CARVYKTI DISP.INF 3.2 x 1000000 - 1.0 x 100000000 CAR-θετικά βιώσιμα T κύτταρα

Το CARVYKTI ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, που έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου ενός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα και ενός αναστολέα πρωτεασώματος, οι οποίοι έχουν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου κατά την τελευταία θεραπεία και είναι ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη.

Το CARVYKTI πρέπει να χορηγείται σε εξειδικευμένο κέντρο θεραπείας.

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό τις οδηγίες και την επίβλεψη ενός επαγγελματία υγείας με εμπειρία στη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών και καταρτισμένου στη χορήγηση και τη διαχείριση ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με CARVYKTI.

Πριν από την έγχυση, το πιστοποιημένο κέντρο θεραπείας πρέπει να έχει διαθέσιμη τουλάχιστον 1 δόση τοσιλιζουμάμπης ώστε να χρησιμοποιηθεί σε περίπτωση συνδρόμου απελευθέρωσης

κυτταροκινών (CRS), με πρόσβαση σε μια πρόσθετη δόση εντός 8 ωρών από κάθε προηγούμενη δόση (βλ. παράγραφο 4.4). Στην εξαιρετική περίπτωση που η τοσιλιζουμάμπη δεν είναι διαθέσιμη λόγω έλλειψης που αναφέρεται στον κατάλογο ελλείψεων του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, κατάλληλα εναλλακτικά μέτρα για τη θεραπεία του CRS αντί της τοσιλιζουμάμπης πρέπει να είναι διαθέσιμα πριν από την έγχυση.

Εξοπλισμός έκτακτης ανάγκης πρέπει να είναι διαθέσιμος πριν από την έγχυση και κατά τη διάρκεια της περιόδου ανάρρωσης.

Δοσολογία

Το CARVYKTI προορίζεται για αυτόλογη χρήση (βλ. παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία αποτελείται από μια εφάπαξ δόση για έγχυση που περιέχει μια διασπορά CAR-θετικών βιώσιμων T κυττάρων σε έναν σάκο έγχυσης.

Η δόση στόχος είναι 0,75 x 10⁶ CAR-θετικά βιώσιμα T κύτταρα/kg σωματικού βάρους (δεν υπερβαίνει τα 1 × 10⁸ CAR-θετικά βιώσιμα T κύτταρα).

Ασθενείς 100 kg και κάτω: 0,5 – 1 x 10⁶ CAR-θετικά βιώσιμα T κύτταρα/kg σωματικού βάρους. Ασθενείς άνω των 100 kg: 0,5 – 1 x 10⁸ CAR-θετικά βιώσιμα T κύτταρα (δεν βασίζεται στο σωματικό βάρος).

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη δόση, ανατρέξτε στο συνοδευτικό Φύλλο Πληροφοριών Παρτίδας (LIS).

Θεραπεία γεφύρωσης

Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης θεραπείας γεφύρωσης σύμφωνα με την επιλογή του συνταγογράφου ιατρού πριν από την έγχυση του CARVYKTI για τη μείωση του φορτίου του όγκου ή τη σταθεροποίηση της νόσου (βλ. παράγραφο 4.4).

Προθεραπεία (λεμφολυτικό σχήμα)

Το λεμφολυτικό σχήμα πρέπει να καθυστερήσει εάν ένας ασθενής έχει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από προηγούμενες θεραπείες γεφύρωσης (συμπεριλαμβανομένης της κλινικά σημαντικής ενεργού λοίμωξης, της καρδιακής τοξικότητας και της πνευμονικής τοξικότητας) (βλ.

παράγραφο 5.1).

Η διαθεσιμότητα του CARVYKTI θα πρέπει να επιβεβαιώνεται πριν από την έναρξη του λεμφολυτικού σχήματος.

Ένα λεμφολυτικό σχήμα από ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη 300 mg/m² και ενδοφλέβια φλουνταραμπίνη 30 mg/m² θα πρέπει να χορηγείται σε ημερήσια βάση για 3 ημέρες. Η έγχυση του CARVYKTI θα πρέπει να χορηγηθεί 5 έως 7 ημέρες μετά την έναρξη του λεμφολυτικού σχήματος. Εάν για την υποχώρηση των τοξικοτήτων που οφείλονται στο λεμφολυτικό σχήμα σε Βαθμού 1 ή

χαμηλότερο χρειαστούν περισσότερες από 14 ημέρες, οδηγώντας έτσι σε καθυστερήσεις στη χορήγηση της δόσης του CARVYKTI, το λεμφολυτικό σχήμα θα πρέπει να χορηγηθεί εκ νέου τουλάχιστον 21 ημέρες μετά την πρώτη δόση του πρώτου λεμφολυτικού σχήματος.

Για τις τροποποιήσεις της δόσης της κυκλοφωσφαμίδης και της φλουνταραμπίνης, βλ. τις αντίστοιχες Περιλήψεις των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για την κυκλοφωσφαμίδη και την φλουνταραμπίνη.

Προθεραπευτική φαρμακευτική αγωγή

Οι ακόλουθες φαρμακευτικές αγωγές πριν από την έγχυση θα πρέπει να χορηγούνται σε όλους τους ασθενείς 30 έως 60 λεπτά πριν από την έγχυση του CARVYKTI:

• Αντιπυρετικό (από στόματος ή ενδοφλέβια παρακεταμόλη 650 έως 1.000 mg).

• Αντιισταμινικό (από στόματος ή ενδοφλέβια διφαινυδραμίνη 25 έως 50 mg ή ισοδύναμο).

Η προφυλακτική χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς μπορεί να επηρεάσει την δράση του CARVYKTI.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών.

Ασθενείς που είναι οροθετικοί για τον ιό της ηπατίτιδας B (HBV), τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) ή τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV)

Επί του παρόντος δεν υπάρχει εμπειρία με την παρασκευή του CARVYKTI για ασθενείς με θετικό αποτέλεσμα σε εξέταση για HIV, ενεργό HBV ή ενεργό HCV. Ο έλεγχος διαλογής για HBV, HCV και HIV και άλλους μολυσματικούς παράγοντες πρέπει να διεξάγεται πριν από τη συλλογή κυττάρων για την παρασκευή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CARVYKTI σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το CARVYKTI προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια χρήση. ΜΗ χρησιμοποιείτε φίλτρο λευκαφαίρεσης.

Προετοιμασία του CARVYKTI για έγχυση

Πριν από την έγχυση και κατά τη διάρκεια της περιόδου ανάρρωσης, πρέπει να διασφαλίζεται η διαθεσιμότητα τοσιλιζουμάμπης ή κατάλληλων εναλλακτικών, στην εξαιρετική περίπτωση που η τοσιλιζουμάμπη δεν είναι διαθέσιμη λόγω έλλειψης που αναφέρεται στον κατάλογο ελλείψεων του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, και εξοπλισμού έκτακτης ανάγκης.

Πριν από την έγχυση, πρέπει να επιβεβαιώνεται ότι η ταυτότητα του ασθενούς αντιστοιχεί στα μοναδικά σοιχεία του ασθενούς που αναφέρονται στην κρυογονική κασέτα του CARVYKTI, τον σάκο έγχυσης και το Φύλλο Πληροφοριών Παρτίδας. (βλ. παράγραφο 4.4).

Το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αποψύχεται παρά μόνο όταν θα είναι έτοιμο προς χρήση. Ο χρόνος απόψυξης του CARVYKTI και η έγχυση θα πρέπει να συντονίζονται. Ο χρόνος της έγχυσης θα πρέπει να επιβεβαιώνεται εκ των προτέρων και ο χρόνος έναρξης της απόψυξης πρέπει να προσαρμόζεται, ούτως ώστε το CARVYKTI να είναι διαθέσιμο προς έγχυση όταν ο ασθενής θα είναι έτοιμος. Το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται αμέσως μετά την απόψυξη και η έγχυση θα πρέπει να ολοκληρώνεται ενός 2,5 ωρών από την απόψυξη.

Για λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με την παρασκευή, τη χορήγηση, τα μέτρα που πρέπει να λαμβάνονται σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης και την απόρριψη του CARVYKTI, βλ. παράγραφο 6.6.

Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Οι αντενδείξεις της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας και της υποστηρικτικής θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη.

Ιχνηλασιμότητα

Πρέπει να ισχύουν οι απαιτήσεις ιχνηλασιμότητας των φαρμακευτικών προϊόντων προηγμένης θεραπείας με βάση τα κύτταρα. Προκειμένου να διασφαλιστεί η ιχνηλασιμότητα, το όνομα του φαρμακευτικού προϊόντος, ο αριθμός παρτίδας και το όνομα του υπό θεραπεία ασθενή θα πρέπει να τηρούνται για ένα διάστημα 30 ετών μετά την ημερομηνία λήξης του φαρμακευτικού προϊόντος.

Γενικά

Αυτόλογη χρήση

Το CARVYKTI προορίζεται αποκλειστικά για αυτόλογη χρήση και δεν πρέπει σε καμία περίπτωση να χορηγείται σε άλλους ασθενείς. Το CARVYKTI δεν πρέπει να εγχέεται εάν οι πληροφορίες στις ετικέτες των προϊόντων και στο Φύλλο Πληροφοριών Παρτίδας δεν αντιστοιχούν στην ταυτότητα του ασθενούς.

Κλινική αξιολόγηση πριν από την έγχυση του CARVYKTI

Η έγχυση του CARVYKTI θα πρέπει να καθυστερήσει εάν ο ασθενής έχει οποιαδήποτε από τις παρακάτω παθήσεις:

• κλινικά σημαντική ενεργό λοίμωξη ή φλεγμονώδεις διαταραχές,

• βαθμού ≥ 3 μη αιματολογικές τοξικότητες του λεμφολυτικού σχήματος με κυκλοφωσφαμίδη και φλουνταραμπίνη, εκτός από Βαθμού 3 ναυτία, έμετο, διάρροια ή δυσκοιλιότητα. Η έγχυση του CARVYKTI θα πρέπει να καθυστερήσει μέχρι την υποχώρηση αυτών των συμβάντων σε Βαθμού ≤ 1,

• ενεργή νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή.

  Οι ασθενείς με ενεργό ή προηγούμενο ιστορικό σημαντικής νόσου του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) ή με ανεπαρκή νεφρική, ηπατική, πνευμονική ή καρδιακή λειτουργία είναι πιθανό να είναι πιο ευάλωτοι στις συνέπειες των ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται παρακάτω και χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή. Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του CARVYKTI σε ασθενείς με συμμετοχή του ΚΝΣ στο μυέλωμα ή με άλλες προϋπάρχουσες, κλινικά σημαντικές ασθένειες του ΚΝΣ.

  Η αποτελεσματικότητα/ασφάλεια του CARVYKTI σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε άλλες θεραπείες κατά του BCMA δεν είναι γνωστή.

  Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα/ασφάλεια του CARVYKTI σε ασθενείς που έχουν λάβει ξανά θεραπεία.

  Ταχέως εξελισσόμενη νόσος

  Κατά τη διάρκεια αξιολόγησης ασθενών για θεραπεία με CARVYKTI, οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογήσουν την επίδραση της ταχέως εξελισσόμενης νόσου στην ικανότητα των ασθενών να λάβουν έγχυση CAR-T. Μερικοί ασθενείς μπορεί να μην ωφεληθούν από τη θεραπεία με CARVYKTI λόγω του ενδεχόμενου αυξημένου κινδύνου πρόωρου θανάτου, εάν η νόσος εξελιχθεί ταχέως κατά τη διάρκεια της θεραπείας γεφύρωσης.

  Παρακολούθηση μετά την έγχυση

  Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται σε ημερήσια βάση για 14 ημέρες μετά την έγχυση του CARVYKTI σε πιστοποιημένη κλινική μονάδα, και στη συνέχεια περιοδικά για 2 επιπλέον εβδομάδες μετά την έγχυση του CARVYKTI, για σημεία και συμπτώματα CRS, νευρολογικά συμβάματα και άλλες τοξικότητες (βλ. παράγραφο 4.4).

  Θα πρέπει να δοθεί οδηγία στους ασθενείς να παραμείνουν κοντά σε πιστοποιημένη κλινική μονάδα για τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά την έγχυση.

  Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών

  Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων ή απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων, μπορεί να εμφανιστεί μετά την έγχυση του CARVYKTI.

  Σχεδόν όλοι οι ασθενείς εμφάνισαν CRS μετά την έγχυση του CARVYKTI, με την πλειονότητα να είναι Βαθμού 1 ή Βαθμού 2 (βλ. παράγραφο 4.8). Ο διάμεσος χρόνος από την έγχυση του CARVYKTI (Ημέρα 1) έως την έναρξη του CRS ήταν 7 ημέρες (εύρος: 1 έως 23 ημέρες). Περίπου το 83% των ασθενών παρουσίασε έναρξη του CRS μετά την Ημέρα 3 από τη λήψη της έγχυσης του CARVYKTI.

  Σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις, η διάρκεια του CRS κυμάνθηκε από 1 έως 18 ημέρες (διάμεση διάρκεια, 4 ημέρες). Το ογδόντα εννέα τοις εκατό των ασθενών είχε διάρκεια CRS ≤ 7 ημέρες.

  Τα κλινικά σημεία και συμπτώματα του CRS μπορεί να περιλαμβάνουν, χωρίς να περιορίζονται σε αυτά, πυρετό (με ή χωρίς ρίγη), κρυάδες, υπόταση, υποξία και αυξημένα ηπατικά ένζυμα. Οι δυνητικά απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές του CRS μπορεί να περιλαμβάνουν καρδιακή δυσλειτουργία, νευρολογική τοξικότητα και αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH). Ασθενείς που αναπτύσσουν HLH μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο βαριάς αιμορραγίας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα αυτών των συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένου του πυρετού. Οι παράγοντες κινδύνου για βαριάς μορφής CRS περιλαμβάνουν υψηλό φορτίο όγκου προ της έγχυσης, ενεργό λοίμωξη και πρώιμη έναρξη πυρετού ή επίμονο πυρετό μετά από 24 ώρες συμπτωματικής θεραπείας.

  Η έγχυση του CARVYKTI θα πρέπει να καθυστερήσει εάν ο ασθενής έχει ανεπίλυτες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από προηγούμενες λεμφολυτικές θεραπείες ή θεραπείες γεφύρωσης (συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής τοξικότητας και της πνευμονικής τοξικότητας), ταχεία εξέλιξη της νόσου και κλινικά σημαντική ενεργό λοίμωξη (βλ. παράγραφο 4.2). Πριν από την έγχυση του CARVYKTI, θα πρέπει να παρέχεται κατάλληλη προφυλακτική και θεραπευτική αγωγή για λοιμώξεις και να διασφαλίζεται η πλήρης αποδρομή τυχόν ενεργών λοιμώξεων. Λοιμώξεις ενδέχεται επίσης να εμφανιστούν ταυτόχρονα με το CRS και μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ενός θανατηφόρου συμβάματος.

  Η διαθεσιμότητα μίας τουλάχιστον δόσης τοσιλιζουμάμπης ώστε να χρησιμοποιηθεί σε περίπτωση CRS θα πρέπει να διασφαλίζεται πριν από την έγχυση. Το πιστοποιημένο κέντρο θεραπείας πρέπει να έχει πρόσβαση σε μια πρόσθετη δόση τοσιλιζουμάμπης εντός 8 ωρών από κάθε προηγούμενη δόση. Στην εξαιρετική περίπτωση που η τοσιλιζουμάμπη δεν είναι διαθέσιμη λόγω έλλειψης που αναφέρεται στον κατάλογο ελλείψεων του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, το κέντρο θεραπείας πρέπει να έχει πρόσβαση σε κατάλληλα εναλλακτικά μέτρα για τη θεραπεία του CRS αντί της τοσιλιζουμάμπης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα CRS σε ημερήσια βάση για 14 ημέρες μετά την έγχυση του CARVYKTI σε πιστοποιημένη κλινική μονάδα, και στη συνέχεια περιοδικά για δύο επιπλέον εβδομάδες μετά την έγχυση του CARVYKTI.

  Θα πρέπει να δοθεί συμβουλή στους ασθενείς να ζητήσουν άμεσα ιατρική φροντίδα εάν εμφανίσουν σημεία ή συμπτώματα CRS οποιαδήποτε χρονική στιγμή. Με το πρώτο σημείο CRS, ο ασθενής θα πρέπει να αξιολογείται αμέσως για νοσηλεία και θα πρέπει να παρέχεται θεραπεία με υποστηρικτική φροντίδα, τοσιλιζουμάμπη, ή τοσιλιζουμάμπη και κορτικοστεροειδή όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 1 παρακάτω.

  Αξιολόγηση για HLH θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς με βαριάς μορφής ή μη ανταποκρινόμενο CRS. Για τους ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου προ της έγχυσης, πρώιμη έναρξη πυρετού ή επίμονο πυρετό μετά από 24 ώρες, θα πρέπει να εξετάζεται η πρώιμη χορήγηση τοσιλιζουμάμπης. Η χρήση των αυξητικών παραγόντων μυελοειδούς σειράς, ιδιαίτερα του παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων μακροφάγων (GM-CSF), θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια του CRS. Στους ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου, εξετάστε τη μείωση του φορτίου της νόσου κατά την έναρξη με θεραπεία γεφύρωσης πριν από την έγχυση με CARVYKTI (βλ. παράγραφο 4.2).

  Διαχείριση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών που συσχετίζεται με το CARVYKTI

  Εάν υπάρχει υποψία για CRS, διαχειριστείτε σύμφωνα με τις συστάσεις του Πίνακα 1. Υποστηρικτική φροντίδα για το CRS (που περιλαμβάνει αλλά δεν περιορίζεται σε αντιπυρετικούς παράγοντες, υποστήριξη με ενδοφλέβια υγρά, αγγειοσυσπαστικά, συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου κ.ά.) θα πρέπει να χορηγείται όπως κρίνεται κατάλληλο. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διενέργειας εργαστηριακών εξετάσεων για την παρακολούθηση της διάχυτης ενδαγγειακής πήξης (DIC), των αιματολογικών παραμέτρων καθώς και της πνευμονικής, καρδιακής, νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας. Άλλα μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν τις κυτταροκίνες (για παράδειγμα, αντι-IL1 και/ή αντι-TNFα) ή θεραπεία που στοχεύει στη μείωση και εξάλειψη των CAR-T κυττάρων μπορεί να εξετάζονται για ασθενείς που αναπτύσσουν υψηλού βαθμού CRS και HLH, τα οποία παραμένουν σοβαρά ή απειλητικά για τη ζωή μετά από προηγούμενη χορήγηση τοσιλιζουμάμπης και κορτικοστεροειδών.

  Εάν υπάρχει υποψία ταυτόχρονης νευρολογικής τοξικότητας κατά τη διάρκεια του CRS, χορηγήστε:

• Κορτικοστεροειδή σύμφωνα με την πιο επιθετική παρέμβαση με βάση τον βαθμό του CRS και της νευρολογικής τοξικότητας στους Πίνακες 1 και 2,

• Τοσιλιζουμάμπη σύμφωνα με τον βαθμό του CRS στον Πίνακα 1,

• Αντιεπιληπτικά φάρμακα σύμφωνα με τη νευρολογική τοξικότητα στον Πίνακα 2.

  Πίνακας 1: Οδηγίες για την ταξινόμηση και τη διαχείριση του CRS

  Βαθμός CRSα	Τοσιλιζουμάμπηβ	Κορτικοστεροειδήστ
  Βαθμού 1Θερμοκρασία ≥38 °Cγ	Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης τοσιλιζουμάμπης 8 mg/kg ενδοφλεβίως (IV) σε διάστημα 1 ώρας (να μην υπερβαίνει τα800 mg).	Δ/Ε
  Βαθμού 2Τα συμπτώματα χρήζουν μέτριας παρέμβασης και ανταποκρίνονται σε αυτήν.Θερμοκρασία ≥38 °Cγ και μαζί:Υπόταση για την οποία δεν απαιτούνται αγγειοσυσπαστικά και/ήΥποξία για την οποία απαιτείται χορήγηση οξυγόνου με κάνουλαα ή μάσκα οξυγόνου με σωλήνα (blow-by)ήΟργανική τοξικότητα Βαθμού 2.	Χορηγήστε τοσιλιζουμάμπη8 mg/kg IV σε διάστημα 1 ώρας (να μην υπερβαίνει τα 800 mg).Επαναλαμβάνετε τη χορήγηση της τοσιλιζουμάμπης κάθε8 ώρες ως απαιτείται εάν δεν παρατηρείται ανταπόκριση στη χορήγηση ενδοφλέβιων υγρών έως 1 λίτρο ή στην αύξηση τουσυμπληρωματικού οξυγόνου.	Εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μεθυλοπρεδνιζολόνης 1 mg/kg ενδοφλεβίως (IV) δύο φορές την ημέρα ή δεξαμεθαζόνης (π.χ.10 mg IV κάθε 6 ώρες).
  	Εάν δεν υπάρξει βελτίωση εντός 24 ωρών ή εάν εμφανιστεί ταχεία εξέλιξη, επαναλάβετε την τοσιλιζουμάμπη και αυξήστε τη δόση της δεξαμεθαζόνης (20 mg IV κάθε 6 έως 12 ώρες).Μετά από 2 δόσεις τοσιλιζουμάμπης, εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικών αντικυτταροκινικών παραγόντων.δΜην υπερβαίνετε τις 3 δόσεις τοσιλιζουμάμπης σε 24 ώρες, ή τις 4 δόσεις συνολικά.
  Βαθμού 3Τα συμπτώματα χρήζουν επιθετικής παρέμβασης και ανταποκρίνονται σε αυτήν.Θερμοκρασία ≥38 °Cγ και μαζί:	Όπως στο Βαθμού 2	Χορηγήστε μεθυλοπρεδνιζολόνη 1 mg/kg IV δύο φορές την ημέρα ή δεξαμεθαζόνη (π.χ. 10 mg IV κάθε 6 ώρες).

  Υπόταση για την οποία απαιτείται ένα αγγειοσυσπαστικό, με ή χωρίς βαζοπρεσίνη,και/ήΥποξία για την οποία απαιτείται χορήγηση οξυγόνου με ρινική κάνουλα υψηλής ροήςε, μάσκα προσώπου, μάσκα χωρίς επανεισπνοή ή μάσκα Venturi,ήΟργανική τοξικότητα Βαθμού 3 ή τρανσαμινίτιδα Βαθμού 4.	Εάν δεν υπάρξει βελτίωση εντός 24 ωρών ή εάν εμφανιστεί ταχεία εξέλιξη, επαναλάβετε την τοσιλιζουμάμπη και αυξήστε τη δόση της δεξαμεθαζόνης (20 mg IV κάθε 6 έως 12 ώρες).Εάν δεν υπάρξει βελτίωση εντός 24 ωρών ή εάν εμφανιστεί συνεχιζόμενη ταχεία εξέλιξη, αλλάξτε αγωγή σε μεθυλοπρεδνιζολόνη 2 mg/kg IV κάθε 12 ώρες.Μετά από 2 δόσεις τοσιλιζουμάμπης, εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικών αντικυτταροκινικών παραγόντων.δΜην υπερβαίνετε τις 3 δόσεις τοσιλιζουμάμπης σε 24 ώρες, ή τις 4 δόσεις συνολικά.
  Βαθμού 4Απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα.Ανάγκη για υποστήριξη με αναπνευστήρα, συνεχή φλεβοφλεβική αιμοκάθαρση (CVVHD).Θερμοκρασία ≥38 °Cγ και μαζί:Υπόταση για την οποία απαιτούνται πολλαπλά αγγειοσυσπαστικά (εκτός της βαζοπρεσίνης),και/ήΥποξία για την οποία απαιτείται θετική πίεση (π.χ. CPAP, BiPAP, διασωλήνωση και μηχανικός αερισμός),ήΟργανική τοξικότητα Βαθμού 4 (εκτός από τρανσαμινίτιδα).	Όπως στο Βαθμού 2	Χορηγήστε δεξαμεθαζόνη 20 mg IV κάθε 6 ώρες.
  	Μετά από 2 δόσεις τοσιλιζουμάμπης, εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικών αντικυτταροκινικών παραγόντωνδ. Μην υπερβαίνετε τις 3 δόσεις τοσιλιζουμάμπης σε 24 ώρες, ή τις4 δόσεις συνολικά.Εάν δεν υπάρξει βελτίωση εντός 24 ωρών, εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης μεθυλοπρεδνιζολόνης (1-2 g IV, επαναλάβετε κάθε24 ώρες εάν απαιτείται, διακόψτε τη χορήγηση με σταδιακή μείωση της δόσης όπως ενδείκνυται κλινικά) ή άλλων ανοσοκατασταλτικών (π.χ. άλλες θεραπείες κατά των T κυττάρων).

  α Με βάση το σύστημα ταξινόμησης ASTCT 2019 (Lee et.al, 2019), τροποποιημένο ώστε να περιλαμβάνει την οργανική τοξικότητα.

  β Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης της τοσιλιζουμάμπης για λεπτομέρειες. Εξετάστε εναλλακτικά μέτρα (βλ.

  Παραγράφους 4.2. και 4.4).

  γ Που αποδίδεται στο CRS. Μπορεί να μην υπάρχει πάντα παρουσία πυρετού ταυτόχρονα με την υπόταση ή την υποξία, καθώς μπορεί να καλύπτεται από παρεμβάσεις όπως η χορήγηση αντιπυρετικών ή αντικυτταροκινικής θεραπείας (π.χ. τοσιλιζουμπάμπη ή στεροειδή). Η απουσία πυρετού δεν επηρεάζει την απόφαση για τη διαχείριση του CRS. Σε αυτή την περίπτωση, η διαχείριση του CRS καθοδηγείται από την υπόταση και/ή την υποξία και από το πιο σοβαρό σύμπτωμα που δεν μπορεί να αποδοθεί σε άλλο αίτιο.

  δ Μπορεί να εξετάζεται η χορήγηση μονοκλωνικών αντισωμάτων που στοχεύουν κυτταροκίνες (για παράδειγμα, αντι-IL1 όπως το anakinra) με βάση την πρακτική του ιδρύματος για το μη ανταποκρινόμενο CRS.

  ε Η ρινική κάνουλα χαμηλής ροής έχει ροή ≤6 l/min. Η ρινική κάνουλα υψηλής ροής έχει ροή >6 l/min.

  στ Συνεχίστε τη χρήση κορτικοστεροειδών έως ότου το συμβάν να είναι Βαθμού 1 ή μικρότερου βαθμού. Κατόπιν διακόψτε τη χορήγηση των στεροειδών μειώνοντας σταδιακά τη δόση, εφόσον η συνολική έκθεση στα κορτικοστεροειδή είναι άνω των 3 ημερών.

  Νευρολογικές τοξικότητες

  Νευρολογικές τοξικότητες εμφανίζονται συχνά μετά τη θεραπεία με CARVYKTI και μπορεί να είναι θανατηφόρες ή απειλητικές για τη ζωή (βλ. παράγραφο 4.8). Οι νευρολογικές τοξικότητες συμπεριελάμβαναν ICANS, κινητική και νευρογνωστική τοξικότητα (MNT) με σημεία και συμπτώματα παρκινσονισμού, σύνδρομο Guillain-Barré, περιφερικές νευροπάθειες και παραλύσεις κρανιακών νεύρων. Θα πρέπει να επισημανθούν στους ασθενείς τα σημεία και συμπτώματα αυτών των νευρολογικών τοξικοτήτων, καθώς και η καθυστερημένη φύση της έναρξης ορισμένων από αυτές τις τοξικότητες. Θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στους ασθενείς να ζητήσουν άμεσα ιατρική φροντίδα για περαιτέρω αξιολόγηση και διαχείριση εάν εμφανίσουν σημεία ή συμπτώματα οποιασδήποτε από αυτές τις νευρολογικές τοξικότητες οποιαδήποτε χρονική στιγμή.

  Σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα (ICANS)

  Οι ασθενείς που λαμβάνουν CARVYKTI μπορεί να εμφανίσουν θανατηφόρο ή απειλητικό για τη ζωή ICANS μετά τη θεραπεία με CARVYKTI, συμπεριλαμβανομένης της εμφάνισης πριν από την έναρξη του CRS, ταυτόχρονα με το CRS, μετά την υποχώρηση του CRS ή επί απουσίας CRS. Τα συμπτώματα περιελάμβαναν αφασία, αργή ομιλία, δυσγραφία, εγκεφαλοπάθεια, επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης και συγχυτική κατάσταση.

  Στους ασθενείς με υψηλό φορτίο όγκου θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης του φορτίου νόσου κατά την έναρξη με θεραπεία γεφύρωσης πριν από την έγχυση με CARVYKTI, κάτι που μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης νευρολογικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ή συμπτώματα ICANS για τέσσερις εβδομάδες μετά την έγχυση. Με το πρώτο σημείο ICANS, ο ασθενής θα πρέπει να αξιολογείται αμέσως για νοσηλεία και να παρέχεται θεραπεία με υποστηρικτική φροντίδα, όπως υποδεικνύεται στον Πίνακα 2 παρακάτω. Η πρώιμη ανίχνευση και η επιθετική θεραπεία του CRS και του ICANS μπορεί να είναι σημαντικά για την πρόληψη της εμφάνισης ή της επιδείνωσης της νευρολογικής τοξικότητας.

  Συνεχίστε να παρακολουθείτε τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα νευρολογικών τοξικοτήτων μετά την ανάρρωσή τους από το CRS και ή/ το ICANS.

  Διαχείριση της νευρολογικής τοξικότητας που συσχετίζεται με το CARVYKTI

  Με το πρώτο σημείο νευρολογικής τοξικότητας, στην οποία περιλαμβάνεται το ICANS, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διενέργειας νευρολογικής αξιολόγησης. Αποκλείστε άλλα αίτια των νευρολογικών συμπτωμάτων. Παρέχετε εντατική φροντίδα και υποστηρικτική θεραπεία για τις βαριάς μορφής ή απειλητικές για τη ζωή νευρολογικές τοξικότητες.

  Εάν υπάρχει υποψία ταυτόχρονου CRS κατά τη διάρκεια του συμβάματος νευρολογικής τοξικότητας, χορηγήστε:

• Κορτικοστεροειδή σύμφωνα με την πιο επιθετική παρέμβαση με βάση τον βαθμό του CRS και της νευρολογικής τοξικότητας στους Πίνακες 1 και 2,

• Τοσιλιζουμάμπη σύμφωνα με τον βαθμό του CRS στον Πίνακα 1,

• Αντιεπιληπτικά φάρμακα σύμφωνα με τη νευρολογική τοξικότητα στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Κατευθυντήρια οδηγία για τη διαχείριση του ICANS

• κάθε κλινική επιληπτική κρίση, εστιασμένη ή γενικευμένη, που υποχωρεί ταχέως, ή

• κρίσεις χωρίς σπασμούς στο ΗΕΓ που υποχωρούν με παρέμβαση,

• ο ασθενής είναι μη αφυπνίσιμος ή χρειάζεται έντονα ή επαναλαμβανόμενα απτικά ερεθίσματα για να αφυπνιστεί, ή

• λήθαργος ή κώμα,

• απειλητική για τη ζωή, παρατεταμένη επιληπτική κρίση (>5 min), ή

• επαναλαμβανόμενες επιληπτικές κρίσεις, βάσει κλινικής εικόνας ή ηλεκτρικής δραστηριότητας, χωρίς επιστροφή στην γραμμή αναφοράς ενδιαμέσως,

• βαθιά εστιακή κινητική αδυναμία, όπως ημιπάρεση ή παραπάρεση,

• διάχυτο εγκεφαλικό οίδημα στη νευροαπεικόνιση, ή

• στάσεις απεγκεφαλισμού ή αποφλοίωσης, ή

• παράλυση του 6ου κρανιακού νεύρου, ή

• οίδημα οπτικής θηλής, ή

• τριάδα του Cushing

ΗΕΓ=Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα, ICE=Σχετιζόμενη με Ανοσοδραστικά Κύτταρα Εγκεφαλοπάθεια

Σημείωση: Ο βαθμός και η διαχείριση του ICANS καθορίζεται από το πιο σοβαρό συμβάν (βαθμολογία ICE, επίπεδο συνείδησης, επιληπτική κρίση, κινητικά ευρήματα, αυξημένη ICP/εγκεφαλικό οίδημα), που δεν μπορεί να αποδοθεί σε άλλο αίτιο.

α Κριτήρια ASTCT 2019 για την ταξινόμηση της Νευρολογικής Τοξικότητας (Lee et.al, 2019).

β Εάν ο ασθενής είναι αφυπνίσιμος και ικανός να υποβληθεί σε Αξιολόγηση της σχετιζόμενης με Ανοσοδραστικά Κύτταρα Εγκεφαλοπάθειας (ICE), αξιολογήστε σύμφωνα με τον Πίνακα 3 παρακάτω.

γ Όλες οι αναφορές σε χορήγηση δεξαμεθαζόνης εννοούν δεξαμεθαζόνη ή ισοδύναμο.

δ Η ενδοκρανιακή αιμορραγία με ή χωρίς συσχετιζόμενο οίδημα δεν θεωρείται χαρακτηριστικό της νευροτοξικότητας και δεν συμπεριλαμβάνεται στην ταξινόμηση του ICANS. Μπορεί να ταξινομηθεί σύμφωνα με τα CTCAE v5.0.

ε Ο τρόμος και ο μυόκλονος που συσχετίζονται με θεραπείες με ανοσοδραστικά κύτταρα μπορεί να ταξινομούνται σύμφωνα με τα CTCAE v5.0, όμως δεν επηρεάζουν την ταξινόμηση του ICANS.

Πίνακας 3: Αξιολόγηση της Σχετιζόμενης με Ανοσοδραστικά Κύτταρα Εγκεφαλοπάθειας (ICE)

Πίνακας 3: Αξιολόγηση της Σχετιζόμενης με Ανοσοδραστικά Κύτταρα Εγκεφαλοπάθειας (ICE)

α Βαθμολόγηση στο εργαλείο ICE:

• Βαθμολογία 10: Καμία επιβάρυνση

• Βαθμολογία 7-9: ICANS Βαθμού 1

• Βαθμολογία 3-6: ICANS Βαθμού 2

• Βαθμολογία 0-2: ICANS Βαθμού 3

• Βαθμολογία 0: ασθενής μη αφυπνίσιμος και δεν είναι σε θέση να υποβληθεί σε αξιολόγηση ICE: ICANS Βαθμού 4

Κινητική και νευρογνωστική τοξικότητα με σημεία και συμπτώματα παρκινσονισμού

Σε δοκιμές του CARVYKTI έχει αναφερθεί κινητικής φύσης νευρολογική τοξικότητα και νευρογνωστική τοξικότητα με σημεία και συμπτώματα παρκινσονισμού. Παρατηρήθηκε ένα σύνολο από συμπτώματα με μεταβλητή έναρξη που ανήκουν σε περισσότερα του ενός πεδία συμπτωμάτων, τα οποία περιλαμβάνουν κινητικές μεταβολές (π.χ. μικρογραφία, τρόμο, βραδυκινησία. ακαμψία, σκυφτή στάση σώματος, συρτό βάδισμα), γνωστικές μεταβολές (π.χ. απώλεια μνήμης, διαταραχή στην προσοχή, σύγχυση) και μεταβολές προσωπικότητας (π.χ. μειωμένη έκφραση προσώπου, επίπεδο συναίσθημα, καθηλωμένο προσωπείο, απάθεια), συχνά με ανεπαίσθητη έναρξη (π.χ. μικρογραφία, επίπεδο συναίσθημα), οι οποίες σε ορισμένους ασθενείς εξελίχθηκαν σε αδυναμία για εργασία ή αυτοφροντίδα. Οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς παρουσίαζαν ένα συνδυασμό από δύο ή περισσότερους παράγοντες, όπως υψηλό φορτίο όγκου κατά την έναρξη (πλασματοκύτταρα μυελού οστών ≥80% ή μονοκλωνική αιχμή στον ορό ≥ 5 g/dl ή ελεύθερες ελαφριές αλυσίδες στον ορό

≥ 5.000 mg/l), προηγούμενο CRS Βαθμού 2 ή υψηλότερου, προηγούμενο ICANS και υψηλή επέκταση και εμμονή των CAR-T κυττάρων. Η θεραπεία με λεβοντόπα/καρβιντόπα (n=4) δεν ήταν αποτελεσματική για τη βελτίωση της συμπτωματολογίας σε αυτούς τους ασθενείς.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα παρκινσονισμού, τα οποία μπορεί να είναι καθυστερημένης έναρξης και να αντιμετωπίζονται με μέτρα υποστηρικτικής φροντίδας.

Σύνδρομο Guillain-Barré

Έχει αναφερθεί σύνδρομο Guillain-Barré (GBS) μετά από θεραπεία με CARVYKTI. Τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν περιλαμβάνουν εκείνα που είναι συμβατά με την παραλλαγή Miller-Fisher του GBS, κινητική αδυναμία, διαταραχές της ομιλίας και πολυρριζονευρίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για GBS. Οι ασθενείς που προσέρχονται με περιφερική νευροπάθεια θα πρέπει να αξιολογούνται για GBS. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με ενδοφλέβιες ανοσοσφαιρίνες (IVIG) και κλιμάκωσης σε πλασμαφαίρεση, αναλόγως της βαρύτητας της τοξικότητας.

Περιφερική νευροπάθεια

Σε δοκιμές του CARVYKTI έχει αναφερθεί εμφάνιση περιφερικής νευροπάθειας, συμπεριλαμβανομένης αισθητικής, κινητικής ή αισθητικοκινητικής.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα περιφερικών νευροπαθειών. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διαχείρισης με σύντομη αγωγή με συστηματικά κορτικοστεροειδή, αναλόγως της βαρύτητας και της εξέλιξης των σημείων και συμπτωμάτων.

Παραλύσεις κρανιακών νεύρων

Σε δοκιμές του CARVYKTI έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εμφάνισης παράλυσης του 7^ου, 3^ου, 5^ου και 6^ου κρανιακού νεύρου, ορισμένες από τις οποίες ήταν αμφοτερόπλευρες, επιδείνωση παράλυσης κρανιακών νεύρων μετά από βελτίωση, καθώς και εμφάνιση περιφερικής νευροπάθειας σε ασθενείς με παράλυση κρανιακών νεύρων.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα παραλύσεων κρανιακών νεύρων. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διαχείρισης με σύντομη αγωγή με συστηματικά κορτικοστεροειδή, αναλόγως της βαρύτητας και της εξέλιξης των σημείων και συμπτωμάτων.

Παρατεταμένες και επαναλαμβανόμενες κυτταροπενίες

Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν κυτταροπενίες για αρκετές εβδομάδες μετά από τη λεμφολυτική χημειοθεραπεία και την έγχυση του CARVYKTI, και η διαχείρισή τους θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Σε δοκιμές του CΑRVYKTI, σχεδόν όλοι οι ασθενείς είχαν μία ή περισσότερες κυτταροπενικές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 ή 4. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν διάμεσο χρόνο από την έγχυση έως την πρώτη έναρξη κυτταροπενίας Βαθμού 3 ή 4 μικρότερο από δύο εβδομάδες, με πλειονότητα των ασθενών να έχει αναρρώσει σε Βαθμού 2 ή χαμηλότερο έως την Ημέρα 30 (βλ. παράγραφο 4.8).

Πριν και μετά την έγχυση του CARVYKTI, θα πρέπει να πραγματοποιείται αιματολογικός έλεγχος. Για τη θρομβοπενία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παροχής υποστηρικτικής φροντίδας με μεταγγίσεις. Η παρατεταμένη ουδετεροπενία έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης. Οι αυξητικοί παράγοντες μυελοειδούς σειράς, ιδιαίτερα ο GM-CSF, έχουν τη δυνατότητα να επιδεινώσουν τα συμπτώματα του CRS και η χρήση τους δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 εβδομάδων μετά την έγχυση του CARVYKTI ή μέχρι την υποχώρηση του CRS.

Σοβαρές λοιμώξεις και εμπύρετη ουδετεροπενία

Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων απειλητικών για τη ζωή ή θανατηφόρων λοιμώξεων, εμφανίστηκαν σε ασθενείς μετά την έγχυση του CARVYKTI (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης πριν από και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το CARVYKTI και να λαμβάνουν κατάλληλη θεραπεία. Θα πρέπει να χορηγείται προφυλακτική αντιμικροβιακή αγωγή σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Είναι γνωστό ότι οι λοιμώξεις επιπλέκουν την πορεία και τη διαχείριση του συνυπάρχοντος CRS. Οι ασθενείς με κλινικά σημαντική ενεργό λοίμωξη δεν πρέπει να ξεκινούν θεραπεία με CARVYKTI έως ότου ελεγχθεί η λοίμωξη.

Σε περίπτωση εμπύρετης ουδετεροπενίας, η λοίμωξη θα πρέπει να αξιολογείται και να αντιμετωπίζεται κατάλληλα με αντιβιοτικά ευρέος φάσματος, υγρά και άλλη υποστηρικτική φροντίδα, όπως ενδείκνυται ιατρικά.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με CARVYKTI μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για βαριάς μορφής/θανατηφόρες λοιμώξεις COVID-19. Στους ασθενείς θα πρέπει να επισημανθεί η σημασία των προληπτικών μέτρων.

Επανενεργοποίηση ιών

Η επανενεργοποίηση του HBV, που σε ορισμένες περιπτώσεις οδηγεί σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο, μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που στρέφονται κατά των B κυττάρων.

Επί του παρόντος δεν υπάρχει εμπειρία με την παρασκευή του CARVYKTI για ασθενείς με θετικό αποτέλεσμα σε εξέταση για HIV, ενεργό HBV ή ενεργό HCV. Ο έλεγχος διαλογής για HBV, HCV και HIV και άλλους μολυσματικούς παράγοντες πρέπει να διεξάγεται πριν από τη συλλογή κυττάρων για την παρασκευή (βλ. παράγραφο 4.2).

Επανενεργοποίηση του ιού John Cunningham (JC), που οδηγεί σε προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML), έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με CARVYKTI, οι οποίοι έχουν επίσης λάβει προηγούμενη θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Έχουν αναφερθεί περιστατικά με θανατηφόρα έκβαση.

Υπογαμμασφαιριναιμία

Στους ασθενείς που λαμβάνουν CARVYKTI μπορεί να εμφανιστεί υπογαμμασφαιριναιμία.

Τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών θα πρέπει να παρακολουθούνται μετά τη θεραπεία με το CARVYKTI· θα πρέπει να χορηγείται IVIG για IgG <400 mg/dl. Διαχειριστείτε σύμφωνα με τις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες, οι οποίες περιλαμβάνουν προφυλακτική αντιβιοτική ή αντιιική αγωγή και παρακολούθηση για λοίμωξη.

Ανοσομεσολαβούμενη εντεροκολίτιδα

Οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν ανοσομεσολαβούμενη εντεροκολίτιδα, η οποία μπορεί να εμφανιστεί αρκετούς μήνες μετά την έγχυση του Carvykti. Ορισμένα περιστατικά ενδέχεται να είναι ανθεκτικά στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή, ενώ ενδέχεται να είναι σκόπιμο να εξεταστούν και άλλες θεραπευτικές επιλογές. Υπήρξαν συμβάντα διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων.

Δευτεροπαθείς κακοήθειες μεταξύ άλλων με μυελογενή προέλευση και προέλευση από τα Τ κύτταρα Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το CARVYKTI μπορεί να αναπτύξουν δευτεροπαθείς κακοήθειες. Έχουν υπάρξει αναφορές για κακοήθειες με προέλευση από τα Τ κύτταρα μετά από θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών με CAR Τ-κύτταρα έναντι του BCMA ή του CD19, μεταξύ άλλων και με το CARVYKTI. Κακοήθειες Τ-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των CAR-θετικών κακοηθειών, έχουν αναφερθεί εντός εβδομάδων και έως και αρκετά έτη μετά τη χορήγηση θεραπείας με CAR Τ-κύτταρα έναντι του CD19 ή του BCMA. Υπήρξαν περιστατικά με θανατηφόρα έκβαση.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται εφ' όρου ζωής για δευτεροπαθείς κακοήθειες. Σε περίπτωση που εμφανιστεί δευτεροπαθής κακοήθεια, θα πρέπει να έρθετε σε επικοινωνία με την εταιρεία για αναφορά και για να λάβετε οδηγίες σχετικά με τα δείγματα του ασθενούς που θα συλλεχθούν για έλεγχο για δευτεροπαθή κακοήθεια με προέλευση από τα Τ κύτταρα. Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV, επικοινωνήστε με την εταιρεία για τον έλεγχο των δευτεροπαθών κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένων και αυτών με μη προέλευση από τα Τ κύτταρα.

Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ) και οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΟΜΛ), συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με θανατηφόρες εκβάσεις, έχουν παρουσιαστεί σε ασθενείς μετά την έγχυση του CARVYKTI (βλ. παράγραφο 4.8).

Παρεμβολή στις ιολογικές εξετάσεις

Λόγω των περιορισμένων και μικρών τμημάτων πανομοιότυπων γενετικών πληροφοριών μεταξύ του λεντι-ιικού φορέα που χρησιμοποιείται για τη δημιουργία του CARVYKTI και του HIV, ορισμένες δοκιμασίες εντοπισμού νουκλεϊκού οξέος HIV (NAT) ενδέχεται να δώσουν ψευδώς θετικό αποτέλεσμα.

Δωρεά αίματος, οργάνων, ιστών και κυττάρων

Οι ασθενείς υπό θεραπεία με CARVYKTI δεν πρέπει να δωρίσουν αίμα, όργανα, ιστούς και κύτταρα για μεταμόσχευση. Αυτές οι πληροφορίες παρέχονται στην Κάρτα Ειδοποίησης Ασθενούς, η οποία θα πρέπει να δοθεί στον ασθενή.

Υπερευαισθησία

Με την έγχυση του CARVYKTI μπορεί να εμφανιστούν αλλεργικές αντιδράσεις. Εξαιτίας του διμεθυλοσουλφοξειδίου (DMSO) ή της υπολειμματικής καναμυκίνης στο CARVYKTI, μπορεί να εμφανιστούν σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για 2 ώρες μετά την έγχυση για σημεία και συμπτώματα σοβαρής αντίδρασης. Χορηγήστε θεραπεία αμέσως και διαχειριστείτε τους ασθενείς κατάλληλα, σύμφωνα με τη βαρύτητα της αντίδρασης υπερευαισθησίας.

Μακροπρόθεσμη παρακολούθηση

Οι ασθενείς αναμένεται να ενταχθούν σε μητρώο και θα παρακολουθούνται για την καλύτερη κατανόηση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του CARVYKTI.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικών ή φαρμακοδυναμικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων με το CARVYKTI.

Η συγχορήγηση παραγόντων που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τη λειτουργία των T κυττάρων δεν έχει μελετηθεί επίσημα. Η συγχορήγηση παραγόντων που είναι γνωστό ότι διεγείρουν τη λειτουργία των T κυττάρων δεν έχει διερευνηθεί και οι επιδράσεις δεν είναι γνωστές.

Ορισμένοι ασθενείς στις κλινικές δοκιμές του CARVYKTI χρειάστηκαν τοσιλιζουμάμπη, κορτικοστεροειδή και anakinra για τη διαχείριση του CRS. Το CARVYKTI συνεχίζει να επεκτείνεται και να εμμένει μετά τη χορήγηση της τοσιλιζουμάμπης. Στη Μελέτη MMY2001, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη (n=68) είχαν αυξημένη κατά 81% και κατά 72% την Cmax και την AUC0-28d του CARVYKTI, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς (n=29) που δεν έλαβαν τοσιλιζουμάμπη. Οι ασθενείς που έλαβαν κορτικοστεροειδή (n=28) είχαν αυξημένη κατά 75% και κατά 112% την Cmax και την AUC0-28d, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν έλαβαν κορτικοστεροειδή (n=69). Επιπλέον, οι ασθενείς που έλαβαν anakinra (n=20) είχαν αυξημένη κατά 41% και κατά 72% την Cmax και την AUC0-28d, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν έλαβαν anakinra (n=77). Στη Μελέτη MMY3002, τα αποτελέσματα που σχετίζονται με την τοσιλιζουμάμπη και τα κορτικοστεροειδή ήταν σύμφωνα με εκείνα της Μελέτης MMY2001.

Εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς

Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια που περιέχουν ζώντες ιούς κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με CARVYKTI δεν έχει μελετηθεί. Προληπτικά, ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων ιών δεν συνιστάται για τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από την έναρξη της λεμφολυτικής χημειοθεραπείας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με CARVYKTI και μέχρι την ανοσολογική αποκατάσταση μετά τη θεραπεία με CARVYKTI.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Η κατάσταση εγκυμοσύνης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθεύεται πριν από την έναρξη της θεραπείας με CARVYKTI.

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα έκθεσης ώστε να γίνει σύσταση σχετικά με την διάρκεια της αντισύλληψης μετά τη θεραπεία με CARVYKTI.

Σε κλινικές μελέτες, στις γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία δόθηκαν συμβουλές να χρησιμοποιούν μια μέθοδο αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας, και στους άνδρες ασθενείς με συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία ή των οποίων οι σύντροφοι ήταν έγκυες δόθηκαν οδηγίες να χρησιμοποιούν μια μέθοδο φραγμού ως αντισύλληψη, μέχρι ένα έτος αφότου λάβει ο ασθενής το CARVYKTI.

Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τη λεμφολυτική χημειοθεραπεία για πληροφορίες σχετικά με την ανάγκη αντισύλληψης σε ασθενείς που λαμβάνουν λεμφολυτική χημειοθεραπεία.

Κύηση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του CARVYKTI σε έγκυο γυναίκα. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αναπαραγωγικής και αναπτυξιακής τοξικότητας σε ζώα με το CARVYKTI. Δεν είναι γνωστό εάν το CARVYKTI έχει τη δυνατότητα να μεταφερθεί στο έμβρυο και να προκαλέσει εμβρυϊκή τοξικότητα.

Συνεπώς, το CARVYKTI δεν συνιστάται για γυναίκες που είναι έγκυες, ή για γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται ότι μπορεί να υπάρχουν κίνδυνοι για το έμβρυο. Η εγκυμοσύνη μετά τη θεραπεία με CARVYKTI θα πρέπει να συζητείται με τον θεράποντα ιατρό.

Οι έγκυες γυναίκες που έχουν λάβει CARVYKTI μπορεί να έχουν υπογαμμασφαιριναιμία. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αξιολόγησης των επιπέδων των ανοσοσφαιρινών στα νεογνά μητέρων οι οποίες έλαβαν θεραπεία με CARVYKTI.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το CARVYKTI απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι γυναίκες που θηλάζουν θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το βρέφος που θηλάζει.

Μετά τη χορήγηση του CARVYKTI, η απόφαση να εξεταστεί το ενδεχόμενο του θηλασμού θα πρέπει να συζητηθεί με τον θεράποντα ιατρό.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση του CARVYKTI στη γονιμότητα. Οι επιδράσεις του CARVYKTI στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα δεν έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).

ν

Το CARVYKTI έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Λόγω του ενδεχόμενου εμφάνισης νευρολογικών συμβαμάτων, οι ασθενείς που λαμβάνουν CARVYKTI διατρέχουν κίνδυνο για μεταβληθέν ή μειωμένο επίπεδο συνείδησης ή συντονισμού μέσα στις 8 εβδομάδες μετά την έγχυση του CARVYKTI (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να δοθεί η συμβουλή στους ασθενείς να απέχουν από την οδήγηση και την ενασχόληση με επικίνδυνα επαγγέλματα ή δραστηριότητες, όπως ο χειρισμός βαρέων ή δυνητικά επικίνδυνων μηχανημάτων κατά τη διάρκεια αυτής της αρχικής περιόδου και σε περίπτωση νέας έναρξης οποιωνδήποτε νευρολογικών συμπτωμάτων.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η ασφάλεια του CARVYKTI αξιολογήθηκε σε 396 ενήλικους ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα οι οποίοι έλαβαν έγχυση με CARVYKTI σε τρεις κλινικές μελέτες ανοιχτής επισήμανσης: τη Μελέτη MMY2001 (N=106), η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς από την βασική κοόρτη Φάσης 1b/2 (Ηνωμένες Πολιτείες, n=97) και από μια επιπρόσθετη κοόρτη (Ιαπωνία, n=9), τη Μελέτη Φάσης 2 MMY2003 (N=94) και τη Μελέτη Φάσης 3 MMY3002 (N=196). Ασθενείς που ολοκληρώνουν τη Μελέτη MMY2001, MMY2003 ή MMY3002 είναι επιλέξιμοι να εγγραφούν σε μια ξεχωριστή μελέτη μακροχρόνιας παρακολούθησης (MMY4002).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του CARVYKTI (≥20%) ήταν ουδετεροπενία (90%), πυρεξία (85%), CRS (83%), θρομβοπενία (60%), αναιμία (60%), μυοσκελετικός πόνος (40%),

λεμφοπενία (38%), κόπωση (35%), λευκοπενία (34%), υπόταση (34%), υπογαμμασφαιριναιμία (33%), διάρροια (32%), λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (32%), αύξηση τρανσαμινασών (26%), κεφαλαλγία (25%), ναυτία (23%) και βήχας (22%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν σε 44% των ασθενών. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ≥2% των ασθενών ήταν CRS (11%), πνευμονία (9%), σηψαιμία (5%), ιογενής λοίμωξη (5%), ουδετεροπενία (4%), παραλύσεις κρανιακών νεύρων, (4%), ICANS (4%), εγκεφαλοπάθεια (3%), λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (3%), βακτηριακές λοιμώξεις (2%), γαστρεντερίτιδα (2%), εμπύρετη ουδετεροπενία (2%), θρομβοπενία (2%), αιμοφαγοκυτταρική

λεμφοϊστιοκυττάρωση (2%), κινητική δυσλειτουργία (2%), δύσπνοια (2%), διάρροια (2%) και

νεφρική ανεπάρκεια (2%).

Οι πιο συχνές (≥5%) μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού ≥ 3 ήταν αύξηση τρανσαμινασών (11%), πνευμονία (11%), εμπύρετη ουδετεροπενία (8%), σηψαιμία (7%), πυρεξία

(7%), γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη (6%), υπόταση (6%), βακτηριακή λοίμωξη (5%) και

υπογαμμασφαιριναιμία (5%).

Οι πιο συχνές (≥20%) αιματολογικές ανωμαλίες Βαθμού ≥3 ήταν ουδετεροπενία (89%), θρομβοπενία (45%), αναιμία (44%), λεμφοπενία (36%) και λευκοπενία (33%).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 4 συνοψίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν CARVYKTI.

Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά συχνότητα. Εντός της κάθε κατηγορίας συχνότητας, κατά περίπτωση, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας σύμφωνα με την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως

<1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 4: Ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν θεραπεία με CARVYKTI

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται με χρήση της έκδοσης 26.1 του MedDRA

# Περιέχει θανατηφόρα(ες) έκβαση(σεις).

* Βάσει ομαδοποιημένου όρου.

1 Η σηψαιμία περιλαμβάνει βακτηριαιμία, βακτηριακή σηψαιμία, σηψαιμία από Candida, βακτηριαιμία σχετιζόμενη με συσκευή, βακτηριαιμία από εντερόκοκκο, σηψαιμία από εντερόκοκκο, σηψαιμία από αιμόφιλο, ουδετεροπενική

σηψαιμία, βακτηριαιμία από ψευδομονάδα, σηψαιμία από ψευδομονάδα, σηψαιμία, σηπτική καταπληξία, βακτηριαιμία από σταφυλόκοκκο, σηψαιμία από στρεπτόκοκκο, συστηματική candida και ουροσήψη.

2 Η γαστρεντερίτιδα περιλαμβάνει εντεροκολίτιδα βακτηριακή, εντεροκολίτιδα λοιμώδη, εντεροκολίτιδα ιογενή, λοίμωξη από εντεροϊό, γαστρεντερίτιδα, γαστρεντερίτιδα κρυπτοσποριδιακή, γαστρεντερίτιδα από ροταϊό, γαστρεντερίτιδα από σαλμονέλα, γαστρεντερίτιδα ιογενή, γαστρεντερίτιδα από Escherichia coli, γαστρεντερική λοίμωξη και λοίμωξη του παχέος εντέρου.

3 Η λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος περιλαμβάνει κυστίτιδα, ουρολοίμωξη από κολοβακτηρίδιο, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος, λοίμωξη ουροποιητικού συστήματος βακτηριακή και ουρολοίμωξη ιογενή.

4 Η αναιμία περιλαμβάνει αναιμία, υπόχρωμη αναιμία, σιδηροπενική αναιμία και ωχρότητα.

5 Η θρομβοπάθεια περιλαμβάνει χρόνο ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης παρατεταμένο, ινωδογόνο αίματος μειωμένο, έλεγχο πήξης μη φυσιολογικό, χρόνο πήξης παρατεταμένο, θρομβοπάθεια, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, υποϊνωδογοναιμία, διεθνή ομαλοποιημένη σχέση αυξημένη, επίπεδα προθρομβίνης αυξημένα και χρόνο προθρομβίνης παρατεταμένο.

6 Η υπερσιδήρωση περιλαμβάνει υπερσιδήρωση και φερριτίνη ορού αυξημένη.

7 Το παραλήρημα περιλαμβάνει διέγερση, παραλήρημα, αποπροσανατολισμό, ευφορική διάθεση, παραλήρημα, ψευδαίσθηση, ευερεθιστότητα και ανησυχία.

8 Οι μεταβολές προσωπικότητας περιλαμβάνουν συναισθηματική αστάθεια, απάθεια, επίπεδο συναίσθημα, αδιαφορία, μεταβολή προσωπικότητας και μειωμένη έκφραση προσώπου.

9 Η εγκεφαλοπάθεια περιλαμβάνει αμνησία, βραδυφρενία, γνωσιακή διαταραχή, συγχυτική κατάσταση, επηρεασμένο

επίπεδο συνείδησης, διαταραχή στην προσοχή, εγκεφαλοπάθεια, λήθαργο, εξασθένιση της μνήμης, επηρεασμένη διανοητική κατάσταση, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, ψυχοκινητική επιβράδυνση και χαμηλή ανταπόκριση σε ερεθίσματα.

10 Η κινητική δυσλειτουργία περιλαμβάνει αγραφία, βραδυκινησία, σημείο οδοντωτού τροχού, μη φυσιολογικό συντονισμό, δυσφαγία, εξωπυραμιδική διαταραχή, πτώση βλεφάρου, μικρογραφία, κινητική δυσλειτουργία, μυϊκή ακαμψία, μυϊκούς σπασμούς, μυϊκό σφίξιμο, μυϊκή αδυναμία, μυόκλονο, παρκινσονισμό, στάση σώματος μη φυσιολογική και στερεοτυπία.

11 Η διαταραχή ύπνου περιλαμβάνει υπερυπνία, αϋπνία, διαταραχή ύπνου και υπνηλία.

12 Η αφασία περιλαμβάνει αφασία, δυσαρθρία, αργή ομιλία και διαταραχή λόγου.

¹³ Οι παραλύσεις κρανιακών νεύρων περιλαμβάνουν παράλυση Bell, παράλυση κρανιακού νεύρου, διαταραχή προσωπικού νεύρου, παράλυση προσώπου, πάρεση προσώπου, παράλυση της 3^ης εγκεφαλικής συζυγίας, παράλυση τριδύμου και παράλυση της 6^ης εγκεφαλικής συζυγίας.

14 Η πάρεση περιλαμβάνει πάρεση, ημιπάρεση και παράλυση περονιαίου νεύρου.

15 Η αταξία περιλαμβάνει αταξία, διαταραχή ισορροπίας, δυσμετρία και διαταραχή βάδισης.

16 Η περιφερική νευροπάθεια περιλαμβάνει περιφερική νευροπάθεια, περιφερική κινητική νευροπάθεια, περιφερική αισθητικοκινητική νευροπάθεια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια και πολυνευροπάθεια.

17 Οι καρδιακές αρρυθμίες περιλαμβάνουν κολπική μαρμαρυγή, κολπικό πτερυγισμό, πλήρη κολποκοιλιακό αποκλεισμό,

κολποκοιλιακό αποκλεισμό δευτέρου βαθμού, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακές έκτακτες συστολές και κοιλιακή ταχυκαρδία.

18 Η αιμορραγία περιλαμβάνει αιμορραγία στη θέση του καθετήρα, εγκεφαλική αιμορραγία, αιμορραγία του επιπεφυκότα, θλάση, επίσταξη, θλάση οφθαλμού, αιμορραγία γαστρεντερικού, αιματέμεση, αιματοχεσία, αιμάτωμα, αιματουρία, αιμόπτυση, αιμάτωμα στη θέση έγχυσης, αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, θλάση στόματος, μετεγχειρητική αιμορραγία, πνευμονική αιμορραγία, αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς, οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία, υπαραχνοειδή αιμορραγία και υποσκληρίδιο αιμάτωμα.

19 Η δύσπνοια περιλαμβάνει οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, δύσποια, δύσπνοια στην κόπωση, αναπνευστική ανεπάρκεια, ταχύπνοια και συριγμό.

20 Η διάρροια περιλαμβάνει κολίτιδα και διάρροια.

21 Η νεφρική ανεπάρκεια περιλαμβάνει οξεία νεφρική βλάβη, κρεατινίνη αίματος αυξημένη, χρόνια νεφρική νόσο, νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική δυσλειτουργία.

22 Το οίδημα περιλαμβάνει οίδημα προσώπου, κατακράτηση υγρών, γενικευμένο οίδημα, υπερογκαιμία, εντοπισμένο

οίδημα, οίδημα, περιφερικό οίδημα, οίδημα της υπερώας, περικογχικό οίδημα, περιφερική διόγκωση, πνευμονική συμφόρηση, πνευμονικό οίδημα, οίδημα οσχέου και πρησμένη γλώσσα.

Από τους 196 ασθενείς στη Μελέτη MMY3002, 20 ασθενείς που είχαν νόσο υψηλότερου κινδύνου εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου πρώιμα και ταχέως κατά τη θεραπεία γεφύρωσης πριν από την έγχυση με CARVYKTI, και έλαβαν CARVYKTI ως επακόλουθη θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1). Σε αυτούς τους ασθενείς, MNT αναφέρθηκε σε έναν ασθενή (5%) και ήταν ήπιας βαρύτητας (Βαθμού 1 ή 2). CRS αναφέρθηκε σε υψηλότερο ποσοστό για Βαθμού 3 και Βαθμού 4 (25%), συμπεριλαμβανομένων συμβάντων CRS που επιπλέχθηκαν με HLH (10%) ή DIC (10%). ICANS αναφέρθηκε σε υψηλότερο ποσοστό (35%) και με μεγαλύτερη βαρύτητα (10%) για Βαθμού 3. Πέντε ασθενείς κατέληξαν από θανατηφόρα συμβάντα που σχετίζονταν με το CARVYKTI (2 λόγω αιμορραγίας σε πλαίσιο HLH ή DIC και 3 λόγω θανατηφόρων λοιμώξεων).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών

CRS αναφέρθηκε στο 83% των ασθενών (n=330). Το 79% (n=314) των ασθενών είχε συμβάματα CRS Βαθμού 1 ή Βαθμού 2, το 4% (n=15) των ασθενών είχε συμβάματα CRS Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 και <1% (n=1)των ασθενών είχε σύμβαμα CRS Βαθμού 5. Το ενενήντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών (n=324) ανέρρωσε από το CRS. Η διάρκεια του CRS ήταν ≤18 ημέρες για όλους τους ασθενείς πλην ενός, στον οποίο το CRS είχε διάρκεια 97 ημέρες, επιπλέχθηκε με δευτεροπαθές HLH με επακόλουθη θανατηφόρα έκβαση. Τα πιο συχνά (≥10%) σημεία ή συμπτώματα που σχετίζονται με το CRS περιλάμβαναν πυρεξία (82%), υπόταση (28%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη (12%) και υποξία (10%). Βλ. παράγραφο 4.4 για οδηγίες σχετικά με την παρακολούθηση και τη διαχείριση.

Νευρολογικές τοξικότητες

Νευρολογική τοξικότητα εμφανίστηκε σε 23% των ασθενών (n=90). Το 6% (n=22) των ασθενών είχαν νευρολογική τοξικότητα Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 και 1% (n=3) των ασθενών είχαν νευρολογική τοξικότητα Βαθμού 5 (σε έναν ασθενή οφειλόμενη σε ICANS, σε έναν ασθενή λόγω νευρολογικής τοξικότητας με συνεχιζόμενο παρκινσονισμό και σε έναν ασθενή οφειλόμενη σε εγκεφαλοπάθεια). Επιπλέον, έντεκα ασθενείς είχαν θανατηφόρες εκβάσεις με συνεχιζόμενη νευρολογική τοξικότητα κατά τη χρονική στιγμή του θανάτου οκτώ θάνατοι οφείλονταν σε λοίμωξη (συμπεριλαμβανομένων δύο θανάτων σε ασθενείς με συνεχιζόμενα σημεία και συμπτώματα παρκινσονισμού, όπως παρουσιάζεται παρακάτω) και από ένα θάνατο που οφειλόταν σε αναπνευστική ανεπάρκεια, καρδιοαναπνευστική ανακοπή και ενδοπαρεγχυματική αιμορραγία. Βλ. παράγραφο 4.4 για οδηγίες σχετικά με την παρακολούθηση και τη διαχείριση.

Σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα (ICANS)

Στις συγκεντρωτικές μελέτες (N=396), ICANS εμφανίστηκε σε 11% των ασθενών (n=45), με το 2% (n=8) να είναι ICANS Βαθμού 3 ή 4 και <1% (n=1) να είναι ICANS Βαθμού 5. Τα συμπτώματα περιλάμβαναν αφασία, αργή ομιλία, δυσγραφία, εγκεφαλοπάθεια, επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης και συγχυτική κατάσταση. Ο διάμεσος χρόνος από την έγχυση του CARVYKTI έως την πρώτη έναρξη του ICANS ήταν 8 ημέρες (εύρος: 2 έως 15 ημέρες, εκτός από 1 ασθενή με έναρξη στις

26 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 3 ημέρες (εύρος: 1 έως 29 ημέρες, εκτός από 1 ασθενή που είχε ακολούθως θανατηφόρο έκβαση στις 40 ημέρες).

Κινητική και νευρογνωστική τοξικότητα με σημεία και συμπτώματα παρκινσονισμού

Από τους 90 ασθενείς στις συγκεντρωτικές μελέτες (N=396) που εμφάνισαν οποιαδήποτε νευροτοξικότητα, εννέα άνδρες ασθενείς είχαν νευρολογική τοξικότητα με αρκετά σημεία και συμπτώματα παρκινσονισμού, η οποία διέφερε από το ICANS. Οι μέγιστοι βαθμοί τοξικότητας του παρκινσονισμού ήταν: Βαθμού 1 (n=1), Βαθμού 2 (n=2), Βαθμού 3 (n=6). Η διάμεση έναρξη του παρκινσονισμού ήταν 38,0 ημέρες (εύρος: 14 έως 914 ημέρες) από την έγχυση του CARVYKTI. Ένας ασθενής (Βαθμού 3) κατέληξε από νευρολογική τοξικότητα με συνεχιζόμενο παρκινσονισμό

247 ημέρες μετά τη χορήγηση του CARVYKTI και δύο ασθενείς (Βαθμού 2 και Βαθμού 3) με συνεχιζόμενο παρκινσονισμό κατέληξαν από λοιμώδη αίτια 162 και 119 ημέρες μετά τη χορήγηση του CARVYKTI. Ένας ασθενής ανάρρωσε (Βαθμού 3). Στους υπόλοιπους 5 ασθενείς, τα συμπτώματα του παρκινσονισμού συνεχίζονταν μέχρι 996 ημέρες μετά τη χορήγηση του CARVYKTI. Και οι 9 ασθενείς είχαν ιστορικό προηγούμενου CRS (n=1 Βαθμού 1, n=6 Βαθμού 2, n=1 Βαθμού 3, n=1 Βαθμού 4), ενώ 6 από τους 9 ασθενείς είχαν προηγούμενο ICANS (n=5 Βαθμού 1, n=1 Βαθμού 3).

Σύνδρομο Guillain-Barré

Στις συγκεντρωτικές μελέτες (N=396), αναφέρθηκε ότι ένας ασθενής είχε GBS μετά τη θεραπεία με CARVYKTI. Παρόλο που τα συμπτώματα του GBS βελτιώθηκαν μετά τη λήψη θεραπείας με στεροειδή και IVIG, ο ασθενής κατέληξε 139 ημέρες μετά τη χορήγηση του CARVYKTI λόγω εγκεφαλοπάθειας μετά από γαστρεντερίτιδα με συνέχιση των συμπτωμάτων του GBS.

Περιφερική νευροπάθεια

Στις συγκεντρωτικές μελέτες (N=396), 28 ασθενείς εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια, που εκδηλώθηκε με τη μορφή αισθητικής, κινητικής ή αισθητικοκινητικής νευροπάθειας. Ο διάμεσος

χρόνος έναρξης των συμπτωμάτων ήταν 58 ημέρες (εύρος: 1 έως 914 ημέρες), η διάμεση διάρκεια των περιφερικών νευροπαθειών ήταν 142 ημέρες (εύρος: 1 έως 1.062 ημέρες) συμπεριλαμβανομένων εκείνων με συνεχιζόμενη νευροπάθεια. Από αυτούς τους 28 ασθενείς, 5 εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 (που αποκαταστάθηκε σε 1 ασθενή χωρίς αναφερόμενη θεραπεία και ήταν συνεχιζόμενη στους άλλους 4 ασθενείς, συμπεριλαμβανομένου ενός ασθενή που είχε βελτιωθεί μετά από θεραπεία με δεξαμεθαζόνη). Από τους υπόλοιπους 23 με περιφερική νευροπάθεια

≤ Βαθμού 2, η περιφερική νευροπάθεια αποκαταστάθηκε χωρίς αναφερόμενη θεραπεία σε 7 ασθενείς και μετά από θεραπεία με ντουλοξετίνη σε 3 ασθενείς, και ήταν συνεχιζόμενη στους άλλους

9 ασθενείς.

Παραλύσεις κρανιακών νεύρων

Στις συγκεντρωτικές μελέτες (N=396), 27 ασθενείς εμφάνισαν παραλύσεις κρανιακών νεύρων. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 22 ημέρες (εύρος: 17 έως 101 ημέρες) μετά την έγχυση του CARVYKTI και ο διάμεσος χρόνος έως την αποκατάσταση ήταν 61 ημέρες (εύρος: 1 έως

443 ημέρες) μετά την έναρξη των συμπτωμάτων.

Παρατεταμένες και επαναλαμβανόμενες κυτταροπενίες

Κυτταροπενίες Βαθμού 3 ή 4 την Ημέρα 1 μετά τη χορήγηση της δόσης που δεν υποχώρησαν σε Βαθμού 2 ή χαμηλότερο έως την Ημέρα 30 μετά την έγχυση του CARVYKTI περιελάμβαναν θρομβοπενία (33%), ουδετεροπενία (28%), λεμφοπενία (25%) και αναιμία (3%). Μετά την Ημέρα 60 από τη χορήγηση του CARVYKTI, το 23%, το 21%, το 7% και το 4% των ασθενών εμφάνισαν λεμφοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία και θρομβοπενία Βαθμού 3 ή 4, αντίστοιχα, μετά την αρχική τους ανάρρωση από κυτταροπενία Βαθμού 3 ή 4.

Στον Πίνακα 5 παρουσιάζεται η επίπτωση των κυτταροπενιών Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 που εμφανίστηκαν μετά τη χορήγηση της δόσης, οι οποίες δεν υποχώρησαν σε Βαθμού 2 ή χαμηλότερο έως την Ημέρα 30 και την Ημέρα 60, αντίστοιχα.

Πίνακας 5: Επίπτωση παρατεταμένων και επαναλαμβανόμενων κυτταροπενιών μετά από θεραπεία με CARVYKTI (N=396)

α Το εργαστηριακό αποτέλεσμα με τον χειρότερο βαθμό τοξικότητας χρησιμοποιείται για μια ημερολογιακή ημέρα. Ορισμός της ανάρρωσης: πρέπει να έχει 2 συνεχόμενα αποτελέσματα Βαθμού ≤ 2 σε διαφορετικές ημέρες εάν η περίοδος ανάρρωσης είναι ≤10 ημέρες.

Σημειώσεις: τα εργαστηριακά αποτελέσματα που αξιολογήθηκαν μετά την Ημέρα 1 μέχρι την Ημέρα 100 για τις MMY2001 και MMY2003 ή την Ημέρα 112 για την MMY3002, ή την έναρξη της επακόλουθης θεραπείας, όποιο συνέβη πρώτο, συμπεριλαμβάνονται στην ανάλυση.

Θρομβοπενία: Βαθμού 3/4 – Αριθμός αιμοπεταλίων < 50.000 κύτταρα/µl. Ουδετεροπενία: Βαθμού 3/4 – Αριθμός ουδετερόφιλων < 1.000 κύτταρα/µl. Λεμφοπενία: Βαθμού 3/4 – Αριθμός λεμφοκυττάρων < 0,5×10⁹ κύτταρα/l.

Αναιμία: Βαθμού 3 – Αιμοσφαιρίνη <8g/dl. Η Βαθμού 4 δεν ορίζεται από εργαστηριακή τιμή, σύμφωνα με τα NCI-CTCAE έκδοση 5.

Τα ποσοστά βασίζονται στον αριθμό των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία.

Σοβαρές λοιμώξεις

Λοιμώξεις εμφανίστηκαν σε 54% των ασθενών (n=213). Το 18% των ασθενών (n=73) εμφάνισε λοιμώξεις Βαθμού 3 ή Βαθμού 4, και θανατηφόρες λοιμώξεις (πνευμονία COVID-19, πνευμονία, σηψαιμία, κολίτιδα από Clostridium difficile, σηπτική καταπληξία, βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση, σηψαιμία από ψευδομονάδα, ουδετεροπενική σηψαιμία και πνευμονικό απόστημα) εμφανίστηκαν σε

4% των ασθενών (n=17). Οι λοιμώξεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου που αναφέρθηκαν πιο συχνά (≥ 2%) ήταν πνευμονία, πνευμονία COVID-19 και σηψαιμία. Εμπύρετη ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 6% των ασθενών, με το 2% να εμφανίζει σοβαρή εμπύρετη ουδετεροπενία.

Βλ. παράγραφο 4.4 για οδηγίες σχετικά με την παρακολούθηση και τη διαχείριση.

Υπογαμμασφαιριναιμία

Στις συγκεντρωτικές μελέτες (N=396), υπογαμμασφαιριναιμία εμφανίστηκε στο 34% των ασθενών, με το 5% των ασθενών να εμφανίζουν υπογαμμασφαιριναιμία Βαθμού 3. Οι εργαστηριακές τιμές της IgG έπεσαν κάτω από τα 500 mg/dl μετά την έγχυση στο 91% (360/396) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με CARVYKTI. Υπογαμμασφαιριναιμία είτε ως ανεπιθύμητη ενέργεια είτε ως εργαστηριακή τιμή της IgG κάτω από τα 500 mg/dl εμφανίστηκε στο 92% (364/396) των ασθενών μετά την έγχυση. Το πενήντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών έλαβε IVIG μετά το CARVYKTI, είτε για κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια είτε ως προφύλαξη. Βλ. παράγραφο 4.4 για οδηγίες σχετικά με την παρακολούθηση και τη διαχείριση.

Ανοσογονικότητα

Η ανοσογονικότητα του CARVYKTI έχει αξιολογηθεί με τη χρήση επικυρωμένης δοκιμασίας για την ανίχνευση δεσμευτικών αντισωμάτων κατά του CARVYKTI προ της χορήγησης της δόσης και σε πολλαπλά χρονικά σημεία μετά την έγχυση. Στις συγκεντρωτικές μελέτες (n=363), το 23% (83/363) των ασθενών με κατάλληλα δείγματα ήταν θετικοί για αντι-CAR αντισώματα που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία. Δεν υπήρξαν σαφείς ενδείξεις ότι τα αντι-CAR αντισώματα που παρατηρήθηκαν επηρεάζουν την κινητική της αρχικής επέκτασης και εμμονής, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια του CARVYKTI.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τα σημεία ή τα επακόλουθα της υπερδοσολογίας με CARVYKTI.