Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - CARDITRAT
Θεραπεία υποκατάστασης της ιδιοπαθούς υπέρτασης σε ενήλικες ασθενείς, των οποίων η αρτηριακή πίεση ελέγχεται επαρκώς με ταυτόχρονη χορήγηση του συνδυασμού καντεσαρτάνης κυλεξετίλης, αμλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης (HCT) στο ίδιο επίπεδο δόσης με αυτά του φαρμακευτικού συνδυασμού σταθερών δόσεων (FDC).
1
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Carditrat plus είναι 1 καψάκιο ημερησίως.
Το Carditrat plus δεν είναι κατάλληλο για θεραπεία έναρξης. Αν απαιτείται ρύθμιση της δόσης, θα πρέπει να γίνεται με τα επιμέρους συστατικά. Μετά τον καθορισμό των κατάλληλων δόσεων, είναι δυνατή η μετάβαση στον νέο συνδυασμό σταθερών δόσεων.
Οι ασθενείς που ελέγχονται με σταθερές δόσεις καντεσαρτάνης κυλεξετίλης, αμλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης, ταυτοχρόνως λαμβανομένων, μπορούν να μεταβούν σε θεραπεία με Carditrat plus που περιέχει τις ίδιες δόσεις δραστικών ουσιών.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Carditrat plus δεν συνιστάται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Ηλικιωμένοι
Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στους ηλικιωμένους, καθώς είναι επιρρεπείς σε ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Τυχόν αύξηση της δόσης θα πρέπει να εφαρμόζεται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Όταν το Carditrat plus χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ήπιου έως μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 60 mL/min), συνιστάται περιοδική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4). Το Carditrat plus αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min) (βλ. παράγραφο 4.3).
Ηπατική δυσλειτουργία
Συνιστάται στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Το Carditrat plus αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Το καψάκιο πρέπει να καταπίνεται με επαρκή ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό). Το καψάκιο δεν πρέπει να μασάται και πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε ημέρα.
Το Carditrat plus μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
-
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, στα παράγωγα της διϋδροπυριδίνης, στις δραστικές ουσίες που είναι παράγωγα της σουλφοναμίδης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
-
Σοβαρή υπόταση
-
Καταπληξία (συμπεριλαμβανομένης της καρδιογενούς καταπληξίας)
-
Απόφραξη της οδού εκροής της αριστερής κοιλίας (π.χ. υψηλού βαθμού στένωση της αορτής)
-
Υποογκαιμία
-
Αιμοδυναμικά ασταθής καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου
-
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min)
-
Ανουρία
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή/και χολόσταση, ηπατικό προ-κώμα
-
Εμμένουσα υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία και υπερασβεστιαιμία
-
Συμπτωματική υπερουριχαιμία/ ουρική αρθρίτιδα.
-
Η ταυτόχρονη χρήση Carditrat plus με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (ΡΣΔ< 60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή της αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται η συνδυαστική χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II ή της αλισκιρένης, για τον διπλό αποκλεισμό του ΣΡΑΑ (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, θα πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης. Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Νεφρική δυσλειτουργία
Όπως και με άλλους παράγοντες που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, μπορεί να αναμένονται μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας σε επιρρεπείς ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με καντεσαρτάνη κυλεξετίλη/υδροχλωροθειαζίδη (βλ. παράγραφο 4.3). Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών, της κρεατινίνης και της αρτηριακής πίεσης. Οι αλλαγές στις συγκεντρώσεις της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δεν σχετίζονται με τον βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Λόγω του κινδύνου εκδήλωσης υπερκαλιαιμίας, οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά ως προς τους ηλεκτρολύτες ορού και τα επίπεδα ουρίας στο αίμα.
Οξεία αναπνευστική τοξικότητα
Πολύ σπάνια σοβαρά περιστατικά οξείας αναπνευστικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Το πνευμονικό οίδημα τυπικά εμφανίζεται εντός λεπτών έως ωρών μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Κατά την έναρξη των συμπτωμάτων περιλαμβάνονται δύσπνοια, πυρετός, πνευμονική αλλοίωση και υπόταση. Εάν πιθανολογείται διάγνωση οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, η λήψη προϊόντος υδροχλωροθειαζίδης θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως παρουσιάσει οξεία αναπνευστική δυσχέρεια μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης.
Μεταμόσχευση νεφρού
Υπάρχει περιορισμένη κλινική τεκμηρίωση σχετικά με τη χρήση της καντεσαρτάνης κυλεξετίλης/υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού.
Στένωση νεφρικής αρτηρίας
Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, συμπεριλαμβανομένων των ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑ), ενδέχεται να αυξήσουν την ουρία αίματος και την κρεατινίνη ορού σε ασθενείς με αμφίπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας σε ένα μονήρη νεφρό.
Ενδοαγγειακή υποογκαιμία
Σε ασθενείς με υποογκαιμία ή/και νατριοπενία ενδέχεται να εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση, όπως περιγράφεται και για άλλους παράγοντες που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Επομένως, η χρήση καντεσαρτάνης κυλεξετίλης/υδροχλωροθειαζίδης δεν συνιστάται μέχρι την αποκατάσταση της εν λόγω κατάστασης.
Αναισθησία και χειρουργική επέμβαση
Κατά τη διάρκεια αναισθησίας και χειρουργικής επέμβασης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ΑΥΑ, ενδέχεται να εμφανιστεί υπόταση λόγω του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Πολύ σπάνια, η υπόταση ενδέχεται να είναι τόσο σοβαρή ώστε να απαιτείται η χορήγηση ενδοφλέβιων υγρών ή/και αγγειοσυσπαστικών παραγόντων.
Στένωση της αορτής και της μιτροειδούς βαλβίδας (υπερτροφική αποφρακτική καρδιομυοπάθεια) Όπως και με άλλα αγγειοδιασταλτικά, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από αιμοδυναμικά σημαντική στένωση της αορτής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή υπερτροφική αποφρακτική καρδιομυοπάθεια.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι θειαζίδες θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ή εξελισσόμενη ηπατική νόσο, καθώς ελάσσονες μεταβολές της ισορροπίας των υγρών και ηλεκτρολυτών ενδέχεται να επισπεύσουν την εκδήλωση ηπατικού κώματος. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σχετικά με τη χορήγηση καντεσαρτάνης κυλεξετίλης/υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η ημίσεια ζωή της αμλοδιπίνης είναι παρατεταμένη και οι τιμές AUC είναι υψηλότερες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Δεν έχουν καθιερωθεί δοσολογικές συστάσεις. Η χορήγηση της αμλοδιπίνης θα πρέπει επομένως να ξεκινάει στο κατώτατο όριο του δοσολογικού εύρους και να επιδεικνύεται προσοχή, τόσο κατά την έναρξη της θεραπείας όσο και κατά την αύξηση της δόσης. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ενδέχεται να απαιτείται αργή τιτλοποίηση της δόσης και προσεκτική παρακολούθηση.
Καρδιακή ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η αμλοδιπίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή. Σε μια μακροχρόνια, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία III και IV κατά NYHA), η αναφερόμενη επίπτωση πνευμονικού οιδήματος ήταν υψηλότερη στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με αμλοδιπίνη συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της αμλοδιπίνης, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο μελλοντικών καρδιαγγειακών συμβάντων και τη θνησιμότητα.
Εντερικό αγγειοοίδημα
Έχει αναφερθεί εντερικό αγγειοοίδημα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, συμπεριλαμβανομένης της καντεσαρτάνης (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εν λόγω ασθενείς παρουσίασαν κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο και διάρροια. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε περίπτωση διάγνωσης εντερικού αγγειοοιδήματος, θα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση της καντεσαρτάνης και θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη παρακολούθηση μέχρι την πλήρη υποχώρηση των συμπτωμάτων.
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Οι ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό, γενικά, δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με αντιυπερτασικούς παράγοντες που δρουν μέσω της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Επομένως, η χρήση καντεσαρτάνης κυλεξετίλης/υδροχλωροθειαζίδης δεν συνιστάται σε αυτό τον πληθυσμό.
Διαταραχή ηλεκτρολυτών
Θα πρέπει να διενεργείται περιοδικός προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών του ορού σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα. Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορούν να προκαλέσουν διαταραχή στην ισορροπία των υγρών ή των ηλεκτρολυτών (υπερασβεστιαιμία, υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία, υπομαγνησιαιμία και υποχλωραιμική αλκάλωση). Τα διουρητικά θειαζίδης ενδέχεται να μειώσουν την έκκριση ασβεστίου στα ούρα και να προκαλέσουν διαλείπουσες και ελαφρώς αυξημένες συγκεντρώσεις ασβεστίου στον ορό. Σημαντική
υπερασβεστιαιμία μπορεί να αποτελεί ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού. Οι θειαζίδες θα πρέπει να διακόπτονται πριν από την πραγματοποίηση εξετάσεων για τη λειτουργία του παραθυρεοειδούς. Τα θειαζιδικά διουρητικά ενδέχεται να προκαλέσουν υπονατριαιμία ή να επιδεινώσουν την παρούσα υπονατριαιμία. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις, παρατηρείται υπονατριαιμία που συνοδεύεται από νευρολογικά συμπτώματα (ναυτία, προοδευτικός αποπροσανατολισμός, απάθεια). Το νάτριο και/ή η αφυδάτωση θα πρέπει να αντιμετωπίζονται πριν από την έναρξη θεραπείας με θειαζιδικά διουρητικά.
Η υδροχλωροθειαζίδη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση της απέκκρισης καλίου στα ούρα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε υποκαλιαιμία. Η επίδραση της υδροχλωροθειαζίδης φαίνεται να είναι λιγότερο σημαντική όταν συνδυάζεται με την καντεσαρτάνη κυλεξετίλη. Ο κίνδυνος υποκαλιαιμίας μπορεί να είναι αυξημένος σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, σε ασθενείς που βρίσκονται σε φάση έντονης διούρησης, σε ασθενείς με ανεπαρκή από του στόματος πρόσληψη ηλεκτρολυτών και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή φλοιοεπινεφριδιοτρόπο ορμόνη (ACTH). Η θεραπεία με την καντεσαρτάνη κυλεξετίλη ενδέχεται να προκαλέσει υπερκαλιαιμία, ειδικά παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας και/ή νεφρικής δυσλειτουργίας. Η ταυτόχρονη χρήση της καντεσαρτάνης κυλεξετίλης και των αναστολέων ΜΕΑ, της αλισκιρένης, των καλιοσυντηρητικών διουρητικών, των συμπληρωμάτων καλίου ή των υποκατάστατων άλατος ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που ενδέχεται να αυξάνουν τα επίπεδα καλίου στον ορό (π.χ. νατριούχος ηπαρίνη) μπορεί να οδηγήσουν σε αυξήσεις στο κάλιο του ορού. Απαιτείται παρακολούθηση του καλίου κατά περίπτωση. Έχει αποδειχθεί ότι οι θειαζίδες αυξάνουν την απέκκριση μαγνησίου στα ούρα, γεγονός που ενδέχεται να προκαλέσει υπομαγνησιαιμία.
Μεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις
Η θεραπεία με θειαζιδικό διουρητικό μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την ανοχή γλυκόζης. Ενδέχεται να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης των αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης. Μπορεί να εκδηλωθεί λανθάνων σακχαρώδης διαβήτης κατά τη θεραπεία με θειαζίδες. Αυξήσεις στη χοληστερόλη και στα επίπεδα τριγλυκεριδίων έχουν συσχετιστεί με τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά. Στις δόσεις που περιέχονται στον συνδυασμό καντεσαρτάνης κυλεξετίλης/υδροχλωροθειαζίδης έχουν αναφερθεί ελάχιστες επιδράσεις. Τα θειαζιδικά διουρητικά αυξάνουν τη συγκέντρωση του ουρικού οξέος στον ορό και ενδέχεται να επισπεύσουν την εκδήλωση ουρικής αρθρίτιδας σε ευπαθείς ασθενείς.
Αιμοκάθαρση
Κατά τη διάρκεια αιμοκάθαρσης, η αρτηριακή πίεση μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη στον αποκλεισμό του υποδοχέα ΑΤ1, λόγω του μειωμένου όγκου πλάσματος και της ενεργοποίησης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Επομένως, απαιτείται προσεκτική τιτλοποίηση της καντεσαρτάνης κυλεξετίλης με ενδελεχή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης στους ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.
Φωτοευαισθησία
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αντιδράσεων φωτοευαισθησίας κατά τη διάρκεια χρήσης θειαζιδικών διουρητικών (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση εκδήλωσης αντίδρασης φωτοευαισθησίας, συνιστάται η διακοπή της θεραπείας. Εάν η εκ νέου χορήγηση της θεραπείας θεωρείται απαραίτητη, συνιστάται η προστασία των περιοχών του σώματος που εκτίθενται στον ήλιο ή σε τεχνητή ακτινοβολία UVA.
Χοριοειδική συλλογή, οξεία μυωπία και δευτεροπαθές γλαύκωμα κλειστής γωνίας
Η υδροχλωροθειαζίδη, μία σουλφοναμίδη, μπορεί να προκαλέσει μια ιδιοσυγκρασιακού τύπου αντίδραση, η οποία οδηγεί σε αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, οξεία παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία εμφάνιση μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό πόνο και εμφανίζονται, κατά κανόνα, μέσα σε λίγες ώρες έως εβδομάδες από την έναρξη του φαρμάκου. Το οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας για το οποίο δε λαμβάνεται θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης. Η κύρια θεραπεία είναι η διακοπή της υδροχλωροθειαζίδης, όσο το δυνατόν ταχύτερα. Άμεση ιατρική ή χειρουργική
θεραπεία μπορεί να χρειαστεί να εξεταστεί ως ενδεχόμενο εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει μη ελεγχόμενη. Οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναμίδη ή πενικιλίνη.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος
Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες, οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον Καρκίνο, παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) [βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (HCTZ). Η δράση φωτοευαισθητοποίησης της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και συνιστάται να ελέγχουν τακτικά το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων, όπως περιορισμένη έκθεση στην ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και σε περίπτωση έκθεσης, η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας. Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Στους ηλικιωμένους, η αύξηση της δόσης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Γενικά
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμλοδιπίνης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε υπερτασικές κρίσεις. Σε ασθενείς των οποίων ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία εξαρτώνται κατά κύριο λόγο από τη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν αυτό το σύστημα, συμπεριλαμβανομένων των ΑΥΑ, έχει συσχετιστεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία, ολιγουρία ή, σπάνια, με οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Όπως συμβαίνει με οποιονδήποτε αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή αθηροσκληρωτική εγκεφαλοαγγειακή νόσο μπορεί να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή βρογχικού άσθματος, αλλά είναι πιθανότερες σε ασθενείς με το εν λόγω ιστορικό. Έχει αναφερθεί επιδείνωση ή ενεργοποίηση του συστημικού ερυθηματώδους λύκου με τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών.
Κύηση
Oι ΑΥΑ δεν θα πρέπει να ξεκινούν κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός των περιπτώσεων που η θεραπεία με ΑΥΑ θεωρείται απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να λαμβάνουν εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες, οι οποίες έχουν αποδεδειγμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Εάν διαπιστωθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ΑΥΑ θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και, εάν απαιτείται, να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη ως έκδοχο και οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Aζωχρώματα Azorubine (E122) και Sunset yellow (E110)
Το Carditrat plus 16 mg/5 mg/12,5 mg καψάκια, σκληρά περιέχει το αζώχρωμα sunset yellow (E110) και το Carditrat plus 16 mg/10 mg/12,5 mg καψάκια, σκληρά περιέχει τα αζωχρώματα azorubine (E122) και sunset yellow (E110), τα οποία μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και το Carditrat plus. Επομένως, στην παρούσα παράγραφο παρέχονται μόνο πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστές για τις επιμέρους δραστικές ουσίες.
Ωστόσο, είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη ότι το Carditrat plus ενδέχεται να αυξήσει την υποτασική δράση άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων.
Βάσει των φαρμακολογικών ιδιοτήτων τους, αναμένεται ότι τα παρακάτω φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να ενισχύσουν τις υποτασικές επιδράσεις όλων των αντιυπερτασικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένου και του Carditrat plus, π.χ. βακλοφαίνη, αμιφοστίνη, νευροληπτικά ή αντικαταθλιπτικά.
Πιθανές αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την καντεσαρτάνη κυλεξετίλη
Οι ουσίες που έχουν διερευνηθεί σε κλινικές φαρμακοκινητικές μελέτες περιλαμβάνουν την υδροχλωροθειαζίδη, τη βαρφαρίνη, τη διγοξίνη, τα από του στόματος αντισυλληπτικά (δηλ. αιθινυλοιστραδιόλη/λεβονοργεστρέλη), τη γλιβενκλαμίδη, τη νιφεδιπίνη και την εναλαπρίλη. Δεν έχουν καταγραφεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
Η ταυτόχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου, υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. ηπαρίνη) μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα καλίου. Η παρακολούθηση του καλίου θα πρέπει να πραγματοποιείται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).
Διπλός αποκλεισμός του ΣΡΑΑ με ΑΥΑ, αναστολείς ΜΕΑ ή αλισκιρένη
Σύμφωνα με δεδομένα κλινικών μελετών, ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) μέσω της συνδυαστικής χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II ή αλισκιρένης σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνο παράγοντα που δρα στο ΣΡΑΑ (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης λιθίου και αναστολέων ΜΕΑ, έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου στον ορό και τοξικότητα. Παρόμοιες επιδράσεις ενδέχεται να παρατηρηθούν και με τους ΑΥΑ. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση καντεσαρτάνης και λιθίου. Εάν ο συνδυασμός κριθεί απαραίτητος, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στον ορό.
Όταν οι ΑΥΑ συγχορηγούνται με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) (δηλ. εκλεκτικούς αναστολείς COX-2, ακετυλοσαλικυλικό οξύ (> 3 g/ημέρα) και μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ), ενδέχεται να παρουσιαστεί εξασθένιση της αντιυπερτασικής δράσης.
Όπως συμβαίνει και με τους αναστολείς ΜΕΑ, η ταυτόχρονη χρήση ΑΥΑ και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και σε αύξηση του καλίου ορού, ειδικά σε ασθενείς με πτωχή προϋπάρχουσα νεφρική λειτουργία. Ο συνδυασμός θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, ειδικά στους ηλικιωμένους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενυδατώνονται επαρκώς και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας μετά την έναρξη της ταυτόχρονης θεραπείας και, στη συνέχεια, επί περιοδικής βάσης.
Πιθανές αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την αμλοδιπίνη Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην αμλοδιπίνη Αναστολείς του CYP3A4
Η ταυτόχρονη χρήση αμλοδιπίνης με ισχυρούς ή μετρίους αναστολείς του CYP3A4 (αναστολείς πρωτεάσης, αντιμυκητιακά της ομάδας των αζολών, μακρολίδες όπως η ερυθρομυκίνη ή η κλαριθρομυκίνη, η βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη) μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση της έκθεσης στην αμλοδιπίνη, οδηγώντας σε αυξημένο κίνδυνο υπότασης. Η κλινική μετάφραση αυτών των φαρμακοκινητικών διακυμάνσεων ενδέχεται να είναι εντονότερη στους ηλικιωμένους. Επομένως, ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης.
Επαγωγείς του CYP3A4
Κατά τη συγχορήγηση γνωστών επαγωγέων του CYP3A4, η συγκέντρωση της αμλοδιπίνης στο πλάσμα μπορεί να ποικίλλει. Επομένως, θα πρέπει να παρακολουθείται η αρτηριακή πίεση και να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο ρύθμισης της δόσης, τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά τη συγχορηγούμενη θερπαείαα ειδικά με τους ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 [π.χ. ριφαμπικίνη, St. John’s wort (Υπερικό/Βαλσαμόχορτο)].
Γκρέιπφρουτ
Δεν συνιστάται η χορήγηση της αμλοδιπίνης μαζί με γκρέιπφρουτ ή χυμό γκρέιπφρουτ, καθώς ενδέχεται να αυξηθεί η βιοδιαθεσιμότητα σε ορισμένους ασθενείς, προκαλώντας αυξημένες επιδράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης.
Δαντρολένη (έγχυση)
Μετά από χορήγηση βεραπαμίλης και ενδοφλέβιας δαντρολένης σε ζώα, παρατηρήθηκε θανατηφόρα κοιλιακή μαρμαρυγή και καρδιαγγειακή κατέρρειψη σχετιζόμενη με υπερκαλιαιμία. Λόγω του κινδύνου εμφάνισης υπερκαλιαιμίας, συνιστάται η αποφυγή της ταυτόχρονης χορήγησης αποκλειστών διαύλου ασβεστίου, όπως η αμλοδιπίνη, σε ασθενείς που είναι επιρρεπείς σε κακοήθη υπερθερμία και στη διαχείριση της κακοήθους υπερθερμίας.
Επιδράσεις αμλοδιπίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Οι δράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης της αμλοδιπίνης προστίθενται στις δράσεις μείωσης της αρτηριακής πίεσης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων με αντιυπερτασικές ιδιότητες.
Τακρόλιμους
Υπάρχει κίνδυνος αύξησης των επιπέδων του τακρόλιμους στο αίμα κατά τη συγχορήγηση με αμλοδιπίνη, αλλά ο φαρμακοκινητικός μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Για την αποφυγή της τοξικότητας του τακρόλιμους, η χορήγηση αμλοδιπίνης σε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με τακρόλιμους απαιτεί παρακολούθηση των επιπέδων του τακρόλιμους στο αίμα και προσαρμογή της δόσης του τακρόλιμους, εάν χρειαστεί.
mTOR (μηχανιστικός στόχος της ραπαμυκίνης) – αναστολείς
Οι αναστολείς mTOR, όπως το σιρόλιμους, το τεμσιρόλιμους και το εβερόλιμους είναι υποστρώματα του CYP3A. Η αμλοδιπίνη είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A. Κατά την ταυτόχρονη χρήση αναστολέων mTOR, η αμλοδιπίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση των αναστολέων mTOR.
Κυκλοσπορίνη
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με την κυκλοσπορίνη και την αμλοδιπίνη σε υγιείς εθελοντές ή άλλους πληθυσμούς, με την εξαίρεση των ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού, στους οποίους παρατηρήθηκαν διάφορα επίπεδα αύξησης (κατά μέσο όρο 0%
- 40%) της συγκέντρωσης της κυκλοσπορίνης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων κυκλοσπορίνης σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και λαμβάνουν αμλοδιπίνη, και η δόση της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να μειώνεται, όπως απαιτείται.
Σιμβαστατίνη
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων 10 mg αμλοδιπίνης με 80 mg σιμβαστατίνης οδήγησε σε 77% αύξηση της έκθεσης στη σιμβαστατίνη σε σύγκριση με τη μεμονωμένη χορήγηση σιμβαστατίνης. Σε
ασθενείς που λαμβάνουν αμλοδιπίνη, η δόση της σιμβαστατίνης πρέπει να περιορίζεται στα 20 mg ημερησίως.
Πιθανές αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με την υδροχλωροθειαζίδη
Δεν συνιστάται ταυτόχρονη χρήση
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα επίπεδα καλίου
Η καλιοδιουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. παράγραφο 4.4) ενδέχεται να ενισχύεται από τη συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με την απώλεια καλίου και την υποκαλιαιμία (π.χ. άλλα καλιουρητικά διουρητικά, καθαρτικά, κορτικοστεροειδή, φλοιοεπινεφριδιοτρόπο ορμόνη, αμφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, νατριούχος πενικιλλίνη G ή παράγωγα σαλικυλικού οξέος).
Λίθιο
Οι θειαζίδες μειώνουν τη νεφρική έκκριση του λιθίου. Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου στον ορό και τοξικότητα κατά την ταυτόχρονη χρήση λιθίου και θειαζίδων, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης.
Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση
Άλατα ασβεστίου
Τα θειαζιδικά διουρητικά ενδέχεται να αυξήσουν το ασβέστιο στον ορό, λόγω μειωμένης έκκρισης. Εάν απαιτείται συνταγογράφηση συμπληρωμάτων ασβεστίου, το ασβέστιο στον ορό θα πρέπει να παρακολουθείται και η δόση του ασβεστίου να ρυθμίζεται αντίστοιχα.
Χολεστυραμίνη και ρητίνες χολεστιπόλης
Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης επηρεάζεται παρουσία ρητινών ανταλλαγής ανιόντων.
Καρδιακές γλυκοσίδες
Υποκαλιαιμία επαγόμενη από θειαζίδες ή υπομαγνησιαιμία ευνοούν τη ανάπτυξη αρρυθμιών, που προκαλούνται από τις καρδιακές γλυκοσίδες.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τις διαταραχές καλίου του ορού
Συνιστώνται περιοδική παρακολούθηση του καλίου ορού και διεξαγωγή ΗΚΓ όταν το Carditrat plus χορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από διαταραχές καλίου του ορού (π.χ. καρδιακές γλυκοσίδες και αντιαρρυθμικά), καθώς και με τα παρακάτω φαρμακευτικά προϊόντα (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων αντιαρρυθμικών) που προκαλούν ταχυκαρδίες δίκην ριπιδίου (κοιλιακή ταχυκαρδία). Η υποκαλιαιμία αποτελεί παράγοντα προδιάθεσης σε ταχυκαρδίες δίκην ριπιδίου (κοιλιακή ταχυκαρδία):
-
Κατηγορία Iα αντιαρρυθμικών (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δισοπυραμίδη).
-
Κατηγορία III αντιαρρυθμικών (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη).
-
Ορισμένα αντιψυχωτικά (π.χ. θειοριδαζίνη, χλωροπρομαζίνη, λεβομεπρομαζίνη, τριφθοροπεραζίνη, κυαμεμαζίνη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, αμισουλπρίδη, τιαπρίδη, πιμοζίδη, αλοπεριδόλη, δροπεριδόλη).
-
Άλλα (π.χ. μπεπριδίλη, σισαπρίδη, διφεμανίλη, ερυθρομυκίνη IV, αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, σπαρφλοξασίνη, τερφεναδίνη, βινκαμίνη IV).
Φάρμακα που επηρεάζουν τα επίπεδα νατρίου του ορού
Η υπονατριαιμική δράση των διουρητικών ενδέχεται να ενταθεί από την ταυτόχρονη θεραπεία με φάρμακα όπως τα αντικαταθλιπτικά, τα αντιψυχωσικά, τα αντιεπιληπτικά, κλπ. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή στη μακροχρόνια θεραπεία με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).
Μη αποπολωτικά μυοχαλαρωτικά των σκελετικών μυών (π.χ. τουβοκουραρίνη)
Η επίδραση των μη αποπολωτικών μυοχαλαρωτικών των σκελετικών μυών μπορεί να ενισχυθεί από την υδροχλωροθειαζίδη.
Αντιχολινεργικοί παράγοντες (π.χ. ατροπίνη, βιπεριδένη)
Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας των θειαζιδικού – τύπου διουρητικών μέσω ελάττωσης της γαστρεντερικής κινητικότητας και της ταχύτητας κένωσης του στομάχου.
Αντιδιαβητικά φαρμακευτικά προϊόντα (από του στόματος και ινσουλίνη)
Η θεραπεία με μία θειαζίδη ενδέχεται να επηρεάσει την ανοχή γλυκόζης. Ενδέχεται να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης του αντιδιαβητικού φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. παράγραφο 4.4).
Μετφορμίνη
Η μετφορμίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, λόγω του κινδύνου πρόκλησης γαλακτικής οξέωσης από πιθανή λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια που σχετίζεται με την υδροχλωροθειαζίδη.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της COX 2, του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (> 3 g/ημέρα) και των μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ
Η συγχορήγηση ΜΣΑΦ και υδροχλωροθειαζίδης ενδέχεται να προκαλέσει εξασθένιση της αντιυπερτασικής δράσης της τελευταίας. Επίσης, η ταυτόχρονη χρήση υδροχλωροθειαζίδης και ΜΣΑΦ ενδέχεται να οδηγήσει σε νεφρική δυσλειτουργία και αύξηση του καλίου ορού. Επομένως, συνιστάται η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη της θεραπείας, καθώς και κατάλληλη ενυδάτωση του ασθενούς.
β-αποκλειστές και διαζοξίδη
Οι θειαζίδες ενδέχεται να ενισχύσουν την υπεργλυκαιμική δράση των β-αποκλειστών και της διαζοξίδης.
Αγγειοσυσπαστικές αμίνες (π.χ. νοραδρεναλίνη)
Ενδέχεται να μειωθεί η επίδραση των αγγειοσυσπαστικών αμινών.
Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας (π.χ. προβενεσίδη, σουλφοπυραζόνη και αλλοπουρινόλη)
Ενδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης των ουρικοζουρικών φαρμακευτικών προϊόντων, καθώς η υδροχλωροθειαζίδη ενδέχεται να αυξήσει τα επίπεδα του ουρικό οξέος στον ορό. Μπορεί να απαιτηθεί αύξηση της δόσης της προβενεσίδης ή της σουλφοπυραζόνης. Η συγχορήγηση θειαζίδης ενδέχεται να αυξήσει τη συχνότητα αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.
Αμανταδίνη
Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από την αμανταδίνη.
Κυτταροτοξικοί παράγοντες (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη)
Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν τη νεφρική απέκκριση κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων και να ενισχύσουν τη μυελοκατασταλτική επίδρασή τους.
Σαλικυλικά
Στην περίπτωση υψηλών δόσεων σαλικυλικών, η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να ενισχύσει την τοξική επίδραση των σαλικυλικών στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Μεθυλντόπα
Υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές αιμολυτικής αναιμίας κατά τη συγχορήγηση υδροχλωροθειαζίδης και μεθυλντόπας.
Κυκλοσπορίνη
Η ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου ουρικής αρθρίτιδας.
Κύηση
Η χρήση του Carditrat plus δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση του Carditrat plus αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4.).
Ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑ)
Η χρήση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑ), όπως η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη, δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση των ΑΥΑ αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Τα επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά την έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν είναι καταληκτικά. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μία μικρή αύξηση του κινδύνου. Παρότι δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο με τη χρήση ΑΥΑ, παρόμοιοι κίνδυνοι ενδέχεται να υφίστανται για αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Εκτός των περιπτώσεων που η θεραπεία με ΑΥΑ θεωρείται απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάζουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες, με τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Κατά τη διαπίστωση εγκυμοσύνης, η θεραπεία με ΑΥΑ θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και, όπου ενδείκνυται, να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία.
Η έκθεση σε θεραπεία με ΑΥΑ κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο είναι γνωστό ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση της οστεοποίησης του κρανίου) και τοξικότητα στο νεογνό (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία) (βλ. παράγραφο 5.3). Σε περίπτωση που η έκθεση στους ΑΥΑ λαμβάνει χώρα από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται η πραγματοποίηση ελέγχου της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου με υπερηχογράφημα.
Τα βρέφη, οι μητέρες των οποίων έχουν λάβει ΑΥΑ θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την εκδήλωση υπότασης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Αμλοδιπίνη
Η ασφάλεια της αμλοδιπίνης στην ανθρώπινη κύηση δεν έχει τεκμηριωθεί. Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα, παρατηρήθηκε τοξικότητα στην αναπαραγωγή σε υψηλές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). Η χρήση κατά τη διάρκεια κύησης συνιστάται μόνο όταν δεν υπάρχει ασφαλέστερη εναλλακτική επιλογή και όταν η ίδια η νόσος ενέχει υψηλότερο κίνδυνο για τη μητέρα και το έμβρυο.
Υδροχλωροθειαζίδη
Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία σχετικά με τη χρήση της υδροχλωροθειαζίδης κατά τη διάρκεια της κύησης, ειδικά κατά το πρώτο τρίμηνο. Οι μελέτες στα ζώα είναι ανεπαρκείς. Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Σύμφωνα με τον φαρμακολογικό μηχανισμό δράσης της υδροχλωροθειαζίδης, η χρήση της κατά το δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο μπορεί να διακυβεύσει την εμβρυοπλακουντιακή αιμάτωση και να προκαλέσει στο έμβρυο και το νεογνό επιδράσεις όπως ίκτερο, διαταραχή της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών και θρομβοκυτταροπενία.
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για οίδημα κύησης, υπέρταση κύησης ή προεκλαμψία, λόγω του κινδύνου μειωμένου όγκου πλάσματος και υποαιμάτωσης του πλακούντα, χωρίς ωφέλιμη δράση στην εξέλιξη της νόσου.
Θηλασμός
Το Carditrat plus δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και προτιμώνται εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα καθιερωμένα προφίλ ασφάλειας κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ιδιαίτερα όταν θηλάζει ένα νεογέννητο ή πρόωρο βρέφος.
Η υδροχλωροθειαζίδη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Σε υψηλές δόσεις, οι θειαζίδες προκαλούν έντονη διούρηση και μπορεί να αναστείλουν την παραγωγή γάλακτος. Επίσης, η αμλοδιπίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η αναλογία της μητρικής δόσης που έλαβε το βρέφος έχει εκτιμηθεί με μια περιοχή μεταξύ τεταρτημορίων 3 - 7%, με το μέγιστο 15%. Η επίδραση της
αμλοδιπίνης στα βρέφη δεν είναι γνωστή. Δεν είναι γνωστό εάν η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
Γονιμότητα
Η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη δεν είχε δυσμενή επίδραση στη γονιμότητα σε αρουραίους.
Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες βιοχημικές μεταβολές στην κεφαλή των σπερματοζωαρίων σε ορισμένους ασθενείς υπό θεραπεία με αποκλειστές του διαύλου ασβεστίου, όπως η αμλοδιπίνη. Τα κλινικά δεδομένα σχετικά με την πιθανή επίδραση της αμλοδιπίνης στη γονιμότητα είναι ανεπαρκή. Σε μία μελέτη σε αρουραίους παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην ανδρική γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Σε μελέτες σε ζώα, η υδροχλωροθειαζίδη δεν είχε επιπτώσεις στη γονιμότητα και τη γονιμοποίηση (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η αμλοδιπίνη μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εάν οι ασθενείς που λαμβάνουν το Carditrat plus υποφέρουν από ζάλη, πονοκέφαλο, κόπωση ή ναυτία, η ικανότητα αντίδρασης ενδέχεται να επηρεαστεί. Συνιστάται προσοχή, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.
Οι παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χρήση με καθένα από τα επιμέρους συστατικά παρέχονται σύμφωνα με την παρακάτω σύμβαση συχνότητας:
Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες
(≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα* | ||
| Καντεσαρτάνη κυλεξετίλη | Αμλοδιπίνη | Υδροχλωροθειαζίδη | ||
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστες και πολύποδες) | Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και πλακώδες κυτταρικό καρκίνωμα) | Μη γνωστές | ||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη του αναπνευστικού | Συχνές | ||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Ουδετεροπενία | Πολύ σπάνιες | ||
| Ακοκκιοκυτταραι-μία | Πολύ σπάνιες | Πολύ σπάνιες | ||
| Λευκοπενία | Πολύ σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Πολύ σπάνιες | |
| Θρομβοκυταρρο- | Πολύ | Σπάνιες | ||
| πενία | σπάνιες | |||
| Απλαστική αναιμία | Μη γνωστές | |||
| Καταστολή του μυελού των οστών | Πολύ σπάνιες | |||
| Αιμολυτική αναιμία | Πολύ σπάνιες | |||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Αλλεργικές αντιδράσεις | Πολύ σπάνιες | ||
| Αντιδράσεις υπερευαισθησίας | Πολύ σπάνιες | |||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Υπερκαλιαιμία | Πολύ σπάνιες | ||
| Υπονατριαιμία | Πολύ σπάνιες | Όχι συχνές | ||
| Υπεργλυκαιμία | Πολύ σπάνιες | Συχνές | ||
| Υποκαλιαιμία, υπερουριχαιμία, αύξηση στα λιπίδια ορού (ειδικά σε θεραπεία υψηλής δόσης) | Συχνές | |||
| Υπομαγνησιαιμία, υπερασβεστιαιμία, υποχλωραιμική αλκάλωση, υποφωσφαταιμία | Όχι συχνές | |||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Κατάθλιψη | Όχι συχνές | Σπάνιες | |
| Αλλαγές διάθεσης (συμπεριλαμβανο-μένου του άγχους), αϋπνία | Όχι συχνές | |||
| Σύγχυση | Σπάνιες | |||
| Διαταραχές ύπνου | Σπάνιες | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Υπνηλία | Συχνές | ||
| Ζάλη | Συχνές | Συχνές | Σπάνιες | |
| Ίλιγγος | Συχνές | |||
| Πονοκέφαλος (ειδικά κατά την έναρξη της θεραπείας) | Συχνές | Συχνές | Συχνές |
| Ρίγη, δυσγευσία, λιποθυμία, υπαισθησία | Όχι συχνές | |||
| Υπερτονία, περιφερική νευροπάθεια | Πολύ σπάνιες | |||
| Εξωπυραμιδική διαταραχή | Μη γνωστές | |||
| Παραισθησία | Όχι συχνές | Σπάνιες | ||
| Οφθαλμικές διαταραχές | Διαταραχές της όρασης | Συχνές | Σπάνιες | |
| Χοριοειδική συλλογή, οξείαμυωπία, οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας | Μη γνωστές | |||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Εμβοές | Όχι συχνές | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Καρδιακές αρρυθμίες(συμπεριλαμβανο-μένων βραδυκαρδίας, κοιλιακής ταχυκαρδίας και κολπικής μαρμαρυγής) | Όχι συχνές | Σπάνιες | |
| Αίσθημα παλμών | Συχνές | |||
| Έμφραγμα του μυοκαρδίου | Πολύ σπάνιες | |||
| Αγγειακές διαταραχές | Εξάψεις | Συχνές | ||
| Υπόταση | Όχι συχνές | |||
| Αγγειίτιδα | Πολύ σπάνιες | |||
| Ορθοστατική υπόταση | Όχι συχνές | |||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του | Βήχας | Πολύ σπάνιες | Όχι συχνές | |
| Ρινίτιδα | Όχι συχνές | |||
| Δύσπνοια | Συχνές |
| μεσοθωράκιου | Αναπνευστικό σύνδρομο, συμπεριλαμβανο-μένων τηςπνευμονίτιδας και του πνευμονικού οιδήματος | Σπάνιες | ||
| Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) (βλ.παράγραφο 4.4) | Πολύ σπάνιες | |||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Ναυτία | Πολύ σπάνιες | Συχνές | Συχνές |
| Κοιλιακό άλγος, δυσπεψία | Συχνές | |||
| Ανορεξία | Όχι συχνές | |||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Σπάνιες | |||
| Δυσκοιλιότητα | Όχι συχνές | |||
| Μεταβολή της συνήθους εντερικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανο-μένων τηςδιάρροιας και της δυσκοιλιότητας) | Συχνές | |||
| Διάρροια | Μη γνωστές | Συχνές | Όχι συχνές | |
| Έμετος | Όχι συχνές | Όχι συχνές | ||
| Ξηροστομία | Όχι συχνές | |||
| Παγκρεατίτιδα | Πολύ σπάνιες | Σπάνιες | ||
| Γαστρίτιδα, υπερπλασία των ούλων | Πολύ σπάνιες | |||
| Εντερικό αγγειοοίδημα | Πολύ σπάνιες | |||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Αυξημένα ένζυμα ήπατος | Πολύ σπάνιες | Πολύ σπάνιες* | |
| Μη φυσιολογική | Πολύ σπάνιες |
| ηπατική λειτουργία | ||||
| Ηπατίτιδα | Πολύ σπάνιες | Πολύ σπάνιες | ||
| Ίκτερος (ενδοηπατικός χολοστατικός ίκτερος) | Πολύ σπάνιες | Σπάνιες | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αγγειοοίδημα | Πολύ σπάνιες | Πολύ σπάνιες | |
| Εξάνθημα, κνίδωση | Πολύ σπάνιες | Όχι συχνές | Συχνές | |
| Κνησμός | Πολύ σπάνιες | Όχι συχνές | ||
| Αλωπεκία, πορφύρα, αποχρωματισμός δέρματος, υπεριδρωσία, εξάνθημα, | Όχι συχνές | |||
| Αποφολιδωτική δερματίτιδα, σύνδρομο Stevens-Johnson, οίδημα Quincke | Πολύ σπάνιες | |||
| Πολύμορφο ερύθημα | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές | ||
| Αντιδράσεις φωτοευαισθησίας | Πολύ σπάνιες | Μη συχνές | ||
| Τοξική επιδερμική νεκρόλυση | Μη γνωστές | Πολύ σπάνιες | ||
| Νεκρωτική αγγειίτιδα | Σπάνιες | |||
| Δερματικός ερυθηματώδης λύκος, αντιδράσεις τύπου λύκου, εκ νέου ενεργοποίηση δερματικού ερυθηματώδους λύκου | Πολύ σπάνιες | |||
| Διαταραχές τουμυοσκελετικού | Πόνος στη μέση,αρθραλγία, | Πολύ σπάνιες | Όχι συχνές |
| συστήματος και του συνδετικού ιστού | μυαλγία | |||
| Οίδημα των αστραγάλων | Συχνές | |||
| Μυϊκοί σπασμοί | Συχνές | Μη γνωστές | ||
| ∆ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Νεφρική διαταραχή, συμπεριλαμβανο-μένης της νεφρικής ανεπάρκειας σε ευπαθείς ασθενείς | Πολύ σπάνιες | Σπάνιες | |
| Διαταραχή διούρησης, νυκτουρία, αυξημένη συχνότητα ούρησης | Όχι συχνές | |||
| Οξεία νεφρική ανεπάρκεια | Μη γνωστές | |||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Ανικανότητα | Όχι συχνές | Σπάνιες | |
| Γυναικομαστία | Όχι συχνές | |||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Οίδημα | Πολύ συχνές | ||
| Κόπωση, κούραση | Συχνές | |||
| Εξασθένιση | Συχνές | Μη γνωστές | ||
| Θωρακικό άλγος, πόνος, αδιαθεσία | Όχι συχνές | |||
| Πυρεξία | Σπάνιες | |||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αύξηση βάρους, μείωση βάρους | Όχι συχνές |
* συνάδει κυρίως με χολόσταση
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών:
Περιστατικά χοριοειδικής συλλογής με έλλειμα στα οπτικά πεδία έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση θειαζίδης και διουρητικών τύπου θειαζίδης.
Εργαστηριακά ευρήματα
Με την καντεσαρτάνη, όπως ισχύει και για τους άλλους αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, παρατηρούνται μικρές μειώσεις στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Συνήθως, δεν απαιτείται τακτική παρακολούθηση των εργαστηριακών μεταβλητών για ασθενείς που λαμβάνουν καντεσαρτάνη. Ωστόσο, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του καλίου ορού και των επιπέδων κρεατινίνης (βλ. παράγραφο 4.4).
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος
Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr και http://www.kitrinikarta.gr.
Συμπτώματα
Σύμφωνα με τα φαρμακολογικά δεδομένα, η βασική εκδήλωση υπερδοσολογίας με τη καντεσαρτάνη κυλεξετίλη είναι, πιθανώς, η συμπτωματική υπόταση και η ζάλη. Σε μεμονωμένες αναφορές περιστατικών υπερδοσολογίας (έως 672 mg καντεσαρτάνης κυλεξετίλης) η ανάκαμψη του ασθενούς έγινε χωρίς εμφάνιση συμβάντων.
Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η σημαντική υπερδοσολογία αμλοδιπίνης μπορεί να προκαλέσει εκτεταμένη περιφερική αγγειοδιαστολή και πιθανώς αντανακλαστική ταχυκαρδία. Έχει αναφερθεί εκσεσημασμένη και πιθανώς παρατεταμένη συστημική υπόταση έως και την εμφάνιση καταπληξίας με θανατηφόρο έκβαση. Σπάνια αναφέρεται μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα ως συνέπεια της υπερδοσολογίας αμλοδιπίνης, το οποίο ενδέχεται να εκδηλωθεί καθυστερημένα (24-48 ώρες μετά την κατάποση) και να απαιτεί αναπνευστική υποστήριξη. Έγκαιρα μέτρα ανάνηψης (συμπεριλαμβανομένης της υπερφόρτωσης με υγρά) για τη διατήρηση της αιμάτωσης και της καρδιακής παροχής μπορεί να λειτουργήσουν ως παράγοντες επίσπευσης.
Η κύρια εκδήλωση υπερδοσολογίας με υδροχλωροθειαζίδη είναι η οξεία απώλεια υγρών και ηλεκτρολυτών. Ενδέχεται επίσης να παρατηρηθούν συμπτώματα όπως ζάλη, υπόταση, δίψα, ταχυκαρδία, κοιλιακές αρρυθμίες, καταστολή/αλλοίωση συνείδησης και μυϊκές κράμπες.
Θεραπεία
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με το Carditrat plus, η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική και υποστηρικτική. Η διαχείριση εξαρτάται από το χρονικό διάστημα που μεσολάβησε από τη λήψη και από τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων.
Εάν η λήψη έγινε πρόσφατα, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο διενέργειας πλύσης στομάχου. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα σε υγιείς εθελοντές αμέσως μετά ή έως και δύο ώρες μετά από τη λήψη της αμλοδιπίνης έχει αποδειχτεί ότι μειώνει σημαντικά την απορρόφηση της αμλοδιπίνης.
Η κλινικά σημαντική υπόταση που οφείλεται σε υπερδοσολογία με το Carditrat plus απαιτεί ενεργή υποστήριξη του καρδιαγγειακού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της συχνής παρακολούθησης της καρδιακής και αναπνευστικής λειτουργίας, της ανύψωσης των άκρων και της προσοχής στον όγκο των υγρών στην κυκλοφορία, καθώς και της αποβολής ούρων. Ένα αγγειοσυσταλτικό θα ήταν χρήσιμο για την αποκατάσταση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης, με την προϋπόθεση ότι δεν αντενδείκνυται η χρήση του. Το ενδοφλεβίως χορηγούμενο γλυκονικό ασβέστιο μπορεί να αποβεί επωφελές όσον αφορά στην προσπάθεια να αντιστραφούν οι επιδράσεις του αποκλεισμού του διαύλου ασβεστίου.
Οι ηλεκτρολύτες και η κρεατινίνη ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Εάν εμφανιστεί υπόταση, ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και να χορηγηθούν ταχέως υποκατάστατα άλατος και ηλεκτρολυτών.
Η καντεσαρτάνη δεν μπορεί να απομακρυνθεί μέσω αιμοκάθαρσης. Καθώς η αμλοδιπίνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες, η αιμοκάθαρση δεν είναι πιθανό να ωφελήσει. Δεν είναι γνωστός ο βαθμός στον οποίο η υδροχλωροθειαζίδη απομακρύνεται μέσω της αιμοκάθαρσης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - CARDITRAT
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, αποκλειστές των υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ (AΥΑ), άλλοι συνδυασμοί, κωδικός ATC: C09DX06
Το Carditrat plus είναι ένας συνδυασμός ενός αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, της καντεσαρτάνης κυλεξετίλης, με έναν αποκλειστή του διαύλου ασβεστίου, τη βεσυλική αμλοδιπίνη και ένα θειαζιδικό διουρητικό, την υδροχλωροθειαζίδη. Ο συνδυασμός αυτών των δραστικών ουσιών έχει αθροιστικό αντιυπερτασικό αποτέλεσμα, ελαττώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι το κάθε συστατικό χωριστά.
Μηχανισμός δράσης
Η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη είναι ένα προφάρμακο, κατάλληλο για από του στόματος χορήγηση. Μετατρέπεται γρήγορα στη δραστική ουσία καντεσαρτάνη, μέσω εστερικής υδρόλυσης κατά τη διάρκεια της απορρόφησης από τη γαστρεντερική οδό. Η καντεσαρτάνη είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (τύπου ΑΤ1). Η αγγειοτενσίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης. Οι επιδράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ περιλαμβάνουν αγγειοσύσπαση, διέγερση της σύνθεσης και της απελευθέρωσης αλδοστερόνης, καρδιακή διέγερση και νεφρική επαναρρόφηση του νατρίου.
Η καντεσαρτάνη αποκλείει την προκαλούμενη από την αγγειοτενσίνη ΙΙ αγγειοσυστολή και έκκριση αλδοστερόνης, αποκλείοντας τη δέσμευσή της στον υποδοχέα AT1 στους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των αγγειακών λείων μυών και των επινεφριδίων. Ο μηχανισμός της καντεσαρτάνης είναι ανεξάρτητος από την πηγή ή την οδό σύνθεσης της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (AT1) από την καντεσαρτάνη προκαλεί αυξήσεις στα επίπεδα ρενίνης στο πλάσμα και στις συγκεντρώσεις της αγγειοτενσίνης Ι και ΙΙ και σε σχετική μείωση στις συγκεντρώσεις αλδοστερόνης στο πλάσμα.
Η δραστική ουσία αμλοδιπίνη είναι ένας αποκλειστής του διαύλου ασβεστίου που αναστέλλει τη διαμεμβρανική εισροή ιόντων ασβεστίου μέσω των εξαρτώμενων από το δυναμικό διαύλων τύπου L στην καρδιά και στους λείους μύες. Η αμλοδιπίνη είναι σχετικά αγγειοεκλεκτική, με μεγαλύτερες επιδράσεις στα κύτταρα των λείων αγγειακών μυών παρά στα κύτταρα των καρδιακών μυών. Η αντιυπερτασική δράση της αμλοδιπίνης προκύπτει από την άμεση χαλαρωτική επίδραση στους λείους αγγειακούς μύες, γεγονός που οδηγεί σε μείωση της περιφερικής αντίστασης και άρα της αρτηριακής πίεσης.
Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών δεν είναι πλήρως γνωστός. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους μηχανισμούς επαναρρόφησης ηλεκτρολυτών στα νεφρικά σωληνάρια, αυξάνοντας άμεσα την απέκκριση νατρίου και χλωριδίων σε περίπου ισοδύναμα ποσά. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του πλάσματος, αυξάνει τη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος και αυξάνει την έκκριση αλδοστερόνης, γεγονός που, κατά συνέπεια, οδηγεί στην αύξηση της αποβολής καλίου και διττανθρακικών με τα ούρα και σε μείωση του καλίου στον ορό. Στον σύνδεσμο ρενίνης-αλδοστερόνης μεσολαβεί η αγγειοτενσίνη ΙΙ και επομένως η συγχορήγηση με ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ τείνει να αντιστρέφει την απώλεια καλίου που σχετίζεται με τα θειαζιδικά διουρητικά.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η καντεσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ, το οποίο μετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ και αποδομεί τη βραδυκινίνη. Δεν υπάρχουν επιδράσεις στο ΜΕΑ ούτε ενίσχυση της βραδυκινίνης ή της ουσίας P. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σύγκρισης της καντεσαρτάνης κυλεξετίλης με αναστολείς του ΜΕΑ, ο επιπολασμός του βήχα ήταν χαμηλότερος σε ασθενείς που λάμβαναν καντεσαρτάνη κυλεξετίλη. Η καντεσαρτάνη δεν δεσμεύεται ούτε αποκλείει άλλους υποδοχείς ορμονών ή διαύλους ιόντων που είναι γνωστό ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση
του καρδιαγγειακού συστήματος. Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΤ1) προκαλεί σχετιζόμενες με τη δόση αυξήσεις στα επίπεδα της ρενίνης στο πλάσμα και στα επίπεδα αγγειοτενσίνης Ι και αγγειοτενσίνης ΙΙ και μειώσεις στη συγκέντρωση της αλδοστερόνης στο πλάσμα.
Η καντεσαρτάνη και η υδροχλωροθειαζίδη έχουν αθροιστική αντιυπερτασική δράση.
Σε υπερτασικούς ασθενείς, η αμλοδιπίνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς διάρκειας μείωση στην αρτηριακή πίεση. Δεν υπάρχουν στοιχεία πρόκλησης υπότασης με τη χορήγηση της πρώτης δόσης, ταχυφυλαξίας κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας ή υποτροπής της υπέρτασης μετά την αιφνίδια διακοπή της θεραπείας. Μετά τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων σε ασθενείς με υπέρταση, η αμλοδιπίνη προκαλεί ουσιαστική μείωση στην αρτηριακή πίεση σε ύπτια, καθιστή και όρθια στάση. Η χρόνια χρήση της αμλοδιπίνης δεν σχετίζεται με σημαντικές αλλαγές στον καρδιακό ρυθμό ή στα επίπεδα κατεχολαμίνης στο πλάσμα. Σε υπερτασικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, οι θεραπευτικές δόσεις της αμλοδιπίνης μειώνουν τη νεφρική αγγειακή ανοχή και αυξάνουν τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης και την αποτελεσματική νεφρική ροή πλάσματος, χωρίς να αλλάζουν το κλάσμα διήθησης ή την πρωτεϊνουρία. Σε αιμοδυναμικές μελέτες σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και σε κλινικές μελέτες βασισμένες σε δοκιμές άσκησης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια NYHA κατηγορίας II-IV, διαπιστώθηκε ότι η αμλοδιπίνη δεν προκάλεσε κλινική επιδείνωση, βάσει των μετρήσεων αντοχής στην άσκηση, του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας και των κλινικών ενδείξεων και συμπτωμάτων.
Η υδροχλωροθειαζίδη αναστέλλει την ενεργή επαναπορρόφηση του νατρίου, κυρίως στα περιφερικά νεφρικά σωληνάρια και προάγει την απέκκριση νατρίου, χλωριδίων και νερού. Η νεφρική απέκκριση του καλίου και του μαγνησίου αυξάνεται βάσει της δόσης, ενώ το ασβέστιο παρουσιάζει επαναπορρόφηση σε μεγαλύτερο βαθμό. Η υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον όγκο πλάσματος και το εξωκυττάριο υγρό, καθώς και την καρδιακή παροχή και την αρτηριακή πίεση. Κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας, η μειωμένη περιφερική αντίσταση συμβάλλει στη μείωση της αρτηριακής πίεσης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια καντεσαρτάνης κυλεξετίλης
Υπέρταση
Στην υπέρταση, η καντεσαρτάνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η αντιυπερτασική δράση οφείλεται στη μειωμένη συστηματική περιφερική αντίσταση, χωρίς αντανακλαστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Δεν υπάρχουν ενδείξεις σοβαρής ή επιδεινούμενης υπότασης κατά τη χορήγηση της πρώτης δόσης ή φαινομένου αναπήδησης μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Μετά την εφάπαξ χορήγηση καντεσαρτάνης κυλεξετίλης, η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης εμφανίζεται γενικά μέσα σε 2 ώρες. Με συνεχή θεραπεία, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης με οποιαδήποτε δόση γενικώς επιτυγχάνεται εντός τεσσάρων εβδομάδων και διατηρείται κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Σύμφωνα με μία μετα-ανάλυση, η μέση πρόσθετη επίδραση της αύξησης δόσης από 16 mg σε 32 mg άπαξ ημερησίως ήταν μικρή. Λαμβάνοντας υπόψη τη δια-ατομική μεταβλητότητα, σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να αναμένεται επίδραση άνω του μέσου όρου. Η άπαξ ημερησίως χορηγούμενη καντεσαρτάνη κυλεξετίλη παρέχει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης σε διάστημα 24 ωρών με μικρή διαφορά μεταξύ μέγιστης και ελάχιστης επίδρασης κατά τη διάρκεια του μεσοδιαστήματος χορήγησης των δόσεων. Η αντιυπερτασική δράση και η ανοχή της καντεσαρτάνης και της λοσαρτάνης συγκρίθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές μελέτες με συνολικά 1.268 ασθενείς με ήπιου έως μετρίου βαθμού υπέρταση. Η κατώτατη μείωση της αρτηριακής πίεσης (συστολική/διαστολική) ήταν 13,1/10,5 mmHg με την καντεσαρτάνη κυλεξετίλη 32 mg χορηγούμενη άπαξ ημερησίως και 10,0/8,7 mmHg με την άπαξ ημερησίως χορήγηση καλιούχου λοσαρτάνης 100 mg (διαφορά στη μείωση της αρτηριακής πίεσης 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Όταν η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη χρησιμοποιείται μαζί με υδροχλωροθειαζίδη, η μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι αθροιστική. Αυξημένη αντιυπερτασική δράση παρατηρείται επίσης όταν η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη συνδυάζεται με αμλοδιπίνη ή φελοδιπίνη.
Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αποκλείουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης έχουν λιγότερο έντονη αντιυπερτασική επίδραση σε μαύρους ασθενείς (συνήθως ένας πληθυσμός με χαμηλά επίπεδα ρενίνης) σε σύγκριση με μη μαύρους ασθενείς. Αυτό μπορεί να ισχύει και για την καντεσαρτάνη. Σε μία ανοιχτή κλινική μελέτη εμπειρίας, στην οποία έλαβαν μέρος 5.156 ασθενείς με διαστολική υπέρταση, η μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια θεραπείας με καντεσαρτάνη ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους μαύρους σε σχέση με τους μη μαύρους ασθενείς (14,4/10,3 mmHg έναντι 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Η καντεσαρτάνη αυξάνει τη νεφρική αιματική ροή και είτε δεν έχει επίδραση είτε αυξάνει τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης, ενώ η νεφρική αγγειακή αντίσταση και το κλάσμα διήθησης μειώνονται. Σε μία κλινική μελέτη διάρκειας 3 μηνών σε υπερτασικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία, η αντιυπερτασική θεραπεία με καντεσαρτάνη κυλεξετίλη μείωσε την απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα (λόγος λευκωματίνης/κρεατινίνης, μέση τιμή 30%, 95% CI 15-42%). Επί του παρόντος δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της καντεσαρτάνης στην εξέλιξη σε διαβητική νεφροπάθεια.
Οι επιδράσεις της άπαξ ημερησίως χορηγούμενης καντεσαρτάνης κυλεξετίλης σε δόση 8-16 mg (μέση δόση 12 mg) στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη με 4.937 ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 70-89 ετών, 21% ηλικίας 80 ετών ή άνω) με ήπιου έως μετρίου βαθμού υπέρταση, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για ένα μέσο χρονικό διάστημα 3,7 ετών (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Οι ασθενείς λάμβαναν καντεσαρτάνη κυλεξετίλη ή εικονικό φάρμακο μαζί με άλλη αντιυπερτασική θεραπεία κατά περίπτωση. Η αρτηριακή πίεση μειώθηκε από 166/90 σε 145/80 mmHg στην ομάδα της καντεσαρτάνης κυλεξετίλης και από 167/90 σε 149/82mmHg στην ομάδα ελέγχου. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο καταληκτικό σημείο, τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα (καρδιαγγειακή θνησιμότητα, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου). Παρατηρήθηκαν 26,7 συμβάντα ανά 1000 ασθενείς-έτη στην ομάδα της καντεσαρτάνης έναντι 30,0 επεισοδίων ανά 1000 ασθενείς-έτη στην ομάδα ελέγχου (σχετικός κίνδυνος 0,89, 95% CI 0,75 έως 1,06, p=0,19).
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)
Δύο μεγάλες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.
Η ONTARGET ήταν μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μια μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν κατέδειξαν σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων τους, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά και για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ. Επομένως, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μια μελέτη σχεδιασμένη για τον έλεγχο του οφέλους της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης II σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διακόπηκε πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια αμλοδιπίνης
Χρήση σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (CAD)
Η αποτελεσματικότητα της αμλοδιπίνης στην πρόληψη κλινικών συμβάντων σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (CAD) αξιολογήθηκε σε μια ανεξάρτητη, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 1997 ασθενείς: Σύγκριση της Αμλοδιπίνης έναντι της Εναλαπρίλης για τον Περιορισμό των Θρομβωτικών Συμβαμάτων (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis- CAMELOT). Από αυτούς τους ασθενείς, οι 663 έλαβαν θεραπεία με 5-10 mg αμλοδιπίνης, 673 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 10-20 mg εναλαπρίλης και 655 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, επιπροσθέτως της καθιερωμένης θεραπείας με στατίνες, β-αποκλειστές, διουρητικά και ασπιρίνη, για 2 έτη. Τα βασικά ευρήματα αποτελεσματικότητας παρατίθενται στον Πίνακα 1. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με αμλοδιπίνη συσχετίστηκε με λιγότερες νοσηλείες για στηθάγχη και επεμβάσεις επαναγγείωσης σε ασθενείς με CAD.
| Πίνακας 1. Επίπτωση κλινικά σημαντικών εκβάσεων για τη μελέτη CAMELOT | |||||
| Συχνότητα καρδιαγγειακών συμβαμάτων, Αρ. (%) | Αμλοδιπίνη έναντι Εικονικού φαρμάκου | ||||
| Εκβάσεις | Αμλοδιπίνη | Εικονικό φάρμακο | Εναλαπρίλη | Λόγος κινδύνου (95% CI) | Τιμή-p |
| Κύριο καταληκτικό σημείο | |||||
| Ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα | 110 (16,6) | 151 (23,1) | 136 (20,2) | 0,69 (0,54-0,88) | 0,003 |
| Μεμονωμένες δραστικές ουσίες | |||||
| Στεφανιαία επαναγγείωση | 78 (11,8) | 103 (15,7) | 95 (14,1) | 0,73 (0,54-0,98) | 0,03 |
| Νοσηλεία για στηθάγχη | 51 (7,7) | 84 (12,8) | 86 (12,8) | 0,58 (0,41-0,82) | 0,002 |
| Μη θανατηφόρο ΕΜ | 14 (2,1) | 19 (2,9) | 11 (1,6) | 0,73 (0,37-1,46) | 0,37 |
| Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ΠΙΕ | 6 (0,9) | 12 (1,8) | 8 (1,2) | 0,50 (0,19-1,32) | 0,15 |
| Καρδιαγγειακός θάνατος | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 5 (0,7) | 2,46 (0,48-12,7) | 0,27 |
| Νοσηλεία για ΣΚΑ | 3 (0,5) | 5 (0,8) | 4 (0,6) | 0,59 (0,14-2,47) | 0,46 |
| Καρδιακή ανακοπή με ανάνηψη | 0 | 4 (0,6) | 1 (0,1) | NA | 0,04 |
| Νεοεμφανιζόμενη περιφερική αγγειοπάθεια | 5 (0,8) | 2 (0,3) | 8 (1,2) | 2,6 (0,50-13,4) | 0,24 |
| Συντομογραφίες: ΣΚΑ: συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, CI: διάστημα εμπιστοσύνης, ΕΜ: έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΠΙΕ: παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο. | |||||
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια υδροχλωροθειαζίδης
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος: Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Διενεργήθηκε μία μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται 71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου έναντι πληθυσμού μαρτύρων όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα. Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥ 50.000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης. Μια άλλη μελέτη κατέδειξε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633 περιστατικά καρκίνου των χειλιών
αντιστοιχίστηκαν σε 63.067 ασθενείς ομάδας ελέγχου, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) που αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9) στην περίπτωση υψηλής δόσης (~ 25.000 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του συνδυασμού καντεσαρτάνης + αμλοδιπίνης +
υδροχλωροθειαζίδης
Μία πολυκεντρική μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της καντεσαρτάνης κυλεξετίλης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με αμλοδιπίνη ή σε συνδυασμό με αμλοδιπίνη και υδροχλωροθειαζίδη στη θεραπεία ασθενών με μετρίου έως σοβαρού βαθμού πρωτοπαθή υπέρταση. Μετά από μία περίοδο 2 εβδομάδων, μονά τυφλή με εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς εισήλθαν σε μια ανοιχτή περίοδο 12 εβδομάδων, με τιτλοποίηση δόσης. Η δόση της καντεσαρτάνης κυλεξετίλης αυξήθηκε από 8 σε 16 mg, μία φορά την ημέρα. Αμλοδιπίνη (5 mg μία φορά την ημέρα), υδροχλωροθειαζίδη (25 mg μία φορά την ημέρα) και πρόσθετα φάρμακα προστέθηκαν επίσης διαδοχικά, εφόσον απαιτούνταν. Στη συνέχεια, οι ασθενείς εισήλθαν σε μια παράλληλων ομάδων, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο 4 εβδομάδων τελική περίοδο με διακοπή της χορήγησης της καντεσαρτάνης μόνο. Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 216 ασθενείς. Μετά από μια περίοδο 2 εβδομάδων με λήψη δισκίων εικονικού φαρμάκου, η μέση αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση (BP) ήταν 175/108 mmHg. Στο τέλος της περιόδου τιτλοποίησης δόσης/συντήρησης 12 εβδομάδων, η μέση αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση μειώθηκε σε 141/88 mmHg. Συνολικά 29 ασθενείς υποβλήθηκαν σε συνδυαστική θεραπεία καντεσαρτάνης κυλεξετίλης (16 mg) με αμλοδιπίνη (5 mg) και υδροχλωροθειαζίδη (25 mg). Σε 67 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη εικονικού φαρμάκου με διακοπή χορήγησης της καντεσαρτάνης, παρουσιάστηκε υψηλά σημαντική αύξηση στη μέση συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση (13/6 mmHg) σε σύγκριση με τους ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν καντεσαρτάνη (ANCOVA, P<0,0001). Το συμπέρασμα που εξάχθηκε ήταν ότι η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη αποτελεί αποτελεσματικό φάρμακο για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με αμλοδιπίνη ή αμλοδιπίνη και υδροχλωροθειαζίδη στη θεραπεία της μετρίου έως σοβαρού βαθμού πρωτοπαθούς υπέρτασης. Το φάρμακο ήταν καλά ανεκτό σε όλη τη διάρκεια της κλινικής μελέτης.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Carditrat plus σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την εγκεκριμένη ένδειξη (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Καντεσαρτάνη κυλεξετίλη Απορρόφηση και κατανομή
Μετά από την από του στόματος χορήγηση, η καντεσαρτάνη κυλεξετίλη μετατρέπεται στη δραστική ουσία καντεσαρτάνη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της καντεσαρτάνης είναι περίπου 40% μετά την χορήγηση πόσιμου διαλύματος καντεσαρτάνης κυλεξετίλης. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της καντεσερτάνης κυλεξετίλης σε μορφή δισκίου συγκριτικά με αυτή στη μορφή του διαλύματος είναι κατά προσέγγιση 34% με πολύ μικρή μεταβλητότητα. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) στον ορό επιτυγχάνεται 3-4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Η αύξηση των συγκεντρώσεων της καντεσαρτάνης στον ορό είναι γραμμική σε συνάρτηση με την αύξηση των δόσεων στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος. Δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενες με το φύλο διαφορές στη φαρμακοκινητική της καντεσαρτάνης. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης στον ορό έναντι χρόνου (AUC) της καντεσαρτάνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή. Η καντεσαρτάνη δεσμεύεται σε υψηλό βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (άνω του 99%). Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της καντεσαρτάνης είναι 0,1 l/kg.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η καντεσαρτάνη αποβάλλεται κυρίως ως αμετάβλητη ουσία μέσω των ούρων και της χολής και σε
ελάχιστο βαθμό μέσω ηπατικού μεταβολισμού (CYP2C9). Οι διαθέσιμες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν υποδεικνύουν επιδράσεις στο CYP2C9 και στο CYP3A4. Σύμφωνα με τα in vitro δεδομένα, δεν αναμένεται να εμφανισθεί in vivo αλληλλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων ο μεταβολισμός εξαρτάται από τα ισοένζυμα CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ή CYP3A4 του κυτοχρώματος P450. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t½) της καντεσαρτάνης είναι περίπου 9 ώρες. Δεν παρατηρείται συσσώρευση μετά από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Η ημίσεια ζωή της καντεσαρτάνης παραμένει αμετάβλητη (περίπου 9 ώρες) μετά τη χορήγηση της καντεσαρτάνης κυλεξετίλης σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη. Δεν παρατηρείται πρόσθετη συσσώρευση της καντεσαρτάνης μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις του συνδυασμού, συγκριτικά με τη μονοθεραπεία. Η ολική κάθαρση της καντεσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 0,37 ml/min/kg, με τη νεφρική κάθαρση να είναι περίπου 0,19 ml/min/kg. Η νεφρική αποβολή της καντεσαρτάνης πραγματοποιείται τόσο μέσω σπειραματικής διήθησης όσο και μέσω ενεργού σωληναριακής απέκκρισης. Μετά την από του στόματος δόση καντεσαρτάνης κυλεξετίλης σεσημασμένης με 14C, περίπου το 26% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως καντεσαρτάνη και το 7% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη, ενώ περίπου το 56% της δόσης ανακτάται στα κόπρανα ως καντεσαρτάνη και το 10% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη.
Αμλοδιπίνη:
Απορρόφηση και κατανομή
Μετά την από του στόματος χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, η αμλοδιπίνη παρουσιάζει καλή απορρόφηση με τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα να επιτυγχάνονται μεταξύ 6-12 ωρών μετά τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα υπολογίζεται ότι κυμαίνεται μεταξύ 64 και 80%. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 l/kg. In vitro μελέτες έχουν καταδείξει ότι το 97,5% περίπου της κυκλοφορούσας αμλοδιπίνης δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες πλάσματος. Η απορρόφηση της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η τελική ημίσεια ζωή απομάκρυνσης στο πλάσμα είναι περίπου 35-50 ώρες και είναι σε συμφωνία με τη χορήγηση της δόσης μία φορά την ημέρα. Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες, με το 10% της αρχικής ένωσης και το 60% των μεταβολιτών να απεκκρίνονται στα ούρα.
Υδροχλωροθειαζίδη:
Απορρόφηση και κατανομή
Μετά την από του στόματος χορήγηση υδροχλωροθειαζίδης σε συνδυασμό με έναν ανταγωνιστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων της υδροχλωροθειαζίδης ήταν 2 έως 5 ώρες μετά τη χορήγηση. Η υδροχλωροθειαζίδη δεσμεύεται κατά 64% από τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο φαινόμενος όγκος κατανομής της είναι 0,5 – 1,1 L/kg.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται στον άνθρωπο και απεκκρίνεται σχεδόν εξ' ολοκλήρου ως αμετάβλητη δραστική ουσία στα ούρα. Περίπου το 60% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης αποβάλλεται ως αμετάβλητη δραστική ουσία εντός 48 ωρών. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 250 – 300 mL/min. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της υδροχλωροθειαζίδης είναι 10 – 15 ώρες.
Συνδυασμός καντεσαρτάνης κυλεξετίλης, βεσυλικής αμλοδιπίνης και υδροχλωροθειαζίδης
Δεν παρατηρήθηκε σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση σε επίπεδο φαρμακοκινητικής μεταξύ της καντεσαρτάνης κυλεξετίλης, της βεσυλικής αμλοδιπίνης και της υδροχλωροθειαζίδης σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης μίας δόσης, σε συνθήκες νηστείας.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Carditrat plus σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού.
Ηλικιωμένοι
Στους ηλικιωμένους (άνω των 65 ετών), η Cmax και η AUC της καντεσαρτάνης αυξήθηκαν κατά περίπου 50% και 80%, αντίστοιχα συγκριτικά με νέους ασθενείς. Ωστόσο, η απόκριση στην αρτηριακή πίεση και η επίπτωση ανεπιθύμητων συμβάντων είναι παρόμοια μετά τη χορήγηση μίας δεδομένης δόσης καντεσαρτάνης κυλεξετίλης σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Ο χρόνος για την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων της αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος στους ηλικιωμένους και τους νεότερους ασθενείς. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να μειώνεται οδηγώντας σε αυξήσεις της AUC και στον χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής στους ηλικιωμένους ασθενείς. Οι αυξήσεις της AUC και της ημίσειας ζωής αποβολής σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν όπως αναμενόταν για την υπό μελέτη ηλικιακή ομάδα ασθενών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπιου έως μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία, η Cmax και η AUC της καντεσαρτάνης αυξήθηκαν κατά τη διάρκεια χορήγησης επαναλαμβανόμενων δόσεων κατά περίπου 50% και 70% αντίστοιχα, αλλά ο τελικός t½ δεν μεταβλήθηκε, συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι αντίστοιχες μεταβολές στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν περίπου 50% και 110%, αντίστοιχα. Ο τελικός t½ της καντεσαρτάνης περίπου διπλασιάστηκε σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση ήταν παρόμοια με αυτήν σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό σε ανενεργούς μεταβολίτες. Δέκα τοις εκατό της ουσίας απεκκρίνεται αμετάβλητη μέσω των ούρων. Οι μεταβολές στις συγκεντρώσεις της αμλοδιπίνης στο πλάσμα δεν σχετίζονται με τον βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε αυτούς τους ασθενείς, η αμλοδιπίνη μπορεί να χορηγηθεί σε κανονική δόση. Η αμλοδιπίνη δεν απομακρύνεται με αιμοκάθαρση.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής της υδροχλωροθειαζίδης παρατείνεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε δύο μελέτες που, αμφότερες, περιελάμβαναν ασθενείς με ήπιου έως μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, παρουσιάστηκε αύξηση της μέσης AUC της καντεσαρτάνης κατά περίπου 20% στη μία μελέτη και κατά 80% στην άλλη μελέτη (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Υπάρχουν πολύ περιορισμένα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια παρουσιάζουν μειωμένη κάθαρση αμλοδιπίνης, γεγονός που οδηγεί σε μεγαλύτερη ημίσεια ζωή και αύξηση της AUC κατά περίπου 40-60%.
Η ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - CARDITRAT
Πλήρωση καψακίου
Μονοϋδρική λακτόζη Άμυλο αραβοσίτου Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Ασβεστιούχος καρμελλόζη Μακρογόλη τύπου 8000
Προζελατινοποιημένο άμυλο (αραβοσίτου) Στεατικό μαγνήσιο
Περίβλημα καψακίου (16 mg/5 mg/12,5 mg)
Σώμα
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Ζελατίνη
Καπάκι
Sunset yellow (E110) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Ζελατίνη
Περίβλημα καψακίου (16 mg/10 mg/12,5 mg)
Σώμα
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Ζελατίνη
Καπάκι Azorubine (E122)
Sunset yellow (E110) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Ζελατίνη
Μελάνι
Shellac
Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172) Προπυλενογλυκόλη
Διάλυμα αμμωνίας, συμπυκνωμένο Υδροξείδιο του καλίου
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 ˚C.
Συσκευασίες των 7, 10, 28, 30, 60, 90 και 100 σκληρών καψακίων σε PA-Αλουμίνιο-PVC (laminate) και συσκευασίες κυψελών αλουμινίου σε χάρτινο κουτί.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.