DONEPEZIL/MYLAN F.C.TAB 5MG/TAB

Το Donepezil/Mylan ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία της ήπιας έως μέτριας βαρύτητας άνοιας Alzheimer.

Δοσολογία

Ενήλικες/Ηλικιωμένοι

Η θεραπεία αρχίζει με 5 mg/ημέρα (δοσολογία μία φορά την ημέρα). Η δόση των 5 mg/ημέρα πρέπει να διατηρείται για τουλάχιστον ένα μήνα ώστε να επιτρέπεται η αξιολόγηση της πρώιμων κλινικών ανταποκρίσεων στη θεραπεία και η επίτευξη των συγκεντρώσεων της υδροχλωρικής δονεπεζίλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Μετά από την κλινική αξιολόγηση της θεραπείας για ένα μήνα με 5 mg/ημέρα, η δόση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης μπορεί να αυξηθεί σε 10 mg/ημέρα (δοσολογία μία φορά την ημέρα). Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 10 mg. Δόσεις μεγαλύτερες από 10 mg/ημέρα δεν έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ιατρό έμπειρο στη διάγνωση και στη θεραπεία της άνοιας Alzheimer. Η διάγνωση θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις αποδεκτές κατευθυντήριες οδηγίες (π.χ. DSM IV, ICD 10). Η θεραπεία με υδροχλωρική δονεπεζίλη πρέπει να ξεκινά μόνο εάν υπάρχει άτομο που θα φροντίζει τον ασθενή, το οποίο θα παρακολουθεί τακτικά τη λήψη του φαρμάκου για τον ασθενή. Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχίζεται για όσο διάστημα υπάρχει θεραπευτικό όφελος για τον ασθενή. Κατά συνέπεια, το κλινικό όφελος της υδροχλωρικής δονεπεζίλης θα πρέπει να επανεκτιμάται σε τακτική βάση. Όταν δεν υπάρχει πλέον ένδειξη θεραπευτικής δράσης, θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή της θεραπείας. Η ατομική ανταπόκριση στην υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν μπορεί να προβλεφθεί.

Κατά τη διακοπή της θεραπείας, παρατηρείται μία σταδιακή μείωση των ευεργετικών επιδράσεων της υδροχλωρικής δονεπεζίλης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Παρόμοιο δοσολογικό σχήμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, καθώς η κάθαρση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από αυτή την κατάσταση.

Λόγω της πιθανής αυξημένης έκθεσης στο φάρμακο σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2), η αύξηση της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιείται ανάλογα με την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Τρόπος χορήγησης

Για χρήση από το στόμα.

Το Donepezil/Mylan θα πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα, το βράδυ, αμέσως πριν από την κατάκλιση.

Σε περίπτωση διαταραχών του ύπνου, συμπεριλαμβανομένων μη φυσιολογικών ονείρων, εφιαλτών ή αϋπνίας (βλ. παράγραφο 4.8), μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο λήψης του Donepezil/Mylan το πρωί.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στα παράγωγα πιπεριδίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Η χρήση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης σε ασθενείς με σοβαρή άνοια Alzheimer, άλλες μορφές άνοιας ή άλλες μορφές διαταραχής της μνήμης (π.χ. εξασθένηση της γνωστικής λειτουργίας λόγω ηλικίας), δεν έχει διερευνηθεί.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη, ως αναστολέας της χολινεστεράσης, είναι πιθανό να επιτείνει τη μυοχάλαση τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας.

Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, οι αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να έχουν βαγοτονικές επιδράσεις στον καρδιακό ρυθμό (π.χ. βραδυκαρδία). Η πιθανότητα εμφάνισης της δράσης αυτής μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική σε ασθενείς με «σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου» ή άλλες υπερκοιλιακές καταστάσεις της καρδιακής αγωγιμότητας, όπως φλεβοκομβοκολπικός ή κολποκοιλιακός αποκλεισμός.

Έχουν υπάρξει αναφορές συγκοπής και επιληπτικών κρίσεων. Κατά τη διερεύνηση τέτοιων ασθενών, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων.

Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά σχετικά με την παράταση του διαστήματος QTc και την ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχον ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QTc, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φάρμακα που επηρεάζουν το διάστημα QTc, ή σε ασθενείς με συναφή προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο (π.χ. μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, βραδυαρρυθμίες), ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία). Ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ).

Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη ελκών, π.χ. αυτοί με ιστορικό έλκους ή εκείνοι που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα. Ωστόσο, οι κλινικές μελέτες με την υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν έδειξαν καμία αύξηση, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, στη συχνότητα εμφάνισης είτε πεπτικού έλκους είτε γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Αν και δεν έχει παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές με υδροχλωρική δονεπεζίλη, τα χολινομιμητικά μπορεί να προκαλέσουν απόφραξη της εκροής της ουροδόχου κύστης.

Επιληπτικές κρίσεις: Τα χολινομιμητικά πιστεύεται ότι έχουν τη δυνατότητα να προκαλούν γενικευμένους σπασμούς. Ωστόσο, η επιληπτική δραστηριότητα μπορεί επίσης να αποτελεί εκδήλωση της νόσου του Alzheimer.

Τα χολινομιμητικά μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να επιδεινώσουν ή να επάγουν εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Κακοήθες νευροληπτικό σύνδρομο (NMS): Το NMS, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, μεταβληθείσα συνείδηση και αυξημένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης στον ορό, έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται πολύ σπάνια σε σχέση με τη δονεπεζίλη, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν επίσης ταυτόχρονα αντιψυχωσικά. Επιπρόσθετα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του NMS, ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς επιπλέον κλινικές εκδηλώσεις NMS, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Λόγω της χολινομιμητικής δράσης τους, οι αναστολείς της χολινεστεράσης πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονοπάθειας.

Η χορήγηση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης ταυτόχρονα με άλλους αναστολείς της

ακετυλοχολινεστεράσης, αγωνιστές ή ανταγωνιστές του χολινεργικού συστήματος, πρέπει να αποφεύγεται.

Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Διεξήχθησαν τρεις κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών, στις οποίες μελετήθηκαν άτομα που πληρούσαν τα κριτήρια NINDS-AIREN για πιθανή ή ενδεχόμενη αγγειακή άνοια (VaD). Τα κριτήρια NINDS-AIREN είναι σχεδιασμένα να αναγνωρίζουν ασθενείς των οποίων η άνοια δείχνει να οφείλεται αποκλειστικά σε αγγειακά αίτια και να αποκλείουν ασθενείς με νόσο Alzheimer. Κατά την πρώτη μελέτη, τα ποσοστά της θνησιμότητας ήταν 2/198 (1,0%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg, 5/206 (2,4%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10 mg και 7/199 (3,5%) με εικονικό φάρμακο. Κατά την δεύτερη μελέτη, τα ποσοστά της θνησιμότητας ήταν 4/208 (1,9%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg, 3/215 (1,4%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10 mg και 1/193 (0,5%) με εικονικό φάρμακο. Κατά την τρίτη μελέτη, τα ποσοστά της θνησιμότητας ήταν 11/648 (1,7%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg και 0/326 (0%) με εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό θνησιμότητας για τις τρεις μελέτες VaD συνδυασμένες στην ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης (1,7%) ήταν αριθμητικά μεγαλύτερο από αυτό της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (1,1%), ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η πλειονότητα των θανάτων σε ασθενείς που λάμβαναν είτε υδροχλωρική δονεπεζίλη είτε εικονικό φάρμακο φαίνεται να είναι αποτέλεσμα διαφόρων αιτίων που σχετίζονται με τα αγγεία, τα οποία θα μπορούσαν να είναι αναμενόμενα σε αυτό τον ηλικιωμένο πληθυσμό με υποκείμενη αγγειακή νόσο. Μία ανάλυση όλων των σοβαρών, μη-θανατηφόρων και θανατηφόρων αγγειακών συμβαμάτων δεν έδειξε καμία διαφορά στο ποσοστό εμφάνισης στην ομάδα της υδροχλωρικής δονεπεζίλης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Σε συγκεντρωτικές μελέτες της νόσου Alzheimer (n=4146), και όταν αυτές οι μελέτες της νόσου Alzheimer αθροίστηκαν με άλλες μελέτες άνοιας, συμπεριλαμβανομένων των μελετών για την αγγειακή άνοια (σύνολο n=6888), το ποσοστό θνησιμότητας στις ομάδες με εικονικό φάρμακο υπερέβαινε αριθμητικά αυτό των ομάδων με υδροχλωρική δονεπεζίλη.

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οποιοσδήποτε από τους μεταβολίτες της δεν αναστέλλουν το μεταβολισμό της θεοφυλλίνης, της βαρφαρίνης, της σιμετιδίνης ή της διγοξίνης στους ανθρώπους. Ο μεταβολισμός της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη χορήγηση διγοξίνης ή σιμετιδίνης.

Οι in vitro μελέτες έχουν δείξει ότι στο μεταβολισμό της δονεπεζίλης εμπλέκονται τα ισοένζυμα 3Α4 του κυτοχρώματος P450 και σε μικρό βαθμό το 2D6. Μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν in vitro, δείχνουν ότι η κετοκοναζόλη και η κινιδίνη, αναστολείς των CYP3A4 και 2D6, αντίστοιχα, αναστέλλουν το μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Επομένως, αυτοί και άλλοι αναστολείς του CYP3A4, όπως η ιτρακοναζόλη και η ερυθρομυκίνη, και αναστολείς του CYP2D6, όπως η φλουοξετίνη, θα μπορούσαν να αναστείλουν το μεταβολισμό της δονεπεζίλης.

Σε μία μελέτη με υγιείς εθελοντές, η κετοκοναζόλη αύξησε τις μέσες συγκεντρώσεις της δονεπεζίλης περίπου κατά 30%.

Επαγωγείς ενζύμων όπως η ριφαμπικίνη, η φαινυτοΐνη, η καρβαμαζεπίνη και το οινόπνευμα μπορεί να μειώσουν τα επίπεδα της δονεπεζίλης.

Δεδομένου ότι το μέγεθος μιας ανασταλτικής ή επαγωγικής επίδρασης δεν είναι γνωστό, τέτοιοι συνδυασμοί φαρμάκων πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη έχει τη δυνατότητα να αλληλεπιδράσει με φαρμακευτικές αγωγές που έχουν αντιχολινεργική δράση. Υπάρχει επίσης η πιθανότητα συνεργιστικής δράσης με ταυτόχρονη θεραπεία που περιλαμβάνει φαρμακευτικές αγωγές, όπως σουκινυλοχολίνη, άλλους παράγοντες νευρομυϊκού αποκλεισμού ή χολινεργικούς αγωνιστές ή παράγοντες βήτα-αποκλεισμού που έχουν επιδράσεις στην καρδιακή αγωγιμότητα.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QTc και ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου για τη δονεπεζίλη. Συνιστάται προσοχή όταν η δονεπεζίλη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc και ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ). Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν:

• Αντιαρρυθμικά της κατηγορίας ΙΑ (π.χ. κινιδίνη)

• Αντιαρρυθμικά της κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη)

• Ορισμένα αντικαταθλιπτικά (π.χ. σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη, αμιτριπτυλίνη)

• Άλλα αντιψυχωσικά (π.χ. παράγωγα φαινοθειαζίνης, σερτινδόλη, πιμοζίδη, ζιπρασιδόνη)

• Ορισμένα αντιβιοτικά (π.χ. κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη)

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα δεν έχουν καταδείξει τερατογόνο δράση, αλλά έχουν περι- και μεταγεννητική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Θηλασμός

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα και δεν υπάρχουν μελέτες σε θηλάζουσες μητέρες. Κατά συνέπεια, οι γυναίκες που λαμβάνουν υδροχλωρική δεν πρέπει να θηλάζουν.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Η άνοια μπορεί να προκαλέσει μείωση της απόδοσης στην οδήγηση ή να διακυβεύσει την ικανότητα χειρισμού μηχανημάτων. Επιπλέον, η υδροχλωρική δονεπεζίλη μπορεί να προκαλέσει κόπωση, ζάλη και μυϊκές κράμπες, κυρίως όταν ξεκινά η θεραπεία ή αυξάνεται η δόση. Ο θεράπων γιατρός πρέπει να αξιολογεί τακτικά την ικανότητα των ασθενών που λαμβάνουν υδροχλωρική δονεπεζίλη να συνεχίζουν την οδήγηση ή το χειρισμό πολύπλοκων μηχανημάτων.

Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάματα είναι διάρροια, επώδυνες μυϊκές κράμπες, κόπωση, ναυτία, έμετος και αϋπνία.

Aνεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως περισσότερες από μία μεμονωμένη περίπτωση, κατατάσσονται παρακάτω, ανά οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως:

πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Κατά τη διερεύνηση ασθενών για συγκοπή ή επιληπτική κρίση, θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων (βλ. παράγραφο 4.4).

** Περιστατικά ψευδαισθήσεων, μη φυσιολογικών ονείρων, εφιαλτών διέγερσης και επιθετικής συμπεριφοράς που αναφέρθηκαν, υποχώρησαν μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας.

*** Σε περιπτώσεις ανεξήγητης ηπατικής δυσλειτουργίας, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της υδροχλωρικής δονεπεζίλης.

**** Έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται ραβδομυόλυση ανεξάρτητα από το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο και σε στενή χρονική συσχέτιση με την έναρξη δονεπεζίλης ή την αύξηση της δόσης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21

32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι ένας ειδικός αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης.

Η εκτιμώμενη διάμεση θανατηφόρος δόση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης μετά από τη χορήγηση μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης σε ποντικούς και αρουραίους είναι 45 και 32 mg/kg, αντίστοιχα, ή περίπου 225 και 160 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 10 mg ανά ημέρα.

Δοσοεξαρτώμενα σημεία χολινεργικής διέγερσης παρατηρήθηκαν σε ζώα και περιλάμβαναν μειωμένη αυθόρμητη κίνηση, πρηνή θέση, ασταθές βάδισμα, δακρύρροια, κλονικούς σπασμούς, αναπνευστική καταστολή, σιελόρροια, μύση, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις και χαμηλότερη θερμοκρασία επιφάνειας σώματος.

Η υπερδοσολογία με αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα χολινεργική κρίση που χαρακτηρίζεται από σοβαρή ναυτία, έμετο, σιελόρροια, εφίδρωση, βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική καταστολή, κατέρρειψη και σπασμούς. Η αυξανόμενη μυϊκή αδυναμία είναι πιθανή και μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα θάνατο εάν εμπλέκονται οι αναπνευστικοί μύες.

Όπως σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να εφαρμοστούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Τριτοταγή αντιχολινεργικά, όπως η ατροπίνη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αντίδοτο για την υπερδοσολογία με υδροχλωρική δονεπεζίλη. Συνιστάται ενδοφλέβια θειική ατροπίνη τιτλοποιημένη ανάλογα με το αποτέλεσμα: μία αρχική δόση των 1,0 έως 2,0 mg IV με επακόλουθες δόσεις που

βασίζονται στην κλινική ανταπόκριση. Άτυπες ανταποκρίσεις στην αρτηριακή πίεση και τον καρδιακό ρυθμό έχουν αναφερθεί με άλλα χολινομιμητικά όταν συγχορηγήθηκαν με τεταρτοταγή αντιχολινεργικά, όπως γλυκοπυρρολικό. Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της μπορούν να απομακρυνθούν με διύλιση (αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση ή αιμοδιήθηση).