CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL C/S.SOL.IN 2MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - CAELYX 2MG/ML
Το Caelyx pegylated liposomal ενδείκνυται:
-
Ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, όπου υπάρχει αυξημένος καρδιακός κίνδυνος.
-
Για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου των ωοθηκών σε γυναίκες στις οποίες απέτυχε ένα χημειοθεραπευτικό σχήμα πρώτης γραμμής με βάση την πλατίνα.
-
Σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη για τη θεραπεία του εξελισσόμενου πολλαπλού μυελώματος σε ασθενείς που έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι έχουν ήδη υποβληθεί σε ή είναι ακατάλληλοι για μεταμόσχευση μυελού των οστών.
-
Για τη θεραπεία ασθενών με σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό CD4 (< 200 CD4 λεμφοκύτταρα
/mm3) και παρατεταμένη βλεννογονοδερματική ή σπλαγχνική νόσο.
Το Caelyx pegylated liposomal μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πρώτης γραμμής συστηματικό χημειοθεραπευτικό, ή ως δεύτερης γραμμής χημειοθεραπευτικό σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας, οι οποίοι έχουν παρουσιάσει πρόοδο της νόσου ή σε ασθενείς που δεν μπόρεσαν να ανεχθούν προηγούμενη συνδυασμένη συστηματική χημειοθεραπεία αποτελούμενη από τουλάχιστον δύο από τους παρακάτω παράγοντες: αλκαλοειδή της vinca, μπλεομυκίνη και κλασική δοξορουβικίνη (ή άλλες ανθρακυκλίνες).
To Caelyx pegylated liposomal πρέπει να χορηγείται μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού ογκολόγου εξειδικευμένου στη χορήγηση κυτταροτοξικών παραγόντων.
Το Caelyx pegylated liposomal εμφανίζει μοναδικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτικά με άλλες συνθέσεις υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.
Δοσολογία
Καρκίνος μαστού/Καρκίνος ωοθηκών
Το Caelyx pegylated liposomal χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 50 mg/m2 μία φορά κάθε
4 εβδομάδες για όσο η νόσος δεν εξελίσσεται και ο ασθενής εξακολουθεί να ανέχεται την αγωγή.
Πολλαπλούν μυέλωμα
Το Caelyx pegylated liposomal χορηγείται σε 30 mg/m² την ημέρα 4 του 3 εβδομάδων σχήματος της βορτεζομίμπης ως μία έγχυση 1 ώρας χορηγούμενη αμέσως μετά την έγχυση βορτεζομίμπης. Το σχήμα βορτεζομίμπης συνίσταται σε 1,3 mg/m² τις ημέρες 1, 4, 8, και 11 κάθε 3 εβδομάδες. Η δόση πρέπει να επαναλαμβάνεται εφ’ όσον οι ασθενείς ανταποκρίνονται ικανοποιητικά και ανέχονται τη θεραπεία. Η δοσολογία της Ημέρας 4 και των δύο φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να καθυστερήσει μέχρι 48 ώρες όπως είναι ιατρικά απαραίτητο. Οι δόσεις της βορτεζομίμπης πρέπει να απέχουν τουλάχιστον 72 ώρες.
Σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS)
Το Caelyx pegylated liposomal χορηγείται ενδοφλεβίως σε 20 mg/m² κάθε δύο ή τρεις εβδομάδες. Αποφύγετε διαστήματα μικρότερα των 10 ημερών, καθώς η συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος και η αυξημένη τοξικότητα δεν μπορούν να αποκλειστούν. Συνιστάται η θεραπεία των ασθενών να συνεχιστεί για δύο έως τρεις μήνες για να επιτευχθεί θεραπευτική απάντηση. Συνεχίστε τη θεραπεία όπως απαιτείται για να διατηρηθεί η θεραπευτική απάντηση.
Για όλους τους ασθενείς
Εάν ο ασθενής εμφανίζει πρώιμα συμπτώματα ή σημεία αντίδρασης στην έγχυση (βλ. τμήματα 4.4 και 4.8), σταματήστε αμέσως την έγχυση, χορηγήστε κατάλληλη προφυλακτική αγωγή (αντιισταμινικά ή/και βραχείας δράσης κορτικοστεροειδή) και ξαναρχίστε μ’ ένα βραδύτερο ρυθμό.
Οδηγίες για τροποποίηση δοσολογίας του Caelyx pegylated liposomal
Για να αντιμετωπισθούν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία (ΠΠΕ), η στοματίτιδα ή η αιματολογική τοξικότητα, η δόση μπορεί να ελαττωθεί ή να καθυστερήσει. Οδηγίες για την τροποποίηση της δοσολογίας του Caelyx pegylated liposomal λόγω αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών παρέχονται στους παρακάτω πίνακες. Η ταξινόμηση της τοξικότητας σε αυτούς τους πίνακες βασίζεται στα Συνήθη Κριτήρια Τοξικότητας του Εθνικού Ιδρύματος για τον Καρκίνο (NCI-CTC).
Οι πίνακες για την ΠΠΕ (Πίνακας 1) και την στοματίτιδα (Πίνακας 2) υποδεικνύουν το πρόγραμμα που ακολουθείται για τροποποίηση της δόσης σε κλινικές δοκιμές στην θεραπεία του καρκίνου του μαστού ή των ωοθηκών (τροποποίηση του συνιστώμενου κύκλου θεραπείας 4 εβδομάδων): εάν αυτές οι τοξικότητες εμφανιστούν σε ασθενείς με σάρκωμα του Καpοsi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας, ο συνιστώμενος κύκλος 2 έως 3 εβδομάδων θεραπείας μπορεί να τροποποιηθεί με παρόμοιο τρόπο.
Ο πίνακας για την αιματολογική τοξικότητα (Πίνακας 3) υποδεικνύει το πρόγραμμα που ακολουθείται για τροποποίηση της δόσης σε κλινικές δοκιμές στην θεραπεία ασθενών με καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών μόνο. Η τροποποίηση δόσης σε ασθενείς με σάρκωμα του Καpοsi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας παρέχεται μετά τον Πίνακα 4.
Πίνακας 1. Παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία
| Εβδομάδα μετά από προηγούμενη χορήγηση Caelyx pegylated liposomal | |||
| Βαθμός τοξικότηταςστην τρέχουσα αξιολόγηση | Εβδομάδα 4 | Εβδομάδα 5 | Εβδομάδα 6 |
| Βαθμός 1(ήπιο ερύθημα, οίδημα, απολέπιση που δεν επηρεάζει τις καθημερινές δραστηριότητες) | Επαναχορηγείστε αγωγή εκτός εάν ο ασθενής έχει παρουσιάσειπροηγούμενη δερματική τοξικότητα βαθμού 3 ή 4, όπου σε αυτή την περίπτωση περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Επαναχορηγείστε αγωγή εκτός εάν ο ασθενής έχει παρουσιάσειπροηγούμενη δερματική τοξικότητα βαθμού 3 ή 4, όπου σε αυτή την περίπτωση περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Μειώστε τη δόση κατά 25 %, επιστρέψτε στα μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων |
| Βαθμός 2(ερύθημα, απολέπιση ή οίδημα που επηρεάζει αλλά δεν εμποδίζει τις φυσιολογικές δραστηριότητες, μικρές φυσαλίδες ή εξελκώσεις διαμέτρου μικρότερης των 2 cm) | Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Μειώστε τη δόση κατά 25 %, Επιστρέψτε στα μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων |
| Βαθμός 3 (σχηματισμός φυσαλίδων, εξέλκωση ή οίδημα που επηρεάζει τη βάδιση ή τις φυσιολογικές καθημερινές δραστηριότητες, δεν μπορεί να φορέσει κανονικό ρουχισμό) | Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Διακόψτε τη θεραπεία στον ασθενή |
| Βαθμός 4 (διάχυτη ή τοπική διεργασία πουπροκαλεί λοιμώδεις επιπλοκές, ή κλινήρης κατάσταση ή εισαγωγή στονοσοκομείο) | Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Διακόψτε τη θεραπεία στον ασθενή |
Πίνακας 2. Στοματίτιδα
| Εβδομάδα μετά από προηγούμενη χορήγηση Caelyx pegylated liposomal | |||
| Βαθμός τοξικότητας στην τρέχουσα αξιολόγηση | Εβδομάδα 4 | Εβδομάδα 5 | Εβδομάδα 6 |
| Βαθμός 1 (ανώδυνα έλκη, ερύθημα ή ήπιος πόνος) | Επαναχορηγείστε αγωγή εκτός εάν ο ασθενής έχει παρουσιάσει προηγούμενηστοματίτιδα βαθμού 3 ή 4, όπου σε αυτή την περίπτωση περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Επαναχορηγείστε αγωγή εκτός εάν ο ασθενής έχει παρουσιάσει προηγούμενηστοματίτιδα βαθμού 3 ή 4, όπου σε αυτή την περίπτωση περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Μειώστε τη δόση κατά 25 %, Επιστρέψτε στα μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων ήδιακόψτε τη θεραπεία στον ασθενή ανάλογα με την εκτίμηση του γιατρού |
| Βαθμός 2 (επώδυνο ερύθημα, οίδημα ή έλκη, αλλάμπορεί να φάει) | Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Μειώστε τη δόση κατά 25 %, Επιστρέψτε στα μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων ήδιακόψτε τη θεραπεία στον ασθενή ανάλογα με την εκτίμηση του γιατρού |
| Βαθμός 3(επώδυνο ερύθημα, οίδημα ή έλκη, αλλά δεν μπορεί να φάει) | Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Διακόψτε τη θεραπεία στον ασθενή |
| Βαθμός 4 (απαιτεί παρεντερική ή εντερική υποστήριξη) | Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Περιμένετε μία επιπλέον εβδομάδα | Διακόψτε τη θεραπεία στον ασθενή |
Πίνακας 3. Αιματολογική τοξικότητα (απολυτος αριθμος ουδετεροφιλων (ANC) ή αιμοπετάλια) – Διαχείριση των ασθενων με καρκινο του μαστου ή των ωοθηκων
| ΒΑΘΜΟΣ | ANC | ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ | ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ |
| Βαθμός 1 | 1.500 - 1.900 | 75.000 - 150.000 | Ξαναρχίστε τηθεραπεία χωρίς μείωση της δόσης. |
| Βαθμός 2 | 1.000 - < 1.500 | 50.000 - < 75.000 | Περιμένετε μέχρι ANC≥ 1.500 καιαιμοπετάλια ≥ 75.000,επαναχορηγήστε χωρίς μείωση της δόσης. |
| Βαθμός 3 | 500 - < 1.000 | 25.000 - < 50.000 | Περιμένετε μέχρι ANC≥ 1.500 καιαιμοπετάλια ≥ 75.000,επαναχορηγήστε χωρίς μείωση της δόσης. |
| Βαθμός 4 | < 500 | < 25.000 | Περιμένετε μέχρι ANC≥ 1.500 καιαιμοπετάλια ≥ 75.000, μειώστε τη δόση κατά 25 % ή συνεχίστε με πλήρη δόση μευποστήριξη με αυξητικό παράγοντα. |
Για ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με Caelyx pegylated liposomal σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη οι οποίοι παρουσίασαν ΠΠΕ ή στοματίτιδα, η δόση του Caelyx pegylated liposomal πρέπει να τροποποιείται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 και 2 παραπάνω αντιστοίχως. Ο Πίνακας 4 παρακάτω παρέχει το πρόγραμμα που ακολουθήθηκε για άλλες προσαρμογές της δόσης στην κλινική δοκιμή στη θεραπεία των ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού Caelyx pegylated liposomal και βορτεζομίμπης. Για πιο λεπτομερείς πληροφορίες για τη δοσολογία βορτεζομίμπης και τις προσαρμογές της δόσης, βλ. την ΠΧΠ για τη βορτεζομίμπη.
Πίνακας 4. Προσαρμογές δόσης για τη θεραπεία συνδυασμού Caelyx pegylated liposomal + βορτεζομίμπης - ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα
| Κατάσταση ασθενούς | Caelyx pegylated liposomal | Βορτεζομίμπη |
| Πυρετός ≥ 38○C καιANC < 1.000/mm3 | Να μη χορηγήσετε σε αυτόν τον κύκλο εάν είναι πριν την ημέρα 4. Εάν είναι μετά την ημέρα 4, μειώστε την επόμενηδόση κατά 25 %. | Μειώστε την επόμενη δόση κατά 25 %. |
| Σε οποιαδήποτε ημέρα χορήγησης φαρμάκου μετά την ημέρα 1 κάθε κύκλου: Αριθμός αιμοπεταλίων< 25.000/mm3Αιμοσφαιρίνη < 8 g/dl ANC < 500/mm3 | Να μη χορηγήσετε σε αυτόν τον κύκλο εάν είναι πριν την ημέρα 4. Εάν είναι μετά την ημέρα 4 μειώστε την επόμενη δόση κατά 25 % στους επόμενους κύκλους εάν η βορτεζομίμπη μειωθεί λόγωαιματολογικής τοξικότητας.* | Να μη χορηγήσετε. Εάν 2 ή περισσότερες δόσεις δεν δοθούν σε έναν κύκλο, μειώστε τη δόση κατά 25 % στους επόμενους κύκλους. |
| Βαθμού 3 ή 4 μη αιματολογική τοξικότητα σχετιζόμενη με το φάρμακο | Να μη χορηγήσετε μέχρι ανακάμψεως σε βαθμό < 2 και μειώστε τη δόση κατά 25 % για όλες τις επόμενες δόσεις. | Να μη χορηγήσετε μέχρι ανακάμψεως σε βαθμό < 2 και μειώστε τη δόση κατά 25 % για όλες τις επόμενεςδόσεις. |
| Νευροπαθητικό άλγος ή περιφερική νευροπάθεια | Όχι προσαρμογές δόσης. | Βλ. την ΠΧΠ για τη βορτεζομίμπη. |
Για ασθενείς με σάρκωμα Καpοsi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας οι οποίοι λαμβάνουν Caelyx pegylated liposomal, η αιματολογική τοξικότητα μπορεί να απαιτήσει μείωση της δοσολογίας ή διακοπή ή καθυστέρηση της θεραπείας. Διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία με το Caelyx pegylated liposomal σε ασθενείς όταν ο αριθμός των ANC είναι < 1000/mm³ και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων < 50.000/mm³. G-CSF (ή GM-CSF) μπορεί να δοθεί ως ταυτόχρονη θεραπεία προς υποστήριξη των αιματολογικών παραμέτρων όταν ο αριθμός ANC είναι < 1000/mm³ σε επόμενους κύκλους.
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια
Η φαρμακοκινητική του Caelyx pegylated liposomal που εκτιμήθηκε σε ένα μικρό αριθμό ασθενών με αυξημένα επίπεδα ολικής χολερυθρίνης δεν διαφέρει από ασθενείς με φυσιολογική ολική χολερυθρίνη. Παρ’ όλα αυτά, μέχρι απόκτησης επιπλέον εμπειρίας, η δόση του Caelyx pegylated liposomal σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας πρέπει να μειωθεί, βάσει της εμπειρίας
από τα προγράμματα κλινικών δοκιμών του μαστού και των ωοθηκών, ως ακολούθως: κατά την έναρξη της θεραπείας, εάν η χολερυθρίνη είναι μεταξύ 1,2 - 3,0 mg/dl, η πρώτη δόση μειώνεται κατά 25%. Εάν η χολερυθρίνη είναι > 3,0 mg/dl, η πρώτη δόση μειώνεται κατά 50%. Εάν ο ασθενής ανέχεται την πρώτη δόση χωρίς αύξηση της χολερυθρίνης του ορού ή των ηπατικών ενζύμων, η δόση για τον κύκλο 2 μπορεί να αυξηθεί στο επόμενο δοσολογικό επίπεδο, π.χ. εάν έχει μειωθεί κατά 25% για την πρώτη δόση, αυξήστε στην πλήρη δόση για τον κύκλο 2. Εάν έχει μειωθεί κατά 50% στην πρώτη δόση, αυξήστε στο 75% της πλήρους δόσης στον κύκλο 2. Η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε πλήρη δόση για τους επόμενους κύκλους εάν είναι ανεκτή. Το Caelyx pegylated liposomal μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις με συνυπάρχουσα αυξημένη χολερυθρίνη και επίπεδα ηπατικών ενζύμων έως 4 πλάσια του ανώτερου φυσιολογικού ορίου. Πριν από τη χορήγηση του Caelyx pegylated liposomal, εκτιμήσετε την ηπατική λειτουργία χρησιμοποιώντας συμβατικές κλινικές εργαστηριακές δοκιμασίες όπως ALT/AST, αλκαλική φωσφατάση και χολερυθρίνη.
Νεφρική Ανεπάρκεια
Δεν πρέπει να απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας, καθώς η δοξορουβικίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται στη χολή. Στοιχεία φαρμακοκινητικής πληθυσμού (με εύρος της κάθαρσης κρεατινίνης που μελετήθηκε 30 – 156 ml/λεπτό) δείχνουν ότι η κάθαρση του Caelyx pegylated liposomal δεν επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά στοιχεία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 30 ml/λεπτό.
Ασθενείς με σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS) με σπληνεκτομή
Δεν συνιστάται η χορήγηση του Caelyx pegylated liposomal σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή καθώς δεν υπάρχει σχετική εμπειρία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η εμπειρία στα παιδιά είναι περιορισμένη. Το Caelyx pegylated liposomal δεν συνιστάται σε ασθενείς κάτω των 18 ετών.
Ηλικιωμένοι
Πληθυσμιακή ανάλυση καταδεικνύει ότι η ηλικία στο εύρος ηλικιών που εξετάστηκαν (21 – 75 ετών) δεν διαφοροποιεί σημαντικά την φαρμακοκινητική του Caelyx pegylated liposomal.
Τρόπος χορήγησης
Το Caelyx pegylated liposomal χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση. Για περαιτέρω οδηγίες για την προετοιμασία και τις ειδικές προφυλάξεις για το χειρισμό (βλέπε παράγραφο 6.6).
Μην χορηγείτε το Caelyx pegylated liposomal ως bolus ένεση ή ως αδιάλυτη διασπορά. Συνιστάται να συνδέεται η γραμμή έγχυσης του Caelyx pegylated liposomal με την πλάγια θύρα εισόδου μιας παράπλευρης οδού ενδοφλέβιας έγχυσης μέσω της οποίας χορηγείται διάλυμα 5% (50 mg/ml) γλυκόζης ώστε να επιτυγχάνεται περαιτέρω αραίωση και να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος θρόμβωσης και εξαγγείωσης. Η έγχυση μπορεί να χορηγείται μέσω μιας περιφερικής φλέβας. Μην το χρησιμοποιείτε με φίλτρα σε σειρά. Το Caelyx pegylated liposomal δεν πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκώς ή υποδορίως (βλ. παράγραφο 6.6).
Για δόσεις < 90 mg: αραιώστε το Caelyx pegylated liposomal σε 250 ml διάλυμα 5% (50 mg/ml)
γλυκόζης για έγχυση.
Για δόσεις ≥ 90 mg: αραιώστε το Caelyx pegylated liposomal σε 500 ml διάλυμα 5% (50 mg/ml)
γλυκόζης για έγχυση.
Καρκίνος του μαστού/Καρκίνος των ωοθηκών/Πολλαπλούν μυέλωμα
Για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου των αντιδράσεων από την έγχυση, η αρχική δόση χορηγείται με ρυθμό όχι μεγαλύτερο από 1 mg/min. Εάν δεν παρατηρηθεί αντίδραση κατά την έγχυση, οι επόμενες εγχύσεις Caelyx pegylated liposomal μπορεί να χορηγούνται εντός μίας περίοδου 60 λεπτών.
Σε αυτούς τους ασθενείς που παρουσίασαν αντιδράσεις από την έγχυση, η μέθοδος της έγχυσης πρέπει να τροποποιείται ως ακολούθως:
5% της συνολικής δόσης πρέπει να εγχύεται αργά τα πρώτα 15 λεπτά. Αν ήταν ανεκτή χωρίς αντιδράσεις, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να διπλασιαστεί για τα επόμενα 15 λεπτά. Αν ήταν ανεκτή, η έγχυση μπορεί να ολοκληρωθεί εντός της επόμενης ώρας με συνολικό χρόνο έγχυσης τα 90 λεπτά.
Σάρκωμα Kaposi (KS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (AIDS)
Η δόση του Caelyx pegylated liposomal αραιώνεται σε 250 ml διαλύματος 5% (50 mg/ml) γλυκόζης για έγχυση και χορηγείται υπό μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης εντός χρονικού διαστήματος 30 λεπτών.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, το φιστίκι ή τη σόγια, ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Το Caelyx pegylated liposomal δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη θεραπεία του σαρκώματος του Kaposi σε σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας, το οποίο μπορεί να θεραπευτεί αποτελεσματικά με τοπική θεραπεία ή συστηματική θεραπεία με άλφα-ιντερφερόνη.
Δεδομένης της διαφοράς στα φαρμακοκινητικά προφίλ και τα δοσολογικά σχήματα, το Caelyx pegylated liposomal δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτικά με άλλες συνθέσεις υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.
Καρδιακή τοξικότητα
Συνιστάται όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν Caelyx pegylated liposomal να υποβάλλονται συστηματικά σε έλεγχο μέσω ΗΚΓ. Παροδικές μεταβολές στο ΗΚΓ, όπως επιπέδωση του κύματος Τ, κατάσπαση του S-T διαστήματος και καλοήθεις αρρυθμίες, δεν θεωρούνται υποχρεωτικές ενδείξεις για την διακοπή της θεραπείας με Caelyx pegylated liposomal. Παρ'όλα αυτά μείωση του συμπλέγματος QRS θεωρείται πιο ενδεικτική της καρδιακής τοξικότητας. Εάν παρατηρηθούν αυτές οι αλλαγές πρέπει να συνιστάται ως πιο αξιόπιστη δοκιμασία για μυοκαρδιακή βλάβη από ανθρακυκλίνες, η ενδομυοκαρδιακή βιοψία.
Πιο ειδικές μέθοδοι για την εκτίμηση και τον έλεγχο της καρδιακής λειτουργίας συγκρινόμενες με το ΗΚΓ είναι οι μετρήσεις του κλάσματος εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας με υπερηχοκαρδιογραφία ή κατά προτίμηση με Αγγειογραφία Πολλαπλής Διόδου (MUGA). Οι μέθοδοι αυτές πρέπει να αποτελούν δοκιμασίες ρουτίνας πριν την έναρξη της θεραπείας με Caelyx pegylated liposomal και πρέπει να επαναλαμβάνονται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η εκτίμηση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας θεωρείται υποχρεωτική πριν από κάθε επιπλέον χορήγηση του Caelyx pegylated liposomal που υπερβαίνει την αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης για όλη τη ζωή των
450 mg/m².
Οι δοκιμασίες αξιολόγησης και οι μέθοδοι που αναφέρθηκαν πιο πάνω για την παρακολούθηση της καρδιακής απόδοσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ανθρακυκλίνες, πρέπει να γίνονται με την ακόλουθη σειρά: έλεγχος ΗΚΓ, μέτρηση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας, ενδομυοκαρδιακή βιοψία. Αν το αποτέλεσμα κάποιας εξέτασης υποδεικνύει πιθανή καρδιακή βλάβη σχετιζόμενη με την θεραπεία με Caelyx pegylated liposomal, το όφελος από την συνεχιζόμενη θεραπεία πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά σε σχέση με τον κίνδυνο της μυοκαρδιακής βλάβης.
Σε ασθενείς με καρδιακή νόσο όπου απαιτείται θεραπεία, χορηγείστε Caelyx pegylated liposomal
μόνο όταν το όφελος είναι μεγαλύτερο από τον κίνδυνο για τον ασθενή.
Προσοχή πρέπει να συνιστάται σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια οι οποίοι λαμβάνουν Caelyx
pegylated liposomal.
Οποτεδήποτε υπάρχει υποψία μυοκαρδιοπάθειας, δηλαδή το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας έχει μειωθεί σημαντικά συγκρινόμενο τις με τιμές πριν τη θεραπεία και/ή το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας είναι μικρότερο από την προγνωστικά σχετική τιμή (π.χ.,< 45 %), μπορεί να
συστηθεί ενδομυοκαρδιακή βιοψία και πρέπει προσεκτικά να εκτιμάται το όφελος της συνεχιζόμενης θεραπείας έναντι του κινδύνου ανάπτυξης μη αναστρέψιμης καρδιακής βλάβης.
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια εξαιτίας μυοκαρδιοπάθειας μπορεί να εμφανισθεί ξαφνικά χωρίς προηγούμενες αλλαγές του ΗΚΓ και μπορεί επίσης να παρατηρηθεί και μερικές εβδομάδες μετά την διακοπή της θεραπείας.
Προσοχή πρέπει να συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλες ανθρακυκλίνες. Στην εκτίμηση της συνολικής δόσης της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψην τυχόν προηγούμενη (ή ταυτόχρονη) θεραπεία με καρδιοτοξικούς παράγοντες όπως άλλες ανθρακυκλίνες/ανθρακινόνες ή π.χ. 5-fluorouracil. Καρδιακή τοξικότητα επίσης μπορεί να εμφανιστεί σε αθροιστικές δόσεις ανθρακυκλινών χαμηλότερες των 450 mg/m2 σε ασθενείς με προηγηθείσα ακτινοβολία μεσοθωράκιου ή σε εκείνους που ταυτόχρονα λαμβάνουν θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη.
To προφίλ καρδιακής ασφάλειας για το δοσολογικό σχήμα που συνιστάται τόσο για καρκίνο του μαστού όσο και για καρκίνο των ωοθηκών (50 mg/m²) είναι παρόμοιο με το προφίλ των 20 mg/m² σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σε σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας
(βλ. παράγραφο 4.8).
Mυελοκαταστολή
Πολλοί ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Caelyx pegylated liposomal έχουν μυελοκαταστολή κατά την έναρξη της θεραπείας οφειλόμενη σε παράγοντες όπως προϋπάρχουσα HIV νόσος ή πολυάριθμα ταυτόχρονα χορηγούμενα ή προηγούμενα φάρμακα, ή όγκοι που εμπλέκουν τον μυελό των οστών.
Στην βασική δοκιμή σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών που έλαβαν θεραπεία με δόση 50 mg/m2, η μυελοκαταστολή ήταν γενικά ήπια προς μέτριας βαρύτητας, αναστρέψιμη, και δεν συσχετίστηκε με επεισόδια ουδετεροπενικής λοίμωξης ή σηψαιμία. Επιπρόσθετα, σε μία ελεγχόμενη κλινική δοκιμή του Caelyx pegylated liposomal έναντι του topotecan, η συχνότητα εμφάνισης της σχετιζόμενης με την θεραπεία σηψαιμίας ήταν σημαντικά μικρότερη στους ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών που έλαβαν Caelyx pegylated liposomal σε σχέση με την ομάδα ασθενών που έλαβε topotecan. Παρόμοια χαμηλή συχνότητα εμφάνισης μυελοκαταστολής παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που έλαβαν Caelyx pegylated liposomal σε μία κλινική δοκιμή πρώτης γραμμής. Σε αντίθεση με την εμπειρία σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού ή των ωοθηκών, η μυελοκαταστολή εμφανίζεται να είναι η περιοριστική της δόσης ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (βλ. παράγραφο 4.8). Εξαιτίας του ενδεχόμενου καταστολής του μυελού των οστών, περιοδικές εξετάσεις αίματος πρέπει να γίνονται συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Caelyx pegylated liposomal και κατ’ ελάχιστον πριν από κάθε χορήγηση Caelyx pegylated liposomal.
Eπίμονη σοβαρή μυελοκαταστολή, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα υπερλοίμωξη ή αιμορραγία.
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi (ΚS) σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας σε σύγκριση με σχήμα bleomycin/vincristine, εμφανίστηκαν συχνότερα ευκαιριακές λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Caelyx pegylated liposomal. Ασθενείς και γιατροί πρέπει να είναι ενήμεροι για την υψηλότερη αυτή συχνότητα εμφάνισης και να λαμβάνουν τα κατάλληλα μέτρας.
Δευτεροπαθείς αιματολογικές κακοήθειες
Όπως και με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες που προκαλούν βλάβη στο DNA, αναφέρθηκαν δευτεροπαθείς οξείες μυελογενείς λευχαιμίες και μυελοδυσπλασίες σε ασθενείς που ελάμβαναν συνδυασμένη αγωγή με δοξορουβικίνη. Επομένως, κάθε ασθενής που λαμβάνει αγωγή με δοξορουβικίνη πρέπει να είναι υπό αιματολογική παρακολούθηση.
Δευτεροπαθή νεοπλάσματα του στόματος
Πολύ σπάνιες περιπτώσεις δευτεροπαθούς καρκίνου του στόματος έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με μακροχρόνια (μεγαλύτερη του ενός έτους) έκθεση στο Caelyx pegylated liposomal ή σε εκείνους που λαμβάνουν συνολική δόση Caelyx pegylated liposomal μεγαλύτερη από 720 mg/m2. Περιπτώσεις δευτεροπαθούς καρκίνου του στόματος διαγνώστηκαν τόσο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
Caelyx pegylated liposomal, καθώς και έως και 6 χρόνια μετά από την τελευταία δόση. Οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται σε τακτά διαστήματα για την παρουσία στοματικών εξελκώσεων ή οποιωνδήποτε στοματικών ενοχλήσεων που μπορεί να είναι ενδεικτικές δευτεροπαθούς καρκίνου του στόματος.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση
Σοβαρές και μερικές φορές απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις κατά την έγχυση, οι οποίες χαρακτηρίζονται από αντιδράσεις που μοιάζουν με αλλεργικές ή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, με συμπτώματα που περιλαμβάνουν άσθμα, εξάψεις, κνιδωτικό εξάνθημα, θωρακικό άλγος, πυρετό, υπέρταση, ταχυκαρδία, κνησμό, εφίδρωση, δύσπνοια, οίδημα του προσώπου, ρίγη, οσφυαλγία, σφίξιμο στο στήθος και στο λαιμό ή/και υπόταση μπορεί να εμφανισθούν μέσα σε λεπτά από την έναρξη της έγχυσης του Caelyx pegylated liposomal. Πολύ σπάνια, έχουν επίσης παρατηρηθεί σπασμοί σχετιζόμενοι με αντιδράσεις κατά την έγχυση. Η προσωρινή διακοπή της έγχυσης οδηγεί συνήθως σε υποχώρηση αυτών των συμπτωμάτων χωρίς περαιτέρω θεραπεία. Παρόλα αυτά, πρέπει να είναι διαθέσιμα για άμεση χρήση φάρμακα (π.χ. αντιισταμινικά, κορτικοστεροειδή, αδρεναλίνη, και αντισπασμωδικά), καθώς επίσης και εξοπλισμός εκτάκτου ανάγκης για τη θεραπεία αυτών των συμπτωμάτων. Στους περισσότερους ασθενείς η θεραπεία μπορεί να αρχίσει ξανά μετά την αποκατάσταση όλων των συμπτωμάτων, χωρίς υποτροπή. Σπάνια επανεμφανίζονται αντιδράσεις κατά την έγχυση μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας. Για να ελαχιστοποιήσετε το κίνδυνο αντιδράσεων κατά την έγχυση, η αρχική δόση πρέπει να χορηγείται με ένα ρυθμό όχι μεγαλύτερο του 1 mg/λεπτό
(βλ. παράγραφο 4.2).
Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (ΠΠΕ)
Η ΠΠΕ χαρακτηρίζεται από επώδυνα, κηλιδώδη ερυθρά δερματικά εξανθήματα. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυτό το συμβάν, γενικά παρατηρείται μετά από δύο ή τρεις κύκλους θεραπείας. Η βελτίωση συνήθως εμφανίζεται σε 1-2 εβδομάδες και, σε μερικές περιπτώσεις, μπορεί να χρειαστούν μέχρι 4 εβδομάδες ή περισσότερο για την πλήρη αποκατάσταση. Για την προφύλαξη και την θεραπεία της ΠΠΕ έχουν χρησιμοποιηθεί πυριδοξίνη σε δόση 50-150 mg την ημέρα και κορτικοστεροειδή, εντούτοις αυτές οι θεραπείες δεν έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες φάσης ΙΙΙ. Άλλες στρατηγικές για την πρόληψη και την αντιμετώπιση της ΠΠΕ περιλαμβάνουν διατήρηση των χεριών και των ποδιών ψυχρών, εκθέτοντάς τα σε κρύο νερό (μούλιασμα, λουτρά ή κολύμβηση), αποφυγή της υπερβολικής ζέστης / του ζεστού νερού και να αφήνονται ελεύθερα (χωρίς κάλτσες, γάντια ή υποδήματα με στενή εφαρμογή). Η ΠΠΕ φαίνεται να σχετίζεται κυρίως με το πρόγραμμα των δόσεων και μπορεί να ελαττωθεί παρατείνοντας το δοσολογικό μεσοδιάστημα 1-2 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 4.2).
Εντούτοις αυτή η αντίδραση μπορεί να είναι σοβαρή και να προκαλέσει ανικανότητα σε κάποιους ασθενείς και ενδέχεται να απαιτήσει τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)
Η διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD), η οποία μπορεί να έχει οξεία έναρξη, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν επιδείνωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων, όπως δύσπνοια, ξηρό βήχα και πυρετό, το Caelyx pegylated liposomal θα πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής θα πρέπει να διερευνηθεί αμέσως. Εάν η ILD επιβεβαιωθεί, το Caelyx pegylated liposomal θα πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής να λάβει την κατάλληλη θεραπεία.
Εξαγγείωση
Αν και έχει αναφερθεί πολύ σπάνια τοπική νέκρωση μετά από εξαγγείωση, το Caelyx pegylated liposomal θεωρείται ότι προκαλεί ερεθισμό. Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η χορήγηση υδροχλωρικής δοξορουβικίνης με τη μορφή των λιποσφαιρίων μειώνει το ενδεχόμενο βλάβης από εξαγγείωση. Αν παρατηρηθούν σημεία ή συμπτώματα εξαγγείωσης (π.χ. τσούξιμο, ερύθημα) διακόψτε την έγχυση αμέσως και ξεκινήστε εκ νέου σε άλλη φλέβα. Η τοποθέτηση πάγου πάνω από την περιοχή της εξαγγείωσης για περίπου 30 λεπτά μπορεί να καταπραϋνει την τοπική αντίδραση. Το Caelyx pegylated liposomal δεν πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκά ή υποδόρια.
Διαβητικοί ασθενείς
Παρακαλούμε σημειώστε ότι κάθε φιαλίδιο Caelyx pegylated liposomal περιέχει σουκρόζη και η δόση χορηγείται σε διάλυμα γλυκόζης 5% (50 mg/ml) για έγχυση.
Έκδοχα
Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση και είναι ουσιαστικά
«ελεύθερο νατρίου».
Για συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες απαιτούν τροποποίηση της δόσης ή διακοπή βλ. παράγραφο 4.8.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων του Caelyx pegylated liposomal με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, αν και έχουν διεξαχθεί φάσης ΙΙ δοκιμές συνδυασμού με συμβατικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες σε ασθενείς με γυναικολογικές κακοήθειες. Απαιτείται προσοχή στη ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν με την κλασική υδροχλωρική δοξορουβικίνη. Το Caelyx pegylated liposomal, όπως και άλλα σκευάσματα με υδροχλωρική δοξορουβικίνη, είναι δυνατόν να ενισχύει την τοξικότητα άλλων αντικαρκινικών θεραπειών. Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους (συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών) που έχουν λάβει ταυτόχρονα κυκλοφοσφαμίδη ή ταξάνες, δεν παρουσιάστηκαν νέες επιπρόσθετες τοξικότητες. Σε ασθενείς με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας, με τη χρήση της κλασικής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης έχει αναφερθεί επιδείνωση της αιμορραγικής κυστίτιδας, της προκαλούμενης από την κυκλοφωσφαμίδη και αύξηση της ηπατοτοξικότητας από 6-μερκαπτοπουρίνη. Απαιτείται προσοχή όταν χορηγούνται συγχρόνως άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα, ιδιαιτέρως όταν αυτά είναι μυελοτοξικά.
Κύηση
Υπάρχουν υποψίες ότι όταν η υδροχλωρική δοξορουβικίνη χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης προκαλεί σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες. Γι’ αυτό, το Caelyx pegylated liposomal δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες
Λόγω της δυνητικής γενοτοξικότητας της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης (βλ. παράγραφο 5.3), οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Caelyx pegylated liposomal και για 8 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Οι άνδρες συνιστάται να λαμβάνουν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης και να μην τεκνοποιούν για όσο διάστημα λαμβάνουν Caelyx pegylated liposomal και για 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν το Caelyx pegylated liposomal απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή πολλά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των ανθρακυκλινών, απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, και λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα βρέφη που θηλάζουν, ως εκ τούτου οι μητέρες πρέπει να σταματούν το θηλασμό πριν την έναρξη της θεραπείας με Caelyx pegylated liposomal. Οι ειδικοί σε θέματα υγείας συνιστούν οι γυναίκες που έχουν μολυνθεί από HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους κάτω από οποιεσδήποτε συνθήκες, έτσι ώστε να αποφύγουν την μετάδοση του HIV.
Γονιμότητα
Η επίδραση της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Caelyx pegylated liposomal δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Παρ’ όλα αυτά, στις μέχρι σήμερα κλινικές μελέτες, ζάλη και υπνηλία σχετίζονται όχι συχνά (< 5 %) με τη χορήγηση του Caelyx pegylated liposomal. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα συμπτώματα πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 20%) ήταν ουδετεροπενία, ναυτία, λευκοπενία, αναιμία και κόπωση.
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3/4 που εμφανίστηκαν σε ποσοστό
≥ 2% των ασθενών) ήταν ουδετεροπενία, ΠΠΕ, λευκοπενία, λεμφοπενία, αναιμία, θρομβοπενία, στοματίτιδα, κόπωση, διάρροια, έμετος, ναυτία, πυρεξία, δύσπνοια και πνευμονία. Λιγότερο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν πνευμονία από Pneumocystis jirovecii, κοιλιακό άλγος, λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό συμπεριλαμβανομένης χοριοαμφιβληστροειδίτιδας από κυτταρομεγαλοϊό, εξασθένιση, καρδιακή ανακοπή, καρδιακή ανεπάρκεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, πνευμονική εμβολή, θρομβοφλεβίτιδα, φλεβική θρόμβωση, αναφυλακτική αντίδραση, αναφυλακτοειδή αντίδραση, τοξική επιδερμική νεκρόλυση και σύνδρομο Stevens-Johnson.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Στον Πίνακα 5 συνοψίζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν σε 4.231 ασθενείς που έλαβαν Caelyx pegylated liposomal για την αντιμετώπιση καρκίνου του μαστού, καρκίνου των ωοθηκών, πολλαπλού μυελώματος και σαρκώματος Kaposi σχετιζόμενου με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας. Συμπεριλαμβάνονται επίσης οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία, οι οποίες υποδεικνύονται με «β.». Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, κατά περίπτωση, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx pegylated liposomal| Κατηγορία Οργανικού Συστήματος | Συχνότητα Όλοι οι βαθμοί | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Συχνές | Σηψαιμία |
| Πνευμονία | ||
| Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii | ||
| Λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό συμπεριλαμβανομένης χοριοαμφιβληστροειδίτιδας απόκυτταρομεγαλοϊό | ||
| Λοίμωξη από σύμπλεγμαΜycobacterium avium | ||
| Καντιντίαση | ||
| Έρπης ζωστήρας | ||
| Ουρολοίμωξη | ||
| Λοίμωξη | ||
| Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού | ||
| Καντιντίαση του στόματος | ||
| Θυλακίτιδα | ||
| Φαρυγγίτιδα | ||
| Ρινοφαρυγγίτιδα |
| Όχι συχνές | Έρπης απλός | |
| Μυκητιασική λοίμωξη | ||
| Σπάνιες | Ευκαιριακή λοίμωξη (συμπεριλαμβάνονται Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma,Tuberculosis)α | |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις καιπολύποδες) | Μη γνωστές | Οξεία μυελογενής λευχαιμίαβ |
| Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομοβ | ||
| Νεόπλασμα στόματοςβ | ||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές | Λευκοπενία |
| Ουδετεροπενία | ||
| Λεμφοπενία | ||
| Αναιμία (συμπεριλαμβανομένης της υπόχρωμης) | ||
| Συχνές | Θρομβοπενία | |
| Εμπύρετη ουδετεροπενία | ||
| Όχι συχνές | Παγκυτταροπενία | |
| Θρομβοκυττάρωση | ||
| Σπάνιες | Ανεπάρκεια του μυελού των οστών | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές | Υπερευαισθησία |
| Αναφυλακτική αντίδραση | ||
| Σπάνιες | Αναφυλακτοειδής αντίδραση | |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Πολύ συχνές | Μειωμένη όρεξη |
| Συχνές | Καχεξία | |
| Αφυδάτωση | ||
| Υποκαλιαιμία | ||
| Υπονατριαιμία | ||
| Υπασβεστιαιμία | ||
| Όχι συχνές | Υπερκαλιαιμία | |
| Υπομαγνησιαιμία | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές | Συγχυτική κατάσταση |
| Άγχος | ||
| Κατάθλιψη | ||
| Αϋπνία | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές | Περιφερική νευροπάθεια |
| Περιφερική αισθητική νευροπάθεια | ||
| Νευραλγία | ||
| Παραισθησία | ||
| Υπαισθησία | ||
| Δυσγευσία | ||
| Κεφαλαλγία | ||
| Λήθαργος | ||
| Ζάλη | ||
| Όχι συχνές | Πολυνευροπάθεια | |
| Σπασμοί | ||
| Συγκοπή | ||
| Δυσαισθησία | ||
| Υπνηλία | ||
| Οφθαλμικές | Συχνές | Επιπεφυκίτιδα |
| διαταραχές | Όχι συχνές | Θαμπή όραση |
| Δακρύρροια αυξημένη | ||
| Σπάνιες | Αμφιβληστροειδίτιδα | |
| Καρδιακές διαταραχέςα | Συχνές | Ταχυκαρδία |
| Όχι συχνές | Αίσθημα παλμών | |
| Καρδιακή ανακοπή | ||
| Καρδιακή ανεπάρκεια | ||
| Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια | ||
| Καρδιομυοπάθεια | ||
| Καρδιοτοξικότητα | ||
| Σπάνιες | Κοιλιακή αρρυθμία | |
| Σκελικός αποκλεισμός δεξιός | ||
| Διαταραχή αγωγιμότητας | ||
| Κολποκοιλιακός αποκλεισμός | ||
| Κυάνωση | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Συχνές | Υπέρταση |
| Υπόταση | ||
| Έξαψη | ||
| Όχι συχνές | Πνευμονική εμβολή | |
| Νέκρωση της θέσης έγχυσης (συμπεριλαμβανομένης της νέκρωσης μαλακών μορίων και τηςνέκρωσης του δέρματος) | ||
| Φλεβίτιδα | ||
| Ορθοστατική υπόταση | ||
| Σπάνιες | Θρομβοφλεβίτιδα | |
| Φλεβική θρόμβωση | ||
| Αγγειοδιαστολή | ||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Συχνές | Δύσπνοια |
| Δύσπνοια μετά κόπωση | ||
| Επίσταξη | ||
| Βήχας | ||
| Όχι συχνές | Άσθμα | |
| Θωρακική δυσφορία | ||
| Σπάνιες | Συσφιγκτικό αίσθημα λαιμού | |
| Μη γνωστές | Διάμεση πνευμονοπάθεια | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Πολύ συχνές | Στοματίτιδα |
| Ναυτία | ||
| Έμετος | ||
| Διάρρροια | ||
| Δυσκοιλιότητα | ||
| Συχνές | Γαστρίτιδα | |
| Αφθώδης στοματίτιδα | ||
| Εξέλκωση του στόματος | ||
| Δυσπεψία | ||
| Δυσφαγία | ||
| Οισοφαγίτιδα | ||
| Κοιλιακό άλγος | ||
| Άλγος άνω κοιλιακής χώρας | ||
| Στοματικό άλγος | ||
| Ξηροστομία | ||
| Όχι συχνές | Μετεωρισμός | |
| Ουλίτιδα | ||
| Σπάνιες | Γλωσσίτιδα |
| Εξέλκωση των χειλέων | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνές | Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίαςα |
| Εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου ερυθηματώδους, κηλιδοβλατιδώδους καιβλατιδώδους) | ||
| Αλωπεκία | ||
| Συχνές | Αποφολίδωση δέρματος | |
| Φλύκταινες | ||
| Ξηροδερμία | ||
| Ερύθημα | ||
| Κνησμός | ||
| Υπεριδρωσία | ||
| Υπέρχρωση δέρματος | ||
| Όχι συχνές | Δερματίτιδα | |
| Αποφολιδωτική δερματίτιδα | ||
| Ακμή | ||
| Εξέλκωση δέρματος | ||
| Αλλεργική δερματίτιδα | ||
| Κνίδωση | ||
| Αποχρωματισμός δέρματος | ||
| Πετέχειες | ||
| Διαταραχή μελάγχρωσης | ||
| Διαταραχές ονύχων | ||
| Σπάνιες | Τοξική επιδερμική νεκρόλυση | |
| Πολύμορφο ερύθημα | ||
| Πομφολυγώδης δερματίτιδα | ||
| Λειχηνοειδής κεράτωση | ||
| Μη γνωστές | Σύνδρομο Stevens-Johnsonβ | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Μυοσκελετικός πόνος, συμπεριλαμβανομένουμυοσκελετικού πόνου του θώρακα, οσφυαλγίας, πόνου άκρου) |
| Συχνές | Μυϊκοί σπασμοί | |
| Μυαλγία | ||
| Αρθραλγία | ||
| Οστικός πόνος | ||
| Όχι συχνές | Μυϊκή αδυναμία | |
| Διαταραχές τωννεφρών και των ουροφόρων οδών | Συχνές | Δυσουρία |
| Μη γνωστές | Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια που περιορίζεται στους νεφρούς | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος | Όχι συχνές | Μαστοδυνία |
| Σπάνιες | Λοίμωξη του κόλπου | |
| Ερύθημα του οσχέου | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Πολύ συχνές | Πυρεξία |
| Κόπωση | ||
| Συχνές | Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση | |
| Άλγος | ||
| Θωρακικό άλγος | ||
| Γριπώδης συνδρομή | ||
| Ρίγη |
| Φλεγμονή βλεννογόνου | ||
| Εξασθένιση | ||
| Αίσθημα κακουχίας | ||
| Οίδημα | ||
| Περιφερικό οίδημα | ||
| Όχι συχνές | Εξαγγείωση της θέσης χορήγησης | |
| Αντίδραση της θέσης ένεσης | ||
| Οίδημα προσώπου | ||
| Υπερθερμία | ||
| Σπάνιες | Διαταραχή βλεννογόνιου υμένα | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Συχνές | Σωματικό βάρος μειωμένο |
| Όχι συχνές | Κλάσμα εξώθησης μειωμένο | |
| Σπάνιες | Μη φυσιολογικές εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης αυξημένης χολερυθρίνης αίματος, αυξημένης αμινοτρανσφεράσης της αλανίνηςκαι αυξημένης ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης) | |
| Κρεατινίνη αίματος αυξημένη | ||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικώνχειρισμών | Όχι συχνές | Φαινόμενο αναμνηστικής ακτινοβολίαςα |
α Βλ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
β Ανεπιθύμητη ενέργεια μετά την κυκλοφορία
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία
Η συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε σε κλινικές δοκιμές για μαστό/ωοθήκες ήταν παλαμο-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία (ΠΠΕ). Η συνολική επίπτωση της ΠΠΕ που αναφέρθηκε ήταν 41,3% και 51,1% στις κλινικές δοκιμές για τις ωοθήκες και τον μαστό, αντίστοιχα. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ως επί το πλείστον ήπιες, με σοβαρά (βαθμού 3) περιστατικά να αναφέρονται στο 16,3% και 19,6% των ασθενών. Η αναφερθείσα επίπτωση απειλητικών για τη ζωή (βαθμού 4) περιστατικών ήταν < 1%. Η ΠΠΕ δεν οδήγησε συχνά σε οριστική διακοπή της θεραπείας (1,9% και 10,8%). ΠΠΕ αναφέρθηκε στο 16% των ασθενών με πολλαπλούν μυέλωμα που έλαβαν συνδυασμένη θεραπεία με Caelyx pegylated liposomal και βορτεζομίμπη. Βαθμού 3 ΠΠΕ αναφέρθηκε στο 5% των ασθενών. Δεν αναφέρθηκε ΠΠΕ βαθμού 4. Το ποσοστό ΠΠΕ ήταν σημαντικά χαμηλότερο στον πληθυσμό ασθενών με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (1,3% κάθε βαθμού, 0,4% βαθμού 3 ΠΠΕ, κανένα ΠΠΕ βαθμού 4). Βλ. παράγραφο 4.4.
Ευκαιριακές λοιμώξεις
Aνεπιθύμητες ενέργειες του αναπνευστικού εμφανίστηκαν συχνά σε κλινικές μελέτες του Caelyx pegylated liposomal και μπορεί να σχετίζονται με ευκαιριακές λοιμώξεις (ΕΛ) στον πληθυσμό ασθενών με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας. Ευκαιριακές λοιμώξεις παρατηρούνται σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi μετά τη χορήγηση Caelyx pegylated liposomal και, συχνά, σε ασθενείς με ανοσολογική ανεπάρκεια προκαλούμενη από τον HIV . Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ΕΛ σε κλινικές μελέτες ήταν καντιντίαση, κυτταρομεγαλοϊός, απλός έρπης, πνευμονία από Pneumocystis jirovecii και σύμπλεγμα mycobacterium avium.
Καρδιακή τοξικότητα
Αυξημένη συχνότητα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας σχετίζεται με την θεραπεία με δοξορουβικίνη σε αθροιστικές δόσεις που έχει λάβει ο ασθενής κατά τη διάρκεια της ζωής του
> 450 mg/m² ή σε χαμηλότερες δόσεις για ασθενείς με παράγοντες κινδύνου καρδιακής νόσου.
Ενδομυοκαρδιακές βιοψίες στους εννέα από τους δέκα ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας που έλαβαν αθροιστικές δόσεις Caelyx pegylated liposomal μεγαλύτερες από 460 mg/m², δεν έδειξαν μυοκαρδιοπάθεια επαγόμενη από τις ανθρακυκλίνες. Η συνιστώμενη δόση του Caelyx pegylated liposomal για ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας είναι 20 mg/m² κάθε δύο έως τρεις εβδομάδες. Η αθροιστική δοσολογία με την οποία η καρδιοτοξικότητα θα μπορούσε να αποτελέσει λόγο ανησυχίας γι’αυτούς τους ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (> 400 mg/m²) θα απαιτούσε πάνω από 20 κύκλους θεραπείας Caelyx pegylated liposomal για 40 μέχρι 60 εβδομάδες.
Επιπλέον, έγιναν ενδομυοκαρδιακές βιοψίες σε 8 ασθενείς με συμπαγείς όγκους με αθροιστικές δόσεις ανθρακυκλίνης των 509 mg/m2 - 1.680 mg/m2. Το εύρος των βαθμολογιών στην κλίμακα καρδιοτοξικότητας του Billingham ήταν 0 - 1,5 βαθμοί. Αυτοί οι βαθμοί σχετίζονται με καθόλου ή με ήπια καρδιολογική τοξικότητα.
Στη βασική δοκιμή φάσης ΙΙΙ έναντι της δοξορουβικίνης, 58/509 (11,4 %) άτομα που τυχαιοποιήθηκαν (10 έλαβαν θεραπεία με Caelyx pegylated liposomal σε δόση των 50 mg/m2/κάθε 4 εβδομάδες έναντι 48 που έλαβαν θεραπεία με δοξορουβικίνη σε δόση 60 mg/m2/κάθε 3 εβδομάδες) ικανοποίησαν τα κριτήρια που έθετε το πρωτόκολλο για την καρδιακή τοξικότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή/και στην παρακολούθηση. Η καρδιακή τοξικότητα ορίστηκε ως μείωση κατά
20 βαθμούς ή μεγαλύτερη από την αρχική αξιολόγηση αν το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) κατά την ανάπαυση παρέμενε στα κανονικά επίπεδα ή μείωση κατά 10 βαθμούς ή μεγαλύτερη αν το LVEF ήταν παθολογικό (λιγότερο από το χαμηλότερο όριο για να είναι κανονικό). Κανένα από τα 10 άτομα του Caelyx pegylated liposomal που είχαν καρδιακή τοξικότητα σύμφωνα με τα κριτήρια του LVEF δεν παρουσίασε σημεία και συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Αντίθετα, 10 από τα 48 άτομα της δοξορουβικίνης που είχαν καρδιακή τοξικότητα σύμφωνα με τα κριτήρια του LVEF παρουσίασαν επίσης σημεία και συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.
Σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου ενός υποσυνόλου ασθενών με καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών, που έλαβε θεραπεία με μία δόση των 50 mg/m2/κύκλο με αθροιστικές δόσεις ανθρακυκλίνης που έχει λάβει ο ασθενής κατά τη διάρκεια της ζωής του έως 1.532 mg/m², η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικής καρδιακής δυσλειτουργίας ήταν χαμηλή. Από τους
418 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx pegylated liposomal 50 mg/m2/κύκλο, και έχοντας μία αρχική μέτρηση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) και τουλάχιστον μία επαναληπτική μέτρηση που εκτιμήθηκαν με MUGA scan, 88 ασθενείς είχαν μία αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης > 400 mg/m², ένα επίπεδο έκθεσης που σχετίστηκε με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής τοξικότητας με συμβατική δοξορουβικίνη. Μόνο 13 από αυτούς τους 88 ασθενείς (15 %) είχαν τουλάχιστον μία κλινικά σημαντική αλλαγή στο LVEF, που ορίστηκε ως μία τιμή LVEF λιγότερο από 45% ή μία μείωση τουλάχιστον 20 βαθμών από την αρχική. Επιπλέον, μόνο 1 ασθενής (αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης 944 mg/m2), διέκοψε τη θεραπεία της μελέτης λόγω κλινικών συμπτωμάτων συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.
Φαινόμενο αναμνηστικής ακτινοβολίας
Αναμνηστική αντίδραση του δέρματος εξαιτίας προηγούμενης ακτινοθεραπείας έχει αναφερθεί όχι συχνά με τη χορήγηση του Caelyx pegylated liposomal.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η οξεία υπερδοσολογία με υδροχλωρική δοξορουβικίνη επιδεινώνει τις τοξικές επιδράσεις της βλεννογονίτιδας, της λευκοπενίας και της θρομβοκυτταροπενίας. Η θεραπεία της οξείας υπερδοσολογίας στον σοβαρά μυελοκατεσταλμένο ασθενή, συνίσταται από νοσοκομειακή νοσηλεία, αντιβιοτικά, μετάγγιση αιμοπεταλίων και κοκκιοκυττάρων, και συμπτωματική αγωγή για την βλεννογονίτιδα.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - CAELYX 2MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: κυτταροτοξικοί παράγοντες (ανθρακυκλίνες και παρεμφερείς ουσίες), κωδικός ATC: L01DB01.
Μηχανισμός δράσης
Η δραστική ουσία του Caelyx pegylated liposomal είναι η υδροχλωρική δοξορουβικίνη, ένα κυτταροτοξικό αντιβιοτικό τύπου ανθρακυκλίνης που λαμβάνεται από τον Streptomyces peucetius var. caesius. Ο ακριβής μηχανισμός της δράσης της δοξορουβικίνης κατά των όγκων δεν είναι γνωστός. Γενικά, πιστεύεται ότι η αναστολή του DNA, του RNA και της πρωτεϊνικής σύνθεσης, ευθύνεται για ένα μεγάλο μέρος των κυτταροτοξικών επιδράσεων. Αυτό είναι πιθανώς το αποτέλεσμα της παρεμβολής της ανθρακυκλίνης ανάμεσα σε παραπλήσια ζεύγη βάσεων της διπλής έλικας του DNA, εμποδίζοντας κατ’αυτό τον τρόπο, την εκτύλιξή τους για αντιγραφή.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ολοκληρώθηκε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ του Caelyx pegylated liposomal έναντι της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού σε 509 ασθενείς. Επιτεύχθηκε ο στόχος, όπως ορίζεται από το πρωτόκολλο της απόδειξης της μη-κατωτερότητας μεταξύ του Caelyx pegylated liposomal και της δοξορουβικίνης. Η σχέση κινδύνου για την ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση (PFS) ήταν 1,00 (95% CI για HR=0,82 – 1,22). Η HR της θεραπείας για την PFS προσαρμοσμένο για προγνωστικές μεταβλητές ήταν παρόμοια με την PFS για τον πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία (ITT).
Η πρωταρχική ανάλυση της καρδιοτοξικότητας έδειξε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιακού επεισοδίου ως συνάρτηση αθροιστικής δόσεως ανθρακυκλίνης ήταν σημαντικά μικρότερος με Caelyx pegylated liposomal παρά με δοξορουβικίνη (HR=3,16, p < 0,001). Σε αθροιστικές δόσεις μεγαλύτερες από 450 mg/m2 δεν υπήρξαν καρδιακά επεισόδια με το Caelyx pegylated liposomal.
Μία συγκριτική μελέτη φάσης ΙΙΙ του Caelyx pegylated liposomal έναντι της τοποτεκάνης σε ασθενείς με επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών κατόπιν αποτυχίας της πρώτης γραμμής χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα ολοκληρώθηκε σε 474 ασθενείς. Υπήρξε όφελος ως προς την Συνολική Επιβίωση (OS) για τις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Caelyx pegylated liposomal έναντι των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη όπως ενδείκνυται από μία σχέση κινδύνου (HR) 1,216 (95% CI: 1,000, 1,478), p=0,050. Τα ποσοστά επιβίωσης στα 1, 2 και 3 χρόνια ήταν 56,3 %, 34,7 % και 20,2 % αντίστοιχα με Caelyx pegylated liposomal, συγκρινόμενα με 54,0%, 23,6% και 13,2% με τοποτεκάνη.
Για την υποομάδα των ασθενών με νόσο ευαίσθητη στην πλατίνα η διαφορά ήταν μεγαλύτερη:
HR 1,432 (95% CI: 1,066, 1,923), p=0,017. Τα ποσοστά επιβίωσης στα 1, 2 και 3 χρόνια ήταν 74,1%,
51,2% και 28,4% αντίστοιχα με Caelyx pegylated liposomal, συγκρινόμενα με 66,2%, 31,0% και
17,5% με τοποτεκάνη.
Οι θεραπείες ήταν παρόμοιες στην υποομάδα των ασθενών με νόσο ανθεκτική στην πλατίνα:
HR 1,069 (95% CI: 0,823, 1,387), p=0,618. Τα ποσοστά επιβίωσης στα 1, 2 και 3 χρόνια ήταν 41,5%,
21,1% και 13,8% αντίστοιχα με Caelyx pegylated liposomal, συγκρινόμενα με 43,2%, 17,2% και
9,5% με τοποτεκάνη.
Μία φάσης III τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη που συνέκρινε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδυασμού Caelyx pegylated liposomal
συν βορτεζομίμπη με τη μονοθεραπεία βορτεζομίμπης σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον 1 προηγούμενη θεραπεία και οι οποίοι δεν εμφάνισαν πρόοδο ενόσω ελάμβαναν θεραπεία βασιζόμενη στις ανθρακυκλίνες διεξήχθη σε 646 ασθενείς. Υπήρξε μία σημαντική βελτίωση στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο του χρόνου μέχρι την πρόοδο της νόσου (TTP) για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με Caelyx pegylated liposomal συν βορτεζομίμπη συγκριτικά με ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με βορτεζομίμπη όπως φαίνεται από μία μείωση του κινδύνου (RR) κατά 35% (95% CI: 21-47%), p < 0,0001, βάσει των 407 TTP συμβαμάτων. Ο διάμεσος TTP ήταν 6,9 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με βορτεζομίμπη συγκριτικά με τους 8,9 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με Caelyx pegylated liposomal συν βορτεζομίμπη. Μία ενδιάμεση ανάλυση οριζόμενη από το πρωτόκολλο (βάσει των 249 TTP συμβαμάτων) προκάλεσε πρόωρο τερματισμό της μελέτης λόγω αποτελεσματικότητας. Η ενδιάμεση ανάλυση έδειξε μία μείωση κινδύνου του TTP κατά 45 % (95 % CI: 29-57 %), p < 0,0001. Ο διάμεσος TTP ήταν 6,5 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με βορτεζομίμπη συγκριτικά με τους 9,3 μήνες για του ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με Caelyx pegylated liposomal συν βορτεζομίμπη. Αυτά τα αποτελέσματα, παρόλο που δεν έχουν ωριμάσει, αποτέλεσαν την τελική ανάλυση οριζόμενη από το πρωτόκολλο. Η τελική ανάλυση για τη συνολική επιβίωση (OS) που πραγματοποιήθηκε μετά από μια διάμεση παρακολούθηση 8,6 ετών δεν έδειξε σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 30,8 μήνες (95% CI: 25,2-36,5 μήνες) για τους ασθενείς με μονοθεραπεία βορτεζομίμπης και 33,0 μήνες (95% CI: 28,9-37,1 μήνες) για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού Caelyx pegylated liposomal με βορτεζομίμπη.
Το Caelyx pegylated liposomal είναι μία μορφή μακράς διάρκειας πεγκυλιωμένης λιποσωμιακής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα περιέχουν στην επιφάνειά τους εμφυτευμένα τμήματα του υδρόφιλου πολυμερούς μεθοξυπολυαιθυλενικής γλυκόλης (MPEG). Αυτές οι γραμμικές MPEG ομάδες εκτείνονται στην επιφάνεια των λιποσωμάτων, και δημιουργούν ένα προστατευτικό κάλυμα, που μειώνει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ της λιπιδικής μεμβράνης διπλής στιβάδας και των συστατικών του πλάσματος. Αυτό επιτρέπει στα λιποσώματα του Caelyx pegylated liposomal να παραμένουν για παρατεταμένη χρονική περίοδο μέσα στην κυκλοφορία του αίματος. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα είναι αρκετά μικρά (μέση διάμετρος τους περίπου 100 nm), ώστε να περνούν ακέραια (να εξαγγειώνονται) διαμέσου των ελαττωματικών αιμοφόρων αγγείων που τροφοδοτούν τους όγκους. Η διείσδυση των πεγκυλιωμένων λιποσωμάτων διαμέσου των αιμοφόρων αγγείων και η είσοδος και συσσώρευσή τους σε όγκους έχει καταδειχθεί σε ποντικούς με όγκους από καρκίνωμα του παχέος εντέρου C-26 και σε διαγονιδιακούς ποντικούς με βλάβες παρόμοιες με εκείνες του σαρκώματος Kaposi. Τα πεγκυλιωμένα λιποσώματα έχουν επίσης μία χαμηλής διαπερατότητας λιπιδιακή εσωτερική υποστηρικτική δομή και ένα εσωτερικό υδατικό ρυθμιστικό σύστημα που σε συνδυασμό διατηρούν την υδροχλωρική δοξορουβικίνη εγκλωβισμένη καθ’ όλη τη διάρκεια της παραμονής των λιποσωμάτων στην κυκλοφορία.
Η φαρμακοκινητική πλάσματος του Caelyx pegylated liposomal στους ανθρώπους διαφέρει σημαντικά από αυτή που αναφέρεται στη βιβλιογραφία για πρότυπα σκευάσματα υδροχλωρικής δοξορουβικίνης. Σε χαμηλότερες δόσεις (10 mg/m2 – 20 mg/m2), το Caelyx pegylated liposomal παρουσίασε γραμμική φαρμακοκινητική. Πάνω από το δοσολογικό εύρος των 10 mg/m2 – 60 mg/m2 το Caelyx pegylated liposomal επέδειξε μη γραμμική φαρμοκοκινητική. Η κλασική υδροχλωρική δοξορουβικίνη παρουσίασε εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς (όγκος κατανομής, 700 έως 1.100 l/m²
) και ταχεία κάθαρση (24 ώρες έως 73 l/h/m²). Αντιθέτως, το φαρμακοκινητικό προφίλ του Caelyx pegylated liposomal υποδηλώνει ότι το Caelyx pegylated liposomal περιορίζεται κυρίως στο αγγειακό υγρό και ότι η κάθαρση της δοξορουβικίνης από το αίμα εξαρτάται από τον λιποσωμιακό φορέα. Η δοξορουβικίνη γίνεται διαθέσιμη αφού τα λιποσφαίρια εξαγγειωθούν και εισέλθουν στους ιστούς.
Σε ισοδύναμες δόσεις, η συγκέντρωση στο πλάσμα και οι τιμές της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) για το Caelyx pegylated liposomal που αντιπροσωπεύουν κυρίως πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή υδροχλωρική δοξορουβικίνη (που περιέχει 90 έως 95 % της μετρούμενης δοξορουβικίνης) είναι σημαντικά υψηλότερες από εκείνες που επιτυγχάνονται με τα κλασικά σκευάσματα της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.
Το Caelyx pegylated liposomal δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εναλλακτικά με άλλες συνθέσεις υδροχλωρικής δοξορουβικίνης.
Φαρμακοκινητική πληθυσμού
Η φαρμακοκινητική του Caelyx pegylated liposomal εκτιμήθηκε σε 120 ασθενείς από 10 διαφορετικές κλινικές δοκιμές χρησιμοποιώντας την προσέγγιση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Η φαρμακοκινητική του Caelyx pegylated liposomal πάνω από το δοσολογικό εύρος των 10 mg/m2 έως 60 mg/m2 περιγράφηκε καλύτερα από ένα πρώτυπο δύο διαμερισμάτων μη γραμμικό, με εισαγωγή μηδενικής τάξης και Michaelis - Menten εξάλειψη. Η μέση ενδογενής κάθαρση του Caelyx pegylated liposomal ήταν 0,030 l/h/m2 (εύρος 0,008 – 0,152 l/h/m2) και ο μέσος κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1,93 l/m2 (εύρος 0,96 – 3,85 l/m2) προσεγγίζοντας τον όγκο του πλάσματος. Ο φαινομενικός χρόνος ημιζωής κυμαινόταν μεταξύ 24 – 231 ωρών, με μέσο όρο 73,9 ώρες.
Ασθενείς με καρκίνο του μαστού
Η φαρμακοκινητική του Caelyx pegylated liposomal όπως υπολογίστηκε σε 18 ασθενείς με καρκίνωμα του μαστού ήταν παρόμοια με τη φαρμακοκινητική που προσδιορίστηκε στον μεγαλύτερο πληθυσμό των 120 ασθενών με διάφορους καρκίνους. Η μέση ενδογενής κάθαρση ήταν
0,016 l/ώρα/m2 (εύρος 0,008 – 0,027 l/ώρα/m2), ο μέσος κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1,46 l/m2
(εύρος 1,10 – 1,64 l/m2). Ο μέσος φαινομενικός χρόνος ημιζωής ήταν 71,5 ώρες (εύρος 45,2 – 98,5 ώρες).
Ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών
Η φαρμακοκινητική του Caelyx pegylated liposomal που υπολογίστηκε σε 11 ασθενείς με καρκίνωμα των ωοθηκών ήταν παρόμοια με τη φαρμακοκινητική που προσδιορίστηκε στον μεγαλύτερο πληθυσμό των 120 ασθενών με διάφορους καρκίνους. Η μέση ενδογενής κάθαρση ήταν 0,021 l/h/m2 (εύρος 0,009 – 0,041 l/h/m2), ο μέσος κεντρικός όγκος της κατανομής ήταν 1,95 l/m2 (εύρος 1,67 – 2,40 l/m2). Ο μέσος φαινομενικός χρόνος ημιζωής ήταν 75,0 ώρες (εύρος 36,1 – 125 ώρες).
Ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας
Η φαρμακοκινητική του Caelyx pegylated liposomal στο πλάσμα έχει εκτιμηθεί σε 23 ασθενείς με ΚS, που έλαβαν εφάπαξ δόσεις 20 mg/m² χορηγούμενες με έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του Caelyx pegylated liposomal (που αφορούν κατά κύριο λόγο την πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή υδροχλωρική δοξορουβικίνη και χαμηλά επίπεδα μη ενκαψυλιωμένης υδροχλωρικής δοξορουβικίνης) που παρατηρήθηκαν μετά από δόσεις των 20 mg/m² παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6. Φαρμακοκινητικές παράμετροι σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας που έλαβαν Caelyx pegylated liposomal
| Μέση τιμή + τυπικό σφάλμα | |
| Παράμετρος | 20 mg/m² (n=23) |
| Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα* (μg/ml) | 8,34 ± 0,49 |
| Κάθαρση στο πλάσμα (l/h/m²) | 0,041 ± 0,004 |
| Όγκος κατανομής (l/m²)AUC (μg/ml.h)1 χρόνος ημιζωής (ώρες) | 2,72 ± 0,120590,00 ± 58,75,2 ± 1,4 |
| 2 χρόνος ημιζωής (ώρες) | 55,0 ± 4,8 |
* Μετρήσεις στο τέλος μίας 30λεπτης έγχυσης
Φαρμακευτικές πληροφορίες - CAELYX 2MG/ML
Άλας νατρίου του α-(2-[1,2-διστεατικό-sn-γλυκερο(3)φωσφοξυ]αιθυλοκαρβάμυλο)-ω-μεθοξυπολυ(οξυαιθυλενίου)-40 (MPEG-DSPE)
πλήρως υδρογονωμένη φωσφατιδυλοχολίνη σόγιας (HSPC) χοληστερόλη
θειϊκό αμμώνιο σακχαρόζη ιστιδίνη
ύδωρ για ενέσιμα
υδροχλωρικό οξύ (για τη ρύθμιση του pH) υδροξείδιο του νατρίου (για τη ρύθμιση του pH)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
2 χρόνια.
Μετά την αραίωση:
-
Χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει δειχθεί για 24 ώρες στους 2°C έως 8°C.
-
Από μικροβιολογικής απόψεως, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει να είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2°C έως 8°C.
-
Μερικώς χρησιμοποιημένα φιαλίδια πρέπει να απορρίπτονται.
Φυλάσσεται σε ψυγείο (2°C - 8°C).
Mην καταψύχετε.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.
Γυάλινα φιαλίδια τύπου Ι , το κάθε ένα με σιλικονοποιημένο γκρι πώμα από βρωμοβουτύλιο, και σφραγίδα αλουμινίου, με χορηγήσιμο όγκο 10 ml (20 mg) ή 25 ml (50 mg).
Το Caelyx pegylated liposomal διατίθεται σε συσκευασία του ενός ή των δέκα φιαλιδίων. Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Να μην χρησιμοποιείτε υλικό που παρουσιάζει ενδείξεις ιζήματος ή άλλη σωματιδιακή ύλη.
Χρειάζεται προσοχή κατά τον χειρισμό της διασποράς Caelyx pegylated liposomal. Πρέπει να χρησιμοποιούνται γάντια. Εάν το Caelyx pegylated liposomal έρθει σε επαφή με το δέρμα ή με βλεννογόνο, ξεπλύνετε αμέσως καλά με άφθονο σαπούνι και νερό. Το Caelyx pegylated liposomal πρέπει να χρησιμοποιείται και να απορρίπτεται με τρόπο αντίστοιχο με αυτόν άλλων αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων, σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις.
Καθορίζεται η δόση του Caelyx pegylated liposomal που θα χορηγηθεί (με βάση τη συνιστώμενη δόση και την επιφάνεια σώματος του ασθενή). Κατόπιν, λαμβάνεται ο σωστός όγκος του Caelyx
pegylated liposomal μέσα σε αποστειρωμένη σύριγγα. Πρέπει να εφαρμόζεται αυστηρώς άσηπτη τεχνική αφού δεν υπάρχουν συντηρητικά ή βακτηριοστατικοί παράγοντες μέσα στο Caelyx pegylated liposomal. H κατάλληλη δόση του Caelyx pegylated liposomal πρέπει να αραιωθεί μέσα σε διάλυμα 5 % (50 mg/ml) γλυκόζης για έγχυση πριν τη χορήγηση. Για δόσεις < 90 mg, αραιώστε το Caelyx pegylated liposomal σε 250 ml, και για δόσεις ≥ 90 mg, αραιώστε το Caelyx pegylated liposomal σε 500 ml. Αυτό μπορεί να εγχυθεί μέσα σε 60 ή 90 λεπτά όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.
Η χρήση άλλου διαλύτη, πέρα από το διάλυμα γλυκόζης 5 % (50 mg/ml) για έγχυση, ή η παρουσία τυχόν βακτηριοστατικού παράγοντος, όπως η βενζυλική αλκοόλη, μπορεί να προκαλέσει την καθίζηση του Caelyx pegylated liposomal.
Συνιστάται να συνδέεται η γραμμή έγχυσης του Caelyx pegylated liposomal με την πλάγια θύρα εισόδου μιας παράπλευρης οδού ενδοφλέβιας έγχυσης μέσω της οποίας χορηγείται διάλυμα 5% (50 mg/ml) γλυκόζης. Η έγχυση μπορεί να χορηγείται μέσω μίας περιφερικής φλέβας. Να μη το χρησιμοποιείτε με φίλτρα σε σειρά.