CABOMETYX F.C.TAB 60MG/TAB

CABOZANTINIB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΑΠΟ ΕΙΔΙΚΟ ΙΑΤΡΟ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

CABOMETYX F.C.TAB 60MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

IPSEN PHARMA, FRANCE

Τελευταία ενημέρωση SmPC

27/2/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - CABOMETYX 60MG/TAB

Ενδείξεις

Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC)

Το CABOMETYX ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για το προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα

ως θεραπεία πρώτης-γραμμής σε ενήλικες ασθενείς, με ενδιάμεση ή πτωχή πρόγνωση (βλέπε παράγραφο 5.1),
σε ενήλικες μετά από προηγούμενη στοχεύουσα θεραπεία αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα vascular endothelial growth factor (VEGF) (βλέπε παράγραφο 5.1).

Το CABOMETYX, σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη, ενδείκνυται για την θεραπεία πρώτης-γραμμής σε ενήλικες ασθενείς με προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (βλ. παράγραφο 5.1).

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC)

Το CABOMETYX ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC) σε ενήλικες που έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία με σοραφενίμπη.

Διαφοροποιημένο καρκίνωμα θυρεοειδούς (DTC)

Το CABOMETYX ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό, διαφοροποιημένο καρκίνωμα θυρεοειδούς (DTC), ανθεκτικό ή μη κατάλληλο για θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο (RAI), που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από προηγούμενη συστηματική θεραπεία.

Νευροενδοκρινείς όγκοι (NET)

Το CABOMETYX ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μη εγχειρίσιμους ή μεταστατικούς, καλά διαφοροποιημένους εξωπαγκρεατικούς (epNET) και παγκρεατικούς (pNET) νευροενδοκρινείς όγκους, που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου μετά από τουλάχιστον μία προηγούμενη συστηματική θεραπεία, εξαιρουμένων των αναλόγων σωματοστατίνης.

Δοσολογία

Η θεραπεία με CABOMETYX θα πρέπει να πραγματοποιείται από ιατρό έμπειρο στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Τα δισκία CABOMETYX και οι κάψουλες καβοζαντινίβης δεν είναι βιοϊσοδύναμα και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται το ένα αντί του άλλου (βλ. παράγραφο 5.2).

Το CABOMETYX ως μονοθεραπεία

Για το RCC, το HCC,το DTC και τους ΝΕΤ, η συνιστώμενη δόση του CABOMETYX είναι 60 mg μία φορά ημερησίως. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι ο ασθενής να μην επωφελείται πλέον κλινικά από τη θεραπεία ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.

Το CABOMETYX σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη στην πρώτη-γραμμή προχωρημένου RCC

Η συνιστώμενη δόση του CABOMETYX είναι 40 mg μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με διάλυμα για έγχυση νιβολουμάμπης που χορηγείται ενδοφλεβίως είτε ως 240 mg κάθε 2 εβδομάδες είτε ως 480 mg κάθε

4 εβδομάδες ή με ενέσιμο διάλυμα νιβολουμάμπης, χορηγούμενο υποδόρια σε δόση 600 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 1200 mg κάθε 4 εβδομάδες. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Η νιβολουμάμπη θα πρέπει να συνεχιστεί μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τη μη αποδεκτή τοξικότητα ή έως και 24 μήνες σε ασθενείς χωρίς εξέλιξη της νόσου (βλ. Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) για τη δοσολογία της νιβολουμάμπης).

Τροποποίηση της θεραπείας

Για τη διαχείριση των ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου μπορεί να απαιτείται προσωρινή διακοπή θεραπείας ή/και μείωση της δόσης (βλ. Πίνακα 1). Όταν η μείωση της δόσης είναι απαραίτητη στη μονοθεραπεία, συνιστάται να μειωθεί στα 40 mg ημερησίως και κατόπιν στα 20 mg ημερησίως.

Όταν το CABOMETYX χορηγείται σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη, συνιστάται η μείωση της δόσης στα 20 mg CABOMETYX μία φορά την ημέρα και στη συνέχεια στα 20 mg κάθε δεύτερη ημέρα (ανατρέξτε στην ΠΧΠ της νιβολουμαμπης για τη συνιστώμενη τροποποίηση της θεραπείας για τη νιβολουμάμπη).

Για τη διαχείριση της τοξικότητας βαθμού 3 ή μεγαλύτερου σύμφωνα με τα κοινά κριτήρια ορολογίας για ανεπιθύμητες ενέργειες (CTCAE) ή μη ανεκτής τοξικότητας βαθμού 2, συνιστάται η διακοπή της δόσης. Συνιστάται η μείωση της δόσης για συμβάντα, τα οποία, εάν εμμένουν, μπορούν να καταστούν σοβαρά ή μη ανεκτά.

Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση, η δόση που παραλείφθηκε δεν θα πρέπει να ληφθεί εάν απομένουν λιγότερες από 12 ώρες μέχρι την επόμενη δόση.

Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης του CABOMETYX για ανεπιθύμητες ενέργειες

Ανεπιθύμητη Ενέργεια και Oξύτητα	Τροποποίηση θεραπείας
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού 1 και Βαθμού 2 που είναι ανεκτές και εύκολα αντιμετωπίσιμες	Δεν απαιτείται συνήθως προσαρμογή δόσης.Προσθέστε παροχή υποστηρικτικής φροντίδας σύμφωνα με τις ενδείξεις.
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού 2 που είναι μη ανεκτές και δεν είναι δυνατό να αντιμετωπιστούν με μείωση δόσης ή υποστηρικτική φροντίδα.	Διακόψτε τη θεραπεία έως ότου η ανεπιθύμητη αντίδραση αποκατασταθεί σε βαθμό ≤1.Προσθέστε υποστηρικτική φροντίδα σύμφωνα με τις ενδείξεις. Εξετάστε το ενδεχόμενο επανέναρξης σε μειωμένη δόση.
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού 3 (εκτός από κλινικά μη σχετικές εργαστηριακές ανωμαλίες)	Διακόψτε τη θεραπεία έως ότου η ανεπιθύμητη αντίδραση αποκατασταθεί σε βαθμό ≤1.Προσθέστε υποστηρικτική φροντίδα σύμφωνα με τις ενδείξεις. Επανεκκινήστε σε μειωμένη δόση.
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού 4 (εκτός από κλινικά μη σχετικές εργαστηριακές ανωμαλίες)	Διακόψτε τη θεραπεία.Χορηγήστε κατάλληλη ιατρική φροντίδα.Εάν η ανεπιθύμητη αντίδραση αποκατασταθεί μέχρι το βαθμό≤1, επανεκκινήστε σε μειωμένη δόση.Εάν η ανεπιθύμητη αντίδραση δεν επιλυθεί, διακόψτε μόνιμα τη θεραπεία.
Αυξήσεις ηπατικών ενζύμων για ασθενείς με RCC που έλαβαν CABOMETYX σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη
ALT ή AST > 3 φορές ULN αλλά ≤ 10 φορές ULN χωρίς ταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη ≥ 2 φορές ULN	Διακόψτε το CABOMETYX και τη νιβολουμάμπη έως ότου αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες υποχωρήσουν σε Βαθμό ≤1Η θεραπεία με κορτικοστεροειδή μπορεί να εξεταστεί εάν υπάρχει υποψία αντίδρασης σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό σύστημα (ανατρέξτε στην ΠΧΠ της νιβολουμάμπης)Μπορεί να επανεξεταστεί επανεκκίνηση με ένα μόνο φάρμακο ή διαδοχική επανεκκίνηση και με τα δύο φάρμακα μετά την ανάρρωση. Εάν ξεκινήσετε εκ νέου με τη νιβολουμάμπη, ανατρέξτε στην ΠΧΠ της νιβολουμάμπης.
ALT ή AST > 10 φορές ULN ή > 3 φορές ULN με ταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη ≥ 2 φορές ULN	Διακόψτε οριστικά το CABOMETYX και τη νιβολουμάμπη.Η θεραπεία με κορτικοστεροειδή μπορεί να εξεταστεί εάν υπάρχει υποψία αντίδρασης σχετιζόμενης με το ανοσοποιητικό σύστημα (ανατρέξτε στην ΠΧΠ της νιβολουμάμπης)

Σημείωση: Οι βαθμοί τοξικότητας συμφωνούν με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου για Ανεπιθύμητες Ενέργειες έκδοση 4.0 (NCI-CTCAE v4)

Συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και η χρόνια χρήση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που αποτελούν ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Θα πρέπει να μελετηθεί η επιλογή ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με καθόλου ή ελάχιστο δυναμικό να επάγει ή να αναστέλλει το CYP3A4.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν συνιστάται ειδική προσαρμογή της δόσης για τη χρήση της καβοζαντινίβης σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 έτη).

Φυλή

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την εθνικότητα (βλ. Παράγραφο 5.2)

Νεφρική δυσλειτουργία

Η καβοζαντινίβη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Η καβοζαντινίβη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεδομένου ότι μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B), δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις δοσολογίας. Συνιστάται στενή παρακολούθηση της συνολικής ασφάλειας σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Παράγραφο 4.4 και 5.2). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C), οπότε δεν συνιστάται η χρήση της καβοζαντινίβης σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Παράγραφο 5.2).

Καρδιακή δυσλειτουργία

Τα στοιχεία για ασθενείς με καρδιακή δυσλειτουργία είναι περιορισμένα. Δεν μπορούν να πραγματοποιηθούν ειδικές συστάσεις δοσολογίας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της καβοζαντινίβης σε παιδιά ηλικίας <18 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Το CABOMETYX προορίζεται για χρήση από το στόμα. Τα δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και να μην θρυμματίζονται. Θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στους ασθενείς να μην τρώνε τίποτα για τουλάχιστον 2 ώρες πριν έως 1 ώρα μετά τη λήψη του CABOMETYX.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Καθώς οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες προκύπτουν νωρίς στην πορεία της θεραπείας, ο ιατρός πρέπει να αξιολογεί σχολαστικά τον ασθενή στις πρώτες οκτώ εβδομάδες της θεραπείας για να προσδιορίσει εάν απαιτούνται τροποποιήσεις της δόσης. Ανεπιθύμητες ενέργειες που γενικώς έχουν πρώιμη εκδήλωση περιλαμβάνουν υπασβεστιαιμία, υποκαλιαιμία, θρομβοπενία, υπέρταση, σύνδρομο ερυθροδυσαισθησίας παλαμών-πελμάτων (PPES), πρωτεϊνουρία και γαστρεντερικά (ΓΕ) συμβάντα (κοιλιακό άλγος, φλεγμονή βλεννογόνου, δυσκοιλιότητα, διάρροια, έμετος).

Η αντιμετώπιση πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης της θεραπείας με καβοζαντινίβη (βλ. Παράγραφο 4.2):

Μειώσεις της δόσης και διακοπές της δόσης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας (ΑΕ) συνέβησαν στο 46-67% και 70-84%, αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καβοζαντινίβη στις βασικές κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας σε RCC (METEOR, CABOSUN), σε HCC (CELESTIAL), σε DTC (COSMIC-311) και σε NET (CABINET). Απαιτήθηκαν δύο μειώσεις της δόσης στο 9,4%-33% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη μείωση της δόσης ήταν 38-106 ημέρες και μέχρι την πρώτη διακοπή της δόσης ήταν 28-68 ημέρες.

Όταν η καβοζαντινίβη χορηγείται σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη σε προχωρημένο RCC πρώτης γραμμής, η μείωση της δόσης και η διακοπή της δόσης της καβοζαντινίβης λόγω ΑΕ συνέβησαν στο 54,1% και στο 73,4% των ασθενών στην κλινική δοκιμή (CA2099ER). Δύο μειώσεις δόσης απαιτήθηκαν στο 9,4% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την πρώτη μείωση της δόσης ήταν 106 ημέρες και μέχρι την πρώτη διακοπή της δόσης ήταν 68 ημέρες.

Ηπατοτοξικότητα

Μη φυσιολογικές τιμές στις εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας (αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης [ALT], της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης [AST] και της χολερυθρίνης) παρατηρήθηκαν συχνά σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καβοζαντινίβη. Συνιστάται η διεξαγωγή εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας (ALT, AST και χολερυθρίνης) πριν από την έναρξη της θεραπείας με καβοζαντινίβη και η προσεκτική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Για ασθενείς με επιδείνωση των εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας που θεωρούνται σχετιζόμενες με τη θεραπεία με καβοζαντινίβη (δηλ. όπου δεν είναι εμφανής καμία εναλλακτική αιτία), θα πρέπει να ακολουθούνται οι συμβουλές τροποποίησης της δόσης στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2).

Όταν η καβοζαντινίβη χορηγείται σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη, έχουν αναφερθεί συχνότερα Βαθμού 3 και 4 αυξήσεις ALT και AST σε σχέση με τη μονοθεραπεία με καβοζαντινίβη σε ασθενείς με προχωρημένο RCC (βλ. Παράγραφο 4.8). Τα ηπατικά ένζυμα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πρέπει να ακολουθούνται οι οδηγίες ιατρικής διαχείρισης και για τα δύο φάρμακα (βλ. Παράγραφο 4.2 και ανατρέξτε στην ΠΧΠ για τη νιβολουμάμπη).

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις συνδρόμου εξαφάνισης χοληφόρων πόρων. Όλες οι περιπτώσεις εμφανίστηκαν σε ασθενείς που έλαβαν αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος, είτε πριν είτε ταυτόχρονα με τη θεραπεία με καβοζαντινίβη.

Η καβοζαντινίβη αποβάλλεται κυρίως μέσω της ηπατικής οδού. Συνιστάται στενότερη παρακολούθηση της συνολικής ασφάλειας σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε επίσης παράγραφο 4.2 και 5.2). Μια υψηλότερη σχετική αναλογία ασθενών με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) εμφάνισε ηπατική εγκεφαλοπάθεια με τη θεραπεία με καβοζαντινίβη. Η καβοζαντινίβη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C,βλ. Παράγραφο 4.2).

Ηπατική εγκεφαλοπάθεια

Στη μελέτη HCC (CELESTIAL), η ηπατική εγκεφαλοπάθεια αναφέρθηκε συχνότερα στην ομάδα καβοζαντινίβης από αυτή του εικονικού φαρμάκου. Η καβοζαντινίβη έχει συσχετιστεί με διάρροια, έμετο, μειωμένη όρεξη και διαταραχές ηλεκτρολυτών. Σε ασθενείς με HCC με επηρεασμένη ηπατική λειτουργία, αυτές οι μη ηπατικές επιδράσεις μπορεί να είναι παράγοντες επίσπευσης για την εξέλιξη της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ηπατικής εγκεφαλοπάθειας.

Διατρήσεις και συρίγγια

Σοβαρές ΓΕ διατρήσεις και συρίγγια, μερικές φορές με μοιραία έκβαση, έχουν παρατηρηθεί με την καβοζαντινίβη. Οι ασθενείς που έχουν φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (π.χ. νόσο του Crohn, ελκώδη κολίτιδα, περιτονίτιδα, εκκολπωματίτιδα ή σκωληκοειδίτιδα), έχουν διήθηση του όγκου στη ΓΕ οδό ή παρουσιάζουν επιπλοκές από προηγούμενη χειρουργική επέμβαση του γαστρεντερικού συστήματος (ιδιαίτερα όταν σχετίζεται με καθυστερημένη ή ατελή επούλωση) θα πρέπει να αξιολογηθούν προσεκτικά πριν αρχίσουν τη θεραπεία με καβοζαντινίβη και, στη συνέχεια, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμπτώματα διατρήσεων και συριγγίων, συμπεριλαμβανομένων των αποστημάτων και τη σήψη. Επίμονη ή επανεμφανιζόμενη διάρροια στη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να είναι παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη πρωκτικού συριγγίου. Η καβοζαντινίβη πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που εμφανίζουν διάτρηση του γαστρεντερικού συστήματος ή συρίγγιο που δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί επαρκώς.

Γαστρεντερικές (ΓΕ) διαταραχές

Η διάρροια, η ναυτία/έμετος, η μειωμένη όρεξη και η στοματίτιδα/στοματικό άλγος ήταν μερικές από τα πιο συχνά αναφερθέντα συμβάντα του γαστρεντερικού (βλ. παράγραφο 4.8). Άμεση ιατρική διαχείριση, συμπεριλαμβανομένης της υποστηρικτικής φροντίδας με αντιεμετικά, αντιδιαρροϊκά ή αντιόξινα, πρέπει να εφαρμοσθεί για την πρόληψη της αφυδάτωσης, των διαταραχών των ηλεκτρολυτών και της απώλειας βάρους. Η διακοπή ή μείωση της δόσης, ή η μόνιμη διακοπή της χορήγησης καβοζαντινίβης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε περίπτωση επίμονων ή επαναλαμβανόμενων σημαντικών γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. Πίνακα 1).

Θρομβοεμβολικά συμβάντα

Με την καβοζαντινίβη, έχουν παρατηρηθεί συμβάντα φλεβικής θρομβοεμβολής, συμπεριλαμβανομένων συμβάντων πνευμονικής εμβολής και αρτηριακής θρομβοεμβολής μερικές φορές θανατηφόρα. Η καβοζαντινίβη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που παρουσιάζουν κίνδυνο ή που έχουν ιστορικό αυτών των ενεργειών. Στη μελέτη HCC (CELESTIAL), παρατηρήθηκε πυλαία φλεβική θρόμβωση με καβοζαντινίβη, συμπεριλαμβανομένου ενός θανατηφόρου συμβάντος. Ασθενείς με ιστορικό πυλαίας φλεβικής διήθησης φάνηκε να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης πυλαίας φλεβικής θρόμβωσης.Η καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακοπεί σε ασθενείς που αναπτύσσουν οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή οποιαδήποτε άλλη κλινικά σημαντική θρομβοεμβολική επιπλοκή.

Στη μελέτη CABINET, η συχνότητα φλεβικής θρομβοεμβολής ήταν υψηλότερη στην ομάδα pNET (19%) σε σύγκριση με την ομάδα epNET (3,8%) στους συμμετέχοντες που έλαβαν καβοζαντινίβη.

Αιμορραγία

Με την καβοζαντινίβη έχει παρατηρηθεί σοβαρή αιμορραγία μερικές φορές θανατηφόρα. Οι ασθενείς που έχουν ιστορικό σοβαρής αιμορραγίας πριν από την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά πριν από την έναρξη της θεραπείας με καβοζαντινίβη. Η καβοζαντινίβη δεν πρέπει να χορηγηθεί σε ασθενείς που έχουν ή διατρέχουν κίνδυνο για σοβαρή αιμορραγία.

Στη μελέτη HCC (CELESTIAL), αναφέρθηκαν θανατηφόρα αιμορραγικά συμβάντα σε υψηλότερη συχνότητα με καβοζαντινίβη από το εικονικό φάρμακο. Οι παράγοντες κινδύνου προδιάθεσης για σοβαρή αιμορραγία στον πληθυσμό με προχωρημένο HCC μπορεί να περιλαμβάνουν την διήθηση από τον όγκο των κύριων αιμοφόρων αγγείων και την παρουσία υποκείμενης κίρρωσης του ήπατος που έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία οισοφαγικών κιρσών, πυλαίας υπέρτασης και θρομβοπενίας. Η μελέτη CELESTIAL απέκλεισε ασθενείς με ταυτόχρονη αντιπηκτική αγωγή ή αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες. Ασθενείς που δεν λάμβαναν θεραπεία ή με ελλιπή θεραπεία, για κιρσούς με αιμορραγία ή με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας εξαιρέθηκαν επίσης από τη μελέτη αυτή.

Η μελέτη της καβοζαντινίβης σε συνδυασμό με τη νιβολουμάμπη σε προχωρημένο RCC πρώτης γραμμής (CA2099ER) απέκλεισε ασθενείς με αντιπηκτικά σε θεραπευτικές δόσεις .

Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί

Η χρήση αναστολέων της VEGF οδού σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να προάγει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων ή / και αρτηριακών διαχωρισμών. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με καβοζαντινίβη σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος.

Θρομβοπενία

Στη μελέτη HCC (CELESTIAL), στη μελέτη DTC (COSMIC-311) και στη μελέτη NET (CABINET) αναφέρθηκε θρομβοπενία και μειωμένα αιμοπετάλια. Τα επίπεδα αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καβοζαντινίβη και η δόση να τροποποιείται ανάλογα με τη σοβαρότητα της θρομβοπενίας (βλ. Πίνακα 1).

Επιπλοκές τραυμάτων

Με την καβοζαντινίβη έχουν παρατηρηθεί επιπλοκές τραυμάτων. Η θεραπεία με καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακοπεί τουλάχιστον 28 ημέρες πριν από την προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση, συμπεριλαμβανομένης της οδοντιατρικής χειρουργικής επέμβασης ή των επεμβατικών οδοντιατρικών παρεμβάσεων, εάν είναι δυνατό. Η απόφαση να συνεχιστεί η θεραπεία με καβοζαντινίβη μετά τη χειρουργική επέμβαση θα πρέπει να βασιστεί στην κλινική κρίση για την επαρκή επούλωση του τραύματος. Η καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακοπεί σε ασθενείς με επιπλοκές επούλωσης τραύματος που απαιτούν ιατρική παρέμβαση.

Υπέρταση

Με την καβοζαντινίβη έχει παρατηρηθεί υπέρταση, συμπεριλαμβανομένης της υπερτασικής κρίσης. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να ελέγχεται καλά πριν από την έναρξη της καβοζαντινίβης. Μετά την έναρξη της καβοζαντινίβης, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται έγκαιρα και τακτικά και να αντιμετωπίζεται, όπως απαιτείται, με την κατάλληλη αντιυπερτασική θεραπεία. Στην περίπτωση έμμονης υπέρτασης παρότι γίνεται χρήση αντιυπερτασικών, η θεραπεία με καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακοπεί, έως ότου ελεγχθεί η αρτηριακή πίεση· κατόπιν η καβοζαντινίβη μπορεί να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση. Η καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακοπεί εάν η υπέρταση είναι σοβαρή και επίμονη παρά την αντιυπερτασική θεραπεία και τη μείωση δόσης της καβοζαντινίβης. Σε περίπτωση υπερτασικής κρίσης, η καβοζαντινίβη πρέπει να διακοπεί.

Καρδιακή Ανεπάρκεια

Η καβοζαντινίβη έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας. Ο κίνδυνος αυτός μπορεί να επιδεινωθεί από συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της καβοζαντινίβης (π.χ. υπέρταση, υποθυρεοειδισμός και αρτηριακά θρομβωτικά συμβάματα), οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε καρδιακή ανεπάρκεια. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να αντιμετωπίζονται άμεσα. Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή και/ ή η αναπροσαρμογή της δόσης εφόσον απαιτείται (βλ. παράγραφο 4.2) και να διακόπτεται η θεραπεία με TKI σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια.

Οστεονέκρωση

Έχουν παρατηρηθεί περιστατικά οστεονέκρωσης της γνάθου (ΟΝΓ) με την καβοζαντινίβη. Θα πρέπει να διεξαχθεί στοματική εξέταση πριν από την έναρξη της καβοζαντινίβης και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καβοζαντινίβη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν όσον αφορά τις πρακτικές στοματικής υγιεινής. Η θεραπεία με καβοζαντινίβη θα πρέπει να ανασταλεί τουλάχιστον 28 ημέρες πριν από την προγραμματισμένη οδοντιατρική χειρουργική επέμβαση ή τις επεμβατικές οδοντιατρικές παρεμβάσεις, εάν είναι δυνατό. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που σχετίζονται με την ΟΝΓ, όπως διφωσφονικά. Η καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που εμφανίζουν ΟΝΓ.

Σύνδρομο ερυθροδυσαισθησίας παλαμών-πελμάτων

Με την καβοζαντινίβη έχει παρατηρηθεί σύνδρομο ερυθροδυσαισθησίας παλαμών-πελμάτων (PPES). Όταν το PPES είναι σοβαρό, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η διακοπή της θεραπείας με καβοζαντινίβη. Πρέπει να γίνει ξανά έναρξη της καβοζαντινίβης με χαμηλότερη δόση όταν το PPES επιλυθεί σε βαθμό 1.

Πρωτεϊνουρία

Με την καβοζαντινίβη έχει παρατηρηθεί πρωτεϊνουρία. Η πρωτεΐνη ούρων θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά κατά τη θεραπεία με καβοζαντινίβη. Η καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακοπεί σε ασθενείς που αναπτύσσουν νεφρωσικό σύνδρομο.

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας

Έχει παρατηρηθεί σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) με την καβοζαντινίβη. Αυτό το σύνδρομο θα πρέπει να εξετάζεται σε κάθε ασθενή που εμφανίζει πολλαπλά συμπτώματα, όπως σπασμούς, πονοκεφάλους, οπτικές διαταραχές, σύγχυση ή αλλοιωμένη νοητική λειτουργία. Η θεραπεία με καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με PRES.

Επιμήκυνση του διαστήματος QT

Η καβοζαντινίβη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT, σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά, ή σε ασθενείς με σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο, βραδυκαρδία, ή διαταραχές ηλεκτρολυτών. Όταν χρησιμοποιείται η καβοζαντινίβη, θα πρέπει να εξετάζεται η περιοδική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας του ΗΚΓ και των ηλεκτρολυτών (ασβέστιο, κάλιο και μαγνήσιο ορού).

Δυσλειτουργία του θυρεοειδούς

Συνιστάται βασική εργαστηριακή μέτρηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς σε όλους τους ασθενείς. Ασθενείς με προϋπάρχον υποθυρεοειδισμό ή υπερθυρεοειδισμό θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική πριν από την έναρξη της θεραπείας με καβοζαντινίβη. Όλοι οι ασθενείς πρέπει

να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καβοζαντινίβη. Η λειτουργία του θυρεοειδούς θα πρέπει να παρακολουθείται περιοδικά καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας με καβοζαντινίβη. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν δυσλειτουργία του θυρεοειδούς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τη συνήθη ιατρική πρακτική.

Μη φυσιολογικές τιμές βιοχημικών εργαστηριακών εξετάσεων

Η καβοζαντινίβη έχει συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης μη φυσιολογικών τιμών ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένης της υπο- και της υπερκαλιαιμίας, της υπομαγνησιαιμίας, της υπασβεστιαιμίας, της υπονατριαιμίας). Με την καβοζαντινίβη έχει παρατηρηθεί υπασβεστιαιμία σε υψηλότερη συχνότητα και/ ή αυξημένη σοβαρότητα (συμπεριλαμβανομένων Βαθμού 3 και 4) σε ασθενείς με καρκίνο του θυρεοειδούς σε σύγκριση με ασθενείς με άλλους καρκίνους. Συνιστάται η παρακολούθηση των βιοχημικών παραμέτρων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καβοζαντινίβη και η εισαγωγή κατάλληλης θεραπείας αντικατάστασης σύμφωνα με την καθιερωμένη κλινική πρακτική, εάν απαιτείται. Περιπτώσεις ηπατικής εγκεφαλοπάθειας σε ασθενείς με HCC μπορεί να αποδοθούν στην ανάπτυξη ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Η διακοπή ή η μείωση της δόσης ή η οριστική διακοπή της χορήγησης καβοζαντινίβης θα πρέπει να εξετάζεται σε περίπτωση επίμονων ή επαναλαμβανόμενων σημαντικών διαταραχών (βλ. Πίνακα 1).

Επαγωγείς και αναστολείς CYP3A4

Η καβοζαντινίβη είναι υπόστρωμα CYP3A4. Η συγχορήγηση καβοζαντινίβης με τον ισχυρό αναστολέα CYP3A4, την κετοκοναζόλη, είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση της έκθεσης καβοζαντινίβης στο πλάσμα. Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση καβοζαντινίβης με φάρμακα που είναι ισχυροί αναστολείς CYP3A4. Η συγχορήγηση καβοζαντινίβης με τον ισχυρό επαγωγέα CYP3A4, τη ριφαμπικίνη, είχε ως αποτέλεσμα μια μείωση της έκθεσης καβοζαντινίβης στο πλάσμα. Συνεπώς, πρέπει να αποφευχθεί η χρόνια χορήγηση των φαρμάκων που είναι ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 με την καβοζαντινίβη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Υποστρώματα P-γλυκοπρωτεΐνης

^{Η καβοζαντινίβη ήταν ένας αναστολέας (IC}50 ^{= 7,0 μM), αλλά όχι υπόστρωμα, των δραστηριοτήτων} μεταφοράς P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) σε δικατευθυντικό σύστημα προσδιορισμού χρησιμοποιώντας κύτταρα MDCK-MDR1. Συνεπώς η καβοζαντινίβη μπορεί να έχει την ικανότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις συγχορηγούμενων υποστρωμάτων P-gp στο πλάσμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιηθούν όσον αφορά τη λήψη υποστρώματος P-gp (π.χ. φεξοφεναδίνη, αλισκιρένη, αμπρισεντάνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, κολχικίνη, μαραβιρόκη, ποσακοναζόλη, ρανολαζίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, ταλινολόλη, τολβαπτάνη) ενώ λαμβάνουν καβοζαντινίβη (βλ. παράγραφο 4.5).

Αναστολείς MRP2

Η χορήγηση αναστολέων MRP2 μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις των συγκεντρώσεων της καβοζαντινίβης στο πλάσμα. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων MRP2 (π.χ. κυκλοσπορίνη, εφαβιρένζη, εμτρισιταβίνη) θα πρέπει να προσεγγίζεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.5).

Έκδοχο

Λακτόζη

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή με δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προιόν.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην καβοζαντινίβη

Αναστολείς και επαγωγείς CYP3A4

Η χορήγηση του ισχυρού αναστολέα CYP3A4, της κετοκοναζόλης (400 mg ημερησίως για 27 ημέρες) σε υγιείς εθελοντές μείωσε την κάθαρση καβοζαντινίβης (κατά 29%) και αύξησε την έκθεση καβοζαντινίβης στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση (AUC) κατά 38%. Συνεπώς, η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων CYP3A4 (π.χ., ριτοναβίρη, ιτρακοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, χυμός γκρέιπφρουτ) με καβοζαντινίβη θα πρέπει να προσεγγιστεί με προσοχή.

Η χορήγηση του ισχυρού επαγωγέα CYP3A4, της ριφαμπικίνης, (600 mg ημερησίως για 31 ημέρες) σε υγιείς εθελοντές αύξησε την κάθαρση της καβοζαντινίβης (4,3 φορές) και μείωσε την έκθεση καβοζαντινίβης στο πλάσμα μετά από εφάπαξ δόση (AUC) κατά 77%. Η χρόνια συγχορήγηση ισχυρών επαγωγέων CYP3A4 (π.χ., φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη ή φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν St. John’s Wort [Hypericum perforatum]) με καβοζαντινίβη θα πρέπει συνεπώς να αποφευχθεί.

Παράγοντες τροποποίησης γαστρικού pH

Η συγχορήγηση του αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (PPI), εσομεπραζόλης (40 mg ημερησίως για 6 ημέρες) με μία εφάπαξ δόση 100 mg καβοζαντινίβης σε υγιείς εθελοντές δεν είχε ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση καβοζαντινίβης πλάσματος (AUC). Δεν ενδείκνυται καμία προσαρμογή της δόσης όταν συγχορηγούνται παράγοντες τροποποίησης γαστρικού pH (δηλ., PPI, ανταγωνιστές υποδοχέα H2 και αντιόξινα) με την καβοζαντινίβη.

Αναστολείς MRP2

Δεδομένα in vitro καταδεικνύουν ότι η καβοζαντινίβη είναι ένα υπόστρωμα του MRP2. Επομένως, η χορήγηση των αναστολέων MRP2 μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις των συγκεντρώσεων της καβοζαντινίβης στο πλάσμα.

Παράγοντες δέσμευσης χολικών αλάτων

Οι παράγοντες δέσμευσης χολικών αλάτων, όπως η χολεστυραμίνη και η κολεσεβαλαμίνη ενδέχεται να αλληλεπιδράσουν με την καβοζαντινίβη και να επηρεάσουν την απορρόφηση (ή την επαναρρόφηση) οδηγώντας σε δυνητικά μειωμένη έκθεση (βλ. παράγραφο 5.2). Η κλινική σημασία αυτών των πιθανών αλληλεπιδράσεων είναι άγνωστη.

Επίδραση της καβοζαντινίβης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Δεν έχει ερευνηθεί η επίδραση της καβοζαντινίβης στη φαρμακοκινητική των αντισυλληπτικών στεροειδών. Επειδή δεν είναι σίγουρη μια αμετάβλητη αντισυλληπτική επίδραση, συνιστάται μια επιπρόσθετη αντισυλληπτική μέθοδος, όπως μέθοδος φραγμού.

Η επίδραση της καβοζαντινίβης στη φαρμακοκινητική της βαρφαρίνης δεν έχει διερευνηθεί.Μπορεί να είναι δυνατή η αλληλεπίδραση με τη βαρφαρίνη. Σε περίπτωση τέτοιου συνδυασμού, θα πρέπει να παρακολουθούνται οι τιμές INR.

Υποστρώματα P-γλυκοπρωτεΐνης

^{Η καβοζαντινίβη ήταν αναστολέας (IC}50 ^{= 7,0 μM), αλλά όχι υπόστρωμα, των δραστηριοτήτων μεταφοράς} της P-gp σε δικατευθυντικό σύστημα προσδιορισμού χρησιμοποιώντας κύτταρα MDCK-MDR1. Συνεπώς η καβοζαντινίβη μπορεί να έχει την ικανότητα να αυξάνει τις συγκεντρώσεις συγχορηγούμενων υποστρωμάτων P-gp στο πλάσμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιηθούν σχετικά με τη λήψη υποστρώματος P-gp (π.χ., φεξοφεναδίνη, αλισκιρένη, αμπρισεντάνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, διγοξίνη, κολχικίνη, μαραβιρόκη, ποσακοναζόλη, ρανολαζίνη, σαξαγλιπτίνη, σιταγλιπτίνη, ταλινολόλη, τολβαπτάνη) ενώ λαμβάνουν καβοζαντινίβη.

Κύηση

Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να δοθούν συμβουλές ώστε να αποφύγουν μια εγκυμοσύνη ενώ λαμβάνουν καβοζαντινίβη. Θα πρέπει να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη και οι γυναίκες-σύντροφοι των ανδρών ασθενών που λαμβάνουν καβοζαντινίβη. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αποτελεσματικές μέθοδοι αντισύλληψης από άνδρες και γυναίκες ασθενείς, και τους συντρόφους τους, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αλλά και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Επειδή τα χορηγούμενα από το στόμα αντισυλληπτικά πιθανώς να μην θεωρούνται «αποτελεσματικές μέθοδοι αντισύλληψης», θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν με άλλη μέθοδο, όπως μέθοδο φραγμού (βλ. παράγραφο 4.5).

Κύηση

Δεν υπάρχουν μελέτες σε έγκυες που χρησιμοποιούν καβοζαντινίβη. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει εμβρυϊκή τοξικότητα και τερατογόνες επιδράσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Η καβοζαντινίβη δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί κατά την εγκυμοσύνη εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί τη θεραπεία με καβοζαντινίβη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η καβοζαντινίβη ή/και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Εξαιτίας της δυνητικής βλάβης στο βρέφος, οι μητέρες θα πρέπει να διακόψουν το θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με καβοζαντινίβη, αλλά και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ανθρώπινη γονιμότητα. Βάσει μη κλινικών ευρημάτων για την ασφάλεια, η ανδρική και γυναικεία γονιμότητα μπορεί να μειωθεί από τη θεραπεία με καβοζαντινίβη (βλ. παράγραφο 5.3). Θα πρέπει να δοθούν οδηγίες τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες ώστε να αναζητήσουν συμβουλές και να εξετάσουν το ενδεχόμενο της συντήρησης γονιμότητας πριν από τη θεραπεία.

Οδήγηση

Η καβοζαντινίβη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως κόπωση και αδυναμία, έχουν σχετιστεί με την καβοζαντινίβη. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Καβοζαντινίβη ως μονοθεραπεία

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στον πληθυσμό RCC (≥1% συχνότητα) είναι η πνευμονία, το κοιλιακό άλγος, η διάρροια, η ναυτία, η υπέρταση, η εμβολή, η υπονατριαιμία, η πνευμονική εμβολή, ο έμετος, η αφυδάτωση, η κόπωση, η εξασθένιση, η μειωμένη όρεξη, η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, η ζάλη, η υπομαγνησιαιμία και το σύνδρομο ερυθροδυσαισθησίας παλαμών-πελμάτων (PPES).

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στον πληθυσμό του HCC (≥ 1% συχνότητα) είναι η ηπατική εγκεφαλοπάθεια, η εξασθένιση, η κόπωση, το PPES, η διάρροια, η υπονατριαιμία, ο έμετος, το κοιλιακό άλγος και η θρομβοπενία.

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στον πληθυσμό DTC (≥1% επίπτωση) είναι η διάρροια, η υπεζωκοτική συλλογή, η πνευμονία, η πνευμονική εμβολή, η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, η υπέρταση, η

αναιμία, η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, η υπασβεστιαιμία, η οστεονέκρωση της γνάθου, ο πόνος, το PPES, ο έμετος και η νεφρική δυσλειτουργία.

Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου στον πληθυσμό ΝΕΤ (συχνότητα εμφάνισης ≥1%) είναι η υπέρταση, η κόπωση, η πνευμονική εμβολή, ο έμετος, η διάρροια, η ναυτία και η εμβολή.

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού (που εμφανίστηκαν σε τουλάχιστον 25% των ασθενών) στους πληθυσμούς RCC, HCC, DTC και NET ήταν διάρροια, κόπωση, ναυτία, μειωμένη όρεξη, PPES και υπέρταση.

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων για ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία καβοζαντινίβης για RCC, HCC, DTC και NET (n=1355) ή αναφέρθηκαν με τη χρήση καβοζαντινίβης μετά την κυκλοφορία της αναφέρονται στον Πίνακα 2. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργάνου συστήματος και τη συχνότητα κατά MedDRA. Οι συχνότητες βασίζονται σε όλους τους βαθμούς και ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10) όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ADRs) που έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες ή σε χρήση μετά την κυκλοφορία σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με καβοζαντινίβη ως μονοθεραπεία

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Συχνές	απόστημα, πνευμονία
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές	αναιμία, θρομβοπενία
Συχνές	oυδετεροπενία, λεμφοπενία
Ενδοκρινικές διαταραχές
Πολύ συχνές	υποθυρεοειδισμός^*
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Πολύ συχνές	μειωμένη όρεξη, υπομαγνησιαιμία, υποκαλιαιμία, υποαλβουμιναιμία, υπασβεστιαιμία
Συχνές	αφυδάτωση, υποφωσφαταιμία, υπονατριαιμία, υπερκαλιαιμία, υπερχολερυθριναιμία, υπεργλυκαιμία, υπογλυκαιμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές	δυσγευσία, κεφαλαλγία, ζάλη
Συχνές	περιφερική νευροπάθεια^a
Όχι συχνές	σπασμοί, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Συχνές	εμβοές
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές	οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ συχνές	υπέρταση, αιμορραγία^b^*
Συχνές	φλεβική θρόμβωση^c, υπόταση, εμβολή
Μη γνωστήςσυχνότητας	ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί, αρτηριακή θρόμβωση, αρτηριακή εμβολή
Όχι συχνές	υπερτασική κρίση
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
Πολύ συχνές	δυσφωνία, δύσπνοια, βήχας
Συχνές	πνευμονική εμβολή, αλλεργική ρινίτιδα
Όχι συχνές	πνευμοθώρακας

Γαστρεντερικές διαταραχές
Πολύ συχνές	διάρροια^*, ναυτία, έμετος, στοματίτιδα, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία
Συχνές	γαστρεντερική διάτρηση^g, παγκρεατίτιδα, συρίγγιο^, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, αιμορροΐδες στοματικό άλγος, ξηροστομία, δυσφαγία, μετεωρισμός
Όχι συχνές	γλωσσοδυνία
Ηπατοχολικές διαταραχές
Συχνές	ηπατική εγκεφαλοπάθεια^*
Όχι συχνές	χολοστατική ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές	σύνδρομο ερυθροδυσαισθησίας παλαμών-πελμάτων (PPES), εξάνθημα^f
Συχνές	κνησμός, αλωπεκία, ξηροδερμία, αλλαγή χρώματος μαλλιών, υπερκεράτωση,ερύθημα
Μη γνωστήςσυχνότητας	δερματική αγγειίτιδα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές	πόνος στα άκρα, αρθραλγία
Συχνές	μυικοί σπασμοί
Όχι συχνές	οστεονέκρωση της γνάθου
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές	πρωτεϊνουρία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Πολύ συχνές	κόπωση, φλεγμονή των βλεννογόνων, εξασθένιση, περιφερικό οίδημα
Παρακλινικές εξετάσειςd
Πολύ συχνές	μειωμένο βάρος, αυξημένα ALT ορού, αυξημένη AST, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση ορού
Συχνές	αυξημένη GGT, αυξημένη κρεατινίνη αίματος , αυξημένη αμυλάση, αυξημένηλιπάση , αυξημένη χοληστερόλη αίματος, αυξημένα τριγλυκερίδια αίματος, μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
Όχι συχνές	επιπλοκές τραύματος^e

* Βλέπε ενότητα 4.8 Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών για περαιτέρω χαρακτηρισμό.

a Συμπεριλαμβανομένης της πολυνευροπάθειας. η περιφερική νευροπάθεια είναι κυρίως αισθητηριακή

b Συμπεριλαμβανομένης της επίσταξης ως της πιο συχνά αναφερόμενης ανεπιθύμητης ενέργειας

c λες οι φλεβικές θρομβώσεις, συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης

d Με βάση τις αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες

e Διαταραγμένη επούλωση, επιπλοκή στο σημείω τομής και διάσπαση του τραύματος

f Το εξάνθημα είναι ένας σύνθετος όρος που περιλαμβάνει τη δερματίτιδα, τη δερματίτιδα υπό μορφή ακμής, τη φυσαλιδώδη δερματίτιδα, το απολεπιστικό εξάνθημα, το ερυθηματώδες εξάνθημα, το θυλακιώδες εξάνθημα, το κηλιδώδες εξάνθημα, το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, το βλατιδώδες εξάνθημα, το κνησμώδες εξάνθημα και το φαρμακευτικό εξάνθημα.

g Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες περιπτώσεις

Η καβοζαντινίβη σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη σε πρώτης-γραμμής προχωρημένο RCC

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Όταν η καβοζαντινίβη χορηγείται σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη, ανατρέξτε στην ΠΧΠ της νιβολουμάμπης πριν από την έναρξη της θεραπείας. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το προφίλ ασφάλειας της μονοθεραπείας με νιβολουμάμπη, ανατρέξτε στην ΠΧΠ της νιβολουμάμπης.

Στο σύνολο δεδομένων της καβοζαντινίβης 40 mg μια φορά την ημέρα σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη 240 mg κάθε δύο εβδομάδες στο RCC (n =320), με ελάχιστη περίοδο παρακολούθησης 16μηνών, οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 1% επίπτωση) ήταν διάρροια, πνευμονίτιδα, πνευμονική εμβολή, πνευμονία, υπονατριαιμία, πυρεξία, ανεπάρκεια των επινεφριδίων, έμετος, αφυδάτωση.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 25%) ήταν διάρροια, κόπωση, σύνδρομο ερυθροδυσαισθησίας παλαμών-πελμάτων, στοματίτιδα, μυοσκελετικός πόνος, υπέρταση, εξάνθημα, υποθυρεοειδισμός, μείωση όρεξης, ναυτία, κοιλιακό άλγος. Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιες έως μέτριες (Βαθμός 1 ή 2).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν στην κλινική μελέτη της καβοζαντινίβης σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη αναφέρονται στον Πίνακα 3, σύμφωνα με την κατηγορία οργάνου συστήματος και τη συχνότητα κατά MedDRA. Οι συχνότητες βασίζονται σε όλους τους βαθμούς και ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10) όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες με καβοζαντινίβη σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές	λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Συχνές	πνευμονία
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Συχνές	ηωσινοφιλία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές	υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασης)
Όχι συχνές	σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση υπερευαισθησίας
Ενδοκρινικές διαταραχές
Πολύ συχνές	υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός
Συχνές	επινεφριδιακή ανεπάρκεια
Όχι συχνές	υποφυσίτιδα, θυρεοειδίτιδα
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Πολύ συχνές	μειωμένη όρεξη
Συχνές	αφυδάτωση
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές	δυσγευσία, ζάλη, κεφαλαλγία
Συχνές	περιφερική νευροπάθεια
Όχι συχνές	αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα, σύνδρομο Guillain-Barré , μυασθενικό σύνδρομο
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές	εμβοές
Διαταραχές του οφθαλμού
Συχνές	ξηροφθαλμία, θαμπή όραση
Όχι συχνές	ραγοειδίτιδα
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές	κολπική μαρμαρυγή, ταχυκαρδία
Όχι συχνές	μυοκαρδίτιδα
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ συχνές	υπέρταση
Συχνές	θρόμβωση^a
Όχι συχνές	αρτηριακη εμβολή
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
Πολύ συχνές	δυσφωνία, δύσπνοια, βήχας
Συχνές	πνευμονίτιδα, πνευμονική εμβολή, επίσταξη, υπεζωκοτική συλλογή
Όχι συχνές	πνευμονοθώρακας
Γαστρεντερικές διαταραχές
Πολύ συχνές	διάρροια, έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα, στοματίτιδα, , κοιλιακό άλγος, δυσπεψία
Συχνές	κολίτιδα, γαστρίτιδα, άλγος του στόματοςξηροστομία, αιμορροΐδες

Όχι συχνές	παγκρεατίτιδα, διάτρηση λεπτού εντέρου^b, γλωσσοδυνία
Ηπατοχολικές διαταραχές
Συχνές	ηπατίτιδα
Μη γνωστής συχνότητας	συνδρομο εξαφάνισης χοληφόρων πόρων^c
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές	σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, εξάνθημα^d , κνησμός
Συχνές	αλωπεκία, ξηροδερμία, ερύθημα, αλλαγή χρώματος τριχών
Όχι συχνές	ψωρίαση, κνίδωση
Μη γνωστής συχνότητας	δερματική αγγειίτιδα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές	μυοσκελετικόςπόνος^e, αρθραλγία, μυϊκοί σπασμοί
Συχνές	αρθρίτιδα
Όχι συχνές	μυοπάθεια, οστεονέκρωση της γνάθου, συρίγγιο
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Πολύ συχνές	πρωτεϊνουρία
Συχνές	νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική βλάβη
Όχι συχνές	νεφρίτιδα
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Πολύ συχνές	κόπωση, πυρεξία, οίδημα
Συχνές	άλγος, θωρακικό άλγος
Παρακλινικές εξετάσειςf
Πολύ συχνές	αυξημένη ALT, αυξημένη AST, υποφωσφαταιμία, υπασβεστιαιμία, υπομαγνησιαιμία, υπονατριαιμία, υπεργλυκαιμία, λεμφοπενία, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, αυξημένη λιπάση, αυξημένη αμυλάση, θρομβοπενία, αυξημένη κρεατινίνη, αναιμία, λευκοπενία, υπερκαλιαιμία, ουδετεροπενία, υπερασβεστιαιμία, υπογλυκαιμία, υποκαλιαιμία, αυξημένη ολική χολερυθρίνη, υπερμαγνησιαιμία,υπερνατριαιμία, μειωμένο σωματικό βάρος
Συχνές	αυξημένη χοληστερόλη αίματος, υπερτριγλυκεριδαιμία

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 μπορεί να μην αποδίδονται πλήρως μόνο στην καβοζαντινίβη, αλλά ενδέχεται να εμπερικλείουν τη συνεισφορά της υποκείμενης νόσου ή από τη νιβολουμάμπη που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό.

a Η θρόμβωση είναι ένας σύνθετος όρος που περιλαμβάνει θρόμβωση της πυλαίας φλέβας, θρόμβωση της πνευμονικής φλέβας, πνευμονική θρόμβωση, αορτική θρόμβωση, αρτηριακή θρόμβωση, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, θρόμβωση της πυελικής φλέβας, θρόμβωση της κοίλης φλέβας, φλεβική θρόμβωση, φλεβική θρόμβωση άκρου

b Έχουν αναφερθεί θανατηφόρες περιπτώσεις

c Με προηγούμενη ή ταυτόχρονη έκθεση σε αναστολέα σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού

d Το εξάνθημα είναι ένας σύνθετος όρος που περιλαμβάνει τη δερματίτιδα, την ομοιάζουσα με ακμή δερματίτιδα, την πομφολυγώδη δερματίτιδα, το αποφολιδωτικό εξάνθημα, το ερυθηματώδες εξάνθημα, το θυλακιώδες εξάνθημα, το κηλιδώδες εξάνθημα, το κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, το βλατιδώδες εξάνθημα, το κνησμώδες εξάνθημα και το φαρμακευτικό εξάνθημα.

e Ο μυοσκελετικός πόνος είναι ένας σύνθετος όρος που περιλαμβάνει την οσφυαλγία, τον οστικό πόνο, το μυοσκελετικό θωρακικό άλγος, τη μυοσκελετική δυσφορία, τη μυαλγία, την αυχεναλγία, το άλγος στα άκρα, το άλγος σπονδυλικςή στήλης

f Οι συχνότητες των εργαστηριακών όρων αντιπροσωπεύουν το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν επιδείνωση στις εργαστηριακές μετρήσεις σε σχέση με την έναρξη της μελέτης με εξαίρεση το μειωμένο σωματικό βάρος, την αυξημένη χοληστερόλη αίματος και την υπερτριγλυκεριδαιμία

Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Τα δεδομένα για διαφορετικές αντιδράσεις βασίζονται σε ασθενείς που ελάμβαναν CABOMETYX 60 mg

μία φορά ημερησίως από το στόμα ως μονοθεραπεία στις βασικές μελέτες στο RCC μετά από προηγούμενη

στοχευμένη θεραπεία με VEGF και σε RCC χωρίς προηγούμενη θεραπεία, στο HCC μετά από προηγούμενη συστημική θεραπεία στο DTC σε ασθενείς ανθεκτικούς ή μη κατάλληλους για θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο (RAI) που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από προηγούμενη συστημική θεραπεία, σε προοδευτικό ΝΕΤ έπειτα από προηγούμενη συστηματική θεραπεία ή σε ασθενείς που έλαβαν CABOMETYX 40 mg μία φορά ημερησίως από το στόμα σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη σε πρώτης-γραμμής προχωρημένο RCC (παράγραφος 5.1).

Γαστρεντερική (ΓΕ) διάτρηση (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη μελέτη RCC (METEOR), αναφέρθηκαν ΓΕ διατρήσεις στο 0,9% (3/331) των ασθενών με RCC που ελάμβαναν καβοζαντινίβη .Τα συμβάντα ήταν Βαθμού 2 ή 3. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 10,0 εβδομάδες. Μοιραίες διατρήσεις εκδηλώθηκαν στο κλινικό πρόγραμμα για την καβοζαντινίβη.

Στη μελέτη του RCC χωρίς προηγούμενη θεραπεία (CABOSUN), αναφέρθηκαν ΓΕ διατρήσεις στο 2,6% (2/78) των ασθενών με RCC που λάμβαναν καβοζαντινίβη. Τα συμβάντα ήταν Βαθμού 4 και 5.

Στη μελέτη HCC (CELESTIAL), αναφέρθηκαν διατρήσεις ΓΕ στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν καβοζαντινίβη (4/467). Όλα τα συμβάντα ήταν Βαθμού 3 ή 4. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης ήταν 5,9 εβδομάδες.

Στη μελέτη DTC (COSMIC-311), η διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα βαθμού 4 αναφέρθηκε σε έναν ασθενή (0,6%) από τους ασθενείς που έλαβαν καβοζαντινίβη και εμφανίστηκε μετά από 14 εβδομάδες θεραπείας.

Στη μελέτη NET (CABINET), ΓΕ διατρήσεις αναφέρθηκαν στο 1,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καβοζαντινίβη (3/227). Τα συμβάντα ήταν Βαθμού 3, 4 και 5. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης ήταν 21,6 εβδομάδες.

Σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη σε προχωρημένο RCC σε πρώτης-γραμμής θεραπεία (CA2099ER) η συχνότητα εμφάνισης διατρήσεων του γαστρεντερικού σωλήνα ήταν 1,3% (4/320) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία. Ένα συμβάν ήταν ο βαθμού 3, δύο συμβάντα ήταν βαθμού 4 και ένα συμβάν ήταν βαθμού 5 (θανατηφόρο).

Στο κλινικό πρόγραμμα της καβοζαντινίβης εκδηλώθηκαν θανατηφόρες διατρήσεις.

Ηπατική εγκεφαλοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη μελέτη HCC (CELESTIAL), η ηπατική εγκεφαλοπάθεια (ηπατική εγκεφαλοπάθεια, εγκεφαλοπάθεια, υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια) αναφέρθηκε στο 5,6% των ασθενών που έλαβαν καβοζαντινίβη (26/467). Τα συμβάντα Βαθμού 3-4 ήταν σε ποσοστό 2,8% και ένα συμβάν (0,2%) Βαθμού 5. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης ήταν 5,9 εβδομάδες.

Στη μελέτη NET (CABINET), ηπατική εγκεφαλοπάθεια αναφέρθηκε στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καβοζαντινίβη (2/227).Υπήρξε ένα συμβάν Βαθμού 3 (0,4%) για το οποίο ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης ήταν 14,3 εβδομάδες.

Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις ηπατικής εγκεφαλοπάθειας στις μελέτες RCC (METEOR, CABOSUN και

CA2099ER) και στη μελέτη DTC (COSMIC-311).

Διάρροια (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη μελέτη RCC (METEOR), η διάρροια αναφέρθηκε στο 74% των ασθενών με RCC που έλαβαν καβοζαντινίβη (245/331). Τα συμβάντα Βαθμού 3-4 ήταν στο 11%. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης ήταν 4,9 εβδομάδες.

Στη μελέτη RCC χωρίς προηγούμενη θεραπεία (CABOSUN), η διάρροια αναφέρθηκε στο 73% των ασθενών που έλαβαν καβοζαντινίβη (57/78). Τα συμβάντα Βαθμού 3-4 ήταν στο 10%.

Στη μελέτη HCC (CELESTIAL), η διάρροια αναφέρθηκε στο 54% των ασθενών που έλαβαν καβοζαντινίβη (251/467). Τα συμβάντα Βαθμού 3-4 ήταν στο 9,9%. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης όλων των συμβάντων ήταν 4,1 εβδομάδες. Η διάρροια οδήγησε σε τροποποιήσεις δόσης, διακοπές και οριστική διακοπή σε 84/467 (18%), 69/467 (15%) και 5/467 (1%) ασθενείς, αντίστοιχα.

Στη μελέτη DTC (COSMIC-311), αναφέρθηκε διάρροια στο 62% των ασθενών που έλαβαν καβοζαντινίβη (105/170). Τα συμβάντα Βαθμού 3-4 ήταν στο 7,6%. Η διάρροια οδήγησε σε μείωση της δόσης και διακοπή σε 24/170 (10%) και 36/170 (21%) ασθενείς αντίστοιχα.

Στη μελέτη NET (CABINET), αναφέρθηκε διάρροια στο 63% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καβοζαντινίβη (144/227), συμβάντα Βαθμού 3 στο 8,4%, κανένα συμβάν Βαθμού 4. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης των συμβάντων Βαθμού 3 ήταν 5,1 εβδομάδες.

Σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη σε προχωρημένο RCC σε πρώτης-γραμμής θεραπεία (CA2099ER), η επίπτωση διάρροιας αναφέρθηκε στο 64,7% (207/320) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία, συμβάντα

Βαθμού 3-4 σε 8,4% (27/320). Ο μέσος χρόνος για την έναρξη όλων των συμβάντων ήταν 12,9 εβδομάδες. Καθυστέρηση ή μείωση της δόσης συνέβη στο 26,3% (84/320) και διακοπή στο 2,2% (7/320) των ασθενών με διάρροια, αντίστοιχα.

Συρίγγια (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη μελέτη RCC (METEOR), τα συρίγγια αναφέρθηκαν στο 1,2% (4/331) των ασθενών που ελάμβαναν καβοζαντινίβη και περιλάμβαναν πρωκτικά συρίγγια στο 0,6% (2/331) των ασθενών που λάμβαναν καβοζαντινίβη. Ένα συμβάν ήταν Βαθμού 3 και τα υπόλοιπα ήταν Βαθμού 2. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 30,3 εβδομάδες.

Στη μελέτη του RCC χωρίς προηγούμενη θεραπεία (CABOSUN), δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις με συρίγγια.

Στη μελέτη HCC (CELESTIAL), τα συρίγγια αναφέρθηκαν σε 1,5% (7/467) των ασθενών με HCC. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης ήταν 14 εβδομάδες.

Στη μελέτη DTC (COSMIC-311), αναφέρθηκαν συρίγγια (δύο πρωκτικά και ένα φαρυγγικό συρρίγιο) σε 1,8

% (3/170) από τους ασθενείς που έλαβαν καβοζαντινίβη.

Στη μελέτη NET (CABINET), αναφέρθηκαν συρίγγια (δύο πρωκτικά και ένα χολικό συρίγγιο) στο 1,3 % (3/227) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με καβοζαντινίβη. Τα περιστατικά πρωκτικού συριγγίου ήταν Βαθμού 1 και 3, το χολικό συρίγγιο ήταν Βαθμού 2. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης ήταν 19,3 εβδομάδες.

Σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη σε προχωρημένο RCC σε πρώτης-γραμμής θεραπεία (CA2099ER) η συχνότητα εμφάνισης συριγγίου αναφέρθηκε στο 0,9% (3/320) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία και η σοβαρότητα ήταν Βαθμού 1.

Θανατηφόρα συρίγγια εκδηλώθηκαν στο κλινικό πρόγραμμα της καβοζαντινίβης.

Αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.4)

Στη μελέτη RCC (METEOR),το ποσοστό εμφάνισης συμβάντων σοβαρής αιμορραγίας (Βαθμού ≥ 3) ήταν 2,1% (7/331) σε ασθενείς με RCC που λάμβαναν καβοζαντινίβη . Ο διάμεσος ς χρόνος έως την έναρξη ήταν 20,9 εβδομάδες.

Στη μελέτη του RCC χωρίς προηγούμενη θεραπεία (CABOSUN), το ποσοστό εμφάνισης συμβάντων σοβαρής αιμορραγίας (Βαθμού ≥ 3) ήταν 5,1% (4/78) σε ασθενείς με RCC που λάμβαναν καβοζαντινίβη.

Στη μελέτη HCC (CELESTIAL), η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών αιμορραγικών επεισοδίων (Βαθμός ≥ 3) ήταν 7,3% στους ασθενείς που έλαβαν καβοζαντινίβη (34/467). Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης ήταν 9,1 εβδομάδες.

Στη μελέτη NET (CABINET), η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών αιμορραγικών συμβάντων (βαθμού ≥ 3) ήταν 1,8% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καβοζαντινίβη (4/227). Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης ήταν 14,1 εβδομάδες.

Σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη σε προχωρημένο RCC σε πρώτης-γραμμής θεραπεία (CA2099ER) η συχνότητα εμφάνισης αιμορραγίας ≥ Βαθμού 3 ήταν στο 1,9% (6/320) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία. Στη μελέτη DTC (COSMIC-311), η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών αιμορραγικών επεισοδίων (βαθμός ≥ 3) ήταν 2,4% σε ασθενείς που έλαβαν cabozantinib (4/170). Ο διάμεσος χρόνος έναρξης ήταν 80,5 ημέρες.

Θανατηφόρες αιμορραγίες εκδηλώθηκαν στο κλινικό πρόγραμμα για την καβοζαντινίβη.

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES) (βλ. παράγραφο 4.4)

Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά PRES στις μελέτες ΜΕTEOR,CABOSUN, CA2099ER ή CELESTIAL, όμως έχει αναφερθεί PRES σε έναν ασθενή στη μελέτη DTC (COSMIC-311) και σε έναν ασθενή στη μελέτη NET (CABINET). Σπάνια έχει αναφερθεί PRES σε άλλες κλινικές δοκιμές (σε 2/4872 άτομα, 0,04%).

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα κατά τη χορήγηση της καβοζαντινίβης σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη στο RCC

Σε μια κλινική μελέτη ασθενών με RCC οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και έλαβαν καβοζαντινίβη σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη, παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση Βαθμού 3 και 4 αυξημένης ALT (10,1%) και αυξημένης AST (8,2%) σε σχέση με τη μονοθεραπεία με καβοζαντινίβη στους ασθενείς με προχωρημένο RCC (η ALT αυξήθηκε κατά 3,6% και η AST αυξήθηκε κατά 3,3% στη μελέτη METEOR). Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση της βαθμού > 2 αύξηση της ALT ή της AST ήταν 10,1 μήνες (εύρος: 2 έως 106,6 εβδομάδες, n = 85). Στους ασθενείς με Βαθμού ≥ 2 αύξηση της ALT ή της AST, οι αυξήσεις υποχώρησαν στους Βαθμούς 0-1 σε 91% με διάμεσο χρόνο έως την αποκατάσταση 2,3 εβδομάδες (εύρος: 0,4 έως 108,1 εβδομάδες).

Μεταξύ των 45 ασθενών με βαθμού ≥ 2 αύξηση της ALT ή της AST στους οποίους έγινε επαναπρόκληση με καβοζαντινίβη (n = 10) ή με νιβολουμάμπη (n = 10) μεμονωμένα ή και με τα δύο (n = 25), επανεμφάνιση

αυξημένης ALT ή AST Βαθμού ≥ 2 σημειώθηκε σε 4 ασθενείς που έλαβαν καβοζαντινίβη, σε 3 ασθενείς που έλαβαν νιβολουμάμπη και 8 ασθενείς που έλαβαν καβοζαντινίβη και νιβολουμάμπη μαζί.

Υποθυρεοειδισμός

Στη μελέτη RCC (METEOR), η επίπτωση του υποθυρεοειδισμού ήταν 21% (68/331).

Στη μελέτη RCC χωρίς προηγούμενη θεραπεία (CABOSUN), η επίπτωση του υποθυρεοειδισμού ήταν 23% (18/78) σε ασθενείς με RCC που έλαβαν θεραπεία με καβοζαντινίβη.

Στη μελέτη HCC (CELESTIAL), η επίπτωση του υποθυρεοειδισμού ήταν 8,1% (38/467) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καβοζαντινίβη και τα συμβάντα Βαθμού 3 σε 0,4% (2/467).

Στη μελέτη DTC (COSMIC-311), η επίπτωση του υποθυρεοειδισμού ήταν 2,4% (4/170), όλα τα συμβάντα Βαθμού 1-2, για κανένα από τα οποία δεν απαιτήθηκε τροποποίηση της θεραπείας.

Στη μελέτη NET (CABINET), η επίπτωση του υποθυρεοειδισμού ήταν 26% (59/227) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με καβοζαντινίβη, όλοι βαθμού 1-2.

Σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη σε προχωρημένο RCC στη θεραπεία πρώτης γραμμής (CA2099ER), η επίπτωση του υποθυρεοειδισμού ήταν 35,6% (114/320) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία.

Παιδιατρικός πληθυσμός (βλ. ενότητα 5.1)

Στη μελέτη ADVL1211, μια περιορισμένη μελέτη κλιμάκωσης της δόσης της καβοζαντινίβης σε παιδιατρικούς και εφήβους ασθενείς με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένων των όγκων του ΚΝΣ, τα ακόλουθα συμβάντα: αύξηση της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) (πολύ συχνή, 76,9%), αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) (πολύ συχνή, 71. 8%), μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων (πολύ συχνή, 48,7%), μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων (πολύ συχνή, 35,9%) και αύξηση της λιπάσης (πολύ συχνή, 33,3%) παρατηρήθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε όλα τα άτομα ανάμεσα σε όλες τις δοσολογικές ομάδες που συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό ασφάλειας (N=39), σε σύγκριση με τους ενήλικες. Τα αυξημένα ποσοστά για αυτούς τους Προτιμώμενους Όρους (PTs) αφορούν οποιονδήποτε βαθμό, καθώς και τον βαθμό 3/4 αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συνάδουν ποιοτικά με το αναγνωρισμένο προφίλ ασφάλειας της καβοζαντινίβης σε πληθυσμούς ενηλίκων. Ωστόσο, ο μικρός αριθμός ατόμων αποκλείει την τελική αξιολόγηση των τάσεων και των συχνοτήτων και την περαιτέρω σύγκριση με το αναγνωρισμένο προφίλ ασφάλειας της καβοζαντινίβης.

Στη μελέτη ADVL1622 της καβοζαντινίβης σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες με τις ακόλουθες ομάδες διαστρωμάτωσης συμπαγών όγκων: σάρκωμα Ewing, ραβδομυοσάρκωμα, σαρκώματα μαλακών μορίων εκτός του ραβδομυοσαρκώματος (NRSTS), οστεοσάρκωμα, όγκος Wilms και άλλοι σπάνιοι συμπαγείς όγκοι (μη στατιστική κοόρτη), το προφίλ ασφάλειας των παιδιών και νεαρών ενηλίκων που έλαβαν θεραπεία με καβοζαντινίβη σε όλες τις ομάδες διαστρωμάτωσης ήταν συγκρίσιμο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ενήλικες που έλαβαν θεραπεία με καβοζαντινίβη.

Σε παιδιά με ανοικτές αυξητικές πλάκες παρατηρήθηκε διεύρυνση του αυξητικού χόνδρου όταν έλαβαν θεραπεία με καβοζαντινίβη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

του εθνικού συστήματος αναφοράς που

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω

περιγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με καβοζαντινίβη και τα ενδεχόμενα συμπτώματα της υπερδοσολογίας δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Στην περίπτωση εικαζόμενης υπερδοσολογίας, η καβοζαντινίβη θα πρέπει να διακόπτεται και να εφαρμόζεται υποστηρικτική περίθαλψη. Οι μεταβολικές κλινικές εργαστηριακές παράμετροι θα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον εβδομαδιαία ή όπως κρίνεται κλινικά κατάλληλο ώστε να αξιολογηθεί

οποιαδήποτε πιθανή αλλαγή των τάσεων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την υπερδοσολογία πρέπει να αντιμετωπίζονται συμπτωματικά.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - CABOMETYX 60MG/TAB

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικός παράγοντας, αναστολέας πρωτεϊνικών κινασών, κωδικός ATC: L01EX07.

Μηχανισμός δράσης

Η καβοζαντινίβη είναι ένα μικρό μόριο που αναστέλλει πολλαπλούς υποδοχείς της τυροσινικής κινάσης (RTK) που εμπλέκονται στην ανάπτυξη όγκων και την αγγειογένεση, στην παθολογική αναδιάρθρωση των οστών και στη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. Η καβοζαντινίβη αξιολογήθηκε για την ανασταλτική δραστηριότητα έναντι μιας ποικιλίας κινασών και αναγνωρίστηκε ως αναστολέας των υποδοχέων MET (πρωτεΐνη υποδοχέα αυξητικού παράγοντα των ηπατοκυττάρων) και VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας ανάπτυξης). Επιπλέον, η καβοζαντινίβη αναστέλλει άλλες τυροσινικές κινάσες συμπεριλαμβανομένου του υποδοχέα GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, του υποδοχέα παράγοντα βλαστικών κυττάρων (KIT), του TRKB, της ομοιάζουσας με το Fms τυροσινικής κινάσης-3 (FLT3) και του TIE-2.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η καβοζαντινίβη εμφάνισε δοσοσχετιζόμενη αναστολή ανάπτυξης όγκων, υποτροπή όγκων ή/και αναστολή μετάστασης σε ένα μεγάλο εύρος προκλινικών μοντέλων όγκων.

Ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος καρδιάς

Παρατηρήθηκε αύξηση από την έναρξη του διορθωμένου διαστήματος QT κατά Fridericia (QTcF) της τάξης των 10 – 15 ms την Ημέρα 29 (αλλά όχι την Ημέρα 1) μετά την έναρξη της θεραπείας της καβοζαντινίβης (σε δόση 140 mg μια φορά ημερησίως) σε μια ελεγχόμενη κλινική δοκιμή με ασθενείς που έπασχαν από μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς. Το φαινόμενο αυτό δεν συσχετίστηκε με αλλαγή στη μορφολογία του καρδιακού κύματος ή σε νέους ρυθμούς. Κανένας από τους ασθενείς που ελάμβαναν καβοζαντινίβη σε αυτήν τη μελέτη δεν είχε επιβεβαιωμένο QTcF >500 ms, ομοίως και κανείς από τους ασθενείς που ελάμβαναν καβοζαντινίβη στις μελέτες ασθενών με RCC, HCC ή NET (σε δόση 60 mg).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα

Τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με RCC που έχουν λάβει προηγούμενη στοχευμένη θεραπεία με αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) (METEOR)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CABOMETYX για τη θεραπεία του νεφροκυτταρικού καρκινώματος μετά από προηγούμενη στοχευμένη θεραπεία με αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 (METEOR). Ασθενείς (N=658) με προχωρημένο RCC και συστατικό διαυγών κυττάρων, οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει 1 προηγούμενο αναστολέα τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα VEGF (VEGFR TKI) τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν καβοζαντινίβη (N=330) ή εβερόλιμους (N=328). Οι ασθενείς θα μπορούσαν να έχουν λάβει άλλες προηγούμενες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων των κυτοκινών, και αντισώματα που στοχεύουν στον VEGF, τον προγραμματισμένο υποδοχέα θανάτου 1 (PD-1) ή τους συνδέτες του. Επιτρέπονταν οι ασθενείς με θεραπευμένες μεταστάσεις του εγκεφάλου. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) αξιολογήθηκε από «τυφλή» ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου ακτινολογικών δεδομένων και η κύρια ανάλυση πραγματοποιήθηκε στους πρώτους 375 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν ο ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και η συνολική επιβίωση (OS). Αξιολογήσεις όγκου πραγματοποιούνταν κάθε 8 εβδομάδες για τους πρώτους 12 μήνες και στο εξής κάθε 12 εβδομάδες.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν όμοια μεταξύ των ομάδων της καβοζαντινίβης και του εβερόλιμους. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν άντρες (75%), με μέση ηλικία τα 62 έτη. Εβδομήντα ένα τοις εκατό (71%) έλαβε μόνο έναν προηγούμενο VEGFR TKI, το 41% των ασθενών έλαβε σουνιτινίμπη ως τον μοναδικό προηγούμενο VEGFR TKI. Σύμφωνα με τα κριτήρια του Αντικαρκινικού Κέντρου Memorial Sloan Kettering για την κατηγορία προγνωστικού κινδύνου, το 46% ήταν ευνοϊκής (0 παράγοντες κινδύνου), το 42% ήταν ενδιάμεσης (1 παράγοντας κινδύνου) και το 13% ήταν πτωχής (2 ή 3 παράγοντες κινδύνου) πρόγνωσης. Πενήντα τέσσερα τοις εκατό (54%) των ασθενών είχαν 3 ή περισσότερα όργανα με μεταστατική νόσο, που περιλάμβαναν τους πνεύμονες (63%), τους λεμφαδένες (62%), το ήπαρ (29%) και τα οστά (22%). Η μέση διάρκεια θεραπείας ήταν 7,6 μήνες (εύρος 0,3 – 20,5) για ασθενείς που λάμβαναν καβοζαντινίβη και 4,4 μήνες (εύρος 0,21 – 18,9) για ασθενείς που λάμβαναν εβερόλιμους.

Μια στατιστικά σημαντική βελτίωση του PFS εμφανίστηκε για την καβοζαντινίβη συγκριτικά με το εβερόλιμους (Σχήμα 1 και Πίνακας 4). Μια προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση της OS πραγματοποιήθηκε κατά το χρόνο της ανάλυσης PFS και δεν έφθασε στο ενδιάμεσο όριο για τη στατιστική σημαντικότητα (202 συμβάντα, HR=0,68 [0,51, 0,90], p=0,006). Σε επόμενη μη προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση του OS, εμφανίστηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην καβοζαντινίβη συγκριτικά με το εβερόλιμους (320 συμβάντα μέσος χρόνος 21,4 μηνών έναντι 16,5 μηνών, HR=0,66 [0,53, 0,83], p=0,0003, Σχήμα 2). Συγκρίσιμα αποτελέσματα για την OS παρατηρήθηκαν με μια ανάλυση παρακολούθησης (περιγραφική) σε 430 συμβάντα.

Διερευνητικές αναλύσεις της PFS και της OS στον πληθυσμό ITT έχουν δείξει επίσης σταθερά αποτελέσματα υπέρ της καβοζαντινίβης συγκριτικά με το εβερόλιμους σε διαφορετικές υποομάδες ανάλογα με την ηλικία (<65 έναντι ≥65), το φύλο, την ομάδα κινδύνου MSKCC (ευνοϊκής, ενδιάμεσης, πτωχής πρόγνωσης), την κατάσταση ECOG (0 έναντι 1), τον χρόνο από τη διάγνωση έως την τυχαιοποίηση (<1 έτος έναντι ≥1 έτους), την κατάσταση MET όγκου (υψηλή έναντι χαμηλής έναντι άγνωστης), τις μεταστάσεις στα οστά (απουσία έναντι παρουσίας), τις μεταστάσεις στα σπλάγχνα (απουσία έναντι παρουσίας), τις μεταστάσεις στα σπλάγχνα και τα οστά (απουσία έναντι παρουσίας), τον αριθμό των προηγούμενων VEGFR-TKI (1 έναντι ≥2), τη διάρκεια του πρώτου VEGFR-TKI (≤6 μήνες έναντι >6 μηνών).

Τα ευρήματα του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

1 .0

0 .9

0 .8

0 .7

0 .6

0 .5

0 .4

0 .3

0 .2

0 .1

0 .0

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

CABOMETYX

Εβερόλιμους

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

Σχήμα 1: Καμπύλη Kaplan Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη από ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου ακτινολογικών δεδομένων, σε άτομα με RCC μετά από προηγούμενη στοχευμένη θεραπεία με τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) (πρώτα 375 άτομα που τυχαιοποιήθηκαν) (METEOR)

	0	3	6	9	12	15	18
Αριθμός σεκίνδυνο:				Μήνες
CABOMETYX	187	152	92	68	20	6	2
Εβερόλιμους	188	99	46	29	10	2	0

Πίνακας 4: Σύνοψη των ευρημάτων PFS από ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου ακτινολογικών δεδομένων σε άτομα με RCC μετά από προηγούμενη στοχευμένη θεραπεία με τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) (METEOR)

	Κύριος πληθυσμός ανάλυσης της PFS		Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία
Τελικό σημείο	CABOMETYX	Εβερόλιμους	CABOMETYX	Εβερόλιμους
	N = 187	N = 188	N = 330	N = 328
Διάμεση PFS (95% CI), μήνες	7,4 (5,6, 9,1)	3,8 (3,7, 5,4)	7,4 (6,6, 9,1)	3,9 (3,7, 5,1)
HR (95% CI),τιμή-p¹	0,58 (0,45, 0,74), p<0,0001		0,51 (0,41, 0,62), p<0,0001

1 διαστρωματωμένος έλεγχος λογαριθμικής κατάταξης

1 .0

0 .9

0 .8

0 .7

0 .6

0 .5

0 .4

0 .3

0 .2

0 .1

0 .0

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

CABOMETYX

Εβερόλιμους

Πιθανότητα συνολικής επιβίωσης

Σχήμα 2: Καμπύλη συνολικής επιβίωσης Kaplan-Meier σε άτομα με RCC μετά από προηγούμενη στοχευμένη θεραπεία με τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF) (METEOR)

Αριθμός σε κίνδυνο:	0	3	6	9	12	15 Μήνες	18	21	24	27	30
CABOMETYX	330	318	296	264	239	178	105	41	6	3	0
Εβερόλιμους	328	307	262	229	202	141	82	32	8	1	0

Πίνακας 5: Σύνοψη των ευρημάτων (ORR) από την ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου ακτινολογικών δεδομένων (IRC) και τον Ερευνητή σε άτομα με RCC μετά από προηγούμενη στοχευμένη θεραπεία με τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF)

	ORR βάσει της κύριας ανάλυσηςΠληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία (IRC)		ORR βάσει του ΕρευνητήΠληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία
Τελικό σημείο	CABOMETYX	Εβερόλιμους	CABOMETYX	Εβερόλιμους
	N = 330	N = 328	N = 330	N = 328
ORR (μόνο μερικές ανταποκρίσεις)(95% CI)	17% (13%, 22%)	3% (2%, 6%)	24% (19%, 29%)	4% (2%, 7%)
τιμή-p¹	p<0,0001		p< 0,0001
Μερική ανταπόκριση	17%	3%	24%	4%
Μέσος χρόνος έως την πρώτη ανταπόκριση, μήνες(95% CI)	1,91 (1,6, 11,0)	2,14 (1,9, 9,2)	1,91 (1,3, 9,8)	3,50 (1,8, 5,6)
Σταθερή νόσος ωςβέλτιστη ανταπόκριση	65%	62%	63%	63%
Πρόοδος νόσου ως βέλτιστηανταπόκριση	12%	27%	9%	27%

1 δοκιμασία χ2

Τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με νεφροκυτταρικό καρκίνωμα χωρίς προηγούμενη θεραπεία (CABOSUN)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CABOMETYX για τη θεραπεία του νεφροκυτταρικού καρκινώματος χωρίς προηγούμενη θεραπεία αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη (CABOSUN). Οι ασθενείς (N = 157) χωρίς προηγούμενη θεραπεία, με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό RCC με συστατικό διαυγών κυττάρων τυχαιοποιήθηκαν (1: 1) για να λάβουν καβοζαντινίβη (N = 79) ή σουνιτινίμπη (N = 78). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ενδιάμεσο ή χαμηλό κίνδυνο νόσου όπως ορίζεται από τις κατηγορίες ομάδων κινδύνου της Διεθνής Κοινοπραξίας Βάσης δεδομένων Μεταστατικού RCC (IMDC). Οι ασθενείς ήταν διαστρωματωμένοι σύμφωνα με την ομάδα κινδύνου IMDC και την παρουσία οστικών μεταστάσεων (ναι / όχι). Περίπου το 75% των ασθενών είχαν νεφρεκτομή πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Για την ενδιάμεσης πρόγνωσης νόσο, πληρούνται ένας ή δύο από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου, ενώ για πτωχή πρόγνωση, τρεις ή περισσότεροι παράγοντες έχουν επιτευχθεί: ο χρόνος από τη διάγνωση του RCC σε συστηματική θεραπεία <1 έτος, Hgb < LLN, διορθωμένο ασβέστιο > ULN, KPS <80%, αριθμός ουδετερόφιλων > ULN και αριθμός αιμοπεταλίων> ULN

Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν το PFS. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν ο ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και η συνολική επιβίωση (OS). Οι αξιολογήσεις του όγκου διεξήχθησαν κάθε 12 εβδομάδες.

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν όμοια μεταξύ των ομάδων της καβοζαντινίβης και της σουνιτινίμπης. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν άνδρες (78%) με μέση ηλικία 62 ετών. Η κατανομή των ασθενών σύμφωνα με την ομάδα κινδύνου IMDC ήταν 81% ενδιάμεσης (1-2 παράγοντες κινδύνου) και 19% πτωχής (≥3 παράγοντες κινδύνου) πρόγνωσης. Οι περισσότεροι ασθενείς (87%) είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG 0 ή 1. Το 13% είχε κατάσταση απόδοσης ECOG 2. Το τριάντα έξι τοις εκατό (36%) των ασθενών είχαν οστικές μεταστάσεις.

Μία στατιστικά σημαντική βελτίωση στο PFS όπως εκτιμήθηκε αναδρομικά από μια «τυφλή» ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου ακτινολογικών δεδομένων (IRC) αποδείχθηκε για τη καβοζαντινίβη σε σύγκριση με τη Σουνιτινίμπη (Σχήμα 3 και Πίνακας 6). Τα αποτελέσματα της καθορισμένης από τον Ερευνητή ανάλυσης και της καθορισμένης από την IRC ανάλυσης του PFS ήταν σταθερά.

Οι ασθενείς με θετικό και αρνητικό επίπεδο έκφρασης ΜΕΤ έδειξαν ευνοϊκή επίδραση με τη καβοζαντινίβη σε σύγκριση με τη σουνιτινίμπη, με μεγαλύτερη δραστηριότητα σε ασθενείς με θετικό επίπεδο έκφρασης ΜΕΤ σε σύγκριση με ασθενείς με αρνητικό επίπεδο έκφρασης ΜΕΤ (HR = 0,32 (0,16, 0,63) έναντι 0,67 (0,37, 1,23)) αντίστοιχα.

Η θεραπεία με καβοζαντινίβη συσχετίστηκε με μια τάση για μεγαλύτερη επιβίωση σε σύγκριση με τη Σουνιτινίμπη (Πίνακας 6). Η μελέτη δεν είχε στατιστική ισχύ για την ανάλυση OS και τα δεδομένα είναι πρώιμα

Τα ευρήματα του ρυθμού αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) συνοψίζονται στον πίνακα 6.

Σχήμα 3: Καμπύλη επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier σε άτομα με RCC χωρίς προηγούμενη θεραπεία

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

CABOMETYX

Σουνιτινίμπη

Αριθμός σε κίνδυνο

CABOMETYX

Σουνιτινίμπη

Μήνες

Πίνακας 6: Ευρήματα αποτελεσματικότητας σε άτομα με RCC χωρίς προηγούμενη θεραπεία (πληθυσμός ΙΤΤ, CABOSUN)

	CABOMETYX (N=79)	Σουνιτινίμπη (N=78)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) κατά IRC a
Διάμεση PFS σε μήνες (95% CI)	8.6 (6.2, 14.0)	5.3 (3.0, 8.2)
HR (95% CI): διαστρωματωμένο ^b,c	0.48 (0.32, 0.73)
p-τιμή διπλής-όψης λογαριθμικής κατάταξης: διαστρωματωμένη ^b	p=0.0005
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) σύμφωνα με τον Ερευνητή
Διάμεση PFS σε μήνες (95% CI)	8.3 (6.5, 12.4)	5.4 (3.4, 8.2)
HR (95% CI): διαστρωματωμένο ^b,c	0.56 (0.37, 0.83)
p-τιμή διπλής-όψης λογαριθμικής κατάταξης: διαστρωματωμένη ^b	p=0.0042
Συνολική Επιβίωση
Διάμεση OS σε μήνες (95% CI)	30.3 (14.6, NE)	21.0 (16.3, 27.0)
HR (95% CI): διαστρωματωμένο ^b,c	0.74 (0.47, 1.14)
Ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης n (%) κατά IRC
Ολοκληρωμένες ανταποκρίσεις	0	0
Μερική ανταπόκριση	16 (20)	7 (9)
ORR (μόνο μερικές ανταποκρίσεις)	16 (20)	7 (9)
Σταθερή νόσος	43 (54)	30 (38)
Πρόοδος νόσου	14 (18)	23 (29)
Ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης n (%) σύμφωνα με τον Ερευνητή
Ολοκληρωμένες ανταποκρίσεις	1 (1)	0

Μερική ανταπόκριση	25 (32)	9 (12)
ORR (μόνο μερικές ανταποκρίσεις)	26 (33)	9 (12)
Σταθερή νόσος	34 (43)	29 (37)
Πρόοδος νόσου	14 (18)	19 (24)

a σύμφωνα με τα κριτήρια EU

b Οι παράγοντες διαστρωμάτωσης ανά IxRS περιλαμβάνουν κατηγορίες κινδύνου IMDC (ενδιάμεση, πτωχή πρόγνωση και οστική μετάσταση (ναι, όχι)

c Εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας το μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox προσαρμοσμένο για τους συντελεστές διαστρωμάτωσης ανά IxRS. Η αναλογία κινδύνου <1 υποδηλώνει επιβίωση χωρίς εξέλιξη υπέρ της καβοζαντινίβης

Τυχαιοποιημένη, φάσης 3 μελέτη της καβοζαντινίβης σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη έναντι της σουνιτινίμπης (CA2099ER)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της καβοζαντινίβης 40 mg χορηγούμενο από στόματος μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με τη νιβολουμάμπη 240 mg χορηγούμενη ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες για την θεραπεία πρώτης-γραμμής του προχωρημένου/μεταστατικού RCC αξιολογήθηκε σε μια φάσης 3, τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη (CA2099ER). Η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς (ηλικίας 18 ετών και άνω) με προχωρημένο ή μεταστατικό RCCμε διαυγοκυτταρικό στοιχείο, , κατάσταση λειτουργικότητας κατά Karnofsky (KPS) (KPS)> 70% και μετρήσιμη νόσο σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 ανεξάρτητα από την κατάσταση ως προς το PD-L1 ή την ομάδα κινδύνου κατά IMDC. Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν ασθενείς με αυτοάνοση νόσο ή άλλες ιατρικές καταστάσεις που χρήζουν συστηματικής ανοσοκαταστολής, ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντίσωμα anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ή anti-CTLA-4 αντίσωμα, με μη επαρκώς ελεγχόμενη υπέρταση παρά την λήψη αντιυπερτασικής θεραπείας, με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο και μη ελεγχόμενη επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Η διαστρωμάτωση των ασθενών έγινε με βάση την προγνωστική βαθμολογία IMDC, την έκφρασης του PD-L1 στον όγκο και την περιοχή.

Συνολικά, 651 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με καβοζαντινίβη 40 mg χορηγούμενη από στόματος μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη 240 mg (n = 323) χορηγούμενη ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες ή σε θεραπεία με σουνιτινίμπη (n = 328) 50 mg ημερησίως, χορηγούμενη από στόματος για 4 εβδομάδες ακολουθούμενες από 2 εβδομάδες χωρίς θεραπεία. Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας με χορήγηση νιβολουμάμπης για μέγιστο διάστημα 24 μηνών. Επιτρεπόταν συνέχιση της θεραπείας μετά από αρχική εξέλιξη της νόσου αξιολογούμενη από τον ερευνητή με βάση τον ορισμό των κριτηρίων RECIST έκδοση 1.1 εφόσον ο ασθενής αποκόμιζε κλινικό όφελος και ανεχόταν το φάρμακο της μελέτης, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Η πρώτη αξιολόγηση του όγκου μετά την έναρξη της μελέτης πραγματοποιήθηκε 12 εβδομάδες (± 7 ημέρες) μετά την τυχαιοποίηση. Οι επόμενες αξιολογήσεις του όγκου πραγματοποιήθηκαν κάθε 6 εβδομάδες (± 7 ημέρες) έως την Εβδομάδα 60 και εν συνεχεία κάθε 12 εβδομάδες (± 14 ημέρες) έως την εμφάνιση ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου, επιβεβαιωμένης από την BICR. Το κύριο μέτρο έκβασης ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η PFS βάσει της αξιολόγησης της BICR. Τα πρόσθετα μέτρα της αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν την OS και το ORR ως βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.

Τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν γενικά ομοιόμορφα διαμοιρασμένα μεταξύ των δύο ομάδων. Η διάμεση ηλικία ήταν 61 έτη (εύρος: 28-90) το 38,4% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 9,5% ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (73,9%) και λευκοί (81,9%). Το οκτώ τοις εκατό των ασθενών ήταν Ασιάτες, το 23,2% και 76,5% των ασθενών είχαν αρχική KPS 70 έως 80% και 90 έως 100%, αντίστοιχα. Η κατανομή των ασθενών με βάση τις κατηγορίες κινδύνου της IMDC ήταν 22,6% χαμηλού κινδύνου, 57,6% ενδιάμεσου κινδύνου και 19,7% υψηλού κινδύνου. Αναφορικά με την έκφραση του PD-L1 στον όγκο, το 72,5% των ασθενών είχαν έκφραση PD-L1 <1% ή απροσδιόριστη και το 24,9% των ασθενών είχαν έκφραση PD-L1 ≥ 1%. Το 11,5% των ασθενών είχαν όγκους με σαρκωματώδη στοιχεία. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 14,26 μήνες (εύρος: 0,2-27,3 μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν καβοζαντινίβη με νιβολουμάμπη και 9,23 μήνες (εύρος: 0,8-27,6 μήνες) στους ασθενείς που έλαβαν σουνιτινίμπη.

Η μελέτη κατέδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος για την PFS, την OS και το ORR στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε καβοζαντινίβη σε συνδυασμό με νιβολουμάμπη σε σύγκριση με τη σουνιτινίμπη.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από την κύρια ανάλυση (ελάχιστη διάρκεια παρακολούθησης 10,6 μήνες, διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 18,1 μήνες) παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα (CA2099ER)

	καβοζαντινίβη + νιβολουμάμπη (n = 323)	σουνιτινίμπη (n = 328)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την BICR
Συμβάντα	144 (44.6%)	191 (58.2%)
Αναλογία κινδύνου^a	0.51
95% CI	(0.41, 0.64)
τιμή p^b,^c	< 0.0001
Διάμεση τιμή (95% CI)^d	16.59 (12.45, 24.94)	8.31 (6.97, 9.69)
OS
Συμβάντα	67 (20.7%)	99 (30.2%)
Λόγος κινδύνου^a	0.60
98.89% CI	(0.40, 0.89)
p-τιμή^b,c,e	0.0010
Διάμεσος (95% CI)	Μ/Α	Μ/Α (22.6, Μ/Α)
Ποσοστό (95% CI)
Στους 6 μήνες	93.1 (89.7, 95.4)	86.2 (81.9, 89.5)
Επιβεβαιωμένη αντικειμενικήανταπόκριση (BICR) (CR + PR)	180 (55.7%)	89 (27.1%)
(95% CI) ^f	(50.1, 61.2)	(22.4, 32.3)
Διαφορά στο ORR (95% CI) ^g	28.6 (21.7, 35.6)
τιμή p^h	< 0.0001
Πλήρηςανταπόκριση (CR)	26 (8.0%)	15 (4.6%)
Μερική ανταπόκριση (PR)	154 (47.7%)	74 (22.6%)
Σταθερή νόσος (SD)	104 (32.2%)	138 (42.1%)
Διάμεση διάρκεια ανταπόκρισηςd
Μήνες (εύρος)	20.17 (17.31, Μ/Α)	11.47 (8.31, 18.43)
Διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση
Μήνες (εύρος)	2.83 (1.0-19.4)	4.17 (1.7-12.3)

a Διαστρωματωμένο μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox. Η αναλογία κινδύνου αφορά την καβοζαντινίβη και νιβολουμάμπη έναντι της σουνιτινίμπης.

^b Αμφίπλευρες τιμές p από διαστρωματωμένο κανονικό έλεγχο log-rank.^cΈλεγχος log-rank διαστρωματωμένος με βάση την προγνωστική βαθμολογία κινδύνου IMDC (0, 1-2, 3-6), την έκφραση του PD-L1 στον όγκο (≥1% έναντι <1% ή απροσδιόριστη) και την περιοχή (ΗΠΑ/Καναδάς/Δ. Ευρώπη/Β. Ευρώπη, υπόλοιπος κόσμος) όπως καταχωρήθηκαν στο IRT.

d Βασισμένη σε εκτιμήσεις Kaplan-Meier.

e Όριο για στατιστικήσημαντικότητα τιμή p <0.0111.

f CI με βάση τη μέθοδο Clopper και Pearson.

g Προσαρμοσμένη ως προς τα στρώματα διαφορά στο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (καβοζαντινίβη + νιβολουμάμπη -

σουνιτινίμπη) βάσει ελέγχου DerSimonian και Laird.

h Αμφίπλευρη τιμή p από τον έλεγχο CMH Μ/Α=μη αξιολογήσιμο

Η κύρια ανάλυση της PFS περιελάμβανε περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία (Πίνακας 7). Τα αποτελέσματα για την PFS με και χωρίς περικοπή για τη νέα αντικαρκινική θεραπεία ήταν σε συμφωνία.

Όφελος για την PFS παρατηρήθηκε στο σκέλος της καβοζαντινίβης σε συνδυασμό με τη νιβολουμάμπη έναντι της σουνιτινίμπης ανεξάρτητα από την έκφραση του PD L1 στον όγκο. Η διάμεση PFS για έκφραση του PD L1 στον όγκο ≥ 1% ήταν 13,08 μήνες για τη καβοζαντινίβη σε συνδυασμό με τη νιβολουμάμπη και 4,67 μήνες στο σκέλος της σουνιτινίμπης (HR = 0,45, 95% CI: 0,29, 0,68). Για έκφραση του PD L1 στον

όγκο <1%, στον όγκο η διάμεση PFS ήταν 19,84 μήνες για την καβοζαντινίβη σε συνδυασμό με τη νιβολουμάμπη και 9,26 μήνες στο σκέλος της σουνιτινίμπης (HR = 0,50; 95% CI: 0,38, 0,65).

Όφελος για την PFS παρατηρήθηκε στο σκέλος της καβοζαντινίβης σε συνδυασμό με τηνιβολουμάμπη έναντι της σουνιτινίμπης ανεξάρτητα από την κατηγορία κινδύνου κατά IMDC. Η διάμεση PFS για την ομάδα χαμηλού κινδύνου δεν επετεύχθη για την καβοζαντινίβη σε συνδυασμό με τη νιβολουμάμπη, ενώ για το σκέλος της σουνιτινίμπης ήταν 12,81 μήνες (HR = 0.60; 95% CI: 0.37, 0.98). Η διάμεση PFS για την ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου ήταν 17,71 μήνες για την καβοζαντινίβη σε συνδυασμό με τη νιβολουμάμπη και 8,38 μήνες στο σκέλος της σουνιτινίμπης (HR = 0.54, 95% CI: 0.41, 0.73). Η διάμεση PFS για την ομάδα υψηλού κινδύνου ήταν 12,29 μήνες για την καβοζαντινίβη σε συνδυασμό με τη νιβολουμάμπη και 4,21 μήνες στο σκέλος της σουνιτινίμπης (HR = 0.36, 95% CI: 0.23, 0.58).

Διεξήχθη μία επικαιροποιημένη ανάλυση της PFS και της OS όταν όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε ελάχιστη παρακολούθηση 16 μηνών και διάμεση παρακολούθηση 23,5 μηνών (βλ. σχήματα 4 και 5). Η αναλογία κινδύνου για την PFS ήταν 0,52 (95% CI: 0.43, 0.64). Η αναλογία κινδύνου για την OS ήταν 0,66 (95% CI: 0.50, 0.87). Ενημερωμένα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα (PFS και OS) στις υποομάδες με βάση τις κατηγορίες κινδύνου κατά IMDC και τα επίπεδα έκφρασης του PD-L1 επιβεβαίωσαν τα αρχικά αποτελέσματα. Με την επικαιροποιημένη ανάλυση, επετεύχθη η διάμεση PFS στην ομάδα χαμηλού κινδύνου.

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου

Σχήμα 4: Καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS (CA2099ER)

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την BICR (μήνες) Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Καβοζαντινίβη + νιβολουμάμπηκαβοζαντινίβη

323	280	236	201	166	145	102	56	26	5	2	0
Σουνιτινίμπη
328	230	160	122	87	61	37	17	7	2	1	0

Καβοζαντινίβη + νιβολουμάμπη (συμβάντα: 175/323), διάμεση τιμή και 95.0% CI: 16.95 (12.58, 19.38)

Σουνιτινίμπη (συμβάντα:206/328), διάμεση τιμή και 95.0% CI:8.31 (6.93, 9.69)

Πιθανότητα επιβίωσης

Σχήμα 5: Καμπύλες Kaplan Meier για την OS (CA2099ER)

Συνολική επιβίωση (Μήνες)

Αριθμός συμμετεχόντων σε κίνδυνο

Καβοζαντινίβη + νιβολουμάμπη
323	308	295	283	269	255	220	147	84	40	10	0
Σουνιτινίμπη
328	295	272	254	236	217	189	118	62	22	4	0

Καβοζαντινίβη + νιβολουμάμπη (συμβάντα: 86/323), διάμεση τιμή και 95% CI: Μ/Δ) Σουνιτινίμπη (συμβάντα: 116/328), διάμεση τιμή και 95% CI: NE (29.47, Μ/Δ)

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς που έχουν λάβει σοραφενίμπη (CELESTIAL)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CABOMETYX αξιολογήθηκαν σε τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 (CELESTIAL). Ασθενείς (N = 707) με HCC που δεν υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή και που είχαν προηγουμένως λάβει σοραφενίμπη για προχωρημένη νόσο, τυχαιοποιήθηκαν (2: 1) για να λάβουν καβοζαντινίβη (N = 470) ή εικονικό φάρμακο (N = 237). Οι ασθενείς θα μπορούσαν να έχουν λάβει μία άλλη προηγούμενη συστημική θεραπεία για προχωρημένη νόσο επιπλέον του σοραφενίμπη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την αιτιολογία της ασθένειας (HBV [με ή χωρίς HCV], HCV [χωρίς HBV] ή άλλη), γεωγραφική περιοχή (Ασία, άλλες περιοχές) και από της παρουσίας εξωηπατικής εξάπλωσης της νόσου και / ή των μακροαγγειακών διηθήσεων (Ναι, Όχι).

Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS). Δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και ο ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), όπως αξιολογήθηκε σύμφωνα με τον ερευνητή χρησιμοποιώντας τα κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) 1.1. Οι εκτιμήσεις των όγκων διεξήχθησαν κάθε 8 εβδομάδες. Τα υποκείμενα συνέχισαν την θεραπεία της τυφλής μελέτης μετά από την ακτινολογική εξέλιξη της ασθένειας ενώ βίωσαν κλινικό όφελος ή μέχρι την ανάγκη για μετέπειτα συστημική ή ηπατική

κατευθυνόμενη τοπική αντικαρκινική θεραπεία. Η διασταύρωση από το εικονικό φάρμακο στην καβοζαντινίβη δεν επιτράπηκε κατά τη διάρκεια της τυφλής φάσης της θεραπείας.

Τα αρχικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων της καβοζαντινίβης και του εικονικού φαρμάκου και απεικονίζονται παρακάτω για όλους τους 707 τυχαιοποιημένους ασθενείς:

Η πλειονότητα των ασθενών (82%) ήταν άνδρες: η μέση ηλικία ήταν 64 ετών. Η πλειονότητα των ασθενών (56%) ήταν Καυκάσιοι και 34% των ασθενών ήταν Ασιάτες. Πενήντα τρία τοις εκατό (53%) των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικότητας ECOG (PS) 0 και 47% είχαν ECOG PS 1. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς (99%) ήταν Child Pugh A και 1% ήταν Child Pugh B. Η αιτιολογία για το HCC περιελάμβανε 38% τον ιό ηπατίτιδας Β (HBV), 21% τον ιό ηπατίτιδας C (HCV), 40% άλλα (ούτε HBV ούτε HCV). Το εβδομήντα οκτώ τοις εκατό (78%) είχε μακροσκοπική αγγειακή διήθηση και / ή εξω-ηπατική εξάπλωση όγκου, το 41% είχε επίπεδα αλφα-εμβρυικής πρωτεΐνης (AFP) ≥400μg / L, το 44% είχε υποβληθεί σε θεραπεία με τοπικο-περιφερειακό διαρτηριακό εμβολισμό ή διαδικασίες έγχυσης χημειοθεραπείας. Το 37% είχε υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία πριν από τη θεραπεία με καβοζαντινίβη. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με σοραφενίμπη ήταν 5,32 μήνες.

Εβδομήντα δύο τοις εκατό (72%) των ασθενών έλαβαν το ένα και το 28% έλαβαν 2 προηγούμενα σχήματα συστημικής θεραπείας για προχωρημένη νόσο.

Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS για την καβοζαντινίβη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 8 και Σχήμα 6).

Τα ευρήματα PFS και ORR συνοψίζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε HCC (πληθυσμός ITT, CELESTIAL)

	CABOMETYX (N=470)	Εικονικό Φάρμακο (N=237)
Συνολική Επιβίωση
Διάμεση OS σε μήνες (95% CI)	10.2 (9.1, 12.0)	8.0 (6.8, 9.4)
HR (95% CI)^1,2	0.76 (0.63, 0.92)
p-τιμή¹	p=0.0049
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS)3
Διάμεση PFS σε μήνες (95% CI)	5.2 (4.0, 5.5)	1.9 (1.9, 1.9)
HR (95% CI)¹	0.44 (0.36, 0.52)
p- τιμή ¹	p<0.0001
Kaplan-Meier εκτιμήσεις του ποσοστού των ατόμων χωρίς συμβάματα σε 3 μήνες% (95% CI)	67.0% (62.2%, 71.3%)	33.3% (27.1%, 39.7%)
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης n (%)3
Ολοκληρωμένες ανταποκρίσεις (CR)	0	0
Μερική ανταπόκριση (PR)	18 (4)	1 (0.4)
ORR (CR+PR)	18 (4)	1 (0.4)
p- τιμή ^1,4	p=0.0086
Σταθερή νόσος	282 (60)	78 (33)
Πρόοδος νόσου	98 (21)	131 (55)

1 διπλής-κατεύθυνσης διαστρωματωμένη λογαριθμικής κατάταξης δοκιμή με αιτιολογία της νόσου (HBV [με ή χωρίς HCV], HCV [χωρίς HBV] ή άλλο), γεωγραφική περιοχή (Ασία, άλλες περιοχές) και παρουσία εξωηπατικής εξάπλωσης της νόσου και / ή μακροαγγειακή διήθηση (Ναι, Όχι) ως παράγοντες διαστρωμάτωσης (ανά δεδομένα IVRS)

2 εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας το μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox

3 όπως εκτιμήθηκε σύμφωνα με τον Ερευνητή κατά RECIST 1.1

4 διαστρωματωμένη δοκιμή Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)

Σχήμα 6: Καμπύλη συνολικής επιβίωσης Kaplan-Meier (CELESTIAL)

Πιθανότητα Επιβίωσης

CABOMETYX

Εικονικό φάρμακο

Αριθμός σε κίνδυνο

CABOMETYX

Εικονικό Φάρμακο

Μήνες

Σχήμα 7: Καμπύλη επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (CELESTIAL)

Cabometyx Εικονικό φάρμακο

Πιθανότητα Επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

Αριθμός σε κίνδυνο

CABOMETYX

Εικονικό Φάρμακο

Η συχνότητα της συστημικής χωρίς ακτινοβολία και της τοπικά ηπατικά-κατευθυνόμενης συστημικής αντικαρκινικής θεραπείας χωρίς πρωτόκολλο (NPACT) ήταν 26% στην ομάδα της καβοζαντινίβης και 33% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Τα υποκείμενα που έλαβαν αυτές τις θεραπείες έπρεπε να διακόψουν

τη θεραπεία της μελέτης. Μια διερευνητική ανάλυση OS λογοκριμένη ως προς τη χρήση του NPACT υποστήριξε την πρωταρχική ανάλυση: το HR, προσαρμοσμένο προς τους παράγοντες διαστρωμάτωσης (ανά IxRS), ήταν 0.66 (95% CI: 0.52, 0.84, διαστρωματωμένη λογαριθμικής κατάταξης p-τιμή = 0.0005). Οι Kaplan-Meier εκτιμήσεις για διάμεση διάρκεια της OS ήταν 11,1 μήνες στην ομάδα της καβοζαντινίβης έναντι 6,9 μηνών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η οποία εκτιμάται ότι έχει διαφορά 4,2 μηνών στις διάμεσες.

Η συγκεκριμένη χωρίς νόσο ποιότητα ζωής (QoL) αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το EuroQoL EQ-5D-5L. Παρατηρήθηκε μία αρνητική επίδραση της καβοζαντινίβης έναντι του εικονικού φαρμάκου στην βαθμολογία του δείκτη χρησιμότητας EQ-5D κατά τις πρώτες εβδομάδες θεραπείας. Μόνο περιορισμένα δεδομένα QoL είναι διαθέσιμα μετά από αυτήν την περίοδο.

Διαφοροποιημένο καρκίνωμα θυρεοειδούς (DTC)

Ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ενήλικες ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία και είναι ανθεκτικοί ή δεν είναι κατάλληλοι για θεραπεία με για ραδιενεργό ιώδιο (COSMIC-311)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CABOMETYX αξιολογήθηκαν στην COSMIC-311, μια τυχαιοποιημένη (2:1), διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο με διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδούς που είχε εξελιχθεί μετά από δύο προηγούμενες θεραπείες στόχευσης VEGFR (συμπεριλαμβανομένων, αλλά χωρίς περιορισμό, λενβατινίμπης ή σοραφενίμπης) και ήταν ανθεκτικές στο ραδιενεργό ιώδιο ή δεν ήταν κατάλληλες. Ασθενείς με μετρήσιμη νόσο και τεκμηριωμένη ακτινογραφική εξέλιξη ανά RECIST 1.1 ανά Ερευνητή, κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με TKI στόχευσης VEGFR, τυχαιοποιήθηκαν (N=258) για να λάβουν καβοζαντινίβη 60 mg από το στόμα μία φορά την ημέρα (N=170) ή εικονικό φάρμακο (N= 88).

Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με την προηγούμενη λήψη λενβατινίμπης (ναι έναντι όχι) και την ηλικία (≤ 65 ετών έναντι > 65 ετών). Σε επιλέξιμους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο επετράπη να μεταβούν σε καβοζαντινίβη μετά την επιβεβαίωση εξέλιξης της νόσου από τυφλή ανεξάρτητη επιτροπή αναθεώρησης ακτινολογίας (BIRC). Οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία της τυφλής μελέτης για όσο διάστημα παρουσίασαν κλινικό όφελος ή μέχρι να υπάρξει μη αποδεκτή τοξικότητα. Τα κύρια μέτρα έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) στον πληθυσμό ITT και το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) στους πρώτους 100 τυχαιοποιημένους ασθενείς, όπως αξιολογήθηκε από το BIRC ανά RECIST 1.1. Οι αξιολογήσεις όγκων πραγματοποιούνταν κάθε 8 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση κατά τους πρώτους 12 μήνες της μελέτης και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες. Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν ένα επιπλέον τελικό σημείο.

Η αρχική ανάλυση του PFS περιελάμβανε 187 τυχαιοποιημένους ασθενείς, 125 για καβοζαντινίβη και 62 για εικονικό φάρμακο. Τα βασικά δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν γενικά ισορροπημένα και για τις δύο ομάδες θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 66 έτη (εύρος 32 έως 85 έτη), το 51% ήταν ≥ 65 ετών, το 13% ήταν ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν λευκοί (70%), το 18% των ασθενών ήταν Ασιάτες και το 55% ήταν γυναίκες. Ιστολογικά, το 55% είχε επιβεβαιωμένη διάγνωση θηλώδους καρκίνου του θυρεοειδούς, το 48% θυλακιώδους καρκίνου του θυρεοειδούς, συμπεριλαμβανομένων 17% ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς κυττάρων Hürthle. Υπήρξε παρουσία μεταστάσεων στο 95% των ασθενών: πνεύμονες στο 68%, λεμφαδένες στο 67%, οστά στο 29%, υπεζωκότας στο 18% και ήπαρ στο 15%. Πέντε ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγούμενη RAI λόγω μη καταλληλότητας, το 63% είχε λάβει προηγουμένως λενβατινίμπη, το 60% είχε λάβει προηγουμένως σοραφενίμπη και το 23% είχε λάβει τόσο σοραφενίμπη όσο και λενβατινίμπη. Η αρχική κατάσταση απόδοσης ECOG ήταν 0 (48%) ή 1 (52%).

Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 4,4 μήνες στο σκέλος της καβοζαντινίβης και 2,3 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.

Τα αποτελέσματα της πρωτογενούς ανάλυσης (με καταληκτική ημερομηνία την 19η Αυγούστου 2020 και διάμεσο παρακολούθησης 6,2 μήνες για το PFS) και της επικαιροποιημένης ανάλυσης (με καταληκτική ημερομηνία 08 Φεβρουαρίου 2021 και διάμεση παρακολούθηση 10,1 μήνες για το PFS) παρουσιάζονται στον Πίνακα 9. Η δοκιμή δεν έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο ORR για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε καβοζαντινίβη (n=67) σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (n=33): 15% έναντι 0%. Η

δοκιμή έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στο PFS (μέση παρακολούθηση 6,2 μήνες) για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε καβοζαντινίβη (n=125) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (n=62).

Πραγματοποιήθηκε μια επικαιροποιημένη ανάλυση του PFS και του OS (διάμεση παρακολούθηση 10,1 μήνες) που περιελάμβανε 258 τυχαιοποιημένους ασθενείς, 170 σε καβοζαντινίβη και 88 σε εικονικό φάρμακο.

Η ανάλυση της συνολικής επιβίωσης ηταν συγκεχυμένη καθώς τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο και παρουσίασαν επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, είχαν την επιλογή να περάσουν στην καβοζαντινίβη.

Πίνακας 9: Δεδομένα αποτελεσματικότητας από την COSMIC-311

	Αρχική Ανάλυση1 (ITT)		Επικαιροποιημένη ανάλυση2 (Full ITT)
	CABOMETYX (n=125)	Εικονικόφάρμακο (n=62)	CABOMETYX (n=170)	Εικονικόφάρμακο (n=88)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου*
Αριθμός συμβάντων, (%)	31 (25)	43 (69)	62 (36)	69 (78)
Εξελισσόμενη νόσος	25 (20)	41 (66)	50 (29)	65 (74)
Θάνατος	6 (4.8)	2 (3.2)	12 (7.1)	4 (4.5)
Διάμεση PFS σε μήνες (96% CI)	NE (5.7, NE)	1.9 (1.8, 3.6)	11.0 (7.4, 13.8)	1.9 (1.9, 3.7)
Λόγος κινδύνου (96% CI)³	0.22 (0.13, 0.36)		0.22 (0.15, 0.32)
p-τιμή⁴	< 0.0001
Συνολική επιβίωση
Συμβάντα, n (%)	17 (14)	14 (23)	37 (22)	21 (24)

Λόγος κινδύνου³ (95% CI)	0.54 (0.27, 1.11)		0.76 (0.45, 1.31)
	Αρχική ανάλυση1
Αντικειμενικός ρυθμόςαπόκρισης (ORR)5
	CABOMETYX (n=67)		Εικονικό φάρμακο (n=33)
Συνολική απόκριση, (%)	10 (15)		0 (0)
Συνολική απόκριση	0		0
Μερική απόκριση	10 (15)		0
Σταθερή νόσος	46 (69)		14 (42)
Εξελισσόμενη νόσος	4 (6)		18 (55)

* Η αρχική ανάλυση του PFS περιελάμβανε λογοκρισία για νέα αντικαρκινική θεραπεία. Τα αποτελέσματα για το PFS με και χωρίς λογοκρισία για νέα αντικαρκινική θεραπεία ήταν συνεπή.

CI, διάστημα εμπιστοσύνης. ΝΕ, μη αξιολογήσιμο

1 Η καταληκτική ημερομηνία της αρχικής ανάλυσης είναι η 19η Αυγούστου 2020.

2 Η καταληκτική ημερομηνία της δευτερογενούς ανάλυσης είναι η 8 Φεβρουαρίου 2021.

3 Αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox.

4 Η δοκιμασία log-rank στρωματοποιήθηκε με την προηγούμενη λήψη λενβατινίμπης (ναι έναντι όχι) και την ηλικία (≤ 65 ετών έναντι > 65 ετών), ως παράγοντες διαστρωμάτωσης (ανά δεδομένα IXRS).

5 Με βάση τους πρώτους 100 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη με διάμεση παρακολούθηση 8,9 μηνών, n=67 στην ομάδα CABOMETYX και n=33 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η βελτίωση του ORR δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Σχήμα 8: : Καμπύλη επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier στην COSMIC-311 (επικαιροποιημένη ανάλυση [καταληκτική ημερομηνία: 08 Φεβρουαρίου 2021], N=258)

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της

CABOMETYX

Εικονικό φάρμακο

Αριθμός σε κίνδυνο:

CABOMETYX

Εικονικό φάρμακο

Μήνες

Νευροενδοκρινείς όγκοι (ΝΕΤ)

Ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένους ή μεταστατικούς epNET και pNET που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου μετά από προηγούμενη θεραπεία (CABINET)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CABOMETYX αξιολογήθηκαν στην CABINET, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη (2: 1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 3 σε ενήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καλά διαφοροποιημένο pNET (καβοζαντινίβη: N

= 64, εικονικό φάρμακο: N = 31) και epNET (καβοζαντινίβη: N = 134, εικονικό φάρμακο: N = 69) που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου μετά από προηγούμενη εγκεκριμένη θεραπεία.

Οι ασθενείς με epNET και pNET κατανεμήθηκαν σε δύο ξεχωριστές ομάδες οι οποίες τυχαιοποιήθηκαν και αναλύθηκαν ανεξάρτητα.

Οι ασθενείς συνέχισαν τυφλή θεραπεία μελέτης μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τη μη αποδεκτή τοξικότητα ή την απόσυρση της συγκατάθεσης. Στους επιλέξιμους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο επετράπη η μετάβαση σε καβοζαντινίβη ανοικτής επισήμανσης μετά την επιβεβαίωση της εξέλιξης της νόσου από την κεντρική επανεξέταση σε πραγματικό χρόνο. Το κύριο μέτρο έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) στον πληθυσμό ITT, όπως αξιολογήθηκε από τυφλή ανεξάρτητη επιτροπή ανασκόπησης (BIRC) με τη χρήση των Κριτηρίων Αξιολόγησης Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST) 1.1 με παράγοντες διαστρωμάτωσης κατά την τυχαιοποίηση ως εξής:

epNET: Ταυτόχρονα ανάλογα σωματοστατίνης (SSA) και πρωτοπαθής περιοχή του όγκου (μέσο έντερο/ άγνωστο έναντι μη μη μέσο έντερο/ πνεύμονας / άλλο).
pNET: Ταυτόχρονα SSA και προηγούμενως σουνιτινίμπη.

Οι αξιολογήσεις του όγκου διενεργούνταν κάθε 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας της μελέτης μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν δευτερεύον καταληκτικό σημείο.

Κοόρτη epNET:

Η πλειονότητα των ασθενών 51,7% ήταν γυναίκες. Η διάμεση ηλικία ήταν 66 έτη. Η πλειονότητα των ασθενών, 83,7%, ήταν Λευκοί. Επιπλέον, το 39,9% των ασθενών είχε φυσική κατάσταση ECOG 0, ενώ το 59,1% είχε φυσική κατάσταση 1. Η περιοχή προέλευσης των πρωτοπαθών όγκων ήταν συχνότερα το λεπτό έντερο με 32,5%, ακολουθούμενη από τους πνεύμονες με 19,2%, άλλες περιοχές με 17,2% και άγνωστες περιοχές με 11,8%. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν μη λειτουργικό όγκο, που αντιστοιχούσε στο 53,7% των περιπτώσεων, ενώ το 32,5% είχε λειτουργικό όγκο. Για το 13,8% των ασθενών, η κατάσταση

λειτουργικότητας ήταν άγνωστη. Ο συνηθέστερος βαθμός όγκου ήταν ο βαθμός 2, που παρατηρήθηκε στο 66% των ασθενών, και ο βαθμός 1 στο 25,6% των ασθενών. Η πλειονότητα των ασθενών, το 69%, έκανε ταυτόχρονη χρήση SSA και το 92,6% είχε προηγούμενη χρήση SSA. Το 45,3% των ασθενών είχαν μόνο μία προηγούμενη θεραπεία εκτός από SSA. Οι περισσότεροι όγκοι ήταν καλά διαφοροποιηµένοι, αντιπροσωπεύοντας το 93,6% των περιπτώσεων, ενώ το 6,4% ήταν µη προσδιορισµένοι. Οι συχνότερες μεταστατικές περιοχές ήταν το ήπαρ, που προσβλήθηκε στο 89,7% των περιπτώσεων, οι λεμφαδένες στο 70% των περιπτώσεων, τα οστά στο 49,3% των περιπτώσεων, άλλες περιοχές στο 35% των περιπτώσεων και οι πνεύμονες στο 21,2% των περιπτώσεων.

Πίνακας 10: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ομάδες epNET από τη μελέτη CABINET

Καταληκτικό σημείο	Καβοζαντινίβη (N=134)	Εικονικό φάρμακο (N=69)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Συμβάντα, n (%)	71 (53)	40 (58)
Καταγεγραμμένη εξέλιξη, n (%)	53 (40)	35 (51)
Θάνατος, n (%)	18 (13)	5 (7.2)
Διάμεσο PFS σε μήνες¹ (95% CI)	8.5 (7.5, 12.5)	4.0 (3.0, 5.7)
Λόγος κινδύνου² (95% CI)	0.38 (0.25, 0.58)

Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 23 μήνες και για τα δύο σκέλη. Σύμφωνα με τις αξιολογήσεις της BIRC για την εξέλιξη και την ανταπόκριση με ημερομηνία λήξης την 24η Αυγούστου 2023

με ημερομηνία λήξης την 24η Αυγούστου 2023

1 Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier

² Εκτιμήθηκε με τη χρήση του μοντέλου αναλογικού κινδύνου Cox. Η μελέτη CABINET διακόπηκε ως προς την αποτελεσματικότητα κατά τη στιγμή μιας ενδιάμεσης ανάλυσης που είχε προγραμματιστεί μόνο για λόγους ματαιότητας. Το σφάλμα τύπου Ι δεν ελέγχθηκε επίσημα και οι τιμές p δεν παρουσιάζονται. Το παρουσιαζόμενο διάστημα εμπιστοσύνης 95% είναι περιγραφικό και δεν υποδηλώνει ότι επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα.

Καβοζαντινίβη Εικονικό φάρμακο

Αριθμός ατόμων σε κίνδυνο

Καβοζαντινίβη Εικονικό φάρμακο

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

Σχήμα 9: epNET: Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (καταληκτική ημερομηνία: 24 Αυγούστου 2023, N=203)

Πραγματοποιήθηκε μια επικαιροποιημένη διερευνητική ανάλυση OS (DCO: Σεπτέμβριος 2024) με 126 συμβάντα OS, η οποία έδειξε: η διάμεση OS ήταν 21,95 μήνες στο σκέλος της καβοζαντινίβης και 22,47

μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, με αναλογία κινδύνου (HR) 1,04 (95% CI: 0,71, 1,52). Μέχρι τη στιγμή της ανάλυσης 28 (41%) ασθενείς πέρασαν από το εικονικό φάρμακο στην καβοζαντινίβη.

Κοόρτη pNET:

Η πλειονότητα των ασθενών, 57,9%, ήταν άνδρες. Η διάμεση ηλικία ήταν 59,5 έτη στο σκέλος της καβοζαντινίβης και 64 έτη στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Η πλειονότητα των ασθενών, 83,2%, ήταν λευκοί. Επιπλέον, το 52,6% των ασθενών είχε φυσική κατάσταση ECOG 0, ενώ το 46,3%% είχε φυσική κατάσταση 1.

Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν μη λειτουργικό όγκο, που αντιστοιχούσε στο 73,7% των περιπτώσεων, ενώ το 16,8% είχε λειτουργικό όγκο. Για το 9,5% των ασθενών, η κατάσταση λειτουργικότητας ήταν άγνωστη. Ο συνηθέστερος βαθμός του όγκου ήταν ο βαθμός 2, που παρατηρήθηκε στο 61,1% των ασθενών, ο βαθμός 1 παρατηρήθηκε στο 22,1%, ο βαθμός 3 στο 11,6% των ασθενών και ήταν άγνωστος στο 5,3% των ασθενών. Η πλειονότητα των ασθενών, το 54,7%, χρησιμοποίησε SSA ταυτόχρονα και το 97,9% είχε προηγούμενη χρήση SSA. Το 28,4% των ασθενών είχε μόνο μία προηγούμενη θεραπεία εκτός από SSA. Οι περισσότεροι όγκοι ήταν καλά διαφοροποιηµένοι, αντιπροσωπεύοντας το 97,9% των περιπτώσεων, ενώ το 2,1% δεν είχε καθοριστεί. Τα συχνότερα σημεία μετάστασης ήταν το ήπαρ, που προσβλήθηκε στο 96,8% των περιπτώσεων, οι λεμφαδένες στο 48,4% των περιπτώσεων, τα οστά στο 27,4% των περιπτώσεων, άλλες θέσεις στο 13,7% των περιπτώσεων.

Πίνακας 11: Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ομάδες pNET από τη μελέτη CABINET

	Καβοζαντινίβη (N=64)	Εικονικό φάρμακο (N=31)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου
Συμβάντα, n (%)	32 (50)	25 (81)
Καταγεγραμμένη εξέλιξη, n (%)	25 (39)	21 (68)
Θάνατος, n (%)	7 (11)	4 (13)
Διάμεσο PFS σε μήνες¹ (95% CI)	13.8 (8.9, 17.0)	4.5 (3.0, 5.8)
Λόγος κινδύνου² (95% CI)	0.23 (0.12, 0.42)

Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 23 μήνες (καβοζαντινίβη) και 25 μήνες (εικονικό φάρμακο). Σύμφωνα με τις αξιολογήσεις της BIRC για την εξέλιξη και την ανταπόκριση με ημερομηνία λήξης την 24η Αυγούστου 2023

1 Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier

Σχήμα 10: pNET: Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (καταληκτική ημερομηνία: 24 Αυγούστου 2023, N=203)

Καβοζαντινίβη Εικονικό φάρμακο

Αριθ μός ατόμων σε κίνδυνο

Καβοζαντινίβη Εικονικό φάρμακο

Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη

Πραγματοποιήθηκε μια επικαιροποιημένη διερευνητική ανάλυση OS (DCO: Σεπτέμβριος 2024) με 46 συμβάντα OS που έδειξε: η διάμεση εκτίμηση Kaplan-Meier για την OS ήταν 40,08 μήνες στο σκέλος της καμποζαντινίμπης και 31,11 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, με HR 1,11 (0,59, 2,09). Μέχρι τη στιγμή της ανάλυσης 14 (45%) ασθενείς πέρασαν από το εικονικό φάρμακο στην καβοζαντινίβη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων ορισμένων μελετών με to CABOMETYX σε μία ή περισσότερες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία συμπαγών κακοήθων όγκων (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

ADVL 1211

Μια μελέτη φάσης 1 (ADVL1211) της καβοζαντινίβης σε παιδιατρικούς ασθενείς με συμπαγείς όγκους διεξήχθη από την Παιδιατρική Ογκολογική Ομάδα (COG). Οι επιλέξιμοι ασθενείς ήταν ≥2 ετών και ≤18 ετών. Στη μελέτη αυτή εντάχθηκαν ασθενείς σε 3 επίπεδα δόσης: 30 mg/m2, 40 mg/m2 και 55 mg/m2, μία φορά ημερησίως σε ένα συνεχές δοσολογικό πρόγραμμα (εβδομαδιαία δοσολογία βάσει BSA και στρογγυλοποίηση στα πλησιέστερα 20 mg). Η καβοζαντινίβη δοσολογήθηκε με βάση την επιφάνεια του σώματος (BSA) σύμφωνα με ένα δοσολογικό νομόγραμμα.

Στόχος ήταν να καθοριστούν οι τοξικότητες που περιορίζουν τη δόση (DLTs), να προσδιοριστεί η συνιστώμενη δόση φάσης 2 (RP2D), να ληφθούν προκαταρκτικά δεδομένα φαρμακοκινητικής σε παιδιά και να διερευνηθεί η αποτελεσματικότητα σε συμπαγείς όγκους. Εντάχθηκαν σαράντα ένας ασθενείς, εκ των οποίων οι 36 ήταν πλήρως αξιολογήσιμοι. Οι ασθενείς είχαν μια ποικιλία συμπαγών όγκων: MTC (n=5), οστεοσάρκωμα (n=2), EWS (n=4), ραβδομυοσάρκωμα (RMS) (n=2), άλλο σάρκωμα μαλακών μορίων (STS) (n=4), όγκος Wilms (WT) (n=2), ηπατοβλάστωμα (n=2), HCC (n=2), RCC (n=3), όγκοι του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) (n=9) και άλλοι (n=6).

Από τα 36 άτομα του αξιολογήσιμου πληθυσμού, τέσσερα άτομα (11,1%) είχαν καλύτερη συνολική ανταπόκριση PR και οκτώ άτομα (22,2%) είχαν SD (διάρκειας τουλάχιστον 6 κύκλων). Από τα 12 άτομα με PR ή SD μεγαλύτερο ή ίσο των 6 κύκλων, 10 άτομα ανήκαν στις ομάδες cabozantinib 40 mg/m2 ή 55 mg/m2 (επτά και τρία, αντίστοιχα).

Βάσει της κεντρικής αξιολόγησης, μερική ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 2/5 ασθενείς με MTC, σε έναν ασθενή με όγκο του Wilms και σε έναν ασθενή με σάρκωμα διαυγών κυττάρων.

ADVL1622

Η ADVL1622 αξιολόγησε τη δραστικότητα της καβοζαντινίβης σε επιλεγμένους, παιδιατρικούς, συμπαγείς όγκους. Αυτή η πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη δύο σταδίων, φάσης 2 περιελάμβανε τις ακόλουθες ομάδες

διαστρωμάτωσης συμπαγών όγκων: Μη οστεοσαρκώματα (συμπεριλαμβανομένων του σαρκώματος Ewing, του ραβδομυοσαρκώματος (RMS), των σαρκωμάτων των μαλακών μορίων εκτός του ραβδομυοσαρκώματος (NRSTS) και του όγκου Wilms, οστεοσαρκώματα και και την ομάδα σπάνιων συμπαγών όγκων (συμπεριλαμβανομένου του μυελοειδούς καρκινώματος του θυρεοειδούς (MTC), του νεφροκυτταρικού καρκινώματος (RCC), του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC), του ηπατοβλαστώματος, του καρκινώματος του φλοιού των επινεφριδίων και άλλων συμπαγών όγκων). Η καβοζαντινίβη χορηγήθηκε από το στόμα μία φορά ημερησίως σε συνεχές δοσολογικό πρόγραμμα κύκλων 28 ημερών σε δόση 40 mg/m2/ημέρα (αθροιστική εβδομαδιαία δόση 280 mg/m2 με τη χρήση δοσολογικού νομογράμματος). Τα άτομα ήταν ≥2 και ≤30 ετών κατά τη στιγμή της εισόδου στη μελέτη για όλες τις ομάδες, εκτός από το ανώτατο όριο ηλικίας ≤18 ετών για τα MTC, RCC και HCC.

Για τις ομάδες των μη οστεοσαρκωμάτων και των σπάνιων όγκων, το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR). Για την ομάδα του οστεοσαρκώματος, χρησιμοποιήθηκε ένας σχεδιασμός δύο σταδίων που ενσωμάτωσε διπλά καταληκτικά σημεία αντικειμενικής ανταπόκρισης (CR + PR) με βάση τα κριτήρια αξιολόγησης ανταπόκρισης σε συμπαγείς όγκους (RECIST) έκδοση 1.1 και επιτυχία της θεραπείας όπως ορίζεται από SD ≥4 μήνες. Αξιολογήθηκε η PK της καβοζαντινίβης σε παιδιά και εφήβους (βλ. παράγραφο 5.2).

Σύνοψη δεδομένων αποτελεσματικότητας

Κατά την ημερομηνία αποκοπής των δεδομένων (30 Ιουνίου 2021), 108/109 άτομα είχαν λάβει τουλάχιστον μία δόση καβοζαντινίβης. Κάθε στατιστική κοόρτη στην ομάδα του μη οστεοσαρκώματος περιελάμβανε 13 υποκείμενα. Σε αυτές τις στατιστικές κοόρτες δεν παρατηρήθηκαν αποκρίσεις. Η ομάδα του οστεοσαρκώματος περιελάμβανε συνολικά 29 άτομα, συμπεριλαμβανομένων 17 παιδιών (ηλικίας 9 έως 17

ετών) και 12 ενηλίκων (ηλικίας 18 έως 22 ετών).

Στην ομάδα του οστεοσαρκώματος, όλα τα άτομα είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία Παρατηρήθηκε PR σε έναν ενήλικα και ένα παιδί. Το Ποσοστό Ελέγχου της Νόσου (DCR) ήταν 34,5% (95% CI: 17,9, 54,3).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση της καβοζαντινίβης από το στόμα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις καβοζαντινίβης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν 3 έως 4 ώρες μετά τη δόση. Τα προφίλ χρόνου των συγκεντρώσεων στο πλάσμα δείχνουν μια δεύτερη μέγιστη τιμή απορρόφησης περίπου 24 ώρες μετά τη χορήγηση, η οποία υποδεικνύει ότι η καβοζαντινίβη ενδέχεται να υπόκειται σε εντεροηπατική επανακυκλοφορία.

Οι επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις καβοζαντινίβης στα 140 mg για 19 ημέρες είχαν ως αποτέλεσμα μέση συσσώρευση καβοζαντινίβης περίπου 4 έως 5 φορές υψηλότερη (βάσει AUC) σε σύγκριση με τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης. Η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε περίπου την Ημέρα 15.

Ένα γεύμα υψηλό σε λιπαρά αύξησε μετρίως τις τιμές Cmax και AUC (41% και 57%, αντίστοιχα) σε σχέση με συνθήκες νηστείας σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση καβοζαντινίβης 140 mg από το στόμα. Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την ακριβή επίδραση των τροφίμων όταν καταναλώθηκαν 1 ώρα μετά τη χορήγηση της καβοζαντινίβης.

Η βιοϊσοδυναμία δεν ήταν δυνατό να καταδειχθεί μεταξύ της κάψουλας καβοζαντινίβης και των σκευασμάτων δισκίου ύστερα από μία δόση 140 mg σε υγιή άτομα. Παρατηρήθηκε αύξηση κατά 19% στο Cmax του σκευάσματος δισκίου συγκριτικά με το σκεύασμα κάψουλας. Λιγότερο από 10% διαφορά στο AUC παρατηρήθηκε μεταξύ του δισκίου και της κάψουλας καβοζαντινίβης.

Κατανομή

Η καβοζαντινίβη δεσμεύεται ισχυρά σε πρωτεΐνες in vitro στο ανθρώπινο πλάσμα (≥ 99,7%). Βάσει του μοντέλου φαρμακοκινητικής (ΦΚ) πληθυσμού, ο όγκος της κατανομής του κεντρικού τμήματος (Vc / F) εκτιμήθηκε ότι είναι 212 L.

Βιομετασχηματισμός

Η καβοζαντινίβη μεταβολίζεται in vivo. Υπήρξαν τέσσερις μεταβολίτες στο πλάσμα σε εκθέσεις (AUC) υψηλότερες από 10% του αρχικού φαρμάκου: XL184-N-οξείδιο, προϊόν διάσπασης αμιδίου XL184, μονοϋδροξυ θειικό XL184 και θειικό προϊόν διάσπασης 6-δεσμεθυλαμιδίου. Δύο μη συζευγμένοι μεταβολίτες (XL184-N-οξείδιο και προϊόν διάσπασης αμιδίου XL184), οι οποίοι κατέχουν <1% της ικανότητας αναστολής κινάσης στο στόχο της μητρικής καβοζαντινίβης, αντιπροσωπεύουν καθένας <10% της συνολικής έκθεσης πλάσματος που σχετίζεται με το φάρμακο.

Η καβοζαντινίβη είναι ένα υπόστρωμα για το μεταβολισμό του CYP3A4 in vitro, ως εξουδετερωτικό αντίσωμα στον ανασταλμένο με CYP3A4 σχηματισμό του μεταβολίτη XL184 N-οξειδίου κατά >80% σε επώαση με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα καταλυόμενη με NADPH (HLM). Αντίθετα, τα εξουδετερωτικά αντισώματα στα CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 και CYP2E1 δεν είχαν καμία επίδραση στο σχηματισμό μεταβολιτών της καβοζαντινίβης. Ένα εξουδετερωτικό αντίσωμα στο CYP2C9 έδειξε ελάχιστη επίδραση στο σχηματισμό μεταβολιτών της καβοζαντινίβης (δηλ. μείωση <20%).

Αποβολή

Σε ανάλυση ΦΚ πληθυσμού για την καβοζαντινίβη όπου χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα τα οποία συλλέχθηκαν από 1883ασθενείς και 140 φυσιολογικούς, υγιείς εθελοντές ύστερα από χορήγηση ενός εύρους δόσεων από 20 εως 140 mg , η τελική ημίσεια ζωή της καβοζαντινίβης στο πλάσμα είναι περίπου 110 ώρες. Η μέση κάθαρση (CL/F) σε σταθερή κατάσταση εκτιμήθηκε στα 2,48 L/hr. Εντός μιας περιόδου συλλογής

48 ημερών μετά από μία εφάπαξ δόση ¹⁴C-καβοζαντινίβης σε υγιείς εθελοντές, περίπου το 81% της συνολικής χορηγούμενης ακτινοβολίας ανακτήθηκε με το 54% στα κόπρανα και το 27% στα ούρα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε μια μελέτη νεφρικής ανεπάρκειας που διεξήχθη με μια μόνο δόση καβοζαντινίβης , οι λόγοι της γεωμετρικής μέσης LS για την καβοζαντινίβη στο ολικό πλάσμα, του Cmax και του AUC0-inf ήταν 19% και 30% υψηλότεροι, για άτομα με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (90% CI για το Cmax 91,60% έως 155,51%; AUC0-inf 98,79% έως 171,26%) και 2% και 6-7% υψηλότεροι (90% CI για το Cmax 78,64% έως 133,52%, AUC0-inf 79,61% έως 140,11%) για ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το γεωμετρικό μέσο LS για το AUC0-inf του Cabozantinib σε μη δεσμευμένο πλάσμα ήταν 0,2% υψηλότερο για άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (90% CI 55,9% έως 180%) και 17% υψηλότερο (90% CI 65,1% έως 209,7%) για άτομα με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν μελετήθηκαν ασθενείςμε οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Ηπατική ανεπάρκεια

Με βάση μια ολοκληρωμένη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού της καβοζαντινίβης σε υγιή υποκείμενα και σε ασθενείς με καρκίνο (συμπεριλαμβανομένου του HCC), δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στην μέση έκθεση της καβοζαντινίβης στο πλάσμα σε υποκείμενα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n = 1425) και ήπια ηπατική δυσλειτουργία (n=558). Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (n = 15) σύμφωνα με τα κριτήρια NCI-ODWG (Εθνική Ομάδα για τον Καρκίνο - Ομάδα Δυσλειτουργίας οργάνων). Η φαρμακοκινητική της καβοζαντινίβης δεν εκτιμήθηκε σε ασθενείς με οξεία ηπατική ανεπάρκεια.

Φυλή

Η ΦΚ ανάλυση πληθυσμού δεν προσδιόρισε κλινικά σχετικές διαφορές στη ΦΚ της καβοζαντινίβης με βάση τη φυλή.

Παιδιατρική

Τα δεδομένα που ελήφθησαν από προσομοίωση που πραγματοποιήθηκε με το φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού που αναπτύχθηκε σε υγιή άτομα, καθώς και σε ενήλικες ασθενείς με διαφορετικούς τύπους κακοηθειών δείχνουν ότι σε έφηβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, δόση 40 mg καβοζαντινίβης μία φορά την ημέρα για ασθενείς < 40 kg ή δόση 60 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς ≥ 40 kg οδηγεί σε

παρόμοια έκθεση στο πλάσμα που επιτυγχάνεται σε ενήλικες που λαμβάνουν 60 mg καβοζαντινίβης μία φορά την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.2).

Στις δύο κλινικές μελέτες που διεξήγαγε η COG σε παιδιατρικούς ασθενείς με συμπαγείς όγκους (ADVL1211 και ADVL1622), η καβοζαντινίβη δοσολογήθηκε με βάση την επιφάνεια του σώματος (BSA) σύμφωνα με ένα δοσολογικό νομόγραμμα, χρησιμοποιώντας τα διαθέσιμα δισκία των 20 mg και 60 mg που προορίζονται για ενήλικες. Μεταξύ των 55 ασθενών, η διάμεση ηλικία ήταν 13 έτη (εύρος: 4 έως 18 έτη). Δημιουργήθηκε μια ανάλυση PK πληθυσμού χρησιμοποιώντας δεδομένα PK που συλλέχθηκαν και στις δύο μελέτες. Η PK της καβοζαντινίβης περιγράφηκε επαρκώς από ένα μοντέλο δύο διαμερισμάτων με διαδικασίες αποβολής πρώτης τάξης και απορρόφησης πρώτης τάξης. Δεν υπήρχαν ενδείξεις ότι η ηλικία, το φύλο, η εθνικότητα και ο τύπος του όγκου επηρέαζαν την PK της καβοζαντινίβης σε παιδιά και εφήβους ασθενείς. Μόνο το BSA βρέθηκε να αποτελεί σημαντικό προγνωστικό παράγοντα της PK της καβοζαντινίβης. Στο μοντέλο που αναπτύχθηκε δεν παρατηρήθηκε καμία εξάρτηση από τη δόση στα τρία εξεταζόμενα επίπεδα δόσης (30, 40 και 55 mg/m²). Οι εκθέσεις σε παιδιά και έφηβους ασθενείς μετά από χορήγηση δόσης 40 mg/m² με βάση το BSA είναι παρόμοιες με τις εκθέσεις σε ενήλικες με σταθερή δόση 60 mg QD.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - CABOMETYX 60MG/TAB

Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο δισκίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Άνυδρη λακτόζη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Κροσκαρμελόζη νατρίου Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο, Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη μεμβράνης Υπρομελλόζη 2910 Διοξείδιο τιτανίου (E171) Τριακετίνη

Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172)

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη HDPE με καπάκι από πολυπροπυλένιο ασφαλείας για παιδιά, τρεις περιέκτες αποξηραντικού από πηκτή πυριτίου και ίνες πολυεστέρα. Κάθε φιάλη περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.