CELLCEPT C/S.SOL.IN 500MG/VIAL

Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση ενδείκνυται σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή για την προφύλαξη της οξείας απόρριψης μοσχεύματος σε ενήλικες ασθενείς που έχουν δεχθεί αλλογενή νεφρικά ή ηπατικά μοσχεύματα.

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει και να συνεχίζεται από κατάλληλα εξειδικευμένο προσωπικό, ειδικό στις μεταμοσχεύσεις.

ΠΡΟΣΟΧΗ: ΤΟ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΟ ΔIAΛYMA CELLCEPT ΔΕΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ ΜΕ ΤΑΧΕΙΑ Ή BOLUS ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΕΝΕΣΗ.

Δοσολογία

Το CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση είναι μια εναλλακτική φαρμακοτεχνική μορφή των από στόματος μορφών του CellCept (καψάκια, δισκία και κόνις για πόσιμο εναιώρημα) που μπορεί να χορηγηθεί για διάστημα όχι μεγαλύτερο των 14 ημερών. Η αρχική δόση του CellCept (μυκοφαινολάτη μοφετίλ) 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση θα πρέπει να χορηγείται εντός 24 ωρών από τη μεταμόσχευση.

Ενήλικες Mεταμόσχευση νεφρού

Η συνιστώμενη για έγχυση δόση μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού είναι 1 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (2 g ημερήσια δόση).

Μεταμόσχευση ήπατος

Η συνιστώμενη για έγχυση δόση μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος είναι 1 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (2 g ημερήσια δόση). Η ενδοφλέβια (IV) χορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ θα πρέπει να συνεχίζεται για τις πρώτες 4 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση ήπατος, ενώ αμέσως μετά αρχίζει η από στόματος χορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ , μόλις η τελευταία μπορεί να γίνει ανεκτή. Η συνιστώμενη από στόματος δόση σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος είναι 1,5 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα (3 g ημερήσια δόση).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μυκοφαινολάτης μοφετίλ για έγχυση σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα της μυκοφαινολάτης μοφετίλ για έγχυση μετά από μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος. Συνεπώς οι παιδιατρικές ενδείξεις καλύπτονται μόνο από τα από του στόματος σκευάσματα της σειράς προϊόντων.μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Χρήση σε ειδικούς πληθυσμούς Ηλικιωμένοι

Η συνιστώμενη δόση του 1 g χορηγούμενη δύο φορές την ημέρα για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού ή ήπατος είναι κατάλληλη για τους ηλικιωμένους.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης

< 25 ml/min/1,73 m²), θα πρέπει να αποφεύγονται δόσεις μεγαλύτερες από 1 g χορηγούμενες δύο φορές την ημέρα, εκτός της περιόδου που ακολουθεί αμέσως μετά τη μεταμόσχευση. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει επίσης να παρακολουθούνται προσεκτικά. Δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δοσολογίας σε ασθενείς που εμφανίζουν μετεγχειρητικά, επιβραδυμένη λειτουργία νεφρικού μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος με σοβαρή χρόνια νεφρική δυσλειτουργία.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται καμία ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική παρεγχυματική νόσο που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού.

Αγωγή κατά τη διάρκεια επεισοδίων απόρριψης Ενήλικες

Το μυκοφαινολικό οξύ (MPA) είναι ο ενεργός μεταβολίτης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Η απόρριψη του νεφρικού μοσχεύματος δεν οδηγεί σε μεταβολές της φαρμακοκινητικής του MPA, ενώ δεν απαιτείται μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα κατά την απόρριψη του ηπατικού μοσχεύματος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη θεραπεία της πρώτης ή ανθεκτικής απόρριψης σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταμόσχευση.

Τρόπος χορήγησης

Μετά την ανασύσταση σε συγκέντρωση 6 mg/ml, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πρέπει να χορηγείται με αργή ενδοφλέβια έγχυση εντός διαστήματος 2 ωρών, είτε μέσω περιφερικής, είτε μέσω κεντρικής φλέβας (βλ. παράγραφο 6.6).

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος

Λόγω του ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει επιδείξει τερατογόνες επιδράσεις σε επίμυς και κουνέλια, αποφύγετε την απευθείας επαφή με το δέρμα ή τους βλεννογόνους, των παρασκευασμένων διαλυμάτων μυκοφαινολάτης μοφετίλ 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Εάν συμβεί τέτοια επαφή, πλύνετε σχολαστικά με σαπούνι και νερό. Ξεπλύνετε τα μάτια με καθαρό νερό.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

• Το CellCept δεν θα πρέπει να δίνεται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ, στο μυκοφαινολικό οξύ ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

  6.1. Έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας στη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8).

• Η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που είναι αλλεργικοί στο πολυσορβικό 80.

• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να δίνεται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 4.6).

• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, χωρίς να προσκομίζουν αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης, προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια χρήση στην κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).

• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται στην κύηση, εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 4.6).

• Η θεραπεία δεν θα πρέπει να δίνεται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.6).

Νεοπλάσματα

Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένου του CellCept, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρματος (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο με την ένταση και τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής, παρά με τη χρήση κάποιου συγκεκριμένου παράγοντα.

Σαν γενική συμβουλή και με σκοπό την ελαχιστοποίηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του δέρματος, η έκθεση στο ηλιακό και στο υπεριώδες φως θα πρέπει να περιορίζεται φορώντας προστατευτικά ρούχα και χρησιμοποιώντας αντιηλιακή κρέμα με υψηλό δείκτη προστασίας.

Λοιμώξεις

Οι ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για ευκαιριακές λοιμώξεις (βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς και λοιμώξεις από πρωτόζωα), θανατηφόρες λοιμώξεις, και σηψαιμία (βλ. παράγραφο 4.8). Σε αυτού του είδους τις λοιμώξεις περιλαμβάνονται η επανενεργοποίηση λανθάνουσας ιογενούς λοίμωξης, όπως είναι η επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β ή ηπατίτιδας C, και οι λοιμώξεις που προκαλούνται από θηλωματοϊούς (σχετιζόμενη με τον ιό ΒΚ νεφροπάθεια, σχετιζόμενη με τον ιό JC προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML)). Περιστατικά ηπατίτιδας λόγω επανενεργοποίησης της ηπατίτιδας Β ή της ηπατίτιδας C έχουν αναφερθεί σε ασθενείς-φορείς υπό θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά. Οι λοιμώξεις αυτές είναι συχνά συνδεδεμένες με υψηλό συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο και μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή θανατηφόρες καταστάσεις, τις οποίες οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν κατά τη διαφορική διάγνωση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία ή με νευρολογικά συμπτώματα. Το μυκοφαινολικό οξύ έχει κυτταροστατική επίδραση στα Β- και Τ-λεμφοκύτταρα, επομένως μπορεί να εμφανιστεί αυξημένη σοβαρότητα της COVID-19 και θα πρέπει να εξετάζεται η κατάλληλη κλινική ενέργεια.

Υπήρξαν αναφορές υπογαμμασφαιριναιμίας συσχετιζόμενης με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις σε ασθενείς που λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις, η μετάβαση από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε ένα εναλλακτικό ανοσοκατασταλτικό είχε ως αποτέλεσμα τα επίπεδα IgG στον ορό να επανέλθουν σε φυσιολογικές τιμές. Οι ασθενείς υπό μυκοφαινολάτη μοφετίλ που αναπτύσσουν υποτροπιάζουσες λοιμώξεις θα πρέπει να μετρούν τις ανοσοσφαιρίνες στον ορό τους. Σε περιπτώσεις παρατεταμένης, κλινικά

σχετιζόμενης υπογαμμασφαιριναιμίας, θα πρέπει να εξετάζεται καταλληλη κλινική ενέργεια, λαμβάνοντας υπόψη τις ισχυρές κυτταροστατικές επιδράσεις που μπορεί να έχει το μυκοφαινολικό οξύ στα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα.

Υπήρξαν δημοσιευμένες αναφορές βρογχεκτασίας σε ενήλικες και παιδιά που έλαβαν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις, η μετάβαση από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε ένα εναλλακτικό ανοσοκατασταλτικό είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων. Ο κίνδυνος βρογχεκτασίας μπορεί να συνδέεται με υπογαμμασφαιριναιμία ή με απευθείας επίδραση στον πνεύμονα. Υπήρξαν επίσης και μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας και πνευμονικής ίνωσης, ορισμένες εκ των οποίων είχαν θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται η διερεύνηση των ασθενών που εκδηλώνουν επίμονα πνευμονικά συμπτώματα, όπως βήχα και δύσπνοια.

Αίμα και ανοσοποιητικό σύστημα

Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να παρακολουθούνται για ουδετεροπενία, η οποία μπορεί να σχετίζεται με την ίδια τη θεραπεία, με ταυτόχρονα χορηγούμενα φάρμακα, με λοιμώξεις από ιούς ή με κάποιο συνδυασμό αυτών των αιτιών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να υποβάλλονται σε πλήρη αιματολογικό έλεγχο μία φορά την εβδομάδα κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα, δύο φορές το μήνα κατά το δεύτερο και τρίτο μήνα της θεραπείας και στη συνέχεια μία φορά το μήνα κατά τον πρώτο χρόνο. Αν αναπτυχθεί ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 1,3 x 103/μl), πιθανόν να είναι κατάλληλη η διακοπή ή ο τερματισμός της χορήγησης μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής μυελικής απλασίας (pure red cell aplasia, PRCA) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Ο μηχανισμός με τον οποίο η μυκοφαινολάτη μοφετίλ προκαλεί PRCA είναι άγνωστος. Η PRCA μπορεί να υποχωρήσει με μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Αλλαγές στη θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο υπό την κατάλληλη επίβλεψη στους αποδέκτες μοσχεύματος ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος απόρριψης του μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε ένδειξη λοίμωξης, μη αναμενόμενο μώλωπα, αιμορραγία ή οποιαδήποτε άλλη εκδήλωση ανεπάρκειας του μυελού των οστών.

Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορούνται ότι, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί και ότι η χρήση εμβολίων από ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5). Ο εμβολιασμός κατά του ιού της γρίππης μπορεί να είναι χρήσιμος. Οι γιατροί που συνταγογραφούν το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να ανατρέχουν στις εθνικές οδηγίες για τους εμβολιασμούς κατά της γρίππης.

Γαστρεντερικό

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων από το πεπτικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένων σπανίων περιπτώσεων εξέλκωσης της γαστρεντερικής οδού, αιμορραγίας και διάτρησης. Η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ενεργή νόσο του πεπτικού συστήματος.

Η μυκοφαινολάτη είναι ένας αναστολέας του ενζύμου αφυδρογονάση της μονοφωσφορικής ινοσίνης (IMPDH, inosine monophosphate dehydrogenase). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση του από ασθενείς που έχουν τη σπάνια κληρονομική έλλειψη του ενζύμου

φωσφοριβοσυλ-τρανσφεράση της υποξανθίνης-γουανίνης (HGPRT, hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase) όπως στο σύνδρομο Lesch - Nyhan και Kelley - Seegmiller.

Αλληλεπιδράσεις

Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την αλλαγή της θεραπείας συνδυασμού από τα σχήματα που περιέχουν ανοσοκατασταλτικά, τα οποία παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία του MPA, π.χ. από κυκλοσπορίνη σε άλλα που δεν ασκούν τη συγκεκριμένη επίδραση, π.χ. τακρόλιμους, σιρόλιμους, μπελατασέπτη, ή αντίστροφα, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αλλαγές στην έκθεση του MPA. Τα φάρμακα που παρεμβαίνουν στον εντεροηπατικό κύκλο του MPA (π.χ. χολεστυραμίνη, αντιβιοτικά) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή, εξαιτίας της πιθανότητάς τους να μειώσουν τα επίπεδα στο πλάσμα και της αποτελεσματικότητας της μυκοφαινολάτης (βλ. επίσης παράγραφο 4.5). Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ αναμένεται η εντεροηπατική επανακυκλοφορία σε κάποιο βαθμό.

Συνιστάται ότι δεν θα πρέπει η μυκοφαινολάτη μοφετίλ να χορηγείται ταυτόχρονα με αζαθειοπρίνη, διότι μια τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση δεν έχει μελετηθεί.

Δεν έχει τεκμηριωθεί η αναλογία οφέλους/κινδύνου της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε συνδυασμό με το σιρόλιμους (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Παρακολούθηση θεραπευτικών φαρμακευτικών επιπέδων

Η παρακολούθηση θεραπευτικών φαρμακευτικών επιπέδων του MPA μπορεί να ενδείκνυται όταν αλλάζει η συνδυαστική θεραπεία (π.χ. από κυκλοσπορίνη σε τακρόλιμους ή αντίστροφα) ή για να διασφαλιστεί επαρκής ανοσοκαταστολή σε ασθενείς με υψηλό ανοσολογικό κίνδυνο (π.χ. κίνδυνος απόρριψης, θεραπεία με αντιβιοτικά, προσθήκη ή αφαίρεση ενός αλληλεπιδρόντος φαρμάκου).

Ειδικοί πληθυσμοί

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως ορισμένες λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένης της διηθητικής νόσου των ιστών από κυτταρομεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερική αιμορραγία και πνευμονικό οίδημα, σε σύγκριση με νεότερα άτομα (βλ. παράγραφο 4.8).

Τερατογόνες επιδράσεις

Η μυκοφαινολάτη είναι μία ισχυρή τερατογόνος ουσία για τον άνθρωπο. Έχουν αναφερθεί αυτόματες αποβολές (ποσοστό 45% έως 49%) και συγγενείς δυσπλασίες (εκτιμώμενο ποσοστό 23% έως 27%) μετά από την έκθεση στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατά τη διάρκεια της κύησης. Ως εκ τούτου, η θεραπεία αντεδείκνυται στην κύηση εκτός εάν δεν υπάρχουν κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους και να ακολουθούν τις συστάσεις που παρέχονται στην παράγραφο 4.6 (π.χ. μέθοδοι αντισύλληψης, δοκιμασία κύησης) πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Οι γιατροί θα πρέπει να διασφαλίζουν ότι οι γυναίκες που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατανοούν τον κίνδυνο βλάβης για το βρέφος, την ανάγκη για αποτελεσματική αντισύλληψη και την ανάγκη να συμβουλεύονται άμεσα έναν γιατρό εάν υπάρχει πιθανότητα κύησης.

Αντισύλληψη (βλ. παράγραφο 4.6)

Λόγω ισχυρών κλινικών ενδείξεων που δείχνουν υψηλό κίνδυνο αποβολής και συγγενών δυσπλασιών όταν χρησιμοποιείται η μυκοφαινολάτη μοφετίλ στην εγκυμοσύνη, θα πρέπει να καταβάλλεται κάθε δυνατή προσπάθεια να αποφευχθεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Επομένως οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μία αξιόπιστη μορφή αντισύλληψης (βλ.παράγραφο 4.3) πριν από την έναρξη της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, εκτός εάν η αποχή είναι η μέθοδος αντισύλληψης που έχει επιλεγεί. Δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης ταυτόχρονα προτιμώνται για να ελαχιστοποιηθούν οι πιθανότητες αποτυχίας της αντισύλληψης και μη προγραμματισμένης κύησης.

Για οδηγίες αντισύλληψης για τους άνδρες βλ.παράγραφο 4.6.

Eκπαιδευτικά υλικά

Ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας του προϊόντος θα παρέχει εκπαιδευτικά υλικά στους επαγγελματίες του τομέα υγειονομικής περίθαλψης, ώστε να βοηθήσει τους ασθενείς να αποφύγουν την έκθεση εμβρύων στη μυκοφαινολάτη και να παρέχει πρόσθετες σημαντικές πληροφορίες ασφαλείας. Τα εκπαιδευτικά υλικά θα τονίζουν τις προειδοποιήσεις σχετικά με την τερατογόνο δράση της μυκοφαινολάτης, θα παρέχουν συμβουλές σχετικά με την αντισύλληψη πριν από την έναρξη της θεραπείας και καθοδήγηση σχετικά με την ανάγκη για δοκιμασίες κύησης. Πλήρης πληροφόρηση σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης και τα μέτρα αποφυγής της κύησης θα πρέπει να παρέχεται από τον γιατρό σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και ανάλογα με την περίπτωση, σε άνδρες ασθενείς.

Επιπρόσθετες προφυλάξεις

Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να δωρίζουν αίμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για τουλάχιστον 6 εβδομάδες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Οι άνδρες δεν θα πρέπει να δωρίζουν σπέρμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για 90 ημέρες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Περιεκτικότητα σε πολυσορβικό

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 25 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε φιαλίδιο. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

Ακυκλoβίρη

Υψηλότερες συγκεντρώσεις ακυκλοβίρης στο πλάσμα παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε η μυκοφαινολάτη μοφετίλ μαζί με ακυκλοβίρη, σε σύγκριση με τη χορήγηση της ακυκλοβίρης μόνο. Οι μεταβολές της φαρμακοκινητικής του MPAG (το φαινολικό γλυκουρονίδιο του MPA) (αύξηση MPAG κατά 8 %) ήταν ελάχιστες και δεν θεωρούνται κλινικώς σημαντικές. Επειδή οι συγκεντρώσεις του MPAG στο πλάσμα αυξάνονται με την ύπαρξη νεφρικής δυσλειτουργίας, καθώς και οι συγκεντρώσεις της ακυκλοβίρης, υπάρχει το ενδεχόμενο η μυκοφαινολάτη μοφετίλ και η ακυκλοβίρη, ή τα προφάρμακά της, π.χ. η βαλακυκλοβίρη, να ανταγωνίζονται για σωληναριακή απέκκριση και μπορεί να σημειωθούν περαιτέρω αυξήσεις στις συγκεντρώσεις και των δύο ουσιών.

Φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία (π.χ. χολεστυραμίνη, κυκλοσπορίνη Α, αντιβιοτικά)

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε φαρμακευτικά προϊόντα που παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία, εξαιτίας της πιθανότητας να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Χολεστυραμίνη

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 1,5 g μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε φυσιολογικά υγιή άτομα, τα οποία προηγουμένως είχαν ακολουθήσει αγωγή με 4 g χολεστυραμίνης τρεις φορές την ημέρα για 4 ημέρες, υπήρξε μία κατά 40 % μείωση της AUC του MPA (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 5.2).

Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση, εξαιτίας της πιθανότητας μείωσης της αποτελεσματικότητας της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Κυκλοσπορίνη Α

Η φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης Α (CsA) δεν επηρεάζεται από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Σε αντίθεση, εάν σταματήσει η συγχορήγηση της CsA, πρέπει να αναμένεται αύξηση της AUC του MPA κατά περίπου 30%. Η CsA παρεμβαίνει στην εντεροηπατική ανακύκλωση του ΜΡΑ, οδηγώντας σε μειωμένες εκθέσεις ΜΡΑ κατά 30 - 50% στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και έχουν λάβει θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ και CsA συγκριτικά με τους ασθενείς που λαμβάνουν σιρόλιμους ή μπελατασέπτη και παρόμοιες δόσεις μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4). Αντίθετα, θα πρέπει να αναμένονται αλλαγές στην έκθεση του ΜΡΑ κατά την αλλαγή των ασθενών από CsA σε ένα από τα ανοσοκατασταλτικά, τα οποία δεν παρεμβαίνουν στον εντεροηπατικό κύκλο του ΜΡΑ.

Τα αντιβιοτικά που περιορίζουν τα βακτήρια που παράγουν β-γλυκουρονιδάση στο έντερο (π.χ., αμινογλυκοσίδη, κεφαλοσπορίνη, φθοριοκινολόνη και αντιβιοτικά της ομάδας της πενικιλλίνης) μπορεί να παρεμβαίνουν στην εντεροηπατική ανακύκλωση MPAG/MPA οδηγώντας έτσι σε μειωμένη συστηματική έκθεση σε ΜΡΑ. Πληροφορίες σχετικά με τα ακόλουθα αντιβιοτικά είναι διαθέσιμες:

Σιπροφλοξασίνη ή αμοξικιλλίνη με κλαβουλανικό οξύ

Μειώσεις στις (ελάχιστες) συγκεντρώσεις MPA περίπου κατά 50% πριν από τη δόση έχουν αναφερθεί σε αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος στις μέρες που ακολουθούν αμέσως μετά την έναρξη από του στόματος χορηγούμενης σιπροφλοξασίνης ή αμοξικιλλίνης με κλαβουλανικό οξύ. Αυτή η επίδραση έτεινε να μειωθεί με συνεχή χρήση αντιβιοτικών και σταματάει μέσα σε λίγες ημέρες μετά τη διακοπή των αντιβιοτικών. Η αλλαγή του επιπέδου πριν από τη δόση μπορεί να μην αντιπροσωπεύει ακριβώς αλλαγές στην ολική έκθεση σε MPA. Επομένως, αλλαγή της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ δεν είναι κανονικά απαραίτητη ελλείψει κλινικών στοιχείων δυσλειτουργίας του μοσχεύματος. Ωστόσο, στενή κλινική παρακολούθηση θα πρέπει να εκτελείται κατά τη διάρκεια του συνδυασμού και αμέσως μετά την αντιβιοτική αγωγή.

Νορφλοξασίνη και μετρονιδαζόλη

Σε υγιείς εθελοντές, δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική αλληλεπίδραση όταν η μυκοφαινολάτη μοφετίλ χορηγήθηκε ταυτόχρονα με νορφλοξασίνη ή μετρονιδαζόλη ξεχωριστά. Εν τούτοις, ο συνδυασμός με νορφλοξασίνη και μετρονιδαζόλη μείωσε την έκθεση του MPA κατά περίπου 30% μετά από εφάπαξ δόση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη

Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα του MPA.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη γλυκουρονιδίωση (π.χ. ισαβουκοναζόλη, τελμισαρτάνη)

Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που επηρεάζουν τη γλυκουρονιδίωση του ΜΡΑ μπορεί να μεταβάλει την έκθεση σε ΜΡΑ. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Ισαβουκοναζόλη

Μία αύξηση της έκθεσης ⁽AUC0-∞⁾ του MPA κατά 35% παρατηρήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση της ισαβουκοναζόλης.

Τελμισαρτάνη

Η ταυτόχρονη χορήγηση τελμισαρτάνης και μυκοφαινολάτης μοφετίλ οδήγησε σε περίπου 30% μείωση των συγκεντρώσεων του ΜΡΑ. Η τελμισαρτάνη αλλάζει την απομάκρυνση του ΜΡΑ ενισχύοντας την έκφραση του PPAR γάμμα (ενεργοποιημένος υποδοχέας-γάμμα υπεροξεισωματικού πολλαπλασιαστή), ο οποίος με τη σειρά του οδηγεί σε ενισχυμένη έκφραση και δραστηριότητα της ισομορφής 1Α9 της διφοσφωρικής ουριδικής γλυκουρονικής τρανσφεράσης (UGT1A9). Κατά τη σύγκριση των ποσοστών απόρριψης μοσχεύματος, των ποσοστών απώλειας μοσχεύματος ή των

προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων ανάμεσα στους ασθενείς της μυκοφαινολάτης μοφετίλ με και χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση τελμισαρτάνης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικές συνέπειες στις φαρμακοκινητικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις.

Γκανσικλοβίρη

Με βάση τα αποτελέσματα μιας μελέτης χορήγησης εφάπαξ δόσης από στόματος μυκοφαινολάτης μοφετίλ και ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης στις συνιστώμενες δόσεις και των γνωστών επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.2) και της γκανσικλοβίρης, αναμένεται ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των δύο παραγόντων (που ανταγωνίζονται για τους μηχανισμούς της νεφρικής σωληναριακής απέκκρισης) θα έχει σαν αποτέλεσμα τις αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της MPAG και της γκανσικλοβίρης. Δεν αναμένεται σημαντική τροποποίηση στη φαρμακοκινητική του MPA και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα μυκοφαινολάτη μοφετίλ και γκανσικλοβίρη ή προφάρμακά της, π.χ. βαλγκανσικλοβίρη, οι συστάσεις για τη δόση της γκανσικλοβίρης θα πρέπει να τηρούνται και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Από στόματος αντισυλληπτικά

Οι φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες των από στόματος αντισυλληπτικών δεν επηρεάστηκαν σε κλινικά σημαντικό βαθμό από τη συγχορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 5.2).

Ριφαμπικίνη

Σε ασθενείς που επίσης δεν λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η συγχορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ και της ριφαμπικίνης είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση στην έκθεση του ΜΡΑ (AUC^0-12h) από 18% σε 70%. Συνιστάται να παρακολουθούνται τα επίπεδα έκθεσης του MPA και να προσαρμόζεται η δόση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ αντίστοιχα ώστε να διατηρείται η κλινική αποτελεσματικότητα όταν η ριφαμπικίνη χορηγείται ταυτόχρονα.

Σεβελαμέρη

Μείωση στις Cmax και AUC0-12h του MPA κατά 30% και 25% αντίστοιχα, παρατηρήθηκε όταν ^η μυκοφαινολάτη μοφετίλ συγχορηγήθηκε με σεβελαμέρη χωρίς καθόλου κλινικές επιπτώσεις (π.χ.απόρριψη μοσχεύματος). Συνίσταται, εντούτοις, να χορηγείται η μυκοφαινολάτη μοφετίλ τουλάχιστον μία ώρα πριν ή τρεις ώρες μετά τη λήψη της σεβελαμέρης ώστε να ελαχιστοποιηθεί η επίδραση από την απορρόφηση του MPΑ. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και άλλα δεσμευτικά του φωσφόρου εκτός της σεβελαμέρης.

Τακρόλιμους

Σε αποδέκτες ηπατικού μοσχεύματος που ξεκίνησαν με μυκοφαινολάτη μοφετίλ και τακρόλιμους, η AUC και η Cmax του MPA, του ενεργού μεταβολίτη της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, δεν επηρεάστηκαν σημαντικά από τη συγχορήγηση με τακρόλιμους. Σε αντίθεση, υπήρξε περίπου 20 % αύξηση της AUC του τακρόλιμους όταν χορηγήθηκαν επανειλημμένες δόσεις μυκοφαινολάτης μοφετίλ (1,5 g δύο φορές την ημέρα) σε ασθενείς-αποδέκτες ηπατικού μοσχεύματος που λάμβαναν τακρόλιμους. Εν τούτοις, σε αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος η συγκέντρωση του τακρόλιμους δεν φάνηκε να μεταβάλλεται από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Εμβόλια από ζώντες οργανισμούς

Τα εμβόλια από ζώντες οργανισμούς δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με διαταραγμένη ανοσολογική απάντηση. Η απάντηση του αντισώματος σε άλλα εμβόλια μπορεί να είναι ελαττωμένη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διενεργηθεί μόνο σε ενήλικες.

Πιθανές αλληλεπιδράσεις

Η ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης και μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε πιθήκους αυξάνει στο τριπλάσιο την AUC του MPAG στο πλάσμα. Επομένως, άλλες ουσίες που είναι γνωστό ότι υφίστανται νεφρική σωληναριακή απέκκριση μπορεί να ανταγωνίζονται με το MPAG, και ως εκ τούτου να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του MPAG ή της άλλης ουσίας που υφίσταται σωληναριακή απέκκριση.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Η κύηση κατά τη λήψη της μυκοφαινολάτης μοφετίλ πρέπει να αποφεύγεται. Επομένως, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν τουλάχιστον μία αξιόπιστη μορφή αντισύλληψης (βλ.παράγραφο 4.3), πριν από την έναρξη της θεραπείας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έξι εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, εκτός εάν η αποχή είναι η μέθοδος αντισύλληψης που έχει επιλεγεί. Δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης ταυτόχρονα προτιμώνται.

Κύηση

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά χωρίς να προσκομίζεται αρνητικό αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια χρήση στην κύηση (βλ.παράγραφο 4.3).

Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να γνωρίζουν τον αυξημένο κίνδυνο αποβολής και συγγενών δυσπλασιών στην αρχή της θεραπείας και πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με την αποφυγή και τον προγραμματισμό της κύησης.

Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να να έχουν δυο αρνητικές δοκιμασίες κύησης ορού ή ούρων με ευαισθησία τουλάχιστον 25 mIU/ml, προκειμένου να αποκλειστεί η ακούσια έκθεση ενός εμβρύου στη μυκοφαινολάτη. Συνιστάται να διενεργείται η δεύτερη δοκιμασία 8-10 ημέρες μετά την πρώτη δοκιμασία. Για μεταμοσχεύσεις από αποθανόντες δότες, αν δεν είναι δυνατή η διεξαγωγή δύο δοκιμασιών με 8 - 10 ημέρες μεταξύ τους, πριν από την έναρξη της θεραπείας, (λόγω του χρόνου της διαθεσιμότητας του οργάνου μεταμόσχευσης), πρέπει να διενεργηθεί αμέσως δοκιμασία κύησης πριν από την έναρξη της θεραπείας και επιπλέον δοκιμή 8 -10 ημέρες αργότερα. Οι δοκιμασίες κύησης θα πρέπει να επαναλαμβάνονται όπως απαιτείται κλινικά (π.χ. μετά από αναφορά οποιασδήποτε διακοπής στην αντισύλληψη). Τα αποτελέσματα όλων των δοκιμασιών κύησης θα πρέπει να συζητούνται με την ασθενή. Θα πρέπει να δίνεται στις ασθενείς η οδηγία να συμβουλεύονται αμέσως το γιατρό τους, εάν προκύψει κύηση.

Η μυκοφαινολάτη είναι μία ισχυρή τερατογόνος ουσία για τον άνθρωπο, με αυξημένο κίνδυνο αυτόματων αποβολών και συγγενών δυσπλασιών στην περίπτωση έκθεσης κατά τη διάρκεια της κύησης:

• Έχουν αναφερθεί αυτόματες αποβολές σε ποσοστό 45 έως 49% των εγκύων γυναικών που εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ, συγκριτικά με το αναφερόμενο ποσοστό μεταξύ 12 και 33% σε ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά εκτός από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

• Με βάση βιβλιογραφικές αναφορές, δυσπλασίες συνέβησαν σε ποσοστό 23 έως 27% των γεννήσεων ζώντων νεογνών σε γυναίκες που εκτέθηκαν στη μυκοφαινολάτη μοφετίλ κατά τη διάρκεια της κύησης (συγκριτικά με 2 % έως 3 % των γεννήσεων ζώντων νεογνών στο συνολικό πληθυσμό και με περίπου 4 έως 5% των γεννήσεων ζώντων νεογνών σε ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων που έλαβαν θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά, εκτός από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ).

  Συγγενείς δυσπλασίες, συμπεριλαμβανομένων αναφορών πολλαπλών δυσπλασιών, έχουν παρατηρηθεί μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου σε παιδιά ασθενών που είχαν εκτεθεί σε μυκοφαινολάτη σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι ακόλουθες δυσπλασίες αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα:

• Ανωμαλίες του ωτός (π.χ. μη φυσιολογικός σχηματισμός ή απουσία έξω ωτός), ατρησία του έξω ακουστικού πόρου (μέσου ωτός),

• Δυσπλασίες του προσώπου όπως χειλεοσχιστία (λαγώχειλο), υπερωιοσχιστία (λυκόστομα), μικρογναθία και μη φυσιολογική υπέρμετρη απόσταση μεταξύ των οφθαλμικών κόγχων,

• Ανωμαλίες του οφθαλμού (π.χ. κολόβωμα),

• Συγγενής καρδιοπάθεια όπως ελλείμματα του μεσοκολπικού και του μεσοκοιλιακού διαφράγματος,

• Δυσπλασίες των δακτύλων (π.χ. πολυδακτυλία, συνδακτυλία),

• Τραχειο-οισοφαγικές δυσπλασίες (π.χ. οισοφαγική ατρησία),

• Δυσπλασίες του νευρικού συστήματος όπως δισχιδής ράχη,

• Ανωμαλίες των νεφρών

  Επιπρόσθετα, υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές για τις ακόλουθες δυσπλασίες:

• Μικροφθαλμία,

• Συγγενής κύστη χοριοειδούς πλέγματος,

• Αγενεσία του διαφανούς διαφράγματος,

• Αγενεσία του οσφρητικού νεύρου.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Θηλασμός

Έχει καταδειχθεί ότι η μυκοφαινολάτη μοφετίλ απεκκρίνεται στο γάλα επίμυων που θηλάζουν. Δεν είναι γνωστό εάν η ουσία αυτή απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Εξαιτίας του ενδεχομένου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ στα θηλάζοντα βρέφη, η θεραπεία αντενδείκνυται σε μητέρες που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.3).

Άνδρες

Οι περιορισμένες διαθέσιμες κλινικές ενδείξεις δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο δυσπλασιών ή αποβολής μετά από έκθεση του πατέρα στη μυκοφαινολική μοφετίλ.

Το MPA είναι ένα ισχυρό τερατογόνο. Δεν είναι γνωστό εάν το MPA υπάρχει στο σπέρμα. Υπολογισμοί που βασίζονται σε δεδομένα με βάση τα ζώα δείχνουν ότι η μέγιστη ποσότητα MPA που θα μπορούσε ενδεχομένως να μεταφερθεί σε γυναίκα είναι τόσο χαμηλή που θα ήταν απίθανο να έχει επίδραση. Η μυκοφαινολάτη έχει δειχθεί ότι είναι γενοτοξική στις μελέτες σε ζώα σε συγκεντρώσεις που υπερβαίνουν τις θεραπευτικές εκθέσεις του ανθρώπου μόνο με μικρά περιθώρια, έτσι ώστε να μην αποκλείεται πλήρως ο κίνδυνος γενοτοξικών επιδράσεων στα σπερματοζωάρια.

Επομένως, συνιστώνται τα ακόλουθα προληπτικά μέτρα: σεξουαλικά ενεργοί άνδρες ασθενείς ή οι γυναίκες σύντροφοί τους συνιστάται να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας του άνδρα ασθενούς και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη διακοπή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Οι άνδρες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται και να συζητούν με καταρτισμένο επαγγελματία υγείας τους πιθανούς κινδύνους απόκτησης ενός παιδιού.

Γονιμότητα

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών επιμύων σε από του στόματος δόσεις έως 20 mg/kg/ημέρα. Η συστηματική έκθεση σε αυτή τη δόση αντιπροσωπεύει 2 - 3 φορές την κλινική έκθεση στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα. Σε μια μελέτη γονιμότητας και αναπαραγωγής που πραγματοποιήθηκε σε θηλυκούς επίμυς, από του στόματος δόσεις των 4,5 mg/kg/ημέρα προκάλεσαν δυσπλασίες (συμπεριλαμβανομένης της ανοφθαλμίας, της αγναθίας και της υδροκεφαλίας) στους απογόνους πρώτης γενιάς απουσία μητρικής τοξικότητας. Η συστηματική έκθεση σε αυτή τη δόση ήταν περίπου 0,5 φορές της κλινικής έκθεσης στη συνιστώμενη κλινική δόση των 2 g/ημέρα. Καμία επίδραση στη γονιμότητα ή στις αναπαραγωγικές παραμέτρους δεν ήταν εμφανής στις μητέρες ή στην επόμενη γενιά.

ν

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Η θεραπεία μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, σύγχυση, ζάλη, τρόμο ή υπόταση και συνεπώς οι ασθενείς συνιστάται να δίνουν προσοχή κατά την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Διάρροια (έως 52,6%), λευκοπενία (έως 45,8%), βακτηριακές λοιμώξεις (έως 39,9%) και έμετος (έως 39,1%) ήταν ανάμεσα στις πιο συχνές και/ή σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που συσχετίστηκαν με τη χορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή.

Υπάρχουν επίσης ενδείξεις για υψηλότερη συχνότητα ορισμένων τύπων λοιμώξεων (βλ. παράγραφο

4.4).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές δοκιμές και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία, παρατίθενται στον Πίνακα 1, συμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA (SOC) μαζί με τις συχνότητές τους. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1 000 έως

<1/100), σπάνιες (≥1/10 000 έως <1/1 000)ι πολύ σπάνιες (<1/10 000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα). Λόγω των μεγάλων διαφορών που παρατηρήθηκαν στη συχνότητα ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών σε διάφορες μεταμοσχευτικές ενδείξεις, η συχνότητα παρουσιάζεται ξεχωριστά για ασθενείς με νεφρική και ηπατική μεταμόσχευση.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μελέτες που διερευνούν τη θεραπεία με μυκοφενολάτη μοφετίλ σε ενήλικες και εφήβους ή μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που οφείλονται στην περιφερική φλεβική έγχυση ήταν φλεβίτιδα και θρόμβωση, και οι δύο παρατηρήθηκαν στο 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με CellCept 500 mg κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Κακοήθειες

Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν λεμφώματα και άλλες κακοήθειες, ιδιαίτερα του δέρματος (βλ. παράγραφο 4.4). Δεδομένα ασφάλειας τριών ετών σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού δεν απεκάλυψαν μη αναμενόμενες μεταβολές στη συχνότητα εμφάνισης κακοήθειας, συγκριτικά με τα δεδομένα ενός έτους. Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος ήταν υπό παρακολούθηση για διάστημα ενός τουλάχιστον έτους, μικρότερο όμως των τριών ετών.

Λοιμώξεις

Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης βακτηριακών, ιογενών και μυκητιασικών λοιμώξεων (ορισμένες από τις οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε θανατηφόρο έκβαση), συμπεριλαμβανομένων εκείνων που προκαλούνται από ευκαιριακούς παράγοντες και επανενεργοποίηση λανθανόντων ιών. Ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται με το συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο (βλ. παράγραφο 4.4). Οι πιο σοβαρές λοιμώξεις ήταν η σήψη, η περιτονίτιδα, η μηνιγγίτιδα, η ενδοκαρδίτιδα, η φυματίωση και η άτυπη μυκοβακτηριακή λοίμωξη. Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ (2 g ή 3 g ημερησίως) με άλλα ανοσοκατασταλτικά σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ασθενών που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος και ήταν υπό παρακολούθηση για 1 τουλάχιστον έτος, ήταν βλεννογονοδερματική καντιντίαση, ιαιμία/σύνδρομο CMV (κυτταρομεγαλοϊού) και απλός έρπης. Η αναλογία των ασθενών με ιαιμία/σύνδρομο CMV ήταν

13,5 %. Περιπτώσεις σχετιζόμενης με τον ιό ΒΚ νεφροπάθειας, όπως επίσης και περιπτώσεις σχετιζόμενης με τον ιό JC προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένης της μυκοφαινολάτης μοφετίλ.

Διαταραχές αίματος και λεμφικού συστήματος

Οι κυτταροπενίες, συμπεριλαμβανομένης της λευκοπενίας, της αναιμίας, της θρομβοπενίας και της πανκυτταροπενίας, είναι γνωστοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και μπορεί να οδηγήσουν ή να συμβάλουν στην εμφάνιση λοιμώξεων και αιμορραγιών (βλ. Παράγραφο 4.4).

Ακοκκιοκυτταραιμία και ουδετεροπενία έχουν αναφερθεί. Επομένως, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.4). Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις απλαστικής αναιμίας και ανεπάρκειας του μυελού των οστών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ, ορισμένες από τις οποίες ήταν θανατηφόρες.

Περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής μυελικής απλασίας (PRCA) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεμονωμένες περιπτώσεις ανώμαλης μορφολογίας των ουδετερόφιλων, συμπεριλαμβανομένης της επίκτητης ανωμαλίας Pelger-Huet, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Αυτές οι αλλαγές δεν σχετίζονται με διαταραγμένη λειτουργία των ουδετερόφιλων. Αυτές οι αλλαγές ενδέχεται να υποδείξουν μια «αριστερή στροφή» στην ωρίμανση των ουδετερόφιλων στις αιματολογικές εξετάσεις, οι οποίες μπορεί εσφαλμένα να ερμηνευτούν ως σημάδι λοίμωξης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς όπως εκείνοι που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ.

Γαστρεντερικές διαταραχές

Οι πιο σοβαρές γαστρεντερικές διαταραχές ήταν η εξέλκωση και η αιμορραγία που είναι γνωστοί κίνδυνοι που σχετίζονται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ. Στοματικά, οισοφαγικά, γαστρικά, δωδεκαδακτυλικά και εντερικά έλκη που συχνά περιπλέκονται από αιμορραγία, καθώς και αιματέμεση, μέλαινα και αιμορραγικές μορφές γαστρίτιδας και κολίτιδας, αναφέρθηκαν συχνά κατά τη διάρκεια των βασικών κλινικών δοκιμών. Οι πιο κοινές γαστρεντερικές διαταραχές, ωστόσο, ήταν η διάρροια, η ναυτία και ο έμετος. Η ενδοσκοπική διερεύνηση ασθενών με διάρροια σχετιζόμενη με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχει αποκαλύψει μεμονωμένες περιπτώσεις ατροφίας εντερικών λαχνών (βλ. Παράγραφο 4.4).

Υπερευαισθησία

Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων αγγειονευρωτικού οιδήματος και αναφυλακτικής αντίδρασης.

Καταστάσεις της κύησης, της λοχείας και της περιγεννητικής περιόδου

Έχουν αναφερθεί περιστατικά αυτόματης αποβολής σε ασθενείς που εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ, κυρίως κατά το πρώτο τρίμηνο, βλ. παράγραφο 4.6.

Συγγενείς διαταραχές

Έχουν παρατηρηθεί συγγενείς δυσπλασίες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, σε παιδιά γονέων που εκτέθηκαν σε μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά, βλ. παράγραφο 4.6.

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου

Υπήρξαν μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας και πνευμονικής ίνωσης σε ασθενείς που λάμβαναν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά, ορισμένες από τις οποίες είχαν θανατηφόρο έκβαση. Υπήρξαν επίσης αναφορές βρογχεκτασίας σε παιδιά και ενήλικες.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Έχει αναφερθεί υπογαμμασφαιριναιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της θέσης χορήγησης

Οίδημα, συμπεριλαμβανομένου του περιφερικού οιδήματος, του οιδήματος του προσώπου και του οιδήματος του οσχέου, αναφέρθηκε πολύ συχνά κατά τη διάρκεια των βασικών δοκιμών. Ο μυοσκελετικός πόνος όπως η μυαλγία και ο πόνος στο λαιμό και την πλάτη ήταν επίσης πολύ συχνά αναφερόμενα.

Οξύ φλεγμονώδες σύνδρομο σχετιζόμενο με αναστολείς de novo σύνθεσης πουρίνης έχει περιγραφεί από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, ως μια παράδοξη προφλεγμονώδης αντίδραση, που σχετίζεται με τη μυκοφαινολάτη μοφετίλ και το μυκοφαινολικό οξύ, η οποία χαρακτηρίζεται από πυρετό, αρθραλγία, αρθρίτιδα, μυϊκό πόνο και αυξημένους φλεγμονώδεις δείκτες. Αναφορές περιστατικών από τη βιβλιογραφία κατέδειξαν ταχεία βελτίωση μετά τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) μπορεί γενικώς να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που οφείλονται στην ανοσοκαταστολή. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν μυκοφαινολάτη μοφετίλ ως μέρος μιας συνδυασμένης ανοσοκατασταλτικής θεραπευτικής αγωγής, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ορισμένων λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της διηθητικής των ιστών νόσου από κυτταρομεγαλοϊό) και πιθανόν γαστρεντερικής αιμορραγίας και πνευμονικού οιδήματος, σε σύγκριση με νεότερα άτομα.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Αναφορές υπερδοσολογίας με μυκοφαινολάτη μοφετίλ έχουν ληφθεί από κλινικές δοκιμές και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Σε πολλές από αυτές τις περιπτώσεις, δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε αυτές τις περιπτώσεις της υπερδοσολογίας στις οποίες αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες, τα συμβάματα εμπίπτουν στα πλαίσια της γνωστής εικόνας ασφάλειας του φαρμακευτικού προϊόντος.

Αναμένεται ότι η υπερδοσολογία με μυκοφαινολάτη μοφετίλ θα μπορούσε πιθανώς να έχει ως αποτέλεσμα περαιτέρω καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος και αυξημένη ευπάθεια σε λοιμώξεις και καταστολή του μυελού των οστών (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν αναπτυχθεί ουδετεροπενία, η δοσολογία της μυκοφαινολάτης μοφετίλ θα πρέπει να διακόπτεται ή να μειώνεται η δόση (βλ. παράγραφο 4.4).

Η αιμοδιύλιση δεν θα πρέπει να αναμένεται να απομακρύνει κλινικά σημαντικές ποσότητες του MPA ή του MPAG. Οι δεσμευτικοί παράγοντες του χολικού οξέος, όπως η χολεστυραμίνη, μπορούν να αποβάλλουν το MPA με το να μειώσουν την εντεροηπατική επανακυκλοφορία του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.2).