DARZALEX C/S.SOL.IN 400mg/20ml VIAL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FC01.

Μηχανισμός δράσης

Το daratumumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb) IgG1κ που συνδέεται με την πρωτεΐνη CD38, η οποία εκφράζεται σε υψηλό επίπεδο στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων του πολλαπλού μυελώματος, καθώς και σε άλλους κυτταρικούς τύπους και ιστούς σε διάφορα επίπεδα. Η πρωτεΐνη CD38 έχει πολλαπλές λειτουργίες, όπως διαμεσολαβούμενη από υποδοχείς προσκόλληση, μεταγωγή σημάτων και ενζυμική δράση.

Το daratumumab έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει ισχυρά την in vivo ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων που εκφράζουν την CD38. Με βάση μελέτες in vitro, το daratumumab μπορεί να χρησιμοποιεί πολλαπλές εκτελεστικές λειτουργίες, με αποτέλεσμα τη διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό θανάτωση των καρκινικών κυττάρων. Οι μελέτες αυτές υποδηλώνουν ότι το daratumumab μπορεί να επάγει λύση των κυττάρων του όγκου μέσω εξαρτώμενης από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητας, εξαρτώμενης από αντισώματα κυτταρικής κυτταροτοξικότητας και εξαρτώμενης από αντισώματα κυτταρικής φαγοκυττάρωσης σε κακοήθειες που εκφράζουν την CD38. Ένα υποσύνολο προερχόμενων από το μυελό κατασταλτικών κυττάρων (CD38+MDSC), ρυθμιστικών ^{Τ-λεμφοκυττάρων (CD38+T}regs^{) και Β-κυττάρων (CD38+B}regs^{) μειώνονται από προκαλούμενη από το} daratumumab κυτταρική λύση. Τα Τ-λεμφοκύτταρα (CD3+, CD4+, και CD8+) είναι επίσης γνωστό ότι εκφράζουν τον CD38, ανάλογα με το στάδιο ανάπτυξης και το επίπεδο ενεργοποίησής τους.

Σημαντική αύξηση του απόλυτου αριθμού των CD4+ και CD8+ T-λεμφοκυττάρων και των ποσοστών των λεμφοκυττάρων παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία με daratumumab στο αίμα και στο μυελό των οστών. Επιπλέον, ο προσδιορισμός αλληλουχίας DNA του υποδοχέα των T-λεμφοκυττάρων επαλήθευσε ότι η κλωνικότητα των Τ-λεμφοκυττάρων αυξήθηκε με τη θεραπεία με daratumumab, υποδεικνύοντας ανοσο-ρυθμιστικές επιδράσεις που μπορεί να συμβάλλουν στην κλινική ανταπόκριση.

Το daratumumab επήγαγε απόπτωση in vitro μετά από διαμεσολαβούμενη από Fc διασύνδεση. Επιπλέον, το daratumumab ρύθμισε την ενζυμική δράση της CD38 αναστέλλοντας τη δράση του ενζύμου κυκλάση και διεγείροντας την δράση της υδρολάσης. Η σημασία αυτών των in vitro επιδράσεων σε κλινικό περιβάλλον και οι επιπτώσεις στην αύξηση του όγκου δεν είναι καλά κατανοητές.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αριθμός φυσικών φονικών κυττάρων (NK) και Τ-λεμφοκυττάρων

Τα NK-κύτταρα είναι γνωστό ότι εκφράζουν υψηλά επίπεδα της CD38 και είναι επιρρεπή σε διαμεσολαβούμενη από το daratumumab κυτταρική λύση. Με τη θεραπεία με daratumumab παρατηρήθηκαν μειωμένοι απόλυτοι αριθμοί και ποσοστά των συνολικών NK-κυττάρων (CD16+CD56+) και των ενεργοποιημένων (CD16+CD56^dim) NK-κυττάρων στο περιφερικό ολικό αίμα και στο μυελό των οστών. Ωστόσο, τα αρχικά επίπεδα των NK-κυττάρων δεν παρουσίασαν συσχέτιση με την κλινική ανταπόκριση.

Ανοσογονικότητα

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενδοφλέβιο daratumumab σε κλινικές μελέτες, λιγότερο από 1% των ασθενών ανέπτυξε εμφανιζόμενα κατά τη θεραπεία αντισώματα κατά του daratumumab.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα

Θεραπεία συνδυασμού με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων

Στη μελέτη MMY3008, μία ανοικτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, φάσης ΙΙΙ μελέτη, συγκρίθηκε η θεραπεία με DARZALEX 16 mg/kg σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης (DRd) με τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης (Rd) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα. Η λεναλιδομίδη (25 mg άπαξ ημερησίως από στόματος τις ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων θεραπείας διάρκειας 28 ημερών

[4 εβδομάδων]) χορηγήθηκε μαζί με χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης 40 mg/εβδομάδα από στόματος ή ενδοφλεβίως (ή μειωμένη δόση 20 mg/εβδομάδα για ασθενείς άνω των 75 ετών ή με δείκτη μάζας σώματος [BMI] < 18,5). Τις ημέρες έγχυσης του DARZALEX, η δεξαμεθαζόνη χορηγήθηκε ως προκαταρκτικό προϊόν πριν από την έγχυση. Έγιναν προσαρμογές της δόσης για τη λεναλιδομίδη και τη δεξαμεθαζόνη σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης του παρασκευαστή. Η θεραπεία συνεχίστηκε και στα δύο σκέλη έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 737 ασθενείς: 368 στο σκέλος DRd και 369 στο σκέλος Rd. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 73 έτη (εύρος: 45-90) και το 44% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία ήταν λευκοί (92%), άνδρες (52%), το 34% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης 0 κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), το 49,5% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης 1 κατά ECOG και το 17% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης ≥ 2 κατά ECOG. Το 27% των ασθενών είχαν νόσο σταδίου Ι σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS), το 43% είχαν νόσο σταδίου ΙΙ κατά ISS και το 29% είχαν νόσο σταδίου ΙΙΙ κατά ISS. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με βάση την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Πολλαπλούν Μυέλωμα (IMWG) και τη συνολική επιβίωση (OS).

Με διάμεση παρακολούθηση 28 μηνών, η πρωταρχική ανάλυση της PFS στη μελέτη MMY3008 έδειξε βελτίωση στο σκέλος DRd σε σύγκριση με το σκέλος Rd. Η διάμεση PFS δεν επετεύχθη στο σκέλος DRd και ήταν 31,9 μήνες στο σκέλος Rd (λόγος κινδύνου [HR]=0,56, 95% CI: 0,43, 0,73,

p < 0,0001), το οποίο αντιπροσωπεύει μείωση κατά 44% του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με DRd. Τα αποτελέσματα μιας επικαιροποιημένης ανάλυσης της PFS μετά από διάμεση παρακολούθηση 64 μηνών συνέχισαν να δείχνουν βελτίωση στην PFS για ασθενείς στο σκέλος DRd σε σύγκριση με το σκέλος Rd. Η διάμεση PFS ήταν

61,9 μήνες στο σκέλος DRd και 34,4 μήνες στο σκέλος Rd (HR=0,55, 95% CI: 0,45, 0,67).

Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη MMY3008

Με διάμεση παρακαλούθηση 56 μηνών, το σκέλος DRd επέδειξε πλεονέκτημα ως προς την OS έναντι του σκέλους Rd (HR=0,68, 95% CI: 0,53, 0,86; p=0.0013).Τα αποτελέσματα μιας επικαιροποιημένης ανάλυσης της OS μετά από μία διάμεση παρακολούθηση 89 μηνών συνέχισαν να δείχνουν βελτίωση στην OS για ασθενείς στο σκέλος DRd σε σύγκριση με το σκέλος Rd. Η διάμεση OS ήταν 90,3 μήνες στο σκέλος DRd και 64,1 μήνες στο σκέλος Rd (HR=0,67, 95% CI: 0,55, 0,82).

Εικόνα 2: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS στη μελέτη MMY3008

Περισσότερα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη MMY3008 παρουσιάζονται στον πίνακα 7 παρακάτω.

Πίνακας 7: Επιπλέον δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη MMY3008^a

DRd=daratumumab-λεναλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη, Rd=λεναλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη, MRD=ελάχιστη υπολειμματική νόσος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

1. Βάσει πληθυσμού πρόθεσης θεραπείας.

2. Τιμή p από το Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test.

3. Βάσει ορίου 10^-5.

4. Χρησιμοποιείται μία Μantel-Haenszel εκτίμηση του λόγου πιθανοτήτων για τους μη διαστρωματωμένους πίνακες.

   Ένας λόγος πιθανοτήτων > 1 υποδεικνύει πλεονέκτημα για το DRd.

5. Τιμή p από το Fisherʼs exact test.

Στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1,05 μήνες (εύρος: 0,2 έως 12,1 μήνες) στην ομάδα DRd και 1,05 μήνες (εύρος: 0,3 έως 15,3 μήνες) στην ομάδα Rd. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επετεύχθη στην ομάδα DRd και ήταν 34,7 μήνες (95% CI: 30,8, μη εκτιμήσιμη) στην ομάδα Rd.

Θεραπεία συνδυασμού με βορτεζομίμπη, μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (VMP) σε ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων

Στην μελέτη MMY3007, μία ανοικτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, φάσης III μελέτη, συγκρίθηκε η θεραπεία με DARZALEX 16 mg/kg σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (D-VMP) με τη θεραπεία με VMP σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα. Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε με υποδόρια ένεση σε δόση 1,3 mg/m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα τις εβδομάδες 1, 2, 4 και 5 για τον πρώτο κύκλο

6 εβδομάδων (κύκλος 1, 8 δόσεις), και εν συνεχεία μία φορά την εβδομάδα τις εβδομάδες 1, 2, 4 και 5 για οκτώ επιπλέον κύκλους των 6 εβδομάδων (κύκλοι 2-9, 4 δόσεις ανά κύκλο). Μελφαλάνη σε δόση 9 mg/m² και πρεδνιζόνη σε δόση 60 mg/m² χορηγήθηκαν από στόματος τις ημέρες 1 έως 4 των εννέα κύκλων διάρκειας 6 εβδομάδων (κύκλοι 1-9). Η θεραπεία με DARZALEX συνεχίστηκε έως την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 706 ασθενείς: 350 στο σκέλος D-VMP και 356 στο σκέλος VMP. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 71 έτη (εύρος: 40-93) και το 30% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία ήταν λευκοί (85%), γυναίκες (54%), το 25% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 0, το 50% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 1 και το 25% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 2. Οι ασθενείς είχαν IgG/IgA/Ελαφρών αλύσεων μυέλωμα στο 64%/22%/10% των περιπτώσεων, το 19% είχαν νόσο σταδίου ISS I, το 42% είχαν νόσο σταδίου ISS II, το 38% είχαν νόσο σταδίου ISS III και το 84% είχαν σταθερού κινδύνου κυτταρογενετικό προφίλ. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με βάση την PFS σύμφωνα με τα κριτήρια της IMWG και τη συνολική επιβίωση (OS).

Με διάμεση παρακολούθηση 16,5 μηνών, η πρωταρχική ανάλυση της PFS στη μελέτη MMY3007 έδειξε βελτίωση στο σκέλος D-VMP σε σύγκριση με το σκέλος VMP. Η διάμεση PFS δεν επετεύχθη στο σκέλος D-VMP, και στο σκέλος VMP ήταν 18,1 μήνες (HR=0,5, 95% CI: 0,38, 0,65, p < 0,0001). Τα αποτελέσματα μίας επικαιροποιημένης ανάλυσης της PFS μετά από ένα διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 40 μηνών, συνέχισαν να δείχνουν βελτίωση της PFS για τους ασθενείς στο σκέλος D-VMP σε σύγκριση με το σκέλος VMP. Η διάμεση PFS ήταν 36,4 μήνες στο σκέλος D-VMP και 19,3 μήνες στο σκέλος VMP (HR=0,42, 95% CI: 0,34, 0,51, p<0,0001), που αντιπροσωπεύει μία μείωση κατά 58% του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με D-VMP.

Εικόνα 3: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη MMY3007

Μετά από διάμεση παρακολούθηση 40 μηνών, το σκέλος D-VMP επέδειξε πλεονέκτημα ως προς την OS έναντι του σκέλους VMP (HR=0,60, 95% CI: 0,46, 0,80, p=0,0003), που αντιπροσωπεύει μία μείωση κατά 40% του κινδύνου θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στο σκέλος D-VMP. Μετά από διάμεση παρακολούθηση 87 μηνών, η διάμεση OS ήταν 83 μήνες (95% CI: 72,5, NE) στο σκέλος D-VMP και 53,6 μήνες (95% CI: 46,3, 60,9) στο σκέλος VMP.

Εικόνα 4: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS στη μελέτη MMY3007

Περισσότερα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη MMY3007 παρουσιάζονται στον πίνακα 8 παρακάτω.

Πίνακας 8: Επιπλέον δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη MMY3007^a

D-VMP=daratumumab-βορτεζομίμπη-μελφαλάνη-πρεδνιζόνη, VMP=βορτεζομίμπη-μελφαλάνη-πρεδνιζόνη, MRD=ελάχιστη υπολειμματική νόσος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

1. Βάσει πληθυσμού πρόθεσης θεραπείας.

2. Τιμή p από το Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test.

3. Βάσει ορίου 10^-5.

4. Χρησιμοποιείται μία Mantel-Haenszel εκτίμηση του κοινού λόγου πιθανοτήτων (common odds ratio) για τους διαστρωματωμένους πίνακες. Ένας λόγος πιθανοτήτων > 1 υποδεικνύει πλεονέκτημα για το D-VMP.

5. τιμή-p από το Fisherʼs exact test.

Στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 0,79 μήνες (εύρος: 0,4 έως 15,5 μήνες) στην ομάδα D-VMP και 0,82 μήνες (εύρος: 0,7 έως

12,6 μήνες) στην ομάδα VMP. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επετεύχθη στην ομάδα D-VMP, και ήταν 21,3 μήνες στην ομάδα VMP (εύρος: 18,4, μη εκτιμήσιμη).

Πραγματοποιήθηκε μία ανάλυση υποομάδων σε ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 70 ετών ή σε ασθενείς ηλικίας 65-69 ετών με βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 2 ή ηλικίας κάτω των

65 ετών με σημαντική συννοσηρότητα ή βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα σε αυτή την

υποομάδα ήταν σε συμφωνία με αυτά του συνολικού πληθυσμού. Σε αυτή την υποομάδα, η διάμεση PFS δεν επετεύχθη στην ομάδα D-VMP, ενώ ήταν 17,9 μήνες στην ομάδα VMP (HR=0,56, 95% CI: 0,42, 0,75, p < 0,0001). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 90% στην ομάδα D-VMP και 74% στην ομάδα VMP (ποσοστό VGPR: 29% στην ομάδα D-VMP και 26% στην ομάδα VMP, CR:

22% στην ομάδα D-VMP και 18% στην ομάδα VMP, ποσοστό sCR: 20% στην ομάδα D-VMP και 7% στην ομάδα VMP). Τα αποτελέσματα για την ασφάλεια σε αυτή την υποομάδα ήταν σε συμφωνία με αυτά του συνολικού πληθυσμού. Επιπλέον, η ανάλυση της ασφάλειας στην υποομάδα των ασθενών με βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), ήταν επίσης σε συμφωνία με αυτά του συνολικού πληθυσμού.

Θεραπεία συνδυασμού με βορτεζομίμπη, θαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VTd) σε ασθενείς που είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT)

H μελέτη MMY3006 είναι μία 2 μερών, ανοικτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, φάσης ΙΙΙ μελέτη. Στο μέρος 1, συγκρίθηκε η θεραπεία εφόδου και εδραίωσης με DARZALEX

16 mg/kg σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη, θαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (D-VTd) με τη θεραπεία με βορτεζομίμπη, θαλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη (VTd) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθέν πολλαπλούν μυέλωμα που ήταν κατάλληλοι για ASCT. Η φάση εδραίωσης της θεραπείας ξεκίνησε τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την ASCT, μετά την επαρκή ανάρρωση των ασθενών και την ολοκλήρωση της εγκατάστασης του μοσχεύματος. Στο μέρος 2, συμμετέχοντες με τουλάχιστον μερική ανταπόκριση (PR) έως την ημέρα 100 μετά την μεταμόσχευση επανατυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε θεραπεία συντήρησης με daratumumab ή σε παρακολούθηση μόνο. Τα αποτελέσματα του μέρους 1 περιγράφονται ακολούθως.

Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε με υποδόρια ή με ενδοφλέβια ένεση σε δόση 1,3 mg/m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα για δύο εβδομάδες (ημέρες 1, 4, 8 και 11) επαναλαμβανόμενων κύκλων θεραπείας εφόδου 28 ημερών (4 εβδομάδων) (κύκλοι 1-4) και δύο κύκλων εδραίωσης

(κύκλοι 5 και 6) μετά την ASCT μετά τον κύκλο 4. Η θαλιδομίδη χορηγήθηκε από στόματος στη δόση των 100 mg ημερησίως κατά τη διάρκεια των έξι κύκλων βορτεζομίμπης. Η δεξαμεθαζόνη (από στόματος ή ενδοφλεβίως) χορηγήθηκε στη δόση των 40 mg τις ημέρες 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 και 23 των κύκλων 1 και 2, και στη δόση των 40 mg τις ημέρες 1-2 και στη δόση των 20 mg τις επόμενες ημέρες χορήγησης (ημέρες 8, 9, 15, 16) των κύκλων 3-4. Η δεξαμεθαζόνη στη δόση των 20 mg χορηγήθηκε

τις ημέρες 1, 2, 8, 9, 15, 16 στους κύκλους 5 και 6. Τις ημέρες έγχυσης του DARZALEX, η δόση της δεξαμεθαζόνης χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ως φαρμακευτικό προϊόν πριν την έγχυση. Οι προσαρμογές των δόσεων για τη βορτεζομίμπη, τη θαλιδομίδη και τη δεξαμεθαζόνη πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης του παρασκευαστή.

Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 1.085 ασθενείς: 543 στο σκέλος D-VTd και 542 στο σκέλος VTd. Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 58 έτη (εύρος: 22 έως 65 έτη). Όλοι οι ασθενείς ήταν ηλικίας ≤ 65 ετών: το 43% ήταν στην ηλικιακή ομάδα ≥ 60-65 ετών, το 41% ήταν στην ηλικιακή

ομάδα ≥ 50-60 ετών και το 16% ήταν κάτω των 50 ετών. Η πλειοψηφία ήταν άντρες (59%), το 48% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 0, το 42% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 1 και το 10% είχαν βαθμολογία λειτουργικής κατάστασης κατά ECOG 2. Το 40% είχαν νόσο σταδίου I σύμφωνα με το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης (ISS), το 45% είχαν νόσο σταδίου IΙ κατά ISS και το 15% είχαν νόσο σταδίου III κατά ISS.

Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε με βάση το ποσοστό ασθενών με απόλυτη πλήρη ανταπόκριση (sCR) την ημέρα 100 μετά τη μεταμόσχευση και την PFS.

Πίνακας 9: Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από τη μελέτη MMY3006^a

D-VTd=daratumumab-βορτεζομίμπη-θαλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη, VTd=βορτεζομίμπη-θαλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη, MRD=ελάχιστη υπολειμματική νόσος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης.

1. Βάσει πληθυσμού πρόθεσης θεραπείας.

2. Τιμή p από το Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test.

3. Βάσει ορίου 10^-5.

4. Ανεξάρτητα από την ανταπόκριση κατά IMWG.

5. Χρησιμοποιείται μία Mantel-Haenszel εκτίμηση του λόγου πιθανοτήτων για τους διαστρωματωμένους πίνακες.

Με διάμεση παρακολούθηση 18,8 μηνών, η πρωταρχική ανάλυση της PFS από την οποία αποκλείστηκαν ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία συντήρησης με daratumumab κατά τη δεύτερη τυχαιοποίηση κατά την ημέρα της δεύτερης τυχαιοποίησης έδειξε HR=0,50, 95% CI: 0,34, 0.75, p=0,0005. Τα αποτελέσματα μίας επικαιροποιημένης ανάλυσης της PFS με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 44,5 μήνες, από την οποία αποκλείστηκαν ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία συντήρησης με daratumumab κατά τη δεύτερη τυχαιοποίηση, έδειξε HR=0,43,

95% CI: 0,33, 0.55, p < 0,0001. Η διάμεση PFS δεν επετεύχθη στο σκέλος D-VTd και ήταν 37,8 μήνες στο σκέλος VTd.

Εικόνα 5: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη MMY3006

Υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα

Μονοθεραπεία:

Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της μονοθεραπείας του DARZALEX για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα, των οποίων η προηγούμενη θεραπεία περιελάμβανε έναν αναστολέα πρωτεασώματος και έναν ανοσορρυθμιστικό παράγοντα και οι οποίοι έχουν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου με την τελευταία θεραπεία, καταδείχθηκαν σε δύο ανοιχτού σχεδιασμού μελέτες.

Στη μελέτη MMY2002, 106 ασθενείς με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα έλαβαν 16 mg/kg DARZALEX έως την εξέλιξη της νόσου. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 63,5 έτη (εύρος, 31 έως 84 ετών), το 11% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών, το 49% ήταν άνδρες και το 79% ήταν Καυκάσιοι. Οι ασθενείς είχαν λάβει κατά μέσο όρο 5 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Το ογδόντα τοις εκατό των ασθενών είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων (ASCT). Οι προηγούμενες θεραπείες περιελάμβαναν βορτεζομίμπη (99%), λεναλιδομίδη (99%), πομαλιδομίδη (63%) και καρφιλζομίμπη (50%). Στην έναρξη της μελέτης, το 97% των ασθενών εμφάνιζε ανθεκτικότητα στην τελευταία γραμμή θεραπείας, το 95% εμφάνιζε ανθεκτικότητα σε αμφότερες τις θεραπείες με αναστολέα πρωτεασώματος (PI) και ανοσορρυθμιστικό παράγοντα (IMiD), το 77% εμφάνιζε ανθεκτικότητα σε αλκυλιωτικούς παράγοντες, το 63% εμφάνιζε ανθεκτικότητα στην πομαλιδομίδη και το 48% των ασθενών στην καρφιλζομίμπη.

Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα από την προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση με βάση την αξιολόγηση Ανεξάρτητης Επιτροπής Αξιολόγησης (IRC) παρουσιάζονται στον πίνακα 10 παρακάτω.

Πίνακας 10: Αξιολογούμενα από την IRC αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα για τη μελέτη MMY2002

1 Κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (κριτήρια Διεθνούς Ομάδας Εργασίας για το Μυέλωμα). CI=διάστημα εμπιστοσύνης, ΜΕ=μη εκτιμήσιμη, MR=ελάχιστη ανταπόκριση.

Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) στην MMY2002 ήταν παρόμοιο ανεξάρτητα από το είδος της προηγούμενης θεραπείας κατά του μυελώματος.

Κατά την επικαιροποίηση της επιβίωσης με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 14,7 μηνών, η διάμεση OS ήταν 17,5 μήνες (95% CI: 13,7, μη εκτιμήσιμη).

Στη μελέτη GEN501, 42 ασθενείς με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα έλαβαν 16 mg/kg DARZALEX έως την εξέλιξη της νόσου. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 64 έτη (εύρος, 44 έως 76 ετών), το 64% ήταν άνδρες και το 76% ήταν Καυκάσιοι. Οι ασθενείς στη μελέτη είχαν λάβει κατά μέσο όρο 4 προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Το εβδομήντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε ASCT. Οι προηγούμενες θεραπείες περιελάμβαναν βορτεζομίμπη (100%), λεναλιδομίδη (95%), πομαλιδομίδη (36%) και καρφιλζομίμπη (19%). Στην

έναρξη της μελέτης, το 76% των ασθενών εμφάνιζε ανθεκτικότητα στην τελευταία γραμμή θεραπείας, το 64% εμφάνιζε ανθεκτικότητα σε αμφότερες τις θεραπείες με PI και IMiD, το 60% εμφάνιζαν ανθεκτικότητα σε αλκυλιωτικούς παράγοντες, το 36% εμφάνιζε ανθεκτικότητα στην πομαλιδομίδη και το 17% στην καρφιλζομίμπη.

Η προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση έδειξε ότι η θεραπεία με daratumumab στα 16 mg/kg οδήγησε σε 36% ORR με 5% CR και 5% VGPR. Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1 (εύρος: 0,5 έως 3,2) μήνας. Δεν επιτεύχθηκε η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης (95% CI: 5,6 μήνες, μη εκτιμήσιμη).

Κατά την επικαιροποίηση της επιβίωσης με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 15,2 μηνών, δεν επιτεύχθηκε η διάμεση OS (95% CI: 19,9 μήνες, μη εκτιμήσιμη), με το 74% των ατόμων να εξακολουθούν να βρίσκονται εν ζωή.

Θεραπεία συνδυασμού με λεναλιδομίδη

Η μελέτη ΜΜΥ3003, μία ανοιχτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη φάσης ΙΙΙ, συνέκρινε τη θεραπεία με DARZALEX 16 mg/kg σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης (DRd) με τη θεραπεία με λεναλιδομίδη και χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης (Rd) σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία. Η λεναλιδομίδη (25 mg μία φορά την ημέρα από στόματος τις ημέρες 1-21 επαναλαμβανόμενων κύκλων 28 ημερών [4 εβδομάδων]) χορηγήθηκε με χαμηλή δόση δεξαμεθαζόνης 40 mg/εβδομάδα (ή σε μειωμένη δόση 20 mg/εβδομάδα για ασθενείς

> 75 ετών ή ΒΜΙ < 18,5). Τις ημέρες έγχυσης του DARZALEX, 20 mg από τη δόση της δεξαμεθαζόνης χορηγούνταν ως φαρμακευτικό προϊόν πριν την έγχυση και τα υπόλοιπα χορηγούνταν την επόμενη ημέρα της έγχυσης. Η θεραπεία συνεχίστηκε και στα δύο σκέλη έως πρόοδο νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 569 ασθενείς, 286 στο σκέλος DRd και 283 στο σκέλος Rd. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ του σκέλους του DARZALEX και του σκέλους ελέγχου. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 65 έτη (εύρος 34 έως 89 έτη) και το 11% ήταν ≥ 75 ετών. Η πλειοψηφία των ασθενών (86%) είχε λάβει προηγουμένως έναν PI, 55% των ασθενών είχαν λάβει προηγουμένως ένα IMiD, συμπεριλαμβανομένων 18% των ασθενών οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με λεναλιδομίδη, και 44% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και με PI και με IMiD. Κατά την έναρξη, το 27% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στην τελευταία γραμμή θεραπείας. Δεκαοκτώ τοις εκατό (18%) των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε έναν PI μόνο, και 21% ήταν ανθεκτικοί στη βορτεζομίμπη. Ασθενείς ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Με διάμεση παρακολούθηση 13,5 μηνών, η πρωταρχική ανάλυση της PFS στη μελέτη ΜΜY3003 κατέδειξε βελτίωση στο σκέλος DRd, συγκριτικά με το σκέλος Rd. Η διάμεση PFS δεν είχε επιτευχθεί στο σκέλος DRd και ήταν 18,4 μήνες στο σκέλος Rd (HR=0,37, 95% CI: 0,27, 0,52, p < 0,0001). Τα αποτελέσματα μίας επικαιροποιημένης ανάλυσης της PFS μετά από διάμεση περίοδο παρακολούθησης 55 μηνών, συνέχισαν να δείχνουν βελτίωση της PFS για τους ασθενείς στο σκέλος DRd σε σύγκριση με το σκέλος Rd. Η διάμεση PFS ήταν 45,0 μήνες στο σκέλος DRd και 17,5 μήνες στο σκέλος Rd (HR=0,44, 95% CI: 0,35, 0,54, p < 0,0001), που αντιπροσωπεύει μία μείωση κατά 56% του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με DRd (βλέπε εικόνα 6).

Εικόνα 6: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη MMY3003

Μετά από διάμεση παρακολούθηση 80 μηνών, το DRd έδειξε πλεονέκτημα στη OS έναντι του σκέλους Rd (HR=0,73; 95% CI: 0,58, 0,91; p=0,0044). Η διάμεση OS ήταν 67,6 μήνες στο σκέλος DRd και 51,8 μήνες στο σκέλος Rd.

Εικόνα 7: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS στη μελέτη MMY3003

Επιπλέον αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ΜΜΥ3003 παρουσιάζονται στον πίνακα 11 παρακάτω.

Πίνακας 11: Επιπλέον αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ΜΜΥ3003

DRd=daratumumab-lenalidomide-dexamethasone, Rd=lenalidomide-dexamethasone, MRD=ελάχιστη υπολειμματική νόσος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, NE=μη εκτιμήσιμη.

1. Τιμή p από το Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test.

2. Βάσει πληθυσμού πρόθεσης θεραπείας και όριο 10^-5.

3. Χρησιμοποιείται μία Mantel-Haenszel εκτίμηση του κοινού λόγου σχετικών πιθανοτήτων (common odds ratio). Ένας λόγος σχετικών πιθανοτήτων > 1 υποδεικνύει πλεονέκτημα για το DRd.

4. Τιμή p από το Fisherʼs exact test.

Θεραπεία συνδυασμού με βορτεζομίμπη

Η μελέτη ΜΜΥ3004, μία ανοιχτού σχεδιασμού, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη φάσης ΙΙΙ, συνέκρινε τη θεραπεία με DARZALEX 16 mg/kg σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (DVd) με τη θεραπεία με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (Vd) σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία. Η βορτεζομίμπη χορηγήθηκε με υποδόρια ένεση ή ενδοφλέβια ένεση σε δόση 1,3mg/m² επιφάνειας σώματος δύο φορές την εβδομάδα για δύο εβδομάδες (ημέρες 1, 4, 8 και 11) επαναλαμβανόμενων κύκλων θεραπείας 21 ημερών (3 εβδομάδων), για συνολικά 8 κύκλους. Η δεξαμεθαζόνη χορηγήθηκε από στόματος σε δόση 20 mg τις ημέρες 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 και 12 καθενός από τους 8 κύκλους της βορτεζομίμπης (80 mg/εβδομάδα για δύο από τις τρεις εβδομάδες του κύκλου της βορτεζομίμπης) ή σε μειωμένη δόση 20 mg/εβδομάδα για ασθενείς > 75 ετών, ΒΜΙ < 18,5, με ανεπαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη ή προηγούμενη δυσανεξία σε θεραπεία με στεροειδή. Τις ημέρες έγχυσης του DARZALEX, 20 mg από τη δόση της δεξαμεθαζόνης χορηγούνταν ως φαρμακευτικό προϊόν πριν την έγχυση. Η θεραπεία με DARZALEX συνεχίστηκε έως πρόοδο νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.

Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 498 ασθενείς: 251 στο σκέλος DVd και 247 στο σκέλος Vd. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ του σκέλους του DARZALEX και του σκέλους ελέγχου. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 64 έτη (εύρος 30 έως 88 έτη) και το 12% ήταν ≥ 75 ετών. Εξήντα εννέα τοις εκατό (69%) των ασθενών είχε λάβει προηγουμένως έναν PI (66% είχαν λάβει βορτεζομίμπη) και 76% είχαν λάβει ένα IMiD (42% είχαν λάβει λεναλιδομίδη). Κατά την έναρξη, το 32% των ασθενών ήταν ανθεκτικοί στην τελευταία γραμμή θεραπείας. Τριάντα τρία τοις εκατό (33%) των ασθενών ήταν ανθεκτικοί σε ένα IMiD μόνο, και 28% ήταν ανθεκτικοί στη λεναλιδομίδη. Ασθενείς ανθεκτικοί στη βορτεζομίμπη αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Με διάμεση παρακολούθηση 7,4 μηνών, η πρωταρχική ανάλυση της PFS στη μελέτη ΜΜY3004 κατέδειξε βελτίωση στο σκέλος DVd, συγκριτικά με το σκέλος Vd. Η διάμεση PFS δεν είχε επιτευχθεί στο σκέλος DVd και ήταν 7,2 μήνες στο σκέλος Vd (HR [95% CI]:0,39 [0,28, 0,53], τιμή-p < 0,0001). Τα αποτελέσματα μίας επικαιροποιημένης ανάλυσης της PFS μετά από μία διάμεση περίοδο παρακολούθησης 50 μηνών, συνέχισαν να δείχνουν βελτίωση της PFS για τους ασθενείς στο σκέλος DVd σε σύγκριση με το σκέλος Vd. Η διάμεση PFS ήταν 16,7 μήνες στο σκέλος DVd και 7,1 μήνες στο σκέλος Vd (HR [95% CI]: 0,31, [0,24, 0,39], τιμή-p < 0,0001), που αντιπροσωπεύει μία μείωση κατά 69% του κινδύνου εμφάνισης εξέλιξης της νόσου ή θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με DVd έναντι Vd (βλέπε εικόνα 8).

Εικόνα 8: Καμπύλη Kaplan-Meier της PFS στη μελέτη MMY3004

Μετά από διάμεση παρακολούθηση 73 μηνών, το DVd έδειξε πλεονέκτημα στη OS έναντι του σκέλους Vd (HR=0,74; 95% CI: 0,59, 0,92; p=0,0075). Η διάμεση OS ήταν 49,6 μήνες στο σκέλος DVd και 38,5 μήνες στο σκέλος Vd.

Εικόνα 9: Καμπύλη Kaplan-Meier της OS στη μελέτη MMY3004

Επιπλέον αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ΜΜΥ3004 παρουσιάζονται στον πίνακα 12 παρακάτω.

Πίνακας 12: Επιπλέον αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ΜΜΥ3004

DVd=daratumumab- bortezomib-dexamethasone, Vd=bortezomib-dexamethasone, MRD=ελάχιστη υπολειμματική νόσος, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, NE=μη εκτιμήσιμη.

1. Τιμή p από το Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test.

2. Βάσει πληθυσμού πρόθεσης θεραπείας και όριο 10^-5.

3. Χρησιμοποιείται μία Mantel-Haenszel εκτίμηση του κοινού λόγου σχετικών πιθανοτήτων (common odds ratio). Ένας λόγος σχετικών πιθανοτήτων > 1 υποδεικνύει πλεονέκτημα για το DVd.

4. Τιμή p από το Fisherʼs exact test.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Το daratumumab, ως πρωτεΐνη μεγάλου μεγέθους, έχει χαμηλή πιθανότητα άμεσης αλληλεπίδρασης με διαύλους ιόντων. Η επίδραση του daratumumab στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μία ανοικτή μελέτη 83 ασθενών (μελέτη GEN501) με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα μετά από εγχύσεις daratumumab (4 έως 24 mg/kg). Οι γραμμικές μεικτές αναλύσεις PK-PD δεν κατέδειξαν μεγάλη αύξηση στο μέσο διάστημα QTcF (δηλ., μεγαλύτερη από 20 ms) στη Cmax του daratumumab.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το DARZALEX σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο πολλαπλούν μυέλωμα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η φαρμακοκινητική (PK) του daratumumab μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μονοθεραπείας daratumumab αξιολογήθηκε σε ασθενείς με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα σε επίπεδα δόσεων από 0,1 mg/kg έως 24 mg/kg.

Στις κοορτές του 1 έως 24 mg/kg, η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) μετά από την πρώτη δόση αυξήθηκε περίπου ανάλογα προς τη δόση, ενώ ο όγκος κατανομής ήταν σε συμφωνία με την αρχική κατανομή στο πλάσμα. Μετά την τελευταία εβδομαδιαία έγχυση, η αύξηση της Cmax ήταν μεγαλύτερη από ανάλογη προς τη δόση, γεγονός που είναι σε συμφωνία με τη διαμεσολαβούμενη από το στόχο διάθεση του φαρμάκου. Οι αυξήσεις της AUC ήταν μεγαλύτερες από ανάλογες προς τη δόση και η κάθαρση (CL) μειώθηκε με την αύξηση της δόσης. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι η CD38 μπορεί να παρουσιάζει κορεσμό σε υψηλότερες δόσεις, μετά από τις οποίες η επίδραση της κάθαρσης που επιτελείται μέσω σύνδεσης με το στόχο ελαχιστοποιείται και η κάθαρση του daratumumab προσεγγίζει τη γραμμική κάθαρση της ενδογενούς IgG1. Η κάθαρση επίσης μειώθηκε με τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων, γεγονός που μπορεί να σχετίζεται με μειώσεις της νεοπλασματικής επιβάρυνσης.

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αυξάνεται με την αύξηση της δόσης καθώς και με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων. Η μέση (τυπική απόκλιση [SD]) εκτιμώμενη τελική ημίσεια ζωή του daratumumab μετά την πρώτη δόση των 16 mg/kg ήταν 9 (4,3) ημέρες. Ο εκτιμώμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του daratumumab μετά την τελευταία δόση των 16 mg/kg αυξήθηκε, αλλά τα δεδομένα δεν είναι επαρκή για να γίνει αξιόπιστη εκτίμηση. Με βάση τη ανάλυση PK πληθυσμού, η μέση (SD) ημίσεια ζωή που σχετίζεται με μη-ειδική γραμμική αποβολή ήταν περίπου 18 (9) ημέρες. Αυτή είναι η τελική ημίσεια ζωή που μπορεί να αναμένεται κατά τον πλήρη κορεσμό της κάθαρσης μέσω σύνδεσης με το στόχο και επαναλαμβανόμενης χορήγησης δόσεων του daratumumab.

Στο τέλος της εβδομαδιαίας χορήγησης δόσεων για το συνιστώμενο σχήμα μονοθεραπείας και τη δόση των 16 mg/kg, η μέση (SD) τιμή Cmax στον ορό ήταν 915 (410,3) μικρογραμμάρια/ml, περίπου 2,9 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με την τιμή μετά την πρώτη έγχυση. Η μέση (SD) προ δόσης (κατώτατη) συγκέντρωση στον ορό στο τέλος της εβδομαδιαίας χορήγησης ήταν

573 (331,5) μικρογραμμάρια/ml.

Διεξήχθησαν τέσσερις αναλύσεις PK πληθυσμού προκειμένου να περιγραφούν τα χαρακτηριστικά PK του daratumumab και να αξιολογηθεί η επίδραση των συμμεταβλητών στη διάθεση του daratumumab σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα. Η ανάλυση 1 (n=223) πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με DARZALEX ενώ η ανάλυση 2 (n=694), η ανάλυση 3 (n=352) και η ανάλυση 4 (n=355) πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που έλαβαν θεραπείες συνδυασμού με daratumumab. Στην ανάλυση 2 συμπεριλήφθηκαν 694 ασθενείς (n=326 για τον συνδυασμό λεναλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης, n=246 για τον συνδυασμό βορτεζομίμπης-δεξαμεθαζόνης, n=99 για τον συνδυασμό πομαλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης, n=11 για τον συνδυασμό βορτεζομίμπης-μελφαλάνης-πρεδνιζόνης και n=12 για τον συνδυασμό βορτεζομίμπης-θαλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης),

στην ανάλυση 3 συμπεριλήφθηκαν 352 ασθενείς (βορτεζομίμπη-μελφαλάνη-πρεδνιζόνη) και στην σνάλυση 4 συμπεριλήφθηκαν 355 ασθενείς (λεναλιδομίδη-δεξαμεθαζόνη).

Με βάση την ανάλυση PK πληθυσμού της μονοθεραπείας με daratumumab (ανάλυση 1), η σταθεροποιημένη κατάσταση του daratumumab επιτυγχάνεται περίπου 5 μήνες από την έναρξη της περιόδου χορήγησης κάθε 4 εβδομάδες (κατά την 21^η έγχυση) και η μέση (SD) αναλογία της Cmax σε σταθεροποιημένη κατάσταση προς την Cmax μετά την πρώτη δόση ήταν 1,6 (0,5). Ο μέσος (SD) κεντρικός όγκος κατανομής είναι 56,98 (18,07) ml/kg.

Τρεις επιπλέον αναλύσεις PK πληθυσμού (ανάλυση 2, ανάλυση 3 και ανάλυση 4) διενεργήθηκαν σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα, οι οποίοι έλαβαν θεραπείες συνδυασμού με daratumumab. Τα προφίλ συγκέντρωσης – χρόνου του daratumumab ήταν παρόμοια μετά από μονοθεραπεία και θεραπείες συνδυασμού. Ο μέσος εκτιμώμενος τελικός χρόνος ημιζωής που σχετίζεται με γραμμική κάθαρση στη θεραπεία συνδυασμού ήταν περίπου 15-23 ημέρες.

Με βάση τις τέσσερις αναλύσεις PK πληθυσμού (αναλύσεις 1-4), το σωματικό βάρος προσδιορίστηκε ως στατιστικά σημαντική συμμεταβλητή για την κάθαρση του daratumumab. Ως εκ τούτου, η χορήγηση των δόσεων με βάση το σωματικό βάρος αποτελεί μία κατάλληλη στρατηγική χορήγησης για τους ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα.

Πραγματοποιήθηκε προσομοίωση της φαρμακοκινητικής του daratumumab για όλα τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα σε 1.309 ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα. Τα αποτελέσματα της προσομοίωσης επιβεβαίωσαν ότι η χορήγηση της πρώτης δόσης διαιρεμένης και ολόκληρης παρέχουν παρόμοια φαρμακοκινητική, με εξαίρεση το προφίλ φαρμακοκινητικής την πρώτη ημέρα της θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία και φύλο

Με βάση τέσσερις επιμέρους αναλύσεις (1-4) PK πληθυσμού σε ασθενείς που έλαβαν daratumumab ως μονοθεραπεία ή διάφορες θεραπείες συνδυασμού (αναλύσεις 1-4), η ηλικία (εύρος: 31-93 ετών) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην PK του daratumumab και η έκθεση στο daratumumab ήταν παρόμοια μεταξύ των ασθενών μικρότερης ηλικίας (ηλικία < 65 ετών, n=518) και των ασθενών μεγαλύτερης ηλικίας (ηλικία ≥ 65 ετών έως < 75 ετών, n=761, ηλικία ≥ 75 ετών, n=334).

Το φύλο δεν επηρέασε την έκθεση στο daratumumab σε κλινικά σημαντικό βαθμό στις αναλύσεις PK πληθυσμού.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες του daratumumab σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Διεξήχθησαν τέσσερις επιμέρους αναλύσεις PK πληθυσμού με βάση προϋπάρχοντα δεδομένα για τη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία daratumumab ή διάφορες θεραπείες συνδυασμού (αναλύσεις 1-4), στις οποίες συμπεριλήφθηκαν συνολικά 441 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CRCL] ≥ 90 ml/min), 621 με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CRCL <90 και ≥ 60 ml/min), 523 με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CRCL < 60 και ≥ 30 ml/min) και 27 με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου (CRCL < 30 ml/min). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση στο daratumumab μεταξύ των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία και εκείνων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες του daratumumab σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Οι μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας δεν είναι πιθανό να προκαλέσουν οποιαδήποτε επίδραση στην αποβολή του daratumumab δεδομένου ότι τα μόρια IgG1, όπως το daratumumab, δεν μεταβολίζονται μέσω της ηπατικής οδού.

Διεξήχθησαν τέσσερις επιμέρους αναλύσεις PK πληθυσμού σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με daratumumab ή διάφορες θεραπείες συνδυασμού (Αναλύσεις 1-4), στις οποίες συμπεριλήφθηκαν συνολικά 1 404 ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη [TB] και ασπαρτική

αμινοτρανσφεράση [AST] ≤ ανώτερου φυσιολογικού ορίου [ULN]), 189 ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (TB 1,0 x έως 1,5 x ULN ή AST > ULN) και 8 ασθενείς με μέτρια

(ΤΒ >1,5 x έως 3,0 x ULN, n=7) ή σοβαρή (ΤΒ >3,0 x ULN, n=1) έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση στο daratumumab μεταξύ των ασθενών με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και εκείνων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Φυλή

Με βάση τις τέσσερις επιμέρους αναλύσεις της PK πληθυσμού σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με daratumumab ή διάφορες θεραπείες συνδυασμού (αναλύσεις 1-4), η έκθεση στο daratumumab ήταν παρόμοια μεταξύ λευκών (n=1.371) και μη λευκών συμμετεχόντων (n=242).

L-ιστιδίνη

L-ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική L-μεθειονίνη

Πολυσορβικό 20 (E432) Σορβιτόλη (Ε420) Ύδωρ για ενέσιμα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Κλειστά φιαλίδια

3 χρόνια.

Μετά την αραίωση

Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός εάν η μέθοδος ανοίγματος/αραίωσης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιακής επιμόλυνσης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος και οι συνθήκες φύλαξης αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε συνθήκες ψύξης (2 °C-8 °C) προστατευόμενο από το φως, ακολουθούμενες από 15 ώρες (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης) σε θερμοκρασία δωματίου (15 °C-25 °C) και φωτισμό δωματίου. Εάν φυλάσσεται στο ψυγείο, αφήστε το διάλυμα να φτάσει σε θερμοκρασία περιβάλλοντος πριν τη χορήγηση.

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ^οC-8 ^οC). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

5 ml πυκνού διαλύματος σε φιαλίδιο από γυαλί τύπου 1 με ελαστομερές πώμα, ασφάλεια από αλουμίνιο και αποσπώμενο κάλυμμα σφράγισης που περιέχει 100 mg daratumumab. Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.

20 ml πυκνού διαλύματος σε φιαλίδιο από γυαλί τύπου 1 με ελαστομερές πώμα, σφράγιση από αλουμίνιο και αποσπώμενο κάλυμμα σφράγισης που περιέχει 400 mg daratumumab. Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.

Το DARZALEX παρέχεται επίσης ως συσκευασία έναρξης που περιέχει 11 φιαλίδια: (6 φιαλίδια x 5 ml + 5 φιαλίδια x 20 ml).

και άλλος χειρισμός

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι για εφάπαξ χρήση μόνο.

Προετοιμάστε το διάλυμα προς έγχυση χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική ως εξής:

• Υπολογίστε τη δόση (mg), το συνολικό όγκο (ml) του διαλύματος DARZALEX και τον αριθμό των φιαλιδίων DARZALEX που απαιτούνται με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς.

• Ελέγξτε ότι το διάλυμα DARZALEX είναι άχρωμο προς κίτρινο. Να μην χρησιμοποιείται αν υπάρχουν αδιαφανή σωματίδια, αποχρωματισμός ή άλλα ξένα σωματίδια.

• Χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική, αφαιρέστε από το σάκο/περιέκτη έγχυσης όγκο ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ισοδύναμο με τον απαιτούμενο όγκο του διαλύματος DARZALEX.

• Αναρροφήστε την απαιτούμενη ποσότητα διαλύματος DARZALEX και αραιώστε έως τον κατάλληλο όγκο προσθέτοντάς τον σε σάκο/περιέκτη έγχυσης που περιέχει ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) (βλέπε παράγραφο 4.2). Οι σάκοι/περιέκτες έγχυσης πρέπει να είναι κατασκευασμένοι από πολυβινυλοχλωρίδιο (PVC), πολυπροπυλένιο (PP), πολυαιθυλένιο (PE) ή μείγμα πολυολεφίνης (PP+PE). Αραιώστε υπό κατάλληλες άσηπτες συνθήκες. Απορρίψτε τυχόν μη χρησιμοποιημένο περιεχόμενο του φιαλιδίου.

• Αναστρέψτε απαλά το σάκο/περιέκτη για να αναμίξετε το διάλυμα. Μην ανακινείτε.

• Ελέγχετε οπτικά τα παρεντερικώς χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για την παρουσία σωματιδίων και αποχρωματισμού πριν από τη χορήγηση. Το αραιωμένο διάλυμα μπορεί να αναπτύξει πολύ μικρά, ημιδιαφανή έως λευκά πρωτεϊνικά σωματίδια, καθώς το daratumumab είναι μία πρωτεΐνη. Να μην χρησιμοποιηθεί εάν παρατηρηθούν ορατά αδιαφανή σωματίδια, αποχρωματισμός ή ξένα σωματίδια.

• Δεδομένου ότι το DARZALEX δεν περιέχει συντηρητικό, το αραιωμένο διάλυμα θα πρέπει να χορηγείται εντός 15 ωρών (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου έγχυσης) σε θερμοκρασία

  (15 °C-25 °C) και φωτισμό δωματίου.

• Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, το αραιωμένο διάλυμα μπορεί να αποθηκευτεί πριν τη χορήγηση για έως και 24 ώρες σε συνθήκες ψυγείου (2 ºC–8 ºC) και προστατευμένο από το φως. Μην καταψύχετε. Εάν φυλάσσεται στο ψυγείο, αφήστε το διάλυμα να φτάσει σε θερμοκρασία περιβάλλοντος πριν τη χορήγηση.

• Χορηγήστε το αραιωμένο διάλυμα με ενδοφλέβια έγχυση χρησιμοποιώντας σετ έγχυσης με προσαρμοσμένο ρυθμιστή ροής και ενσωματωμένο εν σειρά, αποστειρωμένο, μη πυρετογόνο, χαμηλής πρωτεϊνικής σύνδεσης φίλτρο από σουλφονικό πολυαιθέρα (PES) (μέγεθος πόρων 0,22 ή 0,2 μικρόμετρα). Πρέπει να χρησιμοποιούνται σετ χορήγησης από πολυουρεθάνη (PU), πολυβουταδιένιο (PBD), PVC, PP ή PE.

• Το DARZALEX δεν πρέπει να συγχορηγείται στην ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλους παράγοντες.

• Μη φυλάσσετε οποιοδήποτε αχρησιμοποίητο μέρος του διαλύματος έγχυσης για εκ νέου χρήση. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.