DELTYBA F.C.TAB 50MG/TAB

DELAMANID
2

Άλλα αντιφυματικά Αντιφυματικά

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το πακέτο δεν περιλαμβάνεται στη λίστα ασφάλισης.

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

Εκδίδεται χωρίς συνταγή

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

DELTYBA F.C.TAB 50MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕYΤΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ ΑΝΩΝΥΜΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ Δ.Τ. ΙΦΕΤ Μ.Α.Ε./IPRT SINGE MEMBER S.A., ΕΛΛΑΔΑ

Τελευταία ενημέρωση SmPC

18/3/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - DELTYBA 50MG/TAB

Ενδείξεις

Το Deltyba ενδείκνυται για χρήση ως μέρος κατάλληλου σχήματος συνδυασμού για πνευμονική πολυανθεκτική φυματίωση (MDR-TB) σε ενήλικες, εφήβους, παιδιά και βρέφη με σωματικό βάρος τουλάχιστον 10 kg, όταν δεν μπορεί να συντεθεί διαφορετικά ένα αποτελεσματικό θεραπευτικό σχήμα για λόγους αντοχής ή ανεκτικότητας (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες κατευθυντήριες γραμμές για την κατάλληλη χρήση αντιβακτηριακών παραγόντων.

Δοσολογία

Η θεραπεία με δελαμανίδη θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από έναν γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση του πολυανθεκτικού μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης (Mycobacterium tuberculosis).

Η δελαμανίδη πρέπει πάντα να χορηγείται ως μέρος κατάλληλου σχήματος συνδυασμού για τη θεραπεία της πολυανθεκτικής φυματίωσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Η θεραπεία με κατάλληλο σχήμα συνδυασμού θα πρέπει να συνεχιστεί μετά τη συμπλήρωση της περιόδου θεραπείας με δελαμανίδη 24 εβδομάδων, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές του ΠΟΥ.

Συνιστάται η δελαμανίδη να χορηγείται με άμεσα εποπτευόμενη θεραπεία [directly observed therapy

(DOT)]

Δοσολογία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες είναι 100 mg δύο φορές την ημέρα για 24 εβδομάδες.

Ενήλικες και παιδιά

Παιδιατριοί ασθενείς με σωματικός βάρος

≥ 30 έως < 50 kg: η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg δύο φορές την ημέρα για 24 εβδομάδες
≥ 50 kg: η συνιστώμενη δόση είναι 100 mg δύο φορές την ημέρα για 24 εβδομάδες Γιαασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 30 κιλών ανατρέξτε στην Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος για τα διασπειρόμενα δισκία Deltyba 25 mg.

Διάρκεια θεραπείας

Η συνολική διάρκεια της θεραπείας με δελαμανίδη είναι 24 εβδομάδες. Τα δεδομένα σχετικά με μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας είναι πολύ περιορισμένα. Όταν η θεραπεία με δελαμανίδη θεωρείται απαραίτητη πέραν των 24 εβδομάδων, για την επίτευξη ιαματικής θεραπείας, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μεγαλύτερης διάρκειας της θεραπείας.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας > 65 ετών)

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τους ηλικιωμένους.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν κρίνεται απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της δελαμανίδης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και, επομένως, δεν συνιστάται η χρήση της (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν κρίνεται απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Η δελαμανίδη δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Deltyba σε παιδιά με σωματικό βάρος κάτω των 10 κιλών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8,

5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση.

Η δελαμανίδη θα πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τροφή.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Λευκωματίνη ορού < 2,8 g/dL (βλ. παράγραφο 4.4 σχετικά με τη χρήση σε ασθενείς με λευκωματίνη ορού ≥ 2,8 g/dL).
Συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη).

Προειδοποιήσεις

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη χρήση της δελαμανίδης για τη θεραπεία

εξωπνευμονικής φυματίωσης (π.χ. κεντρικού νευρικού συστήματος, οστών)
λοιμώξεων από στελέχη μυκοβακτηριδίου που είναι διαφορετικά από αυτά του συμπλέγματος μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης
λανθάνουσας λοίμωξης με μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη χρήση της δελαμανίδης ως μέρος σχήματος συνδυασμού που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία φαρμακοευαίσθητου μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης.

Αντοχή στη δελαμανίδη

Η δελαμανίδη πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε κατάλληλο σχήμα συνδυασμού για τη θεραπεία της πολυανθεκτικής φυματίωσης, όπως συνιστάται από τον ΠΟΥ για την πρόληψη της ανάπτυξης αντοχής στη δελαμανίδη.

Παρατεταμένο διάστημα QT

Παρατεταμένο διάστημα QT έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δελαμανίδη. Αυτή η παράταση αυξάνει βραδέως με την πάροδο του χρόνου κατά τις πρώτες 6 έως 10 εβδομάδες θεραπείας και παραμένει σταθερή μετά από αυτές. Η παράταση του QTc σχετίζεται πολύ στενά με τον μείζονα μεταβολίτη της δελαμανίδης, τον DM-6705. Η λευκωματίνη του

πλάσματος και το CYP3A4 ρυθμίζουν το σχηματισμό και το μεταβολισμό του DM-6705 αντιστοίχως (βλ. Ειδικά θέματα παρακάτω).

Γενικές συστάσεις

Συνιστάται να λαμβάνονται ηλεκτροκαρδιογραφήματα (ΗΚΓ) πριν από την έναρξη της θεραπείας και μηνιαία κατά την πλήρη πορεία της θεραπείας με δελαμανίδη. Εάν παρατηρηθεί QTcF > 500 ms είτε πριν από την πρώτη δόση δελαμανίδης ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δελαμανίδη, η θεραπεία με δελαμανίδη θα πρέπει είτε να μην αρχίσει είτε να σταματήσει. Εάν η διάρκεια του διαστήματος QTc υπερβαίνει τα 450/470 ms για άρρενες/θήλεις ασθενείς κατά τη διάρκεια θεραπείας με δελαμανίδη, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν πιο συχνή παρακολούθηση των ΗΚΓτων.

Συνιστάται, επίσης, οι ηλεκτρολύτες ορού, π.χ. κάλιο, να λαμβάνονται στην αρχή της θεραπείας και να διορθώνονται, εάν οι τιμές δεν είναι φυσιολογικές.

Ειδικά θέματα

Παράγοντες καρδιακού κινδύνου

Η θεραπεία με δελαμανίδη δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με τους παρακάτω παράγοντες κινδύνου, εκτός αν το δυνητικό όφελος της δελαμανίδης θεωρείται ότι υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε πολύ συχνή παρακολούθηση ΗΚΓσε όλη τη διάρκεια της πλήρους περιόδου θεραπείας με δελαμανίδη.
Γνωστή συγγενής παράταση του διαστήματος QTc ή οποιαδήποτε κλινική κατάσταση που είναι γνωστό ότι προκαλεί παράταση του διαστήματος QTc ή QTc > 500 ms.
Ιστορικό συμπτωματικών καρδιακών αρρυθμιών ή κλινικά σημαντικής βραδυκαρδίας.
Οποιεσδήποτε καρδιακές παθήσεις που προδιαθέτουν για αρρυθμία, όπως σοβαρή υπέρταση, αριστερή κοιλιακή υπερτροφία (συμπεριλαμβανομένης υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας) ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια που συνοδεύεται από μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας.
Ηλεκτρολυτικές διαταραχές, ιδίως υποκαλιαιμία, υπασβεστιαιμία ή υπομαγνησιαιμία.
Λήψη φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του διαστήματος QTc. Σε αυτά συμπεριλαμβάνονται (μεταξύ άλλων):
- Αντιαρρυθμικά (π.χ. αμιοδαρόνη, δισοπυραμίδη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη, υδροκινιδίνη, σοταλόλη).
- Νευροληπτικά (π.χ. φαινοθειαζίνες, σερτινδόλη, σουλτοπρίδη, χλωροπρομαζίνη, αλοπεριδόλη, μεσοριδαζίνη, πιμοζίδη ή θειοριδαζίνη), αντικαταθλιπτικοί παράγοντες.
- Ορισμένοι αντιμικροβιακοί παράγοντες, όπως:
  - μακρολίδια (π.χ. ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη)
  - μοξιφλοξασίνη, σπαρφλοξασίνη (βλ. παράγραφο 4.4 σχετικά με τη χρήση με άλλες φθοριοκινολόνες)
  - βεδακιλίνη
  - αντιμυκητιασικοί παράγοντες τριαζόλης
  - πενταμιδίνη
  - σακουϊναβίρη
- Ορισμένα μη κατασταλτικά αντιισταμινικά (π.χ. τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, μιζολαστίνη).
- Ορισμένα ανθελονοσιακά με δυνατότητα παράτασης του διαστήματος QT (π.χ. αλοφαντρίνη, κινίνη, χλωροκίνη, αρτεσουνάτη/αμοδιακίνη, διυδροαρτεμισινίνη/πιπερακίνη).
- Σιζαπρίδη, δροπεριδόλη, δομπεριδόνη, μπεπριδίλη, διφεμανίλη, προμπουκόλη, λεβομεθαντύλη, μεθαδόνη, αλκαλοειδή της βίνκα, τριοξείδιο του αρσενικού.
  
  Υπολευκωματιναιμία
  
  Σε μια κλινική μελέτη, η παρουσία υπολευκωματιναιμίας σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QTc σε ασθενείς υπό θεραπεία με δελαμανίδη. Η δελαμανίδη αντενδείκνυται σε ασθενείς με λευκωματίνη < 2,8 g/dL (βλ. παράγραφο 4.3). Οι ασθενείς που ξεκινούν δελαμανίδη με λευκωματίνη ορού < 3,4 g/dL ή που εμφανίζουν μείωση της λευκωματίνης ορού σε αυτό το εύρος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να έχουν πολύ συχνή παρακολούθηση των ΗΚΓτων σε όλη τη διάρκεια της πλήρους περιόδου θεραπείας με δελαμανίδη.
  
  Συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4
  
  Η συγχορήγηση δελαμανίδης με έναν ισχυρό αναστολέα CYP3A4 (λοπιναβίρη/ριτοναβίρη) σχετίστηκε με 30% υψηλότερη έκθεση στον μεταβολίτη DM-6705, που έχει σχετιστεί με παράταση του διαστήματος QTc. Επομένως, εάν η συγχορήγηση δελαμανίδης με οποιονδήποτε ισχυρό αναστολέα CYP3A4 θεωρείται αναγκαία, συνιστάται πολύ συχνή παρακολούθηση των ΗΚΓτων σε όλη τη διάρκεια της πλήρους περιόδου θεραπείας με δελαμανίδη.
  
  Συγχορήγηση δελαμανίδης με κινολόνες
  
  Όλες οι παρατάσεις του διαστήματος QTcF πάνω από 60 ms σχετίστηκαν με ταυτόχρονη χρήση φθοριοκινολόνης. Επομένως, εάν η συγχορήγηση θεωρείται αναπόφευκτη για τη δημιουργία κατάλληλου θεραπευτικού σχήματος για πολυανθεκτική φυματίωση, συνιστάται πολύ συχνή παρακολούθηση των ΗΚΓτων σε όλη τη διάρκεια της πλήρους περιόδου θεραπείας με δελαμανίδη.
  
  Ηπατική δυσλειτουργία
  
  Το Deltyba δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
  
  Νεφρική δυσλειτουργία
  
  Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της δελαμανίδης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και επομένως δε συνιστάται η χρήση της (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
  
  Παράδοξη αντίδραση στο φάρμακο
  
  Έχουν αναφερθεί με το Deltyba περιπτώσεις παράδοξων αντιδράσεων στο φάρμακο (κλινική ή ακτινολογική επιδείνωση υφιστάμενων βλαβών ή εμφάνιση νέων βλαβών σε ασθενείς που είχαν παρουσιάσει προηγουμένως βελτίωση με κατάλληλη αντι-μυκοβακτηριδιακή θεραπεία), μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Οι παράδοξες αντιδράσεις στο φάρμακο είναι συχνά παροδικές και δεν θα πρέπει να παρερμηνεύονται ως αποτυχία ανταπόκρισης στη θεραπεία. Εάν πιθανολογείται παράδοξη ανταπόκριση, συνιστάται συνέχιση της προγραμματισμένης θεραπείας συνδυασμού και θα πρέπει να ξεκινήσει χορήγηση συμπτωματικής θεραπείας για την καταστολή της υπερβολικής ανοσολογικής αντίδρασης, εφόσον κριθεί απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.8).
  
  Έκδοχα
  
  Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Deltyba περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη έλλειψη λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη δελαμανίδη

Επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4

Κλινικές μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων σε υγιή άτομα κατέδειξαν μείωση της έκθεσης σε δελαμανίδη κατά έως 45% μετά από 15 ημέρες ταυτόχρονης χορήγησης του ισχυρού επαγωγέα κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 (ριφαμπικίνη 300 mg ημερησίως) με δελαμανίδη (200 mg ημερησίως). Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική μείωση στην έκθεση σε δελαμανίδη με τον ασθενή επαγωγέα εφαβιρένζη, όταν χορηγήθηκε σε δόση 600 mg ημερησίως για 10 ημέρες σε συνδυασμό με δελαμανίδη 100 mg δύο φορές την ημέρα.

Φαρμακευτικά προϊόντα κατά του HIV

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων σε υγιή άτομα, η δελαμανίδη χορηγήθηκε μόνη της (100 mg δύο φορές την ημέρα), με τενοφοβίρη δισοπροξίλη (245 mg ημερησίως) ή λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (400/100 mg ημερησίως) για 14 ημέρες και με εφαβιρένζη για 10 ημέρες (600 mg ημερησίως). Η έκθεση σε δελαμανίδη παρέμεινε αμετάβλητη (διαφορά < 25%) με τα φάρμακα κατά του HIV τενοφοβίρη δισοπροξίλη και εφαβιρένζη, αλλά αυξήθηκε ελαφρά με τον συνδυασμό φαρμάκων κατά του HIV που περιέχουν λοπιναβίρη/ριτοναβίρη.

Επίδράσεις της δελαμανίδης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Σε in-vitro μελέτες κατεδείχθη ότι η δελαμανίδη δεν αναστέλλει τα ισοένζυμα CYP450.

Σε in-vitro μελέτες κατεδείχθη ότι η δελαμανίδη και οι μεταβολίτες δεν είχαν επίδραση στους μεταφορείς MDR1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 και BSEP,

σε συγκεντρώσεις περίπου 5 έως 20 φορές μεγαλύτερες από τη Cmax σε σταθερή κατάσταση. Ωστόσο, επειδή οι συγκεντρώσεις στο έντερο μπορεί δυνητικά να είναι πολύ μεγαλύτερες από αυτά τα πολλαπλάσια της Cmax, υπάρχει η πιθανότητα η δελαμανίδη να έχει επίδραση σε αυτούς τους μεταφορείς.

Αντιφυματικά φαρμακευτικά προϊόντα

Σε μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων σε υγιή άτομα, η δελαμανίδη χορηγήθηκε μόνη της (200 mg ημερησίως) και με ριφαμπικίνη/ισονιαζίδη/πυραζιναμίδη (300/720/1.800 mg ημερησίως) ή αιθαμβουτόλη (1.100 mg ημερησίως) για 15 ημέρες. Η έκθεση ταυτόχρονων αντιφυματικών φαρμάκων (ριφαμπικίνη [R]/ ισονιαζίδη [H]/ πυραζιναμίδη [Z]) δεν επηρεάστηκε. Η συγχορήγηση με δελαμανίδη αύξησε σημαντικά τις συγκεντρώσεις πλάσματος αιθαμβουτόλης σταθερής κατάστασης κατά περίπου 25%, η κλινική σημασία δεν είναι γνωστή.

Φαρμακευτικά προϊόντα κατά του HIV

Σε μια κλινική μελέτη αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων σε υγιή άτομα, η δελαμανίδη χορηγήθηκε μόνη της (100 mg δύο φορές ημερησίως) και με τενοφοβίρη δισοπροξίλη (245 mg ημερησίως), λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (400/100 mg ημερησίως) για 14 ημέρες και με εφαβιρένζη για 10 ημέρες

(600 mg ημερησίως). Η δελαμανίδη που χορηγείται σε συνδυασμό με τα φάρμακα κατά του HIV, η τενοφοβίρη δισοπροξίλη, η λοπιναβίρη/ριτοναβίρη και η εφαβιρένζη, δεν επηρέασαν την έκθεση σε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Φαρμακευτικά προϊόντα με δυνατότητα παράτασης του QTc

Απαιτείται προσοχή στη χρήση δελαμανίδης σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με παράταση του QT (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση μοξιφλοξασίνης και δελαμανίδης σε ασθενείς με πολυανθεκτική φυματίωση δεν έχει μελετηθεί. Η μοξιφλοξασίνη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς υπό θεραπεία με δελαμανίδη.

Κύηση

Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της δελαμανίδης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Το Deltyba δεν συνιστάται κατά την περίοδο της κύησης, καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν κάποια μέθοδο αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν οι μεταβολίτες της δελαμανίδης απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση δελαμανίδης ή/και των μεταβολιτών της στο γάλα (για περισσότερες πληροφορίες βλ. παράγραφο 5.3). Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη. Συνιστάται οι γυναίκες να μη θηλάζουν κατά τη θεραπεία με το Deltyba.

Γονιμότητα

Το Deltyba δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα σε άρρενα ή θήλεα ζώα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τις επιδράσεις της δελαμανίδης στη γονιμότητα στον άνθρωπο.

Οδήγηση

Το Deltyba αναμένεται να έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να μην οδηγούν ή χρησιμοποιούν μηχανήματα εάν εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες με δυνητική επίδραση στην ικανότητα εκτέλεσης αυτών των δραστηριοτήτων (π.χ. εάν η κεφαλαλγία είναι πολύ συχνή και ο τρόμος είναι συχνός).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι συχνότερα παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου σε ασθενείς υπό θεραπεία με δελαμανίδη σε συνδυασμό με βέλτιστη αγωγή υποβάθρου (Optimised Background Regime, OBR) (δηλ. συχνότητα εμφάνισης > 10%) είναι ναυτία (32,9%), έμετος (29,9%), κεφαλαλγία (28,4%),

διαταραχές ύπνου (28,2%), ζάλη (22,4%), γαστρίτιδα (15,9%) και μειωμένη όρεξη (13,1%). Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών από το φάρμακο και οι συχνότητές τους βασίζονται στα αποτελέσματα από δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές και σε αυθόρμητες αναφορές.Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και προτιμώμενο όρο σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας/οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά κατηγορίες συχνότητας ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000

έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας: Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου για τη δελαμανίδη

Kατηγορία/οργανικ ό σύστημα	Συχνότητα πολύ συχνές	Συχνότητα συχνές	Συχνότητα όχι συχνές	Συχνότητα μη γνωστή
Διαταραχές του ενδοκρινικούσυστήματος	-	Υποθυρεοειδισμ ός^α	-	-
Μεταβολικές καιδιατροφικές διαταραχές	Μειωμένη όρεξη	-	-	-
Ψυχιατρικές διαταραχές	Διαταραχές ύπνου^β	Ψυχωσική διαταραχή^γ Άγχος^δ Κατάθλιψη^εΠαραισθήσεις^στ	-	-
Διαταραχές του νευρικούσυστήματος	Ζάλη Κεφαλαλγία^ζ	Υπαισθησία Τρόμος	Λήθαργος	-
Καρδιακές διαταραχές	-	Κολποκοιλιακός αποκλεισμός πρώτου βαθμού Κοιλιακές έκτακτες συστολέςΑίσθημα παλμών	-	-
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές τουμεσοθωρακίου	-	Ερεθισμός του λαιμού	-	-
Γαστρεντερικές διαταραχές	Ναυτία ΈμετοςΓαστρίτιδα^η	Δυσπεψία	-	-
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού	-	Μυϊκή αδυναμία Μυϊκοί σπασμοί	-	-
Γενικές διαταραχέςκαι καταστάσεις στη θέση χορήγησης	-	Θωρακικό άλγος	-	Παράδοξηαντίδραση στο φάρμακο
Παρακλινικές εξετάσεις	-	Αυξημένη κορτιζόλη^ι Παρατεταμένο διάστημα QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα	-	-

Οι όροι των συμβάντων που αντιστοιχούν στην ίδια ιατρική έννοια ή κατάσταση έχουν ομαδοποιηθεί και αναφέρονται ως μία ενιαία ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου, στον Πίνακα «Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου για τη δελαμανίδη». Οι προτιμώμενοι όροι που αναφέρονται επί του παρόντος στις διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές και συμβάλλουν στις σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου, υποδεικνύονται μέσα σε παρένθεση, όπως παρατίθενται ακολούθως:

α. Υποθυρεοειδισμός (υποθυρεοειδισμός, πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός)

β. Διαταραχές ύπνου (δυσκολία επέλευσης ύπνου, αϋπνία, διαταραχές ύπνου, εφιάλτης)

γ. Ψυχωσική διαταραχή (οξεία ψύχωση, ψυχωσική διαταραχή, αντιδραστική ψύχωση, ψυχωσική διαταραχή επαγόμενη από ουσίες)

δ. Άγχος (άγχος, αγχώδης διαταραχή, γενικευμένη αγχώδης διαταραχή)

ε. Κατάθλιψη (διαταραχή προσαρμογής με καταθλιπτική διάθεση, καταθλιπτική διάθεση, κατάθλιψη, σοβαρή κατάθλιψη, μικτή αγχώδης και καταθλιπτική διαταραχή, επίμονη καταθλιπτική διαταραχή, σχιζοσυναισθηματική διαταραχή καταθλιπτικού τύπου)

στ. Παραισθήσεις (παραισθήσεις, ακουστικές παραισθήσεις, οπτικές παραισθήσεις, απτικές παραισθήσεις, μικτές παραισθήσεις, υπνοπομπικές παραισθησεις, υπναγωγικές παραισθησεις) ζ. Καφαλαλγία (δυσφορία στο κεφάλι, κεφαλαλγία, ημικρανία, κεφαλαλγία λόγω ιγμορίτιδας, κεφαλαλγία τάσης, αγγειακή κεφαλαλγία)

η. Γαστρίτιδα (χρόνια γαστρίτιδα, γαστρίτιδα, διαβρωτική γαστρίτιδα)

ι. Αυξημένη κορτιζόλη (σύνδρομο Cushing, υπερβολική παραγωγή φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης, αυξημένη κορτιζόλη)

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Παράταση διαστήματος QT στο ΗΚΓ

Σε ασθενείς που λάμβαναν συνολική ημερήσια δόση 200 mg δελαμανίδης, σε δοκιμές φάσης 2 και 3, οι μέσες διορθωμένες για εικονικό φάρμακο αυξήσεις σε QTcF από τη γραμμή βάσης κυμαίνονταν από 4,7 έως 7,6 ms στον 1 μήνα, και από 5,3 ms έως 12,1 ms στους 2 μήνες αντιστοίχως. Η συχνότητα εμφάνισης διαστήματος QTcF > 500 ms κυμαινόταν από 0,6% (1/161) έως 2,1% (7/341) σε ασθενείς που λάμβαναν συνολική ημερήσια δόση 200 mg δελαμανίδης, σε σύγκριση με 0% (0/160) έως 1,2% (2/170) σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συν OBR, ενώ η συχνότητα εμφάνισης αλλαγής του QTcF από τη γραμμή βάσης > 60 ms κυμαινόταν από 3,1% (5/161) έως 10,3% (35/341) σε ασθενείς που λάμβαναν συνολική ημερήσια δόση 200 mg δελαμανίδης, σε σύγκριση με 0% (0/160) έως 7,1% (12/170) σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Αίσθημα παλμών

Για ασθενείς που λαμβάνουν δελαμανίδη + OBR στις φάσεις 2 και 3 των δοκιμών, η συχνότητα ήταν 7,9% (κατηγορία συχνότητας συχνή) σε σύγκριση με συχνότητα 6,7% σε ασθενείς που λαμβάνουν εικονικό φάρμακο + OBR.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Βάσει μιας μελέτης (βλ. παράγραφο 5.1) που πραγματοποιήθηκε σε 37 παιδιατρικούς ασθενείς 0 έως 17 ετών, η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται στα παιδιά αναμένεται να είναι ίδιες με αυτές που εμφανίζονται στους ενήλικες.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παραισθήσεων, κατά κύριο λόγο στον παιδιατρικό πληθυσμό, κατά την κυκλοφορία του προϊόντος. Η εμφάνιση παραισθήσεων, κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, ήταν συχνή σε παιδιά (5,4%) και ενηλίκους (1%).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εφιαλτών, κατά κύριο λόγο στον παιδιατρικό πληθυσμό, κατά την κυκλοφορία του προϊόντος.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις υπερδοσολογίας δελαμανίδης σε κλινικές δοκιμές. Ωστόσο, πρόσθετα κλινικά δεδομένα έδειξαν ότι σε ασθενείς που λαμβάνουν 200 mg δύο φορές την ημέρα, δηλ. συνολικά 400 mg δελαμανίδης την ημέρα, το συνολικό προφίλ ασφάλειας είναι συγκρίσιμο με εκείνο των ασθενών που λαμβάνουν τη συνιστώμενη δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα. Εν τούτοις, μερικές αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε υψηλότερη συχνότητα και ο ρυθμός παράτασης του QT αυξήθηκε με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας θα πρέπει να περιλαμβάνει άμεσα μέτρα για την απομάκρυνση της δελαμανίδης από το γαστρεντερικό και υποστηρικτική φροντίδα ανάλογα με τις ανάγκες. Θα πρέπει να εκτελείται συχνή παρακολούθηση με ΗΚΓ.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - DELTYBA 50MG/TAB

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκοβακτηριδιακά, αντιβιοτικά, φάρμακα για τη θεραπεία της φυματίωσης, κωδικός ATC: J04AK06.

Μηχανισμός δράσης

Ο φαρμακολογικός μηχανισμός δράσης της δελαμανίδης περιλαμβάνει την αναστολή της σύνθεσης των μερών του κυτταρικού τοιχώματος των μυκοβακτηρίων, του μεθοξυ-μυκολικού και του κετο-μυκολικού οξέος. Οι αναγνωρισμένοι μεταβολίτες της δελαμανίδης δεν παρουσιάζουν δράση κατά των μυκοβακτηρίων.

Δράση έναντι ειδικών παθογόνων

Η δελαμανίδη δεν έχει in vitro δράση έναντι βακτηριακών στελεχών διαφορετικών από τα μυκοβακτήρια.

Αντοχή

Η μετάλλαξη σε ένα από τα 5 γονίδια του συνενζύμου F420 προτείνεται ως ο μηχανισμός ανάπτυξης αντοχής έναντι της δελαμανίδης σε μυκοβακτήρια. Σε μυκοβακτήρια, οι συχνότητες in vitro αυθόρμητης αντοχής στη δελαμανίδη ήταν παρόμοιες με εκείνες για ισονιαζίδη και ήταν υψηλότερες εκείνων για ριφαμπικίνη. Έχει τεκμηριωθεί ότι, κατά τη θεραπεία, προκύπτει αντοχή στη δελαμανίδη (βλ. παράγραφο 4.4). Η δελαμανίδη δεν εμφανίζει διασταυρούμενη αντοχή με κανένα από τα τρεχόντως χρησιμοποιούμενα αντιφυματικά φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός από την πρετομανίδη. In vitro μελέτες έχουν καταδείξει διασταυρούμενη αντοχή με την πρετομανίδη. Αυτό πιθανώς να οφείλεται στο γεγονός ότι η δελαμανίδη και η πρετομανίδη ενεργοποιούνται μέσω της ίδιας οδού.

Όρια της δοκιμής ευαισθησίας

Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμής ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από το European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) για την δελαμανίδη και παρατίθενται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Δεδομένα από κλινικές μελέτες

Η δελαμανίδη αξιολογήθηκε μέσα από δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές για τη θεραπεία της πολυανθεκτικής φυματίωσης. Οι αναλύσεις μετατροπής καλλιέργειας πτυέλων (SCC) πραγματοποιήθηκαν βάσει της τροποποιημένης πρόθεσης για θεραπεία πληθυσμού που

περιλάμβανε ασθενείς με θετικά αποτελέσματα καλλιέργειας στη γραμμή βάσης, και το απομονωμένο παθογόνο ήταν ανθεκτικό τόσο στην ισονιαζίδη όσο και στη ριφαμπικίνη, δηλαδή είχαν πολυανθεκτική φυματίωση.

Στην πρώτη δοκιμή (Δοκιμή 204), οι 64 από τους 141 (45,4%) ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λαμβάνουν 100 mg δελαμανίδης δις ημερησίως συν OBR, και οι 37 από τους 125 (29,6%) ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν για να λαμβάνουν εικονικό φάρμακο (PLC) συν OBR, πέτυχαν μετατροπή καλλιέργειας πτυέλων εντός δύο μηνών (δηλαδή διακοπή της ανάπτυξης του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης μέσα στους δύο πρώτους μήνες, η οποία διατηρήθηκε για ακόμα έναν μήνα)

(p = 0,0083). Επίσης, βρέθηκε ότι το χρονικό διάστημα έως τη μετατροπή καλλιέργειας πτυέλων, για την ομάδα που ήταν τυχαιοποιημένη να λαμβάνει 100 mg δελαμανίδη δις ημερησίως, ήταν μικρότερο από αυτό για την ομάδα που ήταν τυχαιοποιημένη να λαμβάνει εικονικό φάρμακο συν OBR

(p = 0,0056).

Στη δεύτερη δοκιμή (Δοκιμή 213), η δελαμανίδη χορηγούνταν από του στόματος σε δόσεις 100 mg δις ημερησίως, ως πρόσθετη θεραπεία σε μια OBR, επί 2 μήνες, ακολουθούμενη από θεραπεία με δόσεις 200 mg άπαξ ημερησίως επί 4 μήνες. Το μέσο χρονικό διάστημα έως τη μετατροπή καλλιέργειας πτυέλων ήταν 51 ημέρες στην ομάδα που λάμβανε δελαμανίδη συν OBR, σε σύγκριση με 57 ημέρες στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο συν OBR (p = 0,0562 με χρήση της στρωματοποιημένης τροποποίησης Peto-Peto του ελέγχου άθροισης βαθμών Wilcoxon του Gehan). Το ποσοστό των ασθενών που πετύχαιναν μετατροπή καλλιέργειας πτυέλων μετά από την περίοδο θεραπείας 6 μηνών ήταν 87,6% (198/226) στην ομάδα που λάμβανε θεραπεία με δελαμανίδη συν OBR, σε σύγκριση με 86,1% (87/101) στην ομάδα που λάμβανε θεραπεία με εικονικό φάρμακο συν OBR (p = 0,7131).

Όλες οι καλλιέργειες που έλειπαν μέχρι το χρονικό διάστημα της μετατροπής καλλιέργειας πτυέλων, εκλήφθηκε ότι ήταν θετικές καλλιέργειες κατά την κύρια ανάλυση. Πραγματοποιήθηκαν δύο αναλύσεις ευαισθησίας, μια ανάλυση μεταφοράς της τελευταίας παρατήρησης και μια ανάλυση που χρησιμοποιούσε μεθοδολογία «βιβλιοστάτη» (η οποία προϋπόθετε ότι η προηγούμενη και η επακόλουθη καλλιέργειες έπρεπε να είναι και οι δύο αρνητικές, προκειμένου να αποδώσουν ένα αρνητικό αποτέλεσμα, διαφορετικά αποδιδόταν ένα θετικό αποτέλεσμα). Και οι δύο κατέδειξαν μέσο χρονικό διάστημα μικρότερο κατά 13 ημέρες έως τη μετατροπή καλλιέργειας πτυέλων, στην ομάδα της δελαμανίδης συν OBR (p = 0,0281 για ανάλυση μεταφοράς της τελευταίας παρατήρησης και

p = 0,0052 για «βιβλιοστάτη»).

Αντοχή στη δελαμανίδη (ορισμένη ως MIC ≥ 0,2 µg/ml) παρατηρήθηκε στη γραμμή βάσης σε 2 από 316 ασθενείς της Δοκιμής 204 και σε 2 από 511 ασθενείς της Δοκιμής 213 (4 από 827 ασθενείς [0,48%]). Η αντοχή στη δελαμανίδη εκδηλώθηκε σε 4 από 341 ασθενείς (1,2%) που τυχαιοποίηθηκαν για να λαμβάνουν δελαμανίδη για 6 μήνες στη Δοκιμή 213. Αυτοί οι τέσσερις ασθενείς λάμβαναν μόνο δύο ακόμη φαρμακευτικά προΪόντα επιπρόσθετα στη δελαμανίδη.

Μελέτη end-TB (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB, Αξιολόγηση πρόσφατα εγκεκριμένων φαρμάκων για την πολυανθεκτική φυματίωση)

Η end-TB ήταν μια ανεξάρτητη, με πρωτοβουλία ερευνητών, φάσης 3, πολυεθνική, ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη μη κατωτερότητας σε ασθενείς ηλικίας 15 ετών και άνω με πνευμονική φυματίωση οφειλόμενη σε Mycobacterium tuberculosis ανθεκτικό στη ριφαμπικίνη και ευαίσθητο σε φθοριοκινολόνες. Αξιολογήθηκαν πέντε από του στόματος σχήματα διάρκειας 9 μηνών έναντι του τότε συνιστώμενου προτύπου φροντίδας (SoC) του ΠΟΥ (κυρίως εξατομικευμένα σχήματα διάρκειας ≥ 18 μηνών). Τρία από τα 9μηνα σχήματα περιείχαν δελαμανίδη: BDLLfxZ (βεδακιλίνη, δελαμανίδη, λινεζολίδη, λεβοφλοξασίνη και πυραζιναμίδη), DCLLfxZ (δελαμανίδη, κλοφαζιμίνη, λινεζολίδη, λεβοφλοξασίνη και πυραζιναμίδη) και DCMZ (δελαμανίδη, κλοφαζιμίνη, μοξιφλοξασίνη και πυραζιναμίδη). Η δοσολογία της δελαμανίδης ήταν 100 mg δις ημερησίως.

Η πρωτεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με ευνοϊκή έκβαση την εβδομάδα 73, που ορίζεται ως η απουσία δυσμενούς έκβασης και είτε δύο διαδοχικές αρνητικές καλλιέργειες (συμπεριλαμβανομένης μίας μεταξύ των εβδομάδων 65 και 73) είτε ευνοϊκή βακτηριολογική, ακτινολογική και κλινική εξέλιξη. Οι δυσμενείς εκβάσεις περιλάμβαναν τον θάνατο (οποιασδήποτε αιτιολογίας), την αντικατάσταση ή την προσθήκη ενός φαρμάκου στα πειραματικά σχήματα ή δύο φαρμάκων στο σχήμα της πρότυπης θεραπείας ή την έναρξη νέας θεραπείας για την ανθεκτική στη ριφαμπίνη φυματίωση. Η μέγιστη διάρκεια παρακολούθησης ήταν 104 εβδομάδες.

Ο τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία (mITT) περιλάμβανε όλους τους συμμετέχοντες που υποβλήθηκαν σε τυχαιοποίηση και οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση της θεραπείας της δοκιμής και είχαν θετική καλλιέργεια προ της τυχαιοποίησης για το Mycobacterium tuberculosis.

Στον πληθυσμό mITT, το 37,8% ήταν γυναίκες. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 32 έτη, και

συμμετέχοντες (3,6%) ήταν ηλικίας κάτω των 18 ετών. Το 14,0% ζούσε με λοίμωξη από HIV και το 57,1% των συμμετεχόντων εμφάνισε σπηλαίωση σε ακτινογραφία θώρακα.

	BDLLfxZ(N = 122)	DCLLfxZ(N = 118)	DCMZ(N = 107)	Πρότυπη θεραπεία(N = 119)
Συμμετέχοντες με ευνοϊκή έκβαση— n (%)	104 (85,2)	93 (78,8)	89 (83,2)	96 (80,7)
Διαφορά από την πρότυπη θεραπεία (95%CI)	4,6(−4,9 έως 14,1)	−1,9(−12,1 έως 8,4)	2,5(−7,5 έως 12,5)

Η έκβαση της κύριας ανάλυσης αποτελεσματικότητας παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα. Πίνακας 2. Κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας για τη μελέτη endTB (mITT)

Βάσει ιεραρχικού ελέγχου, διαπιστώθηκε ότι τέσσερα πειραματικά σχήματα ήταν μη κατώτερα της πρότυπης θεραπείας στην ανάλυση mITT. Η μη κατωτερότητα έναντι της πρότυπης θεραπείας τεκμηριώθηκε για δύο από τα τρία σχήματα που περιείχαν δελαμανίδη (BDLLfxZ και DCMZ). Τα δεδομένα της Εβδομάδας 104 επιβεβαίωσαν αυτά τα αποτελέσματα.

Η ανάλυση του ΠΟΥ στα δεδομένα της εβδομάδας 104 έδειξε ότι και τα δύο σχήματα DCMZ και DCLLfxZ είχαν υψηλότερα επίπεδα αποτυχίας (αποτυχία μετατροπής της καλλιέργειας ή αντιστροφή της καλλιέργειας) ή υποτροπής και υψηλότερα επίπεδα ενισχυμένης αντοχής έναντι της ομάδας του SoC και δεν προτιμώνται έναντι της θεραπείας με το SoC. Τα επίπεδα αποτυχίας ή υποτροπής ήταν 2,5% για το SoC, 1,6% για το BDLLfxZ, 11,0% για το DCLLfxZ και 11,2% για το DCMZ. Η ενίσχυση της αντοχής στα φάρμακα καταδείχθηκε σε ποσοστό 0,0% για το SoC και το BDLLfxZ, 4,0% για το DCLLfxZ και 6,7% για το DCMZ.

Μελέτη BEAT-TB Νότιας Αφρικής

Η BEAT-TB ήταν μια ανεξάρτητη, με πρωτοβουλία ερευνητών, φάσης 3, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, πραγματιστική μελέτη τυχαιοποιημένης-ελεγχόμενης στρατηγικής και μη κατωτερότητας, σε ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω με πνευμονική φυματίωση οφειλόμενη σε Mycobacterium tuberculosis ανθεκτικό τουλάχιστον στη ριφαμπικίνη. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν το εξαμηνιαίο σχήμα BDLLfxC (βεδακιλίνη, δελαμανίδη, λινεζολίδη, λεβοφλοξασίνη, κλοφαζιμίνη) ή το τότε τρέχον σχήμα ελέγχου στη Νότια Αφρική, για εννέα ή περισσότερους μήνες. Μετά την παραλαβή του αποτελέσματος εξέτασης ευαισθησίας (DST) σε

φθοριοκινολόνες (FQ), είτε η λεβοφλοξασίνη (σε περίπτωση αντοχής σε FQ) είτε η κλοφαζιμίνη (σε περίπτωση ευαισθησίας σε FQ) αφαιρέθηκε από το σχήμα (δηλ. διακόπηκε ή δεν ξεκίνησε, αναλόγως του πότε έγιναν διαθέσιμα τα αποτελέσματα της εξέτασης DST). Το σχήμα μπορούσε να χορηγηθεί για 6 μήνες ή να παραταθεί έως τους 9 μήνες εάν δεν υπήρχε κλινική ή βακτηριολογική βελτίωση.

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιτυχής λήξη της θεραπείας, ακολουθούμενη από την επιτυχή έκβαση κατά τη λήξη της παρακολούθησης. Ως επιτυχής έκβαση της θεραπείας που μετρήθηκε στη λήξη της θεραπείας ορίστηκε είτε η «Ίαση», δηλαδή η επαρκής συμμόρφωση στη θεραπεία (λήψη ≥ 80% των δόσεων) σύμφωνα με το πρωτόκολλο χωρίς ενδείξεις αποτυχίας και τα τελευταία 2 αρνητικά δείγματα πτυέλων στη λήξη της θεραπείας (με χρονική απόσταση ≥ 14 ημερών) να ήταν αρνητικά, είτε η «Ολοκλήρωση της θεραπείας», δηλαδή η επαρκής συμμόρφωση στη θεραπεία (όπως παραπάνω) χωρίς ενδείξεις αποτυχίας αλλά και χωρίς ενδείξεις ότι

≥ 2 διαδοχικές καλλιέργειες που ελήφθησαν με χρονική απόσταση ≥ 14 ημερών ήταν αρνητικές. Ως επιτυχής έκβαση κατά τη λήξη της παρακολούθησης που μετρήθηκε στις 76 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας ορίστηκε είτε η «Ίαση», δηλ. αρνητική καλλιέργεια κατά τη λήξη της παρακολούθησης, είτε η «Αρνητική καλλιέργεια» κατά την τελευταία επίσκεψη του ασθενούς (εάν ο ασθενής χάθηκε πριν από τη λήξη της παρακολούθησης και εφόσον είχε επιτυχή έκβαση της θεραπείας στην τελευταία διαθέσιμη επίσκεψη της μελέτης).

Σε αυτήν τη μελέτη, το 42% ήταν γυναίκες. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 35,0 έτη, 30 (7%) ασθενείς ήταν ηλικίας < 18 ετών. Οι μισοί από τους ασθενείς (51%) ήταν θετικοί στον ιό HIV.

	BDLLfxC(N=202)	Σχήμα ελέγχου (N=200)
Επιτυχής έκβαση κατά τη λήξητης θεραπείας και την παρακολούθηση – n (%)	174 (86,1%)	172 (86,0%)
Προσαρμοσμένη διαφορά κινδύνου (95% CI)	−0,2% (−6,9%, 6,5%)

Η έκβαση της κύριας ανάλυσης αποτελεσματικότητας παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα. Πίνακας 3. Κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας για τη μελέτη BEAT-TB (ITT)

Στον πληθυσμό ITT, το σχήμα BDLLfxC αποδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερο από το σχήμα ελέγχου. Τα επίπεδα αποτυχίας (αποτυχία μετατροπής της καλλιέργειας ή αντιστροφή της καλλιέργειας) ή υποτροπής ήταν 8,4% για το BDLLfxC και 7,0% για την ομάδα ελέγχου.

Η ενίσχυση της αντοχής στα φάρμακα καταδείχθηκε σε ποσοστό 2,5% στην ομάδα του BDLLfxC και 3,0% στην ομάδα ελέγχου.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δελαμανίδης, σε συνδυασμό με μια αγωγή υποβάθρου, αξιολογήθηκαν στη δοκιμή 242-12 -232 (φαρμακοκινητική 10 ημερών), την οποία ακολούθησε η δοκιμή -233 (φαρμακοκινητική, ασφάλεια και αποτελεσματικότητα). Και οι δύο δοκιμές ήταν μονού σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης και περιλάμβαναν 37 ασθενείς με διάμεση ηλικία τα 4,55 έτη (από 0,78 έως 17,60 ετών), εκ των οποίων 25 (67,6%) ήταν ασιατικής καταγωγής και 19 ήταν κορίτσια.

Ο παιδιατρικός πληθυσμός χωρίστηκε σε τέσσερις ομάδες:

Ομάδα 1: 12 έως 17 ετών (7 ασθενείς). Ομάδα 2: 6 έως 11 ετών (6 ασθενείς). Ομάδα 3: 3 έως 5 ετών

(12 ασθενείς). Ομάδα 4: 0 έως 2 ετών (12 ασθενείς). Η συνολική διάμεση γραμμή βάσης του σωματικού βάρους ήταν 19,5 κιλά. ενώ στις ομάδες 1, 2, 3 και 4 τα διάμεσα σωματικά βάρη ήταν 38,4, 25,1, 14,8 και 10,3 κιλά αντιστοίχως.

Οι ασθενείς είχαν επιβεβαιωμένη ή πιθανή λοίμωξη πνευμονικής πολυανθεκτικής φυματίωσης και θα ολοκλήρωναν θεραπεία με δελαμανίδη σε συνδυασμό με βέλτιστη αγωγή υποβάθρου, διάρκειας

εβδομάδων, την οποία θα ακολουθούσε θεραπεία μόνο με βέλτιστη αγωγή υποβάθρου, σύμφωνα με τη σύσταση του ΠΟΥ. Οι ασθενείς στις ομάδες 1 και 2 έλαβαν επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Η δόση δελαμανίδης στην ομάδα 1 ήταν 100 mg δύο φορές την ημέρα, ενώ στην ομάδα 2 ήταν 50 mg δύο φορές την ημέρα. Οι χορηγούμενες δόσεις ήταν υψηλότερες από τη δοσολογία βάσει του βάρους, η οποία συνιστάται επί του παρόντος για τον παιδιατρικό πληθυσμό. Οι ασθενείς στις ομάδες 3 και 4 έλαβαν διασπειρόμενα δισκία. Αυτό το παιδιατρικό σκεύασμα δεν είναι βιοϊσοδύναμο με τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Στους ασθενείς της ομάδας 3 χορηγήθηκαν 25 mg δύο φορές την ημέρα και στους ασθενείς της ομάδας 4 χορηγήθηκαν δόσεις από 10 mg δύο φορές την ημέρα έως 5 mg μία φορά την ημέρα, με βάση το σωματικό βάρος. Οι δόσεις που χορηγήθηκαν στην ομάδα 4 ήταν χαμηλότερες από τη δοσολογία βάσει του βάρους, η οποία συνιστάται επί του παρόντος για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Πραγματοποιήθηκε φαρμακοκινητική ανάλυση στον πληθυσμό με βάση τα δεδομένα από τις δύο παιδιατρικές δοκιμές, προκειμένου να καθοριστούν οι δόσεις στους παιδιατρικούς ασθενείς, οι οποίες θα παρείχαν μια έκθεση στη δελαμανίδη παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με πνευμονική πολυανθεκτική φυματίωση. Τα δεδομένα για παιδιά με σωματικό βάρος κάτω των 10 κιλών ήταν πολύ περιορισμένα, προκειμένου να καθοριστούν δόσεις για τον εν λόγω παιδιατρικό πληθυσμό.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της δελαμανίδης βελτιώνεται κατά περίπου 2,7 φορές, όταν η χορήγηση γίνεται με ένα τυπικό γεύμα, σε σύγκριση με τις συνθήκες νηστείας. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα κορυφώνονται περίπου τέσσερις ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, ανεξάρτητα από τη λήψη τροφής.

Κατανομή

Η δελαμανίδη δεσμεύεται ισχυρά σε όλες τις πρωτεΐνες πλάσματος με μια δέσμευση σε ολικές πρωτεΐνες ≥ 99,5%. Η δελαμανίδη έχει μεγάλο φαινόμενο όγκο κατανομής (Vz/F 2.100 L).

Βιομετασχηματισμός

Η δελαμανίδη μεταβολίζεται κυρίως στο πλάσμα μέσω της λευκωματίνης και σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A4. Το πλήρες μεταβολικό προφίλ της δελαμανίδης δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί και υπάρχει πιθανότητα αλληλεπιδράσεων φαρμακευτικών προϊόντων με άλλες συγχορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές, εάν ανακαλυφθούν σημαντικοί άγνωστοι μεταβολίτες. Οι αναγνωρισμένοι μεταβολίτες δεν παρουσιάζουν δραστηριότητα κατά των μυκοβακτηρίων αλλά ορισμένοι συμβάλλουν στην παράταση του QTc, κυρίως ο DM-6705. Οι συγκεντρώσεις των αναγνωρισμένων μεταβολιτών αυξάνουν προοδευτικά σε σταθερή κατάσταση μετά από 6 έως 10 εβδομάδες.

Αποβολή

Η δελαμανίδη εξαφανίζεται από το πλάσμα με t1/2 30 έως 38 ώρες. Η δελαμανίδη δεν απεκκρίνεται στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση δελαμανίδης πλάσματος αυξάνει λιγότερο από αναλογικά με την αύξηση της δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Κατά τη θεραπεία με τη συνιστώμενη δόση δελαμανίδης σε εφήβους και παιδιά με σωματικό βάρος τουλάχιστον 10 κιλών (βλ. παράγραφο 4.2), ελήφθη παρόμοια έκθεση στο πλάσμα με τους ενήλικες.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Λιγότερο από το 5% μιας από του στόματος δόσης δελαμανίδης ανακτάται από τα ούρα. Η ήπια νεφρική δυσλειτουργία (50 mL/min < CrCLN < 80 mL/min) δεν φαίνεται να επηρεάζει την έκθεση στη δελαμανίδη. Επομένως, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν είναι γνωστό εάν η δελαμανίδη και οι μεταβολίτες της θα αφαιρεθούν σημαντικά με αιμοδιύλιση ή περιτοναϊκή διύλιση.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν κρίνεται απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Η δελαμανίδη δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας ≥ 65 ετών)

Δεν περιλαμβάνονταν ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών σε κλινικές δοκιμές.