CLARITHROCIN GRA.OR.SUS 250mg/5ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - CLARITHROCIN 250mg/5ML
Η κλαριθρομυκίνη ενδείκνυται στην θεραπεία λοιμώξεων προκαλούμενων από ευαίσθητους σε αυτή μικροοργανισμούς όπως :
-
λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος συμπεριλαμβανομένης
-
της βρογχίτιδας και
-
της πνευμονίας από την κοινότητα. Σε κάθε περίπτωση πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της πνευμονίας από τη κοινότητα
-
λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος συμπεριλαμβανομένης της ρινοκολπίτιδας και της φαρυγγοαμυγδαλίτιδας. Ειδικά, στην στρεπτοκοκκική φαρυγγοαμυγδαλίτιδα πρέπει να χρησιμοποιείται ωε εναλλακτική θεραπεία, σε ασθενείς στους οποίους δεν μπορεί να χορηγηθεί η θεραπεία πρώτης εκλογής, που είναι η πενικιλλίνη. Στο ρευματικό πυρετό, η κλαριθρομυκίνη είναι γενικά αποτελεσματική στην εκρίζωση των στρεπτόκοκκων του στοματοφάρυγγα. Ωστόσο, επί του παρόντος υπάρχουν περιορισμένα μόνο δεδομένα που να αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητα της στην προφύλαξη από ρευματικό πυρετό.
-
οξεία μέση πυώδης ωτίτιδα
-
λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων (π.χ. μολυσματικό κηρίο, θυλακίτιδα, απόστημα, κυτταρίτιδα)
-
συμπληρωματική θεραπεία (σε συνδυασμό με άλλα αντιφυματικά φάρμακα) για τη θεραπεία γενικευμένων ή εντοπισμένων λοιμώξεων οφειλόμενων σε άτυπα μυκοβακτηρίδια (π.χ. Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum και Mycobacterium kansasii).
Η συνιστώμενη δοσολογία στα παιδιά είναι 15 mg/kg ημερησίως σε δύο δόσεις, με μέγιστη δόση 500 mg την ημέρα σε όλες τις λοιμώξεις εκτός από τις μυκοβακτηριδιακές. Η συνήθης διάρκεια της θεραπείας είναι 5 έως 10 ημέρες ανάλογα με το παθογόνο που ενέχεται και την σοβαρότητα της λοίμωξης. Η θεραπεία στρεπτοκοκκικής φαρυγγίτιδας πρέπει να διαρκεί τουλάχιστον 10 ημέρες. Το εναιώρημα μπορεί να λαμβάνεται πριν ή μετά τα γεύματα ή μαζί με γάλα.
Ενδεικτικές συνήθεις δόσεις ανά kg βάρους σώματος για παιδιά άνω των 6 μηνών :
-
Σωματικό βάρος Δόση* Αριθμός δόσεων 16 kg 2,5 ml (125 mg) 2 φορές 20 kg 3 ml (150 mg) 2 φορές 30 kg 4 ml ( 200 mg) 2 φορές 40 kg 5 ml (250 mg) 2 φορές
*Δοσιμετρική σύριγγα των 10ml με ml και kg
Παιδιά κάτω των 12 ετών: Κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί με την παιδιατρική μορφή κλαριθρομυκίνης σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 12 ετών. Ως εκ τούτου, σε παιδιά κάτω των 12 ετών θα πρέπει να χορηγηθεί η παιδιατρική μορφή κλαριθρομυκίνης (κοκκία για πόσιμο εναιώρημα).
Δοσολογία σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια
Σε παιδιά με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/λεπτό, η δοσολογία του εναιωρήματος κλαριθρομυκίνης 250mg/5ml μειώνεται κατά το ήμισυ με μέγιστη δόση μέχρι 250 mg την ημερησίως ή 250 mg δύο φορές ημερησίως σε πιο σοβαρές λοιμώξεις. Σε αυτούς τους ασθενείς η θεραπεία δεν πρέπει να παρατείνεται πέραν των 14 ημερών.
Δοσολογία σε παιδιά με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις
Στα παιδιά με γενικευμένη ή εντοπισμένη λοίμωξη από μυκοβακτηρίδιο ( M.avium, M.intracellulare, M.chelonae, M.fortuitum, M. kansasii) συνιστάται δοσολογία των 15 έως 30 mg/kg ημερησίως σε δύο δόσεις.
Σε αυτές τις περιπτώσεις η θεραπεία με κλαριθρομυκίνη συνεχίζεται όσο διαρκεί το κλινικό όφελος. Η κλαριθρομυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα αντιμυκοβακτηριδιακά φάρμακα.
Ενδεικτικές δοσολογίες ανά kg βάρους σώματος σε παιδιά με AIDS άνω των 20 μηνών :
| ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΘΟΡΙΣΜΟ ΤΗΣ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ ΓΙΑ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξειςσύμφωνα με το σωματικό βάρος | ||
| Βάρος* | δόση σε ml που χορηγείταιδύο φορές ημερησίως | |
| 7,5mg/kg δύο φορές την ημέρα | 15mg/kg δύο φορές την ημέρα | |
| 8-11kg | 1,25ml | 2,5ml |
| 12-19kg | 2,5ml | 5ml |
| 20-29kg | 3,75ml | 7,5ml |
| 30-40kg | 5ml | 10ml |
| *Παιδιά κάτω των 8kg πρέπει να λαμβάνουν τη δόση τους ανά kg (περίπου 7,5mg/kg δύο φορές την ημέρα) | ||
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 30ml/min, η δοσολογία της κλαριθρομυκίνης θα πρέπει να μειωθεί κατά το ήμισυ, δηλ. 250mg μία φορά την ημέρα, ή 250mg δύο φορές ημερησίως σε πιο σοβαρές λοιμώξεις. Η χορήγηση στους ασθενείς αυτούς δεν πρέπει να παρατείνεται πέρα από 14 ημέρες.
Υπερευαισθησία στα μακρολιδικά αντιβιοτικά ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με φάρμακα που περιέχουν αστεμιζόλη, σιζαπρίδη, πιμοζίδη και τερφεναδίνη καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε παράταση του διαστήματος QT και καρδιακές αρρυθμίες, συμπεριλαμβανόμενης της κοιλιακής ταχυκαρδίας, της κοιλιακής μαρμαρυγής και της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ. παράγραφο 4.5)
Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση με ticagrelor ή ranolazine.
Η ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (π.χ. εργοταμίνη ή διυδροεργοταμίνη) αντενδείκνυται, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε τοξικότητα από ερυσιβώδη όλυρα (βλ. παράγραφο 4.5).
Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με από του στόματος μιδαζολάμη.
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT ή κοιλιακής καρδιακής αρρυθμίας, συμπεριλαμβανομένης της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (στατίνες) που μεταβολίζονται εκτενώς μέσω του CYP3A4 (λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη, λόγω του αυξημένου κινδύνου μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Όπως με όλους τους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από ασθενείς που παίρνουν κολχικίνη.
Δεν πρέπει να συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη σε έγκυες γυναίκες χωρίς προσεκτική εκτίμηση του οφέλους έναντι των κινδύνων, ιδίως κατά τους τρεις πρώτους μήνες της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.6).
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με υποκαλιαιμία (κίνδυνος παράτασης του διαστήματος QT).
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε συνδυασμό με νεφρική δυσλειτουργία.
-
Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση.
Όπως με άλλα αντιβιοτικά, η μακροχρόνια χρήση ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αποικισμό με αυξημένο αριθμό μη ευαίσθητων βακτηρίων και μυκήτων. Εάν προκύψουν σοβαρές λοιμώξεις θα πρέπει να γίνεται η κατάλληλη θεραπεία.
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.2).
Η κλαριθρομυκίνη απεκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ. Συνεπώς απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του φαρμάκου σε ασθενείς με επηρεασμένη την ηπατική λειτουργία. Προσοχή απαιτείται επίσης όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων αυξημένων ηπατικών ενζύμων και ηπατοκυτταρικής και/ή χολοστατικής ηπατίτιδας, με ή χωρίς ίκτερο, έχει αναφερθεί με την κλαριθρομυκίνη. Η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να είναι σοβαρή και είναι συνήθως αναστρέψιμη.\
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρου ηπατικής ανεπάρκειας (βλέπε παράγραφο 4.8) που γενικά, έχει συσχετισθεί με σοβαρά υποκείμενα νοσήματα και/ή ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων. Μερικοί ασθενείς μπορεί να είχαν προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ή μπορεί να είχαν ήδη λάβει άλλα ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να σταματήσουν τη θεραπεία και να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους εάν αναπτύσσονται σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου, όπως ανορεξία, ίκτερος, σκουρόχρωμα ούρα, κνησμός, ή κοιλιακή ευαισθησία.
Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχει αναφερθεί με σχεδόν όλους τους αντιμικροβιακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των μακρολιδών, και μπορεί να ποικίλλει σε βαρύτητα από ήπια έως απειλητική για τη ζωή. Διάρροια σχετιζόμενη με το Clostridiumdifficile (CDAD) έχει αναφερθεί με τη χρήση όλων σχεδόν των αντιμικροβιακών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης και μπορεί να ποικίλλει σε σοβαρότητα, από μέτρια διάρροια έως θανατηφόρα κολίτιδα.
Η θεραπεία με αντιμικροβιακούς παράγοντες μεταβάλει τη φυσιολογική εντερική χλωρίδα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλη ανάπτυξη του C. difficile Διάρροια ή ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα σχετιζόμενη με το C. difficile (CDAD) έχει αναφερθεί με σχεδόν όλους τους αντιμικροβιακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των μακρολιδών, και μπορεί να ποικίλλει σε βαρύτητα από ήπια έως απειλητική για τη ζωή. Σε όλους τους ασθενείς που παρουσιάζουν διάρροια μετά από τη χρήση αντιβιοτικών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το Clostridium difficile (CDAD). Είναι απαραίτητο το λεπτομερές ιατρικό ιστορικό αφού CDAD έχει αναφερθεί ακόμη και μετά από χρονικό διάστημα άνω των δύο μηνών από την χορήγηση αντιμικροβιακών παραγόντων. Ως εκ τούτου, η διακοπή της θεραπείας με κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να εξετάζεται ανεξάρτητα από την ένδειξη. Θα πρέπει να γίνεται μικροβιακή εξέταση και έναρξη κατάλληλης θεραπείας. Τα φάρμακα που αναστέλλουν τον περισταλτισμό θα πρέπει να αποφεύγονται.
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της κλαριθρομυκίνης σε παιδιά κάτω των 6 μηνών δεν έχει τεκμηριωθεί.
Η ασφάλεια της κλαριθρομυκίνης σε παιδιά με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις κάτω των 20 μηνών δεν έχει μελετηθεί.
ΠροφυλάξειςΈχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία για τοξικότητα της κολχικίνης όταν συγχορηγείται με κλαριθρομυκίνη ειδικά στους ηλικιωμένους και/ή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ορισμένες από τος οποίες με θανατηφόρο έκβαση. Η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με κολχικίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Συνιστάται προσοχή όσον αφορά την ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης και των τριαζολοβενζοδιαζεπινών, όπως τριαζολάμη και ενδοφλέβια μιδαζολάμη (βλέπε παράγραφο 4.5).
Συνιστάται προσοχή όσον αφορά την ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με άλλα ωτοτοξικά φάρμακα, κυρίως με αμινογλυκοσίδες. Παρακολούθηση της αιθουσαίας και της ακουστικής λειτουργίας πρέπει να πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία.
Λόγω του κινδύνου για επιμήκυνση του διαστήματος QT, η κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια, υπομαγνησιαιμία, βραδυκαρδία (<50 bpm), ή όταν συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με παράταση του διαστήματος QT (βλέπε παράγραφο 4.5). Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συγγενή ή τεκμηριωμένη επίκτητη παράταση του διαστήματος QT ή ιστορικό κοιλιακής αρρυθμίας (βλέπε παράγραφο 4.3).
Πνευμονία: Ενόψει της αναδυόμενης αντοχής του Streptococcus pneumoniae στις μακρολίδες, είναι σημαντικό να γίνουν δοκιμές ευαισθησίας όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη για την πνευμονία από την κοινότητα. Στην πνευμονία από το νοσοκομείο, η κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με πρόσθετα κατάλληλα αντιβιοτικά.
Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων ήπιας έως μέτριας βαρύτητας: Αυτές οι λοιμώξεις προκαλούνται συχνότερα από Staphylococcus aureus και Streptococcus pyogenes, τα οποία μπορεί να είναι ανθεκτικά στις μακρολίδες. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να γίνονται δοκιμές ευαισθησίας. Σε περιπτώσεις όπου αντιβιοτικά τύπου β-λακτάμης δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν (π.χ. αλλεργίες), άλλα αντιβιοτικά, όπως η κλινδαμυκίνη, μπορεί να είναι το φάρμακο πρώτης επιλογής. Επί του παρόντος, οι μακρολίδες θεωρείται ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη θεραπεία ορισμένων λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων, όπως αυτές που προκαλούνται από Corynebacterium minutissimum, κοινή ακμή και ερυσίπελας και σε περιπτώσεις όπου η θεραπεία με πενικιλίνη δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί.
Σε περίπτωση σοβαρών οξέων αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως αναφυλαξία, συνδρόμο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση η θεραπεία με κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και κατάλληλη θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει επειγόντως. Η κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα με φάρμακα που επάγουν τα ένζυμα του κυτοχρώματος CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5).
Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (στατίνες): Η ταυτόχρονη χρήση της κλαριθρομυκίνης με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3). Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη με άλλες στατίνες.Αναφορές ραβδομυόλυσης έχουν υπάρξει για ασθενείς που ελάμβαναν κλαριθρομυκίνη με στατίνες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυοπάθειας. Σε περιπτώσεις όπου η ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης με στατίνες δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται να συνταγογραφείται η ελάχιστη εγκεκριμένη δόση της στατίνης. Μπορεί να εξεταστεί η χρήση μιας στατίνης που δεν εξαρτάται από το μεταβολισμό μέσωτου CYP3A (π.χ. φλουβαστατίνη) (βλέπε παράγραφο 4.5).
Από στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες / Ινσουλίνη: Η ταυτόχρονη χρήση της κλαριθρομυκίνης και από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων (όπως οι σουλφονυλουρίες) και/ή ινσουλίνης μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική υπογλυκαιμία. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της γλυκόζης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Από στόματος αντιπηκτικά: Υπάρχει κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας και σημαντικών αυξήσεων του λόγου International Normalized Ratio (INR) και του χρόνου προθρομβίνης όταν η κλαριθρομυκίνη συγχορηγείται με βαρφαρίνη (βλέπε παράγραφο 4.5). Το INR και οι χρόνοι προθρομβίνης θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά όταν οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και από στόματος αντιπηκτικά.
Όπως και με άλλα αντιβιοτικά, η μακροχρόνια χρήση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τον αποικισμό με αυξημένο πληθυσμό των μη-ευαίσθητων βακτηρίων και μυκήτων. Αν συμβούν επιμολύνσεις, θα πρέπει να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία.
Προσοχή χρειάζεται επίσης στην ενδεχόμενη διασταυρούμενη αντίσταση μεταξύ κλαριθρομυκίνης και άλλων μακρολιδικών φαρμάκων καθώς και λινκομυκίνης και κλινδαμυκίνης.
Έκδοχα
Το Clarithrocin κοκκία για πόσιμο εναιώρημα περιέχει σακχαρόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, δυσαπορρόφησης γλυκόζης – γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης – ισομαλτάσης δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρμακο.
Όταν συνταγογραφείται σε διαβητικούς ασθενείς, η περιεκτικότητα σε σακχαρόζη πρέπει να λαβάνεται υπόψη.
Η χρήση των ακόλουθων φαρμάκων αντενδείκνυται αυστηρά λόγω της πιθανότητας για σοβαρές αλληλεπιδράσεις:
Σιζαπρίδη, πιμοζίδη, αστεμιζόλη και τερφεναδίνη
Αυξημένα επίπεδα σισαπρίδης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη και σισαπρίδη ταυτόχρονα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε επιμήκυνση του διαστήματος QT και καρδιακές αρρυθμίες συμπεριλαμβανόμενης της κοιλιακής ταχυκαρδίας, της κοιλιακής μαρμαρυγής και της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου torsades de pointes. Παρόμοια αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη και πιμοζίδη ταυτόχρονα (βλέπε παράγραφο 4.3).
Έχει αναφερθεί ότι τα μακρολίδια τροποποιούν το μεταβολισμό της τερφεναδίνης με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων τερφεναδίνης, η οποία έχει περιστασιακά συσχετισθεί με καρδιακές αρρυθμίες όπως επιμήκυνση του διαστήματος QT, κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ. παράγραφο 4.3). Σε μια μελέτη με 14 υγιείς εθελοντές στους οποίους η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε παράλληλα με την τερφεναδίνη βρέθηκε αύξηση τoυ όξινου μεταβολίτη της τερφεναδίνης στον ορό κατά δύο ή τρεις φορές και επιμήκυνση του διαστήματος QT, χωρίς όμως να παρατηρηθούν κλινικά ανιχνεύσιμες επιδράσεις (βλέπε παράγραφο 4.3). Παρόμοια επίδραση έχει παρατηρηθεί κατά τη χορήγηση αστεμιζόλης σε συνδυασμό με άλλα μακρολίδια.
Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας Αναφορές μετά την κυκλοφορία έχουν δείξει ότι η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης με την εργοταμίνη ή τη διυδροεργοταμίνη συσχετίστηκε με οξεία τοξικότητα από ερυσιβώδη όλυρα που χαρακτηρίζεται από αγγειόσπασμο και ισχαιμία των άκρων και άλλων ιστών συμπεριλαμβανομένου του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (βλέπε παράγραφο 4.3).
Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA (στατίνες)
Η ταυτόχρονη χρήση της κλαριθρομυκίνης με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3), καθώς οι στατίνες αυτές μεταβολίζονται εκτενώς μέσω του CYP3A4 και η ταυτόχρονη αγωγή με κλαριθρομυκίνη αυξάνει τη συγκέντρωσή τους στο πλάσμα, αυξάνοντας τον κίνδυνο μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Αναφορές ραβδομυόλυσης έχουν υπάρξει για ασθενείς που ελάμβαναν κλαριθρομυκίνη ταυτόχρονα με στατίνες. Εάν η αγωγή με κλαριθρομυκίνη δεν είναι δυνατόν να αποφευχθεί, τότε η θεραπεία με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της αγωγής.
Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη με στατίνες. Σε περιπτώσεις όπου η ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης με στατίνες δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται να συνταγογραφείται η ελάχιστη εγκεκριμένη δόση της στατίνης. Μπορεί να εξεταστεί η χρήση μιας στατίνης που δεν εξαρτάται από το μεταβολισμό μέσω του CYP3A (π.χ. φλουβαστατίνη). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυοπάθειας (βλέπε παράγραφο 4.5).
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην κλαριθρομυκίνη
Φάρμακα που είναι επαγωγείς του CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, St John’s wort), μπορεί να επάγουν το μεταβολισμό της κλαριθρομυκίνης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπο-θεραπευτικά επίπεδα της κλαριθρομυκίνης, γεγονός που οδηγεί σε μειωμένη αποτελεσματικότητα. Επιπλέον, μπορεί να χρειαστεί να παρακολουθούνται τα επίπεδα στο πλάσμα του επαγωγέα CYP3A, τα οποία θα μπορούσαν να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από την κλαριθρομυκίνη (βλέπε επίσης τις σχετικές πληροφορίες του προϊόντος για τη χορήγηση του αναστολέα CYP3A4). Η ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπουτίνης και κλαριθρομυκίνης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων ορού της ριφαμπουτίνης και τη μείωση των επιπέδων ορού της κλαριθρομυκίνης σε συνδυασμό με αυξημένο κίνδυνο ραγοειδίτιδας.
Τα ακόλουθα φάρμακα είναι γνωστά ή ύποπτα ότι επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα. Μπορεί να απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας ή εναλλακτική θεραπεία.
Efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutinκαιrifapentine
Ισχυροί επαγωγείς του συστήματος μεταβολισμού μέσω του Ρ450 όπως τα efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin και rifapentine μπορεί να επιταχύνουν το μεταβολισμό της κλαριθρομυκίνης και, ως εκ τούτου, να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της στο πλάσμα ενώ αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης, ενός μεταβολίτη που επίσης είναι δραστικός έναντι των μικροβίων. Εφόσον οι αντιμικροβιακές δράσεις της κλαριθρομυκίνης και της 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης είναι διαφορετικές για διαφορετικά μικρόβια, το αναμενόμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα μπορεί να επηρεαστεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης και των ενζυματικών επαγωγέων.
Etravirine
Η έκθεση της κλαριθρομυκίνης μειώθηκε με το etravirine. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις του ενεργούμεταβολίτη14-OH-κλαριθρομυκίνης αυξήθηκαν. Επειδή η14-OH-κλαριθρομυκίνη έχειμειωμένη δραστηριότητα στο σύμπλεγμα από μυκοβακτηρίδια της ομάδας Mycobacteriumavium complex, MAC), η συνολική δραστικότηταέναντι αυτού τουπαθογόνουμπορεί να μεταβληθεί. Ως εκ τούτου, θα πρέπει ναλαμβάνονται υπόψη εναλλακτικές τηςκλαριθρομυκίνης λύσειςγια τη θεραπείατου MAC.
Fluconazole
Ταυτόχρονη χορήγηση fluconazole 200mg και κλαριθρομυκίνης 500mg δύο φορές ημερησίως σε 21 υγιείς εθελοντές οδήγησε σε αυξήσεις της Cmin και της AUC στη μέση σταθερή κατάσταση της τάξης του 33% και 18% αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνης σε σταθερή κατάσταση δεν επηρεάστηκαν σημαντικά με την ταυτόχρονη χορήγηση της fluconazole. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας της κλαριθρομυκίνης
Ριτοναβίρη
Μια φαρμακοκινητική μελέτη έδειξε ότι η σύγχρονη χορήγηση 200mg ριτοναβίρης κάθε 8 ώρες και 500 mg κλαριθρομυκίνης κάθε 12 ώρες από του στόματος, είχε σαν αποτέλεσμα σημαντική αναστολή του μεταβολισμού της κλαριθρομυκίνης.
Η Cmax της κλαριθρομυκίνης αυξήθηκε κατά 31%, η Cmin κατά 182% και η AUC κατά 77% κατά την σύγχρονη χορήγηση με ριτοναβίρη. Παρατηρήθηκε πλήρης αναστολή της βιοσύνθεσης της 14- ΟΗ κλαριθρομυκίνης. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία δεν απαιτείται μείωση της δοσολογίας λόγω του μεγάλου θεραπευτικού παραθύρου της κλαριθρομυκίνης. Ωστόσο σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 60 mL/min), η δόση της κλαριθρομυκίνης θα πρέπει να μειωθεί κατά 50%. Για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30mL/min η δόση της κλαριθρομυκίνης θα πρέπει να μειωθεί κατά 75% χορηγώντας την κατάλληλη φαρμακοτεχνική μορφή κλαριθρομυκίνης. Δόσεις κλαριθρομυκίνης μεγαλύτερες από 1g (1000mg) την ημέρα δεν πρέπει να χορηγούνται συγχρόνως με ριτοναβίρη.
Παρόμοιες αναπροσαρμογές των δόσεων θα πρέπει να εξετάζονται σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία όταν το ritonavir χρησιμοποιείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής με άλλους HIV αναστολείς πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένων του atazanavir και saquinavir (βλέπε παρακάτω, Αμφίδρομες Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις).
Αμφίδρομες Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις
Atazanavir
Αμφότερα τα φάρμακα, η κλαριθρομυκίνη και το atazanavir είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A και υπάρχει απόδειξη μίας αμφίδρομης φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης. Η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης (500mg δύο φορές ημερησίως με atazanavir (400mg μία φορά ημερησίως) είχαν ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 2 φορές της έκθεσης στη κλαριθρομυκίνη και μείωση κατά 70% στην έκθεση 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνης, με αύξηση 28% της AUC του atazanavir. Λόγω του μεγάλου θεραπευτικού εύρους της κλαριθρομυκίνης, δεν κρίνεται απαραίτητη η μείωση της δοσολογίας σε ασθενείς με ομαλή νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 60 ml/min), η δόση της κλαριθρομυκίνης πρέπει να ελαττώνεται κατά 50%. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min, η δόση κλαριθρομυκίνης πρέπει να ελαττώνεται κατά 75% χρησιμοποιώντας μία κατάλληλη μορφή κλαριθρομυκίνης. Δόσεις κλαριθρομυκίνης μεγαλύτερες των 1000mg ημερησίως δεν πρέπει να συγχορηγούνται με αναστολείς πρωτεάσης.
Αναστολείς διαύλων ασβεστίου
Συνιστάται προσοχή σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και αναστολέων διαύλων ασβεστίου που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. βεραπαμίλη, αμλοδιπίνη, διλτιαζέμη), λόγω του κινδύνου υπότασης. Οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης, καθώς και των αναστολέων των διαύλων ασβεστίου, στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν λόγω της αλληλεπίδρασης. Υπόταση, βραδυαρρυθμίες και γαλακτική οξέωση έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και βεραπαμίλη.
Itraconazole
Αμφότερα τα φάρμακα, η κλαριθρομυκίνη και η itraconazole είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A, γεγονός που οδηγεί σε μία αμφίδρομη φαρμακευτική αλληλεπίδραση. Η κλαριθρομυκίνη ενδέχεται να αυξήσει τα επίπεδα της itraconazole στο πλάσμα ενώ η itraconazole μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα. Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα itraconazole και κλαρθρομυκίνη πρέπει να ελέγχονται στενά για σημεία και συμπτώματα αυξημένης ή παρατεταμένης φαρμακολογικής δράσης.
Saquinavir
Αμφότερα φάρμακα η κλαριθρομυκίνη και το saquinavir είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A και υπάρχει απόδειξη αμφίδρομης φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης. Ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης (500mg δύο φορές ημερησίως) και saquinavir (μαλακά καψάκια ζελατίνης 1200mg τρεις φορές ημερησίως) σε 12 υγιείς εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα τιμές AUC και Cmax του saquinavir σε σταθερή κατάσταση 177% και 187% υψηλότερες αυτών που παρατηρήθηκαν, όταν το saquinavir χορηγήθηκε μόνο του. Οι τιμές AUC και Cmax της κλαριθρομυκίνης ήταν περίπου 40% υψηλότερες εκείνων που παρατηρήθηκαν όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε μόνη της. Δεν απαιτείται μείωση της δοσολογίας όταν τα δύο φάρμακα συγχορηγούνται για περιορισμένο χρονικό διάστημα στις δόσεις που έχουν μελετηθεί. Παρατηρήσεις από μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης όπου χρησιμοποιήθηκε το μαλακό καψάκιο ζελατίνης μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικές των δράσεων που παρατηρήθηκαν με τη χρήση του σκληρού καψακίου ζελατίνης saquinavir. Παρατηρήσεις από μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης που έγιναν με saquinavir μόνο του μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικές των δράσεων που παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία saquinavir/ ritonavir. Όταν το saquinavir συγχορηγείται με ritonavir, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ενδεχόμενες δράσεις του ritonavir στην κλαριθρομυκίνη (βλ. παράγραφο 4.4)
Εγκυμοσύνη
Προκειμένου να χορηγηθεί παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης σε ασθενείς μετεφηβικής ηλικίας, ο γιατρός πρέπει να σταθμίζει προσεκτικά τα πλεονεκτήματα έναντι των κινδύνων σε περίπτωση υπόνοιας κύησης ή βεβαιωμένης κύησης.
Η ασφάλεια της κλαριθρομυκίνης κατά την κύηση δεν έχει επιβεβαιωθεί. Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται η χρήση της κατά τη διάρκεια της κύησης χωρίς προσεκτική εκτίμηση του οφέλους έναντι των κινδύνων.
Γαλουχία
Η ασφάλεια της κλαριθρομυκίνης κατά τον θηλασμό των νεογνών δεν έχει επιβεβαιωθεί. Η κλαριθρομυκίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
ν.
Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την επίδραση της κλαριθρομυκίνης στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Πριν την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο εμφάνισης ζάλης, ιλίγγου, σύγχυσης και αποπροσανατολισμού λόγω της φαρμακευτικής αγωγής.
Α. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές και κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία με κλαριθρομυκίνη για ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς είναι το κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος και αλλοίωση της γεύσης. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συνήθως ήπιες σε ένταση και είναι σύμφωνες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας των μακρολιδικών αντιβιοτικών (βλέπε τμήμα Β. παραγράφου 4.8). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην επίπτωση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών μεταξύ πληθυσμό ασθενών με ή χωρίς προϋπάρχουσες λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια.
Β. Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο ακόλουθος πίνακας δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία με κλαριθρομυκίνη δισκία άμεσης αποδέσμευσης, κοκκία για πόσιμο εναιώρημα, κόνις για διάλυμα προς έγχυση και δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης σε κλινικές μελέτες.
Οι αντιδράσεις που θεωρήθηκαν τουλάχιστον πιθανά συσχετιζόμενες με την κλαριθρομυκίνη εμφανίζονται ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητας χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές(≥ 1/10), συχνές(≥1/100 έως<1/10), όχι συχνές(≥1/1.000 έως<1/100) και άγνωστες (ανεπιθύμητες ενέργειες από εμπειρία μετά την κυκλοφορία, δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας όταν η σοβαρότητα ήταν δυνατό να εκτιμηθεί.
| Κατηγορία οργάνου συστήματος | Πολύ συχνές ≥1/10 | Συχνές ≥ 1/100έως< 1/10 | Όχι συχνές ≥1/1.000έως< 1/100 | Άγνωστες* (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα) | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Καντιντίαση, λοίμωξη του κόλπου | Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα, ερυσίπελας | |||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Λευκοπενία, ουδετεροπενία4, ηωσινοφιλία4 | Ακοκκιοκυτταραιμία, Θρομβοπενία | |||
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία | Αναφυλακτική αντίδραση αγγειοοίδημα | |||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Ανορεξία, μειωμένη όρεξη | ||||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Αϋπνία | Άγχος | Ψυχωσική διαταραχή συγχυτική κατάσταση, αποπροσωποποίηση, Κατάθλιψη, αποπροσανατολισμός, ψευδαίσθηση μη φυσιολογικά όνειρα, μανία | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Δυσγευσία, κεφαλαλγία, διαταραχές της γεύσης | Ζάλη, υπνηλία6, τρόμος | Σπασμός, Αγευσία Παροσμία, Ανοσμία, παραισθησία | ||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος, έκπτωση της ακουστικής οξύτητας, εμβοές | Κώφωση | |||
| Καρδιακές διαταραχές1 | Παρατεταμένο διάστημα QT7, αίσθημα παλμών | Κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes)7, κοιλιακή ταχυκαρδία7 | |||
| Αγγειακές διαταραχές | Αιμορραγία8 | ||||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | Διάρροια9, έμετος, δυσπεψία, ναυτία, κοιλιακό άλγος | Γαστρίτιδα, στοματίτιδα, γλωσσίτιδα, διάταση της κοιλίας4, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία, ερυγή, μετεωρισμός | Οξεία παγκρεατίτιδα Αποχρωματισμός της γλώσσας Αποχρωματισμός των οδόντων | ||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικές | Χολόσταση4, ηπατίτιδα4, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη4 | Ηπατική ανεπάρκεια Ίκτερος χολοστατικός | ||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα, υπεριδρωσία | Σύνδρομο Stevens-Johnson5 επιδερμική νεκρόλυση5 φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), ακμή | |||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Ραβδομυόλυση2,11**, μυοπάθεια | ||||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Νεφρική ανεπάρκεια, νεφρίτιδα διάμεση | ||||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Αίσθημα κακουχίας4, εξασθένιση, θωρακικό άλγος4, ρίγη4, κόπωση4 | ||||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη4, γαλακτική αφυδρογονάση αίματος αυξημένη4 | INR αυξημένο8, χρόνος προθρομβίνης παρατεταμένος8,χρώμα ούρων μη φυσιολογικό | |||
* Επειδή αυτές οι αντιδράσεις έχουν αναφερθεί αυθόρμητα από έναν πληθυσμό απροσδιόριστου αριθμού, δεν είναι πάντα δυνατό να εκτιμηθεί αξιόπιστα και η συχνότητά τους ή να προσδιορισθεί ότι σχετίζονται με τη λήψη των φαρμάκων. Η έκθεση των ασθενών υπολογίζεται να είναι μεγαλύτερη από 1 δισεκατομμύριο ημέρες θεραπείας για την κλαριθρομυκίνη.
** Σε ορισμένες από τις αναφορές για ραβδομυόλυση, η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα γνωστά ότι έχουν συσχετισθεί με ραβδομυόλυση (όπως στατίνες, φιμπράτες, κολχικίνη ή αλλοπουρινόλη).
1 Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μόνο για τη μορφή Κόνις για Διάλυμα προς Έγχυση (συμπεριλαμβάνονται στην ΠΧΠ της εν λόγω μορφής)
2 Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μόνο για τη μορφή Δισκία Ελεγχόμενης Αποδέσμευσης (συμπεριλαμβάνονται στην ΠΧΠ της εν λόγω μορφής)
3 Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μόνο για τη μορφή Κοκκία για Πόσιμο Εναιώρημα (συμπεριλαμβάνονται στην ΠΧΠ της εν λόγω μορφής)
4 Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μόνο για τη μορφή Δισκία Άμεσης Αποδέσμευσης
5,7,9,10 Βλ. παράγραφο Α
6,8,11 Βλ. παράγραφο Γ
Γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Φλεβίτιδα της θέσης ένεσης, άλγος της θέσης ένεσης, άλγος στη θέση φλεβοκέντησης και φλεγμονή της θέσης ένεσης είναι χαρακτηριστικές αντιδράσεις της ενδοφλέβιας μορφής κλαριθρομυκίνης.
Σε μερικές από τις αναφορές για ραβδομυόλυση, η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με στατίνες, φιμπράτες, κολχικίνη ή αλλοπουρινόλη (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).
Έχουν υπάρξει αναφορές υπογλυκαιμίας, μερικές εκ των οποίων έχουν συμβεί σε ασθενείς με ταυτόχρονη λήψη από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων ή ινσουλίνης (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5).
Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων και δράσεων από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (π.χ. υπνηλία και σύγχυση) με ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και τριαζολάμης. Συνιστάται έλεγχος του ασθενούς για αυξημένες φαρμακολογικές δράσεις από το ΚΝΣ (βλέπε παράγραφο 4.5).
Υπάρχει κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας και σημαντικής αύξησης του INR και του χρόνου προθρομβίνης όταν η κλαριθρομυκίνη συγχορηγείται με βαρφαρίνη. Το INR και οι χρόνοι προθρομβίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά, καθόσον οι ασθενείς λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη και από του στόματος αντιπηκτικά ταυτόχρονα (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5).
Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές εμφάνισης δισκίων κλαριθρομυκίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης στα κόπρανα, πολλές από τις οποίες έχουν συμβεί σε ασθενείς με ανατομικές (συμπεριλαμβανομένων ειλεοστομίας ή κολοστομίας) ή λειτουργικές διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος με μειωμένους χρόνους διέλευσης από το γαστρεντερικό. Σε αρκετές αναφορές, τα κατάλοιπα δισκίων έχουν εμφανιστεί στα πλαίσια διάρροιας. Συνιστάται οι ασθενείς που εμφανίζουν κατάλοιπα δισκίων στα κόπρανα και μη βελτιούμενη κλινική εικόνα να αλλάξουν σε μια διαφορετική φαρμακοτεχνική μορφή κλαριθρομυκίνης (π.χ. εναιώρημα) ή σε άλλο αντιβιοτικό.
Ειδικός πληθυσμός: Ανεπιθύμητες Ενέργειες σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς (βλέπε παράγραφο Ε).
Δ. Παιδιατρικοί ασθενείς
Κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί με το παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 12 ετών. Ως εκ τούτου, σε παιδιά κάτω των 12 ετών θα πρέπει να χορηγείται παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης. Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά αναμένεται να είναι η ίδια με αυτή των ενηλίκων.
Ε. Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς Σε ασθενείς με εκδήλωση AIDS και άλλους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τις υψηλότερες δόσεις της κλαριθρομυκίνης και για λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια, για μεγάλο χρονικό διάστημα ήταν συχνά δύσκολο να διακριθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ενδεχομένως σχετίζονταν με τη χορήγηση κλαριθρομυκίνης από τα υποκείμενα σημεία της νόσου από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) ή άλλης συνοδού νόσου. Σε ενήλικες ασθενείς, οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με συνολική ημερήσια δόση 1000mg και 2000mg κλαριθρομυκίνης ήταν: ναυτία, έμετος, διαταραχές της γεύσης, κοιλιακό άλγος, διάρροια, εξάνθημα, μετεωρισμός, κεφαλαλγία, δυσκοιλιότητα, διαταραχές της ακοής, αυξημένες τρανσαμινάσες ορού SGOT και SGPT. Επιπλέον περιστατικά χαμηλής συχνότητας συμπεριέλαβάν δύσπνοια, αϋπνία και ξηροστομία. Τα περιστατικά ήταν συγκρίσιμα για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 1000mg και 2000mg, αλλά ήταν γενικά περίπου 3 έως 4 φορές συχνότερα για εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν συνολική ημερήσια δόση 4000mg κλαριθρομυκίνης. Σε αυτούς τους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, οι αξιολογήσεις των εργαστηριακών τιμών έγιναν με βάση ακραίες τιμές για το συγκεκριμένο τεστ. Με βάση τα κριτήρια αυτά, περίπου 2% έως 3% αυτών των ασθενών που έλαβαν 1000mg ή 2000mg κλαριθρομυκίνης την ημέρα είχαν αυξημένα επίπεδα SGOT και SGPT, και χαμηλά επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων. Ένα χαμηλότερο ποσοστό ασθενών σε αυτές τις δύο δοσολογικές ομάδες είχαν επίσης υψηλά επίπεδα αζώτου ουρίας αίματος. Ελαφρώς υψηλότερη συχνότητα μη φυσιολογικών τιμών παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν 4000mg ημερησίως για όλες τις παραμέτρους εκτός των λευκών αιμοσφαιρίων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).
Από τις αναφορές που υπάρχουν, προκύπτει ότι μετά την λήψη μεγάλης ποσότητας κλαριθρομυκίνης πρέπει να αναμένονται γαστρεντερικά συμπτώματα. Ένας ασθενής ο οποίος είχε ιστορικό διπολικής διαταραχής έλαβε 8g κλαριθρομυκίνης και παρουσίασε μεταβολή νοητικού επιπέδου, παρανοϊκή συμπεριφορά, υποκαλιαιμία και υποξαιμία.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με υπερβολικές δόσεις πρέπει να αντιμετωπίζονται με την ταχεία απομάκρυνση του φάρμακου που δεν έχει ακόμα απορροφηθεί και με υποστηρικτικά μέτρα. Όπως και με τα άλλα μακρολίδια, η στάθμη της κλαριθρομυκίνης στον ορό δεν επηρεάζεται σημαντικά από την αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - CLARITHROCIN 250mg/5ML
Η κλαριθρομυκίνη ασκεί την αντιμικροβιακή της δράση συνδεόμενη με τις ριβοσωμιακές υπομονάδες 50S των ευαίσθητων μικροβίων και καταστέλλει την σύνθεση των πρωτεϊνών.
Μικροβιολογία
Η κλαριθρομυκίνη έχει δείξει άριστη δράση in vitro εναντίον και των βακτηριδιακών στελεχών αναφοράς και αυτών που απομονώνονται κατά την κλινική πράξη. Είναι πολύ δραστική εναντίον μεγάλης ποικιλίας αεροβίων και αναεροβίων Gram-θετικών και Gram-αρνητικών μικροοργανισμών.
Οι ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) κλαριθρομυκίνης είναι συνήθως κατά ένα log2 δραστικότερες από τις MICs της ερυθρομυκίνης.
Τα εργαστηριακά στοιχεία δείχνουν επίσης ότι η κλαριθρομυκίνη έχει άριστη δράση εναντίον των Legionella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.
Στοιχεία in vitro και in vivo δείχνουν ότι η κλαριθρομυκίνη είναι δραστική έναντι κλινικώς σημαντικών μυκοβακτηριδιακών στελεχών.
Έχει βακτηριοκτόνο δράση κατά του Helicobacter pylori και η δράση αυτή είναι πιο ισχυρή σε ουδέτερο pH παρά σε όξινο.
Τα δεδομένα in vitro δείχνουν ότι τα στελέχη Enterobacteriaceae και Pseudomonas καθώς και άλλα gram αρνητικά μη ζυμούντα τη λακτόζη δεν είναι ευαίσθητα στην κλαριθρομυκίνη.
Η κλαριθρομυκίνη αποδείχθηκε δραστική εναντίον των περισσοτέρων στελεχών των κάτωθι μικροοργανισμών in vitro και σε κλινικές λοιμώξεις, όπως περιγράφεται στις παραγράφους 4.1
Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
Staphylococcus aureus (όχι ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη),
Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes,
Listeria monocytogenes.
Aερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί
Haemophilus influenzae,
Haemophilus parainfluenzae,
Moraxella catarrhalis,
Neisseria gonotthoea,
Legionella pneumophila.
Άλλοι μικροοργανισμοί
Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydophila pneumoniae (TWAR),
Chlamydia tranchomatis.
Μυκοβακτηρίδια
Mycobacterium chelonae,
Mycobacterium fortuitum,
Mycobacterium avium complex (MAC) που αποτελείται από :
Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
H παραγωγή β-λακταμάσης δεν φαίνεται να επηρεάζει την δραστικότητα της κλαριθρομυκίνης.
ΣΗΜΕΙΩΣΗ : Τα περισσότερα στελέχη σταφυλόκοκκου ανθεκτικού στην μεθικιλλίνη και οξακιλλίνη είναι ανθεκτικά και στην κλαριθρομυκίνη.
ΕλικοβακτηρίδιοΗelicobacter pylori
Σε καλλιέργειες που έγιναν πριν από την θεραπεία και απομονώθηκε H. Pylori οι MICs της κλαριθρομυκίνης προσδιορίστηκαν σε 104 ασθενείς. Από αυτούς τέσσερις ασθενείς είχαν ανθεκτικά στελέχη, δύο ασθενείς είχαν ενδιάμεσης ευαισθησίας στελέχη και 98 ασθενείς είχαν ευαίσθητα στελέχη.
Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους σημασία είναι άγνωστη. Η κλαριθρομυκίνη δείχνει in vitro δραστικότητα εναντίον των περισσοτέρων στελεχών των κάτωθι μικροοργανισμών. Εντούτοις, η ασφάλεια και η δραστικότητα της κλαριθρομυκίνης στην θεραπεία των κλινικών λοιμώξεων που οφείλονται σε αυτούς τους μικροοργανισμούς, δεν έχει ακόμα αποδειχθεί με κατάλληλες και καλά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.
Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
Streptococcus agalactiae
Streptococci (Group C, F, G)
Viridans group streptococci
Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί
Bordetella pertussis
Pasteurella multocida
Αναερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
Clostridium perfingens
Peptococcus niger
Propionibacterium acnes
Aναερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί
Bacteroides melaninogenicus
Σπιροχαίτες
Borrelia burgdorferi
Treponema pallidum
Kαμπυλοβακτηρίδια
Campylobacter jejuni.
O κύριος μεταβολίτης της κλαριθρομυκίνης στον άνθρωπο και σε πιθήκους είναι ένας βακτηριοκτόνος δραστικός μεταβολίτης, η 14-OH-κλαριθρομυκίνη. Ο μεταβολίτης αυτός είναι εξίσου δραστικός ή 1-2 φορές λιγότερο δραστικός από την μητρική ουσία για τους περισσότερους μικροοργανισμούς, ενώ στον H. Influenzae παρουσιάζει διπλάσια δραστικότητα. Η μητρική ουσία και ο 14-ΟΗ-μεταβολίτης ασκούν είτε αθροιστική είτε συνεργική δράση in vitro στον H. influenzae, αναλόγως των βακτηριδιακών στελεχών.
Η κλαριθρομυκίνη αποδείχθηκε 2-10 φορές δραστικότερη της ερυθρομυκίνης σε πειραματικά μοντέλα λοίμωξης ζώων. Αποδείχθηκε για παράδειγμα, δραστικότερη της ερυθρομυκίνης σε συστηματική λοίμωξη ποντικού, σε υποδόριο απόστημα ποντικού και σε αναπνευστικές λοιμώξεις ποντικιού, οφειλόμενες S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes και Η. influenzae. Αυτή η δραστικότητα ήταν περισσότερο εμφανής σε χοίρους Guinea με λοίμωξη από Legionella. Μια ενδοπεριτοναϊκή δόση κλαριθρομυκίνης 1,6mg/kg/ημέρα ήταν δραστικότερη από 50 mg/kg/ημέρα ερυθρομυκίνης.
Τεστ ευαισθησίας
Οι ποσοτικές μέθοδοι που προϋποθέτουν μετρήσεις της διαμέτρου ζώνης αναστολής δίνουν την πιο ακριβή εκτίμηση της ευαισθησίας των βακτηριδίων σε αντιμικροβιακά παράγωγα. Συνιστάται μέθοδος με την χρήση δίσκων εμποτισμένων με 15 mcg κλαριθρομυκίνης για τις δοκιμασίες ευαισθησίας.
Με την μέθοδο αυτή ο χαρακτηρισμός του εργαστηρίου «ευαίσθητος» σημαίνει ότι ο παθογόνος μικροοργανισμός είναι πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία. Ο χαρακτηρισμός «ανθεκτικός» σημαίνει ότι δεν θεωρείται πιθανό ο παθογόνος μικροοργανισμός να ανταποκριθεί στην θεραπεία. Ο χαρακτηρισμός «μετρίως ευαίσθητο» (ή ενδιάμεσος) σημαίνει ότι το θεραπευτικό αποτέλεσμα του φάρμακου μπορεί να είναι αμφίβολο ή ότι ο μικροοργανισμός θα μπορούσε να είναι ευαίσθητος σε μεγαλύτερες δόσεις.
Απορρόφηση
Τα αρχικά φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της κλαριθρομυκίνης έχουν διαπιστωθεί με την χορήγηση δισκίων. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι το φάρμακο απορροφάται γρήγορα από το πεπτικό και ότι η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δισκίων των 50mg είναι της τάξης των 50%. Η λήψη τροφής επιβραδύνει ελαφρώς την απορρόφηση της κλαριθρομυκίνης και το σχηματισμό του δραστικού αντιμικροβιακού μεταβολίτη 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης, ενώ δεν επηρεάζει το μέγεθος της βιοδιαθεσιμότητας τους.
Κατανομή, Βιομετασχηματισμός και Αποβολή
In vitro : Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η κλαριθρομυκίνη δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο κατά 70% περίπου σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις των 0,45 ως 4,5 mcg/ml. Η μείωση της δέσμευσης της στο 41% για συγκεντρώσεις 45 mcg/ml μπορεί να ερμηνεύεται ως κορεσμός των σημείων δέσμευσης. Αλλά το φαινόμενο αυτό παρατηρήθηκε μόνο σε συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης κατά πολύ μεγαλύτερες από τα θεραπευτικά επίπεδα του φάρμακου.
In vivo : Τα αποτελέσματα των μελετών στα ζώα έδειξαν ότι η στάθμη της κλαριθρομυκίνης σε όλους τους ιστούς εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος ήταν πολλαπλάσια της στάθμης του φάρμακου στην κυκλοφορία. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν κυρίως στο ήπαρ και στον πνεύμονα όπου η αναλογία ιστού προς πλάσμα (Ι/Π) έφθασε 10 έως 20.
Υγιείς εθελοντές : Η βιοδιαθεσιμότητα και η φαρμακοκινητική των παιδιατρικών εναιωρημάτων κλαριθρομυκίνης μελετήθηκαν σε ενήλικες και σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η μελέτη μίας δόσεως σε ενήλικες, έδειξε ότι η συνολική βιοδιαθεσιμότητα της παιδιατρικής μορφής είναι ισοδύναμη ή ελαφρώς μεγαλύτερη από εκείνη του δισκίου (η δόση εκάστου ήταν 250mg). Η χορήγηση της παιδιατρικής μορφής, όπως και του δισκίου, συγχρόνως με την τροφή οδηγεί σε ελαφρά καθυστέρηση της απορρόφησης αλλά δεν επηρεάζει την συνολική απορρόφηση της κλαριθρομυκίνης.
Συγκριτικά η Cmax, ΑUC, και ο χρόνος ημισείας ζωής του παιδιατρικού εναιωρήματος της κλαριθρομυκίνης (παρουσία τροφής) ήταν 0,95mcg/ml, 6.5mcgXh/ml και 3,7 ώρες, ενώ για το δισκίο (νήστεως) ήταν αντίστοιχα 1,10mcg/ml, 6.3mcgXh/ml και 3,3 ώρες.
Σε μελέτη πολλαπλών δόσεων σε ενήλικες, όπου χορηγήθηκαν 250 mg παιδιατρικού εναιωρήματος κλαριθρομυκίνης, κάθε 12 ώρες, η σταθεροποιημένη κατάσταση διαπιστώθηκε κατά την πέμπτη δόση.
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι μετά την πέμπτη δόση του παιδιατρικού εναιωρήματος της κλαριθρομυκίνης ήταν : Cmax 1,98mcg/ml, AUC 11,5mcg x h/ml, και Tmax 2,8 ώρες και ο χρόνος ημισείας ζωής 3,2 ώρες για την κλαριθρομυκίνη και για το μεταβολίτη 14-ΟΗ-clarithromycin 0.67, 5.33, 2.9 και 4.9 αντίστοιχα.
Οι υγιείς εθελοντές σε κατάσταση νήστεως παρουσιάζουν μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα στις 2 ώρες μετά την λήψη. Με την χορήγηση δισκίων των 250mg ανά 12ωρο, οι μέγιστες στάθμες κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα, σε σταθεροποιημένη κατάσταση, επιτυγχάνονται μετά από 2 έως 3 ημέρες και είναι της τάξης του 1mcg/ml. Με την χορήγηση δισκίων των 500mg ανά 12ώρο, οι μέγιστες αντίστοιχες συγκεντρώσεις είναι 2 έως 3 mcg/ml.
Η ημιπερίοδος ζωής της απομάκρυνσης της κλαριθρομυκίνης είναι της τάξης των 3 έως 4 ωρών με το δισκίο των 250 mg χορηγούμενο ανά 12ώρο και των 5 έως 7 ωρών με δισκίο των 500mg χορηγούμενο επίσης ανά 12ώρο. Ο κύριος μεταβολίτης της κλαριθρομυκίνης, η 14-ΟΗ-clarithromycin, παρουσιάζει σε σταθεροποιημένη κατάσταση μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα γύρω στο 0,6 mcg/ml και χρόνο υποδιπλασιασμού στις 5 έως 6 ώρες μετά από χορήγηση 250 mg ανά 12ώρο. Κατά την χορήγηση 500 mg ανά 12ώρο, οι μέγιστες σε σταθεροποιημένη κατάσταση, συγκεντρώσεις της 14-ΟΗ-clarithromycin στο πλάσμα είναι ελαφρώς αυξημένες έως 1 mcg/ml και ο χρόνος ημισείας ζωής της είναι γύρω στις 7 ώρες. Και με τις δύο δόσεις αυτές, η κινητική συμπεριφορά του δραστικού μεταβολίτη σταθεροποιείται μετά από 2 έως 3 ημέρες χορήγησης.
Μετά από per os λήψη 250mg κάθε 12 ώρες, το 20% της αρχικής δόσης απεκκρίνεται υπό αναλλοίωτη μορφή στα ούρα. Αντίστοιχα, με δόσεις 500 mg ανά 12ώρο, η αναλλοίωτη κλαριθρομυκίνη απεκκρίνεται στα ούρα στο 30% της αρχικής δόσης. Η νεφρική κάθαρση της κλαριθρομυκίνης που ακολουθεί την φυσιολογική σπειραματική διήθηση, είναι εν πολλοίς ανεξάρτητη από την χορηγούμενη δόση. Η 14-ΟΗ-clarithromycin ανιχνεύεται στα ούρα σε ποσοστό των 10 έως 15% των χορηγουμένων δόσεων των 250 mg ή 500mg ανά 12ώρο.
Ασθενείς : Η κλαριθρομυκίνη και ο 14-ΟΗ-μεταβολίτης της κατανέμονται ευρύτατα στους ιστούς και στα υγρά του οργανισμού. Περιορισμένα δεδομένα από μικρό αριθμό ασθενών έδειξαν ότι, μετά από per os χορήγηση, η κλαριθρομυκίνη δεν επιτυγχάνει σημαντικές συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (σε ασθενείς με φυσιολογικό αιματοεγκεφαλικό φραγμό οι συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης ήταν της τάξεως του 1 έως 2% των αντιστοίχων επιπέδων στο πλάσμα). Οι συγκεντρώσεις των ιστών είναι συνήθως πολλαπλάσιες από τις συγκεντρώσεις του ορού. Παραδείγματα αντιστοίχων συγκεντρώσεων σε ιστούς και στον ορό δίνονται παρακάτω :
-
Συγκέντρωση μετά από 250 mg ανά 12ώρο Ιστός Ιστός (mcg/g) Oρός ( mcg/ml) Aμυγδαλή 1,6 0,8 Πνεύμονας 8,8 1,7
Στους παιδιατρικούς ασθενείς που είχαν ανάγκη αντιβιοτικής θεραπείας από το στόμα, η κλαριθρομυκίνη παρουσίασε καλή βιοδιαθεσιμότητα με φαρμακοκινητική συμπεριφορά που συμφωνούσε με τα προηγούμενα αποτελέσματα της χρήσης του ίδιου εναιωρήματος σε ενήλικες.
Τα αποτελέσματα έδειξαν ταχεία και εκτεταμένη απορρόφηση του φάρμακου στα παιδιά, η δε τροφή δεν έδειξε να επηρεάζει σημαντικά την βιοδιαθεσιμότητα ή την φαρμακοκινητική συμπεριφορά του φάρμακου, με εξαίρεση μικρή μόνο καθυστέρηση στην έναρξη της απορρόφησης.
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που καταγράφησαν μετά την 9η δόση την 5η ημέρα της θεραπείας ήταν οι εξής για το μητρικό φάρμακο : Cmax 4.60mcg/ml, ΑUC 15.7mcg/ml και Τmax 2.8 ώρες. Οι αντίστοιχες τιμές για τον μεταβολίτη 14-ΟΗ-clarithromycin ήταν : 1.64mcg/ml, 6.69mcgXh/ml και 2.7 ώρες αντίστοιχα. Ο χρόνος υποδιπλασιασμού προσδιορίστηκε στις 2.2 ώρες και 4.3 ώρες για την μητρική ουσία και τον κύριο μεταβολίτη αντίστοιχα.
Σε άλλη δοκιμή, μελετήθηκε η διείσδυση της κλαριθρομυκίνης στο υγρό του μέσου ωτός σε παιδιά με μέση ωτίτιδα. Η μέση συγκέντρωση της κλαριθρομυκίνης και του 14-ΟΗ-μεταβολίτη της ήταν 2.53mcg/ml και 1.27mg/ml αντίστοιχα 2,5 ώρες μετά από την πέμπτη δόση (με δοσολογία των 7,5mcg/kg/ημέρα). Οι συγκεντρώσεις της μητρικής ουσίας και του 14-ΟΗ-μεταβολίτη της ήταν στο υγρό του μέσου ωτός διπλάσιες από αυτές στο πλάσμα.
Ηπατική ανεπάρκεια : Σε μία μελέτη συγκρίθηκε μία ομάδα υγιών εθελοντών με μία ομάδα ασθενών με ηπατική ανεπάρκεια σε δόση των 250 mg 2 φορές την ημέρα επί 2 ημέρες και μία επιπλέον δόση την τρίτη ημέρα. Τα επίπεδα στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση και η γενική κάθαρση της κλαριθρομυκίνης δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Αντιθέτως, οι συγκεντρώσεις του 14-ΟΗ-μεταβολίτου σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν σημαντικά χαμηλότερες στην ομάδα των ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία.
H μείωση της 14-υδροξυλίωσης της μητρικής ουσίας αντισταθμίστηκε εν μέρει με την αντίστοιχη αύξηση της νεφρικής κάθαρσης της τελευταίας, με αποτέλεσμα τα παρόμοια επίπεδα κλαριθρομυκίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι δεν χρειάζεται τροποποίηση της δοσολογίας σε άτομα με μέτρια ή και βαρειά έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας εφόσον η νεφρική λειτουργία τους είναι φυσιολογική.
Νεφρική ανεπάρκεια : Πραγματοποιήθηκε επίσης μελέτη πολλαπλών δόσεων με δισκία κλαριθρομυκίνης των 500mg με σκοπό την αξιολόγηση και σύγκριση της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς του φάρμακου σε άτομα με ακέραια νεφρική λειτουργία και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
Τα επίπεδα πλάσματος, η ημιπερίοδος ζωής, η Cmax και η Cmin καθώς και οι AUCs τόσο της κλαριθρομυκίνης όσο και του 14-ΟΗ-μεταβολίτου παρουσίασαν αύξηση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η κάθαρση και η αποβολή του καλίου από τα ούρα παρουσίασαν μείωση. Η διαφορά στις παραμέτρους αυτές ήταν ανάλογη με τον βαθμό της έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας. Όσο βαρύτερη ήταν η νεφρική ανεπάρκεια, τόσο μεγαλύτερη ήταν η διαφορά (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηλικιωμένα άτομα : Έγινε επίσης μια μελέτη για αξιολόγηση και σύγκριση της ασφαλείας και της φαρμακοκινητικής της κλαριθρομυκίνης σε πολλαπλές δόσεις των 500mg από το στόμα σε ηλικιωμένους άνδρες και γυναίκες έναντι νεαρών υγιών αρρένων ατόμων. Στην ομάδα των ηλικιωμένων, οι στάθμες πλάσματος ήταν ψηλότερες και η αποβολή βραδύτερη από ότι στην ομάδα των νεώτερων ατόμων, τόσο για το μητρικό φάρμακο όσο και για τον 14-ΟΗ-μεταβολίτη.
Δεν υπήρχε όμως διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων όταν η νεφρική κάθαρση του φάρμακου συσχετίσθηκε με τις τιμές κάθαρσης της κρεατινίνης. Από τα αποτελέσματα αυτά συμπεραίνεται ότι η χορήγηση της κλαριθρομυκίνης τροποποιείται μόνο σύμφωνα με την νεφρική λειτουργία των ασθενών και όχι με την ηλικία τους καθ’ εαυτή.
Φαρμακοκινητική σε ασθενείς από λοιμώξεις από Mycobacterium avium
Oι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης και 14-ΟΗ-μεταβολίτη σε σταθεροποιημένη κατάσταση που παρατηρήθηκαν μετά την χορήγηση των συνήθων δόσεων σε ασθενείς προσβεβλημένους από ΗΙV (δισκία στους ενήλικες και εναιώρημα στα παιδιά) ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται σε υγιή άτομα. Στις υψηλότερες όμως δόσεις που μπορεί να απαιτηθούν για την αντιμετώπιση μυκοβακτηριδιακών λοιμώξεων, οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης ήταν πολύ μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρούνται στις συνήθεις δόσεις.
Στα παιδιά με AIDS που πήραν κλαριθρομυκίνη σε δοσολογίες των 15 έως 30 mg/kg/ημέρα σε δύο δόσεις, οι σταθερές Cmax κυμαίνονται μεταξύ 8 και 20mcg/ml. Έχουν όμως παρατηρηθεί και τιμές Cmax έως και 23mcg/ml σε παιδιά με AIDS που έπαιρναν εναιώρημα κλαριθρομυκίνης στην δοσολογία των 30 mg/kg/ημέρα b.i.d. Σε αυτές τις υψηλές δοσολογίες, ο χρόνος υποδιπλασιασμού φάνηκε να επιμηκύνεται σε σύγκριση με αυτόν που έχει διαπιστωθεί στους υγιείς εθελοντές που πήραν κανονική δοσολογία.
Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και ο μακρύτερος χρόνος υποδιπλασιασμού που έχουν παρατηρηθεί με αυτές τις υψηλές δοσολογίες είναι συμβατές με τη γνωστή μη γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά της κλαριθρομυκίνης.
Κλινική εμπειρία σε ασθενείς με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις : Μία προκαταρκτική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς (μερικοί από αυτούς ήταν HIV οροθετικοί) με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις έδειξε ότι η κλαριθρομυκίνη ήταν μία ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία όταν χορηγούνταν είτε ως μονοθεραπεία, είτε σε συνδυασμό με ζιδοβουδίνη ή διδεοξυϊνοσίνη. Το παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης χορηγήθηκε με δόση 7,5 – 15 ή 30mg/kg ανά ημέρα σε δύο διηρημένες δόσεις.
Παρατηρήθηκαν μερικές στατιστικώς σημαντικές επιδράσεις στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε με αντιρετροϊκούς παράγοντες. Εντούτοις, όμως αυτές οι μεταβολές ήταν ήσσονος σημασίας και δεν αξιολογούνται ως κλινικά σημαντικές. Δόσεις κλαριθρομυκίνης έως και 30mg/kg ανά ημέρα αποδείχθηκαν καλά ανεκτές.
Η κλαριθρομυκίνη ήταν αποτελεσματική στη θεραπεία των διάχυτων λοιμώξεων του Μ. Avium complex σε παιδιατρικούς ασθενείς με AIDS, ενώ σε μερικούς ασθενείς αποδείχτηκε συνεχιζόμενη αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε χρονικό διάστημα πάνω από 1 έτος.
Κλινική εμπειρία σε ασθενείς με μη-μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις : Σε κλινικές μελέτες, δόση κλαριθρομυκίνης 7,5mg/kg βάρους σε δύο διηρημένες δόσεις (bid) αποδείχθηκε ασφαλής και αποτελεσματική στη θεραπεία των παιδιατρικών ασθενών με λοιμώξεις για τις οποίες απαιτείται από του στόματος αντιβιοτική θεραπεία. Έχουν αξιολογηθεί πάνω από 1200 παιδιά, ηλικίας από 6 μηνών έως 12 ετών, με μέση ωτίτιδα, φαρυγγίτιδα, λοιμώξεις του δέρματος και λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος.
Σε αυτές τις μελέτες, δόση κλαριθρομυκίνης 7,5mg/kg βάρους σε δύο διηρημένες δόσεις (bid) έδειξε συγκρίσιμη κλινική και βακτηριολογική αποτελεσματικότητα σε παράγοντες αναφοράς που περιελάμβαναν πενικιλλίνη V, αμοξυκιλλίνη, αμοξυκιλλίνη/ κλαβουλανικό, ερυθρομυκίνη, αιθυλσουκκινική, κεφακλόρη, κεφαδροξίλη.
Σύγχρονη χορήγηση με ομεπραζόλη : Πραγματοποιήθηκε μελέτη με κλαριθρομυκίνη στη δοσολογία των 500mg τρεις φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ομεπραζόλη 40mg εφάπαξ ημερησίως. Κατά την χορήγηση της κλαριθρομυκίνης ως μονοθεραπεία σε δοσολογία 500mg τρεις φορές ημερησίως και σε σταθεροποιημένη κατάσταση οι μέσες τιμές της Cmax και Cmin ήταν της τάξως των 3,8mcg/ml και 1.8mcg/ml αντίστοιχα. Επίσης οι μέσες τιμές της AUC0-8 της κλαριθρομυκίνης ήταν 22,9mcg x h/ml του Τmax και του χρόνου ημιζωής ήταν 2,1h και 5,3h αντίστοιχα.
Στην ίδια μελέτη όταν χορηγήθηκε κλαριθρομυκίνη 500mg τρεις φορές την ημέρα σε συνδυασμό με την ομεπραζόλη στη δοσολογία των 40mg εφάπαξ ημερησίως, παρατηρήθηκε αύξηση του χρόνου ημιζωής της ΑUC0-24 της ομεπραζόλης.. Στο σύνολο των εθελοντών η μέση ΑUC0-24 της ομεπραζόλης αυξήθηκε κατά 89% και ο μέσος όρος ημιζωής της κατά 34% κατά την σύγχρονη χορήγηση της με κλαριθομυκίνη σε σύγκριση με την χορήγηση της ομεπραζόλης μόνης. Κατά την χορήγηση της με την ομεπραζόλη και σε σταθεροποιημένη κατάσταση η Cmax , Cmin, και AUC0-24 της κλαριθρομυκίνης αυξήθηκαν κατά 10%. 27% και 14% αντίστοιχα σε σύγκριση με τις τιμές που επιτεύχθηκαν κατά τη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με placebo.
Σε σταθεροποιημένη κατάσταση οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στη γαστρική βλέννα 6 ώρες μετά τη χορήγηση της ήταν κατά 25 φορές μεγαλύτερες στην ομάδα θεραπείας κλαριθρομυκίνης – ομεπραζόλης σε σύγκριση με την ομάδα κλαριθρομυκίνης μόνης. 6 ώρες μετά τη χορήγηση, οι μέσες συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στο γαστρικό ιστό υπήρξαν δύο φορές μεγαλύτερες κατά τη σύγρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και ομεπραζόλης σε σύγκριση με την χορήγηση κλαριθρομυκίνης με placebo.
5.3.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - CLARITHROCIN 250mg/5ML
Carbopol 974P, Povidone K90, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC-P-55), Castor oil, Talc purified.
’Αλλαέκδοχα : Sucrose, Silicon dioxide colloidal, Titanium dioxide E 171 CI 77891, Xanthan gum, Orange essence 17676, Methylparaben E 218
Το προϊόν διατηρείται 24 μήνες στη συνήθη συσκευασία του εμπορίου.
Διάρκεια ζωής μετά την ανασύσταση: 14 ημέρες
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη φύλαξη του προϊόντος
Το προϊόν πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασία περιβάλλοντος και μακριά από τα παιδιά.
Το ανασυσταμένο εναιώρημα φυλάσσεται εκτός ψυγείου (σε θερμοκρασία περιβάλλοντος) για 14 ημέρες.
Πλαστικό λευκό φιαλίδιο από πολυαιθυλένιο με βιδωτό πλαστικό πώμα και χαραγή σε όγκο 60 ml.
Στο φιαλίδιο επικολλάται ετικέτα με τα χαρακτηριστικά του προϊόντος και τα χαρακτηριστικά της παρτίδας. Κάθε κουτί περιέχει ένα φιαλίδιο, μια δοσιμετρική σύριγγα και ένα φύλλο οδηγιών για τον χρήστη.
6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις και χειρισμού
Προστίθεται η κατάλληλη ποσότητα νερού στη φιάλη. Η φιάλη ανακινείται μέχρι να διαλυθούν τα όλα σωματίδια. Αποφύγετε δυνατή και παρατεταμένη ανακίνηση. Η φιάλη πρέπει να ανακινείται καλά πριν από κάθε χρήση για να επιβεβαιώσετε την επαναδιαλυτοποίηση.Η συγκέντρωση της κλαριθρομυκίνης στο εναιώρημα που έχει ανασυσταθεί είναι 250mg/5ml.
7. Επωνυμία και διεύθυνση του υπευθύνου κυκλοφορίας
LIBYTEC ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε., Λ. ΚΗΦΙΣΙΑΣ 44, Monumental Plaza-Κτίριο Α, 151 25 Μαρούσι
Τηλ.210 960 9 960
Φαξ. 210 983 8 438
e-mail: info@libytec.gr