CRESEMBA CAPS 100MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - CRESEMBA 100MG/CAP
Τα σκληρά καψάκια CRESEMBA ενδείκνυνται σε ενήλικους και σε παιδιατρικούς ασθενείς από την ηλικία των 6 ετών για τη θεραπεία
-
της διηθητικής ασπεργίλλωσης
-
της μουκορμύκωσης σε ασθενείς για τους οποίους η αμφοτερικίνη Β είναι ακατάλληλη (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.1)
Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την ορθή χρήση των αντιμυκητιασικών παραγόντων.
Τα σκληρά καψάκια CRESEMBA 40 mg προορίζονται για να χρησιμοποιούνται για τους παιδιατρικούς ασθενείς.
Δοσολογία
Η πρώιμη στοχευμένη θεραπεία (πρώιμη (pre-emptive) ή κατευθυνόμενη από τη διάγνωση (diagnostic-driven) θεραπεία) μπορεί να ξεκινήσει εν αναμονή της επιβεβαίωσης της νόσου από ειδικές διαγνωστικές εξετάσεις. Ωστόσο, μόλις αυτά τα αποτελέσματα γίνουν διαθέσιμα, η αντιμυκητιασική θεραπεία θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα.
Θεραπεία
Λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τις συστάσεις δοσολογίας παρέχονται στους ακόλουθους πίνακες:
Πίνακας 1 Σύσταση δοσολογίας για το CRESEMBA σε ενήλικους ασθενείς
| Δόση εφόδου (τρεις φορές ημερησίως)1 | Δόση συντήρησης (μία φορά ημερησίως)2 | |
| κάθε 8 ώρες κατά τις Ημέρες1 και 2 | συνολική ημερήσια δόσηκατά τις Ημέρες 1 και 2 | |
| Δύο καψάκια 100 mg | Έξι καψάκια 100 mg | Δύο καψάκια 100 mg |
| 1 Έξι χορηγήσεις συνολικά.2 Έναρξη 12 έως 24 ώρες μετά την τελευταία δόση εφόδου. | ||
Πίνακας 2 Σύσταση δοσολογίας για το CRESEMBA σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 ετών έως κάτω των 18 ετών
| Συνιστώμενη δόση για το CRESEMBA σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 ετών έως κάτω των 18 ετών | |||
| Σωματικό βάρος (kg) | Δόση εφόδου (τρεις φορές ημερησίως)1 | Δόση συντήρησης(μία φοράημερησίως)2 | |
| κάθε 8 ώρες κατά τις Ημέρες 1 και 2 | συνολική ημερήσια δόση κατά τις Ημέρες 1 και 2 | ||
| 16 kg έως < 18 kg | Δύο καψάκια 40 mg | Έξι καψάκια 40 mg | Δύο καψάκια 40 mg |
| 18 kg έως < 25 kg | Τρία καψάκια 40 mg | Εννέα καψάκια 40 mg | Τρία καψάκια 40 mg |
| 25 kg έως < 32 kg | Τέσσερα καψάκια 40 mg | Δώδεκα καψάκια 40 mg | Τέσσερα καψάκια 40 mg |
| 32 kg έως < 37 kg | Ένα καψάκιο 100 mgκαιδύο καψάκια 40 mg | Τρία καψάκια 100 mgκαιέξι καψάκια 40 mg | Ένα καψάκιο 100 mgκαιδύο καψάκια 40 mg |
| ≥ 37 kg | Πέντε καψάκια 40 mgήδύο καψάκια 100 mg | Δεκαπέντε καψάκια 40 mgήέξι καψάκια 100 mg | Πέντε καψάκια 40 mgήδύο καψάκια 100 mg |
| 1 Έξι χορηγήσεις συνολικά.2 Έναρξη 12 έως 24 ώρες μετά την τελευταία δόση εφόδου. | |||
Η μέγιστη περιεκτικότητα οποιασδήποτε μεμονωμένης δόσης εφόδου ή καθημερινής δόσης συντήρησης για χορήγηση σε οποιονδήποτε παιδιατρικό ασθενή είναι 200 mg ισαβουκοναζόλης.
Όλα τα καψάκια ανά δόση πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα.
Η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να προσδιορίζεται βάσει της κλινικής ανταπόκρισης (βλ. παράγραφο 5.1).
Για μακροχρόνια θεραπεία πέραν των 6 μηνών, η σχέση οφέλους-κινδύνου πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 5.1 και 5.3).
Ηλικιωμένοι
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ωστόσο, η κλινική εμπειρία σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι περιορισμένη.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ενηλίκους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένων των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (βλ. παράγραφο 5.2).
Δεν μπορεί να γίνει σύσταση δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, καθώς δεν είναι διαθέσιμα σχετικά δεδομένα.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης για ενηλίκους ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία A και B) (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).
Η ισαβουκοναζόλη δεν έχει μελετηθεί σε ενηλίκους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C). Η χρήση της σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται εκτός αν το δυνητικό όφελος θεωρείται ότι υπερτερεί των κινδύνων (βλ. παράγραφο 4.4, 4.8 και 5.2).
Δεν μπορεί να γίνει σύσταση δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, καθώς δεν είναι διαθέσιμα σχετικά δεδομένα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από ενός έτους έως κάτω των 6 ετών ή με σωματικό βάρος μικρότερο από 16 kg ή που δεν είναι σε θέση να καταπιούν τα σκληρά καψάκια CRESEMBA μπορούν να λάβουν το CRESEMBA ως ενδοφλέβια έγχυση.
Η χρήση των καψακίων CRESEMBA 100 mg δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του CRESEMBA σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω του 1 έτους δεν έχουν τεκμηριωθεί
Αλλαγή σε ενδοφλέβια έγχυση
Το CRESEMBA διατίθεται επίσης ως κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση που περιέχει 200 mg ισαβουκοναζόλης.
Με βάση την υψηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα (98%, βλ. παράγραφο 5.2), η εναλλαγή μεταξύ ενδοφλέβιας και από του στόματος χορήγησης είναι κατάλληλη όταν ενδείκνυται κλινικά.
Τρόπος χορήγησης
Τα καψάκια CRESEMBA μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή.
Τα καψάκια CRESEMBA πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα. Μη μασάτε, σπάτε, διαλύετε ή ανοίγετε τα καψάκια.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η συγχορήγηση με κετοκοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.5).
Η συγχορήγηση με υψηλή δόση ριτοναβίρης (>200 mg κάθε 12 ώρες) (βλ. παράγραφο 4.5).
Η συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4/5, όπως η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η καρβαμαζεπίνη, τα μακράς δράσης βαρβιτουρικά (π.χ. φαινοβαρβιτάλη), η φαινυτοΐνη και το St. John’s wort (βαλσαμόχορτο) ή με μέτριους επαγωγείς του CYP3A4/5, όπως η εφαβιρένζη, η ναφκιλλίνη και η ετραβιρίνη (βλ. παράγραφο 4.5).
Ασθενείς με οικογενές σύνδρομο βραχέος QT (βλ. παράγραφο 4.4).
Υπερευαισθησία
Η υπερευαισθησία στην ισαβουκοναζόλη μπορεί να οδηγήσει στην εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών που συμπεριλαμβάνουν: αναφυλακτική αντίδραση, υπόταση, αναπνευστική ανεπάρκεια, δύσπνοια, φαρμακευτικό εξάνθημα, κνησμό και εξάνθημα (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση αναφυλακτικής αντίδρασης, η ισαβουκοναζόλη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και θα πρέπει να ξεκινήσει η χορήγηση κατάλληλης θεραπείας.
Η συνταγογράφηση της ισαβουκοναζόλης σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε άλλους αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson, έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με αζολικούς αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει σοβαρή δερματική ανεπιθύμητη αντίδραση, θα πρέπει να διακοπεί το CRESEMBA.
Καρδιαγγειακά προβλήματα
Βράχυνση διαστήματος QT
Η ισαβουκοναζόλη αντενδείκνυται σε ασθενείς με οικογενές σύνδρομο βραχέος QT (βλ. ενότητα 4.3). Σε μια μελέτη του διαστήματος QT σε υγιείς ανθρώπους, η ισαβουκοναζόλη μείωσε το διάστημα QTc με τρόπο που σχετίζεται με τη συγκέντρωση της ισαβουκοναζόλης. Για το δοσολογικό σχήμα των 200 mg, η μέση διαφορά ελάχιστων τετραγώνων (LSM) από το εικονικό φάρμακο ήταν 13,1 ms στις 2 ώρες μετά τη δόση [90% CI: 17,1, 9,1 ms]. Η αύξηση της δόσης σε 600 mg οδήγησε σε διαφορά LSM από το εικονικό φάρμακο μεγέθους 24,6 ms στις 2 ώρες μετά τη δόση [90% CI: 28,7, 20,4 ms].
Απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση της ισαβουκοναζόλης σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι μειώνουν το διάστημα QT, όπως η ρουφιναμίδη.
Αυξημένες τρανσαμινάσες ήπατος ή ηπατίτιδα
Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών σπάνια απαιτούσαν τη διακοπή της ισαβουκοναζόλης. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παρακολούθησης των ηπατικών ενζύμων, όπως ενδείκνυται κλινικά. Έχει αναφερθεί ηπατίτιδα με αντιμυκητιασικούς παράγοντες τύπου αζόλης συμπεριλαμβανομένης της ισαβουκοναζόλης.
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
Η ισαβουκοναζόλη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C). Η χρήση της σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται εκτός αν το δυνητικό όφελος θεωρείται ότι υπερτερεί των κινδύνων. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για πιθανή τοξικότητα του φαρμάκου (βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).
Παιδιατρικοί ασθενείς
Η ισαβουκοναζόλη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.
Οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 6 ετών έως κάτω των 18 ετών και με σωματικό βάρος τουλάχιστον 32 kg μπορούν να λάβουν καψάκια CRESEMBA 100 mg. Ωστόσο, η χρήση των καψακίων CRESEMBA 100 mg δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Ταυτόχρονη χρήση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Αναστολείς του CYP3A4/5
Η κετοκοναζόλη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Για τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της έκθεσης στην ισαβουκοναζόλη. Για άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5, μπορεί να αναμένεται μια λιγότερο έντονη επίδραση. Δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης όταν συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5, ωστόσο συνιστάται προσοχή καθώς μπορεί να αυξηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.5).
Επαγωγείς του CYP3A4/5
Η συγχορήγηση με ήπιους επαγωγείς του CYP3A4/5, όπως η απρεπιτάντη, η πρεδνιζόνη και η πιογλιταζόνη, μπορεί να οδηγήσει σε ήπια έως μέτρια μείωση των επιπέδων ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση με ήπιους επαγωγείς του CYP3A4/5 θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το δυνητικό όφελος εκτιμάται ότι υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.5).
Υποστρώματα του CYP3A4/5 συμπεριλαμβανομένων των ανοσοκατασταλτικών
Η ισαβουκοναζόλη μπορεί να θεωρηθεί ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4/5 και η συστημική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4 μπορεί να αυξηθεί όταν συγχορηγούνται με ισαβουκοναζόλη. Η ταυτόχρονη χρήση ισαβουκοναζόλης με υποστρώματα του CYP3A4, όπως τα ανοσοκατασταλτικά τακρόλιμους, σιρόλιμους ή κυκλοσπορίνη, μπορεί να αυξήσει την συστημική έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Η κατάλληλη θεραπευτική παρακολούθηση του φαρμάκου και η ρύθμιση της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητα κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης (βλ. παράγραφο 4.5).
Υποστρώματα του CYP2B6
Η ισαβουκοναζόλη είναι επαγωγέας του CYP2B6. Η συστημική έκθεση σε φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2B6 μπορεί να μειωθεί όταν συγχορηγούνται με ισαβουκοναζόλη. Ως εκ τούτου, συνιστάται προσοχή όταν τα υποστρώματα του CYP2B6, ιδιαίτερα τα φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη όπως η κυκλοφωσφαμίδη, χορηγούνται ταυτόχρονα με ισαβουκοναζόλη. Η χρήση του υποστρώματος CYP2B6 εφαβιρένζη με ισαβουκοναζόλη αντενδείκνυται καθώς η εφαβιρένζη είναι ένας μέτριος επαγωγέας του CYP3A4/5 (βλ. παράγραφο 4.3).
Υποστρώματα της P-gp
Η ισαβουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει την έκθεση των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα της P-gp. Η προσαρμογή της δόσης των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα της P-gp, ιδιαίτερα των φαρμακευτικών προϊόντων με στενό θεραπευτικό δείκτη όπως η διγοξίνη, η κολχικίνη και η dabigatran etexilate, μπορεί να είναι απαραίτητη όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με ισαβουκοναζόλη (βλ. παράγραφο 4.5).
Περιορισμοί κλινικών δεδομένων
Τα κλινικά δεδομένα για την ισαβουκοναζόλη στη θεραπεία της μουκορμύκωσης περιορίζονται σε μια προοπτική μη-ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε 37 ενήλικους ασθενείς με αποδεδειγμένη ή πιθανή μουκορμύκωση που έλαβαν ισαβουκοναζόλη ως κύρια θεραπεία ή επειδή άλλες αντιμυκητιασικές θεραπείες (κυρίως η αμφοτερικίνη Β) ήταν ακατάλληλες.
Για μεμονωμένα είδη Mucorales, τα δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας είναι πολύ περιορισμένα, συχνά σε έναν ή δύο ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1). Τα δεδομένα ευαισθησίας ήταν διαθέσιμα μόνο για ένα μικρό υποσύνολο των περιπτώσεων. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης που απαιτούνται για την in vitro αναστολή είναι πολύ μεταβλητές μεταξύ γενών/ειδών εντός της τάξης των Mucorales και είναι γενικά υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις που απαιτούνται για την αναστολή των ειδών Aspergillus. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι δεν έγινε μελέτη εύρεσης δόσης για τη μουκορμύκωση και οι ασθενείς έλαβαν την ίδια δόση ισαβουκοναζόλης που χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης.
Πιθανότητα για τα φαρμακευτικά προϊόντα να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική της ισαβουκοναζόλης
Η ισαβουκοναζόλη είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και του CYP3A5 (βλ. παράγραφο 5.2). Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 και/ή του CYP3A5 μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι επαγωγείς του CYP3A4 και/ή του CYP3A5 μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα.
Φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το CYP3A4/5
Η συγχορήγηση της ισαβουκοναζόλης με τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4/5, την κετοκοναζόλη, αντενδείκνυται καθώς αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.5).
Για τον ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της έκθεσης στην ισαβουκοναζόλη. Για άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, όπως η κλαριθρομυκίνη, η ινδιναβίρη και η σακουιναβίρη, μπορεί να αναμένεται μια λιγότερο έντονη επίδραση βάσει της σχετικής τους δραστικότητας. Δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης όταν συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4/5, ωστόσο συνιστάται προσοχή καθώς μπορεί να αυξηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για τους μέτριους έως ήπιους αναστολείς του CYP3A4/5 Φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A4/5
Η συγχορήγηση της ισαβουκοναζόλης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4/5 όπως η ριφαμπικίνη, η ριφαμπουτίνη, η καρβαμαζεπίνη, τα μακράς δράσης βαρβιτουρικά (π.χ. φαινοβαρβιτάλη), η φαινυτοΐνη και το St. John’s wort (βαλσαμόχορτο) ή με μέτριους επαγωγείς του CYP3A4/5 όπως η εφαβιρένζη, η ναφκιλλίνη και η ετραβιρίνη αντενδείκνυται, δεδομένου ότι αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα μπορούν να μειώσουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.3).
Η συγχορήγηση με ήπιους επαγωγείς του CYP3A4/5 όπως η απρεπιτάντη, η πρεδνιζόνη και η πιογλιταζόνη, μπορεί να οδηγήσει σε ήπια έως μέτρια μείωση των επιπέδων ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση με ήπιους επαγωγείς του CYP3A4/5 θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το δυνητικό όφελος εκτιμάται ότι υπερτερεί του κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).
Η συγχορήγηση με υψηλή δόση ριτοναβίρης (>200 mg δύο φορές ημερησίως) αντενδείκνυται, καθώς σε υψηλές δόσεις η ριτοναβίρη μπορεί να διεγείρει το CYP3A4/5 και να μειώσει τις συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.3).
Πιθανότητα για την ισαβουκοναζόλη να επηρεάσει την έκθεση άλλων φαρμάκων
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4/5
Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4/5. Η συγχορήγηση της ισαβουκοναζόλης με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα του CYP3A4/5 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP2Β6
Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας ήπιος επαγωγέας του CYP2B6. Η συγχορήγηση με ισαβουκοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων CYP2B6 στο πλάσμα.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από τη P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) στο έντερο
Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας ήπιος αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Η συγχορήγηση με ισαβουκοναζόλη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων P-gp στο πλάσμα.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από τη BCRP
Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας in vitro αναστολέας της BCRP και οι συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων της BCRP στο πλάσμα μπορεί συνεπώς να αυξηθούν. Συνιστάται προσοχή όταν η ισαβουκοναζόλη χορηγείται ταυτόχρονα με υποστρώματα της BCRP.
Φαρμακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται από τους νεφρούς μέσω πρωτεϊνών μεταφοράς
Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας ήπιος αναστολέας του μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2). Η συγχορήγηση της ισαβουκοναζόλης με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα του OCT2 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα.
Yποστρώματα ουριδινο διφωσφο-γλυκουρονοσυλτρανσφεράσης (UGT)
Η ισαβουκοναζόλη είναι ένας ήπιος αναστολέας της UGT. Η συγχορήγηση της ισαβουκοναζόλης με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα της UGT μπορεί να οδηγήσει σε ελαφρώς αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα.
Πίνακας αλληλεπιδράσεων
Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ισαβουκοναζόλης και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων αναφέρονται στον Πίνακα 3 (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑», η μείωση ως «↓»), κατά θεραπευτική κατηγορία. Εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά, οι μελέτες που αναφέρονται στον Πίνακα 3 έχουν διεξαχθεί με τη συνιστώμενη δόση της ισαβουκοναζόλης.
Πίνακας 3 Αλληλεπιδράσεις
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία | Επιδράσεις στις συγκεντρώσεις φαρμάκων /Γεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) σε AUC, Cmax(Τρόπος δράσης) | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση |
| Αντιεπιληπτικά | ||
| Καρβαμαζεπίνη, | Οι συγκεντρώσεις της | Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη |
| φαινοβαρβιτάλη και | ισαβουκοναζόλης μπορεί να | χορήγηση ισαβουκοναζόλης και |
| φαινυτοΐνη | μειωθούν (επαγωγή του CYP3A | καρβαμαζεπίνης, φαινυτοΐνης και |
| (ισχυροί επαγωγείς του | από την καρβαμαζεπίνη, τη | μακράς δράσης βαρβιτουρικών όπως |
| CYP3A4/5) | φαινυτοΐνη και μακράς-δράσης | η φαινοβαρβιτάλη. |
| βαρβιτουρικά όπως η | ||
| φαινοβαρβιτάλη). | ||
| Αντιβακτηριδιακά | ||
| Ριφαμπικίνη(ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4/5) | Ισαβουκοναζόλη: AUCtau: ↓ 90%Cmax: ↓ 75% | Η ταυτόχρονη χορήγηση ισαβουκοναζόλης και ριφαμπικίνης αντενδείκνυται. |
| (Επαγωγή CYP3A4/5) | ||
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία | Επιδράσεις στις συγκεντρώσεις φαρμάκων /Γεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) σε AUC, Cmax(Τρόπος δράσης) | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση |
| Ριφαμπουτίνη(ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4/5) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης μπορεί να μειωθούν σημαντικά. | Η ταυτόχρονη χορήγηση ισαβουκοναζόλης και ριφαμπουτίνης αντενδείκνυται. |
| (Επαγωγή CYP3A4/5) | ||
| Ναφκιλλίνη(μέτριος επαγωγέας του CY3A4/5) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης μπορεί να μειωθούν σημαντικά. | Η ταυτόχρονη χορήγηση ισαβουκοναζόλης και ναφκιλλίνης αντενδείκνυται. |
| (Επαγωγή CYP3A4/5) | ||
| Κλαριθρομυκίνη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A4/5) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης μπορεί να αυξηθούν. | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Συνιστάται προσοχή καθώς οιανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου μπορεί να αυξηθούν. |
| (Αναστολή CYP3A4/5) | ||
| Αντιμυκητιασικά | ||
| Κετοκοναζόλη(ισχυρός αναστολέας του CYP3A4/5) | Ισαβουκοναζόλη: AUCtau: ↑ 422%Cmax: ↑ 9% | Η ταυτόχρονη χορήγηση ισαβουκοναζόλης και κετοκοναζόλης αντενδείκνυται. |
| (Αναστολή CYP3A4/5) | ||
| Φυτικά προϊόντα | ||
| St John’s wort (βαλσαμόχορτο) (ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4/5) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης μπορεί να μειωθούν σημαντικά. | Η ταυτόχρονη χορήγηση ισαβουκοναζόλης και St John’s wort αντενδείκνυται. |
| (Επαγωγή CYP3A4). | ||
| Ανοσοκατασταλτικά | ||
| Κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους (υποστρώματα CYP3A4/5) | Κυκλοσπορίνη: AUCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 6%Σιρόλιμους: AUCinf: ↑ 84%Cmax: ↑ 65% | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Κυκλοσπορίνη, σιρόλιμους, τακρόλιμους: παρακολούθηση των επιπέδων πλάσματος και κατάλληλη ρύθμιση της δόσης, εάν απαιτείται. |
| Τακρόλιμους: AUCinf: ↑ 125%Cmax: ↑ 42% | ||
| (Αναστολή CYP3A4) | ||
| Μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF)(υπόστρωμα UGT) | Μυκοφαινολικό οξύ (ΜΡΑ, ενεργός μεταβολίτης): AUCinf: ↑ 35%Cmax: ↓ 11% | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. MMF: συνιστάται παρακολούθηση για τοξικότητεςπου σχετίζονται με το MPA. |
| (Αναστολή της UGT) | ||
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία | Επιδράσεις στις συγκεντρώσεις φαρμάκων /Γεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) σε AUC, Cmax(Τρόπος δράσης) | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση |
| Πρεδνιζόνη (υπόστρωμα CYP3A4) | Πρεδνιζολόνη (ενεργός μεταβολίτης):AUCinf: ↑ 8%Cmax: ↓ 4% (Αναστολή CYP3A4)Οι συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης μπορεί να μειωθούν.(Επαγωγή CYP3A4/5) | Η συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται, εκτός αν το δυνητικό όφελος θεωρείται ότι υπερτερεί των κινδύνων. |
| Οπιοειδή | ||
| Βραχείας δράσης οπιοειδή (αλφαιντανύλη, φαιντανύλη) (υπόστρωμα CYP3A4/5) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις των βραχείας δράσης οπιοειδών μπορεί να αυξηθούν.(Αναστολή CYP3A4/5). | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Βραχείας δράσης οπιοειδή (αλφαιντανύλη, φαιντανύλη): προσεκτική παρακολούθηση για τυχόν εμφάνιση τοξικότητας τουφαρμάκου και μείωση της δόσης εάν απαιτείται. |
| Μεθαδόνη(υπόστρωμα CYP3A4/5, 2B6 και 2C9) | S-μεθαδόνη (ανενεργό ισομερές οπιοειδών)AUCinf: ↓ 35%Cmax: ↑ 1%Μείωση κατά 40% στον τελικό χρόνο ημίσειας ζωήςR-μεθαδόνη (ενεργό ισομερές οπιοειδών).AUCinf: ↓ 10%Cmax: ↑ 4% | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Μεθαδόνη: δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης. |
| (Eπαγωγή CYP2B6) | ||
| Αντικαρκινικοί παράγοντες | ||
| Αλκαλοειδή της Vinca (βινκριστίνη, βινμπλαστίνη) (υποστρώματα της P-gp) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις των αλκαλοειών της Vinca μπορεί να αυξηθούν.(Αναστολή της P-gp) | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Αλκαλοειδή της Vinca: προσεκτική παρακολούθηση για τυχόν εμφάνιση τοξικότητας τουφαρμάκου, και μείωση της δόσης εάν απαιτείται. |
| Κυκλοφωσφαμίδη (Υπόστρωμα CYP2B6, CYP3A4) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι ενεργοί μεταβολίτες της κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να αυξηθούν ή να μειωθούν.(Eπαγωγή CYP2B6, αναστολή CYP3A4) | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Κυκλοφωσφαμίδη: προσεκτική παρακολούθηση για τυχόν εμφάνιση έλλειψης αποτελεσματικότητας ή αυξημένης τοξικότητας και ρύθμιση της δόσης εάναπαιτείται. |
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία | Επιδράσεις στις συγκεντρώσεις φαρμάκων /Γεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) σε AUC, Cmax(Τρόπος δράσης) | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση |
| Μεθοτρεξάτη(υπόστρωμα BCRP, OAT1, OAT3) | Μεθοτρεξάτη: AUCinf: ↓ 3%Cmax: ↓ 11% | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Μεθοτρεξάτη: δεν απαιτείταιρύθμιση της δόσης. |
| 7-υδροξυμεταβολίτη: AUCinf: ↑ 29%Cmax: ↑ 15% | ||
| (Άγνωστος μηχανισμός) | ||
| Άλλοι αντικαρκινικοί παράγοντες (νταουνορουμπικίνη, δοξορουμπικίνη, ιματινίμπη, ιρινοτεκάνη, λαπατινίμπη, μιτοξαντρόνη, τοποτεκάνη) (υποστρώματα BCRP) | Δεν έχει μελετηθεί. Οι συγκεντρώσεις νταουνορουμπικίνης,δοξορουμπικίνης, ιματινίμπης, ιρινοτεκάνης, λαπατινίμπης, μιτοξαντρόνης, τοποτεκάνης μπορεί να αυξηθούν.(Αναστολή BCRP) | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Νταουνορουμπικίνη, δοξορουμπικίνη, ιματινίμπη, ιρινοτεκάνη, λαπατινίμπη, μιτοξαντρόνη ή τοποτεκάνη: προσεκτική παρακολούθηση για τυχόν εμφάνιση τοξικότητας του φαρμάκου και μείωση δόσης εάναπαιτείται. |
| Αντιεμετικά | ||
| Απρεπιτάντη(ήπιος επαγωγέας CYP3A4/5) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης μπορεί να μειωθούν. | Η συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται, εκτός αν το δυνητικό όφελος θεωρείται ότι υπερτερεί των κινδύνων. |
| (Επαγωγή CYP3A4/5) | ||
| Αντιδιαβητικά | ||
| Μετφορμίνη(υπόστρωμα OCT1, OCT2 και MATE1) | Μετφορμίνη: AUCinf: ↑ 52%Cmax: ↑ 23% | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Μετφορμίνη: μπορεί νααπαιτηθεί μείωση της δόσης. |
| (Αναστολή OCT2) | ||
| Ρεπαγλινίδη(υπόστρωμα CYP2C8 και OATP1B1) | Ρεπαγλινίδη: AUCinf: ↓ 8%Cmax: ↓ 14% | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης.Ρεπαγλινίδη: δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης. |
| Πιογλιταζόνη(ήπιος επαγωγέας CYP3A4/5) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης μπορεί να μειωθούν. | Η συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται, εκτός αν το δυνητικό όφελος θεωρείται ότι υπερτερεί των κινδύνων. |
| (Επαγωγή CYP3A4/5) | ||
| Αντιπηκτικά | ||
| Dabigatran etexilate (υπόστρωμα της P-gp) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις dabigatran etexilate μπορεί να αυξηθούν.(Αναστολή της P-gp). | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Η dabigatran etexilate έχει στενό θεραπευτικό δείκτη και πρέπει να παρακολουθείται και να μειώνεται η δόση εάν αυτόαπαιτείται. |
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία | Επιδράσεις στις συγκεντρώσεις φαρμάκων /Γεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) σε AUC, Cmax(Τρόπος δράσης) | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση |
| Βαρφαρίνη (υπόστρωμα CYP2C9) | S-βαρφαρίνη AUCinf: ↑ 11%Cmax: ↓ 12% R-βαρφαρίνηAUCinf: ↑ 20%Cmax: ↓ 7% | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Βαρφαρίνη: δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης. |
| Αντιρετροϊκοί παράγοντες | ||
| Λοπιναβίρη 400 mg / Ριτοναβίρη 100 mg (ισχυροί αναστολείς και υποστρώματα CYP3A4/5) | Λοπιναβίρη: AUCtau: ↓ 27%Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ριτοναβίρη: AUCtau: ↓ 31%Cmax: ↓ 33%(Άγνωστος μηχανισμός)Ισαβουκοναζόλη: AUCtau: ↑ 96%Cmax: ↑ 74%(Αναστολή CYP3A4/5) | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Συνιστάται προσοχή καθώς οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου μπορεί να αυξηθούν.Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη: δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για λοπιναβίρη 400 mg / ριτοναβίρη 100 mg ανά 12 ώρες. Ωστόσο, απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση για τυχόν εμφάνιση έλλειψης αντι-ιικής αποτελεσματικότητας. |
| Ριτοναβίρη (σε δόσεις >200 mg κάθε 12 ώρες)(ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4/5) | Δεν έχει μελετηθεί.Η ριτοναβίρη σε υψηλές δόσεις μπορεί να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης.(Επαγωγή CYP3A4/5) | Η ταυτόχρονη χορήγηση ισαβουκοναζόλης και υψηλών δόσεων ριτοναβίρης (>200 mg κάθε 12 ώρες) αντενδείκνυται. |
| Εφαβιρένζη (μέτριος επαγωγέαςCYP3A4/5 και υπόστρωμα CYP2B6) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις εφαβιρένζης μπορεί να μειωθούν.(Eπαγωγή CYP2B6)Οι συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης μπορεί να μειωθούν σημαντικά.(Επαγωγή CYP3A4/5) | Η ταυτόχρονη χορήγηση ισαβουκοναζόλης και εφαβιρένζης αντενδείκνυται. |
| Ετραβιρίνη (μέτριος επαγωγέας CYP3A4/5) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης μπορεί να μειωθούν σημαντικά.(Επαγωγή CYP3A4/5) | Η ταυτόχρονη χορήγηση ισαβουκοναζόλης και ετραβιρίνης αντενδείκνυται. |
| Ινδιναβίρη(ισχυρός αναστολέας και υπόστρωμα CYP3A4/5) | Ινδιναβίρη:b)AUCinf: ↓ 36%Cmax: ↓ 52%(Άγνωστος μηχανισμός) | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Συνιστάται προσοχή καθώς οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου μπορεί να αυξηθούν. |
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία | Επιδράσεις στις συγκεντρώσεις φαρμάκων /Γεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) σε AUC, Cmax(Τρόπος δράσης) | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση |
| Οι συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης μπορεί να αυξηθούν.(Αναστολή CYP3A4/5) | Ινδιναβίρη: προσεκτική παρακολούθηση για τυχόν εμφάνιση έλλειψης αντι-ιικής αποτελεσματικότητας, και αύξηση της δόσης εάναπαιτείται. | |
| Σακουιναβίρη(ισχυρός αναστολέας του CYP3A4) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις σακουιναβίρης μπορεί να μειωθούν (όπως παρατηρείται με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη) ή να αυξηθούν.(Aναστολή του CYP3A4)Οι συγκεντρώσεις ισαβουκοναζόλης μπορεί να αυξηθούν.(Αναστολή CYP3A4/5) | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Συνιστάται προσοχή καθώς οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου μπορεί να αυξηθούν. Σακουιναβίρη: προσεκτική παρακολούθηση για τυχόν εμφάνιση τοξικότητας του φαρμάκου και/ή έλλειψης της αντι-ιικής αποτελεσματικότητας, και ρύθμιση της δόσης εάν απαιτείται |
| Άλλοι αναστολείς πρωτεασών (π.χ. φοσαμπρεναβίρη) (ισχυροί ή μέτριοι αναστολείς CYP3A4/5 και υποστρώματα) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις των αναστολέων πρωτεασών μπορεί να μειωθούν (όπως παρατηρείται με τη λοπιναβίρη/ριτοναβίρη) ή να αυξηθούν.(Αναστολή του CYP3A4)Οι συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης μπορεί να αυξηθούν.(Αναστολή του CYP3A4/5) | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Αναστολείς πρωτεασών: προσεκτική παρακολούθηση για τυχόν εμφάνιση τοξικότητας του φαρμάκου και/ή έλλειψης αντιιικής αποτελεσματικότητας και ρύθμιση της δόσης εάν απαιτείται. |
| Άλλοι μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs) (π.χ. νεβιραπίνη)(επαγωγείς και υποστρώματα CYP3A4/5 και 2Β6) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις NNRTI μπορεί να μειωθούν (επαγωγή CYP2B6 από την ισαβουκοναζόλη) ή να αυξηθούν.(Αναστολή CYP3A4/5) | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. NNRTIs: προσεκτική παρακολούθηση για τυχόν εμφάνιση τοξικότητας του φαρμάκου και/ή έλλειψης αντι- ιικής αποτελεσματικότητας , και ρύθμιση της δόσης εάναπαιτείται. |
| Αντιόξινα | ||
| Εσομεπραζόλη (υπόστρωμα CYP2C19 και γαστρικό pH ↑) | Ισαβουκοναζόλη: AUCtau: ↑ 8%Cmax: ↑ 5% | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Εσομεπραζόλη: δεν απαιτείταιρύθμιση της δόσης. |
| Ομεπραζόλη(υπόστρωμα CYP2C19 καιγαστρικό pH ↑) | Ομεπραζόλη: AUCinf: ↓ 11%Cmax: ↓ 23% | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. |
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία | Επιδράσεις στις συγκεντρώσεις φαρμάκων /Γεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) σε AUC, Cmax(Τρόπος δράσης) | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση |
| Ομεπραζόλη: δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης. | ||
| Υπολιπιδαιμικοί Παράγοντες | ||
| Ατορβαστατίνη και άλλες στατίνες (υποστρώματα του CYP3A4 π.χ. σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, ροσουβαστατίνη) (υποστρώματα CYP3A4/5 και/ή BCRP)) | Ατορβαστατίνη:AUCinf: ↑ 37%Cmax: ↑ 3%Δεν μελετήθηκαν άλλες στατίνες. Οι συγκεντρώσεις στατινών μπορεί να αυξηθούν.(Αναστολή CYP3A4/5 ή BCRP) | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Με βάση τα αποτελέσματα με την ατορβαστατίνη, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της στατίνης. Συνιστάται η παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών πουχαρακτηρίζουν τις στατίνες. |
| Αντιαρρυθμικά | ||
| Διγοξίνη(υπόστρωμα της P-gp) | Διγοξίνη: AUCinf: ↑ 25%Cmax: ↑ 33% (Αναστολή της P-gp) | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Διγοξίνη: Οι συγκεντρώσεις διγοξίνης στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και να χρησιμοποιηθούν για την τιτλοποίηση της δόσης τηςδιγοξίνης. |
| Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά | ||
| Αιθινυλοιστραδιόλη και νορεθινδρόνη (υποστρώματα CYP3A4/5) | Αιθυνυλοιστραδιόλη AUCinf: ↑ 8%Cmax: ↑ 14% Νορεθινδρόνη AUCinf: ↑ 16%Cmax: ↑ 6% | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Αιθυνυλοιστραδιόλη και νορεθινδρόνη: δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης. |
| Αντιβηχικά | ||
| Δεξτρομεθορφάνη (υπόστρωμα CYP2D6) | Δεξτρομεθορφάνη: AUCinf: ↑ 18%Cmax: ↑ 17% Δεξτρορφάνη (ενεργός μεταβολίτης):AUCinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 2% | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Δεξτρομεθορφάνη: δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης. |
| Bενζοδιαζεπίνες | ||
| Μιδαζολάμη (υπόστρωμα CYP3A4/5) | Από του στόματος μιδαζολάμη: AUCinf: ↑ 103%Cmax: ↑ 72% (Αναστολή CYP3A4) | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Μιδαζολάμη: συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων και μείωση τηςδόσης εάν απαιτείται. |
| Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία | Επιδράσεις στις συγκεντρώσεις φαρμάκων /Γεωμετρική Μέση Μεταβολή (%) σε AUC, Cmax(Τρόπος δράσης) | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση |
| Παράγοντας κατά της ουρικής αρθρίτιδας | ||
| Kολχικίνη (υπόστρωμα της P-gp) | Δεν έχει μελετηθεί.Οι συγκεντρώσεις κολχικίνης μπορεί να αυξηθούν.(Αναστολή της P-gp) | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Η κολχικίνη έχει στενό θεραπευτικό δείκτη και θα πρέπει να παρακολουθείται ενώ η δόση θα πρέπει να μειωθεί εάναπαιτείται. |
| Φυσικά προϊόντα | ||
| Καφεΐνη(υπόστρωμα CYP1A2) | Καφεΐνη: AUCinf: ↑ 4%Cmax: ↓ 1% | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Καφεΐνη: δεν απαιτείται ρύθμισητης δόσης. |
| Βοηθήματα διακοπής καπνίσματος | ||
| Bουπροπιόνη (υπόστρωμα CYP2B6) | Bουπροπιόνη:AUCinf: ↓ 42%Cmax: ↓ 31%(Eπαγωγή CYP2B6) | Δεν είναι απαραίτητη ρύθμιση της δόσης της ισαβουκοναζόλης. Bουπροπιόνη: αύξηση δόσης, εάν απαιτείται. |
NNRTI, μη νουκλεοσιδικοός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης, P-gp, Ρ-γλυκοπρωτεΐνη.
α) % μείωση της μέσης τιμής επιπέδου προ της λήψης (mean trough level values)
β) Η ιδιναβίρη μελετήθηκε μόνο μετά από εφάπαξ δόση 400 mg ισαβουκοναζόλης.
AUCinf = Περιοχή κάτω από τα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου επεκτεινόμενη προς το άπειρο, AUCtau = Περιοχή κάτω από τα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου κατά το χρονικό διάστημα 24 ωρών σε σταθερή κατάσταση, Cmax = Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα, Cmin, ss = Ελάχιστα επίπεδα (trough levels) σε σταθερή κατάσταση.
Κύηση
Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του CRESEMBA σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Το CRESEMBA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης με την εξαίρεση ασθενών με σοβαρές ή δυνητικά απειλητικές για τη ζωή μυκητιασικές λοιμώξεις, στις οποίες μπορεί να χρησιμοποιηθεί ισαβουκοναζόλη εάν τα αναμενόμενα οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Το CRESEMBA δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας οι οποίες δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Θηλασμός
Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά / τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της ισαβουκοναζόλης/ μεταβολίτες στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Ο κίνδυνος στα νεογέννητα και τα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με CRESEMBA. Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της ισαβουκοναζόλης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν διαταραχή της γονιμότητας σε αρσενικούς ή θηλυκούς αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η ισαβουκοναζόλη έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων, εάν εκδηλώσουν συμπτώματα σύγχυσης, υπνηλίας, συγκοπής και/ή ζάλης.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες σε ενήλικους ήταν αυξημένες ηπατικές βιοχημικές τιμές (7,9%), ναυτία (7,4%), έμετος (5,5%), δύσπνοια (3,2%), κοιλιακό άλγος
(2,7%), διάρροια (2,7%), αντίδραση στο σημείο της ένεσης (2,2%), κεφαλαλγία (2,0%), υποκαλιαιμία
(1,7%) και εξάνθημα (1,7%).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που πιο συχνά οδήγησαν σε οριστική διακοπή της αγωγής σε ενήλικους με ισαβουκοναζόλη ήταν συγχυτική κατάσταση (0,7%), οξεία νεφρική ανεπάρκεια (0,7%), αυξημένη χολερυθρίνη αίματος (0,5%), σπασμοί (0,5%), δύσπνοια (0,5%), επιληψία (0,5%), αναπνευστική
ανεπάρκεια (0,5%) και έμετος (0,5%). Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο Πίνακας 4 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την θεραπεία με ισαβουκοναζόλη στην αντιμετώπιση διεισδυτικών μυκητιασικών λοιμώξεων σε ενήλικους, ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα.
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 4 Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών ανά κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA και συχνότητα
| Κατηγορία/οργ ανικό σύστημα | Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |
| Όχι συχνές | Ουδετεροπενία, Θρομβοπενία^, Πανκυτταροπενία, Λευκοπενία^, Αναιμία^ |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Όχι συχνές | Υπερευαισθησία^ |
| Μη γνωστής συχνότητας | Αναφυλακτική αντίδραση* |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | |
| Συχνές | Υποκαλιαιμία, Μειωμένη όρεξη |
| Όχι συχνές | Υπομαγνησιαιμία, Υπογλυκαιμία, Υπολευκωματιναιμία, Υποσιτισμός^, Υπονατριαιμία |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |
| Συχνές | Παραλήρημα^# |
| Όχι συχνές | Κατάθλιψη, Αϋπνία^ |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Συχνές | Κεφαλαλγία, Υπνηλία |
| Όχι συχνές | Σπασμοί^, Συγκοπή, Ζάλη, Παραισθησία^,Εγκεφαλοπάθεια, Προσυγκοπή, Περιφερική νευροπάθεια, Δυσγευσία |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | |
| Όχι συχνές | Ίλιγγος |
| Καρδιακές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | Κολπική μαρμαρυγή, Ταχυκαρδία, Βραδυκαρδία^, Αίσθημα παλμών,Κολπικός πτερυγισμός, Βράχυνση διαστήματος QT στο ΗΚΓ, Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, Κοιλιακές εκτακτοσυστολές, Υπερκοιλιακές εκτακτοσυστολές |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Συχνές | Θρομβοφλεβίτιδα^ |
| Όχι συχνές | Κυκλοφορική κατέρρειψη, Υπόταση |
| Αναπνευστικές. Θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου | |
| Συχνές | Δύσπνοια^, Οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια^ |
| Όχι συχνές | Βρογχόσπασμος, Ταχύπνοια, Αιμόπτυση, Επίσταξη |
| Γαστρεντερικές διαταραχές του γαστρεντερικού | |
| Συχνές | Έμετος, Διάρροια, Ναυτία, Κοιλιακό άλγος^ |
| Όχι συχνές | Δυσπεψία, Δυσκοιλιότητα, Διάταση της κοιλίας |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | |
| Συχνές | Αυξημένες ηπατικές βιοχημικές τιμές^# |
| Όχι συχνές | Ηπατομεγαλία, Ηπατίτιδα |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Συχνές | Εξάνθημα^, Κνησμός |
| Όχι συχνές | Πετέχειες, Αλωπεκία, Φαρμακευτικό εξάνθημα, Δερματίτιδα^ |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Όχι συχνές | Οσφυαλγία |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Συχνές | Νεφρική ανεπάρκεια |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |
| Συχνές | Πόνος στο στήθος^, Κόπωση |
| Όχι συχνές | Περιφερικό οίδημα^, Κακουχία, Εξασθένιση |
^ Επισήμανση της ομαδοποίησης των κατάλληλων προτιμώμενων όρων σε μια ενιαία ιατρική έννοια.
* Ανεπιθύμητη αντίδραση στο φάρμακο (ADR) που αναγνωρίστηκε μετά την κυκλοφορία στην αγορά. # Βλ. παράγραφο με τίτλο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» παρακάτω.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Το παραλήρημα περιλαμβάνει τις αντιδράσεις συγχυτικής κατάστασης.
Οι αυξημένες βιοχημικές ηπατικές τιμές περιλαμβάνουν εκδηλώσεις αυξημένης αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης, αυξημένης ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, αυξημένης αλκαλικής φωσφατάσης αίματος, αυξημένης χολερυθρίνης αίματος, αυξημένης γαλακτικής αφυδρογονάσης αίματος, αυξημένης γ-γλουταμυλτρανσφεράσης, αυξημένων ηπατικών ενζύμων, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, υπερχολερυθριναιμία, μη φυσιολογικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας και αυξημένες τρανσαμινάσες.
Εργαστηριακές επιδράσεις
Σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο κλινική μελέτη 516 ασθενών με διεισδυτική μυκητίαση προκαλούμενη από είδη Aspergillus ή άλλους νηματοειδείς μύκητες, αναφέρθηκαν αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης ή ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) > 3 × το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN) στο τέλος της θεραπείας της μελέτης στο 4,4% των ασθενών που έλαβαν ισαβουκοναζόλη. Σημαντικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών > 10 × ULN εκδηλώθηκαν σε 1,2% των ασθενών που έλαβαν ισαβουκοναζόλη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η κλινική ασφάλεια της ισαβουκοναζόλης αξιολογήθηκε σε 77 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ισαβουκοναζόλης, ενδοφλέβια ή από του στόματος. Αυτό περιελάμβανε
46 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν ισαβουκοναζόλη ως εφάπαξ δόση και οι οποίοι έλαβαν επίσης άλλα αντιμυκητιασικά για προφύλαξη και 31 ασθενείς με πιθανολογούμενη ή επιβεβαιωμένη διηθητική ασπεργίλλωση ή μουκορμύκωση που έλαβαν ισαβουκοναζόλη ως κύρια θεραπεία για έως και 181 ημέρες. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας της ισαβουκοναζόλης στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν παρόμοιο με εκείνο των ενηλίκων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Συμπτώματα
Τα συμπτώματα που αναφέρθηκαν πιο συχνά στις υπερθεραπευτικές δόσεις της ισαβουκοναζόλης (ισοδύναμες με ισαβουκοναζόλη 600 mg/ημέρα) που αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη του διαστήματος QT από ότι στην ομάδα θεραπευτικής δόσης (ισοδύναμη με δόση ισαβουκοναζόλης 200 mg/ημέρα) περιλαμβάνουν: κεφαλαλγία, ζάλη, παραισθησία, υπνηλία, διαταραχές στην προσοχή, δυσγευσία, ξηροστομία, διάρροια, υπαισθησία στόματος, έμετο, έξαψη, άγχος, ανησυχία, αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία, φωτοφοβία και αρθραλγία.
Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας
Η ισαβουκοναζόλη δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ισαβουκοναζόλη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική θεραπεία.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - CRESEMBA 100MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγo τριαζόλης και τετραζόλης, κωδικός ATC: J02AC05.
Μηχανισμός δράσης
Η ισαβουκοναζόλη είναι το δραστικό τμήμα που σχηματίζεται μετά την από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση θειικού ισαβουκοναζόνιου (βλ. παράγραφο 5.2).
Η ισαβουκοναζόλη επιδεικνύει μυκητοκτόνο δράση αναστέλλοντας τη σύνθεση της εργοστερόλης, ένα βασικό συστατικό της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων, μέσω της αναστολής του εξαρτώμενου από το κυτόχρωμα P450 ένζυμου λανοστερόλη 14α-δεμεθυλάση που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή της λανοστερόλης σε εργοστερόλη. Αυτό οδηγεί σε συσσώρευση των προδρόμων μεθυλιωμένης στερόλης και μείωση της εργοστερόλης εντός της κυτταρικής μεμβράνης, αποδυναμώνοντας έτσι τη δομή και τη λειτουργία της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων.
Μικροβιολογία
Σε ζωικά μοντέλα με διάχυτη και πνευμονική ασπεργίλλωση, ο φαρμακοδυναμικός (PD) δείκτης που θεωρείται σημαντικός ως προς την αποτελεσματικότητα είναι η έκθεση διαιρούμενη με την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) (AUC/MIC).
Δεν μπόρεσε να τεκμηριωθεί σαφής συσχέτιση μεταξύ της in vitro MIC και της κλινικής ανταπόκρισης για τα διάφορα είδη (Aspergillus και Mucorales).
Οι συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης που απαιτούνταν για την in vitro αναστολή των ειδών Aspergillus και των γενών/ειδών εντός της τάξης των Mucorales ήταν πολύ μεταβλητές. Σε γενικές γραμμές, οι συγκεντρώσεις της ισαβουκοναζόλης που απαιτούνται για την αναστολή των Mucorales είναι υψηλότερες από αυτές που απαιτούνται για την αναστολή των περισσότερων ειδών Aspergillus.
Η κλινική αποτελεσματικότητα έχει καταδειχθεί για τα παρακάτω είδη Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger και A. terreus (βλ. περισσότερα παρακάτω).
Μηχανισμός(οί) αντίστασης
Η μειωμένη ευαισθησία στους αντιμυκητιασικούς παράγοντες τριαζόλης έχει συσχετιστεί με μεταλλάξεις στα μυκητιακά γονίδια cyp51A και cyp51B που κωδικοποιούν για την πρωτεΐνη-στόχο λανοστερόλη 14-άλφα-δεμεθυλάση που συμμετέχει στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης. Έχουν αναφερθεί στελέχη μυκήτων με μειωμένη in vitro ευαισθησία στην ισαβουκοναζόλη, ενώ δεν μπορεί να αποκλειστεί η διασταυρούμενη αντοχή με τη βορικοναζόλη και άλλους αντιμυκητιασικούς παράγοντες τριαζόλης.
Πίνακας 5 Όρια ευαισθησίας κατά EUCAST
| Είδη Aspergillus | Ελάχιστη Ανασταλτική Πυκνότητα (MIC) Όριο ευαισθησίας (mg/L) | |
| ≤S (Ευαίσθητο) | >R (Ανθεκτικό) | |
| Aspergillus flavus | 1 | 2 |
| Aspergillus fumigatus | 1 | 2 |
| Aspergillus nidulans | 0,25 | 0,25 |
| Aspergillus terreus | 1 | 1 |
Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να οριστούν τα κλινικά όρια ευαισθησίας για άλλα είδη Aspergillus.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Αντιμετώπιση της διηθητικής ασπεργίλλωσης
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ισαβουκοναζόλης στη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με διηθητική ασπεργίλλωση αξιολογήθηκε σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη -με ενεργό φάρμακο κλινική μελέτη σε 516 ασθενείς με διηθητική μυκητίαση προκαλούμενη από είδη Aspergillus ή άλλους νηματοειδείς μύκητες. Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT), 258 ασθενείς έλαβαν ισαβουκοναζόλη και 258 ασθενείς έλαβαν βορικοναζόλη. Η ισαβουκοναζόλη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως (δόση ισοδύναμη με 200 mg ισαβουκοναζόλης) κάθε 8 ώρες για τις πρώτες 48 ώρες, και εν συνεχεία μία φορά την ημέρα ενδοφλεβίως ή από του στόματος (δόση ισοδύναμη με 200 mg ισαβουκοναζόλης). Η μέγιστη διάρκεια της θεραπείας βάσει του πρωτοκόλλου ήταν 84 ημέρες. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 45 ημέρες.
Η συνολική ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας (ΕΟΤ) στον πληθυσμό myITT (ασθενείς με αποδεδειγμένη και πιθανή διηθητική ασπεργίλλωση βάσει κυτταρολογικών, ιστολογικών εξετάσεων, καλλιέργειας ή τεστ γαλακτομαννάνης) εκτιμήθηκε από μια ανεξάρτητη, τυφλοποιημένη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων (Data Review Committee). Ο πληθυσμός myITT περιελάμβανε 123 ασθενείς που έλαβαν ισαβουκοναζόλη και 108 ασθενείς που έλαβαν βορικοναζόλη. Η συνολική ανταπόκριση σε αυτό τον πληθυσμό ήταν n = 43 (35%) για την ισαβουκοναζόλη και n = 42 (38,9%) για τη βορικοναζόλη. Η προσαρμοσμένη (adjusted) διαφορά θεραπείας (βορικοναζόλη- ισαβουκοναζόλη) ήταν 4,0% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: −7,9, 15,9).
Η θνησιμότητα από κάθε αίτιο την Ημέρα 42 σε αυτό τον πληθυσμό ήταν 18,7% για την ισαβουκοναζόλη και 22,2% για τη βορικοναζόλη. Η προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας (ισαβουκοναζόλη - βορικοναζόλη) ήταν -2,7% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: −12,9, 7,5).
Αντιμετώπιση της μουκορμύκωσης
Σε μια ανοικτής επισήμανσης, μη-ελεγχόμενη μελέτη, 37 ενηλίκους ασθενείς με αποδεδειγμένη ή πιθανή μουκορμύκωση έλαβαν ισαβουκοναζόλη στο ίδιο δοσολογικό σχήμα, όπως αυτό που χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 84 ημέρες για το σύνολο του πληθυσμού των ασθενών με μουκορμύκωση και 102 ημέρες για τους 21 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για τη μουκορμύκωση. Για τους ασθενείς με πιθανή ή αποδεδειγμένη μουκορμύκωση, όπως ορίστηκε από την ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων, η θνησιμότητα από κάθε αίτιο κατά την Ημέρα 84 ήταν 43,2% (16/37) για το συνολικό πληθυσμό των ασθενών, 42,9% (9/21) για τους ασθενείς με μουκορμύκωση που λάμβαναν ισαβουκοναζόλη ως βασική (primary treatment) θεραπεία και 43,8% (7/16) για τους ασθενείς με μουκορμύκωση που λάμβαναν ισαβουκοναζόλη και είτε ήταν ανθεκτικοί είτε δεν ανέχονταν την προηγούμενη αντιμυκητιασική θεραπεία (κυρίως θεραπείες με βάση -την αμφοτερικίνη Β ). Η Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων αξιολόγησε το συνολικό ποσοστό επιτυχίας στο τέλος της θεραπείας ως 11/35 (31,4%), με 5 ασθενείς να θεωρούνται ότι έχουν επιτύχει πλήρη θεραπεία και 6 ασθενείς μερική θεραπεία. Μια σταθερή απόκριση παρατηρήθηκε σε επιπλέον 10/35 ασθενείς (28,6%). Από 9 ασθενείς με μουκορμύκωση από Rhizopus spp., 4 ασθενείς έδειξαν ευνοϊκή ανταπόκριση στην ισαβουκοναζόλη. Σε 5 ασθενείς με μουκορμύκωση από Rhizomucor spp., δεν παρατηρήθηκαν ευνοϊκές αποκρίσεις. Η κλινική εμπειρία σε άλλα είδη είναι πολύ περιορισμένη (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η κλινική ασφάλεια της ισαβουκοναζόλης αξιολογήθηκε σε 77 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ισαβουκοναζόλης ενδοφλέβια ή από του στόματος, συμπεριλαμβανομένων 31 παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν ισαβουκοναζόλη σε κλινική μελέτη για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης ή της μουκορμύκωσης. Η ισαβουκοναζόλη ήταν ασφαλής και καλά
ανεκτή στη θεραπεία της διεισδυτικής ασπεργίλλωσης και της μουκορμύκωσης στις προβλεπόμενες διάρκειες θεραπείας.
Το θειικό ισαβουκοναζόνιο είναι ένα υδατοδιαλυτό προφάρμακο που μπορεί να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση ή από του στόματος με τη μορφή σκληρών καψακίων. Μετά τη χορήγηση, το θειικό ισαβουκοναζόνιο υδρολύεται γρήγορα από εστεράσες του πλάσματος στο δραστικό τμήμα, την ισαβουκοναζόλη. Οι συγκεντρώσεις του προφαρμάκου στο πλάσμα είναι πολύ χαμηλές και ανιχνεύσιμες μόνο για ένα μικρό χρονικό διάστημα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση του CRESEMBA σε υγιή ενήλικα άτομα, το δραστικό τμήμα ισαβουκοναζόλη απορροφάται και φθάνει μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) περίπου 2-3 ώρες μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις (βλ. Πίνακα 6).
Πίνακας 6 Φαρμακοκινητικές παράμετροι σταθερής κατάστασης (steady state) της ισαβουκοναζόλης μετά την από του στόματος χορήγηση CRESEMBA σε υγιείς ενηλίκους
| ΠαράμετροςΣτατιστική | Ισαβουκοναζόλη 200 mg(n = 37) | Ισαβουκοναζόλη 600 mg(n = 32) |
| Cmax ( mg/L) | ||
| Μέση | 7,5 | 20,0 |
| SD | 1,9 | 3,6 |
| CV % | 25,2 | 17.9 |
| tmax (h) | ||
| Διάμεσο | 3,0 | 4,0 |
| Εύρος | 2,0 – 4,0 | 2,0 – 4,0 |
| AUC (h•mg/L) | ||
| Μέση | 121,4 | 352,8 |
| SD | 35,8 | 72,0 |
| CV % | 29,5 | 20,4 |
Όπως φαίνεται στον πίνακα 7 παρακάτω, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ισαβουκοναζόλης μετά την από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης CRESEMBA είναι 98%. Με βάση αυτά τα ευρήματα, η ενδοφλέβια και η από του στόματος χορήγηση μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλάξ.
Πίνακας 7 Φαρμακοκινητική σύγκριση για την από του στόματος και την ενδοφλέβια δόση (Μέση) σε ενηλίκους
| Ισαβουκοναζόλη 400 mg από του στόματος | Ισαβουκοναζόλη 400 mg ενδοφλεβίως | |
| AUC (h•mg/L) | 189,5 | 194,0 |
| CV % | 36,5 | 37,2 |
| Χρόνος ημίσειας ζωής (h) | 110 | 115 |
Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση
Η από του στόματος χορήγηση CRESEMBA σε δόση ισοδύναμη με 400 mg ισαβουκοναζόλης μαζί με γεύμα υψηλό σε λιπαρά οδήγησε σε μείωση της συγκέντρωσης ισαβουκοναζόλης Cmax κατά 9% και αύξηση της AUC κατά 9%. Το CRESEMBA μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Η ισαβουκοναζόλη κατανέμεται ευρέως, με μέσο όγκο κατανομής σταθερής κατάστασης (Vss) περίπου 450 L. Η ισαβουκοναζόλη δεσμεύεται σε υψηλό ποσοστό (> 99%) από τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, κυρίως με την αλβουμίνη.
Βιομετασχηματισμός
In vitro / in vivo μελέτες δείχνουν ότι τα ένζυμα CYP3A4, CYP3A5 και εν συνεχεία η ουριδίνη διφωσφορική γλυκουρονοσυλτρανσφεράση (UGT) συμμετέχουν στο μεταβολισμό της ισαβουκοναζόλης.
Μετά από μεμονωμένες δόσεις [κυανο-14C] ισαβουκοναζόνιου και [πυριδινυλομεθυλο-14C] θειικού ισαβουκοναζόνιου στον άνθρωπο, εκτός από το δραστικό τμήμα (ισαβουκοναζόλη) και το ανενεργό προϊόν διάσπασης, εντοπίστηκε ένας αριθμός δευτερευόντων (minor) μεταβολιτών. Εκτός από το δραστικό τμήμα ισαβουκοναζόλης, κανένας μεμονωμένος μεταβολίτης δεν παρατηρήθηκε με AUC> 10% στο σύνολο του ραδιοεπισημασμένου υλικού.
Αποβολή
Μετά από από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένου θειικού ισαβουκοναζόνιου σε υγιή άτομα, μια μέση τιμή 46,1% της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και 45,5% ανακτήθηκε στα ούρα.
Η νεφρική απέκκριση της ανέπαφης ισαβουκοναζόλης ήταν λιγότερο από 1% της χορηγούμενης δόσης.
Το αδρανές προϊόν διάσπασης αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού και επακόλουθης νεφρικής απέκκρισης των μεταβολιτών.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Μελέτες σε υγιή άτομα έδειξαν ότι η φαρμακοκινητική της ισαβουκοναζόλης είναι αναλογική (proportional) έως τα 600 mg ανά ημέρα.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Παιδιατρικοί ασθενείς
Τα παιδιατρικά δοσολογικά σχήματα επιβεβαιώθηκαν με τη χρήση ενός μοντέλου φαρμακοκινητικής του πληθυσμού (popPK) που αναπτύχθηκε με βάση δεδομένα από τρεις κλινικές μελέτες (N = 97). Σε αυτές περιλαμβάνονταν δύο κλινικές μελέτες (N = 73) που διεξήχθησαν σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως < 18 ετών, από τους οποίους 31 έλαβαν ισαβουκοναζόλη για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης ή της μουκορμύκωσης.
Οι προβλεπόμενες εκθέσεις στην ισαβουκοναζόλη για παιδιατρικούς ασθενείς σε σταθερή κατάσταση με βάση τις διάφορες ηλικιακές ομάδες, το βάρος, την οδό χορήγησης και τη δόση παρουσιάζονται στον Πίνακα 8.
Πίνακας 8 Τιμές AUC (h•mg/L) ισαβουκοναζόλης σε σταθερή κατάσταση ανά ηλικιακή ομάδα, βάρος, οδό χορήγησης και δόση
| Ηλικιακή ομάδα(έτη) | Οδός | Βάρος (kg) | Δόση | AUCss (h•mg/L) |
| 1 – < 3 | Ενδοφλέβια | < 37 | 5,4 mg/kg | 108 (29 – 469) |
| 3 – < 6 | Ενδοφλέβια | < 37 | 5,4 mg/kg | 123 (27 – 513) |
| 6 – < 18 | Ενδοφλέβια | < 37 | 5,4 mg/kg | 138 (31 – 602) |
| 6 – < 18 | Από του στόματος | 16 – 17 | 80 mg | 116 (31 – 539) |
| 6 – < 18 | Από του στόματος | 18 – 24 | 120 mg | 129 (33 – 474) |
| 6 – < 18 | Από του στόματος | 25 – 31 | 160 mg | 140 (36 – 442) |
| 6 – < 18 | Από του στόματος | 32 – 36 | 180 mg | 137 (27 – 677) |
| 6 – < 18 | Ενδοφλέβια και απότου στόματος | ≥ 37 | 200 mg | 113 (27 – 488) |
| ≥ 18 | Ενδοφλέβια και από του στόματος | ≥ 37 | 200 mg | 101 (10 – 343) |
Οι προβλεπόμενες εκθέσεις για τους παιδιατρικούς ασθενείς, ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης και την ηλικιακή ομάδα, ήταν συγκρίσιμες με τις εκθέσεις σε σταθερή κατάσταση (AUCss) από κλινική μελέτη που διεξήχθη σε ενήλικες ασθενείς με λοιμώξεις που προκλήθηκαν από είδη Aspergillus και άλλους νηματοειδείς μύκητες (μέση AUCss = 101,2 h•mg/L με τυπική απόκλιση (SD) = 55,9, βλ.
Πίνακα 8).
Οι προβλεπόμενες εκθέσεις βάσει του παιδιατρικού δοσολογικού σχήματος ήταν χαμηλότερες από τις εκθέσεις των ενηλίκων που έλαβαν πολλαπλές ημερήσιες υπερθεραπευτικές δόσεις των 600 mg ισοβουκοναζόλης (Πίνακας 6), όπου παρατηρήθηκε μεγαλύτερη εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παράγραφο 4.9).
Nεφρική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές μεταβολές στη συνολική Cmax και AUC της ισαβουκοναζόλης σε ενήλικα άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Από τους 403 ασθενείς που έλαβαν ισαβουκοναζόλη σε μελέτες Φάσης 3, 79 (20%) ασθενείς είχαν εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) μικρότερο από 60 mL/min/1,73 m2. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Η ισαβουκοναζόλη δεν είναι εύκολα διυλίσιμη (βλ. παράγραφο 4.2).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Hπατική δυσλειτουργία
Μετά από μια εφάπαξ δόση 100 mg ισαβουκοναζόλης που χορηγήθηκε σε 32 ενήλικους ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A) ηπατική ανεπάρκεια και 32 ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία Β) ηπατική ανεπάρκεια (ενδοφλέβια σε 16 ασθενείς και από του στόματος σε 16 ασθενείς ανά Κατηγορία Child-Pugh), η μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων της συστηματικής έκθεσης (AUC) αυξήθηκε κατά 64% στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορία Α και κατά 84% στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορία Β σε σχέση με 32 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία που είχαν αντιστοιχηθεί κατά ηλικία και βάρος. Οι μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) ήταν 2% χαμηλότερες στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορίας Α και 30% χαμηλότερες στην ομάδα Child-Pugh Κατηγορίας Β. Η φαρμακοκινητική αξιολόγηση πληθυσμού της ισαβουκοναζόλης σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία έδειξε ότι οι πληθυσμοί με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είχαν 40% και 48% χαμηλότερες τιμές κάθαρσης ισαβουκοναζόλης (CL), αντίστοιχα, από ότι ο υγιής πληθυσμός.
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ενήλικους ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Η ισαβουκοναζόλη δεν έχει μελετηθεί σε ενήλικους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία C). Η χρήση της σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται εκτός αν το δυνητικό όφελος θεωρείται ότι υπερτερεί των κινδύνων (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - CRESEMBA 100MG/CAP
CRESEMBA 40 mg σκληρά καψάκια:
Περιεχόμενα καψακίου κιτρικό μαγνήσιο (άνυδρο)
μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460) τάλκης (Ε553b)
οξείδιο του πυριτίου, άνυδρο κολλοειδές στεατικό οξύ
Κέλυφος καψακίου υπρομελλόζη
ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε172) διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Μελάνι εκτύπωσης κόμμεα λάκκας (E904)
προπυλενογλυκόλη (E1520) υδροξείδιο του καλίου
μέλαν οξείδιο του σιδήρου (Ε172) CRESEMBA 100 mg σκληρά καψάκια:
Περιεχόμενα καψακίου
κιτρικό μαγνήσιο (άνυδρο) μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460) τάλκης (Ε553b)
οξείδιο του πυριτίου, άνυδρο κολλοειδές στεατικό οξύ
Κέλυφος καψακίου υπρομελλόζη
ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (Ε172) (το σώμα του καψακίου μόνο) διοξείδιο του τιτανίου (E171)
κόμμι γελλάνης οξικό κάλιο
αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο άλας λαουρυλοθειικό νάτριο
Μελάνι εκτύπωσης κόμμεα λάκκας (E904)
προπυλενογλυκόλη (E1520) υδροξείδιο του καλίου
μέλαν οξείδιο του σιδήρου (Ε172)
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
CRESEMBA 40 mg σκληρά καψάκια:
35 σκληρά καψάκια (σε επτά ταινίες αλουμινίου), όπου κάθε θέση καψακίου είναι συνδεδεμένη σε θέση με αφυγραντική ουσία.
CRESEMBA 100 mg σκληρά καψάκια:
14 σκληρά καψάκια (σε δύο ταινίες αλουμινίου), όπου κάθε θέση καψακίου είναι συνδεδεμένη σε θέση με αφυγραντική ουσία.