουλφάνη μεταβολίζεται μέσω της σύζευξής της με γλουταθειόνη, πρέπει να λαμβάνεται υπ’όψη η χορήγηση γλουταθειόνης.
Επίσης πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η υπερδοσολογία της βουσουλφάνης θα αυξήσει την έκθεση στη διμεθυλακεταμίδη (DMA). Στον άνθρωπο, οι κύριες τοξικές επιδράσεις ήταν η ηπατοτοξικότητα και η επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Οι μεταβολές στο ΚΝΣ υπερτερούν οιασδήποτε των σοβαρότερων ανεπιθύμητων ενεργειών. Δεν είναι γνωστό κάποιο ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία διμεθυλακεταμίδης (DMA). Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η αντιμετώπιση θα περιλαμβάνει μέτρα της γενικής υποστηρικτικής φροντίδας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BUSULFAN 6MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεπλασματικοί παράγοντες, αλκυλιωτικοί παράγοντες, σουλφονούχα αλκύλια, κωδικός ATC: L01AB01.
Μηχανισμός δράσης
Η βουσουλφάνη είναι ένας ισχυρός κυτταροτοξικός παράγων και ένας αλκυλιωτικός παράγων διπλής λειτουργίας. Σε υδατικά μέσα, η απελευθέρωση των μεθανοσουλφονικών ομάδων παράγει καρβονικά ιόντα τα οποία μπορούν να αλκυλιώσουν το DNA, που θεωρείται ότι είναι σημαντικός βιολογικός μηχανισμός για την κυτταροτοξική δράση του.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η βουσουλφάνη σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη Στους ενήλικες
Η τεκμηρίωση για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της βουσουλφάνης σε συνδυασμό με την κυκλοφωσφαμίδη στο σχήμα BuCy2 και πριν τη συμβατική ετερόλογη και/ή αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων, προκύπτει από δύο κλινικές δοκιμές (OMC- BUS-4 και OMC- BUS-3).
Δύο προοπτικές, μονού σκέλους, ανοικτές, μη ελεγχόμενες μελέτες φάσης ΙΙ έγιναν σε ασθενείς με αιματολογικές διαταραχές, η πλειοψηφία των οποίων είχε προχωρημένη νόσο.
Οι ασθένειες που περιελήφθησαν ήταν οξεία λευχαιμία μετά την πρώτη ύφεση, που ήταν στην πρώτη υποτροπή ή στις επόμενες υποτροπές, μετά την πρώτη ύφεση (υψηλού κινδύνου) ή μετά από
αποτυχία της θεραπείας εφόδου, χρόνια μυελογενής λευχαιμία σε χρόνιο ή προχωρημένο στάδιο, πρωτογενής ανθεκτική ή ανθεκτική υποτροπιάζουσα νόσος του Hodgkin ή μη Hodgkin λέμφωμα και μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο.
Οι ασθενείς έλαβαν δόσεις 0,8 mg/kg βουσουλφάνης ενδοφλέβια κάθε 6 ώρες για 16 δόσεις συνολικά ακολουθούμενες από κυκλοφωσφαμίδη 60 mg/kg μία φορά ημερησίως επί δύο ημέρες (σχήμα BuCy2).
Στις μελέτες αυτές, οι κύριες παράμετροι αποτελεσματικότητας ήταν η μυελοκαταστολή, η πραγματοποίηση της μεταμόσχευσης, η υποτροπή και η επιβίωση.
Και στις δύο μελέτες, όλοι οι ασθενείς έλαβαν 16/16 δόσεις του σχήματος βουσουλφάνης. Κανένας ασθενής δε
διέκοψε τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με τη βουσουλφάνη.
Όλοι οι ασθενείς εκδήλωσαν έντονη μυελοκαταστολή. Ο χρόνος που ο Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων (ANC) ήταν μεγαλύτερος από 0,5x109/l ήταν 13 ημέρες (εύρος 9-29 ημέρες) στους ασθενείς με ετερόλογη μεταμόσχευση (OMC-BUS 4) και 10 ημέρες (εύρος 8-19 ημέρες) στους ασθενείς με αυτόλογη μεταμόσχευση (OMC-BUS 3). Σε όλους τους αξιολογήσιμους ασθενείς έγινε μεταμόσχευση. Δεν υπάρχει πρωτογενής ή δευτερογενής απόρριψη μοσχεύματος. Στους ασθενείς με ετερόλογη μεταμόσχευση, η συνολική θνησιμότητα καθώς και η χωρίς υποτροπή θνησιμότητα για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 100 ημερών μετά τη μεταμόσχευση ήταν (8/61) 13% και (6/61) 10%, αντίστοιχα. Κατά το ίδιο χρονικό διάστημα, δεν υπήρξε θάνατος στους ασθενείς με αυτόλογη μεταμόσχευση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η τεκμηρίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της βουσουλφάνης σε συνδυασμό με την κυκλοφωσφαμίδη στο σχήμα BuCy4 ή με τη μελφαλάνη στο σχήμα BuMel πριν από τη συμβατική αλλογενή και/ή αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων προκύπτει από την κλινική δοκιμή F60002 IN 101 G0.
Οι ασθενείς έλαβαν τη δοσολογία που αναφέρεται στην παράγραφο 4.2.
Όλοι οι ασθενείς εκδήλωσαν έντονη μυελοκαταστολή. Ο χρόνος για Απόλυτο Αριθμό Ουδετερόφιλων (ANC) μεγαλύτερο του 0,5x109/l ήταν 21 ημέρες (εύρος 12-47 ημέρες) στους ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση και 11 ημέρες (εύρος 10-15 ημέρες) στους ασθενείς με αυτόλογη μεταμόσχευση. Σε όλα τα παιδιά έγινε μεταμόσχευση. Δεν υπάρχει πρωτογενής ή δευτερογενής απόρριψη μοσχεύματος. Το 93% των ασθενών με αλλογενή μεταμόσχευση έδειξαν πλήρη χιμαιρισμό. Δεν υπήρξε θάνατος σχετιζόμενος με το θεραπευτικό σχήμα κατά τις πρώτες 100 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση και έως ένα έτος μετά τη μεταμόσχευση.
Η βουσουλφάνη σε συνδυασμό με φλουδαραβίνη (FB) Στους ενήλικες
Η τεκμηρίωση για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της βουσουλφάνης σε συνδυασμό με τη φλουδαραβίνη (FB) πριν από αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων, προκύπτει από βιβλιογραφική ανασκόπηση 7 δημοσιευμένων μελετών σε 731 ασθενείς με μυελοειδείς και λεμφοειδείς κακοήθειες, οι οποίες αναφέρουν τη χρήση ενδοβλέβιας βουσουλφάνης που εγχύθηκε μία φορά ημερησίως αντί για τέσσερις δόσεις την ημέρα.
Οι ασθενείς έλαβαν σχήμα προετοιμασίας με βάση τη χορήγηση φλουδαραβίνης ακολουθούμενης αμέσως από εφάπαξ ημερήσια δόση 3,2 mg/kg βουσουλφάνης για 2 ή 3 συνεχόμενες ημέρες. Η συνολική δόση βουσουλφάνης ανά ασθενή ήταν μεταξύ 6,4 mg/kg και 9,6 mg/kg.
Ο συνδυασμός FB επέτρεψε επαρκή αφανισμό του μυελού που διαμορφώθηκε από την ένταση του σχήματος προετοιμασίας μέσω τροποποίησης του αριθμού των ημερών έγχυσης βουσουλφάνης. Στην πλειοψηφία των μελετών, αναφέρθηκε ταχεία και πλήρης ενσωμάτωση του μοσχεύματος στο 80- 100% των ασθενών. Η πλειοψηφία των δημοσιεύσεων ανέφερε πλήρη χιμαιρισμό του δότη κατά την ημέρα +30 για το 90-100% των ασθενών. Οι μακρυπρόθεσμες εκβάσεις επιβεβαίωσαν ότι η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε χωρίς απροσδόκητες επιδράσεις.
Είναι διαθέσιμα δεδομένα από μια προοπτική πολυκεντρική μελέτη φάσης 2, η οποία ολοκληρώθηκε
πρόσφατα και περιλαμβάνει 80 ασθενείς, ηλικίας 18 έως 65 ετών, διαγνωσμένους με διαφορετικές αιματολογικές κακοήθειες που υπέστησαν αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυτάρων με σχήμα προετοιμασίας μειωμένης έντασης FB (3 ημέρες βουσουλφάνη). Στη μελέτη αυτή, σε όλους τους ασθενείς, εκτός από έναν, έγινε μεταμόσχευση, κατά μέσο όρο σε 15 (εύρος 10-23) ημέρες μετά την αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυτάρων. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανάκτησης ουδετερόφιλων κατά την ημέρα 28 ήταν 98,8% (95% CI, 85,7-99,9%). Η μεταμόσχευση των αιμοπεταλίων έγινε κατά μέσο όρο σε 9 (εύρος 1-16) ημέρες μετά την αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυτάρων.
O βαθμός Συνολικής Επιβίωσης 2 ετών ήταν 61,9% (95% CI, 51,1-72,7%). Στα 2 χρόνια, η συνολική εμφάνιση NMR ήταν 11,3% (95% CI, 5,5-19,3%) και αυτή της υποτροπής ή της εξέλιξης από αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυτάρων ήταν 43,8% (95% CI, 31,1-55,7%). Η εκτίμηση Kaplan-Meier της DFS στα 2 χρόνια ήταν 49,9% (95% CI, 32,6-72,7).
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βουσουλφάνης έχουν μελετηθεί. Οι πληροφορίες που παρουσιάζονται για τη βιομετατροπή και την αποβολή βασίζονται στην από του στόματος χορηγούμενη βουσουλφάνη.
Φαρμακοκινητική στους ενήλικες
Απορρόφηση
Η φαρμακοκινητική της ενδοφλέβιας βουσουλφάνης μελετήθηκε σε 124 αξιολογήσιμους ασθενείς μετά από 2-ωρη ενδοφλέβια έγχυση, για ένα σύνολο 16 δόσεων σε τέσσερις ημέρες. Άμεση και πλήρης διαθεσιμότητα της δόσης επιτυγχάνεται μετά από ενδοφλέβια χορήγηση βουσουλφάνης. Παρατηρήθηκαν παρόμοια επίπεδα αίματος όταν συγκρίθηκαν οι συγκεντρώσεις πλάσματος σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν από του στόματος και ενδοφλέβια βουσουλφάνη σε δόσεις 1 mg/kg και 0,8 mg/kg αντίστοιχα. Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση που διεξήχθη σε 102 ασθενείς έδειξε χαμηλή διακύμανση μεταξύ των ασθενών (CV=21%) και στον ίδιο ασθενή (CV=12%) κατά την έκθεση στη βουσουλφάνη.
Κατανομή
Ο τελικός όγκος κατανομής Vz κυμάνθηκε μεταξύ 0,62 και 0,85 l/kg.
Οι συγκεντρώσεις βουσουλφάνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι συγκρίσιμες με αυτές του πλάσματος παρόλο που αυτές είναι πιθανώς ανεπαρκείς για αντινεοπλασματική δράση.
Η αναστρέψιμη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 7%, ενώ η μη αναστρέψιμη σύνδεση κυρίως με τη λευκωματίνη ήταν περίπου 32%.
Βιομετασχηματισμός
Η βουσουλφάνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω σύζευξης με τη γλουταθειόνη (αυτόματα και μέσω της γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης). Στη συνέχεια, η συζευγμένη γλουταθειόνη μεταβολίζεται περαιτέρω με οξείδωση στο ήπαρ. Κανένας από τους μεταβολίτες δε θεωρείται ότι συμβάλλει σημαντικά είτε στην αποτελεσματικότητα ή στην τοξικότητα.
Αποβολή
Η συνολική κάθαρση στο πλάσμα κυμαίνεται από 2,25 - 2,74 ml/λεπτό/kg. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 2,8 έως 3,9 ώρες.
Περίπου το 30% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα σε 48 ώρες με 1% ως αμετάβλητη βουσουλφάνη. Η αποβολή μέσω των κοπράνων είναι αμελητέα. Η μη αναστρέψιμη σύνδεση με πρωτεΐνες ενδεχομένως εξηγεί τη μη πλήρη ανάκτηση. Η συμβολή των μεταβολιτών με μεγάλο χρόνο ημιζωής δεν αποκλείεται.
Γραμμικότητα
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση βουσουλφάνης έως 1 mg/kg, απεδείχθη η εκθετική αύξηση της βουσουλφάνης ανάλογα με την αύξηση της δοσολογίας.
Σε σύγκριση με το σχήμα που χορηγείται τέσσερις φορές ημερησίως, το σχήμα που χορηγείται μία φορά ημερησίως χαρακτηρίζεται από υψηλότερη μέγιστη συγκέντρωση, απουσία συσσώρευσης φαρμάκου και μεγαλύτερη περίοδο εκκαθάρισης (χωρίς συγκέντρωση κυκλοφορούσας βουσουλφάνης) ανάμεσα σε διαδοχικές χορηγήσεις. Η ανασκόπηση της βιβλιογραφίας επιτρέπει τη σύγκριση σειρών φαρμακοκινητικής που διεξήχθησαν είτε μέσα στην ίδια μελέτη ή μεταξύ μελετών και έδειξε αμετάβλητες παραμέτρους φαρμακοκινητικής που δεν εξαρτώνται από τη δόση, ανεξαρτήτως της δοσολογίας ή του δοσολογικού σχήματος. Φαίνεται ότι η συνιστώμενη δόση ενδοφλέβιας βουσουλφάνης που χορηγήθηκε είτε ως μεμονωμένη έγχυση (3,2 mg/kg) ή σε 4 ξεχωριστές εγχύσεις (0,8 mg/kg) παρήχε ισοδύναμη ημερήσια έκθεση στο πλάσμα με παρόμοια δια- και ενδοατομική ποικιλότητα. Ως αποτέλεσμα, ο έλεγχος του AUC της ενδοφλέβιας βουσουλφάνης εντός των θεραπευτικών παραθύρων δεν τροποποιείται και απεικονίστηκε παρόμοια στοχευμένη απόδοση μεταξύ των δύο σχημάτων.
Συσχέτιση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής
Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία για τη βουσουλφάνη, υπάρχει θεραπευτικό παράθυρο AUC μεταξύ 900 και 1500 μmol/L.λεπτό ανά χορήγηση (ισοδύναμο με ημερήσια έκθεση μεταξύ 3600 και 6000 μmol/L.λεπτό). Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με ενδοφλέβια βουσουλφάνη
χορηγούμενη ως 0,80 mg/kg τέσσερις φορές ημερησίως, το 90% των τιμών AUC των ασθενών ήταν κάτω του ανώτερου ορίου AUC (1500 μmol/L.λεπτό) και τουλάχιστον το 80% ήταν εντός του στοχευόμενου θεραπευτικού παράθυρου (900-1500 μmol/L.λεπτό). Παρόμοιο ποσοστό στόχευσης επιτεύχθηκε εντός της ημερήσιας έκθεσης των 3600 – 6000 μmol/L.λεπτό μετά τη χορήγηση 3,2 mg/kg ενδοφλέβιας βουσουλφάνης μία φορά ημερησίως.
Ειδικοί πληθυσμοί
Hπατική ή νεφρική ανεπάρκεια
Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη διαθεσιμότητα της ενδοφλέβιας βουσουλφάνης δεν έχει αξιολογηθεί. Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη διαθεσιμότητα της ενδοφλέβιας βουσουλφάνης δεν έχει αξιολογηθεί. Ωστόσο, ο κίνδυνος της ηπατικής τοξικότητας μπορεί να είναι αυξημένος σε αυτό τον πληθυσμό.
Από τα διαθέσιμα δεδομένα για την ενδοφλέβια βουσουλφάνη σε ασθενείς άνω των 60 ετών, δεν προκύπτει επίδραση της ηλικίας στην κάθαρση της βουσουλφάνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε παιδιά ηλικίας από < 6 μηνών έως 17 ετών, επαληθεύτηκε μία συνεχής ποικιλότητα της κάθαρσης που κυμαίνεται από 2,52 έως 3,97 ml/λεπτό/kg. Ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμάνθηκε από 2,24 έως έως 2,5 ώρες.
Οι ποικιλότητες της έκθεσης στο πλάσμα στον οργανισμό των ασθενών καθώς και στον πληθυσμό των ασθενών, ήταν χαμηλότερες από 20% και 10% αντίστοιχα.
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού διεξήχθη σε έναν πληθυσμό 205 παιδιών κατάλληλα κατανεμημένο ως προς το σωματικό βάρος (3,5 έως 62,5 kg), τα βιολογικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά των νόσων (κακοήθης και μη-κακοήθης), συνεπώς αντιπροσωπευτική της υψηλής ετερογένειας των παιδιών που υπόκεινται σε μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (ΜΑΠΚ). Η μελέτη αυτή έδειξε ότι το σωματικό βάρος ήταν η κύρια συμμεταβλητή για να εξηγηθεί η φαρμακοκινητική ποικιλότητα της βουσουλφάνης σε παιδιά πέρα από την επιφάνεια σώματος ή την ηλικία.
Η συνιστώμενη δοσολογία για παιδιά, όπως περιγράφεται λεπτομερώς στην παράγραφο 4.2, επέτρεψε σε πάνω από 70% έως 90% των παιδιών ≥ 9 kg να επιτύχουν το θεραπευτικό παράθυρο (900-1500 μmol/L.λεπτό). Ωστόσο, υψηλότερη ποικιλότητα παρατηρήθηκε σε παιδιά < 9 kg, η οποία οδήγησε σε επίτευξη του θεραπευτικού παραθύρου (900-1500 μmol/L.λεπτό) από το 60% των παιδιών. Για το 40% των παιδιών < 9 kg εκτός στόχου, η AUC ήταν εξίσου κατανεμημένη είτε κάτω είτε πάνω από τα στοχευόμενα όρια, δηλ. 20% για κάθε ένα < 900 και
> 1500 μmol/L.λεπτό μετά από 1mg/kg. Από αυτή την άποψη, για παιδιά < 9 kg, η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων βουσουλφάνης στο πλάσμα (παρακολούθηση θεραπευτικών συγκεντρώσεων φαρμάκου) για προσαρμογή της δόσης μπορεί να βελτιώσει τη στοχευόμενη απόδοση της βουσουλφάνης, ιδιαίτερα σε πάρα πολύ μικρά παιδιά και νεογνά.
Συσχέτιση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής:
Η επιτυχής ανάκαμψη μυελού που επιτεύχθηκε σε όλους τους ασθενείς κατά τις δοκιμές φάσης ΙΙ υποδηλώνει την καταλληλότητα των στοχευμένων επιπέδων της περιοχής υπό την καμπύλη (AUC). Η εμφάνιση φλεβοαποφρακτικής νόσου δε συσχετίστηκε με την παρατεταμένη έκθεση. Συσχέτιση ΦΚ/ΦΔ παρατηρήθηκε μεταξύ της στοματίτιδας και της περιοχής υπό την καμπύλη (AUC) σε ασθενείς με αυτόλογη μεταμόσχευση καθώς και μεταξύ της αύξησης της χολερυθρίνης και της AUC κατά την ανάλυση που περιλάμβανε ασθενείς με αυτόλογη και αλλογενή μεταμόσχευση.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - BUSULFAN 6MG/ML
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
Λόγω ασυμβατότητας, μη χρησιμοποιείτε εξαρτήματα έγχυσης που περιέχουν πολυκαρβονικό με τη βουσουλφάνη.
Φιαλίδια:
2 χρόνια
Μετά το άνοιγμα και πριν την αραίωση – 240 mg/ 40 ml φιαλίδιο
Η χημική και η φυσική σταθερότητα κατά τη διάρκεια της χρήσης έχει αποδειχθεί για 28 ημέρες στους 5°C ± 3°C μετά από πολλαπλές εισαγωγές βελόνας και αφαίρεσης προϊόντος. Άλλοι χρόνοι φύλαξης και συνθήκες κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Αραιωμένο διάλυμα:
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση μετά τη αραίωση σε γλυκόζη 5% ή χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) ενέσιμο διάλυμα έχει αποδειχθεί για:
-
8 ώρες (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης), όταν φυλάσσεται στους 25°C ± 2°C.
-
12 ώρες όταν φυλάσσεται στους 2°C-8°C, ακολουθούμενες από 3 ώρες φύλαξης στους 25°C ± 2°C (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης).
Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την αραίωση. Εάν δε χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις παραπάνω αναφερόμενες συνθήκες όταν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί υπό ελεγχόμενες και άσηπτες συνθήκες.
Μην καταψύχετε το αραιωμένο διάλυμα..
Φυλάσσεται σε ψυγείο (2°C-8°C).
Μην καταψύχετε το αραιωμένο διάλυμα.
Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος βλέπε παράγραφο 6.3.
Διαυγή άχρωμα γυάλινα φιαλίδια (τύπου Ι) με ελαστικό πώμα με επικάλυψη τέφλον και σφραγισμένα με αποσπώμενο επίπωμα αλουμινίου που περιέχουν είτε 10 ml είτε 40 ml πυκνού διαλύματος. Κάθε φιαλίδιο καλύπτεται με συρρικνούμενη πλαστική μεμβράνη.
Μεγέθη συσκευασίας
Μία συσκευασία περιέχει 8 φιαλίδια
Μία συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο των 40 ml.
και άλλος χειρισμός
Παρασκευή του Busulfan Fresenius Kabi
Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι διαδικασίες σωστού χειρισμού και απόρριψης αντικαρκινικών φαρμάκων.
Όλες οι διαδικασίες μεταφοράς απαιτούν αυστηρή τήρηση άσηπτων τεχνικών, κατά προτίμηση με χρήση καλύμματος ασφάλειας κάθετης νηματικής ροής.
Όπως με άλλες κυτταροτοξικές ουσίες, πρέπει να δίνεται προσοχή στον χειρισμό και την παρασκευή του διαλύματος βουσουλφάνης:
-
Συνιστάται η χρήση γαντιών και προστατευτικού ρουχισμού.
-
Εάν το πυκνό διάλυμα ή το αραιωμένο διάλυμα βουσουλφάνης έλθει σε επαφή με το δέρμα ή τους βλεννογόνους, πλύνετε τα αμέσως και πολύ καλά με νερό.
Μετά από πολλαπλές εισαγωγές βελόνας και αφαίρεση προϊόντος, τα φιαλίδια των 40 ml διατηρούν μικροβιακή, χημική και φυσική σταθερότητα για έως και 28 ημέρες στους 5°C ± 3°C. Άλλοι χρόνοι φύλαξης και συνθήκες κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Υπολογισμός της ποσότητας της βουσουλφάνης που πρόκειται να αραιωθεί και του διαλύτη
Η βουσουλφάνη πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χρήση είτε με χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) ενέσιμο διάλυμα ή με ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5%.
Η ποσότητα του διαλύτη πρέπει να είναι 10 φορές ο όγκος του πυκνού διαλύματος εξασφαλίζοντας ότι η τελική συγκέντρωση βουσουλφάνης παραμένει περίπου 0,5 mg/ml. Για παράδειγμα:
Η ποσότητα του πυκνού διαλύματος και του διαλύτη που πρόκειται να χορηγηθεί υπολογίζεται ως εξής: για έναν ασθενή με Υ kg βάρος σώματος:
-
Ποσότητα βουσουλφάνης:
Y (kg) x D (mg/kg)
= A ml βουσουλφάνης προς διάλυση
6 (mg/ml)
Υ: σωματικό βάρος του ασθενή σε kg
Δ : δόση βουσουλφάνης (βλέπε παράγραφο 4.2)
-
Ποσότητα διαλύτη:
(A ml βουσουλφάνης) x (10) = Β ml διαλύτη
Για να ετοιμασθεί το τελικό διάλυμα για έγχυση προσθέστε (Α) ml βουσουλφάνης σε (Β) ml διαλύτη (χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) ενέσιμο διάλυμα ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5%).
Παρασκευή του διαλύματος προς έγχυση
-
Η βουσουλφάνη πρέπει να προετοιμάζεται από επαγγελματία του τομέα υγειονομικής περίθαλψης με τη χρήση στείρων τεχνικών μεταφοράς. Χρησιμοποιώντας μη πολυκαρβονική σύριγγα με προσαρμοσμένη βελόνα:
-
-
ο υπολογισμένος όγκος του πυκνού διαλύματος πρέπει να αφαιρεθεί από το φιαλίδιο.
-
το περιεχόμενο της σύριγγας πρέπει να μεταφερθεί σε ενδοφλέβιο σάκο (ή σύριγγα) που ήδη περιέχει την υπολογισμένη ποσότητα του διαλύτη που έχει επιλεχθεί. Η βουσουλφάνη πρέπει πάντα να προστίθεται στον διαλύτη, όχι ο διαλύτης στο πυκνό διάλυμα. Η βουσουλφάνη δεν πρέπει να τοποθετηθεί σε ενδοφλέβιο σάκο που δεν περιέχει χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) ενέσιμο διάλυμα ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 5%.
-
Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να αναμειχθεί πολύ καλά αναστρέφοντας αρκετές φορές.
Μετά την αραίωση, 1 ml διαλύματος προς έγχυση περιέχει 0,5 mg βουσουλφάνης. Η αραιωμένη βουσουλφάνη είναι ένα διαυγές άχρωμο διάλυμα.
Οδηγίες χρήσης
Πριν και μετά από κάθε έγχυση, ξεπλύνετε τη γραμμή του εντός της φλεβός καθετήρα με περίπου 5 ml χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) ενέσιμο διάλυμα ή γλυκόζη (5%) ενέσιμο διάλυμα.
Το φαρμακευτικό προϊόν που απέμεινε στο σύστημα σωλήνων χορήγησης δεν πρέπει να ξεπλένεται, καθώς η ταχεία έγχυση της βουσουλφάνης δεν έχει δοκιμασθεί και δε συνιστάται.
Η συνολική δόση βουσουλφάνης που έχει συνταγογραφηθεί πρέπει να δοθεί μέσα σε δύο ή τρεις ώρες ανάλογα με το σχήμα προετοιμασίας.
Μικροί όγκοι μπορούν να χορηγηθούν πλέον των 2 ωρών χρησιμοποιώντας ηλεκτρικές σύριγγες. Σε αυτή τη περίπτωση, μπορούν να χρησιμοποιηθούν συστήματα έγχυσης με ελάχιστο κενό χώρο (π.χ. 0,3-0,6 ml), ο οποίος πληρούται με διάλυμα του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από την έναρξη της κανονικής έγχυσης της βουσουλφάνης και μετά ξεπλένεται με χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9 %) ενέσιμο διάλυμα ή γλυκόζη (5%) ενέσιμο διάλυμα.
Η βουσουλφάνη δεν πρέπει να εγχέεται συγχρόνως με άλλο ενδοφλέβιο διάλυμα.
Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται εξαρτήματα έγχυσης που περιέχουν πολυκαρβονικό με τη βουσουλφάνη. Πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο διαυγές διάλυμα χωρίς σωματίδια.
Το φιαλίδιο των 10 ml βουσουλφάνης είναι μόνο για μία χρήση ενώ το φιαλίδιο των 40 ml είναι φιαλίδιο πολλαπλών χρήσεων.
Συνιστάται στους επαγγελματίες υγείας και στους τελικούς χρήστες να ακολουθούν βέλτιστες πρακτικές, όπως διάτρηση κάθετα στην επιφάνεια του πώματος και εντός του δακτυλίου στόχου, για να αποφύγουν το χτύπημα στα πόδια του πώματος, το τρύπημα με τις κατάλληλες ταχύτητες και τον περιορισμό της επαναχρησιμοποίησης των βελόνων για τη μείωση των κινδύνων δημιουργίας πυρήνων και κατακερματισμού του πώματος.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις για τα κυτταροτοξικά φάρμακα.