COLOBREATHE INHPD.CAP 1.662.500IU αντιστοιχεί σε περίπου 125mg COLISTIMETHANE SODIUM

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, λοιπά αντιβακτηριακά. Κωδικός ATC: J01XB01

Μηχανισμός δράσης

Η νατριούχος κολιστιμεθάτη (CMS) είναι μια κυκλική πολυπεπτιδική αντιβακτηριακή δραστική ουσία που προέρχεται από τον Bacillus polymyxa var. colistinus και κατατάσσεται στα αντιβιοτικά πολυμυξίνης. Οι πολυμυξίνες δρουν καταστρέφοντας την κυτταρική μεμβράνη και η φυσιολογική τους επίδραση συντελεί στον θάνατο του βακτηρίου. Οι πολυμυξίνες είναι εκλεκτικές για Gram- αρνητικά βακτήρια, τα οποία έχουν υδρόφοβη εξωτερική μεμβράνη.

Ανθεκτικότητα

Τα ανθεκτικά βακτήρια χαρακτηρίζονται από τροποποίηση των φωσφορικών ομάδων λιποπολυσακχαριτών, που αντικαθίστανται από αιθανολαμίνη ή αμινοαραβινόζη. Τα εκ φύσεως ανθεκτικά Gram-αρνητικά βακτήρια, όπως το Proteus mirabilis και το Burkholderia cepacia, παρουσιάζουν πλήρη αντικατάσταση των φωσφορικών λιπιδίων τους από αιθανολαμίνη ή αμινοαραβινόζη.

Διασταυρούμενη ανθεκτικότητα

Η διασταυρούμενη ανθεκτικότητα μεταξύ νατριούχου κολιστιμεθάτης και πολυμυξίνης Β είναι αναμενόμενη. Εφόσον ο μηχανισμός δράσης των πολυμυξίνων είναι διαφορετικός από αυτόν των άλλων αντιβακτηριακών παραγόντων, η ανθεκτικότητα στην κολιστίνη και την πολυμυξίνη μόνο από τον παραπάνω μηχανισμό δεν αναμένεται να οδηγήσει και σε ανθεκτικότητα σε άλλες κατηγορίες φαρμάκων.

Η επιδημιολογικά οριακή τιμή της νατριούχου κολιστιμεθάτης για την Pseudomonas aeruginosa, η οποία διαχωρίζει τον πληθυσμό φυσικού τύπου από τις απομονωμένες ομάδες με επίκτητα χαρακτηριστικά ανθεκτικότητας, είναι 4 mg/l.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η κλινική μελέτη φάσης 3 ήταν τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, με ενεργό συγκριτικό παράγοντα και αντικείμενο τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας της ξηρής κόνεως νατριούχου κολιστιμεθάτης 1.662.500 IU για εισπνοή με το διάλυμα τομπραμυκίνης 300 mg/5 ml σε νεφελοποιητή για εισπνοή, σε 380 ασθενείς με διαγνωσμένη κυστική ίνωση επιπλεγμένη με χρόνια πνευμονική λοίμωξη από Pseudomonas aeruginosa . Η ηλικία των ατόμων ήταν από 6 ετών και άνω ^{με προβλεπόμενο ταχέως εκπνεόμενο όγκο (FEV}1 ^{%) από 25-75%. Όλα τα άτομα έπρεπε επίσης να} έχουν ολοκληρώσει επιτυχώς τουλάχιστον δυο κύκλους αγωγής με διάλυμα τομπραμυκίνης σε νεφελοποιητή κατά την εισαγωγική περίοδο πριν την τυχαιοποίηση. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ένα καψάκιο νατριούχου κολιστιμεθάτης 1.662.500 IU, δύο φορές ημερησίως, ή 300 mg τομπραμυκίνης, δύο φορές ημερησίως. Πρέπει να επισημανθεί ότι η αγωγή δεν διακόπηκε όταν οι ασθενείς έλαβαν συνακόλουθα αντιβακτηριακές δραστικές ουσίες με παρεντερική χορήγηση.

Η αποτελεσματικότητα μετρήθηκε βάσει της αλλαγής του προβλεπόμενου FEV1 % σε σύγκριση με τη βασική αρχική τιμή μετά από περίοδο αγωγής 24 εβδομάδων.

Τα αποτελέσματα στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) σχετικά με τα πρωτογενή συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται παρακάτω:

Αλλαγή στο FEV1 (προβλεπόμενο %) σε σχέση με την βασική αρχική τιμή την Εβδομάδα 24 (Πληθυσμός ITT)

Τα δεδομένα από τη βασική παράμετρο αποτελέσματος, την αλλαγή του προβλεπόμενου FEV1 %, δεν παρουσιάζουν κανονική κατανομή. Η προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας και το διάστημα αξιοπιστίας 95% έχουν υποστεί αντίστροφο μετασχηματισμό από λογαριθμικά μετασχηματισμένα δεδομένα. Από τον πληθυσμό ITT εξαιρέθηκαν οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, αλλά δεν παρουσίασαν ενδείξεις χρόνιας λοίμωξης.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Colobreath σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με πνευμονική λοίμωξη/αποικισμό από Pseudomonas aeruginosa σε ασθενείς με κυστική ίνωση (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Η κολιστιμεθάτη δεν απορροφάται σημαντικά από τους πνεύμονες μετά από εισπνοή του Colobreathe. Μετά από χορήγηση 1.662.500 IU δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες σε ενήλικες, εφήβους και παιδιατρικούς ασθενείς με κυστική ίνωση, παρατηρήθηκαν μέσες τιμές Cmax της ολικής κολιστιμεθάτης έως 455 ng/ml (μέση τιμή ενηλίκων). Η Tmax για την ολική κολιστιμεθάτη παρουσιάστηκε μεταξύ 0,5 και 1 ώρας μετά τη χορήγηση της δόσης. Παρόλο που η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμών έδειξε ότι η ηλικία είναι μια στατιστικά σημαντική συμμεταβλητή, το AUC0-6 και το ρυθμιζόμενο από τη δόση AUC0-6 (AUC0-6/D) για την ολική CMS και την ολική ελεύθερη κολιστίνη ήταν παρόμοια μεταξύ παιδιών και εφήβων, ενώ υψηλότερο AUC0-6 παρατηρήθηκε στην ομάδα ενηλίκων. Όταν το AUC0-6 ρυθμίστηκε σύμφωνα με τη δόση και το σωματικό βάρος, παρατηρήθηκε ένα ελαφρώς υψηλότερο AUC0-6/D/W για την ολική ελεύθερη κολιστίνη στα παιδιά.

Υψηλή φαρμακοκινητική μεταβλητότητα παρατηρήθηκε και στις τρεις ομάδες. Επομένως, η ρύθμιση της δόσης σε ομάδες μικρής ηλικίας δεν θεωρείται απαραίτητη.

Υψηλές συγκεντρώσεις της ολικής ελεύθερης κολιστίνης (μέση 23,5 mg/L) και της ολικής κολιστιμεθάτης (μέση 178 mg/L) παρατηρήθηκαν σε πτύελα μία ώρα μετά τη χορήγηση της δόσης την

ημέρα 8 έπειτα από χορήγηση δόσεων δύο φορές την ημέρα (BID) για 7 ημέρες σε όλες τις ηλικιακές ομάδες.

Η απορρόφηση της κολιστιμεθάτης από τον γαστρεντερικό σωλήνα δεν είναι αξιολογήσιμης έκτασης σε φυσιολογικό άτομο.

Κατανομή

Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες είναι χαμηλή. Οι πολυμυξίνες παραμένουν στο ήπαρ, στους νεφρούς, στον εγκέφαλο, στην καρδιά και στους μυϊκούς ιστούς. Σύμφωνα με μελέτη σε ασθενείς με κυστική ίνωση, η σταθερή κατάσταση του όγκου κατανομής είναι 0,09 l/kg.

Βιομετασχηματισμός

Η νατριούχος κολιστιμεθάτη υπόκειται σε in vivo μετατροπή στη βάση της. Καθώς το 80% της δόσης με παρεντερική χορήγηση μπορεί να ανακτηθεί αμετάβλητο από τα ούρα, και εφόσον δεν υπάρχει χολική απέκκριση, μπορούμε να υποθέσουμε ότι το υπόλοιπο φάρμακο παραμένει αδρανοποιημένο στους ιστούς. Ο μηχανισμός δεν είναι γνωστός.

Αποβολή

Μια μελέτη συστηματικής απορρόφησης έδειξε ελάχιστη απέκκριση στα ούρα, με λιγότερο από 3% της δόσης του Colobreathe να απεκκρίθηκε στα ούρα ως νατριούχος κολιστιμεθάτη και κολιστίνη. Επομένως, η ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν θεωρείται απαραίτητη. Οι εκτιμώμενες μέσες τερματικές ημιζωές για την ολική CMS και την ολική ελεύθερη κολιστίνη ήταν 3,0 και 6,4 ώρες, αντίστοιχα.

Συστατικά σκληρά καψάκια PEG-ζελατίνης:

Ζελατίνη Πολυαιθυλενογλυκόλη Ύδωρ κεκαθαρμένο Νάτριο λαουρυλοθειικό

Δεν εφαρμόζεται.

3 χρόνια.

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία έως πριν ακριβώς από τη χρήση, ώστε να προστατεύεται από την υγρασία.

Τα καψάκια περιέχονται σε κυψέλες από oPA/αλουμίνιο/pvc με αφαιρούμενο κάλυμμα από πολυεστέρα/αλουμίνιο με 8 ή 14 σκληρά καψάκια σε κάθε κυψέλη.

Το Colobreathe είναι διαθέσιμο σε συσκευασίες που περιέχουν είτε 8 είτε 56 σκληρά καψάκια.

Κάθε συσκευασία των 56 καψακίων περιλαμβάνει έναν εισπνευστήρα κόνεως Turbospin και είτε 7 κυψέλες με 8 καψάκια η καθεμία είτε έναν εισπνευστήρα κόνεως Turbospin και 4 κυψέλες με 14 καψάκια η καθεμία (56 σκληρά καψάκια), που επαρκούν για χρήση 4 εβδομάδων.

Κάθε συσκευασία 8 καψακίων περιλαμβάνει έναν εισπνευστήρα κόνεως Turbospin και 1 κυψέλη με 8 σκληρά καψάκια η καθεμία που επαρκούν για χρήση 4 ημερών.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

και άλλος χειρισμός

Καψάκια: δεν υπάρχουν ιδιαίτερες απαιτήσεις απόρριψης. Η συσκευή Turbospin θα πρέπει να απορριφθεί μετά την κατανάλωση της συσκευασίας αγωγής.

Τα καψάκια Colobreathe θα πρέπει να χορηγούνται μόνο χρησιμοποιώντας αποκλειστικά τον εισπνευστήρα Turbospin.

Λήψη του Colobreathe χρησιμοποιώντας τον εισπνευστήρα Turbospin

Οι ακόλουθες οδηγίες θα πρέπει να τηρούνται από τον ασθενή όταν παίρνει το Colobreathe:

Προετοιμασία του εισπνευστήρα Turbospin

1. Αφαιρέστε το καπάκι. Βγαίνει τραβώντας απαλά.

2. Ξεβιδώστε το ακροστόμιο, εκθέτοντας το θάλαμο του εισπνευστήρα Turbospin.

3. Αφαιρέστε ένα καψάκιο από τη συσκευασία κυψέλης. Αφότου αφαιρέσετε το καψάκιο, πρέπει να το χρησιμοποιήσετε αμέσως.

4. Εισαγάγετε απαλά το καψάκιο μέσα στο θάλαμο με το πιο πλατύ άκρο να είναι μπροστά. Δεν απαιτείται δύναμη.

5. Τώρα, επανατοποθετήστε το ακροστόμιο βιδώνοντάς το ξανά στη θέση του.

   Διάτρηση του καψακίου και εισπνοή του φαρμάκου

6. Για να τρυπήσετε το καψάκιο:

   • Κρατήστε τον εισπνευστήρα με το ακροστόμιο κατακόρυφα, πιέστε απαλά το έμβολο προς τα πάνω μέχρι να φτάσετε την ορατή γραμμή – θα νιώσετε αντίσταση σε αυτό το σημείο και αυτό θα κλειδώσει το καψάκιο στη θέση ετοιμότητας για διάτρηση. Μείνετε σε αυτή τη θέση προτού συνεχίσετε με τη διαδικασία διάτρησης.

   • Τώρα, με το καψάκιο ασφαλισμένο στη θέση του, συνεχίστε να πιέζετε το έμβολο μέχρι εκεί που πάει και κατόπιν απελευθερώστε.

   • Το καψάκιο έχει τώρα διατρηθεί και το περιεχόμενό του μπορεί να εισπνευστεί.

   • Μην τρυπάτε το καψάκιο περισσότερες από μία φορές. Μπορεί να δείτε μια μικρή ποσότητα κόνεως να απελευθερώνεται από το θάλαμο του καψακίου αφότου διατρηθεί το καψάκιο, αλλά αυτό είναι φυσιολογικό.

7. Εκπνεύστε αργά. Τοποθετήστε το ακροστόμιο μεταξύ των χειλιών και των δοντιών σας. Βεβαιωθείτε ότι κλείνει ερμητικά ο χώρος μεταξύ των χειλιών σας και του ακροστομίου. Φροντίστε να μην καλύπτετε με τα δάχτυλά σας ή το στόμα σας τις εγκοπές από όπου περνά ο αέρας κατά την εισπνοή.

8. Κατόπιν, εισπνεύστε αργά και βαθιά διαμέσου του στόματος με ταχύτητα τέτοια που να σας επιτρέπει να ακούσετε ή να νιώσετε το καψάκιο να περιστρέφεται.

9. Απομακρύνετε τον εισπνευστήρα Turbospin από το στόμα σας και κρατήστε την αναπνοή σας για περίπου 10 δευτερόλεπτα ή για όσο αισθάνεστε άνετα, και στη συνέχεια εκπνεύστε αργά.

10. Εάν δεν ακούτε το καψάκιο να περιστρέφεται, το καψάκιο ενδέχεται να έχει σκαλώσει μέσα στο διαμέρισμα. Εάν συμβεί αυτό, μπορείτε να χαλαρώσετε το καψάκιο κτυπώντας ελαφρά το θάλαμο του εισπνευστήρα. Μην προσπαθήσετε να χαλαρώσετε το καψάκιο πατώντας επανειλημμένως το έμβολο. Εάν το καψάκιο δεν μπορεί να χαλαρώσει και η κόνις δεν μπορεί να εισπνευστεί, απορρίψτε το σπασμένο καψάκιο και τυχόν κόνι που παραμένει σε αυτό και χρησιμοποιήστε άλλο.

11. Εισπνεύστε το φάρμακο ξανά επαναλαμβάνοντας τα βήματα 7 και 8 ώστε να βεβαιωθείτε ότι έχετε αδειάσει το καψάκιο.

12. Μπορείτε να ελέγξετε εάν το καψάκιο είναι άδειο ξεβιδώνοντας το ακροστόμιο και ελέγχοντας το καψάκιο. Εάν δεν είναι άδειο, επαναλάβετε τα βήματα 7, 8 και 9 μέχρι να έχετε εισπνεύσει όλο το περιεχόμενο.

13. Αφότου έχετε εισπνεύσει όλο το περιεχόμενο, ξεπλύνετε το στόμα σας καλά με νερό και φτύστε.

    Αφαίρεση του άδειου καψακίου από το Turbospin

14. Όταν το καψάκιο είναι άδειο, ξεβιδώστε το ακροστόμιο, και στη συνέχεια αφαιρέστε και απορρίψτε το άδειο καψάκιο.

    Επιπλέον πληροφορίες

    Καθώς εισπνέετε αργά, αναρροφάτε αέρα διαμέσου του σώματος του εισπνευστήρα Turbospin εντός του θαλάμου του καψακίου. Τα μικροσκοπικά σωματίδια του φαρμάκου μέσα στο καψάκιο συλλέγονται από τη ροή αέρα και μεταφέρονται μέσω των αεραγωγών σας στους πνεύμονές σας.

    Περιστασιακά, πολύ μικρά κομμάτια από το κέλυφος του καψακίου μπορεί να μπουν στο στόμα ή στους αεραγωγούς σας.

    • Εάν συμβεί αυτό, μπορεί να είστε σε θέση να νιώσετε αυτά τα κομμάτια πάνω στη γλώσσα σας ή μέσα στους αεραγωγούς σας.

    • Το κέλυφος του καψακίου είναι κατασκευασμένο από ζελατίνη, η οποία είναι ακίνδυνη για τον άνθρωπο εάν καταποθεί ή εισπνευστεί.

    • Οι πιθανότητες να σπάσει το καψάκιο σε κομμάτια αυξάνονται εάν το καψάκιο διατρηθεί περισσότερες από μια φορές κατά το βήμα 6.