CAMZYOS CAPS 10MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - CAMZYOS 10MG/CAP
Το CAMZYOS ενδείκνυται για τη θεραπεία της συμπτωματικής (σταδίου II-III κατά την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης, NYHA) αποφρακτικής υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας (oHCM) σε ενήλικους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1).
Η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με μυοκαρδιοπάθεια.
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να αξιολογηθεί το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) των ασθενών με υπερηχοκαρδιογράφημα (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν το LVEF είναι < 55%, δεν θα πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία.
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να έχουν αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε καθορισμό γενότυπου ως προς το κυτόχρωμα P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) προκειμένου να προσδιοριστεί η κατάλληλη δόση του mavacamten. Οι ασθενείς με φαινότυπο ανεπαρκούς μεταβολικής ικανότητας του CYP2C19 ενδέχεται να έχουν αυξημένες εκθέσεις στο mavacamten (έως και 3 φορές), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο συστολικής δυσλειτουργίας σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2). Εάν γίνει έναρξη θεραπείας πριν από τον προσδιορισμό του φαινότυπου CYP2C19, οι ασθενείς πρέπει να ακολουθήσουν τις οδηγίες δόσης για άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα (βλ. εικόνα 1 και 3 και πίνακα 1) μέχρι τον προσδιορισμό του φαινότυπου CYP2C19.
Δοσολογία
Το εύρος δόσης είναι 2,5 mg έως 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg ή 15 mg).
Φαινότυπος ατόμου με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 2,5 mg από στόματος άπαξ ημερησίως. Η μέγιστη δόση είναι 5 mg άπαξ ημερησίως. Ο ασθενής πρέπει να αξιολογηθεί για πρώιμη κλινική ανταπόκριση μέσω
μέτρησης της κλίσης πίεσης στον χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας (LVOT) με χειρισμό Valsalva 4 και 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. εικόνα 1).
Φαινότυπος ατόμου με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία και εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 mg από στόματος άπαξ ημερησίως. Η μέγιστη δόση είναι 15 mg άπαξ ημερησίως. Ο ασθενής πρέπει να αξιολογηθεί για πρώιμη κλινική ανταπόκριση μέσω μέτρησης της κλίσης πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva 4 και 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. εικόνα 2).
Μόλις επιτευχθεί μια εξατομικευμένη δόση συντήρησης με LVEF ≥ 55%, οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται κάθε 6 μήνες. Για ασθενείς με LVEF 50 - < 55% ανεξάρτητα από την κλίση πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται κάθε 3 μήνες (βλ.
εικόνα 3). Εάν σε οποιαδήποτε επίσκεψη το LVEF του ασθενούς είναι < 50%, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται για 4 εβδομάδες και μέχρι το LVEF να επανέλθει σε τιμή ≥ 50% (βλ. εικόνα 4).
Συνιστάται αξιολόγηση του LVEF και δεν συνιστώνται αυξήσεις της δόσης σε ασθενείς με συνοδό νόσημα, όπως σοβαρή λοίμωξη ή αρρυθμία (συμπεριλαμβανομένης κολπικής μαρμαρυγής ή άλλης μη ελεγχόμενης ταχυαρρυθμίας), το οποίο μπορεί να προκαλέσει διαταραχή της συστολικής λειτουργίας έως ότου υποχωρήσει το συνοδό νόσημα (βλ. παράγραφο 4.4).
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που δεν έχουν εμφανίσει ανταπόκριση (π.χ. καμία βελτίωση στα συμπτώματα, στην ποιότητα ζωής, στην ικανότητα άσκησης, στην κλίση πίεσης στον LVOT) μετά από 4-6 μήνες θεραπείας στη μέγιστη ανεκτή δόση.
Εικόνα 1: Έναρξη θεραπείας σε άτομα με φαινότυπο με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19
Εβδομάδα 12*
Εβδομάδα 4*
Εβδομάδα 8*
Βλ. φάση συντήρησης στην εικόνα 3
Επανέναρξη με 2,5 mg άπαξ ημερησίως
≥ 20 mmHg
Κλίση πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva
≥ 20 mmHg
Διατήρηση στα 2,5 mg άπαξ ημερησίως
Διατήρηση στα 2,5 mg άπαξ ημερησίως
< 20 mmHg
< 20 mmHg
Διακοπή της θεραπείας
≥ 20 mmHg
2,5 mg άπαξ ημερησίως, έναρξη μόνο εάν το
LVEF ≥ 55%
< 20 mmHg
Διακοπή της θεραπείας
Κλίση πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva
-
Επανέναρξη με 2,5 mg άπαξ ημερησίως εάν το LVEF ≥ 50%.
-
Ελέγξτε εκ νέου την κλινική κατάσταση, την κλίση πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva και το LVEF σε 4 εβδομάδες και διατηρήστε την τρέχουσα δόση για τις επόμενες 8 εβδομάδες εκτός εάν το
LVEF < 50%.
Βλ. φάση συντήρησης στην εικόνα 3
* Διακόψτε τη θεραπεία εάν το LVEF είναι < 50% σε οποιαδήποτε κλινική επίσκεψή. Επανέναρξη της θεραπείας μπορεί να γίνει μετά από 4 εβδομάδες εάν το LVEF είναι ≥ 50% (βλ. εικόνα 4).
LVEF = κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας, LVOT = κλίση πίεσης στον χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας
Εικόνα 2: Έναρξη θεραπείας σε άτομα με φαινότυπο ενδιάμεσης, φυσιολογικής, ταχείας και εξαιρετικά ταχείας μεταβολικής ικανότητας του CYP2C19
Διατήρηση στα 5 mg άπαξ ημερησίως
Βλ. φάση συντήρησης στην εικόνα 3
Διατήρηση στα 2,5 mg άπαξ ημερησίως
≥ 20 mmHg
≥ 20 mmHg
Διατήρηση στα 5 mg άπαξ ημερησίως
≥ 20 mmHg
Μείωση σε 2,5 mg άπαξ ημερησίως
< 20 mmHg
Διακοπή της θεραπείας
< 20 mmHg
5 mg άπαξ ημερησίως, έναρξη μόνο εάν το
LVEF ≥ 55%
< 20 mmHg
Μείωση σε 2,5 mg άπαξ ημερησίως
Εβδομάδα 4*
Εβδομάδα 8*
Εβδομάδα 12*
-
Επανέναρξη με 2,5 mg άπαξ ημερησίως εάν το LVEF ≥ 50%.
-
Ελέγξτε εκ νέου την κλινική κατάσταση, την κλίση πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva και το LVEF σε 4 εβδομάδες και διατηρήστε την τρέχουσα δόση για τις επόμενες 8 εβδομάδες εκτός εάν το
LVEF < 50%.
Κλίση πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva
Κλίση πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva
* Διακόψτε τη θεραπεία εάν το LVEF είναι < 50% σε οποιαδήποτε κλινική επίσκεψή. Επανέναρξη της θεραπείας μπορεί να γίνει μετά από 4 εβδομάδες εάν το LVEF είναι ≥ 50% (βλ. εικόνα 4).
LVEF = κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας, LVOT = κλίση πίεσης στον χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας
Εβδομάδα 12 + κάθε 3 μήνες
Βλ. εικόνα 4.
LVEF < 50%
LVEF ≥ 55% και
κλίση πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva ≥ 30 mmHg
Τρέχουσα δόση (Χωρίς διακοπή της θεραπείας)
LVEF ≥ 55% και
κλίση πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva < 30 mmHg
-
Διατήρηση της τρέχουσας δόσης.
-
Επανέλεγχος της κλινικής κατάστασης, της κλίσης πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva και του LVEF κάθε 6 μήνες.
-
Κατά τη διάρκεια του πρώτου 6-μηνου κύκλου, έλεγχος της κλινικής κατάστασης μετά από
3 μήνες περίπου.
Διατήρηση της τρέχουσας δόσης και παρακολούθηση 3 μήνες αργότερα.
LVEF 50 - < 55%, ανεξάρτητα από την κλίση πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva
Εικόνα 3: Φάση συντήρησης
-
Ανοδική τιτλοποίηση στο επόμενο υψηλότερο ημερήσιο (mg) επίπεδο δόσης:
2,5 mg→5 mg, 5 mg→10 mg, 10 mg→15 mg
-
Ελέγξτε εκ νέου την κλινική κατάσταση, την κλίση πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva και το LVEF την εβδομάδα 4 μετά την αύξηση της δόσης και διατηρήστε την τρέχουσα δόση για τις επόμενες
8 εβδομάδες εκτός εάν το LVEF < 50%.
-
Περαιτέρω ανοδική τιτλοποίηση επιτρέπεται μετά από 3 μήνες θεραπείας στο τρέχον επίπεδο δόσης εάν το LVEF ≥ 55%. Ελέγξτε εκ νέου την εβδομάδα 4.
-
Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 15 mg.
Για άτομα με φαινότυπο ανεπαρκούς μεταβολικής ικανότητας του CYP2C19:
Η μέγιστη δόση είναι 5 mg. Εάν εκτελείτε τιτλοποίηση από 2,5 mg σε 5 mg, να γίνει παρακολούθηση 4 και 8 εβδομάδες αργότερα.
LVEF = κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας, LVOT = κλίση πίεσης στον χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας
LVEF ≥ 50%
-
Επανεκκινήστε τη θεραπεία στο επόμενο χαμηλότερο ημερήσιο (mg) επίπεδο δόσης.
-
5 mg→2,5 mg, 10 mg→5 mg, 15 mg→10 mg
-
Εάν διακόψατε τη θεραπεία στα 2,5 mg, επανεκκινήστε τη στα 2,5 mg
-
-
Ελέγξτε εκ νέου την κλινική κατάσταση, την κλίση πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva και το LVEF σε 4 εβδομάδες και διατηρήστε την τρέχουσα δόση για τις επόμενες 8 εβδομάδες εκτός εάν το
LVEF < 50%.
-
Ακολουθήστε την εικόνα 3.
-
Διακόψτε τη θεραπεία.
-
Ελέγχετε εκ νέου τις παραμέτρους υπερηχοκαρδιογραφίας κάθε 4 εβδομάδες μέχρις ότου το LVEF να
είναι ≥ 50%.
Εικόνα 4: Διακοπή της θεραπείας σε οποιαδήποτε κλινική επίσκεψη αν το LVEF < 50%
LVEF < 50%
Διακόψτε οριστικά τη θεραπεία αν το LVEF < 50% δύο φορές με ημερήσια δόση 2,5 mg.
LVEF = κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας, LVOT = κλίση πίεσης στον χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας
Τροποποίηση της δόσης με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα
Για ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς και επαγωγείς του CYP2C19 ή του CYP3A4, συνιστάται να ακολουθούνται τα βήματα που παρατίθενται στον πίνακα 1 (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).
Πίνακας 1: Τροποποίηση της δόσης του mavacamten με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Φαινότυπος ατόμων με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19* | Φαινότυπος ατόμων με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία και εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 |
| Αναστολείς | ||
| Συνδυασμένη χρήση ισχυρού αναστολέα του CYP2C19 και ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 | Αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). | Αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). |
| Ισχυρός αναστολέας του CYP2C19 | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.5).Εάν δεν έχει προσδιοριστεί ακόμα ο φαινότυπος CYP2C19:Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης των 2,5 mg.Η δόση θα πρέπει να μειωθεί από τα 5 mg στα 2,5 mg ή να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg (βλ. παράγραφο 4.5). | Ξεκινήστε τη χορήγηση mavacamten με δόση 2,5 mg.Η δόση θα πρέπει να μειωθεί από τα 15 mg στα 5 mg και από τα 10 mg και 5 mg στα 2,5 mg ή να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg (βλ. παράγραφο 4.5). |
| Ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 | Αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.5). |
| Μέτριος αναστολέας του CYP2C19 | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.Εάν δεν έχει προσδιοριστεί ακόμα ο φαινότυπος CYP2C19:Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης των 2,5 mg.Η δόση θα πρέπει να μειωθεί από τα 5 mg στα 2,5 mg ή να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg (βλ. παράγραφο 4.5). | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης των 5 mg.Η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά ένα επίπεδο δόσης ή να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg (βλ. παράγραφο 4.5). |
| Μέτριος ή ασθενής αναστολέας του CYP3A4 | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης των 2,5 mg. Εάν οι ασθενείς λαμβάνουν δόση mavacamten των 5 mg, η δόση τους θα πρέπει να μειωθεί σε 2,5 mg (βλ. παράγραφο 4.5). | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.5). |
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Φαινότυπος ατόμων με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19* | Φαινότυπος ατόμων με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία και εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 |
| Επαγωγείς | ||
| Διακοπή ή μείωση της δόσης ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP2C19 και ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4 | Η δόση θα πρέπει να μειωθεί από τα 5 mg στα 2,5 mg ή να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία, εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg (βλ. παράγραφο 4.5). | Η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά ένα επίπεδο δόσης, εάν η χορηγούμενη δόση είναι 5 mg ή υψηλότερη κατά τη διακοπή ή τη μείωση της δόσης των ισχυρών επαγωγέων κατά τη θεραπεία με mavacamten (βλ. παράγραφο 4.5). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν αυτή είναι 2,5 mg. |
| Διακοπή ή μείωση της δόσης ενός μέτριου ή ασθενούς επαγωγέα του CYP3A4 | Μείωση της δόσης του mavacamten στα 2,5 mg ή διακοπή της θεραπείας, εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg (βλ. παράγραφο 4.5). | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.5). |
* περιλαμβάνονται ασθενείς των οποίων ο φαινότυπος CYP2C19 δεν έχει προσδιοριστεί ακόμα.
Παράλειψη ή καθυστέρηση δόσεων
Εάν μία δόση παραλειφθεί, πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατό και η επόμενη προγραμματισμένη δόση πρέπει να ληφθεί τη συνήθη ώρα την επόμενη ημέρα. Δεν πρέπει να λαμβάνονται δύο δόσεις την ίδια ημέρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στην τυπική δόση και σχήμα τιτλοποίησης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στην τυπική δόση και σχήμα τιτλοποίησης για ασθενείς με ήπια (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] 60-89 ml/min/1,73 m2) έως μέτρια (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία. Δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη δόση σε ασθενείς με σοβαρή (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία, καθώς το mavacamten δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η δόση έναρξης του mavacamten θα πρέπει να είναι 2,5 mg σε όλους τους ασθενείς με ήπια
(σταδίου Α κατά Child-Pugh) και μέτρια (σταδίου Β κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία, καθώς η έκθεση στο mavacamten είναι πιθανό να είναι αυξημένη (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δόση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου C κατά Child-Pugh), καθώς το mavacamten δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του mavacamten σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Το mavacamten δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 12 ετών λόγω πιθανών ανησυχιών για την ασφάλεια.
Τρόπος χορήγησης
Για από στόματος χρήση.
Η θεραπεία πρέπει να λαμβάνεται άπαξ ημερησίως, με ή χωρίς γεύματα, περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Το καψάκιο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο με νερό.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
-
Συγχορηγούμενη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 σε ασθενείς με φαινότυπο ανεπαρκούς μεταβολικής ικανότητας του CYP2C19 και μη προσδιορισμένο φαινότυπο CYP2C19 (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).
-
Συγχορηγούμενη θεραπεία με συνδυασμό ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2C19 και ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).
Συστολική δυσλειτουργία που ορίζεται ως LVEF < 50% με παρουσία συμπτωμάτων
Το mavacamten μειώνει το LVEF και μπορεί να προκαλέσει καρδιακή ανεπάρκεια λόγω συστολικής δυσλειτουργίας, οριζόμενη ως LVEF < 50% με παρουσία συμπτωμάτων. Οι ασθενείς με σοβαρό συνοδό νόσημα, όπως λοίμωξη ή αρρυθμία (συμπεριλαμβανομένης κολπικής μαρμαρυγής ή άλλης μη ελεγχόμενης ταχυαρρυθμίας), ή ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα καρδιακή χειρουργική επέμβαση μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο συστολικής δυσλειτουργίας και εξέλιξης σε καρδιακή ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.8). Νεοεμφανιζόμενη ή επιδεινούμενη δύσπνοια, θωρακικό άλγος, κόπωση, αίσθημα παλμών, οίδημα κάτω άκρων ή αυξήσεις του άμινο-τελικού άκρου της προορμόνης του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (NT-proBNP) μπορεί να αποτελούν σημεία και συμπτώματα συστολικής δυσλειτουργίας και επιβάλλουν αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας. Το LVEF πρέπει να μετράται πριν από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια να παρακολουθείται στενά. Μπορεί να καταστεί αναγκαία η προσωρινή διακοπή της θεραπείας, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι το LVEF παραμένει σε επίπεδα ≥ 50% (βλ. παράγραφο 4.2).
Κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας ή απώλειας της ανταπόκρισης στο mavacamten λόγω αλληλεπιδράσεων
Το mavacamten μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP2C19 και σε μικρότερο βαθμό μέσω του CYP3A4 και κυρίως μέσω του CYP3A4 σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19. Αυτό μπορεί να οδηγήσει στις ακόλουθες αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5):
-
Η έναρξη ή η αύξηση της δόσης ενός ισχυρού ή μέτριου αναστολέα του CYP3A4 ή οποιουδήποτε αναστολέα του CYP2C19 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας λόγω συστολικής δυσλειτουργίας.
-
Η διακοπή ή η μείωση της δόσης οποιουδήποτε αναστολέα του CYP3A4 ή του CYP2C19 μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής ανταπόκρισης στο mavacamten.
-
Η έναρξη ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4 ή ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP2C19 μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής ανταπόκρισης στο mavacamten.
-
Η διακοπή ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4 ή ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP2C19 μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας λόγω συστολικής δυσλειτουργίας.
Πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mavacamten, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων με μη συνταγογραφούμενα φαρμακευτικά προϊόντα (όπως η ομεπραζόλη ή η εσομεπραζόλη).
-
Συγχορηγούμενη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 σε ασθενείς με φαινότυπο ανεπαρκούς μεταβολικής ικανότητας του CYP2C19 και μη προσδιορισμένο φαινότυπο CYP2C19 αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
-
Συγχορηγούμενη θεραπεία με συνδυασμό ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2C19 και ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3)
-
Ενδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης του mavacamten και/ή στενή παρακολούθηση σε ασθενείς που ξεκινούν ή διακόπτουν τη θεραπεία ή αλλάζουν τη δόση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς ή επαγωγείς του CYP2C19
ή του CYP3A4 (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Δεν συνιστάται η διαλείπουσα χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 4.5).
Ταυτόχρονη χρήση αρνητικών ινοτρόπων
Η ασφάλεια της ταυτόχρονης χρήσης του mavacamten με δισοπυραμίδη ή της χρήσης του mavacamten σε ασθενείς που λαμβάνουν β-αποκλειστές σε συνδυασμό με βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνεπώς, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν λαμβάνουν αυτά τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.5).
Εμβρυοτοξικότητα
Σύμφωνα με μελέτες σε ζώα, υπάρχουν υπόνοιες ότι το mavacamten μπορεί να προκαλέσει τοξικότητα στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω του κινδύνου για το έμβρυο, το CAMZYOS αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να ενημερώνονται για αυτόν τον κίνδυνο για το έμβρυο, να έχουν αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης και να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, δηλαδή ουσιαστικά θεωρείται «ελεύθερο νατρίου».
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας με νέο αρνητικό ινότροπο ή αύξησης της δόσης αρνητικού ινοτρόπου σε ασθενή που λαμβάνει mavacamten, θα πρέπει να εφαρμόζεται στενή ιατρική επίβλεψη με παρακολούθηση του LVEF μέχρι την επίτευξη σταθερών δόσεων και κλινικής ανταπόκρισης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο mavacamten
Σε άτομα με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία και εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, το mavacamten μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP2C19 και, σε μικρότερο βαθμό, μέσω του CYP3A4. Σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, ο μεταβολισμός πραγματοποιείται κυρίως μέσω του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 5.2). Επομένως, οι αναστολείς/επαγωγείς του CYP2C19 και οι αναστολείς/επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να επηρεάσουν την κάθαρση του mavacamten και να αυξήσουν/μειώσουν τη συγκέντρωση του mavacamten στο πλάσμα, και αυτό θα εξαρτηθεί από τον φαινότυπο CYP2C19.
Όλες οι κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων συμπεριλάμβαναν κυρίως άτομα με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 και δεν συμπεριλήφθηκαν καθόλου άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 στην αξιολόγηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων και, συνεπώς, η επίδραση της συγχορήγησης αναστολέων του CYP2C19 και του CYP3A4 με mavacamten σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 δεν είναι απολύτως βέβαιη.
Συστάσεις για την τροποποίηση και/ή επιπρόσθετη παρακολούθηση ασθενών που ξεκινούν ή διακόπτουν τη θεραπεία ή αλλάζουν τη δόση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP2C19 ή του CYP3A4 ή επαγωγείς του CYP2C19 ή του CYP3A4 παρέχονται στον πίνακα 2.
Ισχυροί αναστολείς του CYP2C19 με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4
Η συγχορήγηση του mavacamten με τον συνδυασμό ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2C19 και ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Αναστολείς του CYP2C19
Η επίδραση ενός μέτριου και ισχυρού αναστολέα του CYP2C19 στην ΦΚ του mavacamten δεν διερευνήθηκε σε κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων. Η επίδραση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP2C19 (π.χ. τικλοπιδίνη) θα είναι παρόμοια με την επίδραση στα άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 (βλ. πίνακα 1).
Η συγχορήγηση του mavacamten με ασθενή αναστολέα του CYP2C19 (ομεπραζόλη) οδήγησε σε αύξηση της AUCinf του mavacamten κατά 48% χωρίς καμία επίδραση στην Cmax σε άτομα με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19.
Η διαλείπουσα χορήγηση ενός αναστολέα του CYP2C19 (όπως ομεπραζόλη ή εσομεπραζόλη) δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναστολείς του CYP3A4
Η επίδραση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 στην ΦΚ του mavacamten δεν διερευνήθηκε σε κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων. Η συγχορήγηση του mavacamten με ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 (ιτρακοναζόλη) σε άτομα με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 αναμένεται να οδηγήσει σε αύξηση της συγκέντρωσης του mavacamten στο πλάσμα έως και κατά 59% και 40% στην AUC0-24 και την Cmax, αντίστοιχα.
Η συγχορήγηση του mavacamten με μέτριο αναστολέα του CYP3A4 (βεραπαμίλη) σε άτομα με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 οδήγησε σε αύξηση της συγκέντρωσης του mavacamten στο πλάσμα κατά 16% και 52% στην AUCinf και την Cmax, αντίστοιχα. Αυτή η μεταβολή δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική.
Επαγωγείς του CYP2C19 και του CYP3A4
Δεν διεξήχθησαν μελέτες κλινικής αλληλεπίδρασης για τη διερεύνηση της επίδρασης της συγχορήγησης με ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 και του CYP2C19. Η συγχορήγηση του mavacamten με ισχυρό επαγωγέα τόσο του CYP2C19 όσο και του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη) αναμένεται να επηρεάσει σημαντικά τη φαρμακοκινητική (ΦΚ) του mavacamten και οδηγεί σε μειωμένη αποτελεσματικότητα και, συνεπώς, η συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP2C19 όσο και του CYP3A4 δεν συνιστάται. Σε περίπτωση διακοπής συγχορηγούμενης θεραπείας με ισχυρό επαγωγέα του CYP2C19 ή του CYP3A4, θα πρέπει να διενεργούνται πρόσθετες κλινικές αξιολογήσεις και η δόση του mavacamten θα πρέπει να μειωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).
Πίνακας 2: Τροποποίηση/παρακολούθηση της δόσης του mavacamten με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Φαινότυπος ατόμων με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19* | Φαινότυπος ατόμων με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία ή εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 |
| Αναστολείς | ||
| Συνδυασμένη χρήση ισχυρού αναστολέα του CYP2C19 και ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 | Αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3) | Αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3) |
| Ισχυρός αναστολέας του CYP2C19 (π.χ.τικλοπιδίνη, φλουκοναζόλη, φλουβοξαμίνη) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. παράγραφο 4.2).Εάν δεν έχει προσδιοριστεί ακόμα ο φαινότυπος CYP2C19:Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης των 2,5 mg.Η δόση θα πρέπει να μειωθεί από τα 5 mg στα 2,5 mg ή να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg.Παρακολουθήστε το LVEF μετά από4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. παράγραφο 4.2). | Ξεκινήστε τη χορήγηση mavacamten με δόση 2,5 mg. Η δόση θα πρέπει να μειωθεί από τα 15 mg στα 5 mg και απότα 10 mg και 5 mg στα 2,5 mg ή να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg.Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ.παράγραφο 4.2). |
| Ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 (π.χ.κλαριθρομυκίνη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ριτοναβίρη, κομπισιστάτη, σεριτινίμπη, ιδελαλισίμπη, τουκατινίμπη) | Αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. παράγραφο 4.2). |
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Φαινότυπος ατόμων με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19* | Φαινότυπος ατόμων με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία ή εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 |
| Μέτριος αναστολέας του CYP2C19 (π.χ. φλουκοναζόλη, φλουοξετίνη, ομεπραζόληα) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. παράγραφο 4.2).Εάν δεν έχει προσδιοριστεί ακόμα ο φαινότυπος CYP2C19:Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης των 2,5 mg.Η δόση θα πρέπει να μειωθεί από 5 mg σε 2,5 mg ή να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg.Παρακολουθήστε το LVEF μετά από4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. παράγραφο 4.2). | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης των 5 mg.Έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός μέτριου αναστολέα κατά τηθεραπεία με mavacamten:Η δόση θα πρέπει να μειωθεί κατά ένα επίπεδο δόσης ή να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. παράγραφο 4.2). |
| Μέτριος αναστολέας του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, χυμός γκρέιπφρουτ, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη) | Εάν ο ασθενής λαμβάνει κάποιο φάρμακο κατά την έναρξη του mavacamten, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης των 2,5 mg.Έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός μέτριουαναστολέα κατά τη θεραπεία με mavacamten: Εάν οι ασθενείς λαμβάνουν δόση mavacamten των 5 mg, η δόση τους θα πρέπει να μειωθεί σε 2,5 mg ή εάν λαμβάνουν δόση 2,5 mg θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία για 4 εβδομάδες.Παρακολουθήστε το LVEF μετά από4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. παράγραφο 4.2). | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. παράγραφο 4.2). |
| Ασθενής αναστολέας του CYP2C19 (π.χ. σιμετιδίνη, σιταλοπράμη, ομεπραζόληα, εσομεπραζόλη) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. παράγραφο 4.2). | Έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός ασθενούς αναστολέα κατά τηθεραπεία με mavacamten: Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. παράγραφο 4.2). |
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Φαινότυπος ατόμων με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19* | Φαινότυπος ατόμων με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία ή εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 |
| Ασθενής αναστολέας του CYP3A4 (π.χ. σιμετιδίνη, εσομεπραζόλη, ομεπραζόλη, παντοπραζόλη) | Εάν ο ασθενής λαμβάνει κάποιο φάρμακο κατά την έναρξη του mavacamten, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης έναρξης των 2,5 mg.Έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός ασθενούς αναστολέα κατά τη θεραπεία με mavacamten:Εάν οι ασθενείς λαμβάνουν δόση mavacamten των 5 mg, η δόση τους θα πρέπει να μειωθεί σε 2,5 mg ή εάν λαμβάνουν δόση 2,5 mg θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά η θεραπεία για 4 εβδομάδες.Παρακολουθήστε το LVEF μετά από4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. παράγραφο 4.2). | Έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός ασθενούς αναστολέα κατά τηθεραπεία με mavacamten:Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης.Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. παράγραφο 4.2). |
| Επαγωγείς | ||
| Ισχυρός επαγωγέας του CYP2C19 και ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, απαλουταμίδη, ενζαλουταμίδη, μιτοτάνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, εφαβιρένζη, υπερικό το διάτρητο) | Έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός ισχυρού επαγωγέα κατά τη θεραπεία με mavacamten: Παρακολουθήστε την κλίση πίεσης στον LVOT και το LVEF μετά από 4 εβδομάδες. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ.παράγραφο 4.2). Η μέγιστη δόση είναι 5 mg.Διακοπή ή μείωση της δόσης ενός ισχυρού επαγωγέα κατά τη θεραπεία με mavacamten: Μειώστε τη δόση του mavacamten από 5 mg σε 2,5 mg ή διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg.Παρακολουθήστε το LVEF μετά από4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ. παράγραφο 4.2). | Έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός ισχυρού επαγωγέα κατά τηθεραπεία με mavacamten: Παρακολουθήστε την κλίση πίεσης στον LVOT και το LVEF μετά από 4 εβδομάδες.Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ.παράγραφο 4.2).Διακοπή ή μείωση της δόσης ενός ισχυρού επαγωγέα κατά τηθεραπεία με mavacamten: Μειώστε το mavacamten κατά ένα επίπεδο δόσης εάν οι χορηγούμενες δόσεις είναι 5 mg ή υψηλότερες. Διατηρήστε τη δόση του mavacamten εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ.παράγραφο 4.2). |
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν | Φαινότυπος ατόμων με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19* | Φαινότυπος ατόμων με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία ή εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 |
| Μέτριος ή ασθενής επαγωγέας του CYP2C19 (π.χ.λετερμοβίρη, νορεθινδρόνη, πρεδνιζόνη) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. παράγραφο 4.2). | Έναρξη της δόσης ενός μέτριου ή ασθενούς επαγωγέα κατά τηθεραπεία με mavacamten: Παρακολουθήστε την κλίση πίεσης στον LVOT και το LVEF μετά από 4 εβδομάδες.Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ.παράγραφο 4.2).Διακοπή ενός μέτριου ή ασθενούς επαγωγέα κατά τη θεραπεία με mavacamten:Μειώστε το mavacamten κατά ένα επίπεδο δόσης εάν οι χορηγούμενες δόσεις είναι 5 mg ή υψηλότερες. Διατηρήστε τη δόση του mavacamten εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. παράγραφο 4.2). |
| Μέτριος ή ασθενής επαγωγέας του CYP3A4 (π.χ. φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) | Έναρξη ή αύξηση της δόσης ενός μέτριου ή ασθενούς επαγωγέα κατά τη θεραπεία με mavacamten:Παρακολουθήστε την κλίση πίεσης στον LVOT και το LVEF μετά από 4 εβδομάδες. Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ.παράγραφο 4.2).Διακοπή ή μείωση της δόσης ενός μέτριου ή ασθενούς επαγωγέα κατά τη θεραπεία με mavacamten:Μειώστε τη δόση του mavacamten σε 2,5 mg ή διακόψτε τη θεραπεία εάν η χορηγούμενη δόση είναι 2,5 mg. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης (βλ.παράγραφο 4.2). | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Παρακολουθήστε το LVEF μετά από 4 εβδομάδες και ακολούθως συνεχίστε την παρακολούθηση του ασθενούς και το σχήμα τιτλοποίησης.Προσαρμόστε τη δόση του mavacamten βάσει κλινικής αξιολόγησης (βλ. παράγραφο 4.2). |
* Περιλαμβάνονται ασθενείς των οποίων ο φαινότυπος CYP2C19 δεν έχει προσδιοριστεί ακόμα.
Η ομεζαπρόλη θεωρείται ένας ασθενής αναστολέας του CYP2C19 σε δόση 20 mg άπαξ ημερησίως και ένας μέτριος αναστολέας του CYP2C19 σε συνολική ημερήσια δόση 40 mg.
Επίδραση του mavacamten σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Τα in vitro δεδομένα του mavacamten υποδεικνύουν πιθανή επαγωγή του CYP3A4. Η συγχορήγηση ενός κύκλου mavacamten 17 ημερών σε κλινικά συναφείς εκθέσεις σε άτομα με φυσιολογική, ταχεία ή εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 δεν μείωσε την έκθεση στην αιθινυλοιστραδιόλη και τη νορεθινδρόνη, οι οποίες περιέχονται στα συνήθη από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά και είναι υποστρώματα του CYP3A4. Επιπλέον, η συγχορήγηση ενός κύκλου mavacamten 16 ημερών σε κλινικά συναφείς εκθέσεις σε άτομα με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, οδήγησε σε 13% μείωση της συγκέντρωσης της μιδαζολάμης στο πλάσμα. Αυτή η μεταβολή δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη στις γυναίκες
Το CAMZYOS αντενδείκνυται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.3). Συνεπώς, πριν από την έναρξη της θεραπείας σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, πρέπει να διατίθεται αρνητικό αποτέλεσμα σε τεστ εγκυμοσύνης και θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον σοβαρό κίνδυνο για το έμβρυο. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 6 μήνες μετά τη διακοπή του CAMZYOS, καθώς χρειάζεται περίπου 5 ημιζωές (περίπου 45 ημέρες για άτομα με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 και 115 ημέρες για άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19) για να αποβληθεί το mavacamten από τον οργανισμό μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Κατά τη διακοπή της θεραπείας με mavacamten για τον προγραμματισμό εγκυμοσύνης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο επιστροφής της απόφραξης του LVOT και φορτίου συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 4.4).
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του mavacamten σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Υπάρχουν υπόνοιες ότι το mavacamten προκαλεί τοξικότητα στο έμβρυο, όταν χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Συνεπώς, το CAMZYOS αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3). Το CAMZYOS θα πρέπει να διακοπεί 6 μήνες πριν από τον προγραμματισμό εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν μια ασθενής μείνει έγκυος, το mavacamten πρέπει να διακοπεί. Θα πρέπει να παρέχονται ιατρικές συμβουλές σχετικά με τον κίνδυνο επιβλαβών επιδράσεων στο έμβρυο που συσχετίζονται με τη θεραπεία και θα πρέπει να εκτελούνται υπερηχογραφικές εξετάσεις.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το mavacamten ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση του mavacamten ή των μεταβολιτών του στο ζωικό γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω των αγνώστων ανεπιθύμητων επιδράσεων του mavacamten στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mavacamten.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την επίδραση του mavacamten στην ανθρώπινη γονιμότητα. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς ως προς την γονιμότητα των αρσενικών ή θηλυκών ζώων (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το mavacamten έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Μπορεί να εμφανιστεί ζάλη κατά τη διάρκεια της χρήσης του mavacamten. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα, εάν εμφανίσουν ζάλη.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του mavacamten είναι ζάλη (17%), δύσπνοια (12%), συστολική δυσλειτουργία (5%) και συγκοπή (5%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με mavacamten σε δύο μελέτες Φάσης 3 (EXPLORER-HCM και VALOR-HCM) παρατίθενται στον ακόλουθο πίνακα.
Συνολικά 179 ασθενείς έλαβαν ημερήσια δόση mavacamten των 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ή 15 mg. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας για τους ασθενείς που λάμβαναν mavacamten ήταν 30,1 εβδομάδες (εύρος: 1,6 έως 40,3 εβδομάδες).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιλαμβάνονται στον πίνακα 3 παρατίθενται κατά κατηγορία/οργανικό σύστημα του MedDRA. Σε κάθε κατηγορία/οργανικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά συχνότητας και σοβαρότητας. Επιπλέον, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια ορίζεται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10),
συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη | Πολύ συχνή |
| Συγκοπή | Συχνή | |
| Καρδιακές διαταραχές | Συστολική δυσλειτουργίαα | Συχνή |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Δύσπνοια | Πολύ συχνή |
α Ορίζεται ως LVEF < 50% με ή χωρίς συμπτώματα.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Συστολική δυσλειτουργία
Σε κλινικές μελέτες Φάσης 3, το 5% (9/179) των ασθενών στην ομάδα του mavacamten εμφάνισαν αναστρέψιμες μειώσεις του LVEF σε τιμές < 50% (διάμεση τιμή 45%: εύρος: 35-49%) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Στο 56% (5/9) αυτών των ασθενών, οι μειώσεις παρατηρήθηκαν χωρίς άλλες κλινικές εκδηλώσεις. Σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με mavacamten, το LVEF επανήλθε μετά τη διακοπή του mavacamten και οι ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Δύσπνοια
Σε κλινικές μελέτες Φάσης 3, δύσπνοια αναφέρθηκε στο 12,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με mavacamten συγκριτικά με 8,7% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη EXPLORER-HCM, τα περισσότερα (67%) συμβάντα δύσπνοιας αναφέρθηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας με mavacamten, με διάμεσο χρόνο μέχρι την εκδήλωση 2 εβδομάδες (εύρος: 0,1-4,9) μετά την τελευταία δόση.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η εμπειρία από υπερδοσολογία του mavacamten στον άνθρωπο είναι περιορισμένη. Το mavacamten έχει χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση έως 144 mg σε ασθενείς με HCM. Στη συγκεκριμένη δόση, αναφέρθηκε μία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια αγγειοπνευμονογαστρικής αντίδρασης, υπότασης και ασυστολίας διάρκειας 38 δευτερολέπτων. Σε υγιείς συμμετέχοντες έχουν χορηγηθεί δόσεις έως 25 mg για έως 25 ημέρες. Μείωση του LVEF κατά 20% ή και περισσότερο εμφανίστηκε σε 3 από τους
8 συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία στο επίπεδο δόσης των 25 mg. Η συστολική δυσλειτουργία είναι το πιθανότερο αποτέλεσμα της υπερδοσολογίας του mavacamten. Εφόσον συντρέχουν λόγοι, η αντιμετώπιση υπερδοσολογίας του mavacamten συνίσταται στη διακοπή της θεραπείας με mavacamten, καθώς και στη λήψη υποστηρικτικών ιατρικών μέτρων για τη διατήρηση της αιμοδυναμικής κατάστασης (π.χ. έναρξη ινότροπης υποστήριξης με αδρενεργικούς παράγοντες), συμπεριλαμβανομένης της στενής παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και του LVEF και της διαχείρισης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.
Σε υγιείς συμμετέχοντες που ήταν σε κατάσταση νηστείας καθόλη τη διάρκεια της νύχτας, η χορήγηση ενεργού άνθρακα 2 ώρες (χρόνος περίπου ίσος με τον tmax) μετά τη λήψη δόσης mavacamten 15 mg μείωσε την απορρόφηση όπως εκφράζεται από την AUC0-72 κατά 20%. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα 6 ώρες μετά τη δόση του mavacamten δεν είχε καμία επίδραση στην απορρόφηση. Συνεπώς, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο έγκαιρης χορήγησης ενεργού άνθρακα (πριν την παρέλευση χρόνου ίσου με tmax ή όσο το δυνατόν πιο σύντομα μετά τον tmax) για τη διαχείριση της υπερδοσολογίας ή της τυχαίας λήψης του mavacamten. Υπό συνθήκες σίτισης, ο ενεργός άνθρακας μπορεί ακόμα να είναι αποτελεσματικός πέραν των 2 ωρών μετά τη δόση mavacamten εξαιτίας της καθυστέρησης του tmax (βλ. παράγραφο 5.2).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - CAMZYOS 10MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για την θεραπεία των καρδιακών παθήσεων, λοιπά καρδιολογικά σκευάσματα, κωδικός ATC: C01EB24
Μηχανισμός δράσης
Το mavacamten είναι ένας εκλεκτικός, αλλοστερικός και αναστρέψιμος αναστολέας της καρδιακής μυοσίνης. Το mavacamten ρυθμίζει τον αριθμό των κεφαλών της μυοσίνης που μπορούν να εισέλθουν σε κατάσταση παραγωγής ενέργειας, μειώνοντας έτσι (ή εξομαλύνοντας, στην περίπτωση της HCM) την πιθανότητα δυναμοπαραγωγικού συστολικού και υπολειπόμενου διαστολικού σχηματισμού εγκάρσιων γεφυρών. Το mavacamten μετατοπίζει επίσης τον συνολικό πληθυσμό μυοσίνης προς μια κατάσταση υπερχαλάρωσης μειωμένης κατανάλωσης ενέργειας, η οποία ωστόσο είναι επιστρατεύσιμη. Ο υπέρμετρος σχηματισμός εγκάρσιων γεφυρών και η απορρύθμιση της κατάστασης υπερχαλάρωσης της μυοσίνης είναι μηχανιστικά χαρακτηριστικά της HCM, τα οποία μπορούν να οδηγήσουν σε υπερσυσταλτικότητα, διαταραχή της χαλάρωσης, πλεονάζουσα κατανάλωση ενέργειας και τοιχωματική τάση του μυοκαρδίου. Σε ασθενείς με HCM, η αναστολή της καρδιακής μυοσίνης με το mavacamten ομαλοποιεί τη συσταλτικότητα, μειώνει τη δυναμική απόφραξη του LVOT και βελτιώνει τις πιέσεις πλήρωσης της καρδιάς.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
LVEF
Στη μελέτη EXPLORER-HCM, το μέσο (SD) LVEF ηρεμίας κατά την έναρξη ήταν 74% (6) και στα δύο σκέλη θεραπείας. Οι μειώσεις στη μέση απόλυτη μεταβολή από την έναρξη του LVEF ήταν -4% (95% CI: -5,3, -2,5) στο σκέλος του mavacamten και 0% (95% CI: -1,2, 1,0) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 30 εβδομάδων. Την Εβδομάδα 38, έπειτα από διακοπή του mavacamten για διάστημα 8 εβδομάδων, η μέση τιμή του LVEF ήταν παρόμοια με την αρχική τιμή και στα δύο σκέλη θεραπείας.
Απόφραξη του LVOT
Στη μελέτη EXPLORER-HCM, οι ασθενείς πέτυχαν μειώσεις στη μέση κλίση πίεσης στο LVOT σε κατάσταση ηρεμίας και επί πρόκλησης (Valsalva) έως την εβδομάδα 4, οι οποίες διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια των 30 εβδομάδων της μελέτης. Την εβδομάδα 30, η μέση μεταβολή της κλίσης πίεσης στο LVOT σε κατάσταση ηρεμίας και με χειρισμό Valsalva σε σχέση με την έναρξη ήταν
-39 (95% CI: -44,0, -33,2) mmHg και -49 (95% CI: -55,4, -43,0) mmHg, αντίστοιχα, για το σκέλος
του mavacamten και -6 (95% CI: -10,5, -0,5) mmHg και -12 (95% CI: -17,6, -6,6) mmHg, αντίστοιχα, για το σκέλος εικονικού φαρμάκου. Την εβδομάδα 38, έπειτα από περίοδο έκπλυσης του mavacamten 8 εβδομάδων, οι μέσες τιμές του LVEF και της κλίσης πίεσης στο LVOT ήταν παρόμοιες με τις αρχικές τιμές και στα δύο σκέλη θεραπείας.
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία
Στην HCM, μπορεί να υπάρχει εγγενής παράταση του διαστήματος QT λόγω της υποκείμενης νόσου, συσχετιζόμενη με κοιλιακή βηματοδότηση ή με φαρμακευτικά προϊόντα με δυνατότητα παράτασης του διαστήματος QT που χρησιμοποιούνται ευρέως στον πληθυσμό ασθενών με HCM. Μια ανάλυση της σχέσης έκθεσης-ανταπόκρισης σε όλες τις κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με HCM έδειξε βράχυνση του διαστήματος QTcF εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση με το mavacamten. Η μέση, διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή από την έναρξη στους ασθενείς με oHCM ήταν -8,7 ms (άνω και κάτω όριο του 90% CI -6,7 ms και -10,8 ms, αντίστοιχα) σε διάμεση Cmax σε σταθερή κατάσταση 452 ng/ml. Οι ασθενείς με μεγαλύτερα διαστήματα QTcF κατά την έναρξη παρουσίασαν τη μεγαλύτερη βράχυνση.
Σύμφωνα με μη κλινικά ευρήματα σε φυσιολογικές καρδιές, σε μία κλινική μελέτη σε υγιείς συμμετέχοντες, η παρατεταμένη έκθεση στο mavacamten σε υπερθεραπευτικά επίπεδα, η οποία οδήγησε σε εκσεσημασμένη καταστολή της συστολικής λειτουργίας, συσχετίστηκε με παράταση του διαστήματος QTc (< 20 ms). Δεν παρατηρήθηκαν οξείες μεταβολές του QTc σε συγκρίσιμα (ή υψηλότερα) επίπεδα έκθεσης έπειτα από εφάπαξ δόσεις. Τα ευρήματα σε υγιείς καρδιές αποδίδονται σε μια προσαρμοστική ανταπόκριση στις μηχανικές/λειτουργικές μεταβολές της καρδιάς (εκσεσημασμένη μηχανική καταστολή της αριστερής κοιλίας), η οποία προκύπτει ως ανταπόκριση στην αναστολή της μυοσίνης σε καρδιές με κανονική φυσιολογία και συσταλτικότητα της αριστερής κοιλίας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
EXPLORER-HCM
Η αποτελεσματικότητα του mavacamten αξιολογήθηκε σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική, διεθνή μελέτη Φάσης 3, στην οποία εντάχθηκαν 251 ενήλικοι ασθενείς με oHCM σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ κατά NYHA, με LVEF ≥ 55% και μέγιστη κλίση πίεσης στον LVOT ≥ 50 mmHg σε κατάσταση ηρεμίας ή με πρόκληση κατά τον χρόνο διάγνωσης της oHCM και κλίση πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva ≥ 30 mmHg κατά την διαλογή. Η πλειοψηφία των ασθενών λάμβανε θεραπεία υποβάθρου για την HCM σε σύνολο 96% στο σκέλος του mavacamten (76% με β-αποκλειστές, 20% με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου) και 87% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (74% με β-αποκλειστές, 13% με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου).
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε δόση έναρξης 5 mg mavacamten (123 ασθενείς) ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο (128 ασθενείς) άπαξ ημερησίως επί 30 εβδομάδες. Η
δόση προσαρμοζόταν περιοδικά για τη βελτιστοποίηση της ανταπόκρισης των ασθενών (μείωση της κλίσης πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva) και τη διατήρηση LVEF ≥ 50% και καθοδηγούνταν επίσης βάσει των συγκεντρώσεων του mavacamten στο πλάσμα. Στο εύρος δόσης 2,5 mg έως 15 mg, συνολικά 60 ασθενείς έλαβαν 5 mg και 40 ασθενείς έλαβαν 10 mg. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, 3 στους 7 ασθενείς που λάμβαναν mavacamten είχαν LVEF < 50% πριν από την επίσκεψη της εβδομάδας 30 και διέκοψαν προσωρινά τη δόση, 2 ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία στην ίδια δόση και σε 1 ασθενή η δόση μειώθηκε από 10 mg σε 5 mg.
Η ανατεθειμένη θεραπεία διαστρωματώθηκε με βάση το στάδιο NYHA (II ή III) κατά την έναρξη, την τρέχουσα θεραπεία με β-αποκλειστές (ναι ή όχι) και τον τύπο του εργόμετρου (διάδρομος ή ποδήλατο γυμναστικής) που χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου (pVO2). Αποκλείστηκαν ασθενείς που λάμβαναν διπλή θεραπεία υποβάθρου με β-αποκλειστές και αποκλειστές διαύλων ασβεστίου ή δισοπυραμίδη ή ρανολαζίνη. Αποκλείστηκαν επίσης ασθενείς με γνωστή διηθητική διαταραχή ή διαταραχή αποθήκευσης η οποία προκαλεί καρδιακή υπερτροφία που μιμείται την oHCM, όπως η νόσος Fabry, η αμυλοείδωση ή το σύνδρομο Noonan με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ του mavacamten και του εικονικού φαρμάκου. Η μέση ηλικία ήταν 59 έτη, το 54% (mavacamten) έναντι 65% (εικονικό φάρμακο) ήταν άνδρες, ο μέσος δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) ήταν 30 kg/m2, η μέση καρδιακή συχνότητα ήταν 63 bpm, η μέση αρτηριακή πίεση ήταν 128/76 mmHg και το 90% ήταν Καυκάσιοι. Κατά την έναρξη, περίπου 73% των τυχαιοποιημένων ατόμων είχαν νόσο σταδίου ΙΙ κατά NYHA και το 27% νόσο σταδίου ΙΙΙ κατά NYHA. Το μέσο LVEF ήταν 74% και η μέση κλίση πίεσης στον LVOT με χειρισμό Valsalva ήταν 73 mmHg. Το 8% είχε υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, το 75% λάμβανε αγωγή με β-αποκλειστές, το 17% λάμβανε αγωγή με αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, το 14% είχε ιστορικό κολπικής μαρμαρυγής και το 23% είχε εμφυτεύσιμο καρδιομετατροπέα-απινιδωτή (23%). Στη μελέτη EXPLORER-HCM συμμετείχαν 85 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Σε
45 ασθενείς χορηγήθηκε δόση mavacamten.
Τα πρωτεύοντα μέτρα έκβασης περιλάμβαναν τη μεταβολή την εβδομάδα 30 στην ικανότητα άσκησης όπως μετρήθηκε βάσει pVO2, καθώς και στα συμπτώματα όπως μετρήθηκαν βάσει της λειτουργικής ταξινόμησης κατά NYHA και ορίστηκε ως βελτίωση του pVO2 κατά ≥ 1,5 ml/kg/min και βελτίωση κατά τουλάχιστον 1 στάδιο κατά NYHA ή βελτίωση του pVO2 κατά ≥ 3,0 ml/kg/min χωρίς επιδείνωση του σταδίου κατά NYHA.
Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με mavacamten και πέτυχαν το πρωτεύον και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία την εβδομάδα 30 ήταν μεγαλύτερο απ' ό,τι με το εικονικό φάρμακο (βλ. πίνακα 4).
Πίνακας 4: Ανάλυση σύνθετου πρωτεύοντος και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων από τη μελέτη EXPLORER-HCM
| Mavacamten N = 123 | Εικονικό φάρμακο N = 128 | |
| Ασθενείς που πέτυχαν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο την εβδομάδα 30, n (%) | 45 (37%) | 22 (17%) |
| Διαφορά θεραπείας (95% CI) | 19,4 (8,67, 30,13) | |
| Τιμή p | 0,0005 | |
| Μεταβολή από την έναρξη στη μέγιστη κλίση πίεσης στον LVOT μετά από άσκηση την εβδομάδα 30, mmHg | N = 123 | N = 128 |
| Μέση τιμή (SD) | -47 (40) | -10 (30) |
| Διαφορά θεραπείας* (95% CI) | -35 (-43, -28) | |
| Τιμή p | < 0,0001 | |
| Mavacamten N = 123 | Εικονικό φάρμακο N = 128 | |
| Μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 30 στην τιμή pVO2, ml/kg/min | N = 123 | N = 128 |
| Μέση τιμή (SD) | 1,4 (3) | -0,05 (3) |
| Διαφορά θεραπείας* (95% CI) | 1,4 (0,6, 2) | |
| Τιμή p | < 0,0006 | |
| Ασθενείς με βελτίωση κατά ≥ 1 στάδιο NYHA την εβδομάδα 30 | N = 123 | N = 128 |
| N, (%) | 80 (65%) | 40 (31%) |
| Διαφορά θεραπείας (95% CI) | 34 (22, 45) | |
| Τιμή p | < 0,0001 | |
| Μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 30 στην τιμή KCCQ-23 CSS† | N = 92 | N = 88 |
| Μέση τιμή (SD) | 14 (14) | 4 (14) |
| Διαφορά θεραπείας* (95% CI) | 9 (5, 13) | |
| Τιμή p | < 0,0001 | |
| Έναρξη | N = 99 | N = 97 |
| Μέση τιμή (SD) | 71 (16) | 71 (19) |
| Μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 30 στη βαθμολογία του πεδίου SoB του HCMSQ‡ | N = 85 | N = 86 |
| Μέση τιμή (SD) | -2,8 (2,7) | -0,9 (2,4) |
| Διαφορά θεραπείας* (95% CI) | -1,8 (-2,4, -1,2) | |
| Τιμή p | < 0,0001 | |
| Έναρξη | N = 108 | N = 109 |
| Μέση τιμή (SD) | 4,9 (2,5) | 4,5 (3,2) |
* Μέση διαφορά ελαχίστων τετραγώνων
† KCCQ-23 CSS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23, Clinical Summary Score (Συνοπτική κλινική βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο μυοκαρδιοπάθειας 23 του Kansas City). Η βαθμολογία KCCQ-23 CSS προκύπτει από τη συνολική βαθμολογία συμπτωμάτων (Total Symptoms Score - TSS) και τη βαθμολογία σωματικών περιορισμών (Physical Limitations - PL) του KCCQ-23. Η CSS κυμαίνεται από 0 έως 100,με τις υψηλότερες βαθμολογίες να αντιπροσωπεύουν καλύτερη κατάσταση υγείας. Σημαντική θεραπευτική επίδραση στη βαθμολογία KCCQ-23 CSS που ευνοεί το mavacamten παρατηρήθηκε αρχικά την εβδομάδα 6 και παρέμεινε σταθερή έως και την εβδομάδα 30.
‡ HCMSQ SoB = Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath (Αναπνευστική δυσχέρεια βάσει του ερωτηματολογίου συμπτωμάτων της υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας). Η βαθμολογία στο πεδίο SoB του HCMSQ μετράει τη συχνότητα και τη βαρύτητα της αναπνευστικής δυσχέρειας. Η βαθμολογία στο πεδίο SoB του HCMSQ κυμαίνεται από 0 έως 18, με τις χαμηλότερες βαθμολογίες να αντιπροσωπεύουν μικρότερο βαθμό αναπνευστικής δυσχέρειας. Σημαντική θεραπευτική επίδραση στη βαθμολογία HCMSQ SoB που ευνοεί το mavacamten παρατηρήθηκε αρχικά την εβδομάδα 4 και παρέμεινε σταθερή έως και την εβδομάδα 30.
Εξετάστηκε ένα εύρος δημογραφικών χαρακτηριστικών, χαρακτηριστικών της νόσου κατά την έναρξη και συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων κατά την έναρξη ως προς την επίδρασή τους στις εκβάσεις. Τα αποτελέσματα της κύριας ανάλυσης ήταν σταθερά ευνοϊκά υπέρ του mavacamten σε όλες τις υπο-ομάδες που αναλύθηκαν.
VALOR-HCM
Η αποτελεσματικότητα του mavacamten αξιολογήθηκε σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3, διάρκειας 16 εβδομάδων σε 112 ασθενείς με συμπτωματική oHCM που ήταν κατάλληλοι για θεραπεία μείωσης του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (SRT). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με βαριά συμπτωματική, ανθεκτική στο φάρμακο oHCM και νόσο σταδίου III/IV ή σταδίου II κατά NYHA με συγκοπή κατά την άσκηση ή
επαπειλούμενη συγκοπή. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν μέγιστη κλίση πίεσης στον LVOT ≥ 50 mmHg σε κατάσταση ηρεμίας ή με πρόκληση και LVEF ≥ 60%. Οι ασθενείς έπρεπε να είχαν παραπεμφθεί ή να είχαν εξετάσει ενεργά εντός των προηγούμενων 12 μηνών το ενδεχόμενο υποβολής σε SRT και να είχαν εξετάσει ενεργά τον προγραμματισμό της επέμβασης.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για τη λήψη θεραπείας με mavacamten ή με εικονικό φάρμακο άπαξ ημερησίως. Η δόση προσαρμοζόταν περιοδικά εντός του εύρους δόσης 2,5 mg έως 15 mg για τη βελτιστοποίηση της ανταπόκρισης του ασθενούς.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ του mavacamten και του εικονικού φαρμάκου. Η μέση ηλικία ήταν 60,3 έτη, το 51% ήταν άνδρες, ο μέσος ΔΜΣ ήταν 31 kg/m2, η μέση καρδιακή συχνότητα ήταν 64 bpm, η μέση αρτηριακή πίεση ήταν 131/74 mmHg και το 89% ήταν Καυκάσιοι. Κατά την έναρξη, περίπου 7% των τυχαιοποιημένων ατόμων είχαν νόσο σταδίου ΙΙ κατά NYHA και το 92% νόσο σταδίου ΙΙΙ κατά NYHA. Το 46% των ασθενών ήταν σε μονοθεραπεία με β-αποκλειστές, το 15% ήταν σε μονοθεραπεία με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, το 33% ήταν σε μικτό συνδυασμό β-αποκλειστών, αποκλειστών διαύλων ασβεστίου και το 20% ήταν σε δισοπυραμίδη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλη θεραπεία. Στη μελέτη VALOR-HCM συμμετείχαν 45 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Σε 24 ασθενείς χορηγήθηκε δόση mavacamten.
Το mavacamten αποδείχτηκε ανώτερο από το εικονικό φάρμακο στην ικανοποίηση του σύνθετου πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου την εβδομάδα 16 (βλ. πίνακα 5). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο συνδυασμός της
-
απόφασης του ασθενούς να προχωρήσει σε SRT πριν από ή κατά την εβδομάδα 16 ή
-
ασθενών που παρέμειναν κατάλληλοι για SRT (κλίση πίεσης στον LVOT ≥ 50 mmHg και στάδιο III-IV ή στάδιο II κατά NYHA με συγκοπή κατά την άσκηση ή επαπειλούμενη συγκοπή) την εβδομάδα 16.
Οι θεραπευτικές επιδράσεις του mavacamten στην απόφραξη του LVOT, τη λειτουργική ικανότητα, την κατάσταση της υγείας και τους καρδιακούς βιοδείκτες αξιολογήθηκαν μέσω της μεταβολής από την έναρξη έως την εβδομάδα 16 της κλίσης πίεσης του LVOT μετά από άσκηση, του ποσοστού των ασθενών με βελτίωση στο στάδιο κατά NYHA, της βαθμολογίας KCCQ-23 CSS, του NT-proBNP και της καρδιακής τροπονίνης I. Στη μελέτη VALOR-HCM, ο ιεραρχικός έλεγχος των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας κατέδειξε σημαντική βελτίωση στην ομάδα του mavacamten σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (βλ. πίνακα 5).
Πίνακας 5: Ανάλυση σύνθετου πρωτεύοντος και δευτερευόντων καταληκτικών σημείων από τη μελέτη VALOR-HCM
| Mavacamten N = 56 | Εικονικό φάρμακο N = 56 | |
| Ασθενείς που πέτυχαν το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο την εβδομάδα 16, n (%) | 10 (17,9) | 43 (76,8) |
| Διαφορά θεραπείας (95% CI) | 58,9 (44,0, 73,9) | |
| Τιμή p | < 0,0001 | |
| Απόφαση του ασθενούς να προχωρήσει σε SRT | 2 (3,6) | 2 (3,6) |
| Κατάλληλοι για SRT με βάση τυπικά κριτήρια | 8 (14,3) | 39 (69,6) |
| Μη αξιολογήσιμη κατάσταση SRT (καταλογίστηκε ότι πληρεί το πρωτεύον καταληκτικό σημείο) | 0 (0,0) | 2 (3,6) |
| Μεταβολή από την έναρξη στη μέγιστη κλίση πίεσης στον LVOT μετά από άσκηση την εβδομάδα 16, (mmHg) | N = 55 | N = 53 |
| Μέση τιμή (SD) | -39,1 (36,5) | -1,8 (28,8) |
| Διαφορά θεραπείας* (95% CI) | -37,2 (-48,1, -26,2) | |
| Τιμή p | < 0,0001 | |
| Mavacamten N = 56 | Εικονικό φάρμακο N = 56 | |
| Ασθενείς με βελτίωση κατά ≥ 1 στάδιο NYHA την εβδομάδα 16 | N = 55 | N = 53 |
| N, (%) | 35 (62,5%) | 12 (21,4%) |
| Διαφορά θεραπείας (95% CI) | 41,1 (24,5%, 57,7%) | |
| Τιμή p | < 0,0001 | |
| Μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 16 στην τιμή KCCQ-23 CSS† | N = 55 | N = 53 |
| Μέση τιμή (SD) | 10,4 (16,1) | 1,8 (12,0) |
| Διαφορά θεραπείας* (95% CI) | 9,5 (4,9, 14,0) | |
| Τιμή p | < 0,0001 | |
| Έναρξη | N = 56 | N = 56 |
| μέση τιμή (SD) | 69,5 (16,3) | 65,6 (19,9) |
| Μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 16 στην τιμή NT- proBNP | N = 55 | N = 53 |
| ng/l λόγος γεωμετρικών μέσων | 0,35 | 1,13 |
| Λόγος γεωμετρικών μέσων mavacamten/εικονικού φαρμάκου (95% CI) | 0,33 (0,27, 0,42) | |
| Τιμή p | < 0,0001 | |
| Μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 16 στην καρδιακή τροπονίνη Ι | N = 55 | N = 53 |
| ng/l λόγος γεωμετρικών μέσων | 0,50 | 1,03 |
| Λόγος γεωμετρικών μέσων mavacamten/εικονικού φαρμάκου (95% CI) | 0,53 (0,41, 0,70) | |
| Τιμή p | < 0,0001 | |
* Μέση διαφορά ελαχίστων τετραγώνων.
† KCCQ-23 CSS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23, Clinical Summary Score (Συνοπτική κλινική βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο μυοκαρδιοπάθειας 23 του Kansas City). Η βαθμολογία KCCQ-23 CSS προκύπτει από τη συνολική βαθμολογία συμπτωμάτων (Total Symptoms Score - TSS) και τη βαθμολογία σωματικών περιορισμών (Physical Limitations - PL) του KCCQ-23. Η CSS κυμαίνεται από 0 έως 100, με τις υψηλότερες βαθμολογίες να αντιπροσωπεύουν καλύτερη κατάσταση υγείας.
Στη μελέτη VALOR-HCM, το δευτερεύον καταληκτικό σημείο του NT-proBNP, την εβδομάδα 16 (βλ πίνακα 5) κατέδειξε παρατεταμένη μείωση από την έναρξη μετά τη θεραπεία με mavacamten σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η οποία ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε στη μελέτη EXPLORER-HCM την εβδομάδα 30.
Στις μελέτες EXPLORER-HCM και VALOR-HCM, η διερευνητική ανάλυση του δείκτη μάζας αριστερής κοιλίας (LVMI) και του δείκτη όγκου αριστερού κόλπου (LAVI) κατέδειξε μειώσεις στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με mavacamten σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το CAMZYOS σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της HCM (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Το mavacamten απορροφάται άμεσα με διάμεσο tmax 1 ώρας (εύρος: 0,5 έως 3 ώρες) μετά την από στόματος χορήγηση, με εκτιμώμενη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα περίπου 85% εντός του εύρους των κλινικών δόσεων. Η αύξηση της έκθεσης στο mavacamten είναι γενικά ανάλογη της δόσης έπειτα από εφάπαξ ημερήσιες δόσεις mavacamten (2 mg έως 48 mg).
Έπειτα από εφάπαξ δόση mavacamten 15 mg, οι τιμές Cmax και AUCinf είναι 47% και 241% υψηλότερες, αντίστοιχα, σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα έναντι των ατόμων με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19. Ο μέσος χρόνος ημιζωής είναι παρατεταμένος σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα έναντι των ατόμων με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 (23 ημέρες έναντι 6 έως 9 ημερών, αντίστοιχα).
Η διατομική διακύμανση της ΦΚ είναι μέτρια, με συντελεστή διακύμανσης της έκθεσης περίπου 30-50% για την Cmax και την AUC.
Ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας καθυστέρησε την απορρόφηση, οδηγώντας σε διάμεσο tmax 4 ωρών (εύρος: 0,5 έως 8 ώρες) σε κατάσταση σίτισης σε σύγκριση με 1 ώρα σε κατάσταση νηστείας. Η χορήγηση μαζί με γεύματα οδήγησε σε 12% μείωση της AUC0-inf, ωστόσο η μείωση αυτή δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Το mavacamten μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς γεύματα.
Καθώς το mavacamten τιτλοδοτείται βάσει της κλινικής ανταπόκρισης (βλ. παράγραφο 4.2), οι προσομοιωμένες εκθέσεις σταθερής κατάστασης συνοψίζονται χρησιμοποιώντας εξατομικευμένη δοσολογία ανά φαινότυπο (βλ. πίνακα 6).
Πίνακας 6: Προσομοιωμένη μέση συγκέντρωση σταθερής κατάστασης ανά δόση και φαινότυπο CYP2C19 σε ασθενείς που τιτλοποιήθηκαν με βάση το LVOT με χειρισμό Valsava και το LVEF
| Δόση | Διάμεση συγκέντρωση (ng/ml) | ||||
| Άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα | Άτομα με ενδιάμεση μεταβολική ικανότητα | Άτομα με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα | Άτομα με ταχεία μεταβολική ικανότητα | Άτομα με εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα | |
| 2,5 mg | 451,9 | 274,0 | 204,9 | 211,3 | 188,3 |
| 5 mg | 664,9 | 397,8 | 295,4 | 311,5 | 300,5 |
Κατανομή
Η δέσμευση του mavacamten από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 97-98% στις κλινικές μελέτες. Η αναλογία της συγκέντρωσης στο αίμα προς τη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι 0,79. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd/F) κυμάνθηκε από 114 l έως 206 l. Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες εκτίμησης της κατανομής του mavacamten στους ανθρώπους. Ωστόσο, τα δεδομένα συνάδουν με υψηλό όγκο κατανομής.
Βάσει των δεδομένων από 10 άνδρες που έλαβαν δόση για διάστημα έως 28 ημερών, η ποσότητα του mavacamten που κατανέμεται στο σπέρμα θεωρήθηκε χαμηλή.
Βιομετασχηματισμός
Το mavacamten μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως μέσω του CYP2C19 (74%), του CYP3A4 (18%) και του CYP2C9 (7,6%) με βάση τον φαινότυπο αντίδρασης in vitro. Ο μεταβολισμός αναμένεται να ολοκληρώνεται μέσω και των τριών οδών και κυρίως μέσω του CYP2C19 στα άτομα με ενδιάμεση, φυσιολογική, ταχεία και εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19. Έχουν ανιχνευτεί τρεις μεταβολίτες στο ανθρώπινο πλάσμα. Η έκθεση στον κυριότερο μεταβολίτη MYK-1078 στο ανθρώπινο πλάσμα ήταν κάτω από το 4% της έκθεσης στο mavacamten, ενώ οι άλλοι δύο μεταβολίτες είχαν επίπεδα έκθεσης κάτω από το 3% της έκθεσης του mavacamten, κάτι που υποδεικνύει ότι αυτοί οι μεταβολίτες θα είχαν ελάχιστη έως μηδαμινή επίδραση στη συνολική δράση του mavacamten. Σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, το mavacamten μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με το προφίλ των μεταβολιτών σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19.
Επίδραση του mavacamten σε άλλα ένζυμα του CYP
Σύμφωνα με προκλινικά δεδομένα, για μια δόση έως 5 mg σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 και για μια δόση έως 15 mg σε άτομα με ενδιάμεση έως εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, το mavacamten δεν είναι αναστολέας των CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 ή 3A4 σε κλινικά συναφείς συγκεντρώσεις.
Επίδραση του mavacamten σε μεταφορείς
In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι το mavacamten δεν είναι αναστολέας των κύριων μεταφορέων εκροής (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 ή MATE2-K) ή των κύριων μεταφορέων πρόσληψης (πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικών ανιόντων [OATP], μεταφορείς οργανικών κατιόντων [OCT] ή μεταφορείς οργανικών ανιόντων [OAT]) σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις για μια δόση έως 5 mg σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 και για μια δόση έως 15 mg σε άτομα με ενδιάμεση έως εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19.
Αποβολή
Η κάθαρση του mavacamten από το πλάσμα πραγματοποιείται κυρίως με μεταβολισμό μέσω των ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι 6 έως 9 ημέρες σε άτομα με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 και 23 ημέρες σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19.
Ο χρόνος ημιζωής εκτιμάται ότι είναι 6 ημέρες για τα άτομα με εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, 8 ημέρες για τα άτομα με ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 και 10 ημέρες για τα άτομα με ενδιάμεση μεταβολική ικανότητα του CYP2C19.
Παρατηρείται συσσώρευση του φαρμάκου με αναλογία συσσώρευσης περίπου 2-πλάσια για την Cmax και περίπου 7-πλάσια για την AUC σε άτομα με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19. Η συσσώρευση εξαρτάται από την κατάσταση μεταβολισμού του CYP2C19, με τη μεγαλύτερη συσσώρευση να παρατηρείται στα άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19. Σε σταθερή κατάσταση, η αναλογία μέγιστης-ελάχιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα με εφάπαξ ημερήσια δόση είναι περίπου 1,5.
Έπειτα από εφάπαξ δόση mavacamten 25 mg σημασμένου με 14C σε άτομα με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, το 7% και το 85% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα των ατόμων με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19, αντίστοιχα. Η αμετάβλητη δραστική ουσία αναλογούσε σε περίπου 1% και 3% της χορηγηθείσας δόσης στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα.
Φαινότυπος CYP2C19
Το πολυμορφικό CYP2C19 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στον μεταβολισμό του mavacamten. Ένα άτομο που φέρει δύο αλληλόμορφα φυσιολογικής λειτουργίας είναι άτομο με φυσιολογική μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 (π.χ. *1/*1). Ένα άτομο που φέρει δύο μη λειτουργικά αλληλόμορφα είναι άτομο με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 (π.χ. *2/*2,
*2/*3, *3/*3).
Η επίπτωση του φαινοτύπου ανεπαρκούς μεταβολικής ικανότητας του CYP2C19 κυμαίνεται από περίπου 2% στους Καυκάσιους έως 18% στους Ασιατικούς πληθυσμούς.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η έκθεση στο mavacamten αυξήθηκε περίπου αναλογικά προς τη δόση μεταξύ των 2 mg και των 48 mg και αναμένεται να οδηγήσει σε ανάλογη προς τη δόση αύξηση της έκθεσης σε όλο το
θεραπευτικό εύρος των 2,5 mg έως 5 mg σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολική ικανότητα του CYP2C19 και 2,5 mg έως 15 mg σε άτομα με ενδιάμεση έως εξαιρετικά ταχεία μεταβολική ικανότητα του CYP2C19.
Ειδικοί πληθυσμοί
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη ΦΚ του mavacamten με τη χρήση μοντέλου πληθυσμιακής ΦΚ βάσει ηλικίας, φύλου, φυλής ή εθνοτικής καταγωγής.
Ηπατική δυσλειτουργία
Πραγματοποιήθηκε μία μελέτη ΦΚ εφάπαξ δόσης σε ασθενείς με ήπια (σταδίου Α κατά Child-Pugh) ή μέτρια (σταδίου Β κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία, καθώς και σε μια ομάδα ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι εκθέσεις στο mavacamten (AUC) αυξήθηκαν κατά 3,2 φορές και κατά 1,8 φορές σε ασθενείς με ήπια και μέτρια δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση της ηπατικής λειτουργίας στη Cmax γεγονός που συνάδει με την απουσία μεταβολής στον ρυθμό απορρόφησης ή/και στον όγκο κατανομής. Η ποσότητα του mavacamten που απεκκρίνεται στα ούρα και στις 3 ομάδες που μελετήθηκαν ήταν 3%. Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη ΦΚ σε ασθενείς με σοβαρή (σταδίου C κατά Child-Pugh) ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία
Περίπου το 3% μιας δόσης mavacamten απεκκρίνεται στα ούρα ως μητρική ουσία. Μια ανάλυση πληθυσμιακής ΦΚ σε άτομα με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) έως και 29,5 ml/min/1,73m2 δεν έδειξε συσχέτιση μεταξύ νεφρικής δυσλειτουργίας και έκθεσης. Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη ΦΚ σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR
< 30 ml/min/1,73m2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - CAMZYOS 10MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου
Πυρίτιο, κολλοειδές ένυδρο Μαννιτόλη (E421) Υπρομελλόζη (E464)
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Μαγνήσιο στεατικό
Κέλυφος καψακίου
Όλες οι περιεκτικότητες
Ζελατίνη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
CAMZYOS 2,5 mg σκληρά καψάκια Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
CAMZYOS 5 mg σκληρά καψάκια
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)
CAMZYOS 10 mg σκληρά καψάκια
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
CAMZYOS 15 mg σκληρά καψάκια
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172) Μελάνι εκτύπωσης
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172) Κόμμεα λάκκας (E904) Προπυλενογλυκόλη (E1520)
Διάλυμα αμμωνίας, συμπυκνωμένο (E527) Καλίου υδροξείδιο (E525)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Κυψέλη από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC) / πολυχλωροτριφθορο-αιθυλένιο (PCTFE) / φύλλο αλουμινίου που περιέχει 14 σκληρά καψάκια.
Μέγεθος συσκευασίας: 14, 28 ή 98 σκληρά καψάκια. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.