CYRAMZA C/S.SOL.IN 10MG/ML

RAMUCIRUMAB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ: ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΜΠΕΙΡΙΑ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

CYRAMZA C/S.SOL.IN 10MG/ML

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΠΥΚΝΟ ΔΙΑΛΥΜΑ ΓΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΔΙΑΛΥΜΑΤΟΣ ΠΡΟΣ ΕΓΧΥΣΗ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ELI LILLY NEDERLAND B.V., NETHERLANDS

Τελευταία ενημέρωση SmPC

16/1/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - CYRAMZA 10MG/ML

Ενδείξεις

Γαστρικός καρκίνος

Το Cyramza σε συνδυασμό με πακλιταξέλη ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο ή αδενοκαρκίνωμα της γαστροοισοφαγικής συμβολής, οι οποίοι εμφανίζουν εξέλιξη νόσου μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία με πλατίνη και φθοριοπυριμιδίνη (βλ. παράγραφο 5.1).

Το Cyramza ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο ή αδενοκαρκίνωμα της γαστροοισοφαγικής συμβολής, οι οποίοι εμφανίζουν εξέλιξη νόσου μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία με πλατίνη ή φθοριοπυριμιδίνη και ο συνδυασμός με πακλιταξέλη δεν είναι ενδεδειγμένος (βλ. παράγραφο 5.1).

Καρκίνος παχέος εντέρου

Το Cyramza, σε συνδυασμό με το σχήμα FOLFIRI (ιρινοτεκάνη, φυλλινικό οξύ και 5-φθοριοουρακίλη) ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC), οι οποίοι εμφανίζουν εξέλιξη νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από προηγούμενη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη, οξαλιπλατίνη και μία φθοριοπυριμιδίνη.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα

Το Cyramza σε συνδυασμό με ερλοτινίμπη, ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ενήλικων ασθενών με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με μεταλλάξεις που ενεργοποιούν τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) (βλ. παράγραφο 5.1).

Το Cyramza, σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, ενδείκνυται για την αντιμετώπιση ενήλικων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, οι οποίοι εμφανίζουν εξέλιξη νόσου μετά από χημειοθεραπεία βασισμένη σε πλατίνη.

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Η μονοθεραπεία με Cyramza ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με προχωρημένο ή μη εξαιρέσιμο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, οι οποίοι έχουν άλφα φετοπρωτεΐνη ορού (AFP) ≥ 400 ng/ml και έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία με sorafenib.

Δοσολογία

Η θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από γιατρούς εξειδικευμένους στην ογκολογία.

Δοσολογία

Γαστρικός καρκίνος και αδενοκαρκίνωμα γαστροοισοφαγικής συμβολής (ΓΟΣ) (gastro-oesophageal junction, GEJ)

Το Cyramza σε συνδυασμό με πακλιταξέλη

Η συνιστώμενη δόση της ραμουσιρουμάμπης είναι 8 mg/kg κατά τις ημέρες 1 και 15 ενός κύκλου 28 ημερών, πριν από την έγχυση πακλιταξέλης. Η συνιστώμενη δόση της πακλιταξέλης είναι 80 mg/m², χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα περίπου 60 λεπτών κατά τις ημέρες 1, 8 και 15 ενός κύκλου 28 ημερών. Πριν από κάθε έγχυση πακλιταξέλης, οι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε πλήρες αιμοδιάγραμμα και βιοχημικές εξετάσεις αίματος για την αξιολόγηση της ηπατικής λειτουργίας τους. Τα κριτήρια που θα πρέπει να πληρούνται πριν από κάθε έγχυση πακλιταξέλης παρέχονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Τα κριτήρια που θα πρέπει να πληρούνται πριν από κάθε χορήγηση πακλιταξέλης

	Κριτήρια
Ουδετερόφιλα	Ημέρα 1: ≥ 1,5 x 10⁹/lΗμέρες 8 και 15: ≥ 1,0 x 10⁹/l
Αιμοπετάλια	Ημέρα 1: ≥ 100 x 10⁹/lΗμέρες 8 και 15: ≥ 75 x 10⁹/l
Χολερυθρίνη	< 1,5 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (ULN)
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) / Αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT)	Χωρίς ηπατικές μεταστάσεις: ALT/AST ≤ 3 φορές της ULNΜε ηπατικές μεταστάσεις: ALT/AST ≤ 5 φορές της ULN

Το Cyramza ως μονοθεραπεία

Η συνιστώμενη δόση της ραμουσιρουμάμπης ως μονοθεραπεία είναι 8 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες.

Καρκίνος του παχέος εντέρου

Η συνιστώμενη δόση της ραμουσιρουμάμπης είναι 8mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση πριν τη χορήγηση του σχήματος FOLFIRI. Πριν τη χημειοθεραπεία, οι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε πλήρες αιμοδιάγραμμα. Τα κριτήρια που θα πρέπει να πληρούνται πριν τη χορήγηση του σχήματος FOLFIRI παρέχονται στον Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Κριτήρια που θα πρέπει να πληρούνται πριν τη χορήγηση του σχήματος FOLFIRI

	Κριτήρια
Ουδετερόφιλα	≥ 1,5 x 10⁹/l
Αιμοπετάλια	≥ 100 x 10⁹/l
Τοξικότητα γαστρεντερικού σχετιζόμενη με τη χημειοθεραπεία	≤ Βαθμού 1 (σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ [NCI CTCAE])

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)

Cyramza σε συνδυασμό με ερλοτινίμπη για τη θεραπεία του NSCLC με μεταλλάξεις που ενεργοποιούν τον EGFR

Η συνιστώμενη δόση της ραμουσιρουμάμπης σε συνδυασμό με ερλοτινίμπη είναι 10 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες.

Η κατάσταση μετάλλαξης του EGFR θα πρέπει να προσδιοριστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με ραμουσιρουμάμπη και ερλοτινίμπη χρησιμοποιώντας μια επικυρωμένη μέθοδο ελέγχου. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης της ερλοτινίμπης για τη δοσολογία και τη μέθοδο χορήγησής της.

Cyramza σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη για τη θεραπεία του NSCLC μετά από χημειοθεραπεία βασισμένη σε πλατίνη

Η συνιστώμενη δόση της ραμουσιρουμάμπης είναι 10mg/kg την ημέρα 1 ενός κύκλου 21 ημερών, χορηγούμενη πριν την έγχυση της ντοσεταξέλης. Η συνιστώμενη δόση της ντοσεταξέλης είναι 75mg/m², χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα περίπου 60 λεπτών, την ημέρα 1 ενός κύκλου 21 ημερών. Για ασθενείς από την Ανατολική Ασία, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μειωμένης δόσης έναρξης της ντοσεταξέλης στα 60mg/m² την ημέρα 1 ενός κύκλου 21 ημερών. Βλ. πληροφορίες συνταγογράφησης της ντοσεταξέλης για συγκεκριμένες δοσολογικές συμβουλές.

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗCC)

Η συνιστώμενη δόση της ραμουσιρουμάμπης ως μονοθεραπεία είναι 8 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες.

Έλεγχος άλφα φετοπρωτεΐνης (AFP) στο ΗCC

Οι ασθενείς με HCC θα πρέπει να επιλέγονται με βάση τη συγκέντρωση της AFP στον ορό

≥ 400 ng/ml με επικυρωμένη δοκιμασία ελέγχου της AFP πριν από τη θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη (βλ. παράγραφο 5.1).

Διάρκεια της θεραπείας

Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας έως την εξέλιξη νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή

Συνιστάται προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με ανταγωνιστή υποδοχέων ισταμίνης Η1 (για παράδειγμα, διφαινυδραμίνη) πριν από την έγχυση της ραμουσιρουμάμπης. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει μία αντίδραση Βαθμού 1 ή 2 σχετιζόμενη με την έγχυση, θα πρέπει να χορηγείται προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή για όλες τις επακόλουθες εγχύσεις. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει μία δεύτερη αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (infusion related reaction, IRR) Βαθμού 1 ή 2, θα πρέπει να χορηγείται δεξαμεθαζόνη (ή αντίστοιχος παράγοντας). Στη συνέχεια, για τις επακόλουθες εγχύσεις, θα πρέπει να χορηγείται προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με τα ακόλουθα ή με αντίστοιχα φαρμακευτικά προϊόντα: έναν ενδοφλέβιο ανταγωνιστή υποδοχέων ισταμίνης Η1 (για παράδειγμα, υδροχλωρική διφαινυδραμίνη), παρακεταμόλη και δεξαμεθαζόνη.

Βλέπε τις πληροφορίες συνταγογράφησης για την πακλιταξέλη, τα συστατικά του σχήματος FOLFIRI και τη ντοσεταξέλη, ανάλογα με την περίπτωση, σχετικά με απαιτήσεις προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής και άλλες πληροφορίες.

Δοσολογικές ρυθμίσεις για τη ραμουσιρουμάμπη

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Ο ρυθμός έγχυσης της ραμουσιρουμάμπης θα πρέπει να μειώνεται κατά 50 % για ολόκληρη τη διάρκεια της έγχυσης και για όλες τις επακόλουθες εγχύσεις εάν ο ασθενής εμφανίσει αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση Βαθμού 1 ή 2. Η χορήγηση ραμουσιρουμάμπης θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα και οριστικά σε περίπτωση εμφάνισης αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση Βαθμού 3 ή 4 (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπέρταση

Η αρτηριακή πίεση των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από κάθε χορήγηση ραμουσιρουμάμπης και να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά. Η θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε περίπτωση σοβαρής υπέρτασης, έως ότου αυτή τεθεί υπό έλεγχο με ιατρική παρέμβαση. Εάν εμφανιστεί ιατρικά σημαντική υπέρταση που δεν μπορεί να τεθεί υπό έλεγχο με ασφάλεια με αντιυπερτασική αγωγή, η θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Πρωτεϊνουρία

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση ή την επιδείνωση προϋπάρχουσας πρωτεϊνουρίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραμουσιρουμάμπη. Εάν το λεύκωμα ούρων είναι

≥ 2+ σε δοκιμασία με ταινία ανίχνευσης, θα πρέπει να πραγματοποιείται συλλογή ούρων 24 ώρου. Η θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν τα επίπεδα λευκώματος ούρων είναι ≥ 2 g/24ώρο. Όταν τα επίπεδα λευκώματος ούρων υποχωρήσουν σε < 2 g/24ώρο, η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου με μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 3). Μία δεύτερη μείωση της δόσης (βλ. Πίνακα 3) συνιστάται εάν επανεμφανιστούν επίπεδα λευκώματος ούρων ≥ 2 g/24 ώρο.

Η θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν τα επίπεδα λευκώματος ούρων είναι >3 g/24 ώρο ή σε περίπτωση εμφάνισης νεφρωσικού συνδρόμου.

Πίνακας 3: Δοσολογικές μειώσεις της ραμουσιρουμάμπης σε περίπτωση πρωτεϊνουρίας

Αρχική δόση ραμουσιρουμάμπης	Πρώτη δοσολογική μείωσησε	Δεύτερη δοσολογική μείωσησε
8 mg/kg	6 mg/kg	5 mg/kg
10 mg/kg	8 mg/kg	6 mg/kg

Προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση ή καθυστερημένη επούλωση χειρουργικού τραύματος

Η θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση. Εάν υπάρχουν επιπλοκές ως προς την επούλωση

του τραύματος, η θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, έως ότου το τραύμα επουλωθεί πλήρως (βλ. παράγραφο 4.4).

Οριστική Διακοπή

Η θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση εμφάνισης: Σοβαρών αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (βλ. παράγραφο 4.4).

Γαστρεντερικών διατρήσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

Σοβαρής αιμορραγίας: αιμορραγία Βαθμού 3 ή 4 σύμφωνα με τα κριτήρια NCI CTCAE (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυτόματης ανάπτυξης συριγγίου (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατικής εγκεφαλοπάθειας ή ηπατονεφρικού συνδρόμου (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογικές ρυθμίσεις της πακλιταξέλης

Μειώσεις της δόσης της πακλιταξέλης μπορούν να εφαρμόζονται με βάση το βαθμό τοξικότητας που εμφανίζει ο ασθενής. Για αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 4 ή σχετιζόμενη με την πακλιταξέλη μη αιματολογική τοξικότητα Βαθμού 3 σύμφωνα με τα κριτήρια NCI CTCAE, συνιστάται μείωση της δόσης της πακλιταξέλης κατά 10 mg/m² για όλους τους επακόλουθους κύκλους. Μία δεύτερη μείωση κατά 10 mg/m² συνιστάται εάν αυτές οι τοξικότητες επιμείνουν ή επανεμφανιστούν.

Δοσολογικές ρυθμίσεις του σχήματος FOLFIRI

Μειώσεις της δόσης για μεμονωμένα συστατικά του σχήματος FOLFIRI μπορούν να εφαρμοστούν για συγκεκριμένες τοξικότητες. Ρυθμίσεις στη δόση κάθε συστατικού του σχήματος FOLFIRI θα πρέπει να γίνονται ανεξάρτητα και παρέχονται στον Πίνακα 4. Ο Πίνακας 5 παρέχει πληροφορίες σχετικά με καθυστερήσεις ή μειώσεις της δόσης των συστατικών του σχήματος FOLFIRI, στον επόμενο κύκλο και βάσει του μέγιστου βαθμού συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.

Πίνακας 4: Δοσολογικές μειώσεις του σχήματος FOLFIRI

Συστατικό FOLFIRIα	Δοσολογικό επίπεδο
Συστατικό FOLFIRIα	Αρχική δόση	-1	-2	-3
Ιρινοτεκάνη	180 mg/m²	150 mg/m²	120 mg/m²	100 mg/m²
5-FU bolus	400 mg/m²	200 mg/m²	0 mg/m²	0 mg/m²
5-FU έγχυση	2.400 mg/m² σε διάστημα 46-48 ωρών	2.000 mg/m² σε διάστημα 46-48 ωρών	1.600 mg/m² σε διάστημα 46-48 ωρών	1.200 mg/m² σε διάστημα 46-48 ωρών

α 5-FU = 5-φθοριοουρακίλη.

Πίνακας 5: Δοσολογικές ρυθμίσεις των συστατικών του σχήματος FOLFIRI λόγω συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ)

Aνεπιθύμητη ενέργεια	Βαθμός κατά NCICTCAE	Δοσολογικές ρυθμίσεις την ημέρα 1 του κύκλου που ακολουθεί την εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών
Διάρροια	2	Εάν η διάρροια υποχωρεί σε Βαθμού ≤1, μειώστε κατά 1 δοσολογικό επίπεδο την 5-FU.Για υποτροπιάζουσα Βαθμού 2 διάρροια, μειώστε κατά 1 δοσολογικό επίπεδο την 5-FU και την ιρινοτεκάνη.
	3	Εάν η διάρροια υποχωρεί σε Βαθμού ≤1, μειώστε κατά 1 δοσολογικό επίπεδο την 5-FU και την ιρινοτεκάνη.

	4	Εάν η διάρροια υποχωρεί σε Βαθμού ≤1, μειώστε κατά 2 δοσολογικά επίπεδα την 5-FU και την ιρινοτεκάνη.Εάν η διάρροια Βαθμού 4 δεν υποχωρεί σε Βαθμού ≤1, αναστείλετε τη χορήγηση 5-FU και ιρινοτεκάνης για μέγιστο διάστημα 28* ημερώνέως ότου υπάρξει ύφεση σε Βαθμού ≤1.
Ουδετεροπενία ή Θρομβοκυτταροπενία		Πληρούνται τα αιματολογικά κριτήρια του Πίνακα 2	Δεν πληρούνται τα αιματολογικά κριτήρια του Πίνακα 2
	2	Καμία δοσολογική ρύθμιση.	Μειώστε κατά 1 δοσολογικό επίπεδο την 5-FU και τηνιρινοτεκάνη.
	3	Μειώστε κατά 1 δοσολογικό επίπεδο την 5-FU και την ιρινοτεκάνη.	Καθυστερήστε τη χορήγηση 5-FU και ιρινοτεκάνης για μέγιστο διάστημα28 ⃰ ημερών έως ότου υπάρξει ύφεση σε Βαθμού ≤1. Κατόπιν μειώστε κατά 1 δοσολογικό επίπεδο την 5-FU και τηνιρινοτεκάνη.
	4	Μειώστε κατά 2 δοσολογικά επίπεδα την 5-FU και την ιρινοτεκάνη.	Καθυστερήστε τη χορήγηση 5-FU και ιρινοτεκάνης για μέγιστο διάστημα28 ⃰ ημερών έως ότου υπάρξει ύφεση σε Βαθμού ≤1. Κατόπιν μειώστε κατά 2 δοσολογικά επίπεδα την 5-FU και τηνιρινοτεκάνη.
Στοματίτιδα/Βλεννογονιδίτιδα	2	Εάν η στοματίτιδα/βλεννογονιδίτιδα υποχωρεί σε Βαθμού ≤1, μειώστε κατά 1 δοσολογικό επίπεδο την 5-FU.Για υποτροπιάζουσα Βαθμού 2 στοματίτιδα, μειώστε κατά 2 δοσολογικά επίπεδα την 5-FU.
	3	Εάν η στοματίτιδα/βλεννογονιδίτιδα υποχωρεί σε Βαθμού ≤1, μειώστε κατά 1 δοσολογικό επίπεδο την 5-FU.Εάν η στοματίτιδα/βλεννογονιδίτιδα Βαθμού 3 δεν υποχωρεί σε Βαθμού ≤1, καθυστερήστε τη χορήγηση 5-FU για μέγιστο διάστημα 28 ⃰ ημερώνέως ότου υπάρξει ύφεση σε Βαθμού ≤1. Κατόπιν μειώστε κατά 2 δοσολογικά επίπεδα την 5-FU.
	4	Καθυστερήστε τη χορήγηση 5-FU για μέγιστο διάστημα 28 ⃰ ημερών έως ότου υπάρξει ύφεση σε Βαθμού ≤1. Κατόπιν μειώστε κατά 2δοσολογικά επίπεδα την 5-FU.

Εμπύρετη ουδετεροπενία	Πληρούνται τα αιματολογικά κριτήρια του Πίνακα 2 και ο πυρετός υποχωρεί	Δεν πληρούνται τα αιματολογικά κριτήρια του Πίνακα 2 και ο πυρετός υποχωρεί
	Μειώστε κατά 2	Καθυστερήστε τη
	δοσολογικά επίπεδα	χορήγηση 5-FU και
	την 5-FU και την	ιρινοτεκάνης για
	ιρινοτεκάνη	μέγιστο διάστημα
		28 ⃰ ημερών έως ότου
		υπάρξει ύφεση σε
		Βαθμού ≤1. Κατόπιν
		μειώστε κατά 2
		δοσολογικά επίπεδα
		την 5-FU και την
		ιρινοτεκάνη. Εξετάστε
		το ενδεχόμενο
		χορήγησης παράγοντα
		διέγερσης αποικιών
		πριν τον επόμενο
		κύκλο.

* Το διάστημα 28 ημερών ξεκινά από την ημέρα 1 του κύκλου που ακολουθεί την εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Δοσολογικές ρυθμίσεις της ντοσεταξέλης

Μειώσεις στη δόση της ντοσεταξέλης μπορεί να εφαρμοστούν με βάση το βαθμό τοξικότητας που εμφανίζει ο ασθενής. Σε ασθενείς που εμφανίζουν εμπύρετη ουδετεροπενία, επίπεδα ουδετερόφιλων < 500 κύτταρα/mm³ για περισσότερο της μίας εβδομάδας, σοβαρές ή αθροιστικές δερματικές αντιδράσεις, ή άλλες Βαθμού 3 ή 4 μη αιματολογικές τοξικότητες, κατά τη διάρκεια θεραπείας με ντοσεταξέλη, θα πρέπει να αναστέλλεται η αγωγή έως ότου αντιμετωπιστεί η τοξικότητα. Συστήνεται η μείωση της δόσης της ντοσεταξέλης κατά 10 mg/m² για όλους τους

επόμενους κύκλους. Μία δεύτερη μείωση των 15 mg/m², συστήνεται εάν οι τοξικότητες επιμείνουν ή επανεμφανιστούν. Σε αυτή την περίπτωση, η αγωγή των ασθενών από την Ανατολική Ασία, με δόση έναρξης ντοσεταξέλης 60 mg/m², θα πρέπει να διακόπτεται (βλ. Δοσολογία).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Στις μελέτες έγκρισης, υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα αυξημένου κίνδυνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, σε σύγκριση με τους ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών. Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες με το Cyramza σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Τα κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι δεν απαιτούνται δοσολογικές ρυθμίσεις σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες με το Cyramza σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση ραμουσιρουμάμπης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Δεν συνιστώνται μειώσεις της δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Cyramza σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας < 18 ετών) δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα διαθέσιμα δεδομένα έως σήμερα, περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2. Λόγω περιορισμένων δεδομένων δεν μπορεί να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.

Δεν υπάρχει σχετική χρήση της ραμουσιρουμάμπης στον παιδιατρικό πληθυσμό για τις ενδείξεις του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου ή του αδενοκαρκινώματος της γαστροοισοφαγικής συμβολής, του ορθοκολικού αδενοκαρκινώματος, του καρκίνου του πνεύμονα και του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.

Τρόπος χορήγησης

Το Cyramza προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Μετά την αραίωση το Cyramza χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα περίπου 60 λεπτών. Δεν θα πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια ένεση bolus ή push. Για την επίτευξη της απαιτούμενης διάρκειας έγχυσης των 60 λεπτών περίπου, θα πρέπει να αποφεύγεται η υπέρβαση του μέγιστου ρυθμού έγχυσης των 25 mg/λεπτό. Αντίθετα, θα πρέπει να αυξάνεται η διάρκεια της έγχυσης. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της έγχυσης για σημεία αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4) και θα πρέπει να διασφαλίζεται η διαθεσιμότητα κατάλληλου εξοπλισμού ανάνηψης.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Για ασθενείς με NSCLC, η ραμουσιρουμάμπη αντενδείκνυται στις περιπτώσεις όπου υπάρχει σπηλαίωση όγκου ή διήθηση των μείζονων αγγείων (βλ. παράγραφο 4.4).

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια

Σοβαρά, ορισμένες φορές θανατηφόρα, αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια (Arterial Thromboembolic Events, ATE), συμπεριλαμβανομένων του εμφράγματος του μυοκαρδίου, της καρδιακής προσβολής, του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της εγκεφαλικής ισχαιμίας, έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες. Η ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρό αρτηριακό θρομβοεμβολικό επεισόδιο (βλ. παράγραφο 4.2).

Γαστρεντερικές διατρήσεις

Η ραμουσιρουμάμπη είναι μία αντιαγγειογενετική θεραπεία και ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης γαστρεντερικών διατρήσεων. Έχουν αναφερθεί περιστατικά διατρήσεων του γαστρεντερικού σωλήνα σε ασθενείς που λάμβαναν ραμουσιρουμάμπη. Η χορήγηση ραμουσιρουμάμπης θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που εμφανίζουν γαστρεντερική διάτρηση (βλ. παράγραφο 4.2).

Σοβαρή αιμορραγία

Η ραμουσιρουμάμπη είναι μία αντιαγγειογενετική θεραπεία και ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης σοβαρής αιμορραγίας. Η χορήγηση ραμουσιρουμάμπης θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που εμφανίζουν Βαθμού 3 ή 4 αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.2). Τα αιμοδιαγράμματα και οι παράμετροι πήξης του αίματος θα πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς με παθήσεις που προδιαθέτουν την εμφάνιση αιμορραγίας, καθώς και σε εκείνους που λαμβάνουν θεραπεία με αντιπηκτικά ή άλλα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας. Για τους ασθενείς με HCC με ενδείξεις πυλαίας υπέρτασης ή προηγούμενου ιστορικού κιρσορραγίας στον οισοφάγο, θα πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος και θεραπεία για κιρσούς του οισοφάγου, σύμφωνα με την πρότυπη αντιμετώπιση, πριν από την έναρξη της θεραπείας με ραμουσιρουμάμπη.

Σοβαρή γαστρεντερική αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων επεισοδίων, αναφέρθηκε σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο που λάμβαναν θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη σε συνδυασμό με πακλιταξέλη και σε ασθενείς με mCRC που λάμβαναν ραμουσιρουμάμπη σε συνδυασμό με σχήμα FOLFIRI.

Πνευμονική αιμορραγία σε NSCLC

Ασθενείς με πλακώδη ιστολογικό τύπο έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εκδήλωσης σοβαρής πνευμονικής αιμορραγίας. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε επιπλέον πνευμονική αιμορραγία Βαθμού 5, σε ασθενείς με πλακώδη ιστολογικό τύπο υπό ραμουσιρουμάμπη, στη μελέτη REVEL. Ασθενείς με NSCLC και πρόσφατη πνευμονική αιμορραγία (> 2,5 ml ή έντονα ερυθρό αίμα), καθώς και ασθενείς με ένδειξη σπηλαίωσης όγκου κατά την ένταξη στη μελέτη, ανεξάρτητα από τον ιστολογικό τύπο, ή ασθενείς με οποιαδήποτε ένδειξη για διήθηση ή περιβολή των μείζονων αγγείων από τον όγκο, αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.3). Ασθενείς που λάμβαναν οποιαδήποτε αντιπηκτική αγωγή εξαιρέθηκαν από την κλινική μελέτη REVEL για τον NSCLC και ασθενείς που λάμβαναν χρόνια αγωγή με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη σκευάσματα ή αντι-αιμοπεταλιακούς παράγοντες εξαιρέθηκαν από τις κλινικές μελέτες REVEL και RELAY για τον NSCLC. Επιτρεπόταν η χρήση ασπιρίνης σε δόσεις έως 325 mg/ημέρα (βλ. παράγραφο 5.1)

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες με ραμουσιρουμάμπη. Τα περισσότερα συμβάντα εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια ή μετά από την πρώτη ή τη δεύτερη έγχυση ραμουσιρουμάμπης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης για την εμφάνιση υπερευαισθησίας. Τα συμπτώματα περιλάμβαναν ρίγη/τρόμο, οσφυαλγία/σπασμούς, πόνο και/ή σφίξιμο στο στήθος, ρίγη, ερυθρότητα του προσώπου, δύσπνοια, συριγμό, υποξία και παραισθησία. Σε σοβαρά περιστατικά, τα συμπτώματα περιλάμβαναν βρογχόσπασμο, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία και υπόταση. Η χορήγηση ραμουσιρουμάμπης θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα και οριστικά σε ασθενείς που εμφανίζουν αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση Βαθμού 3 ή 4 (βλ. παράγραφο 4.2).

Υπέρταση

Αυξημένη επίπτωση σοβαρής υπέρτασης αναφέρθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν ραμουσιρουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η υπέρταση αντιμετωπίστηκε με τη χρήση συνήθους αντιυπερτασικής αγωγής. Οι ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση αποκλείστηκαν από τις μελέτες: η θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη δεν θα πρέπει να ξεκινά σε αυτούς τους ασθενείς παρά μόνο αφού τεθεί υπό έλεγχο η προϋπάρχουσα υπέρτασή τους. Η αρτηριακή πίεση των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να παρακολουθείται. Η χορήγηση ραμουσιρουμάμπης θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε περίπτωση σοβαρής υπέρτασης έως ότου αυτή τεθεί υπό έλεγχο με ιατρική παρέμβαση. Η χορήγηση ραμουσιρουμάμπης θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν η κλινικά σημαντική υπέρταση δεν μπορεί να τεθεί υπό έλεγχο με αντιυπερτασική αγωγή (βλ. παράγραφο 4.2).

Σύνδρομο Οπίσθιας Αναστρέψιμης Εγκεφαλοπάθειας

Περιπτώσεις συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων, έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που λαμβάνουν ραμουσιρουμάμπη. Τα συμπτώματα του PRES μπορεί να περιλαμβάνουν επιληπτική κρίση, κεφαλαλγία, ναυτία/έμετο, τύφλωση ή μεταβολή του επιπέδου συνείδησης, με ή χωρίς συνοδό υπέρταση. Η διάγνωση του PRES μπορεί να επιβεβαιωθεί με απεικόνιση του εγκεφάλου (π.χ. μαγνητική τομογραφία). Διακόψτε τη ραμουσιρουμάμπη σε ασθενείς που εμφανίζουν PRES. Η ασφάλεια της επανέναρξης της ραμουσιρουμάμπης σε ασθενείς που αναπτύσσουν PRES κα αναρρώνουν δεν είναι γνωστή.

Ανευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί

Η χρήση αναστολέων του μονοπατιού του VEGF σε ασθενείς με ή χωρίς υπέρταση μπορεί να ευνοήσει τον σχηματισμό ανευρυσμάτων και/ή αρτηριακών διαχωρισμών. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με Cyramza σε ασθενείς που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως υπέρταση ή ιστορικό ανευρύσματος.

Καθυστερημένη επούλωση τραύματος

Η επίδραση της ραμουσιρουμάμπης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρά τραύματα ή τραύματα με καθυστερημένη επούλωση. Σε μία μελέτη που διεξήχθη σε ζώα, η ραμουσιρουμάμπη δεν επηρέασε την επούλωση των τραυμάτων. Ωστόσο, καθώς η ραμουσιρουμάμπη είναι ένας αντιαγγειογενετικός παράγοντας και μπορεί δυνητικά να επηρεάσει αρνητικά την επούλωση τραυμάτων, η θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση. Η απόφαση για την επανέναρξη της θεραπείας με ραμουσιρουμάμπη μετά από μία χειρουργική παρέμβαση θα πρέπει να βασίζεται στην κλινική κρίση σε σχέση με την επαρκή επούλωση του τραύματος.

Εάν ένας ασθενής αναπτύξει επιπλοκές ως προς την επούλωση του τραύματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η χορήγηση ραμουσιρουμάμπης θα πρέπει να διακόπτεται έως ότου το τραύμα επουλωθεί πλήρως (βλ. παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική κίρρωση (κατηγορία Β ή Γ κατά Child-Pugh), κίρρωση με ηπατική εγκεφαλοπάθεια, κλινικά σημαντικό ασκίτη λόγω κίρρωσης ή ηπατονεφρικό σύνδρομο. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε αυτούς τους ασθενείς. Η ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε αυτούς τους ασθενείς εάν τα πιθανά οφέλη της θεραπείας κρίνεται ότι υπερτερούν του πιθανού κινδύνου επιδείνωσης της ηπατικής ανεπάρκειας.

Σε ασθενείς με HCC, ηπατική εγκεφαλοπάθεια αναφέρθηκε σε υψηλότερο ποσοστό στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα ηπατικής εγκεφαλοπάθειας. Η ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε περίπτωση ηπατικής εγκεφαλοπάθειας ή ηπατονεφρικού συνδρόμου (βλ. παράγραφο 4.2).

Καρδιακή Ανεπάρκεια

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα από κλινικές δοκιμές της ραμουσιρουμάμπης, αναφέρθηκε καρδιακή ανεπάρκεια σε αριθμητικά υψηλότερη συχνότητα σε ασθενείς που λάμβαναν ραμουσιρουμάμπη σε συνδυασμό με διάφορα σχήματα χημειοθεραπείας ή ερλοτινίμπη, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία ή την ερλοτινίμπη μόνο. Αυτή η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης δεν παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν ραμουσιρουμάμπη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, παρατηρήθηκε καρδιακή ανεπάρκεια με τη ραμουσιρουμάμπη, ως επί το πλείστον σε συνδυασμό με πακλιταξέλη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για κλινικά σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και θα

πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παύσης της θεραπείας εάν παρουσιαστούν, κλινικά σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας. Βλ. παράγραφο 4.8.

Συρίγγιο

Οι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης συριγγίου όταν λαμβάνουν θεραπεία με Cyramza. Η θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν συρίγγιο (βλ. παράγραφο 4.2).

Πρωτεϊνουρία

Αυξημένη επίπτωση πρωτεϊνουρίας αναφέρθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν ραμουσιρουμάμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση ή επιδείνωση προϋπάρχουσας πρωτεϊνουρίας, κατά τη θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη. Εάν το λεύκωμα ούρων είναι ≥ 2+ σε δοκιμασία με ταινία ανίχνευσης, θα πρέπει να πραγματοποιείται συλλογή ούρων 24 ώρου. Η θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν τα επίπεδα λευκώματος ούρων είναι ≥ 2 g/24ώρο. Όταν τα επίπεδα λευκώματος ούρων υποχωρήσουν σε

< 2 g/24ώρο, η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου με μειωμένη δόση. Μία δεύτερη μείωση της δόσης συνιστάται εάν επανεμφανιστούν επίπεδα λευκώματος ούρων ≥ 2 g/24ώρο. Η ραμουσιρουμάμπη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν τα επίπεδα λευκώματος ούρων είναι

> 3 g/24ώρο ή σε περίπτωση εμφάνισης νεφρωσικού συνδρόμου (βλ. παράγραφο 4.2). Στοματίτιδα

Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης στοματίτιδας έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν ραμουσιρουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και χημειοθεραπεία. Εάν εμφανιστεί στοματίτιδα συστήνεται η άμεση έναρξη συμπτωματικής αγωγής.

Νεφρική δυσλειτουργία

Τα διαθέσιμα δεδομένα ασφαλείας είναι περιορισμένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15 έως 29 ml/min) που λαμβάνουν θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ηλικιωμένοι ασθενείς με NSCLC

Παρατηρήθηκε μία τάση λιγότερης αποτελεσματικότητας με την αύξηση της ηλικίας, σε ασθενείς που έλαβαν ραμουσιρουμάμπη και ντοσεταξέλη για την αντιμετώπιση προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, με εξέλιξη νόσου μετά από χημειοθεραπεία βασισμένη σε πλατίνη (βλ. παράγραφο 5.1). Ως εκ τούτου, συννοσηρότητες που σχετίζονται με την προχωρημένη ηλικία, την κατάσταση απόδοσης και την ενδεχόμενη ανεκτικότητα στη χημειοθεραπεία θα πρέπει να λαμβάνονται εκτενώς υπόψη πριν την έναρξη της αγωγής σε ηλικιωμένους (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Ως προς τη χρησιμοποίηση της ραμουσιρουμάμπης σε συνδυασμό με ερλοτινίμπη ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τον NSCLC με μεταλλάξεις που ενεργοποιούν τον EGFR, οι ασθενείς ηλικίας 70 ετών και άνω παρουσίασαν σε σύγκριση με τους ασθενείς ηλικίας κάτω των 70 ετών υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού ≥ 3 και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών όλων των βαθμών.

Νάτριο

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) σε κάθε φιαλίδιο των

10 ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει περίπου 85 mg νατρίου σε κάθε φιαλίδιο των 50 ml. Αυτό ισοδυναμεί περίπου με το 4 % της συνιστώμενης από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης νατρίου με την διατροφή των 2 g νατρίου για έναν ενήλικα.

Πολυσορβικό

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει περίπου 1 mg πολυσορβικό 80 σε κάθε 10 ml και 5 mg

πολυσορβικό 80 σε κάθε φιαλίδιο των 50 ml.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν παρατηρηθεί φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ραμουσιρουμάμπης και της πακλιταξέλης. Η φαρμακοκινητική της πακλιταξέλης δεν επηρεάστηκε κατά τη συγχορήγησή της με τη ραμουσιρουμάμπη και η φαρμακοκινητική της ραμουσιρουμάμπης δεν επηρεάστηκε κατά τη συγχορήγησή της με την πακλιταξέλη. Η φαρμακοκινητική της ιρινοτεκάνης και του ενεργού μεταβολίτη της SN-38, δεν επηρεάστηκε κατά τη συγχορήγηση με ραμουσιρουμάμπη. Η φαρμακοκινητική της ντοσεταξέλης ή της ερλοτινίμπης δεν επηρεάστηκε κατά τη συγχορήγηση με ραμουσιρουμάμπη.

Κύηση

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης/ Αντισύλληψη σε γυναίκες

Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφύγουν μία εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Cyramza και θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για την εγκυμοσύνη και το έμβρυο. Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως και 3 μήνες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας με ραμουσιρουμάμπη.

Κύηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ραμουσιρουμάμπης σε εγκύους. Οι μελέτες σε ζώα σχετικά με την τοξικότητα στην αναπαραγωγή είναι ανεπαρκείς (βλ. παράγραφο 5.3). Καθώς η αγγειογένεση είναι ζωτικής σημασίας για την εξέλιξη της εγκυμοσύνης και την ανάπτυξη του εμβρύου, η αναστολή της αγγειογένεσης μετά από τη χορήγηση ραμουσιρουμάμπης μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες στην εγκυμοσύνη, καθώς και στο έμβρυο. Το Cyramza θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εάν η ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραμουσιρουμάμπη, θα πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για την εξέλιξη της εγκυμοσύνης, καθώς και σχετικά με τον κίνδυνο για το έμβρυο. Το Cyramza δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ραμουσιρουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η απέκκριση στο μητρικό γάλα και η απορρόφηση από το στόμα αναμένεται να είναι χαμηλές. Καθώς δεν μπορεί να αποκλειστεί o κίνδυνος για τα θηλάζοντα νεογνά/βρέφη, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Cyramza και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ραμουσιρουμάμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η γυναικεία γονιμότητα είναι πιθανόν να επηρεαστεί αρνητικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ραμουσιρουμάμπη με βάση τις μελέτες που έχουν διεξαχθεί σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το Cyramza δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν συμπτώματα που επηρεάζουν την ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασης, συνιστάται να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα έως την υποχώρηση της επίδρασης του φαρμάκου.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίστηκαν με τη θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με κυτταροτοξική θεραπεία) ήταν:

Γαστρεντερική διάτρηση (βλ. παράγραφο 4.4)

Σοβαρή γαστρεντερική αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.4) Αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια (βλ. παράγραφο 4.4)

Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (βλ. παράγραφο 4.4)

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη ως μονοθεραπεία είναι: περιφερικό οίδημα, υπέρταση, διάρροια, κοιλιακό άλγος, κεφαλαλγία, πρωτεϊνουρία και θρομβοπενία.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία είναι: κόπωση/εξασθένιση, ουδετεροπενία, διάρροια, επίσταξη και στοματίτιδα.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη σε συνδυασμό με ερλοτινίμπη είναι: λοιμώξεις, διάρροια, υπέρταση, στοματίτιδα, πρωτεϊνουρία, αλωπεκία και επίσταξη.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι πίνακες 6 και 7 παρακάτω περιλαμβάνουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου από τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ που σχετίζονται με τη ραμουσιρουμάμπη είτε ως μονοθεραπεία για γαστρικό καρκίνο και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) είτε σε συνδυασμό με διαφορετικά σχήματα χημειοθεραπείας ή με ερλοτινίμπη για τη θεραπεία του γαστρικού καρκίνου, του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου (mCRC) και του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος του MedDRA.

Η ακόλουθη σύμβαση έχει χρησιμοποιηθεί για την ταξινόμηση της συχνότητας για τους πίνακες των ανεπιθύμητων ενεργειών:

Πολύ συχνές (≥ 1/10)

Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)

Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 6: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ραμουσιρουμάμπη ως μονοθεραπεία σε κλινικές μελέτες φάσης 3 (ασθενείς των μελετών REGARD, REACH-2 και REACH με άλφα φετοπρωτεΐνη ≥ 400 ng/ml)

Κατηγορία/ οργανικό σύστημα (MedDRA)	Πολύ συχνές	Συχνές	Όχι συχνές
Διαταραχές του αίματος και τουλεμφικού συστήματος	Θρομβοκυτταροπενία^α	Ουδετεροπενία^α
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές		Υποκαλιαιμία^α,βΥπονατριαιμία^α Υπολευκωματιναιμία^α
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία	Ηπατική εγκεφαλοπάθεια^γ
Αγγειακές διαταραχές	Υπέρταση^α,δ	Αρτηριακά θρομβοεμβολικάεπεισόδια^α
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχέςμεσοθωρακίου		Επίσταξη
Γαστρεντερικές διαταραχές	Κοιλιακό άλγος^α,ε Διάρροια	Εντερική απόφραξη^α	Διάτρηση τουγαστρεντερικού σωλήνα^α
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού		Εξάνθημα^α
Διαταραχές των νεφρών και τωνουροφόρων οδών	Πρωτεϊνουρία^α,στ
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης	Περιφερικό οίδημα	Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση^α

α Οι όροι αντιπροσωπεύουν μια ομάδα συμβάντων που περιγράφουν μια ιατρική έννοια και όχι ένα μεμονωμένο γεγονός ή προτιμώμενο όρο.

β Περιλαμβάνει: υποκαλιαιμία και μειωμένο κάλιο αίματος.

γ Με βάση τις μελέτες REACH-2 και REACH (ραμουσιρουμάμπη ως μονοθεραπεία στο HCC). Περιλαμβάνει ηπατική εγκεφαλοπάθεια και ηπατικό κώμα.

δ Περιλαμβάνει: αυξημένη αρτηριακή πίεση και υπέρταση.

ε Περιλαμβάνει: κοιλιακό άλγος, άλγος στην κατώτερη κοιλιακή χώρα, άλγος στην ανώτερη κοιλιακή χώρα και άλγος στην περιοχή του ήπατος.

στ Περιλαμβάνει ένα περιστατικό νεφρωσικού συνδρόμου.

Πίνακας 7: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ραμουσιρουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή ερλοτινίμπη σε κλινικές μελέτες φάσης 3 (RAINBOW, REVEL, RAISE και RELAY)

Κατηγορία/ οργανικό σύστημα(MedDRA)	Πολύ συχνές	Συχνές	Όχι συχνές
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Λοιμώξεις^ι,κ	Σήψη^α,β
Διαταραχές του αίματος και τουλεμφικού συστήματος	Ουδετεροπενία^α Λευκοπενία^α,γΘρομβοκυτταροπενία^α Αναιμία^ι	Εμπύρετη ουδετεροπενία^δ
Μεταβολικές καιδιατροφικές διαταραχές		Υπολευκωματιναιμία^α Υπονατριαιμία^α
Διαταραχές του νευρικούσυστήματος	Κεφαλαλγία^ι
Καρδιακές διαταραχές			Καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές διαταραχές	Υπέρταση^α,ε	Αρτηριακάθρομβοεμβολικά επεισόδια^α
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές καιδιαταραχές μεσοθωρακίου	Επίσταξη	Πνευμονική αιμορραγία^ι,λ
Γαστρεντερικές διαταραχές	Στοματίτιδα Διάρροια	Επεισόδια αιμορραγίας του γαστρεντερικού^α,στ Διάτρηση τουγαστρεντερικού σωλήνα^α Ουλορραγία^ι
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού	Αλωπεκία^ι	Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας^ζ
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών	Πρωτεϊνουρία^α,η
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης	Κόπωση^α,θ Φλεγμονή τωνβλεννογόνων^δ Περιφερικό οίδημα

α Οι όροι αντιπροσωπεύουν μια ομάδα συμβάντων που περιγράφουν μια ιατρική έννοια αντί για ένα συμβάν ή έναν προτιμώμενο όρο.

β Με βάση τη μελέτη RAINBOW (ραμουσιρουμάμπη συν πακλιταξέλη).

γ Με βάση τη μελέτη RAINBOW (ραμουσιρουμάμπη συν πακλιταξέλη). Περιλαμβάνει: λευκοπενία και μειωμένο αριθμό λευκοκυττάρων.

δ Με βάση τη μελέτη REVEL (ραμουσιρουμάμπη συν ντοσεταξέλη).

ε Περιλαμβάνει: αυξημένη αρτηριακή πίεση, υπέρταση, και υπερτασική μυοκαρδιοπάθεια.

στ Με βάση τη μελέτη RAINBOW (ραμουσιρουμάμπη συν πακλιταξέλη), τη μελέτη REVEL (ραμουσιρουμάμπη συν ντοσεταξέλη) και τη μελέτη RAISE (ραμουσιρουμάμπη συν FOLFIRI). Περιλαμβάνει: αιμορραγία από τον πρωκτό, αιμορραγική διάρροια, γαστρική αιμορραγία, γαστρεντερική αιμορραγία, αιματέμεση, αιματοχεσία, αιμορροϊδική αιμορραγία, σύνδρομο Mallory-Weiss, μέλαινα, οισοφαγική αιμορραγία, αιμορραγία από το ορθό και αιμορραγία από το ανώτερο γαστρεντερικό.

ζ Με βάση τη μελέτη RAISE (ραμουσιρουμάμπη συν FOLFIRI).

η Περιλαμβάνει περιστατικά νεφρωσικού συνδρόμου.

θ Με βάση τη μελέτη RAINBOW (ραμουσιρουμάμπη συν πακλιταξέλη) και τη μελέτη REVEL

(ραμουσιρουμάμπη συν ντοσεταξέλη). Περιλαμβάνει: κόπωση και εξασθένιση.

ι Με βάση τη μελέτη RELAY (ραμουσιρουμάμπη συν ερλοτινίμπη)

^κ Οι λοιμώξεις περιλαμβάνουν όλους τους προτιμώμενους όρους που είναι μέρος της κατηγορίας οργανικού συστήματος λοιμώξεις και παρασιτώσεις. Οι πιο συχνές λοιμώξεις (≥ 1 %) Βαθμού ≥ 3 περιλαμβάνουν: πνευμονία, κυτταρίτιδα, παρονυχία, δερματική λοίμωξη και λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος.

λ Περιλαμβάνει: αιμόπτυση, αιμορραγία από τον λάρυγγα, αιμοθώρακα (συνέβη ένα θανατηφόρο συμβάν) και πνευμονική αιμορραγία.

Οι σχετιζόμενες με την αντιαγγειογενετική θεραπεία κλινικά σημαντικές αντιδράσεις (συμπεριλαμβανομένων των αντιδράσεων Βαθμού ≥ 3) που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη σε κλινικές μελέτες ήταν: διατρήσεις του γαστρεντερικού σωλήνα, αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση και πρωτεϊνουρία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Καρκίνος του παχέος εντέρου

Ραμουσιρουμάμπη σε συνδυασμό με σχήμα FOLFIRI

Στη μελέτη RAISE, στους ασθενείς με mCRC που έλαβαν ραμουσιρουμάμπη και σχήμα FOLFIRI, η πιο συχνή (≥ 1 %) ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή της ραμουσιρουμάμπης ήταν η πρωτεϊνουρία (1,5 %). Οι πιο συχνές (≥ 1 %) ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στη διακοπή ενός ή περισσότερων συστατικών του σχήματος FOLFIRI ήταν: ουδετεροπενία (12,5 %), θρομβοκυτταροπενία (4,2 %), διάρροια (2,3 %) και στοματίτιδα (2,3 %). Το πιο συχνά διακοπτόμενο συστατικό του σχήματος FOLFIRI ήταν η 5-φθοριοουρακίλη bolus.

Ανεπιθύμητες ενέργειες από άλλες πηγές

Πίνακας 8: Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη ραμουσιρουμάμπη που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών και κατά τη διάρκεια της κυκλοφορίας του προϊόντος

Κατηγορία/ οργανικό σύστημα (MedDRA)	Συχνές	Όχι συχνές	Σπάνιες	Μη γνωστής συχνότητας
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστες καιπολύποδες)	Aιμαγγείωμα
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικούσυστήματος			Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια
Διαταραχές τουενδοκρινικού συστήματος	Υποθυρεοειδισμός
Διαταραχές του νευρικού συστήματος			Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας
Καρδιακές διαταραχές				Καρδιακή ανεπάρκεια^α

Αγγειακές διαταραχές				Aνευρύσματα και αρτηριακοί διαχωρισμοί
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχέςμεσοθωρακίου	Δυσφωνία

α Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, παρατηρήθηκε καρδιακή ανεπάρκεια με τη ραμουσιρουμάμπη, ως επί το πλείστον σε συνδυασμό με πακλιταξέλη. Βλ. παράγραφο 4.4.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δε δημιουργήθηκαν νέες ανησυχίες ως προς την ασφάλεια, με βάση τον περιορισμένο αριθμό παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν μονοθεραπεία με ραμουσιρουμάμπη στη μελέτη I4T-MC-JVDA (βλ. παράγραφο 5.1). Ένας ασθενής σε αυτή τη μελέτη είχε προοδευτική διεύρυνση της άπω αναπτυξιακής πλάκας του μηριαίου. Η επίδραση αυτού του ευρήματος στην ανάπτυξη δεν είναι γνωστή. Δεν αναφέρθηκαν νέες ανησυχίες ως προς την ασφάλεια στον περιορισμένο αριθμό παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν συνδυαστική θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη στις μελέτες J1S-MC-JV01 και J1S-MC-JV02 (βλ. παράγραφο 5.1).

Υπερβολική δόση

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία σε ανθρώπους. Το Cyramza έχει χορηγηθεί σε μία μελέτη φάσης 1 σε δόση έως και 10 mg/kg κάθε δύο εβδομάδες χωρίς αυτή να είναι η μέγιστη ανεκτή δόση. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να χρησιμοποιείται υποστηρικτική θεραπεία.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - CYRAMZA 10MG/ML

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, Αναστολείς VEGF/VEGFR

(Αγγειακός Ενδοθηλιακός Αυξητικός Παράγοντας), κωδικός ATC: L01FG02. Μηχανισμός δράσης

Ο Υποδοχέας 2 του Αγγειακού Ενδοθηλιακού Αυξητικού Παράγοντα (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) είναι ο βασικός μεσολαβητής της προκαλούμενης από τον VEGF αγγειογένεσης. Η ραμουσιρουμάμπη είναι ένα ανθρώπινο αντίσωμα στόχευσης υποδοχέων, και συνδέεται ειδικά στον Υποδοχέα 2 του VEGF και εμποδίζει τη σύνδεση των VEGF-A, VEGF-C και VEGF-D. Ως αποτέλεσμα, η ραμουσιρουμάμπη αναστέλλει την προκαλούμενη από προσδέτες ενεργοποίηση του Υποδοχέα 2 του VEGF και τις συνιστώσες της κατιούσας οδού σηματοδότησής του, συμπεριλαμβανομένων των ενεργοποιούμενων από μιτογόνα πρωτεϊνικών κινασών p44/p42, τον εξουδετερωτικό και προκαλούμενο από προσδέτες πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ανθρώπινων ενδοθηλιακών κυττάρων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Γαστρικός καρκίνος

Μελέτη RAINBOW

Η μελέτη RAINBOW, μία διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του Cyramza σε συνδυασμό με πακλιταξέλη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με πακλιταξέλη, διεξήχθη σε 665 ασθενείς με τοπικά υποτροπιάζοντα και ανεγχείρητο ή μεταστατικό γαστρικό καρκίνο (συμπεριλαμβανομένου του αδενοκαρκινώματος ΓΟΣ) μετά από χημειοθεραπεία που περιείχε πλατίνη και φθοριοπυριμιδίνη, με ή χωρίς ανθρακυκλίνη. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (overall survival, OS) και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (progression-free survival, PFS) και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (overall response rate, ORR). Οι ασθενείς θα έπρεπε να έχουν εμφανίσει εξέλιξη νόσου κατά τη διάρκεια ή εντός 4 μηνών μετά την τελευταία δόση της θεραπείας πρώτης γραμμής και να έχουν Κατάσταση Απόδοσης (PS) 0-1 κατά ECOG. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν Cyramza σε συνδυασμό με πακλιταξέλη (n = 330) ή εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με πακλιταξέλη (n = 335). Η τυχαιοποίηση ήταν διαστρωματωμένη με βάση τη γεωγραφική περιοχή, το χρόνο έως την εξέλιξη νόσου από την έναρξη της θεραπείας πρώτης γραμμής (< 6 μήνες έναντι

≥ 6 μήνες) και τη μετρησιμότητα της νόσου. Cyramza σε δόση 8 mg/kg ή εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε 2 εβδομάδες (κατά τις ημέρες 1 και 15) ενός κύκλου 28 ημερών. Πακλιταξέλη σε δόση 80 mg/m² χορηγήθηκε μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κατά τις ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών.

Η πλειονότητα (75 %) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στη μελέτη είχαν λάβει προηγούμενη συνδυαστική θεραπεία με πλατίνη και φθοριοπυριμιδίνη χωρίς ανθρακυκλίνη. Οι υπόλοιποι ασθενείς (25 %) είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με πλατίνη και φθοριοπυριμιδίνη σε συνδυασμό με ανθρακυκλίνη. Τα 2/3 των ασθενών εμφάνισαν εξέλιξη νόσου ενώ εξακολουθούσαν να λαμβάνουν θεραπεία πρώτης γραμμής (66,8 %). Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την ένταξη στη μελέτη, ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας: η διάμεση ηλικία ήταν 61 έτη, 71 % των ασθενών ήταν άνδρες, 61 % ήταν Καυκάσιοι, 35 % ήταν Ασιάτες, η Κατάσταση Απόδοσης (PS) κατά ECOG ήταν 0 για 39 % των ασθενών, 1 για 61 % των ασθενών, 81 % των ασθενών είχαν μετρήσιμη νόσο και 79 % είχαν γαστρικό καρκίνο, ενώ 21 % είχαν αδενοκαρκίνωμα ΓΟΣ. Η πλειοψηφία των ασθενών (76 %) είχαν εμφανίσει πρόοδο της νόσου εντός

6 μηνών από την έναρξη της θεραπείας πρώτης γραμμής. Για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Cyramza σε συνδυασμό με πακλιταξέλη, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 19 εβδομάδες, ενώ για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με πακλιταξέλη, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 12 εβδομάδες. Η διάμεση σχετική ένταση της δόσης του Cyramza ήταν 98,6 % και του εικονικού φαρμάκου ήταν 99,6 %. Η διάμεση σχετική ένταση της δόσης της πακλιταξέλης ήταν 87,7 % για το σκέλος της συνδυαστικής θεραπείας Cyramza και πακλιταξέλης και 93,2 % για το σκέλος της συνδυαστικής θεραπείας εικονικού φαρμάκου και πακλιταξέλης. Παρόμοιο ποσοστό ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών: 12 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με Cyramza σε συνδυασμό με πακλιταξέλη σε σύγκριση με 11 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με πακλιταξέλη.

Συστηματική αντινεοπλασματική θεραπεία μετά την απόσυρση από τη μελέτη χορηγήθηκε σε 47,9 % των ασθενών που έλαβαν Cyramza σε συνδυασμό με πακλιταξέλη και σε 46,0 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με πακλιταξέλη.

Η συνολική επιβίωση ήταν στατιστικά σημαντικά βελτιωμένη στους ασθενείς που έλαβαν Cyramza σε συνδυασμό με πακλιταξέλη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με πακλιταξέλη (αναλογία κινδύνου (HR)=0,807, 95 % CI: 0,678 έως 0,962, p = 0,0169). Παρατηρήθηκε αύξηση της διάμεσης επιβίωσης κατά 2,3 μήνες υπέρ του σκέλους της συνδυαστικής θεραπείας Cyramza και πακλιταξέλης: 9,63 μήνες στο σκέλος της συνδυαστικής θεραπείας Cyramza και πακλιταξέλης έναντι 7,36 μήνες στο σκέλος της συνδυαστικής θεραπείας εικονικού φαρμάκου και πακλιταξέλης. Η ελεύθερη εξέλιξης νόσου επιβίωση ήταν στατιστικά σημαντικά βελτιωμένη στους ασθενείς που έλαβαν Cyramza σε συνδυασμό με πακλιταξέλη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με πακλιταξέλη (HR=0,635, 95 % CI: 0,536 έως 0,752, p < 0,0001).

Παρατηρήθηκε αύξηση της διάμεσης PFS κατά 1,5 μήνες υπέρ του σκέλους της συνδυαστικής θεραπείας Cyramza και πακλιταξέλης: 4,4 μήνες στο σκέλος της συνδυαστικής θεραπείας Cyramza και πακλιταξέλης έναντι 2,9 μήνες στο σκέλος της συνδυαστικής θεραπείας εικονικού φαρμάκου και πακλιταξέλης. Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR πλήρης ανταπόκριση [complete response, CR] + μερική ανταπόκριση [partial response, PR]) ήταν σημαντικά βελτιωμένο στους ασθενείς που έλαβαν Cyramza σε συνδυασμό με πακλιταξέλη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με πακλιταξέλη (αναλογία πιθανοτήτων = 2,140, 95 % CI: 1,499 έως 3,160, p = 0,0001). Το ORR στο σκέλος της συνδυαστικής θεραπείας Cyramza και πακλιταξέλης ήταν 27,9 %, ενώ στο σκέλος της συνδυαστικής θεραπείας εικονικού φαρμάκου και πακλιταξέλης ήταν 16,1 %. Βελτιώσεις σε OS και PFS παρατηρήθηκαν σταθερά σε προκαθορισμένες υποομάδες με βάση την ηλικία, το φύλο και τη φυλή, καθώς και στις περισσότερες άλλες προκαθορισμένες υποομάδες. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.

Πίνακας 9: Σύνοψη δεδομένων αποτελεσματικότητας – Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας

(Intent to treat, ITT)

	Cyramza σε συνδυασμό με πακλιταξέληN = 330	Εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με πακλιταξέληN = 335
Συνολική επιβίωση, μήνες
Διάμεση τιμή (95 % CI)	9,6 (8,5, 10,8)	7,4 (6,3, 8,4)
Αναλογία κινδύνου (95 % CI)	0,807 (0,678, 0,962)
Τιμή p (p-value) διαστρωματωμένου ελέγχου λογαριθμικής σειράς	0,0169
Ελεύθερη εξέλιξης νόσου επιβίωση, μήνες
Διάμεση τιμή (95 % CI)	4,4 (4,2, 5,3)	2,9 (2,8, 3,0)
Αναλογία κινδύνου (95 % CI)	0,635 (0,536, 0,752)
Τιμή p (p-value) διαστρωματωμένου ελέγχου λογαριθμικής σειράς	< 0,0001
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (CR+PR)
Ποσοστό % (95 % CI)	27,9 (23,3, 33,0)	16,1 (12,6, 20,4)
Αναλογία πιθανοτήτων	2,140 (1,449, 3,160)
Τιμή p (p-value) διαστρωματωμένου ελέγχου CMH	0,0001

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR = πλήρης ανταπόκριση, PR = μερική ανταπόκριση, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Πιθανότητα Συνολικής Επιβίωσης

Εικόνα 1: Καμπύλες της συνολικής επιβίωσης κατά Kaplan-Meier για το Cyramza σε συνδυασμό με πακλιταξέλη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με πακλιταξέλη στη μελέτη RAINBOW

Progression-free Survival Probability

Cyramza + Πακλιταξέλη Εικονικό φάρμακο + Πακλιταξέλη

Αρ. ασθενών σε κίνδυνο

Cyramza + Πακλιταξέλη

Εικονικό φάρμακο + Πακλιταξέλη

Χρόνος από την Τυχαιοποίηση (Μήνες)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cyramza + Πακλιταξέλη

Εικονικό φάρμακο + Πακλιταξέλη

Αρ. ασθενών σε κίνδυνο

Πιθανότητα Ελεύθερης Εξέλιξης Νόσου Επιβίωσης

Εικόνα 2: Καμπύλες της ελεύθερης εξέλιξης νόσου επιβίωσης κατά Kaplan-Meier για το Cyramza σε συνδυασμό με πακλιταξέλη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με πακλιταξέλη στη μελέτη RAINBOW

Cyramza + Πακλιταξέλη	330	259	188	104	70	43	28	15	11	7	3	1
Εικονικό φάρμακο + Πακλιταξέλη	335	214	124	50	34	21	12	8	5	3	3	3

Time Since Randomization (Months)

Cyramza+Paclitaxel

Placebo+Paclitaxel

Number at Risk

Cyramza+Paclitaxel

Placebo+Paclitaxel

Χρόνος από την Τυχαιοποίηση (Μήνες)

Μελέτη REGARD

Η μελέτη REGARD, μία πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, μελέτη του Cyramza σε συνδυασμό με βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με BSC, διεξήχθη σε 355 ασθενείς με τοπικά υποτροπιάζοντα και ανεγχείρητο ή μεταστατικό γαστρικό καρκίνο (συμπεριλαμβανομένου του αδενοκαρκινώματος ΓΟΣ) μετά από

χημειοθεραπεία που περιείχε πλατίνη ή φθοριοπυριμιδίνη. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την ελεύθερη εξέλιξης νόσου επιβίωση (PFS). Οι ασθενείς θα έπρεπε να έχουν εμφανίσει εξέλιξη νόσου κατά τη διάρκεια ή εντός 4 μηνών μετά την τελευταία δόση της θεραπείας πρώτης γραμμής για τη μεταστατική νόσο ή κατά τη διάρκεια της επικουρικής θεραπείας ή εντός 6 μηνών μετά την τελευταία δόση της επικουρικής θεραπείας, καθώς και να έχουν Κατάσταση Απόδοσης (PS) 0-1 κατά ECOG. Για να ενταχθούν στη μελέτη, οι ασθενείς θα έπρεπε να έχουν ολική χολερυθρίνη ≤ 1,5 mg/dl και AST και ALT ≤ 3 φορές την ULN ή ≤ 5 φορές την ULN σε περίπτωση ύπαρξης ηπατικών μεταστάσεων.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν ενδοφλέβια έγχυση Cyramza 8 mg/kg (n = 238) ή εικονικού φαρμάκου (n = 117) κάθε 2 εβδομάδες. Η τυχαιοποίηση ήταν διαστρωματωμένη με βάση την απώλεια σωματικού βάρους στο διάστημα των προηγούμενων

3 μηνών (≥ 10 % έναντι < 10 %), τη γεωγραφική περιοχή και την εντόπιση του πρωτοπαθούς όγκου (γαστρικός έναντι ΓΟΣ). Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν παρόμοια στις 2 ομάδες. Η Κατάσταση Απόδοσης (PS) κατά ECOG ήταν 1 για 72 % των ασθενών. Στη μελέτη REGARD δεν εντάχθηκαν ασθενείς με ηπατική κίρρωση κατηγορίας Β ή Γ κατά Child-Pugh. Ποσοστό 11 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Cyramza και 6 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Η συνολική επιβίωση ήταν στατιστικά σημαντικά βελτιωμένη στους ασθενείς που έλαβαν Cyramza σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR = 0,776, 95 % CI: 0,603 έως 0,998,

p = 0,0473) και αντιστοιχούσε σε μείωση 22 % του κινδύνου θανάτου και σε αύξηση της διάμεσης επιβίωσης σε 5,2 μήνες για το Cyramza από 3,8 μήνες για το εικονικό φάρμακο. Η ελεύθερη εξέλιξης νόσου επιβίωση ήταν στατιστικά σημαντικά βελτιωμένη στους ασθενείς που έλαβαν Cyramza σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR=0,483, 95 % CI: 0,376 έως 0,620,

p < 0,0001) και αντιστοιχούσε σε μείωση 52 % του κινδύνου εξέλιξης της νόσου ή θανάτου και σε αύξηση της διάμεσης PFS σε 2,1 μήνες για το Cyramza έναντι 1,3 μήνες για το εικονικό φάρμακο. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10: Σύνοψη δεδομένων αποτελεσματικότητας – Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας (ITT)

	Cyramza N=238	Εικονικό φάρμακοN=117
Συνολική επιβίωση, μήνες
Διάμεση τιμή (95 % CI)	5,2 (4,4, 5,7)	3,8 (2,8, 4,7)
Αναλογία κινδύνου (95 % CI)	0,776 (0,603, 0,998)
Τιμή p (p-value) διαστρωματωμένου ελέγχου λογαριθμικής σειράς	0,0473
Ελεύθερη εξέλιξης νόσου επιβίωση, μήνες
Διάμεση τιμή (95 % CI)	2,1 (1,5, 2,7)	1,3 (1,3, 1,4)
Αναλογία κινδύνου (95 % CI)	0,483 (0,376, 0,620)
Τιμή p (p-value) διαστρωματωμένου ελέγχου λογαριθμικής σειράς	< 0,0001
Ποσοστό % PFS στις 12 εβδομάδες (95 % CI)	40,1 (33,6, 46,4)	15,8 (9,7, 23,3)

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης

Εικόνα 3: Καμπύλες της συνολικής επιβίωσης κατά Kaplan-Meier για το Cyramza έναντι του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη REGARD

Cyramza

Εικονικό φάρμακο

1.0

Probabilit y of Overall Survival

Πιθανότητα Συνολικής Επιβίωσης

0.8

0.6

0.4

Placebo

0.2

0.0

Number at Risk

Αρ. ασθενών σε κίνδυνο

0 1 2 3 4 5

Time Since Randomization (Months)

Χρόνος από την Τυχαιοποίηση (Μήνες)

6 7 8

9 10

11 12

13 14

15 16

17 18

19 20

26 27 28

Cyramza 238	154	92	49	17	7	3	0	0
Εικονικό 117φάρμακο	66	34	20	7	4	2	1	0

Placebo

Βάσει περιορισμένων δεδομένων από ασθενείς με HER2-θετικό γαστρικό καρκίνο ή αδενοκαρκίνωμα ΓΟΣ που συμμετείχαν στη μελέτη REGARD, και ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με τραστουζουμάμπη (μελέτη RAINBOW), θεωρείται απίθανο το Cyramza να έχει βλαβερές επιδράσεις ή ότι δεν έχει καμία επίδραση σε ασθενείς με HER2-θετικό γαστρικό καρκίνο. Αναλύσεις post hoc μη διαστρωματωμένων υπο-ομάδων ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη RAINBOW και είχαν λάβει τραστουζουμάμπη (n = 39), υποδηλώνουν όφελος επιβίωσης σε αυτούς τους ασθενείς (HR=0,679,

95 % CI: 0,327 έως 1,419) και αποδεικνύουν όφελος για ελεύθερη εξέλιξης νόσου επιβίωση (PFS) (HR=0,399, 95 % CI: 0,194 έως 0,822).

Καρκίνος του παχέος εντέρου

Μελέτη RAISE

Η μελέτη RAISE ήταν μία παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, μελέτη του Cyramza σε συνδυασμό με σχήμα FOLFIRI έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σχήμα FOLFIRI, σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC), οι οποίοι εμφάνισαν εξέλιξη νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από πρώτης γραμμής θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη, οξαλιπλατίνη και μία φθοριοπυριμιδίνη. Οι ασθενείς έπρεπε να είχαν PS=0 ή 1 κατά ECOG και να είχαν εμφανίσει εξέλιξη νόσου εντός 6 μηνών από την τελευταία χορήγηση της αγωγής πρώτης γραμμής. Οι ασθενείς έπρεπε να είχαν ικανοποιητική ηπατική και νεφρική λειτουργία και κατάσταση πήξης. Ασθενείς με ιστορικό μη ελεγχόμενης κληρονομικής ή επίκτητης αιμορραγίας ή διαταραχών πήξης, πρόσφατο ιστορικό σοβαρής (Βαθμού ≥ 3) αιμορραγίας ή όσοι είχαν εμφανίσει αρτηριακό θρομβωτικό επεισόδιο (ΑΘΕ) εντός διαστήματος 12 μηνών πριν την τυχαιοποίηση, εξαιρέθηκαν από τη μελέτη. Επιπλέον, εξαιρέθηκαν ασθενείς εάν είχαν εμφανίσει οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: αρτηριακό θρομβωτικό επεισόδιο, Βαθμού 4 υπέρταση, Βαθμού 3 πρωτεϊνουρία, Βαθμού 3-4 αιμορραγικό επεισόδιο ή διάτρηση εντέρου κατά τη διάρκεια θεραπείας πρώτης γραμμής με μπεβασιζουμάμπη.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 1.072 ασθενείς (1:1) να λάβουν είτε Cyramza (n = 536) σε δοσολογία 8 mg/kg ή εικονικό φάρμακο (n = 536), σε συνδυασμό με σχήμα FOLFIRI. Όλα τα φαρμακευτικά σκευάσματα χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως. Το δοσολογικό σχήμα του FOLFIRI ήταν: ιρινοτεκάνη 180 mg/m² χορηγούμενη για διάστημα 90 λεπτών και φυλλινικό οξύ 400 mg/m² χορηγούμενο συγχρόνως για διάστημα 120 λεπτών. Ακολούθως, χορήγηση bolus 5-φθοριοουρακίλης (5-FU)

400 mg/m² για διάστημα 2 έως 4 λεπτών και στη συνέχεια χορήγηση 5-FU 2.400 mg/m² με συνεχή έγχυση για διάστημα 46 έως 48 ώρες. Οι θεραπευτικοί κύκλοι και για τα δύο σκέλη της αγωγής επαναλαμβάνονταν κάθε 2 εβδομάδες. Στους ασθενείς που διέκοψαν ένα ή περισσότερα συστατικά της αγωγής λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, επετράπη η συνέχιση της αγωγής με τα υπόλοιπα συστατικά έως την εμφάνιση εξέλιξης νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (OS), ενώ τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την ελεύθερη εξέλιξης νόσου επιβίωση (PFS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και την ποιότητα ζωής (QoL), χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο QLQ-C30 του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Έρευνας και Θεραπείας του Καρκίνου (EORTC). Η τυχαιοποίηση ήταν διαστρωματωμένη με βάση τη γεωγραφική περιοχή, τον KRAS τύπο του όγκου (μεταλλαγμένος ή φυσικός τύπος) και το διάστημα ως την εξέλιξη νόσου (TTP) μετά την έναρξη της θεραπείας πρώτης γραμμής (< 6 μήνες έναντι ≥ 6 μήνες).

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την ένταξη στην μελέτη στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (Intent To Treat population, ITT) ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπευτικών σκελών. Η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη και 40 % των ασθενών ήταν ≥ 65 ετών, 57 % των ασθενών ήταν άνδρες, 76 % ήταν Λευκοί και 20 % Ασιάτες, 49 % είχαν PS=0 κατά ECOG, 49 % των ασθενών είχε όγκους με μετάλλαξη στο KRAS και για 24 % των ασθενών το διάστημα ως την εξέλιξη νόσου (TTP) ήταν < 6 μήνες, μετά την έναρξη της θεραπείας πρώτης γραμμής. Συστηματική αντινεοπλασματική αγωγή μετά τη διακοπή της θεραπείας δόθηκε σε 54 % των ασθενών που έλαβαν Cyramza και σχήμα FOLFIRI και σε 56 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και σχήμα FOLFIRI.

Η συνολική επιβίωση ήταν στατιστικά σημαντικά βελτιωμένη στους ασθενείς που έλαβαν Cyramza και σχήμα FOLFIRI συγκριτικά με όσους έλαβαν εικονικό φάρμακο και σχήμα FOLFIRI (HR=0,844, 95 % CI: 0,730 έως 0,976, p = 0,0219). Υπήρξε αύξηση στη διάμεση επιβίωση κατά 1,6 μήνες υπέρ του σκέλους Cyramza και σχήματος FOLFIRI: 13,3 μήνες στο σκέλος Cyramza και FOLFIRI και 11,7 μήνες στο σκέλος εικονικού φαρμάκου και FOLFIRI. Η ελεύθερη εξέλιξης νόσου επιβίωση ήταν στατιστικά σημαντικά βελτιωμένη στους ασθενείς που έλαβαν Cyramza και σχήμα FOLFIRI συγκριτικά με όσους έλαβαν εικονικό φάρμακο και FOLFIRI (HR=0,793, 95 % CI: 0,697 έως 0,903, p = 0,0005). Υπήρξε αύξηση στη διάμεση PFS κατά 1,2 μήνες υπέρ του σκέλους Cyramza και σχήμα FOLFIRI: 5,7 μήνες στο σκέλος Cyramza και FOLFIRI και 4,5 μήνες στο σκέλος εικονικού φαρμάκου και FOLFIRI. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας φαίνονται στον Πίνακα 11 και τις Εικόνες 4 και 5.

Διεξήχθησαν προκαθορισμένες αναλύσεις για OS και PFS βάσει διαστρωματωμένων παραγόντων. Η Αναλογία Κινδύνου (HR) για την ολική επιβίωση (OS) ήταν 0,82 (95 % CI: 0,67 έως 1,0), στους ασθενείς με όγκο φυσικού τύπου ως προς KRAS και 0,89 (95 % CI: 0,73 έως 1,09) στους ασθενείς με όγκο που φέρει μετάλλαξη στο KRAS. Στους ασθενείς με TTP ≥ 6 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής πρώτης γραμμής, το HR για OS ήταν 0,86 (95 % CI: 0,73 έως 1,01) και 0,86 (95 % CI: 0,64 έως 1,13) στους ασθενείς με TTP < 6 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής πρώτης γραμμής. Προκαθορισμένες αναλύσεις για τα OS και PFS σε υπο-ομάδες με βάση την ηλικία (< 65 και ≥ 65 έτη), το φύλο, τη φυλή, το PS (0 ή ≥ 1) κατά ECOG, τον αριθμό των οργάνων που έχουν επηρεαστεί, την ύπαρξη μόνο ηπατικών μεταστάσεων, την εντόπιση του πρωτογενή όγκου (κόλον ή ορθό), τα επίπεδα καρκινοεμβρυονικού αντιγόνου (< 200 μg/l, ≥ 200 μg/l), έδειξαν όλες θεραπευτική επίδραση υπέρ της αγωγής με Cyramza και σχήμα FOLFIRI έναντι του εικονικού φαρμάκου και σχήματος FOLFIRI. Στις 32 από τις 33 προκαθορισμένες αναλύσεις των υπο-ομάδων για OS, το HR ήταν < 1,0. Η μοναδική υπο-ομάδα με HR > 1 αφορούσε ασθενείς με εξέλιξη νόσου, από την έναρξη της αγωγής πρώτης γραμμής με μπεβασιζουμάμπη, σε διάστημα < 3 μήνες (HR= 1,02 [95 % CI: 0,68 έως 1,55]). Αυτή η υπο-ομάδα μπορεί να θεωρηθεί ότι αφορά σε ασθενείς με επιθετική νόσο, σχετικά ανθεκτική σε θεραπεία πρώτης γραμμής. Ασθενείς που εμφάνισαν ουδετεροπενία είχαν μεγαλύτερη διάμεση OS, και στα δύο θεραπευτικά σκέλη, από αυτούς που δεν εμφάνισαν ουδετεροπενία. Η διάμεση OS στους ασθενείς που εμφάνισαν οποιουδήποτε βαθμού ουδετεροπενία ήταν μεγαλύτερη στο σκέλος ραμουσιρουμάμπης (16,1 μήνες), σε σύγκριση με τους ασθενείς στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (12,6 μήνες). Η διάμεση OS στους ασθενείς που δεν εμφάνισαν ουδετεροπενία ήταν 10,7 μήνες και στα δύο θεραπευτικά σκέλη.

Πίνακας 11: Σύνοψη δεδομένων αποτελεσματικότητας – Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας (ITT)

	Cyramza και FOLFIRIN = 536	Εικονικό φάρμακο και FOLFIRIN = 536
Συνολική επιβίωση, μήνες
Διάμεση τιμή (95 % CI)	13,3 (12,4, 14,5)	11,7 (10,8, 12,7)
Αναλογία κινδύνου (95 % CI)	0,84 (0,73, 0,98)
Τιμή p (p-value) διαστρωματωμένου ελέγχου λογαριθμικής σειράς	0,022
Ελεύθερη εξέλιξης νόσου επιβίωση, μήνες
Διάμεση τιμή (95 % CI)	5,7 (5,5, 6,2)	4,5 (4,2, 5,4)
Αναλογία κινδύνου (95 % CI)	0,79 (0,70, 0,90)
Τιμή p (p-value) διαστρωματωμένου ελέγχου λογαριθμικής σειράς	< 0,001

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης

Εικόνα 4: Καμπύλες της συνολικής επιβίωσης κατά Kaplan-Meier για το Cyramza σε συνδυασμό με σχήμα FOLFIRI έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σχήμα FOLFIRI στη μελέτη RAISE

Εικόνα 5: Καμπύλες της ελεύθερης εξέλιξης νόσου επιβίωσης κατά Kaplan-Meier για το Cyramza σε συνδυασμό με σχήμα FOLFIRI έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σχήμα FOLFIRI στη μελέτη RAISE

Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) ήταν παρόμοιο και στα δύο θεραπευτικά σκέλη (13,4 % έναντι 12,5 %, για ραμουσιρουμάμπη και FOLFIRI έναντι εικονικού φαρμάκου και FOLFIRI, αντίστοιχα). Το ποσοστό ελέγχου της νόσου (πλήρης ανταπόκριση συν μερική ανταπόκριση συν σταθερή κατάσταση νόσου) ήταν αριθμητικά υψηλότερο στους ασθενείς υπό ραμουσιρουμάμπη και FOLFIRI έναντι των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο και FOLFIRI (74,1 % έναντι 68,8 %, αντίστοιχα). Αναφορικά με το ερωτηματολόγιο QLQ-C30 του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Έρευνας και Θεραπείας του Καρκίνου (EORTC), οι ασθενείς του θεραπευτικού σκέλους της ραμουσιρουμάμπης και FOLFIRI ανέφεραν παροδική μείωση της ποιότητας ζωής συγκριτικά με τους ασθενείς στο θεραπευτικό σκέλος του εικονικού φαρμάκου και FOLFIRI, για τις περισσότερες ερωτήσεις. Μετά τον πρώτο μήνα αγωγής, αναφέρθηκαν λίγες διαφορές μεταξύ των θεραπευτικών σκελών της μελέτης.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)

Μελέτη RELAY

Η μελέτη RELAY ήταν μια παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη φάσης 3 του Cyramza σε συνδυασμό με ερλοτινίμπη έναντι εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με ερλοτινίμπη στην οποία τυχαιοποιήθηκαν (1:1) 449 ασθενείς με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), οι οποίοι κατά την είσοδο στη μελέτη έφεραν μεταλλάξεις που ενεργοποιούν τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) με απαλοιφή του εξονίου 19 ή σημειακή μετάλλαξη L858R στο εξόνιο 21 και που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Οι κατάλληλοι ασθενείς είχαν Κατάσταση Απόδοσης (PS) κατά ECOG 0 ή 1. Ασθενείς με μεταστάσεις στο ΚΝΣ ή με γνωστές μεταλλάξεις T790M του EGFR κατά την έναρξη της μελέτης, εξαιρέθηκαν από τη μελέτη. Ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, με καρδιαγγειακά συμβάματα, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είχαν εμφανίσει οποιοδήποτε αρτηριακό θρομβωτικό επεισόδιο εντός 6 μηνών πριν από την ένταξη στη μελέτη, εξαιρέθηκαν επίσης από τη μελέτη.

Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα χαρακτηριστικά κατά την ένταξη στη μελέτη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Το 77 % των ασθενών ήταν Ασιάτες και το 22 % ήταν Καυκάσιοι. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Cyramza συν ερλοτινίμπη παρουσίασαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στην ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο συν ερλοτινίμπη (Πίνακας 12). Συνεπή αποτελέσματα

παρατηρήθηκαν σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των απαλοιφών του εξονίου 19 και της υποκατάστασης του εξονίου 21 (L858R), της ηλικίας, της φυλής (Καυκάσιοι HR: 0,618, Ασιάτες HR: 0,638), των καπνιστών και των όσων δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές. Τα δεδομένα συνολικής επιβίωσης ήταν ανώριμα κατά το χρόνο της πρώτης ανάλυσης της PFS (17,6 % ωριμότητα). Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της RELAY φαίνονται στον Πίνακα 12 και στην Εικόνα 6.

Πίνακας 12: Σύνοψη δεδομένων αποτελεσματικότητας της μελέτης RELAY – Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας (ΙΤΤ)

	Cyramza σε συνδυασμό με ερλοτινίμπηN = 224	Εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ερλοτινίμπηN = 225
Ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση
Αριθμός συμβάντων (%)	122 (54,5)	158 (70,2)
Διάμεση τιμή - μήνες(95 % CI)	19,4 (15,38, 21,55)	12,4 (10,97, 13,50)
Αναλογία κινδύνου (95 %CI)	0,591 (0,461, 0,760)
Τιμή p (p-value) διαστρωματωμένου ελέγχου λογαριθμικήςσειράς	< 0,0001
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (Πλήρης ανταπόκριση + Μερική ανταπόκριση)
Ποσοστό % (95 % CI)	76 (70,8, 81,9)	75 (69,0, 80,3)
CR, Ν (%)	3 (1,3)	2 (0,9)
PR, Ν (%)	168 (75,0)	166 (73,8)
Διάρκεια της ανταπόκρισης	N = 171	N = 168
Αριθμός συμβάντων (%)	101 (59,1)	128 (76,2)
Διάμεση τιμή - μήνες (95 % CI)	18,0 (13,86, 19,78)	11,1 (9,69, 12,29)
Αναλογία κινδύνου (95 %CI)	0,619 (0,477, 0,805)
Τιμή p (p-value) μη διαστρωματωμένου ελέγχου λογαριθμικήςσειράς	0,0003

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, NR= δεν επιτεύχθηκε, CR= πλήρης ανταπόκριση, PR= μερική ανταπόκριση. Τα καταληκτικά σημεία ήταν άλφα-προστατευμένα.

Εικόνα 6: Καμπύλες της ελεύθερης εξέλιξης της νόσου επιβίωσης κατά Kaplan-Meier για το Cyramza σε συνδυασμό με ερλοτινίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με ερλοτινίμπη στη μελέτη RELAY

Μια τελική ανάλυση της OS, για την οποία η μελέτη δεν είχε ισχύ, πραγματοποιήθηκε σε

297 συμβάντα (ωριμότητα 66,1 %). Η διαστρωματωμένη HR για την OS ήταν 0,98 [95 % CI 0,78 – 1,24, p = 0,864] με διάμεση OS τους 51,1 μήνες [95 % CI 44,85 – 57,26] για το Cyramza με ερλοτινίμπη έναντι των 46,0 μηνών [95 % CI 43,56 – 53,03] για το εικονικό φάρμακο με την ερλοτινίμπη.

Μελέτη REVEL

Η μελέτη REVEL, μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του Cyramza σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη έναντι εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, διεξήχθη σε 1.253 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC πλακώδους ή μη πλακώδους ιστολογικού τύπου, με πρόοδο νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά από μία θεραπεία βασισμένη σε πλατίνη. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (OS). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1, για να λάβουν Cyramza σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη (n = 628) ή εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη (n = 625). Η τυχαιοποίηση ήταν διαστρωματωμένη με βάση τη γεωγραφική περιοχή, το φύλο, την προηγούμενη θεραπεία συντήρησης και την Κατάσταση Απόδοσης (PS) κατά ECOG. To Cyramza σε δοσολογία 10 mg/kg ή το εικονικό φάρμακο και η ντοσεταξέλη σε δοσολογία 75 mg/m² χορηγήθηκαν το καθένα με ενδοφλέβια έγχυση την ημέρα 1 ενός κύκλου 21 ημερών. Στα κέντρα της Ανατολικής Ασίας χορηγήθηκε μειωμένη δόση ντοσεταξέλης 60 mg/m² κάθε 21 ημέρες. Ασθενείς με πρόσφατη σοβαρή πνευμονική, γαστρεντερική ή μετεγχειρητική αιμορραγία, ενδείξεις αιμορραγίας στο ΚΝΣ, διήθηση του όγκου στους μείζονες αεραγωγούς ή μείζονα αιμοφόρα αγγεία, σπηλαίωση εντός του όγκου και ιστορικό σοβαρών αιμορραγιών ή μη ελεγχόμενων διαταραχών θρόμβωσης, εξαιρέθηκαν από τη μελέτη. Επιπλέον, εξαιρέθηκαν ασθενείς που λάμβαναν οποιαδήποτε αντιπηκτική αγωγή και/ή ήταν σε χρόνια αγωγή με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη σκευάσματα ή άλλους αντι-αιμοπεταλιακούς παράγοντες καθώς και όσοι δεν είχαν λάβει θεραπεία για κλινικά ασταθείς μεταστάσεις εγκεφάλου/ΚΝΣ. Επιτρεπόταν η χρήση ασπιρίνης σε δόσεις έως 325 mg/ημέρα (βλ. παράγραφο 4.4). Μικρός αριθμός μη Καυκάσιων, κυρίως Μαύρων ασθενών (2,6 %) συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Ως εκ τούτου, υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για το συνδυασμό ραμουσιρουμάμπης και ντοσεταξέλης σε αυτούς τους ασθενείς με προχωρημένο NSCLC καθώς και σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, καρδιαγγειακή νόσο και παχυσαρκία.

Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας: η διάμεση ηλικία ήταν 62 έτη, 67 % των ασθενών ήταν άνδρες, 82 % ήταν Καυκάσιοι, 13 % ήταν Ασιάτες, η Κατάσταση Απόδοσης (PS) κατά ECOG ήταν 0 για 32 % των ασθενών, 1 για 67 % των ασθενών, 73 % των ασθενών είχαν μη πλακώδη ιστολογικό τύπο και 26 % είχαν πλακώδη ιστολογικό τύπο. Οι πιο συνήθεις προηγούμενες θεραπείες περιλάμβαναν πεμετρεξίδη (38 %), γεμσιταβίνη (25 %), ταξάνη (24 %) και μπεβασιζουμάμπη (14 %), 22 % των ασθενών έλαβαν προηγούμενη θεραπεία συντήρησης. Η διάμεση διάρκεια θεραπείας με ντοσεταξέλη ήταν 14,1 εβδομάδες για το θεραπευτικό σκέλος της ραμουσιρουμάμπης σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη (με διάμεσο αριθμό χορηγούμενων εγχύσεων 4,0) και 12,0 εβδομάδες για το θεραπευτικό σκέλος του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη (με διάμεσο αριθμό χορηγούμενων εγχύσεων 4,0).

Η συνολική επιβίωση (OS) βελτιώθηκε στατιστικά σημαντικά στους ασθενείς που έλαβαν Cyramza

και ντοσεταξέλη έναντι εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο και ντοσεταξέλη (HR=0,857,

95 % CI: 0,751 έως 0,979, p = 0,024). Υπήρξε αύξηση στη διάμεση επιβίωση κατά 1,4 μήνες, υπέρ του σκέλους Cyramza και ντοσεταξέλης: 10,5 μήνες στο σκέλος Cyramza και ντοσεταξέλης και

9,1 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου με ντοσεταξέλη. Η ελεύθερη εξέλιξης νόσου επιβίωση (PFS) βελτιώθηκε στατιστικά σημαντικά στους ασθενείς που έλαβαν Cyramza και ντοσεταξέλη, έναντι εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο και ντοσεταξέλη (HR=0,762, 95 % CI: 0,677 έως 0,859, p < 0,001). Υπήρξε αύξηση της διάμεσης PFS κατά 1,5 μήνες, υπέρ του σκέλους Cyramza και ντοσεταξέλης: 4,5 μήνες στο σκέλος Cyramza και ντοσεταξέλης και 3 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου με ντοσεταξέλη. Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) ήταν στατιστικά σημαντικά βελτιωμένο στους ασθενείς που έλαβαν Cyramza και ντοσεταξέλη, έναντι εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο και ντοσεταξέλη (22,9 % έναντι 13,6 %, p < 0,001). Η κύρια ανάλυση Ποιότητας Ζωής (QoL analysis) έδειξε παρόμοιο χρόνο επιδείνωσης όλων των αποτελεσμάτων στην Κλίμακα Συμπτωμάτων Καρκίνου του Πνεύμονα (Lung Cancer Symptom Scale (LCSS)) μεταξύ των θεραπευτικών σκελών.

Σταθερή βελτίωση (ραμουσιρουμάμπη και ντοσεταξέλη έναντι εικονικού φαρμάκου και ντοσεταξέλης) παρατηρήθηκε σε σημαντικές υποκατηγορίες των PFS και OS. Στις υποκατηγορίες OS περιλαμβάνονταν τα εξής: μη πλακώδης ιστολογικός τύπος (HR=0,83, 95 % CI: 0,71 έως 0,97, διάμεση OS [mOS]: 11,1 έναντι 9,7 μήνες) και πλακώδης ιστολογικός τύπος (HR=0,88, 95 % CI: 0,69 έως 1,13, mOS: 9,5 έναντι 8,2 μήνες), ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία συντήρησης (HR=0,69,

95 % CI: 0,51 έως 0,93, mOS: 14,4 έναντι 10,4 μήνες), χρονικό διάστημα από την έναρξη

προηγούμενης θεραπείας < 9 μήνες (HR=0,75, 95 % CI: 0,64 έως 0,88, mOS: 9,3 έναντι 7,0 μήνες),

ασθενείς < 65 ετών (HR=0,74, 95 % CI: 0,62 έως 0,87, mOS: 11,3 έναντι 8,9 μήνες). Παρατηρήθηκε μία τάση λιγότερης αποτελεσματικότητας με την αύξηση της ηλικίας, σε ασθενείς που λάμβαναν ραμουσιρουμάμπη και ντοσεταξέλη για την αντιμετώπιση προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, με εξέλιξη νόσου μετά από χημειοθεραπεία βασισμένη σε πλατίνη (βλ. παράγραφο 5.1). Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα μεταξύ των θεραπευτικών σκελών, στους ασθενείς ≥ 65 ετών (OS HR=1,10, 95 % CI: 0,89 έως 1,36, διάμεση OS [mOS]: 9,2 έναντι 9,3 μήνες, βλ. παράγραφο 4.4), τους ασθενείς που είχαν πριν λάβει θεραπεία με ταξάνες (HR=0,81, 95 % CI:0,62 έως 1,07, mOS 10,8 έναντι 10,4 μήνες) και σε όσους το χρονικό διάστημα από την έναρξη της προηγούμενης θεραπείας ήταν ≥ 9 μήνες (HR=0,95, 95 % CI: 0,75 έως 1,2, mOS: 13,7 έναντι 13,3 μήνες). Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας φαίνονται στον Πίνακα 13.

Πίνακας 13: Σύνοψη δεδομένων αποτελεσματικότητας – Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας (ΙΤΤ)

	Cyramza και ντοσεταξέληN = 628	Εικονικό φάρμακο και ντοσεταξέληN = 625
Συνολική επιβίωση, μήνες
Διάμεση τιμή - μήνες (95 % CI)	10,5 (9,5, 11,2)	9,1 (8,4, 10,0)
Αναλογία κινδύνου (95 % CI)	0,857 (0,751, 0,979)
Τιμή p (p-value) διαστρωματωμένου ελέγχου λογαριθμικής σειράς	0,024
Ελεύθερη εξέλιξης νόσου επιβίωση, μήνες
Διάμεση τιμή (95 % CI)	4,5 (4,2, 5,4)	3,0 (2,8, 3,9)
Αναλογία κινδύνου (95 % CI)	0,762 (0,677, 0,859)
Τιμή p (p-value) διαστρωματωμένου ελέγχου λογαριθμικής σειράς	< 0,001
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (CR +PR)
Ποσοστό % (95 % CI)	22,9 (19,7, 26,4)	13,6 (11,0, 16,5)
Τιμή p (p-value) διαστρωματωμένου ελέγχου CMH	< 0,001

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR= πλήρης ανταπόκριση, PR= μερική ανταπόκριση, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Εικόνα 7: Καμπύλες της συνολικής επιβίωσης κατά Kaplan-Meier για το Cyramza σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη στη μελέτη REVEL

Εικόνα 8: Καμπύλες της ελεύθερης εξέλιξης νόσου επιβίωσης κατά Kaplan-Meier για το Cyramza σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη στη μελέτη REVEL

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα

Μελέτη REACH-2

Η REACH-2 ήταν μια παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του Cyramza σε συνδυασμό με βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) έναντι εικονικού φαρμάκου συν BSC που τυχαιοποίησε (2:1) 292 ασθενείς με HCC οι οποίοι είχαν AFP στον ορό ≥ 400 ng/ml κατά την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη είχαν εξέλιξη της νόσου ενώ λάμβαναν θεραπεία με sorafenib ή μετά από προηγούμενη θεραπεία με sorafenib ή είχαν δυσανεξία στο sorafenib. Οι ασθενείς που επιλέχθηκαν είχαν Child Pugh Α (βαθμολογία <7), κάθαρση κρεατινίνης ≥ 60 ml/min και ECOG PS 0 ή 1. Επιπλέον, οι ασθενείς ήταν είτε σε στάδιο Β κατά Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) και δεν επιδέχονταν πλέον τοπικοπεριοχική θεραπεία, είτε ήταν σε στάδιο C κατά BCLC. Ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις, λεπτομηνιγγική νόσο, μη ελεγχόμενη συμπίεση του νωτιαίου μυελού, ιστορικό ή υπάρχουσα ηπατική εγκεφαλοπάθεια ή κλινικά σημαντικό ασκίτη, σοβαρή κιρσορραγία κατά τους 3 μήνες πριν από τη θεραπεία ή με γαστρικούς ή με οισοφαγικούς κιρσούς υψηλού κινδύνου για αιμορραγία αποκλείστηκαν από την μελέτη. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση. Το κατώτερο όριο για το κριτήριο της αυξημένης τιμής της AFP κατά την ένταξη στη μελέτη REACH-2 καθορίστηκε με βάση τα αποτελέσματα επιβίωσης από μια διερευνητική ανάλυση σε μία προκαθορισμένη υποομάδα, από την μελέτη REACH, μία προηγουμένη ολοκληρωμένη υποστηρικτική κλινική μελέτη φάσης 3 σε 565 ασθενείς με HCC που τυχαιοποιήθηκαν (1:1) είτε σε Cyramza συν BSC είτε σε εικονικό φάρμακο συν BSC και οι οποίοι είχαν εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια θεραπείας με sorafenib ή μετά από προηγούμενη θεραπεία με sorafenib.

Στη μελέτη REACH-2, τα δημογραφικά στοιχεία κατά την ένταξη στη μελέτη και χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών ήταν γενικά ισορροπημένα μεταξύ των σκελών, εκτός από την AFP, η οποία ήταν χαμηλότερη στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Cyramza παρουσίασαν στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 14). H κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας στη REACH-2 υποστηρίχθηκε από στατιστικά

σημαντική βελτίωση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Cyramza σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το σχετικό θεραπευτικό αποτέλεσμα (εκτιμήθηκε με HR) του Cyramza σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν γενικά συνεπές σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, της φυλής, της αιτιολογίας της νόσου και του λόγου διακοπής του sorafenib (εξέλιξη της νόσου έναντι δυσανεξίας). Παρατηρήθηκε σχετική συσχέτιση μεταξύ έκθεσης και αποτελεσματικότητας για τη ραμουσιρουμάμπη στη REACH-2 (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της REACH-2 φαίνονται στον Πίνακα 14 και στην Εικόνα 9.

Πίνακας 14: Σύνοψη δεδομένων αποτελεσματικότητας στη μελέτη REACH-2 – Πληθυσμός με Πρόθεση Θεραπείας (ΙΤΤ)

	CyramzaN = 197	Εικονικό φάρμακοN = 95
Συνολική επιβίωση, μήνες
Διάμεση τιμή (95 % CI)	8,51 (7,00, 10,58)	7,29 (5,42, 9,07)
Αναλογία κινδύνου (95 % CI)	0,710 (0,531, 0,949)
Τιμή p (p-value) διαστρωματωμένου ελέγχου λογαριθμικής σειράς	0,0199
Ελεύθερη εξέλιξης νόσου επιβίωση, μήνες
Διάμεση τιμή (95 % CI)	2,83 (2,76, 4,11)	1,61 (1,45, 2,69)
Αναλογία κινδύνου (95 % CI)	0,452 (0,339, 0,603)
Τιμή p (p-value) διαστρωματωμένου ελέγχου λογαριθμικής σειράς	< 0,0001
Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (CR + PR)
ORR % (95 % CI)	4,6 (1,7, 7,5)	1,1 (0,0, 3,1)
Τιμή p (p-value)	0,1697

Συντομογραφίες: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CR= πλήρης ανταπόκριση, ORR = ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και PR= μερική ανταπόκριση

Εικόνα 9: Καμπύλες της Συνολικής Επιβίωσης κατά Kaplan-Meier για το Cyramza έναντι του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη REACH-2

Ασθενείς με Κατάσταση Απόδοσης (Performance Status, PS) ≥ 2 σύμφωνα με τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα Ανατολικών Πολιτειών των ΗΠΑ (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) Οι ασθενείς με βαθμολογία ECOG ≥ 2 αποκλείστηκαν από τις μελέτες έγκρισης για όλες τις ενδείξεις. Συνεπώς, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Cyramza σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών είναι άγνωστες.

Ανοσογονικότητα

Οι ασθενείς στις δύο μελέτες φάσης 3, τη μελέτη RAINBOW και τη μελέτη REGARD, ελέγχθηκαν σε πολλαπλά χρονικά σημεία για την ύπαρξη αντισωμάτων κατά των φαρμάκων (anti-drug antibodies, ADAs). Ελέγχθηκαν δείγματα από 956 ασθενείς: 527 ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη και 429 ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τον συγκριτικό παράγοντα. Έντεκα (2,2 %) από τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ραμουσιρουμάμπη και δύο (0,5 %) από τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με τον συγκριτικό παράγοντα ανέπτυξαν αντισώματα κατά των φαρμάκων. Δεν εμφανίστηκε αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση σε οποιονδήποτε από τους ασθενείς που ανέπτυξαν αντισώματα κατά των φαρμάκων. Δεν παρατηρήθηκαν εξουδετερωτικά αντισώματα κατά της ραμουσιρουμάμπης σε οποιονδήποτε ασθενή. Τα δεδομένα για την αξιολόγηση των επιδράσεων των αντισωμάτων κατά των φαρμάκων στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια της ραμουσιρουμάμπης είναι ανεπαρκή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Cyramza σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο γαστρικό αδενοκαρκίνωμα, στο ορθοκολικό αδενοκαρκίνωμα, στον καρκίνο του πνεύμονα, και στον καρκίνο του ήπατος (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική (ΦΚ) της ραμουσιρουμάμπης, ως μονοθεραπείας, αξιολογήθηκαν στην I4T-MC-JVDA, μία πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού, φάσης 1 κλινική μελέτη σε παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικες ασθενείς ηλικίας 1 έως 21 ετών για τον προσδιορισμό της συνιστώμενης δόσης στη φάση 2 (Recommended Phase 2 Dose-RP2D). Η κλινική μελέτη περιελάμβανε 2 μέρη. Στο Μέρος Α, η ραμουσιρουμάμπη χορηγήθηκε στη δόση των 8 mg/kg ή

12 mg/kg ενδοφλεβίως για 60 λεπτά κάθε 2 εβδομάδες σε 23 ασθενείς με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς όγκους εκτός του ΚΝΣ. Δεν επιτεύχθηκε μέγιστη ανεκτή δόση. Η RP2D προσδιορίστηκε ότι είναι 12 mg/kg όταν χορηγείται κάθε 2 εβδομάδες. Στο Μέρος Β, η ραμουσιρουμάμπη χορηγήθηκε στην RP2D σε 6 ασθενείς με υποτροπιάζοντες ή ανθεκτικούς όγκους του ΚΝΣ για αξιολόγηση της ανεκτικότητας σε αυτόν τον πληθυσμό. Δεν παρατηρήθηκαν ανταποκρίσεις όγκου ούτε στο Μέρος Α ούτε στο Β.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ραμουσιρουμάμπης σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη και βινορελμπίνη έναντι κυκλοφωσφαμίδης και βινορελμπίνης μόνο, αξιολογήθηκαν στη J1S-MCJV01 (JV01), μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, παγκόσμια μελέτη Φάσης 2 σε 30 παιδιατρικούς ασθενείς και νεαρούς ενήλικες ηλικίας 36 μηνών έως 29 ετών με υποτροπιάζοντα, επανεμφανιζόμενο ή ανθεκτικό δεσμοπλαστικό μικροστρογγυλοκυτταρικό καρκίνο (DSRCT). Η τυχαιοποίηση (2:1) διαστρωματώθηκε με βάση τη σταδιοποίηση στην υποτροπή (μεταστατική νόσος έναντι τοπικά προχωρημένης). Η JV01 δεν εκπλήρωσε το προκαθορισμένο κριτήριο επιτυχίας της μελέτης, το οποίο απαιτούσε 99 % ύστερη πιθανότητα ανωτερότητας (HR<1) ώστε η παρέμβαση να κρίνεται επιτυχής. Στην τελική ανάλυση, σύμφωνα με την ανάλυση συχνοτήτων, η διάμεση PFS ήταν 6,75 μήνες στο πειραματικό σκέλος και 1,71 μήνες στο σκέλος ελέγχου (HR 0,465 [80 % CI: 0,261, 0,827]). Υπήρξε μία μερική ανταπόκριση και μία πλήρης ανταπόκριση στο πειραματικό σκέλος. Μία μερική ανταπόκριση και καμία πλήρης ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο σκέλος ελέγχου. Λόγω του περιορισμένου μεγέθους αυτής της μελέτης, δεν είναι δυνατόν να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ραμουσιρουμάμπης σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη και ντοσεταξέλη συγκρίθηκαν με γεμσιταβίνη και ντοσεταξέλη μόνο, αξιολογήθηκαν στην J1S-MC-JV02 (JV02), μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, παγκόσμια μελέτη Φάσης 2 σε 23 παιδιατρικούς ασθενείς και νεαρούς ενήλικες ηλικίας 36 μηνών έως 29 ετών με υποτροπιάζον, επανεμφανιζόμενο ή εξελισσόμενο σάρκωμα αρθρικού υμένα (SS). Η τυχαιοποίηση (2:1) διαστρωματώθηκε με βάση τη σταδιοποίηση στην υποτροπή (μεταστατική νόσος έναντι τοπικά προχωρημένης). Η μελέτη τερματίστηκε χωρίς επίσημη αξιολόγηση του πρωτεύοντος τελικού σημείου PFS, καθώς στην ενδιάμεση ανάλυση ματαιότητας, η JV02 δεν εκπλήρωσε την προκαθορισμένη εμπιστοσύνη 60 % στην υπεροχή της θεραπείας (PFS HR μικρότερη από 1 για SS). Υπήρξε μία μερική ανταπόκριση και καμία πλήρης ανταπόκριση στο πειραματικό σκέλος. Δεν παρατηρήθηκαν ανταποκρίσεις, πλήρεις ή μερικές, στο σκέλος ελέγχου.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά τη χορήγηση του δοσολογικού σχήματος των 8 mg/kg κάθε 2 εβδομάδες, οι γεωμετρικοί μέσοι της Cmin της ραμουσιρουμάμπης στον ορό πριν από τη χορήγηση της τέταρτης και της έβδομης δόσης της ραμουσιρουμάμπης χορηγούμενης ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο, ήταν 49,5 μg/ml (εύρος 6,3-228 μg/ml) και 74,4 μg/ml (εύρος 13,8-234 μg/ml), αντίστοιχα. Σε ασθενείς με HCC, οι γεωμετρικοί μέσοι της Cmin της ραμουσιρουμάμπης στον ορό πριν από τη χορήγηση της δεύτερης, της τέταρτης και της έβδομης δόσης ραμουσιρουμάμπης ήταν 23,5 μg/ml (εύρος 2,9-76,5 μg/ml), 44,1 μg/ml (εύρος 4,2-137 μg/ml) και 60,2 μg/ml (εύρος 18,3-123 μg/ml), αντίστοιχα.

Ακολουθώντας το δοσολογικό σχήμα των 8 mg/kg ραμουσιρουμάμπης κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με FOLFIRI, οι γεωμετρικοί μέσοι της Cmin της ραμουσιρουμάμπης στον ορό ήταν

46,3 μg/ml (εύρος 7,7-119 μg/ml) και 65,1 μg/ml (εύρος 14,5-205 μg/ml), πριν από τη χορήγηση της τρίτης και πέμπτης δόσης, αντίστοιχα, σε ασθενείς με mCRC.

Μετά τη χορήγηση του δοσολογικού σχήματος των 10mg/kg κάθε 3 εβδομάδες οι γεωμετρικοί μέσοι της Cmin της ραμουσιρουμάμπης στον ορό ήταν 28,3 μg/ml (εύρος 2,5-108 μg/ml) και 38,4 μg/ml (εύρος 3,1-128 μg/ml) πριν από τη χορήγηση της τρίτης και της πέμπτης δόσης, αντίστοιχα, της ραμουσιρουμάμπης χορηγούμενης σε συνδυασμό με ντοσεταξέλη, σε ασθενείς με NSCLC.

Μετά τη χορήγηση του δοσολογικού σχήματος των 10mg/kg ραμουσιρουμάμπης κάθε 2 εβδομάδες, οι γεωμετρικοί μέσοι της Cmin της ραμουσιρουμάμπης στον ορό ήταν 68,5 μg/ml (εύρος 20,3-142 μg/ml) και 85,7 μg/ml (εύρος 36,0-197 μg/ml) πριν από τη χορήγηση της τέταρτης και της

έβδομης δόσης αντίστοιχα, της ραμουσιρουμάμπης χορηγούμενης σε συνδυασμό με ερλοτινίμπη, σε ασθενείς με NSCLC.

Απορρόφηση

Το Cyramza χορηγείται με τη μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με άλλες οδούς χορήγησης.

Κατανομή

Με βάση την προσέγγιση φαρμακοκινητικής πληθυσμού (population pharmacokinetic approach PopPK), ο μέσος όγκος κατανομής (% συντελεστής διακύμανσης [CV%]) σε σταθερή κατάσταση για τη ραμουσιρουμάμπη ήταν 5,4l (15 %).

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της ραμουσιρουμάμπης δεν έχει μελετηθεί. Τα αντισώματα καθαίρονται κατά κύριο λόγο μέσω καταβολισμού.

Αποβολή

Με βάση την προσέγγιση PopPK, η μέση κάθαρση (%CV) της ραμουσιρουμάμπης ήταν 0,015 l/ώρα (30 %) και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 14 ημέρες (20 %).

Εξάρτηση από το χρόνο και τη δόση

Δεν παρατηρήθηκε σαφής απόκλιση από την αναλογικότητα της δόσης στη φαρμακοκινητική της ραμουσιρουμάμπης από τη δόση των 6 mg/kg έως τη δόση των 20 mg/kg. Παρατηρήθηκε αναλογία συσσώρευσης 1,5 για τη ραμουσιρουμάμπη όταν χορηγήθηκε κάθε 2 εβδομάδες. Με βάση τις προσομοιώσεις με τη χρήση του μοντέλου PopPK, η σταθερή κατάσταση θα έχει επιτευχθεί έως την έκτη δόση.

Ηλικιωμένοι

Με βάση την προσέγγιση PopPK, δεν παρατηρήθηκε διαφορά ως προς την έκθεση στη ραμουσιρουμάμπη σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας < 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ραμουσιρουμάμπης. Με βάση την προσέγγιση PopPK, η έκθεση στη ραμουσιρουμάμπη ήταν παρόμοια σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CrCl] ≥ 60 έως < 90 ml/min), μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl ≥ 30 έως

< 60 ml/min) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 15 έως 29 ml/min) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl ≥ 90 ml/min).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ραμουσιρουμάμπης. Με βάση την προσέγγιση PopPK, η έκθεση στη ραμουσιρουμάμπη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,0-1,5 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (ULN) και οποιαδήποτε επίπεδα AST ή ολική χολερυθρίνη ≤ 1,0 ULN και AST > ULN) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 1,5-3,0 ULN και οποιαδήποτε επίπεδα AST) ήταν παρόμοια των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη και AST ≤ ULN). Η ραμουσιρουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη > 3,0 ULN και οποιαδήποτε επίπεδα AST).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η μέση μέγιστη συγκέντρωση ήταν 165 μg/ml μετά από 8 mg/kg (μελέτη JVDA), 231 μg/ml μετά από 9 mg/kg (μελέτη JV02), 238 µg/ml (CV%=35) μετά από 12 mg/kg (μελέτη JV01) και 285 μg/ml (CV%=26) μετά από 12 mg/kg (μελέτη JVDA), αντίστοιχα. Το Ctrough ήταν 41,6 (CV%=57) και

48,3 µg/mL (CV%=41) την Ημέρα 15 του Κύκλου 1 (n=19) στη μελέτη JV01 και στη μελέτη JVDA, αντίστοιχα.

Η έκθεση στη ραμουσιρουμάμπη σε παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικες ασθενείς (παιδιά > 12 μηνών και < 21 ετών) με ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένων των όγκων του ΚΝΣ, μετά από μία και μόνη δόση ή πολλαπλές δόσεις των 8 mg/kg ή 12 mg/kg ήταν παρόμοια με την έκθεση των ενηλίκων ασθενών. Επιπλέον, η έκθεση στη ραμουσιρουμάμπη μετά από δόση 12 mg/kg ήταν παρόμοια στο ηλικιακό εύρος > 12 μηνών έως < 21 ετών.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση την προσέγγιση PopPK, οι ακόλουθες συμμεταβλητές καταδείχθηκε ότι δεν επηρεάζουν την κατανομή της ραμουσιρουμάμπης: ηλικία, φύλο, φυλή, επίπεδα λευκωματίνης. Αυτοί και άλλοι παράγοντες που ερευνήθηκαν είχαν επίδραση < 20 % στην κατανομή της ραμουσιρουμάμπης. Το σωματικό βάρος θεωρείται μια σημαντική συμμεταβλητή της φαρμακοκινητικής της ραμουσιρουμάμπης που υποστηρίζει τη δοσολογία με βάση το σωματικό βάρος.

Σχέσεις έκθεσης-απόκρισης

Αποτελεσματικότητα

Οι αναλύσεις έκθεσης-απόκρισης υπέδειξαν ότι η αποτελεσματικότητα συσχετίστηκε με την έκθεση στη ραμουσιρουμάμπη, στις εγκριτικές μελέτες. Η αποτελεσματικότητα, όπως μετρήθηκε με βάση τις βελτιώσεις στην OS, σχετίστηκε με αυξημένο εύρος έκθεσης στη ραμουσιρουμάμπη, το οποίο προκλήθηκε από δόση ραμουσιρουμάμπης 8 mg/kg χορηγούμενη κάθε 2 εβδομάδες και δόση ραμουσιρουμάμπης 10 mg/kg χορηγούμενη κάθε 3 εβδομάδες. Βελτίωση στην PFS συσχετίστηκε επίσης με την αύξηση της έκθεσης στη ραμουσιρουμάμπη για τον προχωρημένο γαστρικό καρκίνο, τον NSCLC με εξέλιξη νόσου μετά από χημειοθεραπεία βασισμένη σε πλατίνη και τον mCRC.

Στη μελέτη REACH-2 για το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, παρατηρήθηκε σχετική συσχέτιση μεταξύ έκθεσης και αποτελεσματικότητας για τη ραμουσιρουμάμπη, η οποία έδειξε ότι μόνο ασθενείς με έκθεση μεγαλύτερη από τη διάμεση παρουσίασαν βελτίωση στην OS, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, και αυτές οι σχέσεις έκθεσης-αποτελεσματικότητας παρέμειναν μετά από προσπάθειες προσαρμογής για άλλους προγνωστικούς παράγοντες. Παρατηρήθηκε αποτέλεσμα της θεραπείας στην PFS για όλα τα επίπεδα έκθεσης που προέκυψαν από χορήγηση 8mg/kg ραμουσιρουμάμπης κάθε 2 εβδομάδες. Δεν παρατηρήθηκε τέτοια σχέση στη μελέτη RELAY για τον NSCLC με 10 mg/kg ραμουσιρουμάμπη συν ερλοτινίμπη χορηγούμενα κάθε 2 εβδομάδες.

Ασφάλεια

Στη μελέτη RAINBOW, η επίπτωση Βαθμού ≥ 3 υπέρτασης, ουδετεροπενίας και λευκοπενίας αυξανόταν με την υψηλότερη έκθεση στη ραμουσιρουμάμπη.

Στη μελέτη RAISE, η επίπτωση της Βαθμού ≥ 3 ουδετεροπενίας αυξανόταν με την υψηλότερη έκθεση στη ραμουσιρουμάμπη.

Στη μελέτη RELAY, δεν αναγνωρίσθηκε καμία σχέση έκθεσης-ασφάλειας για τα επιλεγμένα καταληκτικά σημεία ασφάλειας, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης Βαθμού ≥ 3, της διάρροιας, της πρωτεϊνουρίας και της δερματίτιδας ομοιάζουσας με ακμή.

Στη μελέτη REVEL, η επίπτωση Βαθμού ≥ 3 εμπύρετης ουδετεροπενίας και υπέρτασης αυξανόταν με την υψηλότερη έκθεση στη ραμουσιρουμάμπη.

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες REACH-2 και REACH (ασθενείς με άλφα φετοπρωτεΐνη ≥ 400 ng/ml), η επίπτωση της υπέρτασης Βαθμού ≥ 3 αυξήθηκε με την υψηλότερη έκθεση στη ραμουσιρουμάμπη.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - CYRAMZA 10MG/ML

Κατάλογος εκδόχων

Ιστιδίνη

Ιστιδίνη μονοϋδροχλωρική Nάτριο χλωριούχο Γλυκίνη (E 640)

Πολυσορβικό 80 (E 433) Ύδωρ για ενέσιμα

Ασυμβατότητες

Το Cyramza δεν θα πρέπει να χορηγείται ή να αναμειγνύεται με διαλύματα δεξτρόζης.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

3 χρόνια.

Μετά από αραίωση

Όταν παρασκευάζονται σύμφωνα με τις οδηγίες, τα διαλύματα προς έγχυση του Cyramza δεν περιέχουν αντιμικροβιακά συντηρητικά.

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του Cyramza σε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) έχει καταδειχθεί για 24 ώρες στους 2 ºC έως 8 ºC ή για 4 ώρες στους 25 ºC. Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 °C έως 8 °C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ºC – 8 ºC). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο κουτί του, για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάλυμα των 10 ml σε φιαλίδιο (γυαλί Τύπου I) με ελαστικό πώμα από χλωροβουτύλιο, ασφάλεια από αλουμίνιο και καπάκι πολυπροπυλενίου.

Διάλυμα των 50 ml σε φιαλίδιο (γυαλί Τύπου I) με ελαστικό πώμα από χλωροβουτύλιο, ασφάλεια από αλουμίνιο και καπάκι πολυπροπυλενίου.

Συσκευασία του 1 φιαλιδίου των 10 ml. Συσκευασία των 2 φιαλιδίων των 10 ml. Συσκευασία του 1 φιαλιδίου των 50 ml.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Μην αναταράσσετε το φιαλίδιο.

Παρασκευάζετε το διάλυμα προς έγχυση με τη χρήση άσηπτης τεχνικής για να διασφαλίζεται η στειρότητα του παρασκευασθέντος διαλύματος.

Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση. Ελέγχετε το περιεχόμενο των φιαλιδίων για την ύπαρξη σωματιδίων και αλλοίωση του χρώματος (το πυκνό διάλυμα για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση θα πρέπει να είναι διαυγές προς ελαφρώς ιριδίζον και άχρωμο προς ελαφρώς κίτρινο

χωρίς ορατά σωματίδια) πριν από την αραίωση. Εάν παρατηρήσετε σωματίδια ή αλλοίωση του χρώματος, απορρίψτε το φιαλίδιο.

Υπολογίζετε τη δόση και τον όγκο της ραμουσιρουμάμπης που απαιτούνται για την παρασκευή του διαλύματος προς έγχυση. Τα φιαλίδια περιέχουν είτε 100 mg είτε 500 mg με τη μορφή διαλύματος ραμουσιρουμάμπης 10 mg/ml. Χρησιμοποιείτε μόνο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) ως μέσο αραίωσης.

Σε περίπτωση χρήσης προγεμισμένου περιέκτη διαλύματος για ενδοφλέβια έγχυση

Με βάση τον υπολογισμένο όγκο της ραμουσιρουμάμπης, αφαιρέστε τον αντίστοιχο όγκο ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) από τον προγεμισμένο περιέκτη διαλύματος 250 ml για ενδοφλέβια έγχυση. Μεταφέρετε με άσηπτο τρόπο τον υπολογισμένο όγκο της ραμουσιρουμάμπης στον περιέκτη διαλύματος για ενδοφλέβια έγχυση. Ο τελικός συνολικός όγκος εντός του περιέκτη θα πρέπει να είναι 250 ml. Ο περιέκτης θα πρέπει να ανακινείται με προσοχή για να διασφαλίζεται η επαρκής ανάμειξη. Μην καταψύχετε και μην αναταράσσετε το διάλυμα προς έγχυση. Μην αραιώνετε με άλλα διαλύματα και μη συγχορηγείτε με άλλους ηλεκτρολύτες ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Σε περίπτωση χρήσης κενού περιέκτη διαλύματος για ενδοφλέβια έγχυση

Μεταφέρετε με άσηπτο τρόπο τον υπολογισμένο όγκο της ραμουσιρουμάμπης σε έναν κενό περιέκτη διαλύματος για ενδοφλέβια έγχυση. Προσθέτετε επαρκή ποσότητα του ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) στον περιέκτη έως ότου ο συνολικός όγκος φθάσει τα 250 ml. Ο περιέκτης θα πρέπει να ανακινείται ελαφρά για να διασφαλίζεται η επαρκής ανάμειξη. Μην καταψύχετε και μην αναταράσσετε το διάλυμα προς έγχυση. Μην αραιώνετε με άλλα διαλύματα και μη συγχορηγείτε με άλλους ηλεκτρολύτες ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για την ύπαρξη σωματιδίων πριν από τη χορήγηση. Εάν παρατηρήσετε σωματίδια, απορρίψτε το διάλυμα προς έγχυση.

Απορρίπτετε οποιαδήποτε μη χρησιμοποιημένη ποσότητα ραμουσιρουμάμπης που παραμένει στο φιαλίδιο, καθώς το προϊόν δεν περιέχει αντιμικροβιακά συντηρητικά.

Χορηγείτε μέσω αντλίας έγχυσης. Μία ξεχωριστή γραμμή έγχυσης με φίλτρο χαμηλής δέσμευσης πρωτεϊνών μεγέθους 0,22 micron θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την έγχυση και η γραμμή θα πρέπει να εκπλένεται με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) κατά την ολοκλήρωση της έγχυσης.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.