CALQUENCE F.C.TAB 100MG/TAB

ACALABRUTINIB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΑΠΟ ΕΙΔΙΚΟ ΙΑΤΡΟ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

CALQUENCE F.C.TAB 100MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ASTRAZENECA AB, SOEDERTAELJE, SWEDEN

Τελευταία ενημέρωση SmPC

6/7/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - CALQUENCE 100MG/TAB

Ενδείξεις

Το Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων ενήλικων ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ).

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία μη προθεραπευμένων ενήλικων ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ).

Το Calquence ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ), οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μια προηγούμενη θεραπεία.

Το Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη (ΒΡ) ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μη προθεραπευμένο λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (ΛΚΜ) που δεν είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων.

Το Calquence ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα (ΛΚΜ) που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK).

Δοσολογία

Η έναρξη της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και η επίβλεψή της πρέπει να γίνεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση του Calquence σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα είναι 100 mg ακαλαβρουτινίμπης δύο φορές την ημέρα (ισοδύναμη με μια συνολική ημερήσια δόση 200 mg).

Το διάστημα μεταξύ της χορήγησης των δόσεων Calquence είναι περίπου 12 ώρες.

Για τα σχήματα συνδυασμού, ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης καθενός από τα φαρμακευτικά προϊόντα για πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία τους (για λεπτομέρειες σχετικά με τα σχήματα συνδυασμού, βλ. παράγραφο 5.1).

Το Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη

Η θεραπεία με Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη

Η θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή την ολοκλήρωση 14 κύκλων θεραπείας (κάθε κύκλος είναι 28 ημέρες).

Το Calquence πρέπει να χορηγείται την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 για ένα σύνολο 14 κύκλων. Το venetoclax πρέπει να χορηγείται την Ημέρα 1 του Κύκλου 3 για ένα σύνολο 12 κύκλων, ξεκινώντας με 20 mg και αυξάνοντας κάθε εβδομάδα σε 50 mg, 100 mg, 200 mg και τέλος 400 mg.

Εάν το Calquence χορηγείται σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, η ομπινουτουζουμάμπη πρέπει να χορηγείται στα 100 mg την Ημέρα 1 του Κύκλου 2, ακολουθούμενη από 900 mg τα οποία μπορεί να χορηγηθούν την Ημέρα 1 ή την Ημέρα 2. Χορηγήστε ομπινουτουζουμάμπη στα 1.000 mg την Ημέρα 8 και 15 του Κύκλου 2, ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 3 έως 7. Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγείται για ένα σύνολο 6 κύκλων.

Το Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη

Το Calquence πρέπει να χορηγείται την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 (κάθε κύκλος είναι 28 ημέρες) μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η βενδαμουστίνη πρέπει να χορηγείται σε δοσολογία 90 mg/m² τις Ημέρες 1 και 2 κάθε κύκλου για συνολικά 6 κύκλους. Η ριτουξιμάμπη πρέπει να χορηγείται σε δοσολογία 375 mg/m² την Ημέρα 1 κάθε κύκλου για συνολικά 6 κύκλους. Οι ασθενείς που επιτυγχάνουν ανταπόκριση (μερική ανταπόκριση [PR] ή πλήρη ανταπόκριση [CR]) μετά τους πρώτους 6 κύκλους, μπορεί να λάβουν ριτουξιμάμπη συντήρησης σε δοσολογία 375 mg/m² την Ημέρα 1 κάθε δεύτερου κύκλου για ένα μέγιστο 12 πρόσθετων δόσεων, ξεκινώντας από τον Κύκλο 8 έως τον Κύκλο 30.

Προσαρμογές της δόσης

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του Calquence για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 σε ασθενείς που λαμβάνουν Calquence ως μονοθεραπεία, Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη και Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη παρέχονται στον Πίνακα 1.

Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 σε ασθενείς που λαμβάνουν Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη παρέχονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 1. Συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες*

Ανεπιθύμητη ενέργεια	Εμφάνιση ανεπιθύμητηςενέργειας	Τροποποίηση της δόσης(Δόση έναρξης = 100 mg περίπου κάθε 12 ώρες)
Θρομβοπενία βαθμού 3 με αιμορραγία	Πρώτη και δεύτερη	Προσωρινή διακοπή του Calquence.Μόλις η τοξικότητα αποδράμει σε Βαθμό 1 ή στην αρχική εκτίμηση, η θεραπεία με

Θρομβοπενία βαθμού 4Ουδετεροπενία βαθμού 4 που διαρκεί περισσότερο από 7 ημέρεςΜη Αιματολογικές τοξικότητες βαθμού 3 ή μεγαλύτερου		Calquence μπορεί να αρχίσει ξανά με 100 mg περίπου κάθε 12 ώρες
	Τρίτη	Προσωρινή διακοπή του Calquence.Μόλις η τοξικότητα αποδράμει σε Βαθμό 1 ή στην αρχική εκτίμηση, η θεραπεία με Calquence μπορεί να αρχίσει ξανά με τη μειωμένη συχνότητα των 100 mg μια φορά τηνημέρα
	Τέταρτη	Μόνιμη διακοπή του Calquence.

* Οι ανεπιθύμητες ενέργειες διαβαθμίζονται σύμφωνα με την έκδοση 5.0 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI).

Πίνακας 2. Συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες^* Βαθμού ≥ 3 σε ασθενείς που λαμβάνουν Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη

Ανεπιθύμητη ενέργεια	Τροποποίηση της δόσης της βενδαμουστίνης†	Τροποποίηση της δόσης του Calquence
Ουδετεροπενία	Σε περίπτωση	Σε περίπτωση ουδετεροπενίας Βαθμού 4
	ουδετεροπενίας	που διαρκεί περισσότερο από 7 ημέρες,
	Βαθμού 3 ή Βαθμού 4^‡:	προσωρινή διακοπή του Calquence.
	Προσωρινή διακοπή της	Μόλις η τοξικότητα αποδράμει σε
	βενδαμουστίνης.	Βαθμού ≤ 2 ή στην αρχική εκτίμηση, η
	Μόλις η τοξικότητα	θεραπεία με Calquence μπορεί να αρχίσει
	αποδράμει σε Βαθμού ≤ 2	ξανά στη δόση έναρξης (εμφάνιση της 1^ης
	ή στην αρχική εκτίμηση,	ανεπιθύμητης ενέργειας) ή σε μια
	η θεραπεία με	μειωμένη συχνότητα των 100 mg μία
	βενδαμουστίνη μπορεί να	φορά την ημέρα (εμφάνιση 2^ης και 3^ης
	αρχίσει ξανά σε	ανεπιθύμητης ενέργειας).^¶
	δοσολογια 70 mg/m².	Μόνιμη διακοπή του Calquence στην
	Μόνιμη διακοπή της	εμφάνιση 4^ης ανεπιθύμητης ενέργειας.
	βενδαμουστίνης εάν
	απαιτηθεί περαιτέρω
	μείωση της δόσης.
Θρομβοπενία	Σε περίπτωση	Σε περίπτωση θρομβοπενίας Βαθμού 3 με
	θρομβοπενίας Βαθμού 3	σημαντική αιμορραγία ή Βαθμού 4,
	ή Βαθμού 4:	προσωρινή διακοπή του Calquence.
	Προσωρινή διακοπή της	Μόλις η τοξικότητα αποδράμει σε
	βενδαμουστίνης.	Βαθμού ≤ 2 ή στην αρχική εκτίμηση, η
	Μόλις η τοξικότητα	θεραπεία με Calquence μπορεί να αρχίσει
	αποδράμει σε Βαθμού ≤ 2	ξανά στη δόση έναρξης (εμφάνιση της 1^ης
	ή στην αρχική εκτίμηση,	ανεπιθύμητης ενέργειας) ή σε μια
	η θεραπεία με	μειωμένη συχνότητα των 100 mg μία
	βενδαμουστίνη μπορεί να	φορά την ημέρα (εμφάνιση 2^ης και 3^ης).^¶
	αρχίσει ξανά σε	Μόνιμη διακοπή του Calquence στην
	δοσολογια 70 mg/m².	εμφάνιση 3^ης ανεπιθύμητης ενέργειας για
	Μόνιμη διακοπή της	θρομβοπενία με σημαντική αιμορραγία.
	βενδαμουστίνης εάν	Μόνιμη διακοπή του Calquence στην
	απαιτηθεί περαιτέρω	εμφάνιση 4^ης ανεπιθύμητης ενέργειας.
	μείωση της δόσης.

Ανεπιθύμητη ενέργεια	Τροποποίηση της δόσης της βενδαμουστίνης†	Τροποποίηση της δόσης του Calquence
Άλλη αιματολογική	Προσωρινή διακοπή της	Προσωρινή διακοπή του Calquence.
Βαθμού 4^§ ή μη	βενδαμουστίνης.	Μόλις η τοξικότητα αποδράμει σε
διαχειρίσιμη	Μόλις η τοξικότητα	Βαθμού ≤ 2 ή στην αρχική εκτίμηση, η
Βαθμού 3 τοξικότητα	αποδράμει σε Βαθμού ≤ 2	θεραπεία με Calquence μπορεί να αρχίσει
	ή στην αρχική εκτίμηση,	ξανά στη δόση έναρξης (εμφάνιση της 1^ης
	η θεραπεία με	ανεπιθύμητης ενέργειας) ή σε μια
	βενδαμουστίνη μπορεί να	μειωμένη συχνότητα των 100 mg μία
	αρχίσει ξανά σε	φορά την ημέρα (εμφάνιση 2^ης και 3^ης
	δοσολογια 70 mg/m².	ανεπιθύμητης ενέργειας).^¶
	Μόνιμη διακοπή της	Μόνιμη διακοπή του Calquence στην
	βενδαμουστίνης εάν	εμφάνιση 4^ης ανεπιθύμητης ενέργειας.
	απαιτηθεί περαιτέρω
	μείωση της δόσης.
Μη αιματολογικές	Προσωρινή διακοπή της	Προσωρινή διακοπή του Calquence.
τοξικότητες	βενδαμουστίνης.	Μόλις η τοξικότητα αποδράμει σε
Βαθμού 3 ή	Μόλις η τοξικότητα	Βαθμού 2 ή στην αρχική εκτίμηση, η
μεγαλύτερου	αποδράμει σε Βαθμού 1 ή	θεραπεία με Calquence μπορεί να αρχίσει
	στην αρχική εκτίμηση, η	ξανά στη δόση έναρξης (εμφάνιση της 1^ης
	θεραπεία με	ανεπιθύμητης ενέργειας) ή σε μια
	βενδαμουστίνη μπορεί να	μειωμένη συχνότητα των 100 mg μία
	αρχίσει ξανά σε	φορά την ημέρα (εμφάνιση 2^ης
	δοσολογια 70 mg/m².	ανεπιθύμητης ενέργειας).^¶
	Μόνιμη διακοπή της	Μόνιμη διακοπή του Calquence στην
	βενδαμουστίνης εάν	εμφάνιση 3^ης ανεπιθύμητης ενέργειας.
	απαιτηθεί περαιτέρω
	μείωση της δόσης.

*Οι ανεπιθύμητες ενέργειες διαβαθμίζονται σύμφωνα με την έκδοση 4.03 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI).

†Για οποιεσδήποτε τοξικότητες δεν αναφέρονται σε αυτόν τον πίνακα, ανατρέξτε στις τοπικές πληροφορίες συνταγογράφησης για τη βενδαμουστίνη.

‡Εξετάστε το ενδεχόμενο χρήσης αυξητικών παραγόντων μυελοειδούς σειράς πριν από τις τροποποιήσεις της δόσης της βενδαμουστίνης.

§Η λεμφοπενία Βαθμού 4 είναι ένα αναμενόμενο αποτέλεσμα στη θεραπεία με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη. Η τροποποίηση της δόσης λόγω λεμφοπενίας αναμένεται μόνο εάν θεωρηθεί κλινικά σημαντική από τους ερευνητές, π.χ. σχετιζόμενες υποτροπιάζουσες λοιμώξεις

¶Η δόση μπορεί να αυξηθεί εκ νέου κατά την κρίση του γιατρού εάν ο ασθενής ανεχθεί μειωμένη δόση για

≥ 4 εβδομάδες.

Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης καθενός από τα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Calquence για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη διαχείριση των τοξικοτήτων.

Αλληλεπιδράσεις

Συστάσεις σχετικά με τη χρήση του Calquence με αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A παρέχονται στον Πίνακα 3 (βλ. παράγραφο 4.5).

Πίνακας 3. Χρήση με αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A

	Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν	Συνιστώμενη χρήση του Calquence
Αναστολείς CYP3A	Ισχυρός αναστολέας CYP3A	Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση.Εάν αυτοί οι αναστολείς θα χρησιμοποιηθούν βραχυπρόθεσμα (όπως τα φάρμακα κατά

		μολυσματικών παθήσεων για έως επτά ημέρες), διακόψτε προσωρινά το Calquence.
	Μέτριος αναστολέας CYP3A	Καμία προσαρμογή της δόσης. Να παρακολουθείτε στενά τους ασθενείς για ανεπιθύμητες ενέργειες, εάν λαμβάνουν μέτριους αναστολείς CYP3A.
	Ήπιος αναστολέας CYP3A	Καμία προσαρμογή της δόσης.
Επαγωγείς CYP3A	Ισχυρός επαγωγέας CYP3A	Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση.

Τα δισκία ακαλαβρουτινίμπης μπορούν να συγχορηγηθούν με παράγοντες μείωσης του γαστρικού οξέος (αναστολείς αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές Η2-υποδοχέων, αντιόξινα), σε αντίθεση με τα καψάκια ακαλαβρουτινίμπης, τα οποία παρουσιάζουν μειωμένη πρόσληψη όταν χορηγούνται με παράγοντες μείωσης οξέος (βλ. παράγραφο 4.5).

Παραληφθείσα δόση

Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση του Calquence για περισσότερο από 3 ώρες, ο ασθενής θα πρέπει να καθοδηγείται να παίρνει την επόμενη δόση στην κανονικά προγραμματισμένη ώρα της. Δεν πρέπει να λαμβάνεται διπλή δόση του Calquence για να αναπληρωθεί η παραληφθείσα δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε κλινικές μελέτες με Calquence. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μεγαλύτερη από 30 ml/min). Πρέπει να διατηρείται η ενυδάτωση και τα επίπεδα της κρεατινίνης ορού να παρακολουθούνται περιοδικά. Το Calquence πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου και οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ασθενείς υπό διύλιση (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία

(Child-Pugh A, Child-Pugh B ή ολική χολερυθρίνη μεταξύ 1,5-3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) και οποιαδήποτε τιμή ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST)). Ωστόσο, οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας. Δεν συνιστάται η χρήση του Calquence σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C ή ολική χολερυθρίνη > 3-φορές το ULN και οποιαδήποτε τιμή AST) (βλ. παράγραφο 5.2).

Σοβαρή καρδιακή νόσος

Οι ασθενείς με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες με Calquence.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Calquence προορίζεται για χρήση από του στόματος. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό την ίδια περίπου ώρα κάθε ημέρα με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 4.5). Τα δισκία δεν πρέπει να μασώνται, να συνθλίβονται, να διαλύονται ή να διαχωρίζονται.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Αιμορραγία

Μείζονα αιμορραγικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων του κεντρικού νευρικού συστήματος και της αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα, ορισμένα με θανατηφόρο έκβαση, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Αυτά τα συμβάντα ανέκυψαν σε ασθενείς τόσο με όσο και χωρίς θρομβοπενία. Συνολικά, τα αιμορραγικά συμβάντα ήταν λιγότερο σοβαρά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων μώλωπων και πετέχειων (βλ. παράγραφο 4.8).

Ο μηχανισμός για τα αιμορραγικά συμβάντα δεν είναι καλά κατανοητός.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή με τους αντιθρομβωτικούς παράγοντες και να εξετάζεται το ενδεχόμενο πρόσθετης παρακολούθησης για σημεία αιμορραγίας, όταν η ταυτόχρονη χρήση είναι ιατρικά απαραίτητη. Η βαρφαρίνη ή άλλοι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με το Calquence.

Να εξετάζεται η σχέση οφέλους/κινδύνου από την προσωρινή διακοπή του Calquence για τουλάχιστον 3 ημέρες πριν και μετά από χειρουργική επέμβαση.

Λοιμώξεις

Σοβαρές λοιμώξεις (βακτηριακές, ιογενείς ή μυκητιασικές), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων συμβάντων, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Αυτές οι λοιμώξεις ανέκυψαν κυρίως απουσία ουδετεροπενίας, με την ουδετεροπενική λοίμωξη να αναφέρεται στο 10.1% των ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία και στο 26,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού. Ανέκυψαν λοιμώξεις που οφείλονταν στην επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) και του ιού του έρπητα ζωστήρα (HZV), ασπεργίλλωση και προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) (βλ. παράγραφο 4.8).

Επανενεργοποίηση ιών

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επανενεργοποίησης ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που έλαβαν Calquence. Η κατάσταση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) πρέπει να εξακριβωθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με Calquence. Εάν οι ασθενείς έχουν θετικό ορολογικό έλεγχο για ηπατίτιδα B, πρέπει να ζητείται η συμβουλή ενός ειδικού στα ηπατικά νοσήματα πριν την έναρξη της θεραπείας και η παρακολούθηση και διαχείριση του ασθενή πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τα τοπικά ιατρικά πρότυπα για την πρόληψη της επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας B.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), συμπεριλαμβανομένων και θανατηφόρων περιστατικών, μετά τη χρήση του Calquence στο πλαίσιο προηγούμενης ή συγχορηγούμενης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Οι ιατροί πρέπει να συμπεριλαμβάνουν στη διαφορική διάγνωση την PML σε ασθενείς με νέα εμφάνιση ή επιδείνωση νευρολογικών, νοητικών ή συμπεριφορικών σημείων και συμπτωμάτων. Εάν πιθανολογείται η παρουσία PML, πρέπει να διενεργείται κατάλληλη διαγνωστική αξιολόγηση και η θεραπεία πρέπει να αναστέλλεται μέχρι τον αποκλεισμό της PML. Εάν υπάρχει οποιαδήποτε αμφιβολία, πρέπει να εκτιμάται η ανάγκη παραπομπής σε νευρολόγο, διενέργειας κατάλληλων διαγνωστικών εξετάσεων για PML, όπως MRI, κατά προτίμηση με χρήση σκιαγραφικής ουσίας, ελέγχου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για DNA του ιού JC, και τακτικών νευρολογικών ελέγχων.

Να εξετάζεται το ενδεχόμενο προφυλακτικής αγωγής σύμφωνα με τα πρότυπα περίθαλψης σε ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων. Να παρακολουθούνται οι ασθενείς για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης και να λαμβάνουν θεραπεία όπως ενδείκνυται ιατρικά.

Κυτταροπενίες

Οφειλόμενες στη θεραπεία κυτταροπενίες 3^ου ή 4^ου βαθμού, συμπεριλαμβανομένων ουδετεροπενίας, αναιμίας και θρομβοπενίας, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Να παρακολουθείται το πλήρες αιμοδιάγραμμα όπως ενδείκνυται ιατρικά (βλ. παράγραφο 4.8).

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων δερματικών και μη-δερματικών καρκίνων, ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Καρκίνοι δέρματος αναφέρθηκαν συχνά. Να παρακολουθούνται οι ασθενείς για εμφάνιση καρκίνων του δέρματος και να συνιστάται η προστασία από την έκθεση στον ήλιο (βλ. παράγραφο 4.8).

Κολπική μαρμαρυγή

Kολπική μαρμαρυγή/πτερυγισμός ανέκυψαν σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Να παρακολουθούνται για συμπτώματα (π.χ., αίσθημα παλμών, ζάλη, συγκοπή, θωρακικό άλγος, δύσπνοια) κολπικής μαρμαρυγής και κολπικού πτερυγισμού και να λαμβάνεται ΗΚΓ όπως ενδείκνυται ιατρικά (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.2). Σε ασθενείς, οι οποίοι αναπτύσσουν κολπική μαρμαρυγή κατά τη θεραπεία με Calquence, πρέπει να πραγματοποιηθεί διεξοδική αξιολόγηση του κινδύνου θρομβοεμβολικής νόσου. Σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο θρομβοεμβολικής νόσου, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της αυστηρά ελεγχόμενης θεραπείας με αντιπηκτικά και εναλλακτικών επιλογών θεραπείας έναντι του Calquence.

Σύνδρομο λύσης όγκου

΄Εχει αναφερθεί σύνδρομο λύσης όγκου (TLS) με τη θεραπεία με Calquence. Οι ασθενείς οι οποίοι θεωρείται ότι διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης TLS (π.χ. παρουσία ογκώδους νόσου κατά την έναρξη) πρέπει να αξιολογούνται για πιθανό κίνδυνο TLS και να παρακολουθούνται στενά όπως ενδείκνυται κλινικά.

Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα

Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη σε ΛΚΜ. Παρακολουθείτε τους ασθενείς για πνευμονικά συμπτώματα που υποδεικνύουν ILD/πνευμονίτιδα (π.χ. βήχας, δύσπνοια ή υποξία) και διαχειριστείτε την ILD/πνευμονίτιδα όπως ενδείκνυται κλινικά.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A με το Calquence ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην ακαλαβρουτινίμπη και, συνεπώς, σε υψηλότερο κίνδυνο για τοξικότητα. Αντίθετα, η συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A ενδέχεται να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στην ακαλαβρουτινίμπη και, συνεπώς, σε κίνδυνο έλλειψης αποτελεσματικότητας. Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A πρέπει να αποφεύγεται. Εάν αυτοί οι αναστολείς θα χρησιμοποιηθούν βραχυπρόθεσμα (όπως τα φάρμακα κατά μολυσματικών παθήσεων για έως επτά ημέρες), η θεραπεία με το Calquence πρέπει να διακοπεί προσωρινά. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας, εάν χρησιμοποιείται ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται λόγω κινδύνου για έλλειψη αποτελεσματικότητας.

Το Calquence περιέχει νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της μεταβολίζονται κυρίως από το ένζυμο 3Α4 του κυτοχρώματος P450 (CYP3A4) και αμφότερες οι ουσίες είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP).

Δραστικές ουσίες που ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ακαλαβρουτινίμπης στο πλάσμα

Αναστολείς των CYP3A/P-gp

Η συγχορήγηση με έναν ισχυρό αναστολέα των CYP3A/P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (ιτρακοναζόλη ^{200 mg μια φορά την ημέρα για 5 ημέρες) αύξησε τη C}max ^{και την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά} 3,9-φορές και 5,0-φορές σε υγιή άτομα (N=17), αντίστοιχα.

Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς των CYP3A/P-gp πρέπει να αποφεύγεται. Εάν οι ισχυροί αναστολείς των CYP3A/P-gp (π.χ., κετοκοναζόλη, conivaptan, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, τελαπρεβίρη, ποζακοναζόλη, βορικοναζόλη) θα χρησιμοποιηθούν βραχυπρόθεσμα, η θεραπεία με το Calquence πρέπει να διακοπεί προσωρινά (βλ. παράγραφο 4.2).

Η συγχορήγηση με μέτριους αναστολείς του CYP3A (400 mg φλουκοναζόλη ως εφάπαξ δόση ή

200 mg ισαβουκοναζόλη ως επαναλαμβανόμενη δόση για 5 ημέρες) σε υγιή άτομα αύξησε την Cmax και την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 1,4-φορές έως 2-φορές, ενώ η Cmax και η AUC του ενεργού μεταβολίτη ACP-5862 μειώθηκε κατά 0,65-φορές έως 0,88-φορές σε σχέση με τη χορήγηση της ακαλαβρουτινίμπης μόνη της. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε συνδυασμό με μέτριους αναστολείς του CYP3A. Να παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς για ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ.

Παράγραφο 4.2).

Δραστικές ουσίες που ενδέχεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της ακαλαβρουτινίμπης στο πλάσμα

Επαγωγείς του CYP3A

Η συγχορήγηση με έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A (ριφαμπικίνη 600 mg μία φορά την ημέρα για 9 ημέρες) μείωσε τη Cmax και την AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 68% και 77% σε υγιή άτομα (N=24), αντίστοιχα.

Η ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (π.χ., φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη) πρέπει να αποφεύγεται. Η ταυτόχρονη θεραπεία με St. John’s wort (βαλσαμόχορτο), το οποίο ενδέχεται να μειώσει απρόβλεπτα τις συγκεντρώσεις της ακαλαβρουτινίμπης στο πλάσμα, πρέπει να αποφεύγεται.

Φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν το γαστρικό οξύ

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης, όταν ένα δισκίο ακαλαβρουτινίμπης 100 mg χρησιμοποιήθηκε ταυτόχρονα με έναν αναστολέα της αντλίας πρωτονίων (ραμπεπραζόλη 20 mg δύο φορές ημερησίως για 3 ημέρες). Τα δισκία ακαλαβρουτινίμπης μπορούν να συγχορηγηθούν με παράγοντες μείωσης του γαστρικού οξέος (αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές των Η2-υποδοχέων, αντιόξινα), σε αντίθεση με τα καψάκια ακαλαβρουτινίμπης, τα οποία παρουσιάζουν μειωμένη πρόσληψη όταν χορηγούνται με παράγοντες μείωσης οξέος.

Δραστικές ουσίες των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ενδέχεται να μεταβληθούν από το Calquence

Υποστρώματα του CYP3A

Με βάση in vitro δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η ακαλαβρουτινίμπη είναι ένας αναστολέας του CYP3A4 σε εντερικό επίπεδο και μπορεί να αυξήσει την έκθεση υποστρωμάτων του CYP3A4 ευαίσθητων στον μεταβολισμό μέσω του CYP3A στο έντερο. Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή, εάν η ακαλαβρουτινίμπη συγχορηγείται με από στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ., κυκλοσπορίνη, εργοταμίνη, πιμοζίδη).

Επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης σε υποστρώματα του CYP1A2

In vitro μελέτες δείχνουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη επάγει το CYP1A2. Η συγχορήγηση της ακαλαβρουτινίμπης με υποστρώματα του CYP1A2 (π.χ., θεοφυλλίνη, καφεΐνη) ενδέχεται να μειώσει την έκθεσή τους.

Επιδράσεις της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862, στα συστήματα μεταφοράς φαρμακευτικών προϊόντων

Η ακαλαβρουτινίμπη ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε συγχορηγούμενα υποστρώματα της BCRP (π.χ., μεθοτρεξάτη) μέσω εντερικής αναστολής της BCRP (βλ. παράγραφο 5.2). Για να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα αλληλεπίδρασης στον γαστρεντερικό (GI) σωλήνα, τα από στόματος υποστρώματα της BCRP με στενό θεραπευτικό εύρος, όπως η μεθοτρεξάτη, πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 6 ώρες πριν ή μετά την ακαλαβρουτινίμπη.

Το ACP-5862 ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση σε συγχορηγούμενα υποστρώματα της πρωτεΐνης εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών 1 (MATE1) (π.χ., μετφορμίνη) μέσω αναστολής της MATE1 (βλ. παράγραφο 5.2). Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα με βιοδιαθεσιμότητα εξαρτώμενη από τη MATE1 (π.χ., μετφορμίνη) πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία μεταβληθείσας ανεκτικότητας, ως αποτέλεσμα αυξημένης έκθεσης στη συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή, κατά τη διάρκεια της λήψης του Calquence.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν το Calquence.

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ακαλαβρουτινίμπης σε έγκυες γυναίκες. Με βάση τα ευρήματα από μελέτες σε ζώα, ενδέχεται να υπάρχει κίνδυνος για το έμβρυο από την έκθεση σε ακαλαβρουτινίμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκε δυστοκία (δύσκολος ή παρατεταμένος τοκετός) και η

χορήγηση σε εγκύους αρουραίους συσχετίστηκε με μειωμένη εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Το Calquence δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με ακαλαβρουτινίμπη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ακαλαβρουτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης στο θηλάζον παιδί ή την παραγωγή γάλακτος. Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της ήταν παρόντα στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων. Ο κίνδυνος στο θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνιστάται στις μητέρες που θηλάζουν να μην θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Calquence και για 2 ημέρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του Calquence στην ανθρώπινη γονιμότητα. Σε μια μη κλινική μελέτη της ακαλαβρουτινίμπης σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν δυσμενείς επιπτώσεις στις παραμέτρους γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το Calquence δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ακαλαβρουτινίμπη, έχει αναφερθεί κόπωση και ζάλη και οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα συμπτώματα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή να χρησιμοποιούν μηχανήματα έως ότου υποχωρήσουν τα συμπτώματα.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Το Calquence ως μονοθεραπεία

Από τους 1.478 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Calquence, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) οποιουδήποτε βαθμού ήταν λοίμωξη, διάρροια, κεφαλαλγία, μυοσκελετικός πόνος, μώλωπες, βήχας, αρθραλγία, κόπωση, ναυτία και εξάνθημα. Οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥ 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν λοίμωξη, λευκοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία, δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια και θρομβοπενία.

Το Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη

Από τους 223 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) οποιουδήποτε βαθμού ήταν λοίμωξη, μυοσκελετικός πόνος, διάρροια, κεφαλαλγία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, βήχας, κόπωση, αρθραλγία, ναυτία, ζάλη και δυσκοιλιότητα. Οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥ 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν λευκοπενία, ουδετεροπενία, λοίμωξη, θρομβοπενία και αναιμία.

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax

Από τους 291 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν λοιμώξεις, ουδετεροπενία, κεφαλαλγία, μωλωπισμός, διάρροια και μυοσκελετικό άλγος. Η πιο συχνά αναφερόμενη (≥ 5%) ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού ≥ 3 ήταν ουδετεροπενία.

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη

Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν λοιμώξεις, ουδετεροπενία, κεφαλαλγία, μωλωπισμός, διάρροια, ναυτία και μυοσκελετικό άλγος. Οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥ 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν ουδετεροπενία και θρομβοπενία.

Το Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη

Από τους 297 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη, οι πιο συχνές (≥ 20%) ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού ήταν ουδετεροπενία, ναυτία, εξάνθημα, διάρροια, μυοσκελετικός πόνος, κεφαλαλγία, κόπωση, έμετος, δυσκοιλιότητα, αναιμία και θρομβοπενία. Οι πιο συχνά αναφερόμενες (≥ 5%) ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν ουδετεροπενία, εξάνθημα, θρομβοπενία, αναιμία, πνευμονία, δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες, υπέρταση και δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες εξαιρουμένου του μη μελανωματικού καρκίνου δέρματος.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι παρακάτω πίνακες παρουσιάζουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ΑΕ) που ταυτοποιήθηκαν σε κλινικές μελέτες με ασθενείς που έλαβαν Calquence ως μονοθεραπεία ή ως θεραπεία συνδυασμού για αιματολογικές κακοήθειες. Η διάμεση διάρκεια της μονοθεραπείας με Calquence στο συγκεντρωτικό σύνολο δεδομένων ήταν 38,2 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Calquence σε ασθενείς που έλαβαν Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη ήταν

28,6 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με Calquence σε ασθενείς που έλαβαν Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη ήταν 12,9 μήνες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρατίθενται σύμφωνα με την Κατηγορία Οργανικού Συστήματος (SOC) στο MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ταξινομούνται κατά συχνότητα, με τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες πρώτες. Επιπλέον, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου ορίζεται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 4. Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου* των ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες υπό μονοθεραπεία με ακαλαβρουτινίμπη (Ν=1.478)

Κατηγορία Οργανικού ΣυστήματοςMedDRA	Όρος MedDRA	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός ≥ 3* (%)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος	Πολύ συχνές (25,8)	1,2
	Πνευμονία	Πολύ συχνές (15,8)	8,7
	Παραρρινοκολπίτιδα	Πολύ συχνές (11,4)	0,4
	Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος	Συχνές (9,9)	1,8
	Βρογχίτιδα	Συχνές (9,7)	0,6
	Ιογενείς λοιμώξεις έρπητα†	Συχνές (9,1)	0,9
	Ρινοφαρυγγίτιδα	Συχνές (8,3)	0
	Λοιμώξεις από ασπέργιλλο†	Όχι συχνές (0,7)	0,6

	Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β	Όχι συχνές (0,4)	0,3
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα	Δεύτερη Πρωτοπαθής Κακοήθεια(SPM)†Μη-μελανωματική κακοήθεια δέρματος†SPM εξαιρουμένου τουμη-μελανωματικού καρκίνου δέρματος†	Πολύ συχνές (17,6)Συχνές (9,9)Συχνές (9,7)	6,71,45,5
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος	Oυδετεροπενία†	Πολύ συχνές (19,4)	17,5
	Αναιμία†	Πολύ συχνές (17,1)	9,5
	Θρομβοπενία†	Πολύ συχνές (11,5)	6,2
	Λεμφοκυττάρωση	Όχι συχνές (0,5)	0,3
Μεταβολικές και διατροφικέςδιαταραχές	Σύνδρομο λύσης όγκου	Όχι συχνές (0,5)	0,4
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία	Πολύ συχνές (36,5)	1,2
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Ζάλη	Πολύ συχνές (13,9)	0,1
Καρδιακές διαταραχές	Κολπική μαρμαρυγή/Πτερυγισμός†	Συχνές (7,4%)	2,3
Αγγειακές διαταραχές	Μώλωπες†Θλάση Πετέχειες Εκχυμώσεις	Πολύ συχνές (30,9)Πολύ συχνές (20,7)Συχνές (8,9)Συχνές (5,7)	0000
	Αιμορραγία/αιμάτωμα† Αιμορραγία γαστρεντερικού Ενδοκρανιακή αιμορραγία	Πολύ συχνές (16,3)Όχι συχνές (0,9)Όχι συχνές (0,1)	3,20,70,1
	Υπέρταση†	Πολύ συχνές (11,9)	4,9
	Επίσταξη	Συχνές (8,0)	0,3
Γαστρεντερικές διαταραχές	Διάρροια	Πολύ συχνές (36,7)	2,6
	Ναυτία	Πολύ συχνές (21,8)	0,8
	Δυσκοιλιότητα	Πολύ συχνές (15,2)	0,1
	Κοιλιακό άλγος†	Πολύ συχνές (14,5)	1,2
	Έμετος	Πολύ συχνές (14,0)	0,7
Διαταραχές του δέρματος και τουυποδόριου ιστού	Εξάνθημα†	Πολύ συχνές (20,3)	0,9
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικούιστού	Μυοσκελετικός Πόνος†	Πολύ συχνές (31,9)	1,8
	Αρθραλγία	Πολύ συχνές (24,0)	0,9
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης	Κόπωση	Πολύ συχνές (23,6)	2,0
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης	Εξασθένιση	Συχνές (7,0)	0,9
	Μειωμένη αιμοσφαιρίνη^±	Πολύ συχνές (47,4)	10,8

	Μειωμένος απόλυτος αριθμός	Πολύ συχνές (43,9)	24,0
Παρακλινικές	ουδετερόφιλων^±	Πολύ συχνές (43,9)	24,0
Παρακλινικές
εξετάσεις§
(Ευρήματα
βασισμένα σεαποτελέσματα	Μειωμένα αιμοπετάλια^±	Πολύ συχνές (36,9)	9,5
εξετάσεων)

*Σύμφωνα με την έκδοση 4.03 των Συνήθων Κριτηρίων Ορολογίας Ανεπιθύμητων Συμβάντων (CTCAE) του Εθνικού Ινστιτούτου για τον Καρκίνο (NCI).

†Περιλαμβάνει πολλαπλούς όρους Ανεπιθύμητων Ενεργειών Φαρμάκου.

±Αντιπροσωπεύει την επίπτωση των εργαστηριακών ευρημάτων, όχι των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών.

§Αναγράφονται ως τιμές βαθμολόγησης κατά CTCAE.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου* των ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες υπό θεραπεία συνδυασμού με ακαλαβρουτινίμπη (N=1.095)

	Calquence + Ομπινουτουζουμάμ πηN=223		Calquence + BΡ N=297		Calquence + venetoclax N=291		Calquence + venetoclax + oμπινουτουζουμά μπηN=284
Κατηγορία Οργανικού Συστήματος MedDRA και όρος MedDRA	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος	Πολύ συχνές(31,4)	1,8	Πολύ συχνές(18,2)	0,3	Συχνές (8,2)	0,3	Συχνές (6,3)	0
Παραρρινοκολπίτιδα	Πολύσυχνές (15,2)	0,4	Συχνές (6,4)	0	Συχνές (2,7)	0	Συχνές (2,5)	0
Ρινοφαρυγγίτιδα	Πολύ συχνές(13,5)	0,4	Συχνές (5,4)	0	Συχνές (1,4)	0	Συχνές (1,1)	0
Λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος	Πολύσυχνές (13)	0,9	Πολύσυχνές (11,1)	1,7	Συχνές (3,1)	0	Συχνές (6,0)	0,4
Πνευμονία	Πολύ συχνές (10,8)	5,4	Πολύ συχνές (16,2)	8,8	Συχνές (3,8)	1,4	Συχνές (5,3)	3,9
Βρογχίτιδα	Συχνές (9,9)	0	Συχνές (6,4)	0,3	Συχνές (2,1)	0	Συχνές (2,5)	0
Ιογενείς λοιμώξεις έρπητα†	Συχνές (6,7)	1,3	Πολύ συχνές(12,8)	1,0	Συχνές (4,8)	0	Συχνές (3,5)	0,4
Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια	Όχι συχνές (0,4)	0,4	Μη γνωστήςσυχνότητ ας	0	Μη γνωστήςσυχνότητ ας	0	Μη γνωστήςσυχνότητ ας	0

	Calquence + Ομπινουτουζουμάμ πηN=223		Calquence + BΡ N=297		Calquence + venetoclax N=291		Calquence + venetoclax + oμπινουτουζουμά μπηN=284
Κατηγορία Οργανικού Συστήματος MedDRA και όρος MedDRA	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β	Όχι συχνές (0,9)	0,1	Συχνές (1,3)	0,3	Μη γνωστής συχνότητας	0	Μη γνωστής συχνότητας	0
Λοιμώξεις από ασπέργιλλο†	Μη γνωστήςσυχνότητα ς	0	Όχι συχνές (0,3)	0,3	Μη γνωστήςσυχνότητ ας	0	Όχι συχνές (0,4)	0,4
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα
Δεύτερη πρωτοπαθής κακοήθεια^†(SPM)Μη-μελανωματική κακοήθεια δέρματος†SPM εξαιρουμένου τουμη-μελανωματικού καρκίνου δέρματος†	Πολύ συχνές (13)Συχνές (7,6)Συχνές (6,3)	4,00,43,6	Πολύ συχνές (17,8)Πολύ συχνές (11,1)Συχνές (9,8)	7,42,05,4	Συχνές (5,2)Συχνές (3,1)Συχνές (2,7)	1,701,7	Συχνές (4,2)Συχνές (1,8)Συχνές (2,5)	1,80,41,4
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Ουδετεροπενία†	Πολύσυχνές (31,8)	30	Πολύσυχνές (54,9)	50,2	Πολύσυχνές (37,1)	32,3	Πολύσυχνές (50,4)	46,1
Θρομβοπενία†	Πολύ συχνές (13,9)	9	Πολύ συχνές (22,9)	9,8	Συχνές (5,8)	2,1	Πολύ συχνές (12,3)	9,2
Αναιμία†	Πολύ συχνές(11,7)	5,8	Πολύ συχνές(24,2)	9,4	Συχνές (6,9)	3,8	Συχνές (4,6)	2,1
Λεμφοκυττάρωση	Όχι συχνές (0,4)	0,4	Όχι συχνές (0,7)	0	Μη γνωστής συχνότητας	0	Όχι συχνές (0,7)	0,4
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Σύνδρομο λύσης όγκου	Συχνές (1,8)	1,3	Συχνές (1,3)	1,3	Όχισυχνές (0,3)	0,3	Όχισυχνές (0,4)	0,4
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία	Πολύ συχνές(43)	0,9	Πολύ συχνές(30,3)	1,3	Πολύ συχνές(35,1)	1,4	Πολύ συχνές(28,2)	0,4

	Calquence + Ομπινουτουζουμάμ πηN=223		Calquence + BΡ N=297		Calquence + venetoclax N=291		Calquence + venetoclax + oμπινουτουζουμά μπηN=284
Κατηγορία Οργανικού Συστήματος MedDRA και όρος MedDRA	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)
Ζάλη	Πολύ συχνές(23,8)	0	Πολύ συχνές(14,5)	0,7	Συχνές (5,5)	0	Συχνές (6,7)	0
Καρδιακές διαταραχές
Κολπική μαρμαρυγή / πτερυγισμός†	Συχνές (3,1)	0,9	Συχνές (6,7)	4,0	Όχι συχνές (0,7)	0,3	Συχνές (2,1)	0,7
Αγγειακές διαταραχές
Μωλωπισμός†ΘλάσηΠετέχειεςΕκχυμώσεις	Πολύ συχνές (38,6)Πολύ συχνές (27,4)Πολύ συχνές (11,2)Συχνές (3,1)	0000	Πολύ συχνές (14,1)Πολύ συχνές (11,1)Συχνές (2,0)Συχνές (3,0)	0,3000,3	Πολύ συχνές (20,6)Πολύ συχνές (14,1)Συχνές (4,8)Συχνές (2,7)	0000	Πολύ συχνές (21,8)Πολύ συχνές (16,2)Συχνές (5,3)Συχνές (3,9)	0000
Αιμορραγία/αιμάτωμα†Αιμορραγία γαστρεντερικούΕνδοκρανιακή αιμορραγία	Πολύ συχνές (17,5)Συχνές (3,6)Όχι συχνές (0,9)	1,30,90	Πολύ συχνές (15,5)Όχι συχνές (0,3)Μη γνωστ ής συχνότητας	1,000	Συχνές (8,9)Όχι συχνές (0,7)Μη γνωστ ής συχνότητας	0,70,30	Συχνές (8,5)Μη γνωστ ής συχνότ ηταςΜη γνωστ ής συχνότητας	1,100
Υπέρταση†	Πολύσυχνές (13,5)	3,6	Πολύσυχνές (12,5)	5,7	Συχνές (4,1)	2,7	Συχνές (3,9)	2,1
Επίσταξη	Συχνές (8,5)	0	Συχνές (2,7)	0	Συχνές (1,7)	0	Συχνές (4,2)	0
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
Πνευμονίτιδα^±	-	-	Συχνές (2,4)	0,3	-	-	-	-

	Calquence + Ομπινουτουζουμάμ πηN=223		Calquence + BΡ N=297		Calquence + venetoclax N=291		Calquence + venetoclax + oμπινουτουζουμά μπηN=284
Κατηγορία Οργανικού Συστήματος MedDRA και όρος MedDRA	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)
Γαστρεντερικές διαταραχές
Διάρροια	Πολύ συχνές(43,9)	4,5	Πολύ συχνές(37,4)	3,0	Πολύ συχνές(32,6)	1,7	Πολύ συχνές(36,3)	1,4
Ναυτία	Πολύσυχνές (26,9)	0	Πολύσυχνές (42,8)	1,3	Πολύσυχνές (14,8)	0	Πολύσυχνές (21,8)	0,7
Δυσκοιλιότητα	Πολύ συχνές(20,2)	0	Πολύ συχνές(24,6)	1,0	Συχνές (6,5)	0,3	Συχνές (8,1)	0
Έμετος	Πολύσυχνές (19,3)	0,9	Πολύσυχνές (25,6)	0,7	Συχνές (5,5)	0	Συχνές (6,7)	0
Κοιλιακό άλγος†	Πολύ συχνές (14,8)	1,3	Πολύ συχνές (12,1)	2,0	Συχνές (7,9)	1,0	Συχνές (8,1)	0,7
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα†	Πολύσυχνές (30,9)	1,8	Πολύσυχνές (39,1)	9,8	Πολύσυχνές (12,0)	0,3	Πολύσυχνές (16,2)	1,1
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μυοσκελετικό άλγος†	Πολύσυχνές (44,8)	2,2	Πολύσυχνές (34,3)	3,7	Πολύσυχνές (24,1)	0,7	Πολύσυχνές (21,8)	1,1
Αρθραλγία	Πολύ συχνές (26,9)	1,3	Πολύ συχνές (17,5)	0,7	Πολύ συχνές (12,7)	1,0	Πολύ συχνές (10,9)	0,4
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Κόπωση	Πολύσυχνές (30,5)	1,8	Πολύσυχνές (29,3)	2,7	Πολύσυχνές (14,8)	0,3	Πολύσυχνές (14,4)	0
Εξασθένιση	Συχνές (7,6)	0,4	Πολύσυχνές (10,4)	1,0	Συχνές (4,1)	0	Συχνές (3,2)	0
Παρακλινικές εξετάσεις ¶
Μειωμένος απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ^§	Πολύ συχνές(57,4)	35	Πολύ συχνές(76,8)	56,6	Πολύ συχνές(78,0)	38,1	Πολύ συχνές(81,7)	53,5
Μειωμένα αιμοπετάλια^§	Πολύσυχνές (46,2)	10,8	Πολύσυχνές (69,4)	17,8	Πολύσυχνές (42,6)	5,2	Πολύσυχνές (54,9)	13,7
Μειωμένη αιμοσφαιρίνη^§	Πολύ συχνές(43,9)	9	Πολύ συχνές(79,5)	10,8	Πολύ συχνές(34,7)	6,5	Πολύ συχνές(45,8)	3,5

	Calquence + Ομπινουτουζουμάμ πηN=223		Calquence + BΡ N=297		Calquence + venetoclax N=291		Calquence + venetoclax + oμπινουτουζουμά μπηN=284
Κατηγορία Οργανικού Συστήματος MedDRA και όρος MedDRA	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)	Όλοι οι βαθμοί (%)	Βαθμός≥ 3* (%)
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση τηςαλανίνης^‡	-	-	Συχνές (9,1)	4,4	-	-	-	-
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση^‡	-	-	Συχνές (8,1)	3,0	-	-	-	-

†Περιλαμβάνει πολλαπλούς όρους Ανεπιθύμητων Ενεργειών Φαρμάκου.

±Αναφέρθηκε ένα συμβάν με θανατηφόρα έκβαση.

§Αντιπροσωπεύει την επίπτωση των εργαστηριακών ευρημάτων, όχι των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών.

¶Αναγράφονται ως τιμές βαθμολόγησης κατά CTCAE.

‡Ανεπιθύμητες ενέργειες μόνο για το σκέλος Calquence + ΒΡ στη μελέτη ECHO.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σοβαρές λοιμώξεις κατά τη θεραπεία ασθενών με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη

Από τους 291 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax, σοβαρές (Βαθμού ≥ 3) λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 12,4% των ασθενών (πιο συχνά αναφερόμενες ήταν COVID-19 ή πνευμονία COVID-19). Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 3,1% των ασθενών (πιο συχνά αναφερόμενες ήταν COVID-19 ή πνευμονία COVID-19).

Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, σοβαρές (Βαθμού ≥ 3) λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 23,6% των ασθενών (πιο συχνά αναφερόμενες ήταν COVID-19 ή πνευμονία COVID-19). Θανατηφόρες λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 5,6% των ασθενών (πιο συχνά αναφερόμενες ήταν COVID-19 ή πνευμονία COVID-19).

Διακοπή και μείωση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Από τους 1.478 ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με Calquence, μόνιμη διακοπή λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 14,6% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν πνευμονία, θρομβοπενία και διάρροια. Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκαν στο 5,9% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β, σηψαιμία και διάρροια.

Από τους 223 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού με Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, μόνιμη διακοπή του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 10,8% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν πνευμονία, θρομβοπενία και διάρροια. Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκαν στο 6,7% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν ουδετεροπενία, διάρροια και έμετο.

Από τους 291 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax, μόνιμη διακοπή του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 7,6% των ασθενών και μείωση της δόσης του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 5,8% των ασθενών.

Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή περιλάμβαναν πνευμονία COVID-19 και COVID-19 και η ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε μείωση της δόσης ήταν η ουδετεροπενία.

Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, μόνιμη διακοπή του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 13,7% των ασθενών και μειώσεις της δόσης του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 6,3% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή περιλάμβαναν πνευμονία COVID-19 και COVID-19 και η ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε μείωση της δόσης ήταν η ουδετεροπενία.

Από τους 297 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη, μόνιμη διακοπή του Calquence λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε στο 42,8% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν COVID-19, πνευμονία

COVID-19, ουδετεροπενία και πνευμονία. Μειώσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκαν στο 10,1% των ασθενών. Αυτές οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλάμβαναν ουδετεροπενία και ναυτία.

Ηλικιωμένοι

Από τους 1.478 ασθενείς σε κλινικές μελέτες του Calquence ως μονοθεραπεία, το 42% ήταν άνω των 65 ετών και κάτω των 75 ετών και το 20,6% ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.

Από τους 223 ασθενείς σε κλινικές μελέτες του Calquence σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη, το 47% ήταν άνω των 65 ετών και κάτω των 75 ετών και το 26% ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.

Από τους 291 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax, το 28,9% ήταν άνω των 65 ετών και κάτω των 75 ετών και το 4,5% ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.

Από τους 284 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Calquence σε συνδυασμό με venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη, το 24% ήταν άνω των 65 ετών και κάτω των 75 ετών και το 6,3% ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών και νεότερων.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για την υπερδοσολογία της ακαλαβρουτινίμπης και δεν έχουν εξακριβωθεί τα συμπτώματα υπερδοσολογίας. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να γίνεται έναρξη της κατάλληλης συμπτωματικής θεραπείας.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - CALQUENCE 100MG/TAB

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EL02.

Μηχανισμός δράσης

Η ακαλαβρουτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK). H ΒΤΚ είναι ένα μόριο σηματοδότησης του αντιγονικού υποδοχέα των Β-κυττάρων (BCR) και των μονοπατιών των υποδοχέων κυτταροκινών. Στα Β-κύτταρα, η σηματοδότηση από τη ΒΤΚ οδηγεί στην επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων και απαιτείται για την κυτταρική προσκόλληση, κυκλοφορία και χημειοταξία.

Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της, το ACP-5862, σχηματίζουν έναν ομοιοπολικό δεσμό με ένα υπόλειμμα της κυστεΐνης στο ενεργό σημείο BTK, οδηγώντας σε μη αναστρέψιμη απενεργοποίηση της BTK με ελάχιστες αλληλεπιδράσεις εκτός στόχου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων, στους οποίους χορηγήθηκε δόση ακαλαβρουτινίμπης 100 mg δύο φορές την ημέρα, το διάμεσο ποσοστό των δεσμευμένων υποδοχέων BTK στη σταθεροποιημένη κατάσταση ≥ 95% στο περιφερικό αίμα διατηρήθηκε για 12 ώρες, με αποτέλεσμα την απενεργοποίηση της BTK καθόλο το διάστημα χορήγησης της συνιστώμενης δόσης.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε 46 υγιείς άνδρες και γυναίκες σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή εκτεταμένη μελέτη του QT με εικονικό φάρμακο και θετικά δείγματα ελέγχου. Στην υπερθεραπευτική δόση, 4-φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση, το Calquence δεν παρέτεινε το διάστημα QT/QTc σε κανένα κλινικά σημαντικό βαθμό (π.χ., μεγαλύτερο από ή ίσο με 10 ms) (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.3).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ

Το Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη στη ΧΛΛ, για την οποία δεν είχε ληφθεί προηγούμενη θεραπεία, αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 3 (ELEVATE-TN) 535 ασθενών. Οι ασθενείς έλαβαν Calquence συν ομπινουτουζουμάμπη, μονοθεραπεία Calquence ή ομπινουτουζουμάμπη συν χλωραμβουκίλη. Στη μελέτη ELEVATE-TN συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι ή μεταξύ 18 και 65 ετών με συνυπάρχουσες ιατρικές καταστάσεις, το 27,9% των ασθενών είχαν CrCl < 60 ml/min. Από τους ασθενείς που ήταν < 65 ετών, το 16,1% είχε διάμεση Αθροιστική Βαθμολογία Αξιολόγησης Ασθένειας για Γηριατρικούς Ασθενείς (CIRS-G) 8. Η μελέτη επέτρεπε στους ασθενείς να λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που έχρηζαν αντιπηκτικής αγωγής με βαρφαρίνη ή ισοδύναμους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ αποκλείστηκαν.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε 3 σκέλη για να λάβουν:

Calquence συν ομπινουτουζουμάμπη (Calquence+G): Το Calquence 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα ξεκινώντας από τον Κύκλο 1 Ημέρα 1 μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγήθηκε ξεκινώντας από τον Κύκλο 2 Ημέρα 1 για μέγιστο 6 κύκλους θεραπείας. Η ομπινουτουζουμάμπη 1.000 mg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1

και 2 (100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 2), 8 και 15 του Κύκλου 2, ακολουθούμενη

από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 3 έως 7. Κάθε κύκλος διαρκούσε 28 ημέρες.
Μονοθεραπεία Calquence: Το Calquence 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.
Ομπινουτουζουμάμπη συν χλωραμβουκίλη (GClb): Η ομπινουτουζουμάμπη και η χλωραμβουκίλη χορηγήθηκαν για έως 6 κύκλους θεραπείας. Η ομπινουτουζουμάμπη 1.000 mg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 2 (100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 2), 8 και 15 του

Κύκλου 1 ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Η χλωραμβουκίλη

0,5 mg/kg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 15 των Κύκλων 1 έως 6. Κάθε κύκλος διαρκούσε

28 ημέρες.

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την κατάσταση μετάλλαξης έλλειψης του 17p (παρουσία έναντι απουσίας), την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (0 ή 1 έναντι 2) και τη γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική και Δυτική Ευρώπη έναντι άλλης). Μετά την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, 45 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος GClb διασταυρώθηκαν για να λάβουν μονοθεραπεία Calquence. Ο Πίνακας 6 συνοψίζει τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση.

Πίνακας 6. Χαρακτηριστικά των ασθενών (ELEVATE-TN) που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ κατά την αρχική εκτίμηση

Χαρακτηριστικό	Calquence συν ομπινουτουζουμ άμπηN=179	Μονοθεραπεία Calquence N=179	Ομπινουτουζουμ άμπη συνχλωραμβουκίλη N=177
Ηλικία, έτη, διάμεση (εύρος)	70 (41-88)	70 (44-87)	71 (46-91)
Άρρενες, %	62	62	59,9
Καυκάσιοι, %	91,6	95	93,2
Κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG 0-1, %	94,4	92,2	94,4
Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση (μήνες)	30,5	24,4	30,7
Ογκώδης νόσος με όζους ≥ 5 cm, %	25,7	38	31,1
Κυτταρογενετική/Κατηγορία φθορίζοντος
in situ υβριδισμού (FISH), %
έλλειψη 17p	9,5	8,9	9
έλλειψη 11q	17,3	17,3	18,6
μετάλλαξη TP53	11,7	10,6	11,9
μη μεταλλαγμένη μεταβλητή περιοχή	57,5	66,5	65,5
της βαριάς αλυσίδας των
ανοσοσφαιρινών (IGHV)
Σύνθετος καρυότυπος (≥ 3 ανωμαλίες)	16,2	17,3	18,1
Στάδιο κατά Rai, %
0	1,7	0	0,6
I	30,2	26,8	28,2
II	20,1	24,6	27,1
III	26,8	27,9	22,6
IV	21,2	20,7	21,5

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (PFS) του σκέλους Calquence+G έναντι του σκέλους GClb, όπως εκτιμήθηκε από μια Ανεξάρτητη Επιτροπή Εξέτασης (IRC), σύμφωνα με τα κριτήρια του Διεθνούς Εργαστηρίου για τη Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (IWCLL) του 2008, με ενσωμάτωση της διευκρίνισης για τη λεμφοκυττάρωση που σχετίζεται με τη θεραπεία (Cheson 2012). Με διάμεση παρακολούθηση 28,3 μηνών, η PFS μέσω IRC κατέδειξε 90% στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου για ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ στο σκέλος Calquence+G σε

σύγκριση με το σκέλος του GClb. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με Εκτιμήσεις IRC (ELEVATE-TN) σε ασθενείς με ΧΛΛ

	Calquence συν ομπινουτουζουμάμπηN=179	Μονοθεραπεία CalquenceN=179	Ομπινουτουζουμάμπη συν χλωραμβουκίληN=177
Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου*
Αριθμός συμβάντων (%)	14 (7,8)	26 (14,5)	93 (52,5)
PD, n (%)	9 (5)	20 (11,2)	82 (46,3)
Συμβάντα θανάτου (%)	5 (2,8)	6 (3,4)	11 (6,2)
Διάμεση διάρκεια(95% CI), μήνες	NR	NR (34,2, NR)	22,6 (20,2, 27,6)
HR^† (95% CI)	0,10 (0,06, 0,17)	0,20 (0,13, 0,30)	-
P-τιμή	< 0,0001	< 0,0001	-
Εκτίμηση στους 24 μήνες, % (95% CI)	92,7 (87,4, 95,8)	87,3 (80,9, 91,7)	46,7 (38,5, 54,6)
Συνολική Επιβίωσηα
Συμβάντα θανάτου (%)	9 (5)	11 (6,1)	17 (9,6)
Αναλογία Κινδύνου (95% CI) ^†	0,47 (0,21, 1,06)	0,60 (0,28, 1,27)	-
Βέλτιστο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης* (CR + CRi + nPR + PR)
Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης, n (%) (95% CI)	168 (93,9)(89,3, 96,5)	153 (85,5)(79,6, 89,9)	139 (78,5)(71,9, 83,9)
P-τιμή	< 0,0001	0,0763	-
CR, n (%)	23 (12,8)	1 (0,6)	8 (4,5)
CRi, n (%)	1 (0,6)	0	0
nPR, n (%)	1 (0,6)	2 (1,1)	3 (1,7)
PR, n (%)	143 (79,9)	150 (83,8)	128 (72,3)

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, NR=δεν επετεύχθη, CR=πλήρης ανταπόκριση, CRi= πλήρης ανταπόκριση με μη πλήρη αποκατάσταση αιμοδιαγράμματος, nPR=λεμφαδενική μερική ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση.

*Σύμφωνα με εκτίμηση IRC

†Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox

α Η διάμεση OS δεν επετεύχθη για αμφότερα τα σκέλη.

Τα αποτελέσματα της PFS για το Calquence με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη ήταν συνεπή μεταξύ των υποομάδων, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου. Στον πληθυσμό ΧΛΛ υψηλού κινδύνου (έλλειψη 17p, έλλειψη 11q, μετάλλαξη TP53 ή μη μεταλλαγμένη IGHV), οι HRs της PFS του Calquence με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη έναντι ομπινουτουζουμάμπης συν χλωραμβουκίλης ήταν 0,08 [95% CI (0,04, 0,15)] και 0,13 [95% CI (0,08, 0,21)], αντίστοιχα.

Πίνακας 8. Ανάλυση υποομάδας της PFS (Μελέτη ELEVATE-TN)

	Μονοθεραπεία Calquence			Calquence+G
	N	Αναλογία Κινδύνου	95% CI	N	Αναλογία Κινδύνου	95% CI
Όλα τα άτομα	179	0,20	(0,13, 0,30)	179	0,10	(0,06, 0,17)

Έλλειψη 17P ΝαιΌχι	19160	0,200,20	(0,06, 0,64)(0,12, 0,31)	21158	0,130,09	(0,04, 0,46)(0,05, 0,17)
Μετάλλαξη TP53Ναι Όχι	19160	0,150,20	(0,05, 0,46)(0,12, 0,32)	21158	0,040,11	(0,01, 0,22)(0,06, 0,20)
Έλλειψη 17P ή/και μετάλλαξη TP53Ναι Όχι	23156	0,230,19	(0,09, 0,61)(0,11, 0,31)	25154	0,100,10	(0,03, 0,34)(0,05, 0,18)
Μετάλλαξη IGHVΜεταλλαγμένηΜη μεταλλαγμένη	58119	0,690,11	(0,31, 1,56)(0,07, 0,19)	74103	0,150,08	(0,04, 0,52)(0,04, 0,16)
Έλλειψη 11q ΝαιΌχι	31148	0,070,26	(0,02, 0,22)(0,16, 0,41)	31148	0,090,10	(0,03, 0,26)(0,05, 0,20)
Σύνθετος Καρυότυπος ΝαιΌχι	31117	0,100,27	(0,03, 0,33)(0,16, 0,46)	29126	0,090,11	(0,03, 0,29)(0,05, 0,21)

Με μακροπρόθεσμα δεδομένα, η διάμεση παρακολούθηση ήταν 58,2 μήνες για το σκέλος του Calquence+G, 58,1 μήνες για το σκέλος του Calquence και 58,2 μήνες για το σκέλος του GClb. Η διάμεση εκτιμώμενη από τον ερευνητή PFS για Calquence+G και μονοθεραπεία Calquence δεν επιτεύχθηκε και ήταν 27,8 μήνες στο σκέλος του GClb. Τη στιγμή της πιο πρόσφατης αποκοπής των δεδομένων, σε ένα σύνολο από 72 ασθενείς (40,7%) αρχικά τυχαιοποιημένο για το σκέλος του GClb πραγματοποιήθηκε μετάβαση στη μονοθεραπεία Calquence. Η διάμεση συνολική επιβίωση δεν είχε επιτευχθεί σε κανένα σκέλος με ένα σύνολο 76 θανάτων: 18 (10,1%) στο σκέλος του Calquence+G, 30 (16,8%) στο σκέλος της μονοθεραπείας Calquence και 28 (15,8%) στο σκέλος του GClb.

Πίνακας 9. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με Εκτιμήσεις INV (ELEVATE-TN) σε Aσθενείς με ΧΛΛ

	Calquence συν ομπινουτουζουμάμ πηN=179	Μονοθεραπεία Calquence N=179	Ομπινουτουζουμάμπη συν XλωραμβουκίληN=177
Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου
Αριθμός συμβάντων (%)	27 (15,1)	50 (27,9)	124 (70,1)
PD, n (%)	14 (7,8)	30 (16,8)	112 (63,3)
Συμβάντα θανάτου(%)	13 (7,3)	20 (11,2)	12 (6,8)
Διάμεση διάρκεια(95% CI), μήνες^*	NR	NR (66,5, NR)	27,8 (22,6, 33,2)
HR^† (95% CI)	0,11 (0,07, 0,16)	0,21 (0,15, 0,30)	-

	Calquence συν ομπινουτουζουμάμ πηN=179	Μονοθεραπεία Calquence N=179	Ομπινουτουζουμάμπη συν XλωραμβουκίληN=177
ΣυνολικήEπιβίωση
Συμβάντα θανάτου(%)	18 (10,1)	30 (16,8)	28 (15,8)
Αναλογία Κινδύνου(95% CI) ^†	0,55 (0,30, 0,99)	0,98 (0,58, 1,64)	-

CI= διάστημα εμπιστοσύνης, HR= αναλογία κινδύνου, NR= δεν επετεύχθη

^* 95% διάστημα εμπιστοσύνης με βάση την εκτίμηση Kaplan-Meier.

†Εκτίμηση με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox για Αναλογία Κινδύνου (95% CI) που στρωματοποιήθηκε από την κατάσταση έλλειψης του17p (ναι έναντι όχι).

Calquence+G

Calquence

GClb

Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (%)

Εικόνα 1. Καμπύλη Kaplan-Meier της εκτιμώμενης μέσω INV PFS (ELEVATE-TN) σε Ασθενείς με ΧΛΛ (Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας ITT)

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Μήνας	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	70
Calquence	179	167	163	158	156	155	153	150	149	146	142	141	137	135	133	130	129	124	120	93	63	39	22	6	1
Calquence+G	179	175	170	168	164	163	160	157	156	156	153	152	151	146	144	141	140	138	133	99	65	39	27	7	1
GClb	177	163	156	153	139	125	110	100	86	82	67	66	56	49	44	40	38	31	30	20	13	8	7	2	0

Ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία – Θεραπεία καθορισμένης διάρκειας

Το Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη σε ΧΛΛ για την οποία δεν είχε ληφθεί προηγούμενη θεραπεία αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 3 (AMPLIFY)

867 ασθενών. Οι ασθενείς έλαβαν Calquence συν venetoclax, Calquence συν venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη ή χημειοανοσοθεραπεία επιλογής του Ερευνητή, είτε FCR (φλουδαραβίνη συν κυκλοφωσφαμίδη συν ριτουξιμάμπη) είτε BR (βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη). Η AMPLIFY συμπεριέλαβε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ χωρίς έλλειψη 17p ή μετάλλαξη TP53 οι οποίοι ήταν ηλικίας 18 ετών και άνω. Η μελέτη επέτρεπε στους ασθενείς να

λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες με εξαίρεση τη βαρφαρίνη και άλλους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε 3 σκέλη για να λάβουν:

Calquence συν venetoclax (AV): χορηγήθηκε Calquence 100 mg δύο φορές την ημέρα, ξεκινώντας στον Κύκλο 1 Ημέρα 1 για ένα σύνολο 14 κύκλων ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Στον Κύκλο 3 Ημέρα 1 οι ασθενείς ξεκίνησαν το πρόγραμμα

5-εβδομάδων τιτλοποίησης της δόσης venetoclax, ξεκινώντας με 20 mg και αυξάνοντας κάθε εβδομάδα στα 50 mg, 100 mg, 200 mg και τελικά στα 400 mg μία φορά την ημέρα. Το venetoclax χορηγήθηκε για ένα σύνολο 12 κύκλων. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες.
Calquence συν venetoclax συν ομπινουτουζουμάμπη (AVO): χορηγήθηκε Calquence 100 mg δύο φορές την ημέρα, ξεκινώντας στον Κύκλο 1 Ημέρα 1 για ένα σύνολο 14 κύκλων ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Στον Κύκλο 3 Ημέρα 1 οι ασθενείς ξεκίνησαν το πρόγραμμα 5-εβδομάδων τιτλοποίησης της δόσης venetoclax, ξεκινώντας με

20 mg και αυξάνοντας κάθε εβδομάδα στα 50 mg, 100 mg, 200 mg και τελικά στα 400 mg μία φορά την ημέρα. Το venetoclax χορηγήθηκε για ένα σύνολο 12 κύκλων. Ομπινουτουζουμάμπη

1.000 mg χορηγήθηκε την Ημέρα 1 ή την Ημέρα 1 και 2 (100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την

Ημέρα 1 ή 2), 8 και 15 του Κύκλου 2 ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 3-7. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες.

Χημειοανοσοθεραπεία επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR):

Φλουδαραβίνη συν κυκλοφωσφαμίδη συν ριτουξιμάμπη (FCR): Φλουδαραβίνη

(25 mg/m²) και κυκλοφωσφαμίδη (250 mg/m²) χορηγήθηκαν τις Ημέρες 1-3 για ένα μέγιστο 6 κύκλων. Ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε σε δόση 375 mg/m² την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 και σε 500 mg/m² την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες.

Βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη (BR): Βενδαμουστίνη 90 mg/m² χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 2 για ένα μέγιστο 6 κύκλων. Ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε σε δόση 375 mg/m² την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 και σε 500 mg/m² την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες.

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την ηλικία (> 65 ετών ή ≤ 65 ετών), την κατάσταση μετάλλαξης της μεταβλητής περιοχής της βαριάς αλυσίδας των ανοσοσφαιρινών (IGHV) (μεταλλαγμένη έναντι μη μεταλλαγμένης), το στάδιο Rai (υψηλού κινδύνου [≥ 3] έναντι μη υψηλού κινδύνου) και τη γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική και Δυτική Ευρώπη έναντι άλλων). Ο Πίνακας 10 συνοψίζει τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση.

Πίνακας 10. Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την αρχική εκτίμηση (AMPLIFY) σε ασθενείς με ΧΛΛ για την οποία δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία

Χαρακτηριστικό	AVN=291	AVON=286	FCR/BRN=290
Ηλικία, έτη, διάμεση (εύρος)	61 (31-84)	61 (29-81)	61 (26-86)
Άρρενες, %	61,2	69,2	63,1
Καυκάσιοι, %	91,1	86,7	86,9
Κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG 0-1, %	90,0	95,1	90,3
Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση έως την τυχαιοποίηση (μήνες)	28,5	26,1	29,6
Ογκώδης νόσος με λεμφαδένες ≥ 5 cm,%	38,8	35,0	42,8

Χαρακτηριστικό	AVN=291	AVON=286	FCR/BRN=290
Κυτταρογενετική/Κατηγορία φθορίζοντος in situ υβριδισμού (FISH),%
έλλειψη 11q	17,5	19,6	15,9
Σύνθετος καρυότυπος (≥ 3 ανωμαλίες)	15,5	16,1	14,5
Μη μεταλλαγμένη μεταβλητή περιοχή της βαριάς αλυσίδας τωνανοσοσφαιρινών (IGHV), %	57,4	59,1	59,3
Στάδιο κατά Rai, %
0	1,0	0,3	1,4
I	16,2	21,3	21,4
II	35,7	37,8	33,4
III	23,7	17,8	20,3
IV	23,4	22,7	23,4

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η εκτιμώμενη PFS μέσω IRC, για το σκέλος AV έναντι του σκέλους χημειοανοσοθεραπείας επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR) σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL 2018. Επιπρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η εκτιμώμενη PFS μέσω IRC, για το σκέλος AVΟ έναντι του σκέλους επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR) και της Συνολικής Επιβίωσης (OS) τόσο στο σκέλος AV έναντι του σκέλους επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR) όσο και στο σκέλος AVO έναντι του σκέλους επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR).

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 11. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS όπως εκτιμήθηκε από επιτροπή IRC παρουσιάζονται στην Εικόνα 2.

Πίνακας 11. Δεδομένα αποτελεσματικότητας (AMPLIFY) σε ασθενείς με ΧΛΛ για την οποία δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία

	AV N=291	AVO N=286	FCR/BRα N=290
Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου*
Αριθμός συμβάντων (%)	89 (30,6)	56 (19,6)	95 (32,8)
PD, n (%)	77 (26,5)	23 (8,0)	66 (22,8)
Συμβάντα θανάτου (%)	12 (4,1)	33 (11,5)	29 (10,0)
Διάμεση διάρκεια (95% CI), μήνες	NC (51,1, NC)	NC (NC, NC)	47.6 (43,3, NC)
HR^† (95% CI)	0,65 (0,49, 0,87)	0,42 (0,30, 0,59)	-
P-τιμή	0,0038	<0,0001	-
Συνολική επιβίωσηβ
Συμβάντα θανάτου (%)	23 (7,9)	37 (12,9)	44 (15,2)
Αναλογία Κινδύνου (95% CI) ^†	0,42 (0,25, 0,70)^γ	0,75 (0,48, 1,16)	-

NC= Μη υπολογίσιμο· CI= Διάστημα εμπιστοσύνης· PD= Εξέλιξη της νόσου.

*Σύμφωνα με εκτίμηση IRC.

†Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox

αΚατά την επιλογή του Ερευνητή 143 ασθενείς είχαν προγραμματιστεί να λάβουν FCR και 147 ασθενείς να λάβουν BR.

βΔεδομένα OS σε επιπρόσθετη παρακολούθηση για 6 μήνες από την ενδιάμεση ανάλυση PFS.

γΗ τιμή p δεν είναι στατιστικά σημαντική μετά από προσαρμογή για πολλαπλότητα

Εικόνα 2. Καμπύλη Kaplan-Meier της εκτιμώμενης PFS μέσω IRC (AMPLIFY) σε ασθενείς με ΧΛΛ (Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας ITT)

Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης

Σκέλος AV Σκέλος AVO Σκέλος FCR/BR

Ασθενείς σε κίνδυνο

Μήνες από την τυχαιοποίηση

Ασθενείς με ΧΛΛ οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μια προηγούμενη θεραπεία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence στην υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΧΛΛ αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη φάσης 3 (ASCEND) 310 ασθενών, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία που δεν περιλάμβανε αναστολείς BCL-2 ή αναστολείς υποδοχέων Β-κυττάρων. Οι ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία με Calquence ή την επιλογή του ερευνητή είτε idelalisib συν ριτουξιμάμπη είτε βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη. Η μελέτη επέτρεπε στους ασθενείς να λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που έχρηζαν αντιπηκτικής αγωγής με βαρφαρίνη ή ισοδύναμους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ αποκλείστηκαν.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν:

Calquence 100 mg δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα ή
Επιλογή του ερευνητή:
- Idelalisib 150 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη 375 mg/m² ενδοφλέβια (IV) την Ημέρα 1 του πρώτου κύκλου, ακολουθούμενη από 500 mg/m² ενδοφλέβια (IV) κάθε δύο εβδομάδες για 4 δόσεις, στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες για 3 δόσεις για ένα σύνολο 8 εγχύσεων
- Βενδαμουστίνη 70 mg/m² (Ημέρα 1 και 2 κάθε κύκλου 28-ημερών) σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη (375 mg/m²/500 mg/m²) την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 28-ημερών για έως 6 κύκλους θεραπείας

Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την κατάσταση μετάλλαξης έλλειψης του 17p (παρουσία έναντι απουσίας), την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (0 ή 1 έναντι 2) και τον αριθμό προηγούμενων θεραπειών (1 έως 3 έναντι ≥ 4). Μετά την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, 35 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην επιλογή του ερευνητή, είτε idelalisib συν ριτουξιμάμπη είτε βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη, διασταυρώθηκαν για να λάβουν Calquence. Ο Πίνακας 12 συνοψίζει τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση.

Πίνακας 12. Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την αρχική εκτίμηση (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ

Χαρακτηριστικό	Μονοθεραπεία Calquence N=155	Επιλογή του ερευνητή idelalisib συν ριτουξιμάμπη ή βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπηN=155
Ηλικία, έτη, διάμεση (εύρος)	68 (32-89)	67 (34-90)
Άρρενες, %	69,7	64,5
Καυκάσιοι, %	93,5	91,0
Κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG, %
0	37,4	35,5
1	50,3	51,0
2	12,3	13,5
Διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση (μήνες)	85,3	79,0
Ογκώδης νόσος με όζους ≥ 5 cm, %	49,0	48,4
Διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ΧΛΛ (εύρος)	1 (1-8)	2 (1-10)
Αριθμός προηγούμενων θεραπειών ΧΛΛ, % 123≥ 4	52,925,811,010,3	43,229,715,511,6
Κυτταρογενετική/Κατηγορία φθορίζοντος in situ υβριδισμού (FISH)
έλλειψη 17p	18,1	13,5
έλλειψη 11q	25,2	28,4
μετάλλαξη TP53	25,2	21,9
Μη μεταλλαγμένη μεταβλητή περιοχή της βαριάς αλυσίδας των ανοσοσφαιρινών(IGHV)	76,1	80,6
Σύνθετος καρυότυπος (≥ 3 ανωμαλίες)	32,3	29,7
Στάδιο κατά Rai, %
0	1,3	2,6
I	25,2	20,6
II	31,6	34,8
III	13,5	11,6
IV	28,4	29,7

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (PFS), όπως εκτιμήθηκε από επιτροπή IRC, σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL 2008 με ενσωμάτωση της διευκρίνισης για τη λεμφοκυττάρωση που σχετίζεται με τη θεραπεία (Cheson 2012). Με διάμεση παρακολούθηση

16,1 μηνών, η PFS κατέδειξε 69% στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο θανάτου ή εξέλιξης για τους ασθενείς στο σκέλος του Calquence. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 13. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζονται στην Εικόνα 3.

Πίνακας 13. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με Εκτιμήσεις IRC (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ

	Μονοθεραπεία Calquence N=155	Επιλογή του ερευνητή idelalisib συν ριτουξιμάμπη ή βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπηN=155
Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου*
Αριθμός συμβάντων (%)	27 (17,4)	68 (43,9)
PD, n (%)	19 (12,3)	59 (38,1)
Συμβάντα θανάτου (%)	8 (5,2)	9 (5,8)
Διάμεση διάρκεια (95% CI), μήνες	NR	16,5 (14,0, 17,1)
HR^† (95% CI)	0,31 (0,20, 0,49)
P-τιμή	< 0,0001
Εκτίμηση στους 15 μήνες, % (95% CI)	82,6 (75,0, 88,1)	54,9 (45,4, 63,5)
Συνολική επιβίωσηα
Συμβάντα θανάτου (%)	15 (9,7)	18(11,6)
Αναλογία Κινδύνου (95% CI) ^†	0,84 (0,42, 1,66)	-
Βέλτιστο συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης* (CR + CRi + nPR + PR)**
Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης, n (%)(95% CI)	126 (81,3)(74,4, 86,6)	117 (75,5)(68,1, 81,6)
P-τιμή	0,2248	-
CR, n (%)	0	2 (1,3)
PR, n (%)	126 (81,3)	115 (74,2)
Διάρκεια της Ανταπόκρισης (DoR)
Διάμεση διάρκεια (95% CI), μήνες	NR	13,6 (11,9, NR)

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, NR=δεν επετεύχθη, CR=πλήρης ανταπόκριση, CRi=πλήρης ανταπόκριση με μη πλήρη αποκατάσταση του αιμοδιαγράμματος, nPR=οζώδης μερική ανταπόκριση, PR=μερική ανταπόκριση, PD=προϊούσα νόσος

* Σύμφωνα με εκτίμηση IRC.

α Η διάμεση OS δεν επετεύχθη για αμφότερα τα σκέλη. P<0,6089 για τη OS.

**CRi και nPR έχουν τιμές 0.

†Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox.

Εικόνα 3. Καμπύλη Kaplan-Meier της εκτιμώμενης μέσω IRC PFS (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ (Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας ITT)

Calquence

Επιλογή του Ερευνητή

100

Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (%)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

					Αριθμός	των ασθ	ενών σε	κίνδυν	ο
Μήνας	0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23
Calquence	155	153	153	149	147	146	145	143	143	139	139	137	118	116	73	61	60	25	21	21	1	1	1	0
Επιλογή τουΕρευνητή	155	150	150	146	144	142	136	130	129	112	105	101	82	77	56	44	39	18	10	8	0

Τα αποτελέσματα της PFS για το Calquence ήταν συνεπή σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου. Στον πληθυσμό ΧΛΛ υψηλού κινδύνου (έλλειψη 17p, έλλειψη 11q, μετάλλαξη TP53 και μη μεταλλαγμένη μεταβλητή περιοχή της βαριάς αλυσίδας των ανοσοσφαιρινών (IGHV)), η HR της PFS ήταν 0,27 [95% CI (0,17, 0,44)].

Πίνακας 14. Ανάλυση υποομάδας της εκτιμώμενης μέσω IRC PFS (Μελέτη ASCEND)

	Μονοθεραπεία Calquence
	N	Αναλογία Κινδύνου	95% CI
Όλα τα άτομα	155	0,30	(0,19, 0,48)
Έλλειψη 17P ΝαιΌχι	28127	0,210,33	(0,07, 0,68)(0,21, 0,54)
Μετάλλαξη TP53 ΝαιΌχι	39113	0,240,33	(0,11, 0,56)(0,20, 0,57)
Έλλειψη 17P ή Μετάλλαξη TP53 ΝαιΌχι	45108	0,210,36	(0,09, 0,48)(0,21, 0,61)
Μετάλλαξη IGHV Μεταλλαγμένη Μη μεταλλαγμένη	33118	0,320,32	(0,11, 0,94)(0,19, 0,52)
Έλλειψη 11q ΝαιΌχι	39116	0,280,31	(0,11, 0,70)(0,19, 0,53)
Σύνθετος Καρυότυπος ΝαιΌχι	5097	0,320,23	(0,16, 0,63)(0,12, 0,44)

Κατά την τελική ανάλυση, με διάμεση παρακολούθηση 46,5 μηνών για το Calquence και 45,3 μηνών για τα IR (Idelalisib Ριτουξιμάμπη)/BR (Βενδαμουστίνη Ριτουξιμάμπη), παρατηρήθηκε μείωση 72% στον κίνδυνο της εκτιμώμενης από τον ερευνητή εξέλιξης της νόσου ή του θανάτου για τους ασθενείς στο σκέλος του Calquence. Η διάμεση εκτιμώμενη από τον ερευνητή PFS δεν επιτεύχθηκε για το Calquence και ήταν 16,8 μήνες για τα IR/BR. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σύμφωνα με τις Εκτιμήσεις του Ερευνητή (INV) παρουσιάζονται στον Πίνακα 15. Η καμπύλη Kaplan-Meier για την PFS σύμφωνα με τις Εκτιμήσεις του Ερευνητή (INV) φαίνεται στην Εικόνα 4.

Πίνακας 15. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας κατά την τελική ανάλυση σύμφωνα με εκτιμήσεις INV (ASCEND) σε ασθενείς με ΧΛΛ

	Μονοθεραπεία Calquence N=155	Επιλογή του ερευνητή idelalisib συν ριτουξιμάμπη ή βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπηN=155
Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου*
Αριθμός συμβάντων (%)	62 (40,0)	119 (76,8)
PD, n (%)	43 (27,7)	102 (65,8)
Συμβάντα θανάτου (%)	19 (12,3)	17 (11,0)
Διάμεση διάρκεια (95% CI), μήνες	NR	16,8 (14,1, 22,5)
HR^† (95% CI)	0,28 (0,20, 0,38)
Συνολική επιβίωσηα
Συμβάντα θανάτου (%)	41 (26,5)	54 (34,8)
Αναλογία Κινδύνου (95% CI) ^†	0,69 (0,46, 1,04)	-

CI=διάστημα εμπιστοσύνης, HR=αναλογία κινδύνου, NR=δεν επετεύχθη, PD=προϊούσα νόσος

* Σύμφωνα με εκτίμηση INV.

α Η διάμεση OS δεν επετεύχθη για αμφότερα τα σκέλη P=0,0783 για τη OS.

†Με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox.

Calquence

Επιλογή του Ερευνητή

Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης (%)

Εικόνα 4. Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS σύμφωνα με τις Εκτιμήσεις του Ερευνητή (INV) κατά την τελική ανάλυση σε (ASCEND) ασθενείς με ΧΛΛ

Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες)

Μήνας

Calquence	155	151	143	139	133	128	121	117	111	110	100	94	85	80	79	52	21	4	0
Επιλογή τουΕρευνητή	155	147	138	118	95	76	66	62	52	42	35	32	28	26	23	12	5	0

Τα αποτελέσματα της εκτιμώμενης από τον ερευνητή PFS κατά την τελική ανάλυση για το Calquence ήταν συνεπή μεταξύ των υποομάδων, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου και ήταν συνεπή με την πρωτεύουσα ανάλυση.

Ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Calquence σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ αξιολογήθηκαν στην ECHO, μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3. Η ECHO συμπεριλάμβανε 598 ασθενείς ηλικία 65 ετών και άνω με επιβεβαιωμένο ΛΚΜ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε 2 σκέλη για να λάβουν:

Σκέλος Calquence συν βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη (Calquence + ΒΡ): Calquence 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα από την Ημέρα 1 του Κύκλου 1, συνεχιζόμενα. Βενδαμουστίνη, 90 mg/m², χορηγήθηκε ενδοφλεβίως για 30 λεπτά τις Ημέρες 1 και 2 καθενός από τους έξι κύκλους 28-ημερών· και ριτουξιμάμπη, 375 mg/m², χορηγήθηκε ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 κάθε κύκλου των έξι κύκλων 28-ημερών. Calquence + BΡ χορηγήθηκε για ένα μέγιστο 6 κύκλων θεραπείας (εισαγωγική θεραπεία).
Σκέλος εικονικού φαρμάκου συν βενδαμουστίνη και ριτουξιμάμπη (Εικονικό φάρμακο + ΒΡ): Εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα από την Ημέρα 1 του κύκλου 1, συνεχιζόμενα. Βενδαμουστίνη, 90 mg/m², χορηγήθηκε ενδοφλεβίως για 30 λεπτά τις Ημέρες 1 και 2 καθενός από τους έξι κύκλους 28-ημερών· και ριτουξιμάμπη, 375 mg/m², χορηγήθηκε ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 κάθε κύκλου των έξι κύκλων 28-ημερών. Εικονικό φάρμακο + BΡ χορηγήθηκε για ένα μέγιστο 6 κύκλων θεραπείας (εισαγωγική θεραπεία).

Το Calquence ή το εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε συνεχιζόμενα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Μετά την εισαγωγική θεραπεία, οι ασθενείς που επιτύγχαναν ανταπόκριση (μερική ανταπόκριση [PR] ή πλήρη ανταπόκριση [CR]) έλαβαν ριτουξιμάμπη συντήρησης στα 375 mg/m² την Ημέρα 1 κάθε δεύτερου κύκλου για ένα μέγιστο 12 επιπρόσθετων δόσεων έως τον Κύκλο 30. Οι ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στο σκέλος εικονικού φαρμάκου + ΒΡ και είχαν επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου (PD) ήταν κατάλληλοι να μεταβούν σε μονοθεραπεία με Calquence σε δόση 100 mg δύο φορές την ημέρα μέχρι τη δεύτερη εξέλιξη της νόσου τους ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Η τυχαιοποίηση των ασθενών στρωματοποιήθηκε με βάση τη γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική έναντι Δυτικής Ευρώπης έναντι Άλλων) και τη βαθμολογία απλοποιημένου δείκτη MIPI (Διεθνής Προγνωστικός Δείκτης Λεμφώματος από Κύτταρα του Μανδύα) (0-3 έναντι 4-5 έναντι 6-11).

Η διάμεση ηλικία ήταν τα 71 έτη (65-86), το 70,7% ήταν άρρενες, το 78,3% ήταν Καυκάσιοι, το 93,1% είχε κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG βαθμολογίας 0-1. Ο απλοποιημένος δείκτης MIPI ήταν χαμηλός (0-3) στο 33,1%, ενδιάμεσος (4-5) στο 42,8% και υψηλός (6-11) στο 24,1% των ασθενών. Συνολικά το 37,7% των ασθενών είχαν όγκο μεγέθους ≥ 5 cm και το 86% είχε νόσο Ann Arbor σταδίου

IV. Επιθετικές παραλλαγές του ΛΚΜ όπως βλαστοειδείς και πλειομορφικές μορφές παρατηρήθηκαν στο 7,7% και στο 5,5% των ασθενών αντίστοιχα. Συνολικά 47,8% των ασθενών είχαν βαθμολογία Ki-67

≥ 30%. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν παρόμοια για τα δύο σκέλη.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (PFS), όπως εκτιμήθηκε από Ανεξάρτητη Επιτροπή Αξιολόγησης (IRC), σύμφωνα με τα κριτήρια ταξινόμησης Lugano 2014 για μη-Hodgkin λέμφωμα (NHL) σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ. Επιπλέον, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) εκτιμήθηκε επίσης από IRC.

Η PFS που εκτιμήθηκε από IRC αξιολογήθηκε σε διάμεση παρακολούθηση 49,8 μηνών.

Με επιπλέον 6 μήνες παρακολούθησης από την αρχική ανάλυση PFS και μία διάμεση παρακολούθηση 63,0 μηνών, η διάμεση συνολική επιβίωση δεν είχε επιτευχθεί σε κανένα από τα δύο σκέλη. Υπήρξαν

συνολικά 218 θάνατοι: 105 (35,1%) στο σκέλος Calquence + BΡ και 113 (37,8%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου + BΡ. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 16. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS φαίνονται στην Εικόνα 5.

Πίνακας 16. Δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ στην ECHO

	Calquence + BΡ N=299	Εικονικό φάρμακο + BΡ N=299
PFS εκτιμώμενη από IRC
Διάμεση (95% CI)	66,4 (55,1, NE)	49,6 (36,0, 64,1)
HR (95% CI) (στρωματοποιημένη)^*	0,73 (0,57, 0,94)
p-value^‡	0,0160
ORR εκτιμώμενο από IRC
CR + PR n (%)	272 (91,0)	263 (88,0)
95% CI	87,3,93,8	83,9, 91,3
CR n (%)	199 (66,6)	160 (53,5)
PR n (%)	73 (24,4)	103 (34,4)
p-value	0,2196	-

HR = αναλογία κινδύνου, CR = πλήρης ανταπόκριση, PR = μερική ανταπόκριση, NE = μη αξιολογήσιμη

*Στρωματοποιημένη για τους παράγοντες διαστρωμάτωσης κατά την τυχαιοποίηση: Γεωγραφικές Περιοχές (Βόρεια Αμερική, Δυτική Ευρώπη, Άλλη) και βαθμολογία απλοποιημένου δείκτη MIPI (Χαμηλός κίνδυνος [0 έως 3], Ενδιάμεσος κίνδυνος [4 έως 5], Υψηλός κίνδυνος [6 έως 11]) όπως συλλέχθηκαν μέσω IXRS. Εκτίμηση με βάση το στρωματοποιημένο μοντέλο Αναλογικών Κινδύνων του Cox για Αναλογία Κινδύνου (95% CI).

‡ Εκτίμηση με βάση διαστρωματοποιημένη δοκιμασία log-rank για την τιμή p.

Εικόνα 5. Καμπύλη Kaplan-Meier της εκτιμώμενης από IRC PFS σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο ΛΚΜ (ECHO)

Επιβίωση Ελεύθερη Εξέλιξης (%)

Calquence + BΡ

Εικονικό φάρμακο + BΡ

Calquence + BΡ Εικονικό φάρμακο + BΡ

Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο

Μήνες

Ασθενείς με ΛΚΜ που έλαβαν τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CALQUENCE στο ΛΚΜ αξιολογήθηκαν σε μία ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική, μονού σκέλους μελέτη Φάσης 2 (ACE-LY-004) σε 124 ασθενείς που είχαν

λάβει προηγούμενη θεραπεία. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν από του στόματος CALQUENCE 100 mg δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η δοκιμή δεν συμπεριέλαβε ασθενείς που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με BTK ή BCL-2 αναστολείς. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το εκτιμώμενο από τον ερευνητή συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με την κατάταξη Lugano για μη-Hodgkin λέμφωμα (NHL). Η διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR) ήταν ένα πρόσθετο μέτρο έκβασης. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας στην τελική ανάλυση (54 μήνες) παρουσιάζονται στον Πίνακα 17.

Στην τελική ανάλυση η διάμεση ηλικία ήταν 68 έτη (εύρος ηλικίας από 42 έως 90 έτη), το 79,8% ήταν άρρενες και το 74,2% ήταν Καυκάσιοι. Κατά την έναρξη, το 92,8% των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG βαθμολογίας 0 ή 1. Ο διάμεσος χρόνος από τη διάγνωση ήταν 46,3 μήνες και ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 2 (εύρος θεραπειών 1 έως 5), συμπεριλαμβανομένων 17,7% με προηγούμενη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων. Οι πιο συχνές προηγούμενες θεραπείες ήταν με βάση το σχήμα CHOP (51,6%) και την ARA-C (33,9%). Κατά την έναρξη, το 37,1% των ασθενών είχε τουλάχιστον έναν όγκο με μεγαλύτερη διάμετρο ≥ 5 cm, το 72,6% είχε εξωλεμφαδενική συμμετοχή συμπεριλαμβανομένου 50,8% με συμμετοχή μυελού των οστών. Η βαθμολογία στον απλοποιημένο δείκτη MIPI (ο οποίος περιλαμβάνει την ηλικία, τη βαθμολογία ECOG και την αρχική μέτρηση αναφοράς για τη γαλακτική αφυδρογονάση και τον αριθμό λευκοκυττάρων) ήταν ενδιάμεση στο 43,5% και υψηλή στο 16,9% των ασθενών.

Πίνακας 17. ORR και DοR σε Ασθενείς με ΛΚΜ (ACE-LY-004) στην τελική ανάλυση στους 54 μήνες

	Εκτίμηση του Ερευνητή στους 54 μήνες N=124n (%) (95% CI*)
Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης (ORR)
Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης	101 (81,5%) (73,5, 87,9)
Πλήρης Ανταπόκριση	59 (47,6%) (38,5, 56,7)
Μερική Ανταπόκριση	42 (33,9%) (25,6, 42,9)
Μη Αξιολογήσιμη^†	3 (2,4%) (0,5, 6,9)
Διάρκεια της Ανταπόκρισης (DoR)
Διάμεση (μήνες)	28,6 (17,5, 39,1)
CI=Διάστημα Εμπιστοσύνης*95% ακριβές διωνυμικό διάστημα εμπιστοσύνης.†Περιλαμβάνει άτομα χωρίς επαρκή αξιολόγηση της νόσου μετά την έναρξη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Calquence σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία νεοπλασμάτων ώριμων Β-κυττάρων (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική (PK) της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862, μελετήθηκαν σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων. Η ακαλαβρουτινίμπη επιδεινύει αναλογικότητα με τη δόση και τόσο η ακαλαβρουτινίμπη όσο και το ACP-5862 επιδεικνύουν σχεδόν γραμμική φαρμακοκινητική σε εύρος δόσεων από 75 έως 250 mg. Η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση πληθυσμού υποδηλώνει ότι η φαρμακοκινητική της

ακαλαβρουτινίμπης και του ACP-5862 είναι παρόμοια σε ασθενείς με διαφορετικές κακοήθειες

Β-κυττάρων. Στη συνιστώμενη δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με κακοήθειες

Β-κυττάρων (συμπεριλαμβανομένης της ΧΛΛ), η γεωμετρική μέση ημερήσια επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος με τον χρόνο στη σταθεροποιημένη κατάσταση (AUC24h) και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) για την ακαλαβρουτινίμπη ήταν 1.679 ng•h/ml και

438 ng/ml, αντίστοιχα, και για το ACP-5862 ήταν 4.166 ng•h/ml και 446 ng/ml, αντίστοιχα.

Τα δισκία Calquence και τα καψάκια Calquence έχουν αποδειχθεί ότι είναι βιοϊσοδύναμα. Τα δισκία Calquence περιέχουν μηλεϊνική ακαλαβρουτινίμπη, μια μορφή άλατος της ακαλαβρουτινίμπης που παρουσιάζει υψηλότερη διαλυτότητα σε υψηλό pH από τη βάση ακαλαβρουτινίμπης, η οποία αποτελεί το δραστικό περιεχόμενο των καψακίων Calquence. Τα δισκία Calquence έχουν επομένως καλύτερη απορρόφηση όταν συνδυάζονται με παράγοντες μείωσης οξέος.

Απορρόφηση

Ο χρόνος έως τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax) ήταν 0,2-3,0 ώρες για την ακαλαβρουτινίμπη και 0,5-4,0 ώρες για το ACP-5862. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του Calquence ήταν 25%.

Επίδραση της τροφής στην ακαλαβρουτινίμπη

Σε υγιή άτομα, η χορήγηση εφάπαξ δόσης δισκίου ακαλαβρουτινίμπης 100 mg με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, υψηλών θερμίδων (περίπου 918 θερμίδες, 59 γραμμάρια υδατάνθρακες, 59 γραμμάρια λίπους και 39 γραμμάρια πρωτεΐνης) δεν επηρέασε τη μέση AUC σε σύγκριση με τη ^{χορήγηση δόσης υπό συνθήκες νηστείας. Η C}max ^{που προέκυψε μειώθηκε κατά 54% και ο T}max καθυστέρησε 1-2 ώρες.

Κατανομή

Η αναστρέψιμη σύνδεση με την πρωτεΐνη ανθρώπινου πλάσματος ήταν 99,4% για την ακαλαβρουτινίμπη και 98,8% για το ACP-5862. Ο in vitro μέσος λόγος αίματος προς πλάσμα ήταν 0,8 για την ακαλαβρουτινίμπη και 0,7 για το ACP-5862. Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη ^{κατάσταση (V}ss^{) ήταν περίπου 34 l για την ακαλαβρουτινίμπη.}

Βιομετασχηματισμός/Μεταβολισμός

In vitro, η ακαλαβρουτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από ένζυμα του CYP3A, και, σε ένα μικρό βαθμό, από τη σύζευξη με γλουταθειόνη και την υδρόλυση αμιδίου. Το ACP-5862 ταυτοποιήθηκε ως ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα, ο οποίος μεταβολίστηκε περαιτέρω κυρίως με οξείδωση που διαμεσολαβείται από το CYP3A, με γεωμετρική μέση έκθεση (AUC) που ήταν περίπου 2 έως 3-φορές υψηλότερη από την έκθεση της ακαλαβρουτινίμπης. Το ACP-5862 είναι περίπου 50% λιγότερο δραστικό από την ακαλαβρουτινίμπη σε σχέση με την αναστολή της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK).

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ή UGT2B7 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάσει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των κυτοχρωμάτων (CYPs).

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το ACP-5862 δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ή UGT2B7 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάσει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των κυτοχρωμάτων (CYPs).

Αλληλεπιδράσεις με μεταφορικές πρωτεΐνες

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη και το ACP-5862 είναι υποστρώματα της

P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της BCRP. Ωστόσο, η συγχορήγηση με αναστολείς BCRP είναι απίθανο

να έχει ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων. Η συγχορήγηση με έναν ^{αναστολέα OATP1B1/1B3 (ριφαμπίνη 600 mg, εφάπαξ δόση) οδήγησε σε αύξηση της C}max ^{και της} AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 1,2-φορές και 1,4-φορές (N=24, υγιή άτομα), αντίστοιχα, το οποίο δεν είναι κλινικά σημαντικό.

Η ακαλαβρουτινίμπη και το ACP-5862 δεν αναστέλλουν τα P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 και MATE2-K σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η ακαλαβρουτινίμπη ενδέχεται να αναστέλλει τη BCRP του εντέρου, ενώ το ACP-5862 ενδέχεται να αναστέλλει τη MATE1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις (βλ. παράγραφο 4.5). Η ακαλαβρουτινίμπη δεν αναστέλλει τη MATE1, ενώ το ACP-5862 δεν αναστέλλει τη BCRP σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση δισκίου ακαλαβρουτινίμπης 100 mg, ο γεωμετρικός μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2) της ακαλαβρουτινίμπης ήταν 1,4 ώρες. Ο t1/2 του ενεργού μεταβολίτη, ACP-5862, ήταν 6,6 ώρες.

Η μέση φαινόμενη από στόματος κάθαρση (CL/F) ήταν 134 l/hr για την ακαλαβρουτινίμπη και 22 l/hr για το ACP-5862 σε ασθενείς με κακοήθειες των Β-κυττάρων.

Μετά από τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένης [¹⁴C]-ακαλαβρουτινίμπης 100 mg σε υγιή άτομα, το 84% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 12% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα, με λιγότερο από το 2% της δόσης να απεκκρίνεται ως αμετάβλητη ακαλαβρουτινίμπη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία (> 18 ετών), το φύλο, η φυλή (Καυκάσια, Αφρικανική, Αμερικανική) και το σωματικό βάρος δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν πραγματοποιήθηκαν φαρμακοκινητικές μελέτες με Calquence σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ακαλαβρουτινίμπη υφίσταται ελάχιστη νεφρική αποβολή. Δεν έχει διεξαχθεί φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική σε 408 άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μεταξύ 60 και

89 ml/min/1,73m² όπως εκτιμάται από την εξίσωση MDRD), 109 άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μεταξύ 30 και 59 ml/min/1,73m²) σε σχέση με 192 άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR μεγαλύτερος από ή ίσος με 90 ml/min/1,73m²). Η φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης δεν έχει προσδιοριστεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερος από 29 ml/min/1,73m²) ή νεφρική δυσλειτουργία που απαιτεί διύλιση. Οι ασθενείς με επίπεδα κρεατινίνης μεγαλύτερα από 2,5 φορές το θεσπισμένο ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) δεν συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ακαλαβρουτινίμπη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Σε ειδικές μελέτες ηπατικής δυσλειτουργίας (ΗΙ), σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (Ν=6), η έκθεση στην ακαλαβρουτινίμπη (AUC) αυξήθηκε κατά 1,9-φορές, 1,5-φορές και 5,3-φορές σε άτομα με ήπια (Ν=6) (Child-Pugh A), μέτρια (Ν=6) (Child-Pugh B) και σοβαρή (Ν=8) (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Ωστόσο, τα άτομα στην ομάδα της μέτριας HI δεν επηρεάστηκαν σημαντικά στους δείκτες που

σχετίζονται με την ικανότητα αποβολής των φαρμάκων, επομένως, η επίδραση της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας ήταν πιθανώς υποτιμημένη σε αυτή τη μελέτη. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ ατόμων με ήπια (Ν=79) ή μέτρια (Ν=6) ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη μεταξύ 1,5 έως 3-φορές το ULN και οποιοδήποτε τιμή AST) σε σχέση με άτομα με φυσιολογική (Ν=613) ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη και AST εντός ULN) (βλ. παράγραφο 4.2).

Φαρμακευτικές πληροφορίες - CALQUENCE 100MG/TAB

Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Μαννιτόλη (E421) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης (E463) Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

Επικάλυψη δισκίου

Υπρομελλόζη (E464) Κοποβιδόνη

Τιτανίου διοξείδιο (E171) Πολυαιθυλενογλυκόλη

Τριγλυκερίδια (κεκορεσμένα) μέσης αλύσου Σιδήρου Οξείδιο κίτρινο (E172)

Σιδήρου Οξείδιο ερυθρό (E172)

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες κυψέλης από Αλουμίνιο/Αλουμίνιο, με σύμβολα ήλιου/σελήνης, που περιέχουν 8 ή 10 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Χάρτινα κουτιά των 56 ή 60 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.