CLOPIDOGREL/VELKA F.C.TAB 75MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - CLOPIDOGREL/VELKA 75MG/TAB
Πρόληψη αθηροθρομβωτικών επεισοδίων
Η κλοπιδογρέλη ενδείκνυται σε:
-
Ενήλικες ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου (από λίγες ημέρες μέχρι λιγότερο από 35 ημέρες), ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (από 7 ημέρες μέχρι λιγότερο από 6 μήνες) ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσο.
-
Ενήλικες ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο:
-
Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (ασταθής στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q), συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε τοποθέτηση ενδοπρόθεσης (stent) μετά από διαδερμική επέμβαση στεφανιαίων σε συνδυασμό με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ).
-
Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST, σε συνδυασμό με ΑΣΟ, σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται συντηρητικά και είναι κατάλληλοι να λάβουν θρομβολυτική αγωγή
Πρόληψη αθηροθρομβωτικών και θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή
Σε ενήλικες ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή οι οποίοι έχουν τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για αγγειακά συμβάντα, οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ δεν είναι κατάλληλοι για θεραπεία (ΑΒΚ) και οι οποίοι έχουν χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας, η κλοπιδογρέλη ενδείκνυται σε συνδυασμό με ASA για την πρόληψη των αθηροθρομβωτικών και των θρομβοεμβολικών επεισοδίων, συμπεριλαμβανομένου εγκεφαλικού επεισοδίου.
Για περισσότερες πληροφορίες παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην παράγραφο5.1.
Δοσολογία:
• Ενήλικες και ηλικιωμένοι
Η κλοπιδογρέλη πρέπει να δίνεται ως εφάπαξ ημερήσια δόση των 75mg.
Σε ασθενείς που πάσχουν από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο:
-
Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (ασταθής στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q): η αγωγή με κλοπιδογρέλη θα πρέπει να ξεκινά με μία εφάπαξ δόση φόρτισης των 300mg και μετά, να συνεχίζεται με 75mg μία φορά την ημέρα (με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ) 75mg‑325mg ημερησίως). Καθώς υψηλότερες δόσεις ΑΣΟ συσχετίσθηκαν με υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας, συστήνεται η δόση ΑΣΟ να μην είναι μεγαλύτερη από 100mg. Η βέλτιστη διάρκεια της αγωγής δεν έχει επίσημα προσδιοριστεί. Στοιχεία κλινικών δοκιμών υποστηρίζουν τη χρήση μέχρι 12μήνες, με το μέγιστο όφελος να παρατηρείται στους 3μήνες (βλ. παράγραφο5.1).
-
Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST: η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να χορηγείται ως εφάπαξ ημερήσια δόση των 75mg ξεκινώντας με μία δόση φόρτισης των 300mg σε συνδυασμό με ΑΣΟ, με ή χωρίς θρομβολυτικά. Για ασθενείς άνω των 75ετών η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να ξεκινά χωρίς δόση φόρτισης. Η συνδυασμένη θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά το συντομότερο δυνατό μετά την έναρξη των συμπτωμάτων και να συνεχίζεται το λιγότερο για τέσσερις εβδομάδες. Το όφελος από το συνδυασμό της κλοπιδογρέλης με ΑΣΟ για διάστημα μεγαλύτερο των τεσσάρων εβδομάδων δεν έχει μελετηθεί (βλέπε παράγραφο5.1).
Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να λαμβάνεται ως εφάπαξ ημερήσια δόση των 75 mg. ΑΣΟ (75-100 mg ημερησίως) θα πρέπει να ληφθεί αρχικά και να συνεχίζεται σε συνδυασμό με την κλοπιδογρέλη (βλ. παράγραφο 5,1)
Εάν παραλειφθεί μία δόση:
- Μέσα σε λιγότερο από 12 ώρες μετά την κανονική προγραμματισμένη ώρα: οι ασθενείς θα πρέπει να πάρουν αμέσως τη δόση και στη συνέχεια να λάβουν την επόμενη δόση στην κανονική προγραμματισμένη ώρα.
- Για περισσότερες από 12 ώρες: οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν την επόμενη δόση στην κανονική προγραμματισμένη ώρα και δεν θα πρέπει να διπλασιάσουν τη δόση.
• Παιδιατρικός πληθυσμός
. Η κλοπιδογρέλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά, λόγω ανησυχίας της αποτελεσματικότητας (βλ. παράγραφο 5,1)
• Νεφρική δυσλειτουργία
Η θεραπευτική εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο4.4).
• Ηπατική δυσλειτουργία
Η θεραπευτική εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική νόσο, οι οποίοι μπορεί να παρουσιάσουν αιμορραγική προδιάθεση (βλ. παράγραφο4.4).
Tρόπος χορήγησης
Από του στόματος χρήση
Μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 2 ή στην παράγραφο 6.1
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
-
Ενεργός παθολογική αιμορραγία, όπως πεπτικό έλκος ή ενδοκρανιακή αιμορραγία.
Αιμορραγία και αιματολογικές διαταραχές
Λόγω του κινδύνου αιμορραγίας και αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών, θα πρέπει να διενεργείται εγκαίρως μέτρηση των έμμορφων συστατικών του αίματος, και/ή άλλες σχετικές εξετάσεις οποτεδήποτε κλινικά συμπτώματα που υποδηλώνουν αιμορραγία εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο4.8). Όπως με άλλους αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που μπορεί να είναι σε κίνδυνο αυξημένης αιμορραγίας από τραύμα, χειρουργική επέμβαση ή άλλες παθολογικές καταστάσεις και σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με ΑΣΟ, ηπαρίνη, αναστολείς των υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa ή μη‑στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της καρβοξυλάσης Cox‑2 ή εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με κίνδυνο αιμορραγίας, όπως πεντοξιφυλλίνη (βλέπε παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για κάθε σημείο αιμορραγίας συμπεριλαμβανομένης της λανθάνουσας αιμορραγίας, ειδικά κατά τις πρώτες εβδομάδες της αγωγής και/ή μετά από επεμβατικές καρδιολογικές διαδικασίες ή χειρουργική επέμβαση. Η ταυτόχρονη χορήγηση της κλοπιδογρέλης με από του στόματος αντιπηκτικά δεν συνιστάται επειδή μπορεί να αυξήσει την ένταση της αιμορραγίας (βλ. παράγραφο4.5).
Εάν ένας ασθενής πρόκειται να υποβληθεί σε προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση για την οποία προσωρινά δεν είναι επιθυμητή αντιαιμοπεταλιακή δράση, η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να διακόπτεται 7 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνουν τους ιατρούς και τους οδοντιάτρους ότι λαμβάνουν κλοπιδογρέλη, πριν από τον προγραμματισμό κάθε χειρουργικής επέμβασης και πριν από τη λήψη κάθε νέου φαρμακευτικού προϊόντος. Η κλοπιδογρέλη παρατείνει το χρόνο ροής και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν βλάβες με τάση να αιμορραγήσουν (ιδιαίτερα γαστρεντερικές και ενδοφθάλμιες).
Oι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν ότι όταν λαμβάνουν κλοπιδογρέλη (μόνη ή σε συνδυασμό με ΑΣΟ) ίσως χρειαστεί περισσότερος χρόνος απ' ότι συνήθως προκειμένου να σταματήσει η αιμορραγία και ότι θα πρέπει να αναφέρουν οποιαδήποτε ασυνήθιστη (ως προς την εντόπιση ή τη διάρκεια) αιμορραγία στο γιατρό τους.
Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (TTP)
Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα (TTP) μετά από χρήση κλοπιδογρέλης, μερικές φορές μετά από μικρής διάρκειας έκθεση. Χαρακτηρίζεται από θρομβοπενία και μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία που συνδέεται είτε με νευρολογικά ευρήματα, νεφρική δυσλειτουργία ή με πυρετό. Η ΤΤP είναι μία δυνητικά θανατηφόρος κατάσταση που απαιτεί έγκαιρη αγωγή, συμπεριλαμβανομένης της πλασμαφαίρεσης.
Επίκτητη αιμορροφιλία
Επίκτητη αιμορροφιλία έχει αναφερθεί μετά τη χρήση της κλοπιδογρέλης. Στις επιβεβαιωμένες περιπτώσεις απομονωμένης ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) που αποκτήθηκε με ή χωρίς αιμορραγία, θα πρέπει να θεωρείται αιμορροφιλία. Οι ασθενείς με επιβεβαιωμένη διάγνωση επίκτητης αιμορροφιλίας θα πρέπει να διαχειρίζονται και αντιμετωπίζονται από ειδικούς, και η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να διακόπτεται.
Πρόσφατο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
Λόγω της έλλειψης δεδομένων δεν μπορεί να υπάρξει σύσταση για λήψη κλοπιδογρέλης κατά τη διάρκεια των πρώτων 7 ημερών μετά από οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Κυτόχρωμα Ρ450 2C19 (CYP2C19)
Φαρμακογενετική: Σε ασθενείς που εμφανίζουν πτωχό μεταβολισμό του CYP2C19, η κλοπιδογρέλη στις συνιστώμενες δόσεις σχηματίζει λιγότερη ποσότητα του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης και έχει μικρότερη επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων. Δοκιμές είναι διαθέσιμες για την αναγνώριση του γονοτύπου ενός ασθενούς.
Επειδή η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται στο δραστικό μεταβολίτη της εν μέρει από το CYP2C19, η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν τη δράση του ενζύμου αυτού θα αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης. Η κλινική συσχέτιση της αλληλεπίδρασης αυτής είναι αβέβαιη. Ως προφύλαξη, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μετρίων αναστολέων τουCYP2C19 πρέπει να αποθαρρύνεται (βλ. παράγραφο4.5 για μια λίστα αναστολέων του CYP2C19, βλ. επίσης παράγραφο5.2).
Yποστρώματα CYP2C8
Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα με την κλοπιδογρέλη και φαρμακευτικά προϊόντα υποστρωμάτων CYP2C8 (βλέπε παράγραφο 4.5).
Διασταυρούμενες αλληλεπιδράσεις μεταξύ θειενοπυριδίνών
Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για την ιστορία της υπερευαισθησίας τους στις θειενοπυριδίνες (όπως κλοπιδογρέλη, τικλοπιδίνη, πρασουγρέλη) αφού διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ θειενοπυριδινών έχει αναφερθεί (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι θειενοπυριδίνες μπορεί να προκαλέσουν ήπιες έως σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, όπως εξάνθημα, αγγειοοίδημα, ή αιματολογικές διασταυρούμενες αντιδράσεις όπως θρομβοκυτταροπενία και ουδετεροπενία. Ασθενείς οι οποίοι είχαν αναπτύξει μια προηγούμενη αλλεργική αντίδραση ή / και αιματολογική αντίδραση σε κάποια θειενοπυριδίνη μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης την ίδια ή άλλη αντίδραση σε άλλη θειενοπυριδίνη. Συνιστάται παρακολούθηση για σημάδια υπερευαισθησίας σε ασθενείς με γνωστή αλλεργία σε θειενοπυριδίνες.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η θεραπευτική εμπειρία με κλοπιδογρέλη είναι περιορισμένη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Γι’ αυτό η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η εμπειρία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική νόσο που μπορεί να έχουν αιμορραγική προδιάθεση. Η κλοπιδογρέλη, επομένως, θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σ’ αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο4.2).
Έκδοχα
Το CLOPIDOGREL / VELKA περιέχει ισομαλτιτόλη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με κίνδυνο αιμορραγίας: Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας λόγω της πιθανότητας προσθετικού αποτελέσματος. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με τον κίνδυνο αιμορραγίας θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αντιπηκτικά από του στόματος: η συγχορήγηση κλοπιδογρέλης και αντιπηκτικών από του στόματος δεν συνιστάται διότι μπορεί να αυξήσει την ένταση της αιμορραγίας (βλ. παράγραφο4.4). Αν και η χορήγηση κλοπιδογρέλης 75 mg / ημέρα δεν τροποποίησε τη φαρμακοκινητική της S-βαρφαρίνης ή της διεθνής ομαλοποιημένης αναλογίας (INR) σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η συγχορήγηση κλοπιδογρέλης με βαρφαρίνη αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας λόγω ανεξάρτητων επιπτώσεις στην αιμόσταση .
Αναστολείς των υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa: η κλοπιδογρέλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς των υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa (βλ. παράγραφο4.4).
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ): το ΑΣΟ δε μετέβαλε την αναστολή που προκαλεί η κλοπιδογρέλη στην προκαλούμενη από την ADP συσσώρευση των αιμοπεταλίων, ενώ η κλοπιδογρέλη ενίσχυσε τη δράση του ΑΣΟ στην προκαλούμενη από το κολλαγόνο συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Ωστόσο, η ταυτόχρονη χορήγηση 500mg ΑΣΟ δύο φορές την ημέρα για μια ημέρα δεν αύξησε σημαντικά την παράταση του χρόνου ροής που προκαλείται από τη λήψη της κλοπιδογρέλης. Μία φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ κλοπιδογρέλης και ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι πιθανή, με αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας. Συνεπώς, η συγχορήγησή τους θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο4.4).
Πάντως, η κλοπιδογρέλη και το ΑΣΟ χορηγήθηκαν μαζί για διάστημα μέχρι ένα έτος (βλ. παράγραφο5.1).
Ηπαρίνη: σε μια κλινική μελέτη που έγινε σε υγιή άτομα, η κλοπιδογρέλη δεν κατέστησε αναγκαία τη μεταβολή της δόσης της ηπαρίνης, ούτε μετέβαλε τη δράση της ηπαρίνης στην πήξη. Η ταυτόχρονη χορήγηση της ηπαρίνης δεν επηρέασε την αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την κλοπιδογρέλη. Μία φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ κλοπιδογρέλης και ηπαρίνης είναι πιθανή, με αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας. Συνεπώς, η συγχορήγησή τους θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο4.4).
Θρομβολυτικά: η ασφάλεια της ταυτόχρονης χορήγησης κλοπιδογρέλης, ειδικών ή μη για το ινώδες θρομβολυτικών παραγόντων και ηπαρινών αξιολογήθηκε σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικής αιμορραγίας ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε, όταν τα θρομβολυτικά φάρμακα και η ηπαρίνη συγχορηγήθηκαν με ΑΣΟ (βλέπε παράγραφο4.8).
ΜΣΑΦ: σε μια κλινική μελέτη που έγινε σε υγιείς εθελοντές, η ταυτόχρονη χορήγηση κλοπιδογρέλης και ναπροξένης αύξησε τη λανθάνουσα απώλεια αίματος από το γαστρεντερικό. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης μελετών αλληλεπίδρασης με άλλα ΜΣΑΦ είναι προς το παρόν αδιευκρίνιστο εάν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας από το γαστρεντερικό με όλα τα ΜΣΑΦ. Συνεπώς, τα ΜΣΑΦ συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της καρβοξυλάσης Cox‑2 και η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή (βλ. παράγραφο4.4).
SSRIs: δεδομένου ότι οι SSRI επηρεάζουν την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας, η ταυτόχρονη χορήγηση των SSRIs με κλοπιδογρέλη θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Άλλες ταυτόχρονες θεραπείες: Επειδή η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται εν μέρει μέσω του CYP2C19 για να προκύψει ο δραστικός μεταβολίτης της, η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν τη δράση αυτού του ενζύμου αναμένεται ότι θα έχει ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης. Η κλινική συσχέτιση της αλληλεπίδρασης αυτής είναι αβέβαιη. Ως προφύλαξη, η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μετρίων αναστολέων του CYP2C19 πρέπει να αποθαρρύνεται (βλ. παραγράφους4.4 και 5.2).
Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ισχυρώς ή μετρίως το CYP2C19 περιλαμβάνουν για παράδειγμα την ομεπραζόλη και την εσομεπραζόλη, τη φλουβοξαμίνη, τη φλουοξετίνη, τη μοκλοβεμίδη, τη βορικοναζόλη, τη φλουκοναζόλη, την τικλοπιδίνη, την καρβαμαζεπίνη, και την εφαβιρένζη.
Αναστολείς της Αντλίας Πρωτονίων (ΑΑΠ):
Η ομεπραζόλη 80 mg ημερησίως, χορηγούμενη είτε ταυτόχρονα με την κλοπιδογρέλη ή με 12 ώρες διαφορά μεταξύ των χορηγήσεων των δύο φαρμάκων μείωσε την έκθεση του δραστικού μεταβολίτη κατά 45% (δόση φόρτισης) και 40% (δόση συντήρησης). Η μείωση σχετίστηκε με 39% (δόση φόρτισης) και 21% (δόση συντήρησης) μείωση της αναστολής της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Η εσομεπραζόλη αναμένεται να παρουσιάσει παρόμοια αλληλεπίδραση με την κλοπιδογρέλη.
Αντιφατικά δεδομένα για τις κλινικές επιπλοκές αυτής της φαρμακοκινητικής (ΦΚ)/φαρμακοδυναμικής (ΦΔ) αλληλεπίδρασης αναφορικά με μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα έχουν αναφερθεί από μελέτες παρατήρησης και κλινικές μελέτες. Ως προφύλαξη, η ταυτόχρονη χρήση ομεπραζόλης ή εσομεπραζόλης πρέπει να αποθαρρύνεται (βλ. παράγραφο4.4).
Λιγότερο έντονες μειώσεις της έκθεσης του μεταβολίτη έχει παρατηρηθεί με την παντοπραζόλη ή τη λανσοπραζόλη.
Οι συγκεντρώσεις του δραστικού μεταβολίτη στο πλάσμα ήταν 20% μειωμένες (δόση φόρτισης) και 14% μειωμένες (δόση συντήρησης) κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με παντοπραζόλη 80 mg άπαξ ημερησίως. Αυτό συσχετίστηκε με μείωση της μέσης αναστολής της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων κατά 15% και 11%,αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η κλοπιδογρέλη μπορεί να χορηγείται με την παντοπραζόλη
Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα γαστρικά οξέα όπως οι Η2 αποκλειστές (με εξαίρεση τη σιμετιδίνη, η οποία είναι αναστολέας του CYP2C19) ή τα αντιόξινα επηρεάζουν την αντιαιμοπεταλιακή δράση της κλοπιδογρέλης.
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα: Ένας αριθμός κλινικών μελετών έχουν γίνει με την κλοπιδογρέλη και άλλα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, ώστε να ερευνηθεί η δυνατότητα φαρμακοδυναμικών και φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις, όταν η κλοπιδογρέλη συγχορηγήθηκε με ατενολόλη, νιφεδιπίνη, ή με συνδυασμό ατενολόλης και νιφεδιπίνης. Επιπλέον, η φαρμακοδυναμική δράση της κλοπιδογρέλης δεν επηρεάστηκε σημαντικά με τη συγχορήγηση φαινοβαρβιτάλης ή οιστρογόνων.
Η φαρμακοκινητική της διγοξίνης ή της θεοφυλλίνης δε μεταβλήθηκε με τη συγχορήγηση της κλοπιδογρέλης. Τα αντιόξινα δε μετέβαλαν το βαθμό της απορρόφησης της κλοπιδογρέλης.
. Δεδομένα από την μελέτη CAPRIE υποδεικνύουν ότι η φαινυτοΐνη και η τολβουταμίδη, οι οποίες μεταβολίζονται από το CYP2C9, μπορούν να συγχορηγηθούν με ασφάλεια με την κλοπιδογρέλη.
Φαρμακευτικά προϊόντα υποστρωμάτων του CYP2C8: Η κλοπιδογρέλη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την έκθεση της ρεπαγλινίδη σε υγιείς εθελοντές. In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η αύξηση στην έκθεση ρεπαγλινίδης οφείλεται στην αναστολή του CYP2C8 από το γλυκουρονίδιο μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης. Λόγω του κινδύνου αυξημένης συγκέντρωσης στο πλάσμα, η ταυτόχρονη χορήγηση κλοπιδογρέλης και φαρμάκων που απεκκρίνονται κυρίως μέσω του μεταβολισμού του CYP2C8 (π.χ., ρεπαγλινίδη, πακλιταξέλη) θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλέπε παράγραφο 4.4).
Εκτός από τις πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις με συγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα που περιγράφονται παραπάνω, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης της κλοπιδογρέλης με μερικά φαρμακευτικά προϊόντα που χορηγούνται συχνά σε ασθενείς με αθηροθρομβωτική ασθένεια. Ωστόσο, ασθενείς που συμμετείχαν στις κλινικές δοκιμές με την κλοπιδογρέλη έλαβαν μια ποικιλία συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων συμπεριλαμβανομένων των διουρητικών, των β‑αναστολέων, των ανταγωνιστών του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αναστολείς ΜΕΑ), των ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου, των παραγόντων μείωσης των επιπέδων χοληστερόλης, των αγγειοδιασταλτικών των στεφανιαίων αγγείων, των αντιδιαβητικών παραγόντων (συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης), των αντιεπιληπτικών παραγόντων και των ανταγωνιστών των υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa χωρίς ευρήματα κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων.
Εγκυμοσύνη
Επειδή δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την έκθεση στην κλοπιδογρέλη κατά την εγκυμοσύνη, είναι προτιμότερο να μη χρησιμοποιείται η κλοπιδογρέλη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ως μέτρο προφύλαξης.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο5.3).
Θηλασμός
Είναι άγνωστο εάν η κλοπιδογρέλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν απέκκριση της κλοπιδογρέλης στο μητρικό γάλα. Ως μέτρο προφύλαξης, η γαλουχία δεν θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το CLOPIDOGREL / VELKA.
Γονιμότητα
Η κλοπιδογρέλη δεν φάνηκε να μεταβάλει τη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα
Η κλοπιδογρέλη δεν έχει καμιά ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας.
Η ασφάλεια της κλοπιδογρέλης αξιολογήθηκε σε περισσότερους από 44,000ασθενείς που έχουν συμμετάσχει σε κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 12,000ασθενών που έκαναν θεραπεία για 1χρόνο ή περισσότερο. Συνολικά, η κλοπιδογρέλη
75 mg / ημερησίως ήταν συγκρίσιμη με το ΑΣΟ 325 mg / ημέρα στη μελέτη CAPRIE, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο και τη φυλή. Οι κλινικά συνδεόμενες με το φάρμακο ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις μελέτες CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT και ACTIVE-A περιγράφονται παρακάτω. Επί πλέον της εμπειρίας από τις κλινικές μελέτες, ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης αναφερθεί αυθορμήτως.
Η αιμορραγία είναι η πιο συχνή αντίδραση που αναφέρθηκε τόσο σε κλινικές μελέτες όσο και με βάση την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, όπου αναφέρθηκε κυρίως κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της θεραπείας.
Σε ασθενείς της μελέτης CAPRIE που έλαβαν θεραπεία είτε με κλοπιδογρέλη είτε με ΑΣΟ, η συνολική συχνότητα κάθε είδους αιμορραγίας ήταν 9,3 %. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών περιστατικών ήταν παρόμοια για την κλοπιδογρέλη και για το ΑΣΟ.
Στη μελέτη CURE, δεν υπήρχαν επιπλέον μείζονες αιμορραγίες με τον συνδυασμό κλοπιδογρέλης με ΑΣΟ σε διάστημα 7ημερών μετά από επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης με μόσχευμα σε ασθενείς που σταμάτησαν τη θεραπεία περισσότερες από πέντε ημέρες πριν τη χειρουργική επέμβαση. Σε ασθενείς που συνέχισαν την αγωγή εντός 5 ημερών από την επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης, η συχνότητα των επεισοδίων ήταν 9,6% για την κλοπιδογρέλη με ΑΣΟ και 6,3% για το εικονικό φάρμακο με ΑΣΟ.
Στη μελέτη CLARITY, υπήρχε συνολική αύξηση των αιμορραγιών στην ομάδα κλοπιδογρέλης με ΑΣΟ έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου με ΑΣΟ Η συχνότητα εμφάνισης μείζονος αιμορραγίας ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων (Τα αποτελέσματα αυτά ισχύουν και για τις υποομάδες ασθενών όπως ορίζονται από χαρακτηριστικά αναφοράς και από τον τύπο της θεραπείας με θρομβολυτικά ή ηπαρίνη.
Στη μελέτη COMMIT, το συνολικό ποσοστό μη εγκεφαλικής μείζονος αιμορραγίας ή εγκεφαλικής αιμορραγίας ήταν χαμηλό και παρόμοιο εντός των δύο).
Στην μελέτη ACTIVE-A, το ποσοστό της μείζονος αιμορραγίας ήταν μεγαλύτερο στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ σε σχέση με το εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ (6,7% έναντι 4,3%). Η μείζων αιμορραγία ήταν κυρίως εξωκρανιακής προέλευσης και στις δύο ομάδες (5,3% στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ 3,5% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ), κυρίως από το γαστρεντερικό σωλήνα (3,5% έναντι 1,8%). Υπήρχε μια υπέρβαση της ενδοκρανιακής αιμορραγίας στην ομάδα θεραπείας κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ (1,4% έναντι 0,8%, αντίστοιχα). Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στα ποσοστά των θανατηφόρων αιμορραγιών (1,1% στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ και 0,7% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ) και αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου (0,8% και 0,6%, αντίστοιχα) μεταξύ των ομάδων.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ανεπιθύμητες ενέργειες που είτε εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών είτε αναφέρθηκαν αυθορμήτως παρουσιάζονται στον πίνακα που ακολουθεί. Η συχνότητά τους ορίζεται με βάση τις ακόλουθες παραδοχές: συχνές (>1/100 έως <1/10), όχι συχνές (>1/1.000 to <1/100), σπάνιες (>1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα. Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
| Κατηγορία Οργανικού Συστήματος | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες,Μη γνωστές* |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Θρομβοπενία, λευκοπενία, ηωσινοφιλία | Ουδετεροπενία, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής ουδετεροπενίας | Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (TTP) (βλ. παράγραφο4.4), απλαστική αναιμία, πανκυτταροπενία, ακοκκιοκυτταραιμία, σοβαρή θρομβοπενία, επίκτητη αιμορροφιλία Α, κοκκιοκυτταροπενία, αναιμία | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Ορονοσία, αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, διασταυρούμενη αντίδραση υπερευαισθησίας μεταξύ θειενοπυριδινών (όπως τικλοπιδίνη, πρασουγρέλη) (βλέπε παράγραφο 4.4) * | |||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Ψευδαισθήσεις, σύγχυση | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ενδοκρανιακή αιμορραγία (αναφέρθηκαν ορισμένες περιπτώσεις με θανατηφόρο έκβαση), κεφαλαλγία, παραισθησία, ζάλη | Διαταραχές της γεύσης | ||
| Οφθαλμικές διαταραχές | Αιμορραγίες του οφθαλμού (επιπεφυκότος, ενδοφθάλμια, αμφιβληστροειδούς) | |||
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος | |||
| Αγγειακές διαταραχές | Αιμάτωμα | Σοβαρή αιμορραγία, αιμορραγία από εγχειρητικό τραύμα, αγγειίτιδα | ||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | Επίσταξη | Αιμορραγία από την αναπνευστική οδό (αιμόπτυση, πνευμονική αιμορραγία), βρογχόσμπασμος, διάμεση πνευμονίτιδα | ||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, διάρροια, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία | Γαστρικό έλκος και δωδεκαδακτυλικό έλκος, γαστρίτιδα, εμετός, ναυτία, δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός | Οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία | Γαστρεντερική και Οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία με θανατηφόρο έκβαση, παγκρεατίτιδα, κολίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της ελκώδους ή λεμφοκυτταρικής κολίτιδας) |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Οξεία ηπατική ανεπάρκεια, ηπατίτιδα, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία | |||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Μώλωπας | Εξάνθημα, κνησμός, αιμορραγία από το δέρμα (πορφύρα) | Πομφολυγώδης δερματίτιδα (τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο Stevens‑Johnson, πολύμορφο ερύθημα), οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP), αγγειοοίδημα, επαγόμενο από φάρμακα σύνδρομο υπερευαισθησίας, φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), ερυθηματώδες εξάνθημα, κνίδωση, έκζεμα, ομαλός λειχήνας | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Γυναικομαστία | |||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυοσκελετική αιμορραγία (αίμαρθρο), αρθρίτιδα, αρθραλγία, μυαλγία | |||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Αιματουρία | Σπειραματονεφρίτιδα, αυξημένη κρεατινίνη αίματος | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Αιμορραγία στη θέση παρακέντησης | Πυρετός | ||
| Διερευνήσεις | Παρατεταμένος χρόνος αιμορραγίας, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων , μειωμένη μέτρηση αιμοπεταλίων |
* Πληροφορίες σχετικά με την κλοπιδογρέλη με συχνότητα «μη γνωστή»
Αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά ύποπτων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την έγκριση του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους / κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.
Οι επαγγελματίες του τομέα της υγείας καλούνται να αναφέρουν οποιεσδήποτε εικαζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναφέρεται στο Παράρτημα V (...)
Υπερδοσολογία μετά από χορήγηση κλοπιδογρέλης μπορεί να οδηγήσει σε παράταση του χρόνου ροής και επακόλουθες αιμορραγικές επιπλοκές. Εάν παρατηρηθούν αιμορραγίες θα πρέπει να εξεταστεί ποια είναι η κατάλληλη αγωγή.
Δεν έχει βρεθεί αντίδοτο της φαρμακολογικής δράσης της κλοπιδογρέλης. Εάν απαιτείται άμεση διόρθωση του παρατεταμένου χρόνου ροής, η μετάγγιση αιμοπεταλίων μπορεί να αναστρέψει τα αποτελέσματα της κλοπιδογρέλης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - CLOPIDOGREL/VELKA 75MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων εκτός ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC‑04.
Μηχανισμός δράσης
Η κλοπιδογρέλη είναι ένα προφάρμακο, ένας από τους μεταβολίτες του οποίου είναι αναστολέας της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Η κλοπιδογρέλη πρέπει να μεταβολιστεί από τα ένζυμα του CYP450 για να παράξει το δραστικό μεταβολίτη που αναστέλλει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.
Ο δραστικός μεταβολίτης της κλοπιδογρέλης εκλεκτικά αναστέλλει τη σύζευξη της διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) με τον υποδοχέα Ρ2Υ12 των αιμοπεταλίων και την επακόλουθη ενεργοποίηση, μέσω της ADP, του συμπλέγματος της γλυκοπρωτεΐνης GPIIb/IIIa, αναστέλλοντας με τον τρόπο αυτό τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Λόγω της μη αναστρέψιμης σύζευξης, τα εκτεθειμένα αιμοπετάλια επηρεάζονται για το υπόλοιπο του χρόνου ζωής τους (κατά προσέγγιση 7‑10ημέρες) και η ανάκτηση της φυσιολογικής λειτουργίας των αιμοπεταλίων συμβαίνει με ρυθμό ανάλογο με το ρυθμό ανανέωσης των αιμοπεταλίων. Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων, που προκαλείται από αγωνιστές άλλους από την ADP, αναστέλλεται, επίσης, από την παρεμπόδιση της ενίσχυσης της ενεργοποίησης από την απελευθερούμενη ADP.
Επειδή ο δραστικός μεταβολίτης προκύπτει από τα ένζυμα του CYP450, ορισμένα από τα οποία παρουσιάζουν πολυμορφισμούς ή υπόκεινται σε αναστολή από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, δεν θα έχουν όλοι οι ασθενείς επαρκή αναστολή των αιμοπεταλίων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Επαναλαμβανόμενες δόσεις των 75mg την ημέρα προκάλεσαν σημαντική αναστολή της προκαλούμενης από την ADP συσσώρευσης των αιμοπεταλίων από τη πρώτη ημέρα. Η αναστολή αυτή αυξήθηκε προοδευτικά και έφτασε σε σταθερά επίπεδα μεταξύ της 3ης και 7ης ημέρας. Στη σταθερή κατάσταση, η αναστολή της αιμοπεταλιακής συσσώρευσης που παρατηρήθηκε με δόση 75mg την ημέρα, ήταν της τάξης του 40 % έως 60 %. Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων και ο χρόνος ροής επανήλθαν σταδιακά στα αρχικά επίπεδα, γενικά μέσα σε 5 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
H ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης έχει αξιολογηθεί σε 54 διπλές‑τυφλές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν πάνω από88,000 ασθενείς: η CAPRIE, μία μελέτη σύγκρισης της κλοπιδογρέλης έναντι του ΑΣΟ και οι CURE, CLARITY, COMMIT και ACTIVE-A μελέτες σύγκρισης της κλοπιδογρέλης έναντι εικονικού φαρμάκου, όπου και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με ΑΣΟ και άλλη συνήθη θεραπεία.
Πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, πρόσφατο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσος
Η μελέτη CAPRIE συμπεριέλαβε 19.185 ασθενείς με αθηροθρόμβωση, που είχε εκδηλωθεί με πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου (< 35 ημέρες), πρόσφατο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (μεταξύ 7 ημέρες και 6 μήνες) ή εγκατεστημένη περιφερική αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ). Έγινε τυχαιοποίηση των ασθενών σε ομάδες κλοπιδογρέλης 75mg/ημέρα ή ΑΣΟ 325mg/ημέρα και η παρακολούθηση διήρκεσε για 1 έως 3 χρόνια. Στην υποομάδα με έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι περισσότεροι από τους ασθενείς έλαβαν ΑΣΟ για τις πρώτες λίγες ημέρες μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.
Η κλοπιδογρέλη μείωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης νέων ισχαιμικών επεισοδίων (σύνθετο τελικό σημείο αξιολόγησης εμφράγματος του μυοκαρδίου, ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιαγγειακού θανάτου) συγκρινόμενη με ΑΣΟ. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο στατιστικής ανάλυσης με σκοπό την θεραπεία, 939 επεισόδια εξετάστηκαν στην ομάδα της κλοπιδογρέλης, και 1.020 επεισόδια με ΑΣΟ (μείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) 8,7 %, [95 % CI: 0,2 έως 16,4], p=0,045), που αναλογικά σημαίνει ότι σε κάθε 1.000 ασθενείς που έλαβαν αγωγή επί 2 χρόνια αντιστοιχούν 10 [CI: 0 έως 20] επιπρόσθετοι ασθενείς που προφυλάχθηκαν από νέο ισχαιμικό επεισόδιο. Ανάλυση της συνολικής θνησιμότητας ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο δεν έδειξε κάποια σημαντική διαφορά μεταξύ της κλοπιδογρέλης (5,8 %) και του ΑΣΟ (6,0 %).
Σε μια ανάλυση υποομάδων ανά κατάσταση (έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και ΠΑΝ) το όφελος αποδείχθηκε μέγιστο (επιτυγχάνοντας στατιστική διαφορά p=0,003) σε ασθενείς που είχαν συμπεριληφθεί λόγω ΠΑΝ (ιδίως σε εκείνους που είχαν επίσης ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου) (RRR = 23,7 %, CΙ: 8,9 έως 36,2) και μικρότερο (όχι σημαντικά διαφορετικό από ΑΣΟ) σε ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (RRR = 7,3 %, CΙ: ‑5,7 έως 18,7 [p=0,258]). Σε ασθενείς που είχαν συμπεριληφθεί στη δοκιμή με μόνη αιτιολογία πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, η κλοπιδογρέλη ήταν αριθμητικά κατώτερη αλλά χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά από το ΑΣΟ (RRR = ‑4,0 %, CΙ: ‑22,5 έως 11,7 [p=0,639]). Επιπλέον, η ανάλυση μίας υποομάδας με βάση την ηλικία έδειξε ότι το όφελος από την κλοπιδογρέλη σε ασθενείς άνω των 75ετών ήταν μικρότερο από εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ≤ 75 ετών.
Επειδή η δοκιμή CAPRIE δεν ήταν σε θέση να εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα των επί μέρους υποομάδων, δεν είναι σαφές εάν οι διαφορές στη σχετική ελάττωση του κινδύνου στις υποομάδες με κατάσταση είναι πραγματικές, ή αποτέλεσμα τύχης.
Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο
Η μελέτη CURE συμπεριέλαβε 12.562ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (ασταθή στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q), που προσήλθαν μέσα σε 24 ώρες μετά την εμφάνιση του πιο πρόσφατου επεισοδίου θωρακικού άλγους ή συμπτωμάτων συμβατών με ισχαιμία. Οι ασθενείς απαιτήθηκε να έχουν είτε ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές συμβατές με νέα ισχαιμία ή αύξηση των καρδιακών ενζύμων ή τροπονίνης Ι ή Τ τουλάχιστον δύο φορές πάνω από το ανώτατο φυσιολογικό όριο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε κλοπιδογρέλη (300mg δόση φόρτισης ακολουθούμενη από 75mg/ημερησίως, N=6.259) ή εικονικό φάρμακο (N=6.303), και τα δύο χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με ΑΣΟ (75‑325mg εφάπαξ ημερησίως) και άλλες καθιερωμένες αγωγές. Οι ασθενείς ήταν υπό αγωγή μέχρι και ένα χρόνο. Στη μελέτη CURE, σε 823 (6,6%) ασθενείς συγχορηγήθηκαν ανταγωνιστές των υποδοχέων γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa. Ηπαρίνες χορηγήθηκαν σε περισσότερο από το 90% των ασθενών και ο σχετικός ρυθμός αιμορραγίας μεταξύ κλοπιδογρέλης και εικονικού φαρμάκου δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη συγχορήγηση ηπαρίνης.
Ο αριθμός των ασθενών που αξιολογήθηκαν ως προς το πρωτεύον καταληκτικό σημείο [θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ), ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο] ήταν 582 (9,3%) στην ομάδα της κλοπιδογρέλης και 719 (11,4%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με 20% μείωση του σχετικού κινδύνου (95% CI 10%‑28%, p=0,00009) για την ομάδα της κλοπιδογρέλης (17% σχετική μείωση του κινδύνου όταν οι ασθενείς ήταν υπό συντηρητική αγωγή, 29% όταν είχαν υποβληθεί σε επέμβαση διαδερμικής διαυλικής αγγειοπλαστικής στεφανιαίων (PTCA) με ή χωρίς τοποθέτηση ενδοπρόθεσης (stent) στα στεφανιαία και 10% όταν είχαν υποβληθεί σε επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης (CABG)). Προλήφθηκαν νέα καρδιαγγειακά επεισόδια (πρωτεύον καταληκτικό σημείο), με σχετικές μειώσεις του κινδύνου της τάξεως του 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: ‑26,9, 26,7), 6% (CI: ‑33,5, 34,3) και 14% (CI: ‑31,6, 44,2), κατά τη διάρκεια των διαστημάτων της μελέτης 0‑1, 1‑3, 3‑6, 6‑9 και 9‑12μήνες, αντίστοιχα. Συνεπώς, μετά τους 3 μήνες αγωγής, το όφελος που παρατηρήθηκε στην ομάδα κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ δεν αυξήθηκε περαιτέρω ενώ ο κίνδυνος αιμορραγίας παρέμεινε (βλ. παράγραφο4.4).
Η χρήση της κλοπιδογρέλης στην CURE συσχετίστηκε με μείωση της ανάγκης για θρομβολυτική αγωγή (RRR= 43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) και αναστολείς υποδοχέων γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa (RRR=18,2%, CI: 6,5%, 28,3%).
Ο αριθμός των ασθενών που αξιολογήθηκαν ως προς το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο [θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ανθεκτική ισχαιμία] ήταν 1.035 (16,5%) στην ομάδα της κλοπιδογρέλης και 1.187 (18,8%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με 14% μείωση του σχετικού κινδύνου (95% CI 6%‑ 21%, p=0,0005) για την ομάδα της κλοπιδογρέλης. Αυτό το όφελος προκύπτει κυρίως από τη στατιστικώς σημαντική μείωση της συχνότητας εμφάνισης του εμφράγματος του μυοκαρδίου [287 (4,6%) στην ομάδα της κλοπιδογρέλης και 363 (5,8%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου]. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη συχνότητα επανεισαγωγής σε νοσοκομείο για ασταθή στηθάγχη.
Τα αποτελέσματα όπως εκτιμήθηκαν σε πληθυσμούς με διαφορετικά χαρακτηριστικά (π.χ. ασταθή στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q, χαμηλό έως υψηλό κίνδυνο, ύπαρξη διαβήτη, ανάγκη επέμβασης επαναγγείωσης, ηλικία, φύλο, κ.λπ.) ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα της πρωταρχικής ανάλυσης. Συγκεκριμένα, σε μία post‑hoc ανάλυση 2.172ασθενών (17% του συνολικού πληθυσμού ασθενών της μελέτης CURE), οι οποίοι υποβλήθηκαν σε τοποθέτηση ενδοπρόθεσης (stent) (Stent‑CURE), τα δεδομένα έδειξαν ότι, όταν η κλοπιδογρέλη συγκρίνεται με το εικονικό φάρμακο, καταδεικνύεται σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) κατά 26,2% στους ασθενείς που ελάμβαναν κλοπιδογρέλη ως προς το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο (θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) και επίσης μία σημαντική μείωση κατά 23,9% του σχετικού κινδύνου ως προς το σύνθετο δευτερεύον καταληκτικό σημείο (θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ανθεκτική ισχαιμία ). Επιπλέον, το προφίλ ασφάλειας της κλοπιδογρέλης σε αυτήν την υπο‑ομάδα ασθενών δεν δημιούργησε κάποιο ιδιαίτερο πρόβλημα. Συνεπώς, τα αποτελέσματα από αυτό το υπο‑σύνολο συμφωνούν με τα συνολικά αποτελέσματα της δοκιμής.
Τα οφέλη που παρατηρήθηκαν με την κλοπιδογρέλη ήταν ανεξάρτητα από άλλες θεραπείες που χορηγούνται οξέως ή χρονίως για καρδιαγγειακά νοσήματα (όπως ηπαρίνη/ηπαρίνες μικρού μοριακού βάρους (ΗΜΜΒ), ανταγωνιστές υποδοχέων της γλυκοπρωτεΐνης ΙΙb/IIIa, υπολιπιδαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα, β‑αναστολείς, και αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης). Η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τη δόση του ΑΣΟ (75‑325mg μία φορά ημερησίως).
Σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης έχουν αξιολογηθεί σε δύο τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλές‑τυφλές μελέτες, την CLARITY και την COMMIT.
H δοκιμή CLARITY συμπεριέλαβε 3.491 ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν εντός 12ωρών από την έναρξη της ST ανάσπασης έμφραγμα του μυοκαρδίου και προγραμματίστηκε να ξεκινήσουν θρομβολυτική θεραπεία. Οι ασθενείς έλαβαν κλοπιδογρέλη (300mg ως δόση φόρτισης και στη συνέχεια 75mg/ημέρα, n=1.752) ή εικονικό φάρμακο (n=1.739), και στις δύο περιπτώσεις σε συνδυασμό με ΑΣΟ (150 έως 325mg ως δόση φόρτισης και στη συνέχεια 75 έως 162mg/ημέρα), με έναν ινωδολυτικό παράγοντα και, όταν χρειαζόταν, με ηπαρίνη. Οι ασθενείς ήταν υπό παρακολούθηση για 30ημέρες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αξιολόγησης ήταν η παρουσία αποφραγμένης εξαιτίας εμφράκτου στεφανιαίας αρτηρίας στην αγγειογραφία πριν από την έξοδο του ασθενούς από το νοσοκομείο, ή θάνατος ή υποτροπιάζον έμφραγμα του μυοκαρδίου πριν τη στεφανιογραφία. Για ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε στεφανιογραφία, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αξιολόγησης ήταν ο θάνατος ή το υποτροπιάζον έμφραγμα του μυοκαρδίου την Ημέρα8 ή κατά την έξοδο από το νοσοκομείο. Ο πληθυσμός των ασθενών συμπεριελάμβανε 19,7% γυναίκες και 29,2% ασθενείς > 65 ετών. Ένα σύνολο 99,7% των ασθενών έλαβε ινωδολυτικά (ινωδο‑ειδικά: 68,7%, μη ινωδο‑ειδικά: 31,1%), 89,5% ηπαρίνη, 78,7% β‑αναστολείς, 54,7% αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και 63% στατίνες.
Ποσοστό δεκαπέντε τοις εκατό (15,0%) των ασθενών στην ομάδα της κλοπιδογρέλης και 21,7% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου έφτασε στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο αξιολόγησης, αντιπροσωπεύοντας απόλυτη μείωση κατά 6,7% και 36% πιθανή μείωση χάριν της κλοπιδογρέλης (95% CI: 24, 47%, p < 0,001), κυρίως σχετιζόμενες με μείωση του αποφρακτικού αρτηριακού εμφράκτου. Το όφελος αυτό υπήρχε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας και του φύλου του ασθενούς, της εντόπισης του εμφράκτου και του τύπου του ινωδολυτικού ή της ηπαρίνης που χρησιμοποιήθηκε.
Η δοκιμή COMMIT με παραγοντικό σχεδιασμό 2x2 συμπεριέλαβε 45.852ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν εντός 24ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων υποψία εμφράγματος του μυοκαρδίου με ανάλογες ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλοιώσεις (π.χ. ανάσπαση ST, κατάσπαση ST ή αριστερό σκελικό αποκλεισμό). Οι ασθενείς έλαβαν κλοπιδογρέλη (75mg/ημέρα, n=22.961) ή εικονικό φάρμακο (n=22.891), σε συνδυασμό με ΑΣΟ (162mg/ημέρα), για 28ημέρες ή μέχρι την έξοδο από το νοσοκομείο. Τα σύνθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία και η πρώτη εμφάνιση επανέμφραξης, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου. Ο πληθυσμός περιελάμβανε 27,8% γυναίκες, 58,4% ασθενείς > 60ετών (26% > 70ετών) και 54,5% ασθενείς που λάμβαναν ινωδολυτικά.
Η κλοπιδογρέλη μείωσε σημαντικά το σχετικό κίνδυνο θανάτου από οποιαδήποτε αιτία κατά 7% (p= 0,029) και το σχετικό κίνδυνο του συνδυασμού επανέμφραξης, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου κατά 9% (p= 0,002), αντιπροσωπεύοντας απόλυτη μείωση κατά 0,5% και 0,9% αντίστοιχα. Το όφελος αυτό ήταν σταθερό για την ηλικία, το φύλο και την χορήγηση ή όχι θρομβολυτικών και παρατηρήθηκε εντός 24ωρών.
Κολπική μαρμαρυγή
Οι μελέτες ACTIVE-W και ACTIVE-A, διαφορετικές δοκιμές του προγράμματος ACTIVE, περιελάμβαναν ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ), οι οποίοι είχαν τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για αγγειακά συμβάντα. Με βάση τα κριτήρια εισαγωγής, οι ιατροί ενέταξαν ασθενείς στην ACTIVE-W εάν ήταν υποψήφιοι για ανταγωνιστές βιταμίνης Κ (ΑΒΚ) θεραπεία (όπως η βαρφαρίνη). Η ACTIVE-A μελέτη περιελάμβανε ασθενείς που δεν μπορούσαν να λάβουν θεραπεία με ΑΒΚ επειδή δεν μπορούσαν ή δεν επιθυμούσαν να λάβουν την αγωγή.
Η μελέτη ACTIVE-W κατέδειξε ότι η αντιπηκτική αγωγή με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ ήταν πιο αποτελεσματική από ό, τι με την κλοπιδογρέλη και το ΑΣΟ.
Η ACTIVE-Α μελέτη (N = 7.554) ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη η οποία συνέκρινε την κλοπιδογρέλη 75 mg / ημέρα + ΑΣΟ (N = 3.772) με το εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ (N = 3.782). Η συνιστώμενη δόση για ASA ήταν 75 έως 100 mg / ημέρα. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία για διάστημα έως 5 χρόνια.
Οι ασθενείς που έτυχαν στο πρόγραμμα ACTIVE ήταν εκείνοι που παρουσιάζουν με αποδεδειγμένη ΚΜ, δηλαδή, είτε μόνιμη κολπική μαρμαρυγή ή τουλάχιστον 2 επεισόδια διαλείπουσας ΚΜ στους τελευταίους 6 μήνες, και είχαν τουλάχιστον έναν από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου: ηλικία ≥75 ετών ή των 55 ετών έως 74 ετών και είτε σακχαρώδη διαβήτη που απαιτεί θεραπεία με φάρμακα, ή τεκμηριωμένο προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή τεκμηριωμένη στεφανιαία νόσο, αγωγή για συστηματική υπέρταση πριν από εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΠΙΕ), ή μη-συστημική εμβολή ΚΝΣ, δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας με κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας <45% ή τεκμηριωμένη περιφερική αγγειακή νόσος. Η μέση βαθμολογία CHADS2 ήταν 2,0 (εύρος 0-6).
Τα κύρια κριτήρια αποκλεισμού για ασθενείς με τεκμηριωμένο πεπτικό έλκος εντός των προηγούμενων 6 μηνών πριν από ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, σημαντική θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων <50 x 109 / l) ήταν απαίτηση για κλοπιδογρέλη ή από του στόματος αντιπηκτικά (ΟΑΚ) ή δυσανεξία σε οποιαδήποτε από τις δύο ενώσεις.
Εβδομήντα τρία τοις εκατό (73%) των ασθενών που εντάχθηκαν στην ACTIVE-A μελέτη δεν ήταν σε θέση να λάβουν ΑΒΚ λόγω εκτίμησης του ιατρού, αδυναμίας να συμμορφωθούν με INR (διεθνής ομαλοποιημένη σχέση) την παρακολούθηση, την προδιάθεση για πτώση ή τραυματισμό της κεφαλής, ή ειδικό κίνδυνο αιμορραγίας για το 26% των ασθενών, η απόφαση του ιατρού βασίστηκε στην απροθυμία του ασθενούς να λάβει ΑΒΚ.
Ο πληθυσμός των ασθενών συμπεριελάμβανε 41,8% γυναίκες. Η μέση ηλικία ήταν 71 έτη, το 41,6% των ασθενών ήταν ≥75 ετών. Ένα σύνολο 23,0% των ασθενών έλαβαν αντιαρρυθμικά, 52,1% βήτα-αποκλειστές, 54,6% ACE αναστολείς, και 25,4% στατίνες.
Ο αριθμός των ασθενών που έφτασε το πρωτεύον τελικό σημείο (χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση του εγκεφαλικού επεισοδίου, ΜΙ, μη-ΚΝΣ συστηματικής εμβολής ή αγγειακής θάνατος) ήταν 832 (22,1%) στην ομάδα υπό θεραπεία με κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και 924 (24,4%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου + ΑΣΟ (μείωση του σχετικού κινδύνου της τάξης του 11,1%? 95% CI 2,4% έως 19,1%? p = 0,013), κυρίως λόγω μιας μεγάλης μείωσης της συχνότητας εμφάνισης των εγκεφαλικών επεισοδίων. Εγκεφαλικά επεισόδια σε ασθενείς με 296 (7,8%) που λάμβαναν κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ και 408 ασθενείς (10,8%) που λάμβαναν εικονικό φάρμακο + ΑΣΟ (μείωση του σχετικού κινδύνου, 28,4%? 95% CI, 16,8% σε 38,3%? p = 0,00001).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια μελέτη κλιμάκωσης της δόσης σε 86 νεογνά ή βρέφη έως 24 μηνών σε κίνδυνο για θρόμβωση
(PICOLO), η κλοπιδογρέλη αξιολογήθηκε σε διαδοχικές δόσεις των 0,01, 0,1 και 0,2 mg / kg σε νεογνά και βρέφη και 0,15 mg / kg μόνο σε νεογνά. Η δόση του 0,2 mg / kg πέτυχε την αναστολή μέση ποσοστιαία του 49,3% (5 μΜ ADP συσσώρευση αιμοπεταλίων), η οποία ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των ενηλίκων λήψη CLOPIDOGREL / VELKA 75 mg / ημέρα.
Σε μια τυχαια, διπλή-τυφλή, μελέτη παράλληλων ομάδων (CLARINET), 906 παιδιατρικοί ασθενείς (νεογνά και βρέφη) με κυανωτική συγγενή καρδιοπάθεια μετρίασαν με μια συστηματική προς την πνευμονική αρτηριακή αναστόμωση έτυχαν να λάβουν κλοπιδογρέλη 0,2 mg / kg (n = 467) ή εικονικό φάρμακο (n = 439) σε συνδυασμό με ταυτόχρονη θεραπεία μέχρι το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης δευτερόλεπτο σταδίου. Ο μέσος χρόνος μεταξύ της παρηγορητικής διακλάδωσης πρώτης χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος της μελέτης ήταν 20 ημέρες. Περίπου 88% των ασθενών έλαβαν ταυτόχρονα ASA (εύρος 1 έως 23 mg / kg / ημέρα). Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων στο πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο του θανάτου, θρόμβωση αναστόμωσης ή καρδιακής που σχετίζονται με την παρέμβαση πριν από την ηλικία των 120 ημερών μετά από ένα γεγονός που θεωρείται θρομβωτική φύση (89 [19,1%] για την ομάδα της κλοπιδογρέλης και 90 [20,5% ] για την ομάδα του placebo) (βλέπε παράγραφο 4.2). Η αιμορραγία ήταν η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια και στις δύο ομάδες κλοπιδογρέλης και εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο ποσοστό αιμορραγίας μεταξύ των ομάδων. Σε μακροχρόνια παρακολούθηση της ασφάλειας αυτής της μελέτης, 26 ασθενείς με τη διακλάδωση ακόμα στη θέση τους, στο ένα έτος της ηλικίας έλαβαν κλοπιδογρέλη έως 18 μηνών. Δεν υπάρχουν νέες ανησυχίες για την ασφάλεια κατά τη διάρκεια αυτής της μακροχρόνιας παρακολούθησης.
Το CLARINET και οι δοκιμές PICCOLO διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας ένα συσταθέν διάλυμα κλοπιδογρέλης. Σε μια σχετική μελέτη βιοδιαθεσιμότητας σε ενήλικες, το συσταθέν διάλυμα κλοπιδογρέλης έδειξε παρόμοια έκταση και ελάχιστα υψηλότερο ποσοστό απορρόφησης του κύριου κυκλοφορούντος (ανενεργού) μεταβολίτη συγκριτικά με το εγκεκριμένο δισκίο
Απορρόφηση
Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις 75mg από του στόματος, η κλοπιδογρέλη απορροφάται ταχέως. Το μέσο υψηλότερο επίπεδο της αμετάβλητης κλοπιδογρέλης στο πλάσμα (κατά προσέγγιση 2,2‑2,5ng/ml μετά από εφάπαξ δόση 75mg από του στόματος) εμφανίστηκε περίπου 45λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης. Η απορρόφηση είναι τουλάχιστον 50% με βάση τη μέτρηση αποβολής των μεταβολιτών της κλοπιδογρέλης στα ούρα.
Κατανομή
Η κλοπιδογρέλη και ο κύριος κυκλοφορών (ανενεργός) μεταβολίτης της, δεσμεύονται αναστρέψιμα με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (98% και 94% αντίστοιχα) in vitro. Η δέσμευση in vitro δεν φτάνει μέχρι κορεσμού για ένα ευρύ φάσμα συγκέντρωσης.
Βιοκατανομή
Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ. In vitro και in vivo, η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται μέσω δύο κύριων μεταβολικών οδών: μία κατά την οποία με τη μεσολάβηση εστερασών υδρολύεται στο ανενεργό παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος (85% των κυκλοφορούντων μεταβολιτών) και μία με τη μεσολάβηση πολλαπλών κυτοχρωμάτων Ρ450. Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται αρχικά στον ενδιάμεσο μεταβολίτη 2‑oxo‑clopidogrel. Επακόλουθος μεταβολισμός του ενδιάμεσου μεταβολίτη 2‑oxo‑clopidogrel έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία του δραστικού μεταβολίτη, ένα παράγωγο θειόλης. Αυτός ο δραστικός μεταβολίτης σχηματίζεται κυρίως από το CYP2C19 με τη συμβολή διαφόρων άλλων CYP ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4. Ο ενεργός μεταβολίτης θειόλη, ο οποίος απομονώθηκε in vitro, συνδέεται γρήγορα και μη αναστρέψιμα με υποδοχείς αιμοπεταλίων, αναστέλλοντας έτσι τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.
Η Cmax του δραστικού μεταβολίτη είναι διπλάσια μετά από μια εφάπαξ δόση 300-mg κλοπιδογρέλης φόρτωσης όπως είναι μετά από τέσσερις ημέρες 75-mg δόση συντήρησης. Cmax εμφανίζεται περίπου 30 έως 60 λεπτών μετά τη χορήγηση.
Απέκκριση
Στον άνθρωπο, μετά από μία από του στόματος δόση κλοπιδογρέλης σεσημασμένης με 14C, το 50% περίπου αποβάλλεται με τα ούρα και το 46% περίπου με τα κόπρανα σε διάστημα 120ωρών μετά από τη λήψη της δόσης. Μετά από εφάπαξ δόση 75mg από του στόματος, η κλοπιδογρέλη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 6ώρες. Ο χρόνος ημίσειας απέκκρισης του κύριου κυκλοφορούντος (ανενεργού) μεταβολίτη ήταν 8ώρες, μετά από την εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση.
Φαρμακογενετική
Το CYP2C19 εμπλέκεται στη δημιουργία και του δραστικού μεταβολίτη και του ενδιάμεσου μεταβολίτη 2‑oxo‑clopidogrel. Η φαρμακοκινητική και η αντιαιμοπεταλιακή δράση του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης, όπως μετρήθηκαν με ex vivo μετρήσεις της συσσώρευσης αιμοπεταλίων, διαφέρουν ανάλογα με το γονότυπο του CYP2C19. Το αλληλόμορφο CYP2C19*1 αντιστοιχεί σε πλήρως λειτουργικό μεταβολισμό, ενώ τα αλληλόμορφα CYP2C19*2 και CYP2C19*3 είναι μη λειτουργικά. Τα αλληλόμορφα CYP2C19*2 και CYP2C19*3 ευθύνονται για την πλειοψηφία των αλληλόμορφων με μειωμένη λειτουργία στους Καυκάσιους (85%) και στους Ασιάτες (99%) με μειωμένη μεταβολική λειτουργία. Άλλα αλληλόμορφα που σχετίζονται με απουσία μεταβολισμού ή μειωμένο μεταβολισμό είναι λιγότερο συχνά και είναι τα CYP2C19*4, *5, *6, *7, και *8.
Ένας ασθενής με κακή μεταβολική κατάσταση θα διαθέτει δύο αλληλόμορφα με απώλεια λειτουργίας όπως ορίζεται παραπάνω. Δημοσιευμένες συχνότητες για τους φτωχούς γονότυπους CYP2C19 μεταβολιστή είναι περίπου 2% για τους Καυκάσιους, 4% για τους Μαύρους και 14% για τους Κινέζους. Οι δοκιμές είναι διαθέσιμες για τον προσδιορισμό του γονότυπου του CYP2C19 ενός ασθενούς
Μια μελέτη διασταύρωσης σε 40 υγιή άτομα, 10 το καθένα σε τέσσερις ομάδες CYP2C19 μεταβολική (υπερταχεία, εκτεταμένη, ενδιάμεση και κακή), αξιολόγησε τις φαρμακοκινητικές και αντιαιμοπεταλιακές αποκρίσεις με 300 mg ακολουθούμενη από 75 mg / ημέρα και 600 mg ακολουθούμενη από 150 mg / ημέρα, το καθένα για ένα σύνολο 5 ημέρες (σταθερή κατάσταση). Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη και η μέση αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων (IPA) παρατηρήθηκε μεταξύ υπερταχείας, εκτεταμένης και ενδιάμεσης μεταβολικής ικανότητας. Σε πτωχό μεταβολισμό, η ενεργός έκθεση στο μεταβολίτη μειώθηκε κατά 63-71% σε σύγκριση με άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό. Μετά τo δοσολογικό σχήμα των 300mg / 75 mg, η αντιαιμοπεταλιακή ανταπόκριση μειώθηκε στα πτωχό μεταβολισμό με μέση ΙΡΑ (5 μΜ ADP) του 24% (24 ώρες) και 37% (Ημέρα 5) σε σύγκριση με το IPA, του 39% (24 ώρες ) και 58% (Ημέρα 5) στα άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό και 37% (24 ώρες) και 60% (Ημέρα 5) στα ενδιάμεσα μεταβολισμό. Όταν ο πτωχός μεταβολισμός έλαβε αγωγή των 600 mg / 150 mg, η ενεργός έκθεση στο μεταβολίτη ήταν μεγαλύτερη από ό, τι με το σχήμα mg των 300 mg / 75. Επιπλέον, ΙΡΑ ήταν 32% (24 ώρες) και 61% (Ημέρα 5), τα οποία ήταν μεγαλύτερα από ό, τι στις φτωχές μεταβολικά που λαμβάνουν αγωγή των 300 mg / 75 mg, και ήταν παρόμοια με τις άλλες μεταβολικές ομάδες CYP2C19 που λαμβάνουν το σχήμα των 300 mg / 75 mg. Ένα κατάλληλο δοσολογικό σχήμα για αυτό τον πληθυσμό ασθενών δεν έχει τεκμηριωθεί σε έκβαση απο κλινικές δοκιμές.
Σε συμφωνία με τα παραπάνω αποτελέσματα, σε μια μετα-ανάλυση 6 μελετών σε 335 θέματα κλοπιδογρέλης σε σταθερή κατάσταση, φάνηκε ότι η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη μειώθηκε κατά 28% για το ενδιάμεσο μεταβολισμό, και 72% για ανεπαρκή μεταβολισμό, ενώ η αναστολή της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων (5 μM ADP) μειώθηκε με διαφορές στην ΙΡΑ του 5,9% και 21,4%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό.
Σε συμφωνία με τα παραπάνω αποτελέσματα, σε μια μετα-ανάλυση των οποίων 6 μελέτες των 335 κλοπιδογρέλης θέματα σε σταθερή κατάσταση, φάνηκε ότι η έκθεση στο δραστικό μεταβολίτη μειώθηκε κατά 28% για το ενδιάμεσο μεταβολισμό, και 72% για ανεπαρκή μεταβολισμό, ενώ η αναστολή της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων (5 μM ADP) μειώθηκε με διαφορές στην ΙΡΑ του 5,9% και 21,4%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό.
Η επιρροή του γονοτύπου του CYP2C19 στις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κλοπιδογρέλη δεν έχει αξιολογηθεί σε προοπτικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές. Υπήρξαν μια σειρά από αναδρομικές αναλύσεις, ωστόσο, για να αξιολογηθεί αυτό το αποτέλεσμα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κλοπιδογρέλη για τους οποίους υπάρχουν προσδιορισμό του γονότυπου αποτελέσματα: CURE (n = 2721), το χάρισμα (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227) , TRITON-TIMI 38 (n = 1477), και ACTIVE-A (n = 601), καθώς και μια σειρά από δημοσιευμένες μελέτες κοόρτης.
Στην TRITON-TIMI 38 και σε 3 από τις μελέτες κοόρτης (Collet, Sibbing, Giusti), η συνδυασμένη ομάδα ασθενών με είτε ενδιάμεση ή κακή μεταβολική κατάσταση είχαν μια υψηλότερη συχνότητα καρδιαγγειακών συμβαμάτων (θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) ή θρόμβωσης του στεντ σε σύγκριση με εκτεταμένο μεταβολισμό.
Σε CHARISMA και μια μελέτη κοόρτης (Simon), μια αυξημένη συχνότητα συμβαμάτων παρατηρήθηκε μόνο σε ανεπαρκή μεταβολισμό σε σύγκριση με άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό.
Στη μελέτη CURE, CLARITY, ACTIVE-A και μία από τις μελέτες κοόρτης (Trenk), δεν παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα συμβάντων με βάση την μεταβολική κατάσταση.
Καμία από αυτές τις αναλύσεις δεν ήταν επαρκούς μεγέθους για να ανιχνεύσει διαφορές στο αποτέλεσμα στον ανεπαρκή μεταβολισμό.
Ειδικοί πληθυσμοί
Η φαρμακοκινητική του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης δεν είναι γνωστή σε αυτούς τους ειδικούς πληθυσμούς.
Νεφρική δυσλειτουργία
Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 75mg κλοπιδογρέλης την ημέρα σε άτομα με σοβαρή νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης από 5 μέχρι 15ml/min), η αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την ADP ήταν χαμηλότερη (25%) από αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα, ωστόσο, η παράταση του χρόνου ροής ήταν παρόμοια με εκείνη που καταγράφηκε σε υγιή άτομα που ελάμβαναν 75mg κλοπιδογρέλης την ημέρα. Επιπροσθέτως, η κλινική ανοχή ήταν καλή σε όλους τους ασθενείς.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 75mg κλοπιδογρέλης την ημέρα για 10ημέρες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων διαμέσου της ADP ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα. Η μέση παράταση του χρόνου ροής ήταν επίσης παρόμοια στις δύο ομάδες.
Φυλή
Ο επιπολασμός των αλληλόμορφων του CYP2C19 που οδηγούν σε ενδιάμεσο και μειωμένο μεταβολισμό από το CYP2C19 διαφέρει ανάλογα με τη φυλή/εθνικότητα (βλ. Φαρμακογενετική). Από τη βιβλιογραφία, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα διαθέσιμα από Ασιατικούς πληθυσμούς για να αξιολογηθεί η κλινική επίπτωση των γονοτύπων αυτού του CYP στα συμβάντα κλινικής έκβασης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - CLOPIDOGREL/VELKA 75MG/TAB
Πυρήνας:
Isomalt
Hydroxypropyl cellulose
Low-substituted hydroxypropyl cellulose
Sucrose fatty acid ester
Επικάλυψη:
Opadry 03B24440 Pink
Hypromellose
Red iron oxide
Titanium dioxide CI 77891 Ε 171
Macrogol 400
Δεν απαιτούνται ειδικές συνθήκες φύλαξης γι’ αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Τα δισκία CLOPIDOGREL / VELKA είναι διαθέσιμα σε κυψέλες από PA‑Al‑PVC/Al σε κουτιά από χαρτόνι που περιέχουν 7, 14, 28, 30, 84, 90 και 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Συσκευασίες διάτρητων κυψελών (blister), μονάδων δόσης από PA‑Al‑PVC/Aluminium σε κουτιά από χαρτόνι που περιέχουν 50 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.