DOVATO F.C.TAB (50+300)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - DOVATO 00
Το Dovato ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον Ιό της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας Τύπου 1 (HIV-1) σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας άνω των 12 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg, χωρίς γνωστή ή πιθανολογούμενη αντοχή στην κατηγορία των αναστολέων της ιντεγκράσης ή στη λαμιβουδίνη (βλ. παράγραφο 5.1).
Το Dovato θα πρέπει να χορηγείται από ιατρούς έμπειρους στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV. Δοσολογία
Ενήλικες και έφηβοι (ηλικίας άνω των 12 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 40 kg).
Η συνιστώμενη δόση του Dovato σε ενήλικες και εφήβους είναι ένα δισκίο των 50 mg/300 mg μία φορά ημερησίως.
Προσαρμογές της δόσης
Διατίθεται ξεχωριστό σκεύασμα ντολουτεγκραβίρης για την περίπτωση που ενδείκνυται αναπροσαρμογή της δόσης λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων (π.χ., ριφαμπικίνης, καρβαμαζεπίνης, οξκαρβαζεπίνης, φαινυτοΐνης, φαινοβαρβιτάλης, υπερικού του διάτρητου, ετραβιρίνης (χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης), εφαβιρένζης, νεβιραπίνης ή τιπραναβίρης/ριτοναβίρης, βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Σε αυτές τις περιπτώσεις ο ιατρός θα πρέπει να ανατρέχει στις επιμέρους πληροφορίες του προϊόντος της ντολουτεγκραβίρης.
Παραλειφθείσες δόσεις
Εάν ο ασθενής παραλείψει μία δόση του Dovato, θα πρέπει να λάβει το Dovato το συντομότερο δυνατό, υπό την προϋπόθεση ότι η επόμενη δόση δεν πρόκειται να ληφθεί εντός 4 ωρών. Εάν η επόμενη δόση είναι προγραμματισμένο να ληφθεί εντός 4 ωρών, ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε αλλά να συνεχίσει το σύνηθες δοσολογικό σχήμα.
Ηλικιωμένοι
Τα διαθέσιμα δεδομένα από τη χρήση του Dovato σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω είναι περιορισμένα. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Το Dovato δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Ωστόσο, η έκθεση στη λαμιβουδίνη αυξάνεται σημαντικά σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 50 mL/min (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α ή Β κατά Child-Pugh). Δεν διατίθενται δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh), ως εκ τούτου, το Dovato θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Dovato σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών και σε έφηβους με σωματικό βάρος κάτω των 40 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χρήση.
Το Dovato μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα του μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT) 2 , συμπεριλαμβανομένης, ενδεικτικά, της φαμπριδίνης (γνωστή επίσης ως δαλφαμπριδίνη, βλ. παράγραφο 4.5).
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας με τη ντολουτεγκραβίρη, οι οποίες χαρακτηρίζονταν από εξάνθημα, συστηματικά ευρήματα και, ορισμένες φορές, δυσλειτουργία οργάνων, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών ηπατικών αντιδράσεων. Το Dovato καθώς και άλλα ύποπτα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να διακόπτονται αμέσως σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα αντιδράσεων υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβάνονται, ενδεικτικά, σοβαρό εξάνθημα ή εξάνθημα που συνοδεύεται από αυξημένα ηπατικά ένζυμα, πυρετός, αίσθημα γενικής κακουχίας, κόπωση, μυϊκό άλγος ή αρθραλγία, φλύκταινες, στοματικές βλάβες, επιπεφυκίτιδα, οίδημα προσώπου, ηωσινοφιλία, αγγειοοίδημα). Η κλινική κατάσταση συμπεριλαμβανομένων των ηπατικών αμινοτρανσφερασών και της χολερυθρίνης θα πρέπει να παρακολουθείται. Η καθυστέρηση στη διακοπή της θεραπείας με Dovato ή άλλων ύποπτων δραστικών ουσιών μετά την εμφάνιση υπερευαισθησίας μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή αλλεργική αντίδραση.
Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι
Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας μπορεί να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι μεταβολές αυτές μπορεί εν μέρει να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, και το σωματικό βάρος σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχει ένδειξη επίδρασης της θεραπείας. Για την παρακολούθηση των λιπιδίων και της
γλυκόζης αίματος γίνεται αναφορά στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες που αφορούν τη θεραπεία του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις.
Ηπατική νόσος
Οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα B ή C οι οποίοι λαμβάνουν αντιρετροϊική θεραπεία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντι-ιικής θεραπείας για ηπατίτιδα Β ή C, ανατρέξτε επίσης στις αντίστοιχες πληροφορίες του προϊόντος για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
Το Dovato περιλαμβάνει λαμιβουδίνη, η οποία είναι δραστική έναντι της ηπατίτιδας B. Η ντολουτεγκραβίρη δεν διαθέτει τέτοια δράση. Σε γενικές γραμμές, η μονοθεραπεία με λαμιβουδίνη δεν θεωρείται επαρκής θεραπεία για την αντιμετώπιση της ηπατίτιδας B, καθώς ο κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής της ηπατίτιδας B είναι υψηλός. Ως εκ τούτου, γενικά απαιτείται ένας πρόσθετος αντι-ιικός παράγοντας στην περίπτωση που το Dovato χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B. Θα πρέπει να γίνεται αναφορά στις κατευθυντήριες οδηγίες της θεραπείας.
Εάν το Dovato διακοπεί σε ασθενείς με συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας και των δεικτών αντιγραφής του HBV, καθώς η διακοπή της λαμιβουδίνης μπορεί να οδηγήσει σε οξεία επιδείνωση της ηπατίτιδας.
Οι ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργής ηπατίτιδας, έχουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη συνδυασμένη αντιρετροϊική θεραπεία και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με τη συνήθη πρακτική. Εάν σε αυτούς τους ασθενείς υπάρχουν ενδείξεις επιδεινούμενης ηπατικής νόσου, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής ή οριστικής διακοπής της θεραπείας.
Σύνδρομο ανοσολογικής επανενεργοποίησης
Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυασμένης αντιρετροϊικής θεραπείας (CART), μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές παθήσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Κατά κανόνα, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή οι εστιακές μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις και η πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (αναφέρεται συχνά ως PCP). Οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται και να ξεκινά θεραπεία όταν απαιτείται. Επίσης έχουν αναφερθεί αυτοάνοσες διαταραχές (όπως νόσος Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) στο πλαίσιο της ανοσολογικής επανενεργοποίησης. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνισή τους ποικίλλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορούν να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Αυξήσεις στις ηπατικές βιοχημικές εξετάσεις που συνάδουν με σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης παρατηρήθηκαν σε ορισμένους ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C κατά την έναρξη της θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη. Συνιστάται η παρακολούθηση των ηπατικών βιοχημικών εξετάσεων σε ασθενείς με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C. (βλ. «Ηπατική νόσος» νωρίτερα σε αυτή την παράγραφο και επίσης παράγραφο 4.8).
Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά από έκθεση in utero
Τα νουκλεοσιδικά και τα νουκλεοτιδικά ανάλογα ενδέχεται να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε ποικίλους βαθμούς. Αυτή η επίδραση είναι πιο έντονη με τη σταβουδίνη, τη διδανοσίνη και τη ζιδοβουδίνη. Έχουν υπάρξει αναφορές μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας σε HIV-αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί ενδομητρικά (in utero) και/ή μεταγεννητικά σε νουκλεοσιδικά ανάλογα. Αυτές οι αναφορές αφορούσαν κυρίως σε θεραπεία με σχήματα που περιέχουν ζιδοβουδίνη. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν είναι αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, ουδετεροπενία) και μεταβολικές διαταραχές (αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέος στο αίμα, αυξημένα επίπεδα λιπάσης στο αίμα). Οι αντιδράσεις αυτές
συχνά ήταν παροδικές. Έχουν αναφερθεί σπάνια ορισμένες νευρολογικές διαταραχές όψιμης εκδήλωσης (υπερτονία, σπασμός, μη φυσιολογική συμπεριφορά). Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν αυτές οι νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή μόνιμες. Αυτά τα ευρήματα θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για κάθε παιδί που έχει εκτεθεί ενδομητρικά (in utero) σε νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα και εμφανίζει σοβαρά κλινικά ευρήματα άγνωστης αιτιολογίας, ιδίως νευρολογικά ευρήματα. Τα ευρήματα αυτά δεν επηρεάζουν τις υφιστάμενες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊικής θεραπείας σε έγκυες γυναίκες για την πρόληψη της κάθετης μετάδοσης του HIV.
Οστεονέκρωση
Παρότι η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, τα διφωσφονικά, η κατανάλωση οινοπνεύματος, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε CART. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίδεται η οδηγία να ζητούν τη συμβουλή ιατρού εάν εμφανίσουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.
Ευκαιριακές λοιμώξεις
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η ντολουτεγκραβίρη, η λαμιβουδίνη ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊική θεραπεία δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από HIV και ότι εξακολουθεί να υπάρχει το ενδεχόμενο να εμφανίσουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της λοίμωξης από HIV. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς θα πρέπει να παραμένουν υπό στενή κλινική παρακολούθηση από ιατρούς με εμπειρία στην αντιμετώπιση αυτών των νόσων που σχετίζονται με τον HIV.
Χορήγηση σε άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία
Ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 49 mL/min που λαμβάνουν Dovato μπορεί να παρουσιάσουν 1,6 έως 3,3 φορές υψηλότερη έκθεση στη λαμιβουδίνη (AUC) από τους ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥50 mL/min. Δεν υπάρχουν δεδομένα ασφάλειας από τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές που συγκρίνουν το Dovato με τα επιμέρους συστατικά σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 49 mL/min που έλαβαν προσαρμοσμένη δόση λαμιβουδίνης. Στις αρχικές εγκριτικές δοκιμές της λαμιβουδίνης σε συνδυασμό με ζιδοβουδίνη, υψηλότερες εκθέσεις στη λαμιβουδίνη συσχετίστηκαν με υψηλότερα ποσοστά αιματολογικής τοξικότητας (ουδετεροπενία και αναιμία), αν και διακοπή λόγω ουδετεροπενίας ή αναιμίας εμφανίστηκε καθεμία σε <1% των ατόμων. Ενδέχεται να εμφανιστούν άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη λαμιβουδίνη (όπως γαστρεντερικές και ηπατικές διαταραχές).
Οι ασθενείς με παρατεταμένη κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 49 mL/min που λαμβάνουν Dovato θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη λαμιβουδίνη, ιδίως αιματολογικές τοξικότητες. Εάν εμφανιστεί νέα ή επιδεινούμενη ουδετεροπενία ή αναιμία, ενδείκνυται προσαρμογή της δόσης της λαμιβουδίνης, σύμφωνα με τις συνταγογραφικές πληροφορίες της λαμιβουδίνης η οποία δεν μπορεί να επιτευχθεί με το Dovato. Το Dovato θα πρέπει να διακόπτεται και τα επιμέρους συστατικά θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για την χορήγηση του θεραπευτικού σχήματος.
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης είναι 50 mg δις ημερησίως όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικόν το διάτρητον, ετραβιρίνη (χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης), εφαβιρένζη, νεβιραπίνη ή τιπραναβίρη/ριτοναβίρη (βλ. παράγραφο 4.5).
Το Dovato δεν πρέπει να συγχορηγείται με αντιόξινα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα. Τα αντιόξινα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα συνιστάται να λαμβάνονται 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν από το Dovato (βλ. παράγραφο 4.5).
Όταν λαμβάνεται μαζί με τροφή, το Dovato και τα συμπληρώματα ή οι πολυβιταμίνες που περιέχουν ασβέστιο, σίδηρο ή μαγνήσιο μπορούν να λαμβάνονται την ίδια στιγμή. Εάν το Dovato χορηγείται σε κατάσταση νηστείας, τα συμπληρώματα ή οι πολυβιταμίνες που περιέχουν ασβέστιο, σίδηρο ή μαγνήσιο συνιστάται να λαμβάνονται 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν από το Dovato (βλ. παράγραφο 4.5).
Η ντολουτεγκραβίρη αύξησε τις συγκεντρώσεις της μετφορμίνης. Θα πρέπει να εξετάζεται η αναπροσαρμογή της δόσης της μετφορμίνης κατά την έναρξη και τη διακοπή της συγχορήγησης του Dovato με μετφορμίνη, για τη διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου (βλ. παράγραφο 4.5). Η μετφορμίνη αποβάλλεται από τους νεφρούς και, επομένως, είναι σημαντικό να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία όταν συγχορηγείται με Dovato. Αυτός ο συνδυασμός ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης σταδίου 3a, 45–59 mL/min) και συνιστάται προσεκτική προσέγγιση. Συνιστάται θερμά να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της μετφορμίνης.
Ο συνδυασμός του Dovato με κλαδριβίνη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Το Dovato δεν πρέπει να λαμβάνεται με άλλα οποιαδήποτε φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν ντολουτεγκραβίρη, λαμιβουδίνη ή εμτρισιταβίνη, εκτός από την περίπτωση στην οποία ενδείκνυται αναπροσαρμογή της δόσης της ντολουτεγκραβίρης λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.5).
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων χρησιμοποιώντας το Dovato. Το Dovato περιέχει ντολουτεγκραβίρη και λαμιβουδίνη, ως εκ τούτου, οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις οι οποίες έχουν διαπιστωθεί με αυτές τις δραστικές ουσίες μεμονωμένα αφορούν και το Dovato. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ντολουτεγκραβίρης και λαμιβουδίνης.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης και της λαμιβουδίνης
Η ντολουτεγκραβίρη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού από τη γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράση διφωσφορικής ουριδίνης (UGT) 1A1. Η ντολουτεγκραβίρη αποτελεί επίσης υπόστρωμα των UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP). Ως εκ τούτου, η συγχορήγηση του Dovato με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τα UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 και/ή την P-gp μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν αυτά τα ένζυμα ή τους μεταφορείς μπορεί να μειώσουν τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα και να μειώσουν τη θεραπευτική επίδραση της ντολουτεγκραβίρης.
Η απορρόφηση της ντολουτεγκραβίρης μειώνεται από ορισμένες αντιόξινες ουσίες και συμπληρώματα που περιέχουν μεταλλικά κατιόντα (βλ. Πίνακα 1).
Η λαμιβουδίνη αποβάλλεται μέσω της νεφρικής οδού. Η ενεργή νεφρική απέκκριση της λαμιβουδίνης στα ούρα διαμεσολαβείται από τον OCT2 και τους μεταφορείς εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE1 και MATE2-K). Η τριμεθοπρίμη (ένας αναστολέας αυτών των μεταφορέων) έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις της λαμιβουδίνης στο πλάσμα, ωστόσο η συνεπακόλουθη αύξηση δεν ήταν κλινικά σημαντική (βλ. Πίνακα 1). Η ντολουτεγκραβίρη είναι αναστολέας των OCT2 και MATE1. Ωστόσο, βάσει μίας διασταυρούμενης ανάλυσης μελετών, οι συγκεντρώσεις της λαμιβουδίνης ήταν παρόμοιες με και χωρίς τη συγχορήγηση ντολουτεγκραβίρης, γεγονός που δείχνει ότι η ντολουτεγκραβίρη δεν έχει σημαντική επίδραση στην έκθεση στη λαμιβουδίνη in vivo. Η λαμιβουδίνη αποτελεί επίσης υπόστρωμα του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OCT1. Καθώς η ηπατική αποβολή διαδραματίζει ήσσονος σημασίας ρόλο στην κάθαρση της λαμιβουδίνης, οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις λόγω αναστολής του OCT1 είναι απίθανο να είναι κλινικά σημαντικές.
Παρόλο που η λαμιβουδίνη είναι υπόστρωμα των BCRP και P-gp in vitro, δεδομένης της υψηλής απόλυτης βιοδιαθεσιμότητάς της (βλ. παράγραφο 5.2), οι αναστολείς αυτών των μεταφορέων εκροής είναι απίθανο να οδηγήσουν σε κλινικά σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της λαμιβουδίνης.
Επίδραση της ντολουτεγκραβίρης και της λαμιβουδίνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
In vivo, η ντολουτεγκραβίρη δεν επηρέασε τη μιδαζολάμη, ένα υπόστρωμα του CYP3A4. Βάσει in vivo και/ή in vitro δεδομένων, η ντολουτεγκραβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα κύριων ενζύμων ή μεταφορέων, όπως τα CYP3A4, CYP2C9 και P-gp (για περισσότερες πληροφορίες βλέπε παράγραφο 5.2).
In vitro, η ντολουτεγκραβίρη ανέστειλε τους νεφρικούς μεταφορείς OCT2 και MATE1. In vivo, παρατηρήθηκε στους ασθενείς μείωση 10-14% της κάθαρσης της κρεατινίνης (το κλάσμα απέκκρισης που εξαρτάται από τη μεταφορά μέσω των OCT2 και MATE1). In vivo, η ντολουτεγκραβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος φαρμακευτικών προϊόντων των οποίων η απέκκριση εξαρτάται από το OCT2 και/ή το MATE1 (π.χ. φαμπριδίνη [γνωστής επίσης ως δαλφαμπριδίνη], μετφορμίνη) (βλ. Πίνακα 1 και παράγραφο 4.3).
In vitro, η ντολουτεγκραβίρη ανέστειλε τους μεταφορείς οργανικών ανιόντων (OAT) νεφρικής επαναπρόσληψης 1 και OAT3. Με βάση την έλλειψη επίδρασης στην in vivo φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης, υποστρώματος του OAT, δεν είναι πιθανή η in vivo αναστολή του OAT1. Η αναστολή του OAT3 δεν έχει μελετηθεί in vivo. Η ντολουτεγκραβίρη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις πλάσματος φαρμακευτικών προϊόντων των οποίων η απέκκριση εξαρτάται από το OAT3.
In vitro, η λαμιβουδίνη ήταν αναστολέας των OCT1 και OCT2. Οι κλινικές συνέπειες δεν είναι γνωστές.
Οι καθορισμένες και οι θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένα αντιρετροϊικά και μη-αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα παρατίθενται στον Πίνακα 1.
Πίνακας αλληλεπιδράσεων
Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ντολουτεγκραβίρης, της λαμιβουδίνης και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον Πίνακα 1 (η αύξηση συμβολίζεται με «↑», η μείωση με «↓», η μη μεταβολή με «↔», η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου ως «AUC», η μέγιστη παρατηρούμενη συγκέντρωση ως «Cmax» και η συγκέντρωση στο τέλος του δοσολογικού διαστήματος ως “Cτ”). Ο πίνακας δεν πρέπει να θεωρείται πλήρης αλλά είναι αντιπροσωπευτικός των κατηγοριών που μελετήθηκαν.
Πίνακας 1: Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικό πεδίο | ΑλληλεπίδρασηΓεωμετρική μέση μεταβολή (%) | Συστάσεις όσον αφορά τη συγχορήγηση |
| Αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα | ||
| Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης | ||
| Ετραβιρίνη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης/ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 71%Cmax↓ 52%Cτ↓ 88%Ετραβιρίνη ↔ (επαγωγή του UGT1A1 και των ενζύμων τουCYP3A) | Η ετραβιρίνη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης μείωσε τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης είναι 50 mg δις ημερησίως για ασθενείς που λαμβάνουν ετραβιρίνη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης. Καθώς τοDovato είναι δισκίο σταθερών δόσεων, |
| θα πρέπει να χορηγείται ένα επιπλέον δισκίο ντολουτεγκραβίρης των 50 mg περίπου 12 ώρες μετά το Dovato καθ’ όλη τη διάρκεια της συγχορήγησης με ετραβιρίνη χωρίς ενισχυμένους αναστολείς πρωτεάσης (για αυτή την αναπροσαρμογή της δόσης διατίθεται ξεχωριστό σκεύασμα ντολουτεγκραβίρης, βλ.παράγραφο 4.2). | ||
| Λοπιναβίρη+ριτοναβίρη+ετραβι ρίνη/ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 11%Cmax↑ 7%Cτ↑ 28%Λοπιναβίρη ↔Ριτοναβίρη ↔Ετραβιρίνη ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Δαρουναβίρη+ριτοναβίρη+ετρα βιρίνη/ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 25%Cmax↓ 12%Cτ↓ 36%Δαρουναβίρη ↔ Ριτοναβίρη ↔ Ετραβιρίνη ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Εφαβιρένζη/ντουλοτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 57%Cmax↓ 39%Cτ↓ 75%Εφαβιρένζη ↔ (ιστορικά στοιχεία ελέγχου) (επαγωγή του UGT1A1 και των ενζύμων του CYP3A) | Κατά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη, η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης είναι 50 mg δις ημερησίως. Καθώς το Dovato είναι δισκίο σταθερών δόσεων, θα πρέπει να χορηγείται ένα επιπλέον δισκίο ντολουτεγκραβίρης των 50 mg περίπου 12 ώρες μετά το Dovato καθ’ όλη τη διάρκεια της συγχορήγησης με εφαβιρένζη (για αυτή την αναπροσαρμογή της δόσης διατίθεται ξεχωριστό σκεύασμα ντολουτεγκραβίρης, βλ.παράγραφο 4.2). |
| Νεβιραπίνη/ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↓ (Δεν έχει μελετηθεί, αναμένεται παρόμοια μείωση της έκθεσης με την εφαβιρένζη λόγω επαγωγής) | Κατά τη συγχορήγηση με νεβιραπίνη, η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης είναι 50 mg δις ημερησίως. Καθώς το Dovato είναι δισκίο σταθερών δόσεων, θα πρέπει να χορηγείται ένα επιπλέον δισκίο ντολουτεγκραβίρης των 50 mg περίπου 12 ώρες μετά το Dovato καθ’ όλη τη διάρκεια της συγχορήγησης με νεβιραπίνη (για αυτή την αναπροσαρμογή της δόσης διατίθεται ξεχωριστό σκεύασμα ντολουτεγκραβίρης, βλ.παράγραφο 4.2). |
| Ριλπιβιρίνη/ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 12%Cmax↑ 13%Cτ ↑ 22%Ριλπιβιρίνη ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI) | ||
| Δισοπροξιλική τενοφοβίρηΕμτρισιταβίνη, διδανοσίνη, σταβουδίνη, τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, ζιδοβουδίνη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 1%Cmax↓ 3%Cτ ↓ 8%Τενοφοβίρη ↔Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης κατά το συνδυασμό του Dovato με τενοφοβίρη, διδανοσίνη, σταβουδίνη ή ζιδοβουδίνη.Το Dovato δεν συνιστάται για χρήση σε συνδυασμό με προϊόντα που περιέχουν εμτρισιταβίνη, δεδομένου ότι τόσο η λαμιβουδίνη (στο Dovato) όσο και η εμτρισιταβίνη είναι ανάλογα κυτιδίνης (δηλαδή, υπάρχει κίνδυνος για ενδοκυτταρικές αλληλεπιδράσεις), βλ.παράγραφο 4.4. |
| Αναστολείς πρωτεάσης | ||
| Αταζαναβίρη/ντολουτεγκραβίρ η | Ντολουτεγκραβίρη ↑AUC ↑ 91%Cmax↑ 50%Cτ↑ 180%Αταζαναβίρη ↔ (ιστορικά στοιχεία ελέγχου)(αναστολή του UGT1A1 και των ενζύμων τουCYP3A) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Αταζαναβίρη+ριτοναβίρη/ντολο υτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↑AUC ↑ 62%Cmax↑ 34%Cτ↑ 121%Αταζαναβίρη ↔Ριτοναβίρη ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Τιπραναβίρη+ριτοναβίρη/ ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 59%Cmax↓ 47%Cτ↓ 76%Τιπραναβίρη ↔ Ριτοναβίρη ↔ (επαγωγή του UGT1A1 και των ενζύμων του CYP3A) | Η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης είναι 50 mg δις ημερησίως κατά τη συγχορήγηση με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη. Καθώς το Dovato είναι δισκίο σταθερών δόσεων, θα πρέπει να χορηγείται ένα επιπλέον δισκίο ντολουτεγκραβίρης των 50 mg περίπου 12 ώρες μετά το Dovato καθ’ όλη τη διάρκεια της συγχορήγησης με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη (για αυτή την αναπροσαρμογή της δόσης διατίθεται ξεχωριστό σκεύασμα ντολουτεγκραβίρης, βλ.παράγραφο 4.2). |
| Φοσαμπρεναβίρη+ριτοναβίρη/ ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη↓AUC ↓ 35%Cmax↓ 24% | Ο συνδυασμός φοσαμπρεναβίρης/ ριτοναβίρης μειώνει τις συγκεντρώσεις της ντολουτεγκραβίρης, αλλά με βάση |
| Cτ↓ 49%Φοσαμπρεναβίρη ↔ Ριτοναβίρη ↔ (επαγωγή του UGT1A1 και των ενζύμων τουCYP3A) | περιορισμένα δεδομένα, δεν οδήγησε σε μείωση της αποτελεσματικότητας σε μελέτες Φάσης III. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. | |
| Λοπιναβίρη+ριτοναβίρη/ ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↓ 4%Cmax↔ 0%C24↓ 6%Λοπιναβίρη ↔Ριτοναβίρη ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Δαρουναβίρη+ριτοναβίρη/ ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 22%Cmax↓ 11%Cτ↓ 38%Δαρουναβίρη ↔ Ριτοναβίρη ↔ (επαγωγή του UGT1A1 και των ενζύμων τουCYP3A) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Άλλες αντι-ιικές δραστικές ουσίες | ||
| Ντακλατασβίρη/ντολουτεγκραβ ίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 33%Cmax↑ 29%Cτ↑ 45%Ντακλατασβίρη↔ | Η ντακλατασβίρη δεν άλλαξε τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Η ντολουτεγκραβίρη δεν άλλαξε τη συγκέντρωση της ντακλατασβίρης στο πλάσμα. Δεν απαιτείταιαναπροσαρμογή της δόσης. |
| Λεντιπασβίρη/σοφοσμπουβίρη/ Λαμιβουδίνη (με αβακαβίρη) | Λαμιβουδίνη ↔Λεντιπασβίρη ↔Σοφοσμπουβίρη ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας. |
| Σοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη/ ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔Σοφοσμπουβίρη ↔Βελπατασβίρη ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας. |
| Ριμπαβιρίνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Η κλινικά σημαντική επίδραση δεν είναι πιθανή. | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας. |
| Αντιλοιμώδεις παράγοντες | ||
| Τριμεθοπρίμη/σουλφομεθοξαζό λη(Κο-τριμοξαζόλη)/λαμιβουδίνη (160 mg/800 mg άπαξ ημερησίως για 5 ημέρες/300 mg εφάπαξ δόση) | Λαμιβουδίνη: AUC ↑ 43%Cmax↑ 7%Τριμεθοπρίμη: AUC↔Σουλφαμεθοξαζόλη:AUC↔(αναστολή μεταφορέα οργανικών κατιόντων) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας. |
| Αντιμυκοβακτηριδιακοί παράγοντες | ||
| Ριφαμπικίνη/ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 54%Cmax↓ 43%Cτ↓ 72%(επαγωγή του UGT1A1 και των ενζύμων του CYP3A) | Κατά τη συγχορήγηση με ριφαμπικίνη, η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης είναι 50 mg δις ημερησίως. Καθώς το Dovato είναι δισκίο σταθερών δόσεων, θα πρέπει να χορηγείται ένα επιπλέον δισκίο ντολουτεγκραβίρης των 50 mg περίπου 12 ώρες μετά το Dovato καθ’ όλη τη διάρκεια της συγχορήγησης με ριφαμπικίνη (για αυτή την αναπροσαρμογή της δόσης διατίθεται ξεχωριστό σκεύασμα ντολουτεγκραβίρης, βλ.παράγραφο 4.2). |
| Ριφαμπουτίνη/ ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↓ 5%Cmax↑ 16%Cτ ↓ 30%(επαγωγή του UGT1A1 και των ενζύμων τουCYP3A) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Αντιεπιληπτικοί παράγοντες | ||
| Καρβαμαζεπίνη/ ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 49%Cmax↓ 33%Cτ↓ 73% | Κατά τη συγχορήγηση με αυτούς τους μεταβολικούς επαγωγείς, η συνιστώμενη δόση της ντολουτεγκραβίρης είναι50 mg δις ημερησίως. Καθώς το Dovato είναι δισκίο σταθερών δόσεων, θα πρέπει να χορηγείται ένα επιπλέον δισκίο ντολουτεγκραβίρης των 50 mg περίπου 12 ώρες μετά το Dovato καθ’ όλη τη διάρκεια της συγχορήγησης με αυτούς τους μεταβολικούς επαγωγείς (για αυτή την αναπροσαρμογή της δόσης διατίθεται ξεχωριστό σκεύασμα ντολουτεγκραβίρης, βλ.παράγραφο 4.2). |
| Φαινοβαρβιτάλη/ ντολουτεγκραβίρη Φαινυτοΐνη/ντολουτεγκραβίρη Οξκαρβαζεπίνη/ ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↓ (Δεν έχουν μελετηθεί, αναμένεται μείωση λόγω επαγωγής του UGT1A1 και των ενζύμων του CYP3A, αναμένεται μείωση της έκθεσης παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται με τηνκαρβαμαζεπίνη). | |
| Αντιισταμινικά (ανταγωνιστές H2 υποδοχέων της ισταμίνης) | ||
| Ρανιτιδίνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας. |
| Η κλινικά σημαντική επίδραση δεν είναι πιθανή. | ||
| Σιμετιδίνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Η κλινικά σημαντική επίδραση δεν είναιπιθανή. | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας. |
| Κυτταροτοξικά φάρμακα | ||
| Κλαδριβίνη/Λαμιβουδίνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.In vitro, η λαμιβουδίνη αναστέλλει την ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση της κλαδριβίνης, οδηγώντας σε δυνητικό κίνδυνο απώλειας της αποτελεσματικότητας της κλαδριβίνης στην περίπτωση συνδυασμού σε κλινικές συνθήκες.Ορισμένα κλινικά ευρήματα επίσης υποστηρίζουν την πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύλαμιβουδίνης και κλαδριβίνης. | Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του Dovato με κλαδριβίνη (βλ.παράγραφο 4.4). |
| Διάφορα | ||
| Σορβιτόλη | ||
| Διάλυμα σορβιτόλης (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/λαμιβουδίνη | Εφάπαξ δόση πόσιμου διαλύματος λαμιβουδίνης 300 mg.Λαμιβουδίνη:AUC ↓ 14%, 32%, 36%Cmax↓ 28%, 52%, 55%. | Όταν είναι εφικτό, αποφεύγετε τη χρόνια συγχορήγηση του Dovato με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν σορβιτόλη ή άλλες πολυαλκοόλες οσμωτικής δράσης ή μονοσακχαριδικές αλκοόλες (π.χ.: ξυλιτόλη, μαννιτόλη, λακτιτόλη, μαλτιτόλη). Να εξετάζεται το ενδεχόμενο συχνότερης παρακολούθησης του ιικού φορτίου του HIV-1 όταν δεν μπορεί να αποφευχθεί ηχρόνια συγχορήγηση. |
| Αναστολείς διαύλων καλίου | ||
| Φαμπριδίνη (γνωστή επίσης ως δαλφαμπριδίνη)/ντολουτεγκραβ ίρη | Φαμπριδίνη ↑ | Η συγχορήγηση της ντολουτεγκραβίρης δυνητικά μπορεί να προκαλέσει σπασμούς λόγω αυξημένης συγκέντρωσης της φαμπριδίνης στο πλάσμα μέσω αναστολής του μεταφορέα OCT2, η συγχορήγηση δεν έχει μελετηθεί. Η συγχορήγηση φαμπριδίνης με Dovato αντενδείκνυται (βλέπεπαράγραφο 4.3). |
| Αντιόξινα και συμπληρώματα | ||
| Αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο/αργίλιο/ντολουτεγκρα βίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 74%Cmax↓ 72%(σύνθετη σύνδεση με πολυσθενή ιόντα) | Τα αντιόξινα που περιέχουν μαγνήσιο/αργίλιο θα πρέπει να λαμβάνονται με μεγάλη χρονική διαφορά από τη χορήγηση του Dovato (τουλάχιστον 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν). |
| Συμπληρώματα ασβεστίου/ ντολουτεγκραβίρη(λήψη σε κατάσταση νηστείας) | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 39%Cmax↓ 37%C24↓ 39%(σύνθετη σύνδεση με πολυσθενή ιόντα) | Οι αναφερόμενες μειώσεις της έκθεσης στην ντολουτεγκραβίρη παρατηρήθηκαν με τη λήψη της ντολουτεγκραβίρης και αυτών των συμπληρωμάτων σε κατάσταση νηστείας. Σε κατάσταση σίτισης, οι μεταβολές της έκθεσης μετά από λήψη μαζί με συμπληρώματα ασβεστίου ή σιδήρου τροποποιήθηκαν με την επίδραση της τροφής, οδηγώντας σε παρόμοια έκθεση με εκείνη που επιτυγχάνεται με τη ντολουτεγκραβίρηόταν χορηγείται σε κατάσταση νηστείας. |
| Συμπληρώματα σιδήρου/ ντολουτεγκραβίρη(λήψη σε κατάσταση νηστείας) | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 54%Cmax↓ 57%C24↓ 56%(σύνθετη σύνδεση με πολυσθενή ιόντα) | |
| Πολυβιταμίνες (που περιέχουν ασβέστιο, σίδηρο και μαγνήσιο)/ντολουτεγκραβίρη (λήψη σε κατάσταση νηστείας) | Ντολουτεγκραβίρη ↓AUC ↓ 33%Cmax↓ 35%C24↓ 32%(σύνθετη σύνδεση με πολυσθενή ιόντα) | |
| Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων | ||
| Ομεπραζόλη | Ντολουτεγκραβίρη ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας. |
| Κορτικοστεροειδή | ||
| Πρεδνιζόνη/ντολουτεγκραβίρη | Ντολουτεγκραβίρη ↔AUC ↑ 11%Cmax↑ 6%Cτ ↑ 17% | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. |
| Αντιδιαβητικοί παράγοντες | ||
| Μετφορμίνη/ντολουτεγκραβίρη | Μετφορμίνη ↑ Ντολουτεγκραβίρη ↔ Κατά τη συγχορήγηση με ντολουτεγκραβίρη 50 mg QD:ΜετφορμίνηAUC ↑ 79%Cmax↑ 66%Κατά τη συγχορήγηση με ντολουτεγκραβίρη 50 mg BID:ΜετφορμίνηAUC ↑ 145 %Cmax↑ 111% | Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης κατά την έναρξη και τη διακοπή της συγχορήγησης του Dovato με μετφορμίνη, για τη διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναπροσαρμογής της δόσης της μετφορμίνης όταν συγχορηγείται με Dovato, λόγω του αυξημένου κινδύνου γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που οφείλεται στην αυξημένη συγκέντρωσητης μετφορμίνης (παράγραφος 4.4). |
| Φυτικά προϊόντα | ||
-
Όταν λαμβάνεται μαζί με τροφή, το Dovato και τα συμπληρώματα ή οι πολυβιταμίνες που περιέχουν ασβέστιο, σίδηρο ή μαγνήσιο μπορούν να λαμβάνονται την ίδια στιγμή.
-
Εάν το Dovato λαμβάνεται σε κατάσταση νηστείας, αυτά τα συμπληρώματα θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 2 ώρες μετά ή 6 ώρες πριν από τη λήψη του Dovato.
| Υπερικόν το διάτρητον/ | Ντολουτεγκραβίρη ↓ | Η συνιστώμενη δόση της |
| ντολουτεγκραβίρη | (Δεν έχει μελετηθεί, | ντολουτεγκραβίρης είναι 50 mg δις |
| αναμένεται μείωση λόγω | ημερησίως κατά τη συγχορήγηση με | |
| επαγωγής του UGT1A1 | υπερικόν το διάτρητο. Καθώς το Dovato | |
| και των ενζύμων του | είναι δισκίο σταθερών δόσεων, θα | |
| CYP3A, αναμένεται | πρέπει να χορηγείται ένα επιπλέον | |
| μείωση της έκθεσηςπαρόμοια με εκείνη που παρατηρείται με την καρβαμαζεπίνη). | δισκίο ντολουτεγκραβίρης των 50 mg περίπου 12 ώρες μετά το Dovato καθ’ όλη τη διάρκεια της συγχορήγησης μευπερικόν το διάτρητο (για αυτή την | |
| αναπροσαρμογή της δόσης διατίθεται | ||
| ξεχωριστό σκεύασμα | ||
| ντολουτεγκραβίρης, βλ. | ||
| παράγραφο 4.2). | ||
| Από στόματος λαμβανόμενα αντισυλληπτικά | ||
| Αιθινυλοιστραδιόλη (ΕΕ) και Norgestromin (NGMN)/ντολουτεγκραβίρη | Επίδραση της ντολουτεγκραβίρης: EE ↔AUC ↑ 3%Cmax↓ 1%Επίδραση της ντολουτεγκραβίρης: NGMN ↔AUC ↓ 2%Cmax↓ 11% | Η ντολουτεγκραβίρη δεν είχε φαρμακοδυναμική επίδραση στην Ωχρινοτρόπο Ορμόνη (LH), την Ωοθυλακιοτρόπο Ορμόνη (FSH) και την προγεστερόνη. Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης των από στόματος λαμβανόμενων αντισυλληπτικών κατά τη συγχορήγηση με το Dovato. |
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Το Dovato μπορεί να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εάν είναι κλινικά απαραίτητο.
Ένας μεγάλος όγκος δεδομένων για έγκυες γυναίκες (περισσότερες από 1.000 εκτεθειμένες εκβάσεις) δεν υποδεικνύει δυσμορφία ή τοξικότητα για το έμβρυο/νεογνό με τη ντολουτεγκραβίρη. Ένας μεγάλος όγκος δεδομένων για έγκυες γυναίκες (περισσότερες από 1.000 εκτεθειμένες εκβάσεις) δεν υποδεικνύουν δυσμορφία ή τοξικότητα για το έμβρυο/νεογνό με τη λαμιβουδίνη.
Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα (λιγότερες από 300 εκτεθειμένες εκβάσεις) από τη χρήση αυτού του διπλού συνδυασμού κατά την εγκυμοσύνη.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα μιας διπλής θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη + λαμιβουδίνη δεν έχει μελετηθεί κατά την εγκυμοσύνη.
Δύο μεγάλες μελέτες επιτήρησης της έκβασης των γεννήσεων (περισσότερα από 14.000 αποτελέσματα εγκυμοσύνης) στη Μποτσουάνα (Tsepamo) και το Εσουατίνι, και άλλες πηγές, δεν υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο για βλάβες του νευρικού σωλήνα μετά από έκθεση σε ντολουτεγκραβίρη.
Η συχνότητα εμφάνισης βλαβών του νευρικού σωλήνα στον γενικό πληθυσμό κυμαίνεται από 0,5-1 περίπτωση ανά 1.000 ζωντανές γεννήσεις (0,05-0,1%).
Τα δεδομένα από τη μελέτη Tsepamo δεν δείχνουν σημαντική διαφορά στον επιπολασμό των βλαβών του νευρικού σωλήνα (0,11%) σε βρέφη των οποίων οι μητέρες λάμβαναν ντολουτεγκραβίρη κατά τη σύλληψη (περισσότερες από 9.400 εκθέσεις) σε σύγκριση με εκείνες που έλαβαν αντιρετροϊκά σχήματα που δεν περιείχαν ντολουτεγκραβίρη κατά τη σύλληψη (0,11%), ή σε σύγκριση με γυναίκες χωρίς HIV (0,07%).
Τα δεδομένα από τη μελέτη στο Εσουατίνι δείχνουν τον ίδιο επιπολασμό βλαβών του νευρικού σωλήνα (0,08%) σε βρέφη των οποίων οι μητέρες λάμβαναν ντολουτεγκραβίρη κατά τη σύλληψη (περισσότερες από 4.800 εκθέσεις), όπως και τα βρέφη γυναικών χωρίς HIV (0,08%).
Τα δεδομένα που αναλύθηκαν από το Μητρώο Καταγραφής Κυήσεων υπό Αντιρετροϊική αγωγή (ΜΚΚΑ) με περισσότερες από 1.000 κυήσεις υπό θεραπεία με ντολουτεγκραβίρη κατά το πρώτο τρίμηνο και με περισσότερες από 1.000 κυήσεις υπό θεραπεία με λαμιβουδίνη κατά το πρώτο τρίμηνο δεν καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών συγγενών διαμαρτιών ούτε με τη ντολουτεγκραβίρη ούτε με τη λαμιβουδίνη σε σύγκριση με τη βασική τιμή ή με γυναίκες με HIV. Δεν υπάρχουν ή υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ΜΚΚΑ (λιγότερες από 300 εκθέσεις κατά το πρώτο τρίμηνο) από τη χρήση ντολουτεγκραβίρης + λαμιβουδίνης σε έγκυες γυναίκες.
Σε μελέτες τοξικότητας στην φάση αναπαραγωγής σε ζώα με ντολουτεγκραβίρη, δεν εντοπίστηκαν ανεπιθύμητες εκβάσεις στην ανάπτυξη, συμπεριλαμβανομένων των βλαβών του νευρικού σωλήνα (βλ. παράγραφο 5.3).
Η ντολουτεγκραβίρη διαπερνά τον πλακούντα στους ανθρώπους. Σε έγκυες γυναίκες που ζουν με τον HIV, η διάμεση συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στον ομφάλιο λώρο του εμβρύου ήταν περίπου 1,3 φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τη μητρική περιφερική συγκέντρωση στο πλάσμα. Έχει αποδειχθεί ότι η λαμιβουδίνη μεταφέρεται μέσω του πλακούντα στους ανθρώπους.
Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρης στα νεογνά.
Μελέτες σε ζώα με λαμιβουδίνη έδειξαν αύξηση των πρώιμων εμβρυϊκών θανάτων σε κουνέλια αλλά όχι σε αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3).
Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η λαμιβουδίνη μπορεί να αναστείλει τον κυτταρικό αναδιπλασιασμό του DNA (βλ. παράγραφο 5.3). Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων δεν είναι γνωστή.
Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία
Έχει αποδειχθεί ότι τα νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα προκαλούν μιτοχονδριακή βλάβη διαφόρων βαθμών in vitro και in vivo. Έχουν υπάρξει αναφορές μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας σε HIV-αρνητικά βρέφη που εκτέθηκαν ενδομητρικά (in utero) και/ή μεταγεννητικά σε νουκλεοσιδικά ανάλογα (βλ. παράγραφο 4.4).
Θηλασμός
Η ντολουτεγκραβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες (έχει δειχθεί διάμεση αναλογία ντολουτεγκραβίρης μητρικού γάλακτος προς μητρικό πλάσμα 0,033). Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρης στα νεογνά/βρέφη.
Με βάση περισσότερα από 200 ζεύγη μητέρων/παιδιών που λάμβαναν θεραπεία για HIV, οι συγκεντρώσεις της λαμιβουδίνης στον ορό σε βρέφη που θηλάζουν από μητέρες που λαμβάνουν θεραπεία για τον HIV είναι πολύ χαμηλές (< 4% των συγκεντρώσεων στον ορό στη μητέρα) και μειώνονται σταδιακά σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα όταν τα βρέφη που θηλάζουν φτάνουν στην ηλικία των 24 εβδομάδων. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια της λαμιβουδίνης όταν χορηγείται σε βρέφη ηλικίας κάτω των τριών μηνών.
Συνιστάται οι γυναίκες που έχουν HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του HIV.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της ντολουτεγκραβίρης ή της λαμιβουδίνης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν επίδραση της ντολουτεγκραβίρης ή της λαμιβουδίνης στην ανδρική ή τη γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Dovato δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχει αναφερθεί ζάλη και υπνηλία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του Dovato θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν εξετάζεται η ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων του ασθενούς.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα είναι κεφαλαλγία (3%), διάρροια (2%), ναυτία (2%) και αϋπνία (2%).
Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε με την ντολουτεγκραβίρη ήταν αντίδραση υπερευαισθησίας που περιελάμβανε εξάνθημα και σοβαρές επιδράσεις στο ήπαρ (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες και από τη μετεγκριτική εμπειρία παρατίθενται στον Πίνακα 2 κατά κατηγορία οργανικού συστήματος και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2: Περιληπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών του Dovato με βάση τις κλινικές μελέτες και τη μετεγκριτική εμπειρία με το Dovato και τα επιμέρους συστατικά του
| Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |
| Όχι συχνές: | ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοπενία |
| Πολύ σπάνιες: | αμιγής ερυθροκυτταρική απλασία |
| Μη γνωστής συχνότητας | σιδηροβλαστική αναιμία1 |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: | |
| Όχι συχνές: | υπερευαισθησία (βλ. παράγραφο 4.4), σύνδρομο ανοσολογικής ανασύστασης (βλ. παράγραφο 4.4) |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές: | |
| Πολύ σπάνιες: | γαλακτική οξέωση |
| Ψυχιατρικές διαταραχές: | |
| Συχνές: | κατάθλιψη, άγχος, αϋπνία, μη φυσιολογικά όνειρα |
| Όχι συχνές | αυτοκτονικός ιδεασμός*, απόπειρα αυτοκτονίας*, προσβολή πανικού |
| *ιδίως σε ασθενείς με προϋπάρχον ιστορικό κατάθλιψης ή ψυχιατρικής νόσου. | |
| Σπάνιες: | συντελεσθείσα αυτοκτονία**ιδίως σε ασθενείς με προϋπάρχον ιστορικό κατάθλιψης ή ψυχιατρικής νόσου. |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος: | |
| Πολύ συχνές: | κεφαλαλγία |
| Συχνές: | ζάλη, υπνηλία |
| Πολύ σπάνιες: | περιφερική νευροπάθεια, παραισθησία |
| Γαστρεντερικές διαταραχές: | |
| Πολύ συχνές: | ναυτία, διάρροια |
| Συχνές: | έμετος, μετεωρισμός, κοιλιακό άλγος/ενόχληση |
| Σπάνιες: | παγκρεατίτιδα |
| Ηπατοχολικές διαταραχές: | |
| Συχνές: | αυξήσεις της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και/ή της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) |
| Όχι συχνές: | ηπατίτιδα |
| Σπάνιες | οξεία ηπατική ανεπάρκεια2, αυξημένη χολερυθρίνη3 |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: | |
| Συχνές: | εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία |
| Σπάνιες: | αγγειοοίδημα |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού: | |
| Συχνές: | αρθραλγία, μυϊκές διαταραχές (συμπεριλαμβανομένης της μυαλγίας) |
| Σπάνιες: | ραβδομυόλυση |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης: | |
| Συχνές: | κόπωση |
| Παρακλινικές εξετάσεις: | |
| Συχνές: | αυξήσεις της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK), αυξημένο σωματικό βάρος |
| Σπάνιες: | αυξήσεις της αμυλάσης |
| 1 Έχει αναφερθεί αναστρέψιμη σιδηροβλαστική αναιμία με σχήματα που περιέχουν ντολουτεγκραβίρη. Η συμβολή της ντολουτεγκραβίρης σε αυτές τις περιπτώσεις δεν είναι σαφής. 2 Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια εντοπίστηκε κατά τη μετεγκριτική παρατήρηση για τη ντολουτεγκραβίρη σε συνδυασμό με άλλα ARV. Η κατηγορία συχνότητας «σπάνιες» εκτιμήθηκε με βάση τις μετεγκριτικές αναφορές.3 Σε συνδυασμό με αυξημένες τρανσαμινάσες. | |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μεταβολές στις βιοχημικές εργαστηριακές παραμέτρους
Η ντολουτεγκραβίρη έχει συσχετιστεί με αύξηση της κρεατινίνης ορού που εμφανίζεται κατά την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας όταν χορηγείται μαζί με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα. Οι αυξήσεις της κρεατινίνης ορού εμφανίστηκαν εντός των πρώτων τεσσάρων εβδομάδων της θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη και λαμιβουδίνη και παρέμειναν σταθερές για 48 εβδομάδες. Στα συγκεντρωτικά δεδομένα από τις μελέτες GEMINI παρατηρήθηκε μία μέση μεταβολή 10,3 µmol/L από την τιμή αναφοράς (εύρος: -36,3 µmol/L έως 55,7 µmol/L) μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας. Αυτές οι μεταβολές συνδέονται με την ανασταλτική δράση της ντολουτεγκραβίρης στους μεταφορείς της κρεατινίνης στα νεφρικά σωληνάρια. Οι μεταβολές αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές και δεν αντικατοπτρίζουν μεταβολή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης.
Συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B ή C
Στις μελέτες Φάσης III της ντολουτεγκραβίρης ως μεμονωμένου παράγοντα, επετράπη η ένταξη ασθενών με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C υπό την προϋπόθεση ότι οι τιμές αναφοράς των ηπατικών βιοχημικών εξετάσεων δεν υπερέβαιναν το πενταπλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN). Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας των ασθενών με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς χωρίς συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B ή C, αν και τα ποσοστά μη φυσιολογικών τιμών των AST και ALT ήταν υψηλότερα στην υποομάδα με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C για όλες τις ομάδες θεραπείας. Αυξήσεις στις ηπατικές βιοχημικές παραμέτρους που συνάδουν με σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης παρατηρήθηκαν σε ορισμένους συμμετέχοντες με συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B και/ή C κατά την έναρξη της θεραπείας με ντολουτεγκραβίρη, ιδίως σε εκείνους των οποίων η θεραπεία κατά της ηπατίτιδας B διεκόπη (βλ. παράγραφο 4.4).
Μεταβολικές παράμετροι
Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Οστεονέκρωση
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης, ειδικά σε ασθενείς με γενικώς αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο από HIV ή μακροχρόνια έκθεση σε CART. Η συχνότητα αυτής δεν είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 4.4).
Σύνδρομο ανοσολογικής ανταπόκρισης
Σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά την έναρξη συνδυαστικής αντιρετροϊικής θεραπείας (CART), μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειμματικές ευκαιριακές λοιμώξεις. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί, ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνισή τους ποικίλλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχουν δεδομένα κλινικών μελετών σχετικά με τις επιδράσεις του Dovato στον παιδιατρικό πληθυσμό. Τα επιμέρους συστατικά έχουν διερευνηθεί σε εφήβους (12 έως 17 ετών).
Με βάση τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα με ντολουτεγκραβίρη ως μεμονωμένο παράγοντα ή με λαμιβουδίνη ως μεμονωμένο παράγοντα σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες για την αντιμετώπιση εφήβων (ηλικίας 12 έως 17 ετών), δεν παρατηρήθηκαν πρόσθετοι τύποι ανεπιθύμητων ενεργειών πέραν εκείνων που παρατηρήθηκαν στον ενήλικο πληθυσμό.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν έχουν εντοπιστεί ειδικά συμπτώματα ή σημεία κατόπιν οξείας υπερδοσολογίας από ντολουτεγκραβίρη ή λαμιβουδίνη πέραν από αυτά που αναφέρονται ως ανεπιθύμητες ενέργειες.
Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για την υπερδοσολογία από Dovato. Αν συμβεί υπερδοσολογία, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπιστεί υποστηρικτικά με κατάλληλη παρακολούθηση κατά περίπτωση. Δεδομένου ότι η λαμιβουδίνη απομακρύνεται με την αιμοδιύλιση, για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί συνεχής αιμοδιύλιση, παρότι δεν έχει μελετηθεί. Καθώς η ντολουτεγκραβίρη συνδέεται σε υψηλό βαθμό σε πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν θεωρείται πιθανό να απομακρυνθεί σε σημαντικό βαθμό με αιμοδιύλιση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - DOVATO 00
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικά για συστηματική χρήση, αντι-ιικά για την αντιμετώπιση της λοίμωξης από τον HIV, συνδυασμοί. Κωδικός ATC: J05AR25
Μηχανισμός δράσης
Η ντολουτεγκραβίρη αναστέλλει την ιντεγκράση του HIV μέσω σύνδεσης στην ενεργό θέση της ιντεγκράσης και παρεμπόδισης του σταδίου μεταφοράς του κλώνου κατά την ενσωμάτωση του ρετροϊικού δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που είναι απαραίτητο για τον κύκλο αντιγραφής του HIV.
Η λαμιβουδίνη, μέσω του ενεργού της μεταβολίτη 5'-τριφωσφορική (TP) λαμιβουδίνη (ανάλογο της κυτιδίνης), αναστέλλει την ανάστροφη μεταγραφάση του HIV-1 και του HIV-2 μέσω της ενσωμάτωσης της μονοφωσφορικής μορφής στην ιική άλυσο του DNA, που οδηγεί στον τερματισμό της αλύσου. Η τριφωσφορική λαμιβουδίνη έχει σημαντικά χαμηλότερη συγγένεια για τις πολυμεράσες του DNA των κυττάρων του ξενιστή.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Αντι-ιική δράση σε καλλιέργεια κυττάρων
Η ντολουτεγκραβίρη και η λαμιβουδίνη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλουν την αντιγραφή εργαστηριακών στελεχών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV σε μία σειρά τύπων κυττάρων, περιλαμβανομένων μετασχηματισμένων Τ-κυτταρικών σειρών, κυτταρικών σειρών προερχόμενων από μονοκύτταρα/μακροφάγα και πρωτογενών καλλιεργειών ενεργοποιημένων μονοπύρηνων περιφερικού αίματος (PΒMC) και μονοκυττάρων/μακροφάγων. Η συγκέντρωση της δραστικής ουσίας που απαιτείται για να επηρεάσει την αντιγραφή του ιού κατά 50% (IC50 – το ήμισυ της μέγιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης) διέφερε ανάλογα με τον ιό και τον τύπο του κυττάρου του ξενιστή.
Η IC50 για τη ντολουτεγκραβίρη σε διάφορα εργαστηριακά στελέχη με τη χρήση PBMC ήταν 0,5 nM, και κατά τη χρήση κυττάρων MT-4 κυμαινόταν από 0,7-2 nM. Παρόμοιες IC50 παρατηρήθηκαν για κλινικά απομονωθέντα στελέχη χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ των υποτύπων. Σε μία σειρά 24 απομονωθέντων στελεχών HIV-1 υποτύπων A, B, C, D, E, F και G και της ομάδας O, η μέση τιμή της IC50 ήταν 0,2 nM (εύρος 0,02-2,14). Η μέση IC50 για 3 απομονωθέντα στελέχη HIV-2 ήταν 0,18 nM (εύρος 0,09-0,61).
Οι διάμεσες ή μέσες τιμές της IC50 για τη λαμιβουδίνη έναντι εργαστηριακών στελεχών HIV-1 κυμάνθηκαν από 0,007 έως 2,3 µM. Η μέση IC50 έναντι εργαστηριακών στελεχών HIV-2 (LAV2 και EHO) κυμάνθηκε από 0,16 έως 0,51 µM για τη λαμιβουδίνη. Οι τιμές IC50 της λαμιβουδίνης έναντι υποτύπων του HIV-1 (A-G) κυμάνθηκαν από 0,001 έως 0,170 µM, έναντι της Ομάδας O από 0,030 έως 0,160 µM και έναντι απομονωθέντων στελεχών του HIV-2 από 0,002 έως 0,120 µM σε μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος.
Τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 (CRF01_AE, n=12, CRF02_AG, n=12 και Υπότυπος C ή CRF_AC, n=13) από 37 μη αντιμετωπισμένους ασθενείς στην Αφρική και την Ασία ήταν ευαίσθητα στη λαμιβουδίνη (πολλαπλάσια μεταβολής IC50< 3,0). Τα απομονωθέντα στελέχη της ομάδας O από ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως αντι-ιικά και εξετάστηκαν για τη δράση της λαμιβουδίνης ήταν εξαιρετικά ευαίσθητα.
Επίδραση του ανθρώπινου ορού
Σε 100% ανθρώπινο ορό, παρατηρήθηκε μέση μεταβολή για τη δράση της ντολουτεγκραβίρης κατά
75 φορές, με αποτέλεσμα η προσαρμοσμένη για την πρωτεΐνη IC90 να είναι 0,064 μg/mL. Η λαμιβουδίνη παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος και χαμηλή σύνδεση σε πρωτεΐνες του πλάσματος (κάτω από 36%).
Αντοχή
Το Dovato ενδείκνυται επί απουσίας τεκμηριωμένης ή πιθανολογούμενης αντοχής στην κατηγορία των αναστολέων της ιντεγκράσης και στη λαμιβουδίνη (βλ. παράγραφο 4.1). Για πληροφορίες σχετικά με την in vitro αντοχή και τη διασταυρούμενη αντοχή σε άλλους παράγοντες της κατηγορίας των αναστολέων της ιντεγκράσης και των NRTI, ανατρέξτε στις ΠΧτΠ της ντολουτεγκραβίρης και της λαμιβουδίνης.
Κανένας από τους δώδεκα συμμετέχοντες στην ομάδα της ντολουτεγκραβίρης με λαμιβουδίνη ή τους εννέα συμμετέχοντες στην ομάδα της ντολουτεγκραβίρης με FDC δισοπροξιλικής τενοφοβίρης/εμτρισιταβίνης που πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής απόσυρσης έως την Εβδομάδα 144 στις μελέτες GEMINI-1 (204861) και GEMINI-2 (205543) δεν εμφάνισε αντοχή στην κατηγορία των αναστολέων της ιντεγκράσης ή των NRTI κατά τη θεραπεία.
Σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και έλαβαν ντολουτεγκραβίρη + 2 NRTI στις μελέτες Φάσης IIb και III, δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη αντοχής στις κατηγορίες των αναστολέων της ιντεγκράσης ή των NRTI (n=1.118, παρακολούθηση διάρκειας 48-96 εβδομάδων).
Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις στο διάστημα QTc με τη ντολουτεγκραβίρη σε δόσεις που υπερέβαιναν την κλινική δόση περίπου κατά τρεις φορές. Δεν πραγματοποιήθηκε ανάλογη μελέτη με τη λαμιβουδίνη.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Άτομα που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκά
Η αποτελεσματικότητα του Dovato υποστηρίζεται από δεδομένα από 2 πανομοιότυπες, διάρκειας
148 εβδομάδων, Φάσης III, τυχαιοποιημένων, διπλά τυφλών, πολυκεντρικών, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενων μελετών μη κατωτερότητας, τη GEMINI-1 (204861) και τη GEMINI-2 (205543). Συνολικά,
1.433 ενήλικοι συμμετέχοντες με μη αντιμετωπισμένη στο παρελθόν λοίμωξη από HIV-1 έλαβαν θεραπεία στις μελέτες. Οι συμμετέχοντες εντάχθηκαν με επίπεδα HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά την προκαταρκτική αξιολόγηση 1.000 c/mL έως ≤500,000 c/mL. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη ενός σχήματος δύο φαρμάκων με ντολουτεγκραβίρη 50 mg και λαμιβουδίνη 300 mg άπαξ ημερησίως ή ντολουτεγκραβίρης 50 mg και δισοπροξιλικής τενοφοβίρης/εμτρισιταβίνης 245/200 mg άπαξ ημερησίως. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για κάθε μελέτη GEMINI ήταν το ποσοστό των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot για τον πληθυσμό ITT-E). Η διπλά τυφλή θεραπεία συνεχίστηκε έως την εβδομάδα 96 και ακολούθησε ανοικτή θεραπεία έως την εβδομάδα 148.
Στην έναρξη της μελέτης, στη συγκεντρωτική ανάλυση, η διάμεση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 33 έτη, το 15% ήταν γυναίκες, το 69% ήταν λευκοί, το 9% ήταν Σταδίου 3 κατά CDC (AIDS), το 20% είχαν HIV-1 RNA >100.000 αντίγραφα/mL και το 8% είχαν αριθμό CD4+ κυττάρων κάτω από 200 κύτταρα ανά mm3. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των μελετών και των σκελών θεραπείας.
Στην αρχική ανάλυση κατά την εβδομάδα 48, ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης και λαμιβουδίνης ήταν μη κατώτερος του συνδυασμού σταθερών δόσεων FDC ντολουτεγκραβίρης και δισοπροξιλικής τενοφοβίρης/εμτρισιταβίνης στις μελέτες GEMINI-1 και GEMINI-2. Αυτό υποστηρίχθηκε από τη συγκεντρωτική ανάλυση, βλ. Πίνακα 3.
Πίνακας 3 Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας από τις μελέτες GEMINI την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot)
| Συγκεντρωτικά δεδομένα τωνμελετών GEMINI-1 και GEMINI-2 * | ||
| DTG + 3TC N=716 | DTG + TDF/FTC N=717 | |
| HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL | 91% | 93% |
| Διαφορά της θεραπείας† (95% διάστημαεμπιστοσύνης) | -1,7 (-4,4, 1,1) | |
| Ιολογική μη ανταπόκριση | 3% | 2% |
| Αιτίες | ||
| Δεδομένα στο χρονικό περιθώριο και≥50 αντίγραφα/mL | 1% | <1% |
| Διακοπή λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας | <1% | <1% |
| Διακοπή για άλλους λόγους και≥50 αντίγραφα/mL | <1% | <1% |
| Αλλαγή στην ART | <1% | <1% |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο χρονικό περιθώριο της Εβδομάδας 48 | 6% | 5% |
| Αιτίες | ||
| Διακοπή της συμμετοχής στη μελέτη λόγωανεπιθύμητου συμβάματος ή θανάτου | 1% | 2% |
| Διακοπή της συμμετοχής στη μελέτη για άλλουςλόγους | 4% | 3% |
| Έλλειψη δεδομένων κατά τη διάρκεια τουχρονικού περιθωρίου αλλά ο ασθενής παραμένει στη μελέτη | <1% | 0% |
| HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL με βάση τις αρχικές συμμεταβλητές | ||
| n/N (%) | n/N (%) | |
| Αρχικό επίπεδο ιικού φορτίου στο πλάσμα (αντίγραφα/mL)≤100.000>100.000 | 526 / 576 (91%)129 / 140 (92%) | 531 / 564 (94%)138 / 153 (90%) |
| Αρχικές τιμές CD4+ (κύτταρα/ mm3) | ||
| ≤200 | 50 / 63 (79%) | 51 / 55 (93%) |
| >200 | 605 / 653 (93%) | 618 / 662 (93%) |
| HIV-1 υποτύπος | ||
| B | 424 / 467 (91%) | 452 / 488 (93%) |
| A | 84 / 86 (98%) | 74 / 78 (95%) |
| Άλλος | 147 / 163 (90%) | 143 / 151 (95%) |
| Φύλο | ||
| Άνδρες | 555 / 603 (92%) | 580 / 619 (94%) |
| Γυναίκες | 100 / 113 (88%) | 89 / 98 (91%) |
| Φυλή | ||
| Λευκοί | 451 / 484 (93%) | 473 / 499 (95%) |
| Αφροαμερικανοί/Αφρικανικής καταγωγής/Άλλο | 204 / 232 (88%) | 196 / 218 (90%) |
* Τα αποτελέσματα της συγκεντρωτικής ανάλυσης συμφωνούν με εκείνα των επιμέρους μελετών, στις οποίες επετεύχθη το κύριο καταληκτικό σημείο (διαφορά στο ποσοστό ασθενών με HIV-1 RNA στο πλάσμα <50 αντίγραφα/mL την Εβδομάδα 48 με βάση τον αλγόριθμό Snapshot για τον συνδυασμό ντολουτεγκραβίρης και λαμιβουδίνης έναντι του FDC ντολουτεγκραβίρης και δισοπροξιλικής τενοφοβίρης/εμτρισιταβίνης ). Η προσαρμοσμένη διαφορά ήταν -2,6 (95% CI: -6,7, 1,5) στη GEMINI-1
και -0,7 (95% CI: -4,3, 2,9) στη GEMINI-2 με προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας 10%.
† Βάσει διαστρωματωμένης ανάλυσης κατά CMH με προσαρμογή ως προς τους ακόλουθους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη: HIV-1 RNA στο πλάσμα (≤100.000 αντίγραφα/mL έναντι
>100.000 αντίγραφα/mL) και αριθμός CD4+ κυττάρων
(≤200 κύτταρα/mm3 έναντι >200 κύτταρα/mm3). Η συγκεντρωτική ανάλυση διαστρωματώθηκε επίσης με βάση τη μελέτη. Αξιολόγηση με χρήση περιθωρίου μη κατωτερότητας 10%.
N = Αριθμός συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα θεραπείας
Στις 96 εβδομάδες και στις 144 εβδομάδες στις μελέτες GEMINI, το κατώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για την προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας του ποσοστού των ατόμων με HIV-1 RNA
<50 αντίγραφα/mL (Snapshot) ήταν μεγαλύτερο από το περιθώριο μη κατωτερότητας -10%, για τις μεμονωμένες μελέτες καθώς και τη συγκεντρωτική ανάλυση, βλ. Πίνακα 4.
Πίνακας 4 Ιολογικές εκβάσεις της τυχαιοποιημένης θεραπείας από τις μελέτες GEMINI την Εβδομάδα 96 και 144 (αλγόριθμος Snapshot)
| Συγκεντρωτικά δεδομένα των μελετώνGEMINI-1 και GEMINI-2 * | ||||
| DTG + 3TC N=716 | DTG + TDF/FTC N=717 | DTG + 3TC N=716 | DTG + TDF/FTC N=717 | |
| Εβδομάδα 96 | Εβδομάδα 144 | |||
| HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL | 86% | 90% | 82% | 84% |
| Διαφορά της θεραπείας† (95% διάστημα εμπιστοσύνης) | -3,4% (-6,7, 0,0) | -1.8% (-5,8, 2,1) | ||
| Ιολογική μη ανταπόκριση | 3% | 2% | 3% | 3% |
| Αιτίες | ||||
| Δεδομένα στο χρονικό περιθώριο,≥50 αντίγραφα/mL | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Διακοπή λόγω έλλειψηςαποτελεσματικότητας | 1% | <1% | 1% | <1% |
| Διακοπή για άλλους λόγους,≥50 αντίγραφα/mL | <1% | <1% | <1% | 2% |
| Αλλαγή στην ART | <1% | <1% | <1% | <1% |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο χρονικό περιθώριο τηςΕβδομάδας 96/Εβδομάδας144ΑιτίεςΔιακοπή της συμμετοχής στη μελέτη λόγω ανεπιθύμητου συμβάματος ή θανάτουΔιακοπή της συμμετοχής στη μελέτη για άλλους λόγουςΑπώλεια παρακολούθησης Απόσυρση συγκατάθεσης Απόκλιση από το πρωτόκολλο Απόφαση γιατρώνΈλλειψη δεδομένων στο χρονικόπεριθώριο της μελέτης, ο ασθενής παραμένει στη μελέτη | 11% | 9% | 15% | 14% |
| 3% | 3% | 4% | 4% | |
| 8% | 5% | 11% | 9% | |
| 3% | 1% | 3% | 3% | |
| 3% | 2% | 4% | 3% | |
| 1% | 1% | 2% | 1% | |
| 1% | <1% | 2% | 1% | |
| 0% | <1% | <1% | <1% | |
* Τα αποτελέσματα της συγκεντρωτικής ανάλυσης συμφωνούν με εκείνα των επιμέρους μελετών.
† Βάσει διαστρωματωμένης ανάλυσης κατά CMH με προσαρμογή ως προς τους ακόλουθους παράγοντες διαστρωμάτωσης στην έναρξη: HIV-1 RNA στο πλάσμα (≤100.000 αντίγραφα/mL έναντι >100.000 αντίγραφα/mL) και αριθμός CD4+ κυττάρων (≤ 200 κύτταρα/mm3 έναντι >200 κύτταρα/mm3). Η συγκεντρωτική ανάλυση διαστρωματώθηκε επίσης με βάση τη μελέτη. Αξιολόγηση με χρήση περιθωρίου μη κατωτερότητας 10%.
N = Αριθμός συμμετεχόντων σε κάθε ομάδα θεραπείας
Η μέση αύξηση του αριθμού των CD4 + Τ κυττάρων κατά την εβδομάδα 144 ήταν 302 κύτταρα/mm3 στο σκέλος της ντολουτεγκραβίρης συν λαμιβουδίνη και 300 κύτταρα/mm3 στο σκέλος ντολουτεγκραβίρης συν τενοφοβίρη/εμτρισιταβίνη.
Άτομα με ιολογική καταστολή
Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης σε ιολογικώς κατεσταλμένα άτομα υποστηρίζεται από δεδομένα μίας τυχαιοποιημένης, ανοικτής μελέτης (TANGO [204862]). Συνολικά, 741 ενήλικα άτομα με λοίμωξηHIV-1, χωρίς καμία ένδειξη αντοχής στην κατηγορία των NRTI ή των αναστολέων ιντεγκράσης (INSTI), οι οποίοι βρίσκονταν σε σταθερή κατασταλτική αγωγή με σχήμα βασιζόμενο στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (TBR), έλαβαν θεραπεία στις μελέτες. Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνη ή να συνεχίσουν με TBR για έως και 200 εβδομάδες. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την φαρμακευτική κατηγορία του τρίτουπαράγοντα στην αρχή της θεραπείας (αναστολέας πρωτεάσης [ΡΙ], αναστολέας ιντεγκράσης [INSTI] ή μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης [NNRTI]). Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ατόμων με HIV-1 RNA πλάσματος ≥50 c/mL (ιολογική μη ανταπόκριση) σύμφωνα με την κατηγορία Snapshot του FDA κατά την Εβδομάδα 48 (προσαρμοσμένη για τον παράγοντα στρωματοποίησης της τυχαιοποίησης).
Κατά την έναρξη της μελέτης, η μέση ηλικία των ατόμων ήταν 39 έτη, το 8% ήταν γυναίκες και το 21% μη λευκοί, το 5% ήταν κατηγορίας C κατά CDC (AIDS) και το 98% των ατόμων είχαν αρχικό αριθμό κυττάρων CD4 + ≥200 κύτταρα/mm3. Αυτά τα χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο θεραπευτικών σκελών. Τα άτομα λάμβαναν αντιρετροική θεραπεία (ART) για ένα μέσο όρο περίπου 3 ετών πριν από την Ημέρα 1. Περίπου το 80% λάμβαναν TBR με τρίτο παράγοντα έναν αναστολέα ιντεγκράσης [INSTI] (κυρίως ελβιτεγκραβίρη/ c) κατά την έναρξη.
Στην αρχική ανάλυση 48 εβδομάδων, ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης δεν ήταν κατώτερος από την TBR, με <1% των ατόμων και στα δύο σκέλη να παρουσιάζουν ιολογική αποτυχία (HIV-1 RNA
≥50 c/mL) (Πίνακας 5).
Πίνακας 5 Ιολογικά αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης θεραπείας από την μελέτη TANGO την Εβδομάδα 48 (αλγόριθμος Snapshot)
| DTG/3TCN=369 | TBRN=372 | |
| HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/mL* | 93% | 93% |
| Μη ιολογική ανταπόκριση (≥50 αντίγραφα/mL)** | <1% | <1% |
| Διαφορά Θεραπείας † (95% διαστήματαεμπιστοσύνης) | -0,3 (-1,2, 0,7) | |
| Λόγοι για μη ιολογική ανταπόκριση: | ||
| Δεδομένα στο χρονικό περιθώριο και ≥50αντίγραφα/mL | 0% | 0% |
| Διακοπή λόγω μη αποτελεσματικότητας | 0% | <1% |
| Διακοπή για άλλους λόγους και ≥50αντίγραφα/mL | <1% | 0% |
| Αλλαγή στην ART | 0% | 0% |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο χρονικό περιθώριοτης Εβδομάδας 48 | 7% | 6% |
| Αιτίες | ||
| Διακοπή μελέτης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας ήθανάτου | 3% | <1% |
| Διακοπή μελέτης για άλλους λόγους | 3% | 6% |
| Έλλειψη δεδομένων στο χρονικό περιθώριο αλλάο ασθενής παραμένει στη μελέτη | 0% | <1% |
*Με βάση ένα περιθώριο μη-κατωτερότητας 8%, το DTG/3TC δεν είναι κατώτερο από την TBR την Εβδομάδα 48 στη δευτερογενή ανάλυση (ποσοστό ατόμων που επιτυγχάνουν <50 αντίγραφα/mL HIV-1 RNA πλάσματος).
**Με βάση ένα περιθώριο μη-κατωτερότητας 4%, ο συνδυασμός DTG/3TC δεν είναι κατώτερο από την
TBR την 48η εβδομάδα στην αρχική ανάλυση (ποσοστό ατόμων με HIV-1 RNA πλάσματος ≥50 c/mL).
†Με βάση την διαστρωματωμένη ανάλυση κατά CMH προσαρμοσμένη για την κατηγορία του τρίτου παράγοντα στην αρχή της θεραπείας (PI, NNRTI, INSTI).
N = Αριθμός ατόμων σε κάθε ομάδα θεραπείας. TBR = σχήμα με βάση την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη.
Τα αποτελέσματα της θεραπείας μεταξύ των θεραπευτικών σκελών την 48η εβδομάδα ήταν παρόμοια με βάση τον παράγοντα διαστρωμάτωσης, τη φαρμακευτική κατηγορία του τρίτου παράγοντα στην αρχή της θεραπείας, τις υποομάδες κατά ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική καταμέτρηση κυττάρων CD4+, στάδιο νόσου HIV κατά CDC και χώρας. Η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή του αριθμού των CD4+ την εβδομάδα 48 ήταν 22,5 κύτταρα ανά mm3 σε άτομα που άλλαξαν σε ντολουτεγκραβίρη/λαμιβουδίνη και 11,0 κύτταρα ανά mm3 σε άτομα που παρέμειναν σε TBR.
Στις 96 εβδομάδες της μελέτης TANGO, το ποσοστό των ατόμων με HIV-1 RNA ≥50 c / mL (Snapshot) ήταν 0,3% και 1,1% στις ομάδες του συνδυασμού ντουλοτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης και της TBR, αντίστοιχα. Με βάση ένα περιθώριο μη κατωτερότητας 4%, ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης παρέμεινε μη κατώτερος από την TBR, καθώς το άνω όριο του 95% CI για την προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας (-2,0%, 0,4%) ήταν λιγότερο από 4% για τον Πληθυσμό ITT E.
Η διάμεση μεταβολή από την αρχική τιμή του αριθμού των CD4 + Τ κυττάρων την εβδομάδα 96 ήταν 61-κύτταρα/mm3 στο σκέλος του συνδυασμού ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης και 45 κύτταρα/mm3 στο σκέλος της TBR.
Στις 144 εβδομάδες, το ποσοστό των ατόμων με HIV-1 RNA ≥50 c/mL (Snapshot) ήταν 0,3% και 1,3% στις ομάδες του συνδυασμού ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης και της TBR, αντίστοιχα. Με βάση ένα περιθώριο μη κατωτερότητας 4%, ο συνδυασμός ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης παρέμεινε μη κατώτερος από την TBR, καθώς το άνω όριο του 95% CI για την προσαρμοσμένη διαφορά θεραπείας (-2,4%, 0,2%) ήταν λιγότερο από 4% για τον Πληθυσμό ITT E.
Η διάμεση μεταβολή από την αρχική τιμή του αριθμού των CD4+ Τ-κυττάρων την Εβδομάδα 144 ήταν 36 κύτταρα/mm3 στο σκέλος του συνδυασμού ντολουτεγκραβίρης/λαμιβουδίνης και 35 κύτταρα/mm3 στο σκέλος της TBR.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η αποτελεσματικότητα του Dovato ή του διπλού συνδυασμού της ντολουτεγκραβίρης με λαμιβουδίνη (ως μεμονωμένοι παράγοντες) δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά ή εφήβους.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Dovato σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της λοίμωξης από HIV.
Κατά τη σύγκριση του Dovato με ντολουτεγκραβίρη 50 mg συγχορηγούμενη με λαμιβουδίνη 300 mg σε κατάσταση νηστείας, επιτεύχθηκε βιοϊσοδυναμία για τη ντολουτεγκραβίρη όσον αφορά τη Cmax. Η AUC0-t της ντολουτεγκραβίρης ήταν 16% υψηλότερη για το Dovato σε σύγκριση με τη ντολουτεγκραβίρη 50 mg συγχορηγούμενη με λαμιβουδίνη 300 mg. Αυτή η αύξηση δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
Κατά τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας, επιτεύχθηκε βιοϊσοδυναμία για την AUC της λαμιβουδίνης, κατά τη σύγκριση του Dovato με λαμιβουδίνη 300 mg συγχορηγούμενη με ντολουτεγκραβίρη 50 mg. Η Cmax της λαμιβουδίνης για το Dovato ήταν 32% υψηλότερη σε σύγκριση με τη λαμιβουδίνη 300 mg συγχορηγούμενη με ντολουτεγκραβίρη 50 mg. Η υψηλότερη Cmax της λαμιβουδίνης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
Απορρόφηση
Η ντολουτεγκραβίρη και η λαμιβουδίνη απορροφώνται ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ντολουτεγκραβίρης δεν έχει καθοριστεί. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από στόματος χορηγούμενης λαμιβουδίνης σε ενήλικες είναι 80-85% περίπου. Για το Dovato, ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (tmax) είναι 2,5 ώρες για την ντολουτεγκραβίρη και 1,0 ώρα για τη λαμιβουδίνη, κατά τη χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας.
Η έκθεση στην ντολουτεγκραβίρη ήταν σε γενικές γραμμές παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ατόμων με λοίμωξη από τον HIV-1. Σε ενήλικα άτομα με λοίμωξη από τον HIV-1 μετά από άπαξ ημερησίως χορήγηση ντολουτεγκραβίρης 50 mg, οι παράμετροι φαρμακοκινητικής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (γεωμετρική μέση τιμή [%CV]) βάσει αναλύσεων πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ήταν AUC(0-24) = 53,6 (27) µg.h/mL, Cmax = 3,67 (20) µg/mL και Cmin = 1,11 (46) µg/mL. Μετά από άπαξ ημερησίως από στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων λαμιβουδίνης 300 mg για επτά ημέρες, η μέση (CV) Cmax σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 2,04 µg/mL (26%) και η μέση (CV) AUC(0-24) είναι 8,87 µg.h/mL (21%).
Η χορήγηση ενός δισκίου Dovato μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αύξησε την AUC(0-∞) και τη Cmax της ντολουτεγκραβίρης κατά 33% και 21%, αντίστοιχα και μείωσε τη Cmax της λαμιβουδίνης κατά 30%, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Η AUC(0-∞) της λαμιβουδίνης δεν επηρεάστηκε από το γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Αυτές οι μεταβολές δεν είναι κλινικά σημαντικές. Το Dovato μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της ντολουτεγκραβίρης (Vd/F) είναι 17-20 L. Μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης λαμιβουδίνης έδειξαν ότι ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής είναι 1,3 L/kg.
Η ντολουτεγκραβίρη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό (>99%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος βάσει δεδομένων in vitro. Η σύνδεση της ντολουτεγκραβίρης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης. Οι αναλογίες των σχετιζόμενων με το φάρμακο συγκεντρώσεων ραδιενέργειας στο ολικό αίμα και το πλάσμα κυμαίνονταν κατά μέσο όρο από 0,441 έως 0,535,
υποδεικνύοντας ελάχιστη συσχέτιση της ραδιενέργειας με τα κυτταρικά στοιχεία του αίματος. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα αυξάνεται με τα χαμηλά επίπεδα αλβουμίνης ορού (<35 g/L) όπως παρατηρείται σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η λαμιβουδίνη παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος και περιορισμένη σύνδεση σε πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro (< 16%-36% στη αλβουμίνηορού).
Η ντολουτεγκραβίρη και η λαμιβουδίνη ανιχνεύονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Σε 13 ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σταθερό δοσολογικό σχήμα με ντολουτεγκραβίρη συν αβακαβίρη/λαμιβουδίνη, η συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο ΕΝΥ ήταν κατά μέσο όρο 18 ng/mL (συγκρίσιμη με τη συγκέντρωση της μη συνδεδεμένης ουσίας στο πλάσμα και πάνω από την IC50).Η μέση αναλογία των συγκεντρώσεων της λαμιβουδίνης στο ΕΝΥ/ στον ορό 2-4 ώρες μετά από την από στόματος χορήγηση, ήταν περίπου 12%. Ο πραγματικός βαθμός διείσδυσης της λαμιβουδίνης στο ΚΝΣ και η συσχέτιση του με οποιαδήποτε κλινική αποτελεσματικότητα είναι άγνωστα.
Η ντολουτεγκραβίρη ανιχνεύεται στο γυναικείο και στο ανδρικό γεννητικό σύστημα. Οι AUC σε τραχηλοκολπικό υγρό, σε ιστό του τραχήλου της μήτρας και σε κολπικό ιστό ήταν στο 6-10% εκείνων που επιτεύχθηκαν αντιστοίχως στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Οι AUC στο σπέρμα και στον ιστό του ορθού ήταν στο 7% και 17% εκείνων που επιτεύχθηκαν αντιστοίχως στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση.
Βιομετασχηματισμός
Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του UGT1A1 με μικρή συμμετοχή του CYP3A (9,7% της συνολικής χορηγούμενης δόσης σε μία μελέτη ισοζυγίου μάζας στον άνθρωπο). Η ντολουτεγκραβίρη αποτελεί το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο πλάσμα. Η νεφρική αποβολή της αμετάβλητης δραστικής ουσίας είναι χαμηλή (< 1% της δόσης). Το πενήντα τρία τοις εκατό της συνολικής από στόματος δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα κόπρανα. Δεν είναι γνωστό εάν το σύνολο ή μέρος αυτού οφείλεται στη μη απορροφημένη δραστική ουσία ή στην χολική απέκκριση του προϊόντος σύζευξης της γλυκουρονιδίωσης το οποίο μπορεί να υποστεί περαιτέρω διάσπαση για τη δημιουργία της μητρικής ένωσης στον αυλό του εντέρου. Το 32% της συνολικής από στόματος δόσης απεκκρίνεται στα ούρα και αντιπροσωπεύεται από γλυκουρονιδικό αιθέρα της ντολουτεγκραβίρης (18,9% της συνολικής δόσης), από μεταβολίτη N-απαλκυλίωσης (3,6% της συνολικής δόσης) και από ένα μεταβολίτη που σχηματίζεται από οξείδωση στο βενζυλικό άνθρακα (3,0% της συνολικής δόσης).
Ο μεταβολισμός της λαμιβουδίνης αποτελεί δευτερεύουσα οδό αποβολής. Η λαμιβουδίνη αποβάλλεται κυρίως μέσω της νεφρικής απέκκρισης αμετάβλητης λαμιβουδίνης. Η πιθανότητα μεταβολικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με τη λαμιβουδίνη είναι χαμηλή λόγω του μικρού βαθμού ηπατικού μεταβολισμού (5-10%).
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν επέδειξε άμεση ή επέδειξε ασθενή αναστολή (IC50>50 μM) των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A,
UGT1A1 ή UGT2B7 ή των μεταφορέων P-gp, BCRP, BSEP, του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, της πρωτεΐνης που σχετίζεται με αντοχή σε πολλαπλά φάρμακα (MRP) 2 ή MRP4. In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν επήγαγε τα CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4. Βάσει αυτών των στοιχείων, η ντολουτεγκραβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα κύριων ενζύμων ή μεταφορέων (βλέπε παράγραφο 4.5).
In vitro, η ντολουτεγκραβίρη δεν ήταν υπόστρωμα των ανθρώπινων OATP 1B1, OATP 1B3 ή OCT 1.
In vitro, η λαμιβουδίνη δεν ανέστειλε ή επήγαγε ένζυμα του CYP (όπως τα CYP3A4, CYP2C9 ή CYP2D6) και δεν επέδειξε ή επέδειξε ασθενή αναστολή των OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ή MATE2-K. Ως εκ τούτου, η λαμιβουδίνη δεν αναμένεται να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων ή των μεταφορέων.
Η λαμιβουδίνη δεν μεταβολίζεται σημαντικά από τα ένζυμα του CYP. Αποβολή
Η ντολουτεγκραβίρη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 14 ώρες. Η φαινομενική από στόματος κάθαρση (CL/F) είναι περίπου 1 L/ώρα σε ασθενείς με λοίμωξη από HIV βάσει ανάλυσης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής.
Η παρατηρούμενη ημίσεια ζωή αποβολής της λαμιβουδίνης είναι 18 έως 19 ώρες. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν λαμιβουδίνη 300 mg άπαξ ημερησίως, η τελική ενδοκυτταρική ημίσεια ζωή της λαμιβουδίνης-TP ήταν 16 έως 19 ώρες. Η μέση συστηματική κάθαρση της λαμιβουδίνης είναι περίπου 0,32 L/h/kg, κυρίως μέσω νεφρικής κάθαρσης (> 70%) μέσω του συστήματος μεταφοράς οργανικών κατιόντων. Μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δείχνουν ότι η αποβολή της λαμιβουδίνης επηρεάζεται από τη νεφρική δυσλειτουργία. Απαιτείται μείωση της δόσης σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη κυμαινόμενων δόσεων, ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που έλαβαν μονοθεραπεία με ντολουτεγκραβίρη (ING111521) επέδειξαν ταχεία και δοσοεξαρτώμενη αντι-ιική δράση με μέση μείωση του HIV-1 RNA 2,5 log10 την ημέρα 11 για τη δόση των 50 mg. Αυτή η αντι-ιική ανταπόκριση διατηρήθηκε για 3 έως 4 ημέρες μετά την τελευταία δόση στην ομάδα των 50 mg.
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών
Παιδιά
Η φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης σε 10 εφήβους (ηλικίας 12 έως 17 ετών) με λοίμωξη από HIV-1 που είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία στο παρελθόν έδειξε ότι η από του στόματος χορήγηση δόσης ντολουτεγκραβίρης 50 mg άπαξ ημερησίως οδήγησε σε έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες που έλαβαν ντολουτεγκραβίρη 50 mg άπαξ ημερησίως.
Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σε εφήβους που λαμβάνουν ημερήσια δόση λαμιβουδίνης 300 mg. Οι παράμετροι φαρμακοκινητικής είναι συγκρίσιμες με εκείνες που έχουν αναφερθεί σε ενήλικες.
Ηλικιωμένοι
Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής για την ντολουτεγκραβίρη με χρήση δεδομένων από ενήλικες με λοίμωξη από HIV-1 έδειξε ότι δεν υπήρχε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη.
Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής για τη ντολουτεγκραβίρη και τη λαμιβουδίνη σε άτομα ηλικίας > 65 ετών είναι περιορισμένα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Έχουν ληφθεί δεδομένα φαρμακοκινητικής για τη ντολουτεγκραβίρη και τη λαμιβουδίνη ξεχωριστά.
Η νεφρική κάθαρση της αμετάβλητης δραστικής ουσίας αποτελεί ελάσσονα οδό αποβολής της ντολουτεγκραβίρης. Πραγματοποιήθηκε μία μελέτη φαρμακοκινητικής της ντολουτεγκραβίρης σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <30 mL/min). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ ατόμων με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr <30 mL/min) και αντίστοιχων υγιών ατόμων. Η ντολουτεγκραβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, αν και δεν αναμένονται διαφορές στην έκθεση.
Οι μελέτες με λαμιβουδίνη δείχνουν ότι οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα (AUC) αυξάνονται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία λόγω μειωμένης κάθαρσης.
Με βάση τα δεδομένα για τη λαμιβουδίνη, το Dovato δεν συνιστάται για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης
< 30 mL/min.
Ηπατική δυσλειτουργία
Έχουν ληφθεί δεδομένα φαρμακοκινητικής για τη ντολουτεγκραβίρη και τη λαμιβουδίνη ξεχωριστά.
Η ντολουτεγκραβίρη μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος. Χορηγήθηκε εφάπαξ δόση ντολουτεγκραβίρης των 50 mg σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) και σε 8 αντίστοιχα υγιή άτομα. Παρότι η συνολική συγκέντρωση της ντολουτεγκραβίρης στο πλάσμα ήταν παρόμοια, παρατηρήθηκε αύξηση κατά 1,5 έως 2 φορές της έκθεσης στην μη δεσμευμένη ντολουτεγκραβίρη στα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου. Δεν θεωρείται απαραίτητη η τροποποίηση της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης δεν έχει μελετηθεί.
Τα δεδομένα που ελήφθησαν σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δείχνουν ότι η φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την ηπατική δυσλειτουργία.
Πολυμορφισμοί σε ένζυμα μεταβολισμού των φαρμάκων
Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι οι συνήθεις πολυμορφισμοί σε ένζυμα μεταβολισμού των φαρμάκων μεταβάλλουν τη φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Σε μία μετα-ανάλυση στην οποία χρησιμοποιήθηκαν δείγματα φαρμακογενωμικής που συλλέχτηκαν σε κλινικές μελέτες οι οποίες διεξήχθησαν σε υγιή άτομα, τα άτομα με γονότυπους UGT1A1 (n=7) που εμφανίζουν μειωμένο μεταβολισμό της ντολουτεγκραβίρης εμφάνισαν κατά 32% χαμηλότερη κάθαρση της ντολουτεγκραβίρης και κατά 46% υψηλότερη AUC σε σύγκριση με άτομα με γονότυπους που σχετίζονται με φυσιολογικό μεταβολισμό μέσω του UGT1A1 (n=41).
Φύλο
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής PK με χρήση συγκεντρωτικών δεδομένων φαρμακοκινητικής από κλινικές μελέτες στις οποίες η ντολουτεγκραβίρη ή η λαμιβουδίνη χορηγήθηκαν σε ενήλικες σε συνδυασμό με άλλα ARV, δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση του φύλου στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη ή στη λαμιβουδίνη. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης της ντολουτεγκραβίρης ή της λαμιβουδίνης με βάση τις επιδράσεις του φύλου στις παραμέτρους PK.
Φυλή
Οι αναλύσεις πληθυσμιακής PK με χρήση συγκεντρωτικών δεδομένων φαρμακοκινητικής από κλινικές μελέτες στις οποίες η ντολουτεγκραβίρη χορηγήθηκε σε ενήλικες σε συνδυασμό με άλλα ARV, δεν αποκάλυψαν κλινικά σημαντική επίδραση της φυλής στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη.Η φαρμακοκινητική της ντολουτεγκραβίρης μετά την από στόματος εφάπαξ χορήγηση δόσης σε Ιάπωνες φαίνεται παρόμοια με τις παρατηρούμενες παραμέτρους σε άτομα του Δυτικού Κόσμου (ΗΠΑ). Δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης της ντολουτεγκραβίρης ή της λαμιβουδίνης με βάση τις επιδράσεις της φυλής στις παραμέτρους PK.
Συλλοίμωξη με ηπατίτιδα B ή C
Η ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής έδειξε ότι η συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη ντολουτεγκραβίρη.Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής για άτομα με συλλοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B (βλ. παράγραφο 4.4).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - DOVATO 00
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο Στεατικό μαγνήσιο
Μαννιτόλη (E421) Ποβιδόνη (Κ29/32) Στεατυλοφουμαρικό νάτριο
Επικάλυψη του δισκίου
Υπρομελλόζη (E464) Πολυαιθυλενογλυκόλη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης.
Συσκευασία φιάλης
Αδιαφανείς, λευκές φιάλες από HDPE (πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας) με βιδωτά καπάκια ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο, σφραγισμένες μέσω θερμικής επαγωγής με μεμβράνη επενδυμένη με πολυαιθυλένιο. Κάθε συσκευασία περιλαμβάνει μία φιάλη που περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Πολυσυσκευασίες που περιέχουν 90 (3 συσκευασίες φιάλης των 30) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Συσκευασία κυψέλης
Ταινίες κυψέλης που αποτελούνται από πολυ-(χλωροτριφθοροαιθυλένιο) (PCTFE), και οι δύο πλευρές είναι πλαστικοποιημένες με μεμβράνη πολυβινυλοχλωριδίου (PVC), σφραγισμένες με φύλο αλουμινίου που χρειάζεται να πιεστεί προς τα μέσα και είναι ανθεκτικό στο άνοιγμα από παιδιά, χρησιμοποιώντας λάκα θερμικής σφράγισης. Κάθε συσκευασία κυψέλης των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων αποτελείται από τέσσερις ταινίες κυψέλης που περιέχουν 7 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και μία ταινία κυψέλης που περιέχει 2 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Πολυσυσκευασίες που περιέχουν 90 (3 συσκευασίες κυψέλης των 30) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.