CARMUSTINE/WAYMADE P.S.C.S.IF 100MG/VIAL

Η καρμουστίνη, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες ή/και άλλα θεραπευτικά μέτρα (ακτινοθεραπεία, χειρουργική επέμβαση), είναι αποτελεσματική για τα εξής κακοήθη νεοπλάσματα:

• όγκοι του εγκεφάλου (γλοιοβλάστωμα, γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους, μυελοβλάστωμα, αστροκύτωμα και επενδύμωμα), μεταστατικοί όγκοι του εγκεφάλου

• δευτερεύουσα θεραπεία λεμφώματος μη Hodgkin και νόσου Hodgkin

• ως αγωγή προετοιμασίας πριν από αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (HPCT) σε κακοήθεις αιματολογικές νόσους (νόσος Hodgkin / λέμφωμα μη Hodgkin).

• Πολλαπλό μυέλωμα - σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή όπως πρεδνιζόνη.

Το Carmustine Waymade πρέπει να χορηγείται αποκλειστικά από ειδικούς με εμπειρία στον τομέα της χημειοθεραπείας και υπό κατάλληλη ιατρική επίβλεψη.

Δοσολογία:

Αρχικές δόσεις

Η συνιστώμενη δόση του Carmustine Waymade ως μονοθεραπείας σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία είναι 150 έως 200 mg/m² ενδοφλεβίως κάθε 6 εβδομάδες. Η δόση αυτή μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση ή να διαιρεθεί σε ημερήσιες εγχύσεις, όπως 75 έως 100 mg/m²

σε δύο διαδοχικές ημέρες.

Όταν το Carmustine Waymade χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με μυελοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα ή σε ασθενείς στους οποίους οι εφεδρείες του μυελού του οστών έχουν εξαντληθεί, οι δόσεις θα πρέπει να προσαρμόζονται σύμφωνα με το αιματολογικό προφίλ του ασθενούς, όπως παρουσιάζεται στη συνέχεια.

Παρακολούθηση και επόμενες δόσεις

Δεν θα πρέπει να χορηγηθεί επαναληπτικός κύκλος του Carmustine Waymade έως ότου τα κυκλοφορούντα στοιχεία του αίματος να έχουν επιστρέψει σε αποδεκτά επίπεδα (αιμοπετάλια άνω των 100.000/mm³, λευκοκύτταρα άνω των 4.000/mm³). Το χρονικό διάστημα που πρέπει να παρέλθει είναι συνήθως έξι εβδομάδες. Θα πρέπει να παρακολουθείται συχνά η γενική εξέταση αίματος, ενώ δεν θα πρέπει να χορηγούνται επαναληπτικοί κύκλοι πριν από την παρέλευση έξι εβδομάδων λόγω της καθυστερημένης αιματολογικής τοξικότητας.

Οι δόσεις που θα ακολουθήσουν την αρχική δόση θα πρέπει να προσαρμόζονται ανάλογα με την αιματολογική απόκριση του ασθενούς στην προηγούμενη δόση, τόσο στην περίπτωση μονοθεραπείας όσο και στην περίπτωση θεραπείας συνδυασμού με άλλα μυελοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα. Το παρακάτω διάγραμμα προτείνεται ως οδηγός για την προσαρμογή της δοσολογίας:

Στις περιπτώσεις όπου η χαμηλότερη τιμή μετά την αρχική δόση δεν συμπίπτει να είναι στην ίδια γραμμή για τα λευκοκύτταρα και τα αιμοπετάλια (π.χ. λευκοκύτταρα >4.000 και αιμοπετάλια

<25.000), θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η τιμή που αντιστοιχεί στο χαμηλότερο ποσοστό της προηγούμενης δόσης (π.χ. εάν αιμοπετάλια <25.000 τότε θα πρέπει να χορηγηθεί κατά το μέγιστο το 50% της προηγούμενης δόσης).

Δεν υπάρχει περιορισμός όσον αφορά την περίοδο χορήγησης της θεραπείας με καρμουστίνη. Στην περίπτωση που ο όγκος παραμένει μη ιάσιμος ή εάν εκδηλωθούν ορισμένες σοβαρές ή μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες, η θεραπεία με καρμουστίνη πρέπει να τερματίζεται.

Αγωγή προετοιμασίας πριν από HPCT

Η καρμουστίνη χορηγείται σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες σε ασθενείς με κακοήθεις αιματολογικές νόσους πριν από HPCT σε δόση 300 - 600 mg/m² ενδοφλεβίως.

Ειδικοί πληθυσμοί:

Παιδιατρικός πληθυσμός

H καρμουστίνη αντενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών (βλέπε παράγραφο 4.3)

Ηλικιωμένοι:

Γενικά, η επιλογή της δόσης για έναν ηλικιωμένο ασθενή θα πρέπει να γίνεται προσεκτικά, ξεκινώντας συνήθως από το κατώτερο όριο του δοσολογικού εύρους, δεδομένου ότι οι εν λόγω ασθενείς εμφανίζουν συχνότερα μειωμένη ηπατική, νεφρική ή καρδιακή λειτουργία. Λαμβάνονται επίσης υπόψη τυχόν συνοσηρότητες ή συγχορηγούμενες θεραπείες με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Δεδομένου ότι οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, χρειάζεται προσοχή κατά την επιλογή της δόσης, ενώ θα πρέπει να παρακολουθείται ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης και η δόση να μειώνεται αντίστοιχα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, εάν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης μειωθεί, θα πρέπει να μειωθεί και η δόση του Carmustine Waymade.

Τρόπος χορήγησης

Το Carmustine Waymade προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση μετά από ανασύσταση και περαιτέρω αραίωση.

Με την ανασύσταση της σκόνης με τον παρεχόμενο διαλύτη, πρέπει να παρασκευαστεί ένα διάλυμα με προσθήκη επιπλέον 27 ml ενέσιμου νερού. Το ανασυσταμένο διάλυμα είναι ένα διαυγές, άχρωμο έως ανοιχτό κιτρινωπό διάλυμα. Το ανασυσταμένο διάλυμα πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω με 500 ml ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 50 mg/ml (5%).

Το έτοιμο για χρήση διάλυμα προς έγχυση που προκύπτει θα πρέπει στη συνέχεια να χορηγηθεί αμέσως με ενδοφλέβια στάγδην έγχυση που διαρκεί μία έως δύο ώρες, προστατευμένο από το φως. Η διάρκεια της έγχυσης δεν θα πρέπει να είναι μικρότερη από μία ώρα, ειδάλλως θα προκληθεί αίσθημα καύσου και πόνος στην περιοχή της ένεσης. Η περιοχή της ένεσης θα πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της χορήγησης.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Καταστολή του μυελού των οστών βαριάς μορφής

• Νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (τελικού σταδίου)

• Παιδιά και έφηβοι

• Θηλασμός

Πνευμονική τοξικότητα, η οποία χαρακτηρίζεται από πνευμονικές διηθήσεις ή/και ίνωση, έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται με συχνότητα που κυμαίνεται έως και 30%. Η πνευμονική τοξικότητα μπορεί να συμβεί εντός 3 ετών από τη θεραπεία και φαίνεται ότι σχετίζεται με τη δόση. Οι αθροιστικές δόσεις των 1.200-1.500 mg/m² συνδέονται με αυξημένη πιθανότητα για ίνωση του πνεύμονα. Στους παράγοντες κινδύνου συγκαταλέγονται το κάπνισμα, η παρουσία αναπνευστικών παθήσεων, οι προϋπάρχουσες ακτινολογικές ανωμαλίες, η επακόλουθη ή ταυτόχρονη ακτινοβόληση του θώρακα, καθώς και ο συνδυασμός με άλλους παράγοντες που μπορούν να προκαλέσουν πνευμονική βλάβη. Θα πρέπει να πραγματοποιούνται μελέτες πνευμονικής λειτουργίας και ακτινογραφία θώρακος αναφοράς σε συνδυασμό με συχνές εξετάσεις πνευμονικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς με τιμή αναφοράς κάτω από 70% της προβλεπόμενης βίαιης ζωτικής χωρητικότητας (FVC) ή της διαχυτικής ικανότητας μονοξειδίου του άνθρακα (DLCO) διατρέχουν ιδιαιτέρως κίνδυνο.

Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος πνευμονικής τοξικότητας κατά τη θεραπεία με σχήματα προετοιμασίας και HPCT για τις γυναίκες. Μέχρι στιγμής, αυτός ο αυξημένος κίνδυνος περιγράφεται για την ίδια τη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των σχημάτων προετοιμασίας χωρίς καρμουστίνη (π.χ. TBI ή βουσουλφάνη-κυκλοφωσφαμίδη) ή με καρμουστίνη (BEAM: καρμουστίνη, ετοποσίδη,

κυταραβίνη και μελφαλάνη ή CBV: κυκλοφωσφαμίδη, καρμουστίνη και ετοποσίδη).

Η υψηλής δόσης θεραπεία με καρμουστίνη (ιδίως με 600 mg/m²) πριν από μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει τον κίνδυνο επίπτωσης και βαρύτητας πενυμονικής τοξικότητας. Συνεπώς, σε ασθενείς που διατρέχουν άλλους κινδύνους πνευμονικής τοξικότητας, η χρήση της καρμουστίνης θα πρέπει να σταθμίζεται έναντι των κινδύνων.

Κατά τη θεραπεία υψηλής δόσης με καρμουστίνη, αυξάνεται ο κίνδυνος εμφάνισης και η βαρύτητα λοιμώξεων, καρδιακής, ηπατικής, γαστρεντερικής και νεφρικής τοξικότητας, νόσων του νευρικού συστήματος και ανωμαλιών των ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία και υποφωσφαταιμία).

Οι ασθενείς με συνοσηρότητες και χειρότερη κατάσταση της νόσου διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτό θα πρέπει να τηρείται ειδικά για ηλικιωμένους ασθενείς.

Η ηπατική και η νεφρική λειτουργία θα πρέπει επίσης να ελέγχονται πριν από τη θεραπεία και να παρακολουθούνται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Ουδετεροπενική εντεροκολίτιδα μπορεί να εμφανιστεί ως σχετιζόμενη με τη θεραπεία ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη θεραπεία με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες.

Η καρμουστίνη είναι καρκινογόνος στους αρουραίους και στους ποντικούς σε δόσεις που είναι χαμηλότερες από τη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο βάσει της επιφάνειας σώματος (βλ. παράγραφο 5.3).

Η τοξικότητα στον μυελό των οστών είναι μια συχνή και βαριά τοξική ανεπιθύμητη ενέργεια της καρμουστίνης. Η πλήρης γενική εξέταση αίματος θα πρέπει να παρακολουθείται συχνά για τουλάχιστον έξι εβδομάδες μετά τη δόση. Σε περίπτωση μειωμένου αριθμού κυκλοφορούντων αιμοπεταλίων, λευκοκυττάρων ή ερυθροκυττάρων, είτε λόγω της προηγούμενης χημειοθεραπείας είτε λόγω άλλης αιτίας, η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται, βλ. πίνακα 1, παράγραφο 4.2. Η λειτουργία του ήπατος, των νεφρών και των πνευμόνων θα πρέπει να ελέγχεται και να παρακολουθείται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι επαναληπτικές δόσεις του Carmustine Waymade δεν θα πρέπει να χορηγούνται συχνότερα από κάθε έξι εβδομάδες. Η μυελοτοξικότητα της καρμουστίνης είναι αθροιστική και συνεπώς η προσαρμογή της δοσολογίας πρέπει να εξετάζεται με βάση τη χαμηλότερη τιμή στις εξετάσεις αίματος από τις προηγούμενες δόσεις (βλ. παράγραφο 4.2).

Η απευθείας χορήγηση της καρμουστίνης στην καρωτίδα αρτηρία θεωρείται πειραματική και έχει σχετιστεί με οφθαλμική τοξικότητα.

Μια δόση 200 mg/m² αυτού του φαρμάκου χορηγούμενη σε ενήλικα βάρους 70 kg θα είχε ως αποτέλεσμα έκθεση σε 109.7 mg/kg αιθανόλης, η οποία μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συγκέντρωσης αλκοόλης στο αίμα (BAC) περίπου 18.3 mg/100 ml. Συγκριτικά, για έναν ενήλικα που πίνει ένα ποτήρι κρασί ή 500 ml μπύρας, η BAC πιθανώς είναι περίπου 50 mg/100 ml. Η συγχορήγηση με φάρμακα που περιέχουν π.χ. προπυλενογλυκόλη ή αιθανόλη ενδέχεται να οδηγήσει σε συσσώρευση αιθανόλης και να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες. Επειδή αυτό το φάρμακο χορηγείται συνήθως με αργό ρυθμό για 6 ώρες, οι επιδράσεις της αλκοόλης ενδέχεται να μειωθούν.

Φαινυτοΐνη και δεξαμεθαζόνη

Σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα, πρέπει να αναμένεται μειωμένη δραστικότητα των αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Σιμετιδίνη

Η ταυτόχρονη χρήση με σιμετιδίνη οδηγεί σε καθυστερημένη, μείζονα, πιθανολογούμενη, αυξημένη τοξική επίδραση της καρμουστίνης (λόγω αναστολής του μεταβολισμού της καρμουστίνης).

Διγοξίνη

Η ταυτόχρονη χρήση με διγοξίνη οδηγεί σε καθυστερημένη, μέτρια, πιθανολογούμενη, μειωμένη επίδραση της διγοξίνης (λόγω μειωμένης απορρόφησης της διγοξίνης).

Μελφαλάνη

Η ταυτόχρονη χρήση με μελφαλάνη οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο πνευμονικής τοξικότητας

ν

Το Carmustine Waymade δεν έχει καμιά ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η ποσότητα οινοπνεύματος σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να εμποδίσει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Στον πίνακα περιλαμβάνονται ανεπιθύμητες ενέργειες που εκδηλώθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν, αλλά μπορεί να μην έχουν απαραίτητα αιτιολογική συσχέτιση με το φαρμακευτικό προϊόν. Δεδομένου ότι οι κλινικές δοκιμές διεξάγονται υπό πολύ ειδικές συνθήκες, τα ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρούνται ενδεχομένως δεν αντανακλούν τα ποσοστά που παρατηρούνται στην κλινική πρακτική. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες

περιλαμβάνονται συνήθως εφόσον αναφέρθηκαν από περισσότερο από 1% από τους ασθενείς στη μονογραφία του προϊόντος ή στις κύριες δοκιμές ή/και εφόσον προσδιορίστηκε ότι ήταν κλινικά σημαντικές. Όταν υπάρχουν δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται εφόσον η συχνότητα εμφάνισης είναι ≥ 5% υψηλότερη στην ομάδα θεραπείας.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο ακόλουθος πίνακας περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες της καρμουστίνης, ταξινομημένες βάσει κατηγορίας οργανικού συστήματος σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA και με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας κατά τη σύμβαση συχνότητας:

• πολύ συχνές (≥1/10),

• συχνές (≥1/100 έως <1/10),

• όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100),

• σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000),

• πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

  Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας:

  Κατηγορία οργανικού συστήματος σύμφωνα με	Συχνότητα	Ανεπιθύμητες ενέργειες
  Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)	Συχνές	Οξεία λευχαιμία, μυελοδυσπλασία - μετά από μακροχρόνια χρήση.
  Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Πολύ συχνές	Μυελοκαταστολή.
  	Συχνές	Αναιμία.
  Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Πολύ συχνές	Αταξία, ζάλη, κεφαλαλγία.
  	Συχνές	Εγκεφαλοπάθεια (θεραπεία υψηλής δόσης και δοσοπεριοριστική).
  	Μη γνωστές	Μυϊκό άλγος, κατάσταση μεγάλης επιληψίας (status epilepticus), επιληπτική κρίση, γενικευμένη επιληπτική κρίση (grand mal)
  Οφθαλμικές διαταραχές	Πολύ συχνές	Οφθαλμικές τοξικότητες, παροδική ερυθρίαση επιπεφυκότα και θαμπή όραση λόγω αιμορραγιών του αμφιβληστροειδούς.
  Καρδιακές διαταραχές	Πολύ συχνές	Υπόταση, λόγω της περιεκτικότητας σεοινόπνευμα του διαλύτη (θεραπεία υψηλής δόσης).
  	Μη γνωστές	Ταχυκαρδία
  Αγγειακές διαταραχές	Πολύ συχνές	Φλεβίτιδα.
  	Σπάνιες	Φλεβοαποφρακτική νόσος (θεραπεία υψηλής δόσης).

  Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου	Πολύ συχνές		Πνευμονική τοξικότητα, διάμεση ίνωση (με παρατεταμένη θεραπεία και αθροιστική δόση)*Πνευμονίτιδα.
  	Σπάνιες		Διάμεση ίνωση (με χαμηλές δόσεις)
  Διαταραχές του γαστρεντερικού	Πολύ συχνές		Εμετογόνο δυναμικό.Ναυτία και έμετος - βαριάς μορφής
  	Συχνές		Ανορεξία, δυσκοιλιότητα, διάρροια, στοματίτιδα.
  Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων	Συχνές		Ηπατοτοξικότητα, αναστρέψιμη, καθυστερημένη έως και 60 ημέρες μετά τη χορήγηση (θεραπεία υψηλής δόσης και δοσοπεριοριστική), που εκδηλώνεται με:
  Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Πολύ συχνές		Δερματίτιδα η οποία συνδέεται με τοπική χρήση και βελτιώνεται με μειωμένη συγκέντρωση του παρασκευασμένου προϊόντος, υπέρχρωση, παροδική, λόγω τυχαίας επαφής με το δέρμα.
  	Συχνές		Αλωπεκία, έξαψη (λόγω της περιεκτικότητας οινοπνεύματος του διαλύτη, αυξάνει όταν το χρονικό διάστημα χορήγησης είναι μικρότερο από 1-2 ώρες, αντίδραση στο σημείο της ένεσης.
  	Μη γνωστές		Κίνδυνος εξαγγείωσης: φλυκταινογόνος δράση
  Διαταραχές των νεφρών και των	Σπάνιες		Νεφρική τοξικότητα.
  ουροφόρων οδών
  Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού	Σπάνιες		Γυναικομαστία.
  	Μη γνωστές		Στειρότητα, τερατογένεση.
  Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Μη γνωστές		Ανωμαλίες των ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία και υποφωσφαταιμία)

  • χολερυθρίνη, αναστρέψιμη αύξηση

  • αλκαλική φωσφατάση, αναστρέψιμη αύξηση

  • SGOT, αναστρέψιμη αύξηση.

  * Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος πνευμονικής τοξικότητας κατά τη θεραπεία με σχήματα προετοιμασίας και HPCT για τις γυναίκες. Μέχρι στιγμής, αυτός ο αυξημένος κίνδυνος περιγράφεται για την ίδια τη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των σχημάτων προετοιμασίας χωρίς καρμουστίνη (π.χ. TBI ή βουσουλφάνη-κυκλοφωσφαμίδη) ή με καρμουστίνη (BEAM: καρμουστίνη, ετοποσίδη, κυταραβίνη και μελφαλάνη ή CBV: κυκλοφωσφαμίδη, καρμουστίνη και ετοποσίδη).

  Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών:

  Μυελοκαταστολή

  Η μυελοκαταστολή είναι πολύ συχνή και ξεκινά 7-14 ημέρες από τη χορήγηση με ανάρρωση στις 42- 56 ημέρες από τη χορήγηση. Η μυελοκαταστολή σχετίζεται με τη δόση και με την αθροιστική δόση, ενώ είναι συχνά διφασική.

  Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Πνευμονική ίνωση (με θανατηφόρα κατάληξη), πνευμονική διήθηση

  Η πνευμονική τοξικότητα παρατηρήθηκε έως και σε 30% των ασθενών. Στις περιπτώσεις όπου η πνευμονική τοξικότητα ξεκίνησε νωρίς (εντός 3 ετών από τη θεραπεία), εμφανίστηκαν πνευμονικές διηθήσεις ή/και πνευμονική ίνωση, που ορισμένες φορές ήταν θανατηφόρα. Οι ασθενείς ήταν ηλικίας μεταξύ 22 μηνών και 72 ετών. Στους παράγοντες κινδύνου συγκαταλέγονται το κάπνισμα, η αναπνευστική νόσος, οι υφιστάμενες ακτινολογικές ανωμαλίες, η επακόλουθη ή ταυτόχρονη ακτινοβόληση του θώρακα, καθώς και ο συνδυασμός με άλλες δραστικές ουσίες που μπορούν να προκαλέσουν πνευμονική βλάβη. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σχετίζεται πιθανά με τη δόση. Αθροιστικές δόσεις των 1200-1500 mg/m² έχουν συσχετιστεί με αυξημένη πιθανότητα πνευμονικής ίνωσης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να πραγματοποιούνται τακτικά εξετάσεις λειτουργίας των πνευμόνων (FVC, DLCO). Οι ασθενείς που εμφανίζουν μια τιμή αναφοράς <70% της προβλεπόμενης βίαιης ζωτικής χωρητικότητας ή της διαχυτικής ικανότητας μονοξειδίου του άνθρακα σε αυτές τις εξετάσεις διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο.

  Σε ασθενείς που έχουν λάβει καρμουστίνη κατά την παιδική ηλικία ή την εφηβεία, έχουν περιγραφεί περιστατικά πνευμονικής ίνωσης εξαιρετικά καθυστερημένης έναρξης (έως και 17 έτη μετά τη θεραπεία).

  Η μακροχρόνια παρακολούθηση 17 ασθενών που επέζησαν από όγκους του εγκεφάλου στην παιδική ηλικία κατέδειξε ότι 8 από αυτούς απεβίωσαν λόγω πνευμονικής ίνωσης. Οι δύο από αυτούς τους 8 θανάτους επήλθαν εντός των πρώτων 3 ετών από τη θεραπεία και οι 6 από αυτούς επήλθαν 8-13 έτη μετά τη θεραπεία. Η διάμεση ηλικία των ασθενών που πέθαναν ενόσω λάμβαναν θεραπεία ήταν 2,5 έτη (1-12 έτη), ενώ η διάμεση ηλικία των υπό θεραπεία ασθενών που επιβίωσαν για μεγάλο χρονικό διάστημα ήταν 10 έτη (5-16 έτη). Όλοι οι ασθενείς που ήταν ηλικίας κάτω των 5 ετών κατά τον χρόνο της θεραπείας πέθαναν από πνευμονική ίνωση. Ούτε η δόση της καρμουστίνης ούτε μια πρόσθετη δόση βινκριστίνης ούτε η νωτιαία ακτινοβόληση είχαν οποιαδήποτε επίδραση στη θανατηφόρα έκβαση.

  Όλοι οι επιζώντες που ήταν διαθέσιμοι για παρακολούθηση διαγνώστηκαν με πνευμονική ίνωση. Η χρήση της καρμουστίνης σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

  Η πνευμονική τοξικότητα εμφανίστηκε επίσης και κατά τη φάση μετά την κυκλοφορία στην αγορά, ως πνευμονίτιδα και διάμεση πνευμονοπάθεια. Η πνευμονίτιδα παρατηρείται σε δόσεις >450 mg/m² και η διάμεση πνευμονοπάθεια παρατηρείται με παρατεταμένη θεραπεία και αθροιστική δόση >

  1.400 mg/m².

  Εμετογόνο δυναμικό

  Το εμετογόνο δυναμικό είναι υψηλό σε δόσεις >250 mg/m² και υψηλό έως μέτριο σε δόσεις ≤250 mg/m² Η ναυτία και ο έμετος είναι βαριάς μορφής. Ξεκινούν εντός 2-4 ωρών από τη χορήγηση και διαρκούν 4-6 ώρες.

  Νεφρική τοξικότητα

  Η νεφρική τοξικότητα είναι σπάνια, αλλά παρατηρείται σε αθροιστικές δόσεις < 1.000 mg/m².

  Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να

  αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

Το κύριο σύμπτωμα είναι η μυελοκαταστολή. Επιπλέον, μπορεί να παρατηρηθούν οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες: νέκρωση του ήπατος, διάμεση πνευμονίτιδα, εγκεφαλομυελίτιδα. Δεν διατίθεται ειδικό αντίδοτο.