DUPIXENT INJ.SOL 200MG/1.14ML (175 MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - DUPIXENT 200MG/1.14ML
Ατοπική δερματίτιδα
Ενήλικες και έφηβοι
Το Dupixent ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας σε ενήλικες και εφήβους 12 ετών και άνω, οι οποίοι είναι υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία.
Παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 11 ετών
Το Dupixent ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας σε παιδιά ηλικίας
6 μηνών έως 11 ετών, τα οποία είναι υποψήφια για συστηματική θεραπεία. Άσθμα
Ενήλικες και έφηβοι
Το Dupixent ενδείκνυται σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω ως πρόσθετη θεραπεία συντήρησης για το σοβαρό άσθμα με φλεγμονή τύπου 2 που χαρακτηρίζεται από αυξημένο αριθμό
ηωσινοφίλων στο αίμα και/ή αυξημένα επίπεδα κλάσματος εκπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου (FeNO), βλ. παράγραφο 5.1, οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς με υψηλής δόσης εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (ICS) σε συνδυασμό με ένα άλλο φαρμακευτικό προϊόν για θεραπεία συντήρησης.
Παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών
Το Dupixent ενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών ως πρόσθετη θεραπεία συντήρησης για το σοβαρό άσθμα με φλεγμονή τύπου 2 που χαρακτηρίζεται από αυξημένο αριθμό ηωσινοφίλων στο αίμα και/ή αυξημένα επίπεδα κλάσματος εκπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου (FeNO), βλ. παράγραφο 5.1, τα οποία δεν ελέγχονται επαρκώς με μέτριας έως υψηλής δόσης εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (ICS) σε συνδυασμό με ένα άλλο φαρμακευτικό προϊόν για θεραπεία συντήρησης.
Ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα (EoE)
Το Dupixent ενδείκνυται για τη θεραπεία της ηωσινοφιλικής οισοφαγίτιδας σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 1 έτους και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 15 kg, οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς, έχουν δυσανεξία ή δεν είναι υποψήφιοι για συμβατική φαρμακευτική θεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1).
Χρόνια αυθόρμητη κνίδωση (ΧΑΚ)
Το Dupixent ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής χρόνιας αυθόρμητης κνίδωσης σε ενήλικες, έφηβους και παιδιά (ηλικίας 2 ετών και άνω) με ανεπαρκή ανταπόκριση σε
H1 αντιισταμινικά, και οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία με anti-IgE για ΧΑΚ.
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά από επαγγελματίες υγείας με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία παθήσεων για τις οποίες ενδείκνυται το dupilumab (βλ. παράγραφο 4.1).
Δοσολογία
Ατοπική δερματίτιδα Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση του dupilumab για ενήλικες ασθενείς είναι μια αρχική δόση των 600 mg (δύο ενέσεις των 300 mg), ακολουθούμενη από δόση 300 mg χορηγούμενη κάθε δεύτερη εβδομάδα με υποδόρια ένεση.
Έφηβοι (ηλικίας 12 έως 17 ετών)
Η συνιστώμενη δόση του dupilumab για εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών καθορίζεται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Δόση dupilumab για υποδόρια χορήγηση σε εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με ατοπική δερματίτιδα| Σωματικό βάρος ασθενούς | Αρχική δόση | Επόμενες δόσεις (κάθε δεύτερη εβδομάδα) |
| μικρότερο από 60 kg | 400 mg (δύο ενέσεις των 200 mg) | 200 mg |
| 60 kg και άνω | 600 mg (δύο ενέσεις των 300 mg) | 300 mg |
Παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών
Η συνιστώμενη δόση του dupilumab για παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών καθορίζεται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Δόση dupilumab για υποδόρια χορήγηση σε παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών με ατοπική δερματίτιδα| Σωματικό βάρος ασθενούς | Αρχική δόση | Επόμενες δόσεις |
| 15 kg έως κάτω των 60 kg | 300 mg (μία ένεση των 300 mg) την Ημέρα 1, ακολουθούμενη από 300mg την Ημέρα 15 | 300 mg κάθε 4 εβδομάδες (Q4W)*, ξεκινώντας 4 εβδομάδεςμετά τη δόση της 15ης ημέρας |
| 60 kg και άνω | 600 mg (δύο ενέσεις των 300 mg) | 300 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (Q2W) |
*η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 200 mg Q2W σε ασθενείς με σωματικό βάρος 15 kg έως λιγότερο από 60 kg με βάση την εκτίμηση του ιατρού.
Παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών:
Η συνιστώμενη δόση του dupilumab για παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών καθορίζεται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3: Δόση dupilumab για υποδόρια χορήγηση σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών με ατοπική δερματίτιδα| Σωματικό Βάρος Ασθενούς | Αρχική Δόση | Επόμενες Δόσεις |
| 5 kg έως κάτω των 15 kg | 200 mg (μία ένεση των 200 mg) | 200 mg κάθε 4 εβδομάδες(Q4W) |
| 15 kg έως κάτω των 30kg | 300 mg (μία ένεση των 300 mg) | 300 mg κάθε 4 εβδομάδες (Q4W) |
Το Dupilumab μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ή χωρίς τοπικά κορτικοστεροειδή. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν τοπικοί αναστολείς της καλσινευρίνης, οι οποίοι όμως θα πρέπει να περιορίζονται μόνο στις προβληματικές περιοχές, όπως το πρόσωπο, ο τράχηλος, οι παρατριμματικές περιοχές και η περιοχή των γεννητικών οργάνων.
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που δεν έχουν εμφανίσει ανταπόκριση μετά από θεραπεία διάρκειας 16 εβδομάδων για ατοπική δερματίτιδα. Ορισμένοι ασθενείς με μερική ανταπόκριση αρχικά, μπορεί στη συνέχεια να παρουσιάσουν βελτίωση με τη συνέχιση της θεραπείας πέραν των 16 εβδομάδων. Εάν είναι αναγκαία η διακοπή της θεραπείας με το dupilumab, οι ασθενείς μπορούν και πάλι να ξεκινήσουν εκ νέου τη θεραπεία με επιτυχία.
Άσθμα
Ενήλικες και έφηβοι
Η συνιστώμενη δόση του dupilumab για ενήλικες και εφήβους (ηλικίας 12 ετών και άνω) είναι:
-
Μία αρχική δόση των 400 mg (δύο ενέσεις των 200 mg), ακολουθούμενη από δόση 200 mg
χορηγούμενη κάθε δεύτερη εβδομάδα ως υποδόρια ένεση.
-
Για τους ασθενείς με σοβαρό άσθμα που λαμβάνουν από στόματος θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή τους ασθενείς με σοβαρό άσθμα και συνοδό μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα ή τους ενήλικες με συνυπάρχουσα σοβαρή χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες, μία αρχική δόση των 600 mg (δύο ενέσεις των 300 mg), ακολουθούμενη από δόση 300 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα χορηγούμενη ως υποδόρια ένεση.
Παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών
Η συνιστώμενη δόση του dupilumab για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 11 ετών καθορίζεται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: Δόση dupilumab για υποδόρια χορήγηση σε παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών με άσθμαΣωματικό βάρος Αρχική δόση και επόμενες δόσεις 15 έως κάτω των 30 kg 300 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες (Q4W) 30 kg έως κάτω των 60 kg 200 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (Q2W) ή300 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες (Q4W) 60 kg και άνω 200 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (Q2W) Για τους παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 έως 11 ετών) με άσθμα και συνοδό σοβαρή ατοπική δερματίτιδα, σύμφωνα με την εγκεκριμένη ένδειξη, η συνιστώμενη δόση παρέχεται στον Πίνακα 2.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα από στόματος θεραπεία με κορτικοστεροειδή μπορούν να μειώσουν τη δόση των στεροειδών μόλις εμφανιστεί κλινική βελτίωση με το dupilumab (βλ. παράγραφο 5.1). Συνιστάται οι μειώσεις των στεροειδών να πραγματοποιούνται σταδιακά (βλ. παράγραφο 4.4).
Το dupilumab προορίζεται για μακροχρόνια θεραπεία. Η ανάγκη για συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξετάζεται τουλάχιστον σε ετήσια βάση μέσω αξιολόγησης του επιπέδου ελέγχου του άσθματος του ασθενούς από τον ιατρό.
Ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα (EoE)
Η συνιστώμενη δόση του dupilumab για ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 1 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 15 kg, προσδιορίζεται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5: Δόση του dupilumab για υποδόρια χορήγηση σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 1 έτους και άνω με EoEΣωματικό βάρος Δόση 15 έως κάτω από 30 kg 200 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (Q2W) 30 έως κάτω από 40 kg 300 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (Q2W) 40 kg και άνω 300 mg κάθε εβδομάδα (QW) Το dupilumab προορίζεται για μακροχρόνια θεραπεία.
Χρόνια αυθόρμητη κνίδωση (ΧΑΚ) Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση του dupilumab για ενήλικους ασθενείς είναι μία αρχική δόση των 600 mg (δύο
ενέσεις των 300 mg), ακολουθούμενη από δόση 300 mg χορηγούμενη κάθε δεύτερη εβδομάδα.
Παιδιά και Έφηβοι (ηλικίας 6 έως 17 ετών)
Η συνιστώμενη δόση του dupilumab για παιδιά και εφήβους ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών καθορίζεται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6: Δόση dupilumab για υποδόρια χορήγηση σε παιδιά και εφήβους ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών με ΧΑΚ*Σωματικό βάρος Αρχική δόση Επόμενες δόσεις 15 έως κάτω των 30 kg 300 mg (μία ένεση των 300 mg) την Ημέρα 1, ακολουθούμενη από 300 mgτην Ημέρα 15 300 mg κάθε 4 εβδομάδες (Q4W),ξεκινώντας 4 εβδομάδες μετά τη δόση της 15ης ημέρας 30 έως κάτω των 60 kg 400 mg (δύο ενέσεις των 200 mg) 200 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (Q2W) 60 kg και άνω 600 mg (δύο ενέσεις των 300 mg) 300 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (Q2W) *Για ασθενείς με σωματικό βάρος 5 έως κάτω των 15 kg, η συνιστώμενη δόση είναι 200 mg κάθε 4 εβδομάδες (Q4W).
Παιδιά (ηλικίας 2 έως 5 ετών)
Η συνιστώμενη δόση του dupilumab για παιδιά ηλικίας 2 έως 5 ετών καθορίζεται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7: Δόση dupilumab για υποδόρια χορήγηση σε παιδιά ηλικίας 2 έως 5 ετών με ΧΑΚΣωματικό βάρος Αρχική δόση και επόμενες δόσεις 5 έως κάτω των 15 kg 200 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες (Q4W) 15 έως κάτω των 30 kg 300 mg κάθε τέσσερις εβδομάδες (Q4W) Η χορήγηση του dupilumab πέραν των 24 εβδομάδων δεν έχει μελετηθεί στη ΧΑΚ. Μετά τις
24 εβδομάδες, η ανάγκη για συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να αξιολογείται περιοδικά. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που δεν έχουν εμφανίσει ανταπόκριση μετά από θεραπεία διάρκειας 24 εβδομάδων για XAK.
Παράλειψη δόσης
Εάν παραλειφθεί μία εβδομαδιαία δόση, χορηγήστε τη δόση το συντομότερο δυνατό, ξεκινώντας ένα νέο πρόγραμμα με βάση αυτήν την ημερομηνία.
Εάν παραλειφθεί μία από τις δόσεις που χορηγούνται κάθε δεύτερη εβδομάδα, χορηγήστε την ένεση εντός 7 ημερών από τη δόση που παραλείφθηκε και κατόπιν συνεχίστε τη θεραπεία του ασθενούς με βάση το αρχικό πρόγραμμα. Εάν η δόση που παραλείφθηκε δεν χορηγηθεί εντός 7 ημερών, περιμένετε μέχρι την επόμενη δόση του αρχικού προγράμματος.
Εάν παραλειφθεί μία από τις δόσεις που χορηγούνται κάθε 4 εβδομάδες, χορηγήστε την ένεση εντός 7 ημερών από τη δόση που παραλείφθηκε και κατόπιν συνεχίστε τη θεραπεία του ασθενούς με βάση το αρχικό πρόγραμμα. Εάν η δόση που παραλείφθηκε δεν χορηγηθεί εντός 7 ημερών, χορηγήστε τη δόση ξεκινώντας ένα νέο πρόγραμμα με βάση αυτήν την ημερομηνία.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών) (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Διατίθενται πολύ περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Σωματικό βάρος
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης με βάση το σωματικό βάρος για ασθενείς με άσθμα ηλικίας 12 ετών και άνω ή σε ενήλικες με ατοπική δερματίτιδα ή ΧΑΚ (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του dupilumab σε παιδιά με ατοπική δερματίτιδα ηλικίας κάτω των 6 μηνών δεν έχουν τεκμηριωθεί, Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του dupilumab σε παιδιά με σωματικό βάρος < 5 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του dupilumab σε παιδιά με σοβαρό άσθμα ηλικίας κάτω των
6 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του dupilumab σε παιδιά με EoE κάτω του 1 έτους ή με σωματικό βάρος < 15 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του dupilumab σε παιδιά με ΧΑΚ κάτω των 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Τρόπος χορήγησης
Υποδόρια χρήση
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας dupilumab προορίζεται για χρήση σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω. Η προγεμισμένη σύριγγα dupilumab προορίζεται για χρήση σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και άνω. Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας dupilumab δεν προορίζεται για χρήση σε παιδιά κάτω των 2 ετών.
Το dupilumab χορηγείται ως υποδόρια ένεση στον μηρό ή στην κοιλιακή χώρα, με εξαίρεση τα 5 cm γύρω από τον ομφαλό. Στην περίπτωση που η ένεση χορηγείται από κάποιο άλλο άτομο, μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ο βραχίονας.
Κάθε προγεμισμένη σύριγγα ή προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας προορίζεται για μία χρήση μόνο.
Για ενδείξεις που απαιτούν αρχική δόση 400 mg (βλ. «Δοσολογία» στην παράγραφο 4.2), χορηγήστε διαδοχικά δύο ενέσεις των 200 mg σε διαφορετικές θέσεις.
Συνιστάται να εναλλάσσετε τη θέση της ένεσης σε κάθε χορήγηση. Αποφύγετε τη χορήγηση της ένεσης του dupilumab σε ευαίσθητο, κατεστραμμένο δέρμα ή σε δέρμα με μώλωπες ή ουλές.
Η ένεση του dupilumab μπορεί να γίνει από τον ίδιο τον ασθενή ή από το φροντιστή του, εφόσον το κρίνει σωστό ο επαγγελματίας υγείας. Παρέχετε στους ασθενείς και/ή στους φροντιστές τη δέουσα εκπαίδευση για την προετοιμασία και τη χορήγηση του dupilumab πριν από τη χρήση, σύμφωνα με την παράγραφο Οδηγίες Χρήσης στο τέλος του φύλλου οδηγιών χρήσης. Σε παιδιά ηλικίας 12 ετών και άνω, συνιστάται το dupilumab να χορηγείται από ενήλικα ή υπό την επίβλεψη ενήλικα. Σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως κάτω των 12 ετών, συνιστάται το dupilumab να χορηγείται από έναν φροντιστή.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφονται με σαφήνεια.
Οξείες παροξύνσεις του Άσθματος ή της ΧΑΠ
Το dupilumab δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση των οξέων συμπτωμάτων ή των οξέων παροξύνσεων του άσθματος ή της ΧΑΠ. Το dupilumab δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του οξέος βρογχόσπασμου ή της ασθματικής κατάστασης (status asthmaticus).
Κορτικοστεροειδή
Συνιστάται τα συστηματικά, τοπικά ή εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή να μη διακόπτονται απότομα κατά την έναρξη της θεραπείας με dupilumab. Η μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών, εάν απαιτείται, θα πρέπει να είναι βαθμιαία και να πραγματοποιείται υπό την άμεση επίβλεψη ιατρού. Η μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών μπορεί να σχετίζεται με συστηματικά συμπτώματα στέρησης και/ή αποκάλυψη παθήσεων οι οποίες ήταν προηγουμένως σε καταστολή λόγω της συστηματικής θεραπείας με κορτικοστεροειδή.
Οι βιολογικοί δείκτες της φλεγμονής τύπου 2 ενδέχεται να κατασταλούν με τη χρήση συστηματικών κορτικοστεροειδών. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για τον προσδιορισμό της κατάστασης τύπου 2 σε ασθενείς υπό θεραπεία με από στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή (βλ. παράγραφο 5.1).
Υπερευαισθησία
Σε περίπτωση εμφάνισης συστηματικής αντίδρασης υπερευαισθησίας (άμεσης ή όψιμης), διακόψτε τη χορήγηση του dupilumab αμέσως και ξεκινήστε κατάλληλη θεραπεία. Περιπτώσεις αναφυλακτικής αντίδρασης, αγγειοοιδήματος, και ορονοσίας/αντιδράσεων τύπου ορονοσίας έχουν αναφερθεί.
Αναφυλακτικές αντιδράσεις και αγγειοοίδημα έχουν εμφανιστεί από λεπτά έως και επτά ημέρες μετά από τη χορήγηση του dupilumab (βλ. παράγραφος 4.8).
Ηωσινοφιλικές παθήσεις
Περιπτώσεις ηωσινοφιλικής πνευμονίας και περιπτώσεις αγγειίτιδας που συνάδουν με ηωσινοφιλική κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (EGPA) έχουν αναφερθεί με το dupilumab σε ενήλικες ασθενείς που συμμετείχαν στο πρόγραμμα ανάπτυξης για το άσθμα. Περιπτώσεις αγγειίτιδας που συνάδουν με EGPA έχουν αναφερθεί με το dupilumab και το εικονικό φάρμακο σε ενήλικους ασθενείς με συνυπάρχον άσθμα στο πρόγραμμα ανάπτυξης για τη CRSwNP. Οι ιατροί πρέπει να επαγρυπνούν για εξάνθημα αγγειίτιδας, επιδείνωση των πνευμονικών συμπτωμάτων, καρδιακές επιπλοκές και/ή νευροπάθεια στους ασθενείς τους με ηωσινοφιλία. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για το άσθμα μπορεί να εμφανίσουν σοβαρή συστηματική ηωσινοφιλία, η οποία ενίοτε παρουσιάζεται με κλινικά χαρακτηριστικά ηωσινοφιλικής πνευμονίας ή αγγειίτιδας που συνάδει με ηωσινοφιλική κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα, παθήσεις που συχνά αντιμετωπίζονται με συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Αυτά τα συμβάντα συνήθως, αλλά όχι πάντα, μπορεί να σχετίζονται με τη μείωση της από στόματος χορηγούμενης θεραπείας με κορτικοστεροειδή.
Ελμινθική λοίμωξη
Σε κλινικές μελέτες αποκλείστηκε η συμμετοχή ασθενών με γνωστές ελμινθικές λοιμώξεις. Το dupilumab μπορεί να επηρεάσει την ανοσολογική ανταπόκριση έναντι των ελμινθικών λοιμώξεων με την αναστολή της σηματοδότησης μέσω των IL-4/IL-13. Οι ασθενείς με προϋπάρχουσες ελμινθικές λοιμώξεις θα πρέπει να αντιμετωπίζονται πριν από την έναρξη θεραπείας με dupilumab. Εάν οι ασθενείς μολυνθούν ενόσω λαμβάνουν θεραπεία με dupilumab και δεν ανταποκρίνονται στην ανθελμινθική θεραπεία, η θεραπεία με το dupilumab θα πρέπει να διακόπτεται έως ότου αποδράμει η λοίμωξη. Περιπτώσεις οξυουρίασης αναφέρθηκαν σε παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών που συμμετείχαν στο παιδιατρικό πρόγραμμα ανάπτυξης για το άσθμα (βλ. παράγραφος 4.8).
Συμβάντα σχετιζόμενα με επιπεφυκίτιδα και κερατίτιδα
Έχουν αναφερθεί συμβάντα σχετιζόμενα με επιπεφυκίτιδα και κερατίτιδα με το dupilumab, κυρίως σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα. Ορισμένοι ασθενείς ανέφεραν οπτικές διαταραχές (π.χ. θολή όραση) που σχετίζονται με επιπεφυκίτιδα ή κερατίτιδα (βλ. παράγραφος 4.8).
Συμβουλεύετε τους ασθενείς να αναφέρουν νέα εμφάνιση ή επιδείνωση των οφθαλμικών συμπτωμάτων στον πάροχο υγειονομικής περίθαλψης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν dupilumab και αναπτύσσουν επιπεφυκίτιδα η οποία δεν αποδράμει μετά από την καθιερωμένη θεραπεία ή σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν κερατίτιδα, θα πρέπει να υποβληθούν σε οφθαλμολογική εξέταση ανάλογα με την περίπτωση (βλ. παράγραφος 4.8).
Ασθενείς με συνοδό άσθμα
Συμβουλεύετε τους ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν dupilumab και έχουν ταυτόχρονα άσθμα να μην προσαρμόσουν ή να διακόψουν τις θεραπείες τους για το άσθμα χωρίς να συμβουλευτούν τον ιατρό τους. Παρακολουθείτε προσεκτικά τους ασθενείς με συνοδό άσθμα μετά τη διακοπή του dupilumab.
Εμβολιασμοί
Η ταυτόχρονη χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς καθώς και εμβολίων με ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς με dupilumab θα πρέπει να αποφεύγεται δεδομένου ότι η κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Πριν από τη θεραπεία με dupilumab, συνιστάται οι ασθενείς να έχουν υποβληθεί σε όλους τους ενδεδειγμένους εμβολιασμούς με ζώντες μικροοργανισμούς και ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς, σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για να υποστηρίξουν πιο συγκεκριμένες οδηγίες για τη χορήγηση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς ή εμβολίων με ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με dupilumab. Αξιολογήθηκε η ανοσολογική ανταπόκριση στο εμβόλιο TdaP και στο πολυσακχαριδικό εμβόλιο κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου, βλ. παράγραφο 4.5.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση των 200 mg, δηλαδή ουσιαστικά θεωρείται «ελεύθερο νατρίου».
Πολυσορβικό 80 (E433)
Αυτό το φάρμακο περιέχει 2,28 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε δόση των 200 mg (1,14 mL). Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Η ανοσολογική ανταπόκριση στον εμβολιασμό αξιολογήθηκε σε μία μελέτη στην οποία ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα έλαβαν θεραπεία άπαξ εβδομαδιαίως για 16 εβδομάδες με 300 mg dupilumab. Μετά από 12 εβδομάδες χορήγησης του dupilumab, οι ασθενείς εμβολιάστηκαν με ένα εμβόλιο Tdap (εξαρτώμενο από T-κύτταρα) και ένα πολυσακχαριδικό εμβόλιο κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου (μη εξαρτώμενο από T-κύτταρα) και αξιολογήθηκαν οι ανοσολογικές ανταποκρίσεις μετά από
4 εβδομάδες. Η αντισωματική ανταπόκριση τόσο στο εμβόλιο κατά του τετάνου όσο και στο πολυσακχαριδικό εμβόλιο κατά του μηνιγγιτιδόκοκκου ήταν παρόμοιες ανάμεσα στους ασθενείς που έλαβαν dupilumab και εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη δεν σημειώθηκαν ανεπιθύμητες αλληλεπιδράσεις ανάμεσα σε καθένα από τα εμβόλια με μη ζώντες μικροοργανισμούς και το dupilumab.
Ως εκ τούτου, οι ασθενείς που λαμβάνουν dupilumab μπορούν να λάβουν συγχρόνως αδρανοποιημένα εμβόλια ή εμβόλια μη ζώντων μικροοργανισμών. Για πληροφορίες σχετικά με τα εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4.
Σε μία κλινική μελέτη ασθενών με ατοπική δερματίτιδα, αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις του dupilumab στη φαρμακοκινητική (PK) των υποστρωμάτων του CYP. Τα δεδομένα που συλλέχθηκαν από αυτή τη μελέτη δεν έδειξαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις του dupilumab στη δραστηριότητα των CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP2C9.
Δεν αναμένεται επίδραση του dupilumab στη PK των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Με βάση την ανάλυση πληθυσμού, τα συνήθη συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δεν είχαν καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του dupilumab σε ασθενείς με μέτριο έως σοβαρό άσθμα.
Κύηση
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση του dupilumab σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το dupilumab θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν το dupilumab απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα ή απορροφάται συστηματικά μετά την κατάποσή του. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με dupilumab λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επίδραση στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Το dupilumab δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ατοπική δερματίτιδα, το άσθμα και την CRSwNP είναι αντιδράσεις της θέσης ένεσης (συμπεριλαμβάνουν ερύθημα, οίδημα, κνησμό, άλγος και πρήξιμο), επιπεφυκίτιδα, αλλεργική επιπεφυκίτιδα, αρθραλγία, επιχείλιος έρπης και ηωσινοφιλία. Στην EoE, στη ΧΑΠ και στη ΧΑΚ αναφέρθηκε μία επιπλέον ανεπιθύμητη ενέργεια, οι μώλωπες ή αιμάτωμα της θέσης ένεσης. Στη ΧΑΠ και στη ΧΑΚ αναφέρθηκαν οι επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες σκλήρυνση της θέσης ένεσης και δερματίτιδα της θέσης ένεσης. Στη ΧΑΠ αναφέρθηκε η επιπλέον ανεπιθύμητη ενέργεια εξάνθημα της θέσης ένεσης. Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ορονοσίας, αντιδράσεων τύπου ορονοσίας, αναφυλακτικής αντίδρασης και ελκώδους κερατίτιδας (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Τα δεδομένα για την ασφάλεια του dupilumab που παρουσιάζονται στον Πίνακα 8 προέρχονται κυρίως από 12 τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, στις οποίες συμπεριλαμβάνονταν ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα, άσθμα και CRSwNP. Αυτές οι μελέτες στις οποίες συμμετείχαν
4.206 ασθενείς που έλαβαν dupilumab και 2.326 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης περιόδου είναι αντιπροσωπευτικές του συνολικού προφίλ ασφάλειας του dupilumab.
Στον Πίνακα 8 παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες και/ή μετά την κυκλοφορία, οι οποίες παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα, χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες κατηγορίες: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 8: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών| Κατηγορία οργανικού | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| συστήματος κατά MedDRA | ||
| Λοιμώξεις καιπαρασιτώσεις | Συχνές | Επιπεφυκίτιδα*Επιχείλιος έρπης* |
| Διαταραχές τουαίματος και του λεμφικού συστήματος | Συχνές | Ηωσινοφιλία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνέςΣπάνιες | Αγγειοοίδημα# Αναφυλακτική αντίδραση Αντίδραση ορονοσίαςΑντίδραση τύπου ορονοσίας |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Συχνές Όχι συχνέςΣπάνιες | Αλλεργική επιπεφυκίτιδα* Κερατίτιδα*# Βλεφαρίτιδα*†Κνησμός του οφθαλμού*† Ξηροφθαλμία*†Ελκώδης κερατίτιδα*†# |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: | Όχι συχνές | Εξάνθημα προσώπου# |
| Διαταραχές του μυοσκελετικούσυστήματος και του συνδετικού ιστού | Συχνές | Αρθραλγία# |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Συχνές | Αντιδράσεις της θέσης ένεσης (συμπεριλαμβάνουν ερύθημα, οίδημα, κνησμό, άλγος, πρήξιμο και μώλωπες) |
*οφθαλμικές διαταραχές και επιχείλιος έρπης εμφανίστηκαν κυρίως στις μελέτες για την ατοπική δερματίτιδα.
†ο κνησμός του οφθαλμού, η βλεφαρίτιδα και η ξηροφθαλμία ανήκαν στην κατηγορία συχνότητας
«συχνές» και η ελκώδης κερατίτιδα ανήκε στην κατηγορία συχνότητας «όχι συχνές» στις μελέτες της ατοπικής δερματίτιδας.
#από αναφορές μετά την κυκλοφορία.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Υπερευαισθησία
Περιπτώσεις αναφυλακτικής αντίδρασης, αγγειοοιδήματος, και ορονοσίας/αντιδράσεων τύπου ορονοσίας έχουν αναφερθεί μετά τη χορήγηση του dupilumab (βλ. παράγραφο 4.4).
Συμβάντα σχετιζόμενα με επιπεφυκίτιδα και κερατίτιδα
Επιπεφυκίτιδα και κερατίτιδα εμφανίστηκαν πιο συχνά στους ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα που έλαβαν dupilumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε μελέτες για την ατοπική δερματίτιδα. Στους περισσότερους ασθενείς η επιπεφυκίτιδα ή η κερατίτιδα υποχώρησε ή υποχωρούσε κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας. Στη μακροχρόνια μελέτη OLE για την ατοπική δερματίτιδα (AD-1225) στα 5 χρόνια, οι αντίστοιχες τιμές της επιπεφυκίτιδας και κερατίτιδας παρέμειναν παρόμοιες με εκείνες στην ομάδα του dupilumab στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ατοπικής δερματίτιδας. Στους ασθενείς με άσθμα και ΧΑΠ, η συχνότητα της επιπεφυκίτιδας και της κερατίτιδας ήταν χαμηλή και παρόμοια μεταξύ του dupilumab και του εικονικού φαρμάκου. Στους ασθενείς με CRSwNP και Οζώδης Kνήφη (PN), η συχνότητα της επιπεφυκίτιδας ήταν υψηλότερη με το dupilumab από ότι με το εικονικό φάρμακο, παρόλα αυτά ήταν χαμηλότερη από αυτήν που παρατηρήθηκε στους ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα. Στους ασθενείς με EoE και ΧΑΚ, η συχνότητα της επιπεφυκίτιδας ήταν χαμηλή και παρόμοια μεταξύ των ομάδων του dupilumab και του
εικονικού φαρμάκου. Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά κερατίτιδας στο πρόγραμμα ανάπτυξης για την CRSwNP, την PN, την EoE και τη ΧΑΚ (βλ. παράγραφο 4.4).
Ερπητικό έκζεμα
Ερπητικό έκζεμα αναφέρθηκε σε <1 % των ομάδων του dupilumab και σε <1 % της ομάδας του εικονικού φαρμάκου στις μελέτες μονοθεραπείας της ατοπικής δερματίτιδας διάρκειας 16 εβδομάδων σε ενήλικες. Στη διάρκειας 52 εβδομάδων μελέτη του dupilumab + TCS στην ατοπική δερματίτιδα σε ενήλικες, ερπητικό έκζεμα αναφέρθηκε στο 0,2 % της ομάδας του dupilumab + TCS και στο 1,9 % της ομάδας του συνδυασμού εικονικού φαρμάκου + TCS.
Οι τιμές αυτές παρέμειναν σταθερές στα 5 χρόνια στην μακροχρόνια μελέτη OLE (AD-1225).
Ηωσινοφιλία
Οι ασθενείς που έλαβαν dupilumab είχαν μεγαλύτερη μέση αρχική αύξηση του αριθμού των ηωσινοφίλων σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο για τις ενδείξεις της ατοπικής δερματίτιδας, του άσθματος, της CRSwNP, της ΧΑΠ και της ΧΑΚ. Ο αριθμός των ηωσινοφίλων μειώθηκε σχεδόν στα αρχικά επίπεδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας της μελέτης και επανήλθε στις αρχικές τιμές κατά τη διάρκεια της ανοικτής μελέτης επέκτασης και ασφάλειας για το άσθμα (TRAVERSE). Τα μέσα επίπεδα ηωσινοφίλων στο αίμα μειώθηκαν κάτω από τις αρχικές τιμές μέχρι την εβδομάδα 20 και διατηρήθηκαν έως και 5 χρόνια στη μακροχρόνια μελέτη OLE (AD- 1225). Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, δεν παρατηρήθηκε αύξηση του μέσου αριθμού ηωσινοφίλων στο αίμα στην PN (μελέτες PRIME και PRIME2). Ο μέσος και ο διάμεσος αριθμός ηωσινοφίλων αίματος μειώθηκαν σχεδόν στα αρχικά επίπεδα ή παρέμειναν κάτω από τα αρχικά επίπεδα στην EoE και στη ΧΑΠ (BOREAS και NOTUS) κατά τη διάρκεια της θεραπείας της μελέτης.
Εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία ηωσινοφιλία (≥ 5.000 κύτταρα/mcL) παρατηρήθηκε σε < 3 % των ασθενών που έλαβαν dupilumab και σε < 0,5 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST και VOYAGE, SINUS-24 και SINUS-52, PRIME και PRIME2
μελέτες, Μέρη Α και Β της μελέτης TREET, BOREAS και NOTUS και Μελέτες CUPID A, B και C).
Εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία ηωσινοφιλία (≥5.000 κύτταρα/mcL) παρατηρήθηκε στο 8,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με dupilumab και σε 0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο στη μελέτη AD-1539, με μείωση του διάμεσου αριθμού ηωσινοφίλων κάτω από τα αρχικά επίπεδα στο τέλος της περιόδου θεραπείας.
Λοιμώξεις
Στις κλινικές μελέτες μονοθεραπείας στην ατοπική δερματίτιδα διάρκειας 16 εβδομάδων σε ενήλικες, σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 1,0 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και στο 0,5 % των ασθενών που έλαβαν dupilumab. Στη διάρκειας 52 εβδομάδων μελέτη CHRONOS της ατοπικής δερματίτιδας σε ενήλικες, σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 0,6 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και στο 0,2 % των ασθενών που έλαβαν dupilumab. Τα ποσοστά σοβαρών λοιμώξεων παρέμειναν σταθερά στα 5 έτη στη μακροχρόνια μελέτη OLE (AD-1225)
Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συνολικής επίπτωσης λοιμώξεων με το dupilumab έναντι του εικονικού φαρμάκου στη συγκεντρωτική ανάλυση της ασφάλειας για τις μελέτες του άσθματος. Στα συγκεντρωτικά δεδομένα 24 εβδομάδων για την ασφάλεια, σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 1,0% των ασθενών που έλαβαν dupilumab και στο 1,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στη διάρκειας 52 εβδομάδων μελέτη QUEST, σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 1,3% των ασθενών που έλαβαν dupilumab και στο 1,4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συνολικής επίπτωσης λοιμώξεων με το dupilumab έναντι του εικονικού φαρμάκου στη συγκεντρωτική ανάλυση της ασφάλειας για τις μελέτες της CRSwNP. Στη διάρκειας 52 εβδομάδων μελέτη SINUS-52, σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 1,3% των ασθενών που έλαβαν dupilumab και στο 1,3 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συνολικής επίπτωσης των λοιμώξεων με το dupilumab έναντι του εικονικού φαρμάκου στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες για την PN. Στα
συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας, σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 1,3% των ασθενών που έλαβαν dupilumab και στο 1,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων ήταν αριθμητικά υψηλότερη με το dupilumab (32,0%) έναντι του εικονικού φαρμάκου (24,8%) στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας 24 εβδομάδων από τις μελέτες TREET (Μέρη A και B) για την EoE. Η συνολική επίπτωση των λοιμώξεων ήταν αριθμητικά υψηλότερη στο εικονικό φάρμακο (41,2%) σε σύγκριση με το dupilumab (35,8%) στη μελέτη EoE KIDS (Μέρος A). Στα συγκεντρωτικά δεδομένα 24 εβδομάδων για την ασφάλεια από τις μελέτες EoE TREET (Μέρη A και B), σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 0,5% των ασθενών που έλαβαν dupilumab και στο 0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη EoE KIDS (Μέρος A) δεν αναφέρθηκαν σοβαρές λοιμώξεις. Οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος που αποτελούνται από διάφορους όρους όπως, ενδεικτικά, COVID-19, παραρρινοκολπίτιδα και λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος ήταν αριθμητικά υψηλότερες με το dupilumab (17,2%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (10,3%) στη μελέτη EoE TREET (Μέρη A και B) και με το dupilumab (26,9%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (20,6%) στη μελέτη EoE KIDS (Μέρος A).
Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συνολικής επίπτωσης των λοιμώξεων με το dupilumab έναντι του εικονικού φαρμάκου στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες για τη ΧΑΠ. Σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 4,9% των ασθενών που έλαβαν dupilumab και στο 4,8% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας για τις μελέτες CUPID (A, B και C), δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συνολικής επίπτωσης των λοιμώξεων με το dupilumab έναντι του εικονικού φαρμάκου. Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας, σοβαρές λοιμώξεις παρατηρήθηκαν στο 0,5% των ασθενών που έλαβαν dupilumab και στο 0,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές λοιμώξεις σε παιδιά που έλαβαν dupilumab στη μελέτη PKM16982.
Ανοσογονικότητα
Όπως συμβαίνει με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα ανοσογονικότητας με το dupilumab.
Σε γενικές γραμμές οι ανταποκρίσεις για αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) δεν σχετίστηκαν με επίδραση στην έκθεση, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του dupilumab.
Περίπου 5 % των ασθενών με ατοπική δερματίτιδα, άσθμα ή CRSwNP που έλαβαν dupilumab 300 mg Q2W για 52 εβδομάδες ανέπτυξαν ADA κατά του dupilumab. Περίπου 2 % εμφάνισαν εμμένουσες ανταποκρίσεις ADA και περίπου 2 % είχαν εξουδετερωτικά αντισώματα. Παρόμοια
αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με PN που έλαβαν dupilumab 300 mg Q2W για 24 εβδομάδες, σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 μηνών έως 11 ετών) με ατοπική δερματίτιδα που έλαβαν είτε dupilumab 200 mg Q2W, 200 mg Q4W ή 300 mg Q4W για 16 εβδομάδες και σε ασθενείς (ηλικίας 6 έως 11 ετών) με άσθμα που έλαβαν dupilumab 100 mg Q2W ή 200 mg Q2W για
52 εβδομάδες. Παρόμοιες αποκρίσεις ADA παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα που έλαβαν θεραπεία με dupilumab για έως και 5 χρόνια στη μακροχρόνια μελέτη OLE (AD- 1225).
Περίπου 16 % των εφήβων ασθενών με ατοπική δερματίτιδα που έλαβαν dupilumab 300 mg ή
200 mg Q2W για 16 εβδομάδες ανέπτυξαν αντισώματα κατά του dupilumab. Περίπου 3% εμφάνισαν εμμένουσες ανταποκρίσεις ADA και περίπου 5 % είχαν εξουδετερωτικά αντισώματα.
Περίπου 9 % των ασθενών με άσθμα που έλαβαν dupilumab 200 mg Q2W για 52 εβδομάδες ανέπτυξαν αντισώματα κατά του dupilumab. Περίπου 4 % εμφάνισαν εμμένουσες ανταποκρίσεις ADA και περίπου 4 % είχαν εξουδετερωτικά αντισώματα.
Περίπου 1 % των ασθενών ηλικίας 1 έτους και άνω με EoE που έλαβαν dupilumab 300 mg QW (≥40 kg), 300 mg Q2W (≥30 έως <60 kg), 200 mg Q2W (≥15 έως <30 kg) ή 100 mg Q2W (≥5 έως
<15 kg) για 52 εβδομάδες ανέπτυξαν αντισώματα κατά του dupilumab. Οι ανταποκρίσεις ADA δεν ήταν εμμένουσες ούτε εξουδετερωτικές.
Περίπου 8% των ασθενών με ΧΑΠ που έλαβαν dupilumab 300 mg Q2W για 52 εβδομάδες ανέπτυξαν αντισώματα κατά του dupilumab. Περίπου 3% εμφάνισαν εμμένουσες ανταποκρίσεις ADA και περίπου 3% είχαν εξουδετερωτικά αντισώματα.
Περίπου 4,7% των ενήλικων ασθενών με ΧΑΚ που έλαβαν dupilumab 300 mg Q2W και των εφήβων ασθενών με ΧΑΚ που έλαβαν dupilumab 300 mg ή 200 mg Q2W για 24 εβδομάδες ανέπτυξαν αντισώματα κατά του dupilumab. Περίπου 0,5% εμφάνισαν εμμένουσες ανταποκρίσεις ADA και περίπου 1% είχαν εξουδετερωτικά αντισώματα. Κανένας παιδιατρικός ασθενής ηλικίας 2 έως 11 ετών με ΧΑΚ που έλαβε dupilumab 200 mg Q4W, 300 mg Q4W ή 200 mg Q2W για 24 εβδομάδες δεν ανέπτυξε θετική απόκριση ADA στο dupilumab.
Ανεξάρτητα από την ηλικία ή τον πληθυσμό, έως 7 % των ασθενών στις ομάδες του εικονικού φαρμάκου ήταν θετικοί για αντισώματα κατά του dupilumab. Έως 3 % εμφάνισαν εμμένουσα ανταπόκριση ADA και έως 2 % είχαν εξουδετερωτικά αντισώματα.
Λιγότερο από 1 % των ασθενών που έλαβαν dupilumab στα εγκεκριμένα δοσολογικά σχήματα εμφάνισαν ανταποκρίσεις ADA υψηλού τίτλου που σχετίζονταν με μειωμένη έκθεση και αποτελεσματικότητα. Επιπλέον, ένας ασθενής εμφάνισε ορονοσία και ένας ασθενής εμφάνισε αντίδραση τύπου ορονοσίας (<0,1 %) που σχετίζονταν με υψηλούς τίτλους ADA (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ατοπική δερματίτιδα
Έφηβοι (ηλικίας 12 έως 17 ετών)
Η ασφάλεια του dupilumab αξιολογήθηκε σε μια μελέτη με 250 ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών, με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα (AD-1526). Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab σε αυτούς τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση έως την εβδομάδα 16 ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας από τις μελέτες σε ενήλικες με ατοπική δερματίτιδα.
Παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών
Η ασφάλεια του dupilumab αξιολογήθηκε σε μια μελέτη με 367 ασθενείς ηλικίας 6 έως 11 ετών με σοβαρή ατοπική δερματίτιδα (AD-1652). Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab συγχορηγούμενου με TCS σε αυτούς τους ασθενείς έως την εβδομάδα 16 ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας από τις μελέτες σε ενήλικες και εφήβους με ατοπική δερματίτιδα.
Παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών:
Η ασφάλεια του dupilumab συγχορηγούμενου με TCS αξιολογήθηκε σε μία μελέτη με 161 ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα, η οποία περιελάμβανε μία υποομάδα 124 ασθενών με σοβαρή ατοπική δερματίτιδα (AD-1539). Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab συγχορηγούμενου με TCS σε αυτούς τους ασθενείς έως την εβδομάδα 16 ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας από τις μελέτες σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως
17 ετών με ατοπική δερματίτιδα.
Ατοπική δερματίτιδα άκρων χειρών και άκρων ποδών
Η ασφάλεια του dupilumab αξιολογήθηκε σε 27 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών, με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα άκρων χειρών και άκρων ποδών (AD-1924). Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab σε αυτούς τους ασθενείς έως την Εβδομάδα 16 ήταν σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας από μελέτες σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και άνω με μέτρια έως σοβαρή ΑΔ.
Άσθμα
Έφηβοι (ηλικίας 12 έως 17 ετών)
Συνολικά 107 έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών με άσθμα εντάχθηκαν στη διάρκειας 52 εβδομάδων. μελέτη QUEST. Το προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.
Η μακροπρόθεσμη ασφάλεια του dupilumab αξιολογήθηκε σε 89 εφήβους ασθενείς που συμμετείχαν σε ανοικτή μελέτη επέκτασης με μέτριο έως σοβαρό άσθμα (TRAVERSE). Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για έως και 96 εβδομάδες. Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab στη TRAVERSE ήταν σύμφωνο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε κεντρικές μελέτες άσθματος για έως και 52 εβδομάδες θεραπείας.
Παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών
Σε παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών με μέτριο έως σοβαρό άσθμα (VOYAGE), η πρόσθετη ανεπιθύμητη ενέργεια της οξυουρίασης αναφέρθηκε στο 1,8 % των ασθενών (5 ασθενείς) στις ομάδες του dupilumab και σε κανέναν ασθενή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Όλες οι περιπτώσεις οξυουρίασης ήταν ήπιες έως μέτριες και οι ασθενείς ανάρρωσαν με ανθελμινθική θεραπεία χωρίς διακοπή της θεραπείας με dupilumab.
Σε παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών με μέτριο έως σοβαρό άσθμα, ηωσινοφιλία (ηωσινόφιλα αίματος
≥ 3.000 κύτταρα/mcL ή εφόσον κρίθηκε ως ανεπιθύμητο συμβάν από τον ερευνητή) αναφέρθηκε στο 6,6 % των ασθενών στις ομάδες του dupilumab και στο 0,7% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι περισσότερες περιπτώσεις ηωσινοφιλίας ήταν ήπιες έως μέτριες και δεν σχετίζονταν με κλινικά συμπτώματα. Αυτές οι περιπτώσεις ήταν παροδικές, μειώθηκαν με την πάροδο του χρόνου και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας με dupilumab.
Η μακροχρόνια ασφάλεια του dupilumab αξιολογήθηκε σε ανοικτή μελέτη επέκτασης (EXCURSION) σε παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών με μέτριο έως σοβαρό άσθμα που είχαν συμμετάσχει προηγουμένως στη μελέτη VOYAGE. Από τους 365 ασθενείς που συμμετείχαν στην EXCURSION, 350 ολοκλήρωσαν 52 εβδομάδες θεραπείας και 228 ασθενείς ολοκλήρωσαν συνολική διάρκεια θεραπείας 104 εβδομάδων (VOYAGE και EXCURSION). Το μακροχρόνιο προφίλ ασφάλειας του dupilumab στην EXCURSION ήταν σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στην κεντρική μελέτη άσθματος (VOYAGE) για 52 εβδομάδες θεραπείας.
EoE
Έφηβοι (ηλικίας 12 έως 17 ετών)
Συνολικά 99 έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών με EoE εντάχθηκαν στις μελέτες TREET (Μέρη A και B). Το προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες.
Παιδιά ηλικίας 1 έως 11 ετών
Η ασφάλεια του dupilumab αξιολογήθηκε σε μία μελέτη με 101 παιδιά ηλικίας 1 έως 11 ετών με EoE (Μέρος Α της EoE KIDS). Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab σε αυτούς τους ασθενείς έως την Εβδομάδα 16 ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας που έχει παρατηρηθεί σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με EoE.
Σε συνολικά 98 ασθενείς που ολοκλήρωσαν το Μέρος A δόθηκε η επιλογή να ενταχθούν σε μία μελέτη επέκτασης της περιόδου της δραστικής θεραπείας 36 εβδομάδων (Μέρος Β της EoE-KIDS). Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab έως την Εβδομάδα 52 ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε την Εβδομάδα 16.
Χρόνια αυθόρμητη κνίδωση Έφηβοι (ηλικίας 12 έως 17 ετών)
Η ασφάλεια του dupilumab αξιολογήθηκε σε 12 εφήβους ηλικίας 12 έως 17 ετών με ΧΑΚ που εντάχθηκαν στις μελέτες CUPID (Μελέτες A, B και C). Αναφέρθηκε ένα ανεπιθύμητο συμβάν σε έναν έφηβο που έλαβε θεραπεία με dupilumab.
Παιδιά (ηλικίας 2 έως 11 ετών)
Η ασφάλεια του dupilumab αξιολογήθηκε σε 18 παιδιά ηλικίας 2 έως 11 ετών με ΧΑΚ που εντάχθηκαν στις μελέτες PKM16982 και CUPID (Μελέτη A και C). Τα δεδομένα αυτά ήταν γενικά συνεπή με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΧΑΚ που έλαβαν θεραπεία με dupilumab.
Μακροχρόνια ασφάλεια
Ατοπική δερματίτιδα
Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab + TCS (CHRONOS) σε ενήλικες ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα έως την εβδομάδα 52 ήταν σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε την εβδομάδα 16. Η μακροχρόνια ασφάλεια του dupilumab αξιολογήθηκε σε μια ανοικτή μελέτη επέκτασης σε ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα (AD-1434). Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση έως την εβδομάδα 52 ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε την εβδομάδα 16 στις μελέτες AD-1526, AD-1652 και AD-1539. Το προφίλ μακροχρόνιας ασφάλειας του dupilumab που παρατηρήθηκε σε παιδιά και εφήβους ήταν σε συμφωνία με αυτό που έχει παρατηρηθεί σε ενήλικες με ατοπική δερματίτιδα.
Σε μια φάσης 3, πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη (OLE) επέκτασης (AD- 1225), η μακροπρόθεσμη ασφάλεια των επαναλαμβανόμενων δόσεων του dupilumab αξιολογήθηκε σε 2.677 ενήλικες με μέτρια έως σοβαρή AD που εκτέθηκαν σε 300 mg εβδομαδιαίας δόσης (99,7 %), συμπεριλαμβανομένων 179 που ολοκλήρωσαν τουλάχιστον 260 εβδομάδες της μελέτης. Το μακροχρόνιο προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε αυτή τη μελέτη έως και 5 χρόνια ήταν γενικά σύμφωνο με το προφίλ ασφάλειας του dupilumab που παρατηρήθηκε σε ελεγχόμενες μελέτες.
Άσθμα
Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab στη διάρκειας 96 εβδομάδων μελέτη της μακροχρόνιας ασφάλειας (TRAVERSE) ήταν σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στις κεντρικές μελέτες για το άσθμα για έως 52 εβδομάδες θεραπείας.
Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab σε παιδιά με άσθμα ηλικίας 6 έως 11 ετών, τα οποία συμμετείχαν στη μελέτη μακροχρόνιας ασφάλειας διάρκειας 52 εβδομάδων (EXCURSION), ήταν σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στην κεντρική μελέτη άσθματος (VOYAGE) για 52 εβδομάδες θεραπείας.
CRSwNP
Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab σε ενήλικες με CRSwNP έως την εβδομάδα 52 ήταν σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε την εβδομάδα 24.
Ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα
Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab έως την εβδομάδα 52 σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (Μέρος C της TREET) και σε παιδιά ηλικίας 1 έως 11 ετών (Μέρος B της EoE KIDS) γενικά ήταν σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε την εβδομάδα 24 στη μελέτη TREET Μέρη A και B και την Εβδομάδα 16 στη μελέτη EoE KIDS Μέρος A.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - DUPIXENT 200MG/1.14ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα δερματολογικά σκευάσματα, παράγοντες για δερματίτιδα, εξαιρουμένων των κορτικοστεροειδών, κωδικός ATC: D11AH05
Μηχανισμός δράσης
Το dupilumab είναι ένα ανασυνδυασμένο ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG4 που αναστέλλει τη σηματοδότηση μέσω της ιντερλευκίνης-4 και της ιντερλευκίνης-13. Το dupilumab αναστέλλει τη σηματοδότηση μέσω της IL-4 μέσω του υποδοχέα Τύπου I (IL-4Rα/γc) και τη σηματοδότηση μέσω των IL-4 και IL-13 μέσω του υποδοχέα Τύπου II (IL-4Rα/IL-13Rα). Οι IL-4 και IL-13 αποτελούν σημαντικούς παράγοντες της ανθρώπινης φλεγμονώδους νόσου τύπου 2, όπως η ατοπική δερματίτιδα, το άσθμα, η ΕοΕ και η ΧΑΚ. Ο αποκλεισμός της οδού των IL-4/IL-13 με το dupilumab σε ασθενείς μειώνει πολλούς από τους διαμεσολαβητές της φλεγμονής τύπου 2.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε κλινικές μελέτες στην ατοπική δερματίτιδα, η θεραπεία με dupilumab συσχετίστηκε με μειώσεις των συγκεντρώσεων, σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, των βιολογικών δεικτών ανοσίας τύπου 2, όπως η TARC/CCL17 (thymus and activation-regulated chemokine), η ολική IgE ορού και η ειδική για αλλεργιογόνα IgE στον ορό. Κατά τη θεραπεία με dupilumab σε ενήλικες και εφήβους με ατοπική δερματίτιδα, παρατηρήθηκε μείωση της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH), ενός βιολογικού δείκτη που σχετίζεται με την ενεργότητα και τη βαρύτητα της ΑΔ.
Σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με άσθμα η θεραπεία με dupilumab μείωσε σημαντικά, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, το FeNO και τις συγκεντρώσεις στην κυκλοφορία της ηωταξίνης-3, της ολικής IgE, της ειδικής για αλλεργιογόνα IgE, της TARC και της περιοστίνης, που είναι οι βιολογικοί δείκτες τύπου 2 οι οποίοι αξιολογήθηκαν στις κλινικές μελέτες. Αυτές οι μειώσεις στους βιολογικούς δείκτες της φλεγμονής τύπου 2 ήταν συγκρίσιμες για τα σχήματα των 200 mg Q2W και 300 mg Q2W. Σε παιδιατρικούς (ηλικίας 6 έως 11 ετών) ασθενείς με άσθμα, η θεραπεία με dupilumab μείωσε σημαντικά, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, το FeNO και τις συγκεντρώσεις στην κυκλοφορία της ολικής IgE, της ειδικής για αλλεργιογόνα IgE και της TARC, που είναι οι βιολογικοί δείκτες τύπου 2 οι οποίοι αξιολογήθηκαν στις κλινικές μελέτες. Αυτοί οι δείκτες βρίσκονταν σχεδόν στη μέγιστη καταστολή μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας, με εξαίρεση την IgE, η οποία μειώθηκε πιο αργά. Αυτές οι επιδράσεις διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στην ατοπική δερματίτιδα
Έφηβοι με ατοπική δερματίτιδα (ηλικίας 12 έως 17 ετών)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μονοθεραπείας με dupilumab σε εφήβους ασθενείς αξιολογήθηκε σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (AD-1526) σε 251 εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα (ΑΔ) οριζόμενη από μια βαθμολογία Γενικής Αξιολόγησης από τον Ερευνητή (IGA) ≥ 3 στη συνολική αξιολόγηση των βλαβών της ΑΔ σε μία κλίμακα βαρύτητας από 0 έως 4, μια βαθμολογία Δείκτη Έκτασης και Βαρύτητας του Εκζέματος (EASI) ≥ 16 σε μία κλίμακα από 0 έως 72, και μια ελάχιστη συμμετοχή επιφάνειας σώματος (BSA) ≥ 10%. Οι κατάλληλοι ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη είχαν στο παρελθόν ανεπαρκή ανταπόκριση σε τοπική φαρμακευτική αγωγή.
Οι ασθενείς έλαβαν dupilumab που χορηγήθηκε με υποδόριες (SC) ενέσεις ως 1) μια αρχική δόση 400 mg dupilumab (δύο ενέσεις των 200 mg) την ημέρα 1, ακολουθούμενη από 200 mg μία φορά κάθε δεύτερη εβδομάδα (Q2W) για ασθενείς με αρχικό σωματικό βάρος <60 kg ή μια αρχική δόση 600 mg dupilumab (δύο ενέσεις των 300 mg) την ημέρα 1, ακολουθούμενη από 300 mg Q2W για ασθενείς με αρχικό σωματικό βάρος ≥ 60 kg ή 2) μια αρχική δόση 600 mg dupilumab (δύο ενέσεις των 300 mg) την ημέρα 1, ακολουθούμενη από 300 mg κάθε 4 εβδομάδες (Q4W) ανεξάρτητα από το αρχικό σωματικό βάρος, ή 3) αντίστοιχο εικονικό φάρμακο. Εάν ήταν αναγκαίο για τον έλεγχο μη ανεκτών συμπτωμάτων, οι ασθενείς επιτρεπόταν να λάβουν θεραπεία διάσωσης με βάση την κρίση του ερευνητή. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης θεωρήθηκαν μη ανταποκρινόμενοι.
Σε αυτή τη μελέτη, η μέση ηλικία ήταν 14,5 έτη, το διάμεσο σωματικό βάρος ήταν 59,4 kg, 41,0
% ήταν γυναίκες, 62,5 % ήταν Λευκοί, 15,1 % ήταν Ασιάτες, και 12,0 % ήταν Μαύροι. Στην έναρξη της μελέτης 46,2 % των ασθενών είχαν αρχική βαθμολογία IGA 3 (μέτρια ΑΔ), 53,8 % των ασθενών είχαν αρχική IGA 4 (σοβαρή ΑΔ), η μέση συμμετοχή BSA ήταν 56,5 %, και 42,4
% των ασθενών είχαν λάβει στο παρελθόν συστηματικά ανοσοκατασταλτικά. Επίσης στην έναρξη της μελέτης η μέση βαθμολογία του Δείκτη Έκτασης και Βαρύτητας του Εκζέματος (EASI) ήταν 35,5, η αρχική εβδομαδιαία μέση βαθμολογία της Αριθμητικής Κλίμακας Αξιολόγησης (NRS) κνησμού ήταν 7,6, η αρχική μέση βαθμολογία του Αξιολογούμενου από τον Ασθενή Δείκτη Βαρύτητας του Εκζέματος (POEM) ήταν 21,0, και ο αρχικός μέσος Δερματολογικός Δείκτης Ποιότητας Ζωής για Παιδιά (CDLQI) ήταν 13,6. Συνολικά, 92,0 % των ασθενών είχαν τουλάχιστον μία συνυπάρχουσα αλλεργική πάθηση: 65,6 % είχαν αλλεργική ρινίτιδα, 53,6 % είχαν άσθμα και 60,8 % είχαν τροφικές αλλεργίες.
Το συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αναλογία ασθενών με IGA 0 ή 1 («καθαρό» ή
«σχεδόν καθαρό») με βελτίωση τουλάχιστον 2 μονάδων και η αναλογία ασθενών με EASI-75 (βελτίωση κατά τουλάχιστον 75 % στο EASI) από την έναρξη έως την εβδομάδα 16.
Κλινική Ανταπόκριση
Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 16 από τη μελέτη για την εφηβική ατοπική δερματίτιδα παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.
Πίνακας 9: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα του dupilumab στη μελέτη για την εφηβική ατοπική δερματίτιδα την εβδομάδα 16 (FAS)| AD-1526(FAS)α | ||
| Εικονικό φάρμακο | Dupilumab200 mg (<60 kg) και300 mg (≥60 kg)Q2W | |
| Ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν | 85α | 82α |
| IGA 0 ή 1β, % ανταποκρινόμενωνγ | 2,4 % | 24,4 %δ |
| EASI-50, % ανταποκρινόμενωνγ | 12,9 % | 61,0 %δ |
| EASI-75, % ανταποκρινόμενωνγ | 8,2 % | 41,5 %δ |
| EASI-90, % ανταποκρινόμενωνγ | 2,4 % | 23,2 %δ |
| EASI, μέση % μεταβολή LS από την έναρξη (+/-SE) | -23,6 %(5,49) | -65,9 %δ(3,99) |
| NRS κνησμού, μέση % μεταβολή LS από την έναρξη (+/-SE) | -19,0 %(4,09) | -47,9 %δ(3,43) |
| NRS κνησμού (βελτίωση ≥4 μονάδες), % ανταποκρινόμενωνγ | 4,8 % | 36,6 %δ |
| CDLQI, μέση μεταβολή LS από την έναρξη(+/-SE) | -5,1(0,62) | -8,5δ(0,50) |
| CDLQI, (βελτίωση ≥6 μονάδες), % ανταποκρινόμενων | 19,7 % | 60,6 %ε |
| POEM, μέση μεταβολή LS από την έναρξη | -3,8 | -10,1δ |
| AD-1526(FAS)α | ||
| Εικονικό φάρμακο | Dupilumab200 mg (<60 kg) και300 mg (≥60 kg)Q2W | |
| (+/- SE) | (0,96) | (0,76) |
| POEM, (βελτίωση ≥6 μονάδες), % ανταποκρινόμενων | 9,5 % | 63,4 %ε |
αη ομάδα πλήρους ανάλυσης (FAS) περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν.
βως ανταποκριθείς ορίστηκε ως ο συμμετέχων με IGA 0 ή 1 («καθαρό» ή «σχεδόν καθαρό») με μείωση
≥2 μονάδες σε μία κλίμακα IGA 0-4.
γοι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης ή είχαν ελλείποντα δεδομένα θεωρήθηκαν ως ανταποκριθέντες (58,8 % και 20,7 % στα σκέλη του εικονικού φαρμάκου και του dupilumab, αντίστοιχα).
δτιμή p < 0,0001 (στατιστικά σημαντική έναντι του εικονικού φαρμάκου με προσαρμογή ως προς την πολλαπλότητα)
εονομαστική τιμή p < 0,0001
Μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο χρειάστηκαν θεραπεία διάσωσης (τοπικά κορτικοστεροειδή, συστηματικά κορτικοστεροειδή ή συστηματικά μη στεροειδή ανοσοκατασταλτικά) σε σύγκριση με την ομάδα του dupilumab (58,8 % και 20,7 %, αντίστοιχα).
Σημαντικά μεγαλύτερη αναλογία ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στο dupilumab πέτυχαν ταχεία βελτίωση στην NRS κνησμού σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (που ορίζεται ως βελτίωση
> 4 μονάδες ήδη από την εβδομάδα 4, ονομαστική τιμή p< 0,001) και η αναλογία ασθενών με ανταπόκριση στην NRS κνησμού συνέχισε να αυξάνεται κατά την περίοδο θεραπείας
Στην ομάδα του dupilumab σημειώθηκε σημαντική βελτίωση στα αναφερόμενα από τους ασθενείς συμπτώματα, στην επίδραση της ΑΔ στον ύπνο και στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής με βάση τις βαθμολογίες POEM και CDLQI στις 16 εβδομάδες συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα του dupilumab σε εφήβους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΑΔ που είχαν συμμετάσχει σε προηγούμενες κλινικές μελέτες του dupilumab αξιολογήθηκε σε μία ανοιχτή μελέτη επέκτασης (AD-1434). Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι το κλινικό όφελος που υπήρχε την εβδομάδα 16 διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 52.
Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6 έως 11 ετών)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του dupilumab σε παιδιατρικούς ασθενείς συγχορηγούμενου με TCS αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (AD-1652) σε 367 συμμετέχοντες ηλικίας 6 έως 11 ετών με σοβαρή ΑΔ, οριζόμενη από μια βαθμολογία IGA 4 (κλίμακα 0 έως 4), μια βαθμολογία EASI ≥ 21 (κλίμακα 0 έως 72) και ια ελάχιστη συμμετοχή BSA ≥15 %. Οι κατάλληλοι ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη είχαν στο παρελθόν ανεπαρκή ανταπόκριση σε τοπική φαρμακευτική αγωγή. Η διαστρωμάτωση της ένταξης έγινε με βάση το αρχικό σωματικό βάρος (<30 kg, ≥ 30 kg).
Οι ασθενείς στην ομάδα του dupilumab Q2W + TCS με αρχικό σωματικό βάρος < 30 kg έλαβαν μια αρχική δόση 200 mg την Ημέρα 1, ακολουθούμενη από 100 mg Q2W από την Εβδομάδα 2 έως την Εβδομάδα 14 και οι ασθενείς με αρχικό σωματικό βάρος ≥3 0 kg έλαβαν μια αρχική δόση 400 mg την Ημέρα 1, ακολουθούμενη από 200 mg Q2W από την εβδομάδα 2 έως την εβδομάδα 14. Οι ασθενείς στην ομάδα του dupilumab Q4W + TCS έλαβαν μια αρχική δόση 600 mg την Ημέρα 1, ακολουθούμενη από 300 mg Q4W από την εβδομάδα 4 έως την εβδομάδα 12, ανεξάρτητα από το σωματικό βάρος.
Σε αυτή τη μελέτη, η μέση ηλικία ήταν 8,5 έτη, το διάμεσο σωματικό βάρος ήταν 29,8 kg, 50,1 % των ασθενών ήταν θήλεις, 69,2% ήταν Λευκοί, 16,9 % ήταν Μαύροι και 7,6 % ήταν Ασιάτες. Στην έναρξη της μελέτης, η μέση συμμετοχή BSA ήταν 57,6 % και 16,9 % είχαν λάβει στο παρελθόν συστηματικά μη στεροειδή ανοσοκατασταλτικά. Επίσης, στην έναρξη της μελέτης η μέση βαθμολογία EASI ήταν
37,9 και ο εβδομαδιαίος μέσος όρος των ημερήσιων βαθμολογιών του χειρότερου κνησμού ήταν 7,8 σε μία κλίμακα 0-10, η αρχική μέση βαθμολογία SCORAD ήταν 73,6, η αρχική βαθμολογία POEM ήταν 20,9 και αρχική μέση βαθμολογία CDLQI ήταν 15,1. Συνολικά, 91,7 % των συμμετεχόντων είχαν τουλάχιστον μία συνυπάρχουσα αλλεργική πάθηση: 64,4 % είχαν τροφικές αλλεργίες, 62,7 % είχαν άλλες αλλεργίες, 60,2 % είχαν αλλεργική ρινίτιδα και 46,7 % είχαν άσθμα.
Το συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με IGA 0 («καθαρό») ή 1 («σχεδόν καθαρό») με βελτίωση τουλάχιστον 2 μονάδων και η αναλογία των ασθενών με EASI-75 (βελτίωση κατά τουλάχιστον 75 % στο EASI) από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 16.
Κλινική ανταπόκριση
Στον Πίνακα 10 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα με βάση τα στρώματα του αρχικού σωματικού βάρους για τα εγκεκριμένα δοσολογικά σχήματα.
Πίνακας 10: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα του dupilumab με συγχορηγούμενο TCS στη μελέτη AD-1652 την εβδομάδα 16 (FAS)α| Dupilumab300 mg Q4Wδ+ TCS | Εικονικό φάρμακο + TCS | Dupilumab200 mg Q2Wε+ TCS | Εικονικό φάρμακο+ TCS | |
| (N=122) | (N=123) | (N=59) | (N=62) | |
| ≥15 kg | ≥15 kg | ≥ 30 kg | ≥ 30 kg | |
| IGA 0 ή 1β, % ανταποκρινόμενωνγ | 32,8 %στ | 11,4 % | 39,0 %η | 9,7 % |
| EASI-50, % ανταποκρινόμενωνγ | 91,0 %στ | 43,1 % | 86,4 %ζ | 43,5 % |
| EASI-75, % ανταποκρινόμενωνγ | 69,7 %στ | 26,8 % | 74,6 %ζ | 25,8 % |
| EASI-90, % ανταποκρινόμενωνγ | 41,8 %στ | 7,3 % | 35,6 %η | 8,1 % |
| EASI, μέση % μεταβολή LS από την έναρξη (+/-SE) | -82,1 %στ(2,37) | -48,6 %(2,46) | -80,4 %ζ(3,61) | -48,3 %(3,63) |
| NRS κνησμού, μέση % μεταβολή LS από την έναρξη (+/-SE) | -54,6 %στ(2,89) | -25,9 %(2,90) | -58,2 %ζ(4,01) | -25,0 %(3,95) |
| NRS κνησμού (βελτίωση>4 μονάδες), % ανταποκρινόμενωνγ | 50,8 %στ | 12,3 % | 61,4 %ζ | 12,9 % |
| CDLQI, μέση μεταβολή LS από την έναρξη (+/-SE) | -10,6στ (0,47) | -6,4(0,51) | -9,8ζ (0,63) | -5,6(0,66) |
| CDLQI, (βελτίωση ≥6 μονάδες), % ανταποκρινόμενων | 77,3 %ζ | 38,8 % | 80,8 %ζ | 35,8 % |
| POEM, μέση μεταβολή LS από την έναρξη (+/- SE) | -13,6στ (0,65) | -5,3(0,69) | -13,6ζ (0,90) | -4,7(0,91) |
| POEM, (βελτίωση ≥6 μονάδες), % ανταποκρινόμενων | 81,7 %ζ | 32,0 % | 79,3%ζ | 31,1% |
αη ομάδα πλήρους ανάλυσης (FAS) περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν.
βως ανταποκριθείς ορίστηκε ένας ασθενής με IGA 0 ή 1 («καθαρό» ή «σχεδόν καθαρό»).
γοι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης ή είχαν ελλείποντα δεδομένα θωρήθηκαν μη ανταποκριθέντες.
δτην Ημέρα 1, οι ασθενείς έλαβαν 600 mg dupilumab (βλ. παράγραφο 5.2)
ετην Ημέρα 1, οι ασθενείς έλαβαν 400 mg (αρχικό σωματικό βάρος ≥ 30 kg) dupilumab.
σττιμή p < 0,0001 (στατιστικά σημαντική έναντι του εικονικού φαρμάκου με προσαρμογή ως προς την πολλαπλότητα)
ζονομαστικές τιμές p < 0,0001
ηονομαστική τιμή p = 0,0002
Μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε dupilumab + TCS πέτυχαν βελτίωση στην NRS μέγιστου κνησμού σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο + TCS (ορίστηκε ως βελτίωση ≥
4 μονάδες την εβδομάδα 4).
Στις ομάδες του dupilumab σημειώθηκε σημαντική βελτίωση στα αναφερόμενα από τους ασθενείς συμπτώματα, στην επίδραση της ΑΔ στον ύπνο και στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής όπως μετρήθηκαν από τις βαθμολογίες POEM και CDLQI στις 16 εβδομάδες συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα του dupilumab + TCS σε παιδιατρικούς ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα που είχαν συμμετάσχει σε προηγούμενες κλινικές μελέτες του dupilumab + TCS αξιολογήθηκε σε μία ανοιχτή μελέτη επέκτασης (AD-1434). Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι το κλινικό όφελος που υπήρχε την εβδομάδα 16 διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 52. Μερικοί ασθενείς που έλαβαν dupilumab 300 mg Q4W + TCS παρουσίασαν περαιτέρω κλινικό όφελος όταν μετέβησαν σε dupilumab 200 mg Q2W + TCS. Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση έως την εβδομάδα 52 ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε την εβδομάδα 16 στις μελέτες AD-1526 και AD-1652.
Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του dupilumab + TCS σε παιδιατρικούς ασθενείς αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (AD-1539) σε 162 ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών, με μέτρια έως σοβαρή ΑΔ (πληθυσμός ITT) οριζόμενη από βαθμολογία IGA ≥ 3 (κλίμακα 0 έως 4), βαθμολογία EASI ≥ 16 (κλίμακα 0 έως 72) και ελάχιστη συμμετοχή BSA ≥ 10. Από τους 162 ασθενείς, οι 125 είχαν σοβαρή ΑΔ οριζόμενη από βαθμολογία IGA 4. Οι κατάλληλοι ασθενείς που εντάχθηκαν σε αυτή τη μελέτη είχαν στο παρελθόν ανεπαρκή ανταπόκριση σε τοπική φαρμακευτική αγωγή. Η διαστρωμάτωση της ένταξης έγινε με βάση το αρχικό σωματικό βάρος (≥ 5 έως < 15 kg και ≥ 15 έως < 30 kg).
Οι ασθενείς στην ομάδα του συνδυασμού dupilumab Q4W + TCS με αρχικό σωματικό βάρος ≥ 5 έως
< 15 kg έλαβαν μία αρχική δόση 200 mg την Ημέρα 1, ακολουθούμενη από 200 mg Q4W από την εβδομάδα 4 έως την εβδομάδα 12 και οι ασθενείς με αρχικό σωματικό βάρος ≥ 15 έως < 30 kg έλαβαν μία αρχική δόση 300 mg την Ημέρα 1, ακολουθούμενη από 300 mg Q4W από την εβδομάδα 4 έως την εβδομάδα 12. Οι ασθενείς επιτρεπόταν να λάβουν θεραπεία διάσωσης σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης θεωρήθηκαν μη ανταποκρινόμενοι.
Στη μελέτη AD-1539, η μέση ηλικία ήταν 3,8 έτη, το διάμεσο σωματικό βάρος ήταν 16,5 kg, το 38,9% των ασθενών ήταν γυναίκες, το 68,5% ήταν Λευκοί, το 18,5% ήταν Μαύροι και το 6,2% ήταν Ασιάτες. Στην έναρξη της μελέτης, η μέση συμμετοχή BSA ήταν 58,4% και το 15,5% των ασθενών είχαν λάβει στο παρελθόν συστηματικά μη στεροειδή ανοσοκατασταλτικά. Επίσης, στην έναρξη της μελέτης η μέση βαθμολογία EASI ήταν 34,1 και ο εβδομαδιαίος μέσος όρος των ημερήσιων βαθμολογιών του χειρότερου κνησμού ήταν 7,6 σε κλίμακα 0-10. Συνολικά, 81,4% των ασθενών είχαν τουλάχιστον μία συνυπάρχουσα αλλεργική πάθηση: 68,3% είχαν τροφικές αλλεργίες, 52,8% είχαν άλλες αλλεργίες, 44,1% είχαν αλλεργική ρινίτιδα και 25,5% είχαν άσθμα.
Αυτά τα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των πληθυσμών με μέτρια έως σοβαρή και σοβαρή ΑΔ.
Το συμπρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με IGA 0 ή 1 («καθαρό» ή
«σχεδόν καθαρό», με βελτίωση τουλάχιστον 2 μονάδων) και το ποσοστό των ασθενών με EASI-75 (βελτίωση κατά τουλάχιστον 75 % στο EASI) από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 16. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με IGA 0 («καθαρό») ή 1 («σχεδόν καθαρό») την εβδομάδα 16.
Κλινική ανταπόκριση
Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 16 για τη μελέτη AD-1539 παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.
Πίνακας 11: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα του dupilumab με συγχορηγούμενο TCS στη μελέτη AD-1539 την Εβδομάδα 16 (FAS)α| Dupilumab200 mg (5 έως < 15kg)ή 300 mg (15 έως< 30 kg) Q4Wδ+ TCS(Πληθυσμός ITT)(N=83)α | Εικονικό φάρμακο+ TCS(Πληθυσμός ITT) (N=79) | Dupilumab200 mg (5 έως < 15kg)ή 300 mg (15 έως< 30 kg) Q4Wδ+ TCS(πληθυσμός με σοβαρή ΑΔ)(N=63) | Εικονικό φάρμακο+ TCS(πληθυσμός με σοβαρή ΑΔ)(N=62) | |
| IGA 0 ή 1β,γ | 27,7%ε | 3,9% | 14,3%στ | 1,7% |
| EASI-50, % ανταποκρινόμενωνγ | 68,7%ε | 20,2% | 60,3%ζ | 19,2% |
| EASI-75γ | 53,0%ε | 10,7% | 46,0%ζ | 7,2% |
| EASI-90γ | 25,3%ε | 2,8% | 15,9%η | 0% |
| EASI, μέση % μεταβολή LS από την έναρξη (+/-SE) | -70,0%ε(4,85) | -19,6%(5,13) | -55,4%ζ(5,01) | -10,3%(5,16) |
| NRS χειρότερου ξυσίματος/κνησμού, μέση % μεταβολή LS από την έναρξη (+/-SE)* | -49,4%ε(5,03) | -2,2%(5,22) | -41,8ζ(5,35) | 0,5(5,40) |
| NRS χειρότερου ξυσίματος/κνησμού (βελτίωση≥4 μονάδες)γ * | 48,1%ε | 8,9% | 42,3%θ | 8,8% |
| NRS ποιότητας ύπνου τουασθενούς, μέση μεταβολή LS από την έναρξη (+/-SE)* | 2,0ε (0,25) | 0,3(0,26) | 1,7ζ (0,25) | 0,2(0,25) |
| NRS δερματικού πόνου του ασθενούς, μέση μεταβολή LS από την έναρξη (+/-SE)* | -3,9ε(0,30) | -0,6(0,30) | -3,4ζ(0,29) | -0,3(0,29) |
| POEM, μέση μεταβολή LS από την έναρξη (+/- SE)* | -12,9ε(0,89) | -3,8(0,92) | -10,6ζ(0,93) | -2,5(0,95) |
αΗ ομάδα πλήρους ανάλυσης (FAS) περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν.
βΩς ανταποκριθείς ορίστηκε ένας ασθενής με IGA 0 ή 1 («καθαρό» ή «σχεδόν καθαρό»).
γΟι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης (62% και 19% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου και του dupilumab, αντίστοιχα) ή είχαν ελλείποντα δεδομένα θεωρήθηκαν μη ανταποκριθέντες.
δΤην Ημέρα 1, οι ασθενείς έλαβαν 200 mg (5 έως <15 kg) ή 300 mg (15 έως <30 kg) dupilumab.
ετιμές p < 0,0001, στονομαστική τιμή p < 0,05, ζονομαστική τιμή p < 0,0001, ηονομαστική τιμή p < 0,005,
θονομαστική τιμή p < 0,001
*Έκβαση που αναφέρεται από τον φροντιστή
Σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με dupilumab + TCS πέτυχαν ταχεία βελτίωση της NRS χειρότερου ξυσίματος/κνησμού σε σύγκριση με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο + TCS (ορίζεται ως βελτίωση ≥4 μονάδες ήδη από την εβδομάδα 3, ονομαστική τιμή p <0,005) και το ποσοστό των ασθενών με ανταπόκριση στην NRS χειρότερου ξυσίματος/κνησμού συνέχισε να αυξάνεται κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας.
Σε αυτή τη μελέτη, το dupilumab βελτίωσε σημαντικά τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής όπως μετρήθηκε από τις βαθμολογίες CDLQI (σε 85 ασθενείς ηλικίας 4 έως 5 ετών) και IDQOL (σε 77 ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 3 ετών). Στον πληθυσμό ITT, παρατηρήθηκαν μεγαλύτερες μέσες μεταβολές LS στις βαθμολογίες CDLQI και IDQOL από την έναρξη της μελέτης έως την
εβδομάδα 16 στην ομάδα που έλαβε dupilumab + TCS (-10,0 και -10,9) σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο + TCS (-2,5 και -2,0), αντίστοιχα (p< 0,0001).
Παρόμοιες βελτιώσεις στις βαθμολογίες CDLQI και IDQOL παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό με σοβαρή ΑΔ.
Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του dupilumab + TCS σε παιδιατρικούς ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα που είχαν συμμετάσχει σε προηγούμενες κλινικές μελέτες του dupilumab + TCS αξιολογήθηκαν σε μία ανοιχτή μελέτη επέκτασης (AD-1434). Τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα από αυτή τη μελέτη δείχνουν ότι το κλινικό όφελος που υπήρχε την εβδομάδα 16 διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 52. Το προφίλ ασφάλειας του dupilumab σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση έως την εβδομάδα 52 ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε την εβδομάδα 16 στη μελέτη AD-1539.
Ατοπική δερματίτιδα άκρων χειρών και άκρων ποδών (ενήλικες και έφηβοι)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του dupilumab αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 16 εβδομάδων (AD-1924) σε 133 ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα άκρων χειρών και άκρων ποδών, η οποία
ορίστηκε ως βαθμολογία IGA (άκρων χειρών και άκρων ποδών) ≥3 (κλίμακα 0 έως 4) και βαθμολογία
Αριθμητικής Κλίμακας Αξιολόγησης (NRS) Μέγιστου Κνησμού άκρων χειρών και ποδών για τη μέγιστη ένταση του κνησμού ≥4 (κλίμακα 0 έως 10). Οι κατάλληλοι ασθενείς είχαν εμφανίσει προηγουμένως ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία στη θεραπεία της δερματίτιδας άκρων χειρών και άκρων ποδών με τοπικές φαρμακευτικές αγωγές για ΑΔ.
Στη μελέτη AD-1924, το 38% των ασθενών ήταν άρρενες, το 80% ήταν Λευκοί, το 72% των συμμετεχόντων είχαν αρχική βαθμολογία IGA (άκρων χειρών και άκρων ποδών) 3 (μέτρια ατοπική δερματίτιδα άκρων χειρών και άκρων ποδών) και το 28% των ασθενών είχαν αρχική βαθμολογία IGA (άκρων χειρών και άκρων ποδών) 4 (σοβαρή ατοπική δερματίτιδα άκρων χειρών και άκρων ποδών). Η αρχική εβδομαδιαία μέση τιμή της βαθμολογίας NRS μέγιστου κνησμού άκρων χειρών και άκρων ποδών ήταν 7,1.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με βαθμολογία IGA άκρων χειρών και άκρων ποδών 0 (καθαρό) ή 1 (σχεδόν καθαρό) την Εβδομάδα 16. Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μείωση του κνησμού όπως μετράται με την NRS μέγιστου κνησμού άκρων χειρών και άκρων ποδών (βελτίωση ≥4 βαθμούς). Άλλες αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις περιελάμβαναν την αξιολόγηση της NRS για τον δερματικό πόνο άκρων χειρών και άκρων ποδών (0-10), της NRS για την ποιότητα του ύπνου (0-10), της ποιότητας ζωής στο Ερωτηματολόγιο για το Έκζεμα Άκρων Χειρών (0-117) (QoLHEQ) και του Ερωτηματολογίου Μείωσης της Παραγωγικότητας στην Εργασία και των Δραστηριοτήτων (WPAI) (0-100%).
Το ποσοστό των ασθενών με βαθμολογία IGA (άκρων χειρών και άκρων ποδών) 0 έως 1 την Εβδομάδα 16 ήταν 40,3% για το dupilumab και 16,7% για το εικονικό φάρμακο (διαφορά θεραπείας 23,6, 95% CI: 8,84, 38,42). Το ποσοστό των ασθενών με βελτίωση (μείωση) της εβδομαδιαίας μέσης τιμής της βαθμολογίας NRS μέγιστου κνησμού άκρων χειρών και άκρων ποδών ≥ 4 την Εβδομάδα 16 ήταν 52,2% για το dupilumab και 13,6% για το εικονικό φάρμακο (διαφορά θεραπείας 38,6, 95% CI: 24,06, 53,15).
Μεγαλύτερες βελτιώσεις στην NRS για τον δερματικό πόνο άκρων χείρων και άκρων ποδών, την NRS για την ποιότητα του ύπνου, τη βαθμολογία στο QoLHEQ και το ερωτηματολόγιο για τη συνολική μείωση της παραγωγικότητας στην εργασία και των συνήθων δραστηριοτήτων WPAI από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 16 παρατηρήθηκαν στην ομάδα του dupilumab σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (μέση μεταβολή LS για το dupilumab έναντι του εικονικού φαρμάκου: -4,66 έναντι -1,93 [p < 0,0001], 0,88 έναντι -0,00 [p < 0,05], -40,28 έναντι -
16,18 [p < 0,0001], -38,57% έναντι -22,83% [ονομαστική τιμή p<0,001] και -36,39% έναντι -21,26% [ονομαστική τιμή p < 0,001] αντίστοιχα).
Ενήλικες με ατοπική δερματίτιδα
Για κλινικά δεδομένα σε ενήλικες με ατοπική δερματίτιδα ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το dupilumab 300 mg.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στο άσθμα
Το πρόγραμμα ανάπτυξης για το άσθμα περιλάμβανε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρικές μελέτες (DRI12544, QUEST και VENTURE) διάρκειας 24 έως 52 εβδομάδων, στις οποίες εντάχθηκαν συνολικά 2.888 ασθενείς (ηλικίας 12 ετών και άνω). Οι ασθενείς εντάχθηκαν χωρίς να απαιτείται ελάχιστο αρχικό επίπεδο ηωσινοφίλων ή άλλων φλεγμονωδών βιολογικών δεικτών τύπου 2 (π.χ., FeNO ή IgE). Οι κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης του άσθματος ορίζουν τη φλεγμονή τύπου 2 ως ηωσινοφιλία με ≥ 150 κύτταρα/mcL και/ή FeNO ≥ 20 ppb. Στις μελέτες DRI12544 και QUEST, στις αναλύσεις των προκαθορισμένων υποομάδων συμπεριλήφθηκαν επίπεδα ηωσινοφίλων στο αίμα ≥ 150 και
≥ 300 κύτταρα/mcL, καθώς και FeNO ≥ 25 και ≥ 50 ppb.
Η DRI12544 ήταν μία μελέτη κυμαινόμενων δόσεων διάρκειας 24 εβδομάδων, στην οποία συμπεριλήφθηκαν 776 ασθενείς (18 ετών και άνω). Το dupilumab, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, αξιολογήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με μέτριο έως σοβαρό άσθμα υπό θεραπεία με
ενδιάμεσης έως υψηλής δόσης εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές και β-αγωνιστή μακράς δράσης. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή του FEV1 (L) από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12. Προσδιορίστηκε επίσης το ετησιοποιημένο ποσοστό συμβάντων σοβαρής παρόξυνσης του άσθματος κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου θεραπείας.Τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν στον συνολικό πληθυσμό (χωρίς περιορισμούς όσον αφορά το ελάχιστο αρχικό επίπεδο ηωσινοφίλων ή άλλων φλεγμονωδών βιολογικών δεικτών τύπου 2) και σε υποομάδες με βάση τον αρχικό αριθμό των ηωσινοφίλων στο αίμα.
Η QUEST ήταν μία διάρκειας 52 εβδομάδων μελέτη επιβεβαίωσης στην οποία συμπεριλήφθηκαν 1.902 ασθενείς (12 ετών και άνω). Το dupilumab, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, αξιολογήθηκε σε 107 εφήβους και 1.795 ενήλικες ασθενείς με επίμονο άσθμα υπό θεραπεία με ενδιάμεσης έως υψηλής δόσης εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές (ICS) και ένα δεύτερο φάρμακο ελέγχου. Σε αυτή τη μελέτη επετράπη η συμμετοχή ασθενών που χρειάζονταν και τρίτο φάρμακο ελέγχου. Τα κύρια καταληκτικά σημεία ήταν το ετησιοποιημένο ποσοστό συμβάντων σοβαρής παρόξυνσης κατά τη διάρκεια της 52 εβδομάδων, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου και η μεταβολή την εβδομάδα 12 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης του FEV1 πριν από βρογχοδιασταλτικό στο συνολικό πληθυσμό (χωρίς περιορισμούς όσον αφορά το ελάχιστο αρχικό επίπεδο ηωσινοφίλων ή άλλων φλεγμονωδών βιολογικών δεικτών τύπου 2) και σε υποομάδες με βάση τον αρχικό αριθμό ηωσινοφίλων στο αίμα και το FeNO.
Η VENTURE ήταν μία 24 εβδομάδων μελέτη μείωσης των από στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών σε 210 ασθενείς με άσθμα χωρίς περιορισμό από τα αρχικά επίπεδα των βιολογικών δεικτών τύπου 2, οι οποίοι έχρηζαν ημερήσιας χορήγησης από στόματος κορτικοστεροειδών επιπρόσθετα της τακτικής χρήσης υψηλής δόσης εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε συνδυασμό με άλλο ένα φάρμακο ελέγχου. Η δόση των OCS βελτιστοποιήθηκε στη διάρκεια της περιόδου προκαταρκτικής αξιολόγησης. Οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν το τρέχον φάρμακο για το άσθμα κατά τη διάρκεια της μελέτης. Ωστόσο, η δόση του OCS μειωνόταν κάθε 4 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της φάσης μείωσης των OCS (εβδομάδα 4-20), εφόσον διατηρείτο ο έλεγχος του άσθματος. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία μείωση της δόσης των από στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών που αξιολογήθηκε στον συνολικό πληθυσμό, με βάση τη σύγκριση της δόσης των από στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών τις εβδομάδες 20 έως 24 που διατήρησαν τον έλεγχο του άσθματος με την προηγουμένως βελτιστοποιημένη (στην έναρξη της μελέτης) δόση των από στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά αναφοράς αυτών των 3 μελετών παρατίθενται στον Πίνακα 12 παρακάτω.
Πίνακας 12: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά αναφοράς των μελετών του άσθματος| Παράμετρος | DRI12544 (n = 776) | QUEST (n = 1902) | VENTURE (n=210) |
| Μέση ηλικία (έτη) (SD) | 48,6 (13,0) | 47,9 (15,3) | 51,3 (12,6) |
| Γυναίκες, % | 63,1 | 62,9 | 60,5 |
| Λευκοί, % | 78,2 | 82,9 | 93,8 |
| Διάρκεια άσθματος (έτη), μέση τιμή ± SD | 22,03 (15,42) | 20,94 (15,36) | 19,95 (13,90) |
| Δεν κάπνισε ποτέ, (%) | 77,4 | 80,7 | 80,5 |
| Μέσος αριθμός παροξύνσεων το προηγούμενο έτος ± SD | 2,17 (2,14) | 2,09 (2,15) | 2,09 (2,16) |
| Χρήση υψηλής δόσης ICS (%)α | 49,5 | 51,5 | 88,6 |
| FEV1 (L) προ-δόσης στην έναρξη της μελέτης ± SD | 1,84 (0,54) | 1,78 (0,60) | 1,58 (0,57) |
| Μέσος προβλεπόμενος ποσοστιαίος FEV1 στην έναρξη της μελέτης (%)(± SD) | 60,77 (10,72) | 58,43 (13,52) | 52,18 (15,18) |
| Αναστρεψιμότητα % (± SD) | 26,85 (15,43) | 26,29 (21,73) | 19,47 (23,25) |
| Μέση βαθμολογία ACQ-5 (± SD) | 2,74 (0,81) | 2,76 (0,77) | 2,50 (1,16) |
| Μέση βαθμολογία AQLQ (± SD) | 4,02 (1,09) | 4,29 (1,05) | 4,35 (1,17) |
| Ιατρικό ιστορικό ατοπίας % Συνολικά (AD %, NP %, AR %) | 72,9(8,0, 10,6, 61,7) | 77,7(10,3, 12,7, 68,6) | 72,4(7,6, 21,0, 55,7) |
| Μέσο επίπεδο FeNO ppb (± SD) | 39,10 (35,09) | 34,97 (32,85) | 37,61 (31,38) |
| % ασθενών με FeNO ppb≥ 25≥ 50 | 49,921,6 | 49,620,5 | 54,325,2 |
| Μέση ολική IgE IU/ml (± SD) | 435,05 (753,88) | 432,40 (746,66) | 430,58 (775,96) |
| Μέσος αρχικός αριθμός ηωσινοφίλων (± SD) κύτταρα/mcL | 350 (430) | 360 (370) | 350 (310) |
| % ασθενών με EOS≥ 150 κύτταρα/mcL≥ 300 κύτταρα/mcL | 77,841,9 | 71,443,7 | 71,442,4 |
ICS = εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, FEV1 = μέγιστος εκπνεόμενος όγκος σε 1 δευτερόλεπτο, ACQ-5 = ερωτηματολόγιο για τον έλεγχο του άσθματος-5, AQLQ = ερωτηματολόγιο για την ποιότητα ζωής στο άσθμα, ΑΔ = ατοπική δερματίτιδα, NP = ρινική πολυποδίαση, AR = αλλεργική ρινίτιδα, FeNO = κλάσμα εκπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου, EOS = ηωσινόφιλα στο αίμα
αστον πληθυσμό των μελετών του dupilumab στο άσθμα συμπεριλήφθηκαν ασθενείς υπό θεραπεία με ICS ενδιάμεσης και υψηλής δόσης. Ως ενδιάμεση δόση ICS ορίστηκαν τα 500 mcg φλουτικαζόνης ή ισοδυνάμου ανά ημέρα.
Παροξύνσεις
Στον συνολικό πληθυσμό των μελετών DRI12544 και QUEST οι συμμετέχοντες που έλαβαν dupilumab 200 mg ή 300 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα είχαν σημαντικές μειώσεις στο ποσοστό των σοβαρών παροξύνσεων του άσθματος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Μεγαλύτερες μειώσεις στις παροξύνσεις παρατηρήθηκαν στους συμμετέχοντες με υψηλότερα αρχικά επίπεδα φλεγμονωδών βιολογικών δεικτών τύπου 2, όπως τα ηωσινόφιλα αίματος ή το FeNO (Πίνακας 13 και Πίνακας 14).
Πίνακας 13: Ποσοστό σοβαρών παροξύνσεων στις μελέτες DRI12544 και QUEST (αρχικά επίπεδα ηωσινοφίλων στο αίμα ≥ 150 και ≥ 300 κύτταρα/mcL)| Θεραπεία | Αρχικά επίπεδα EOS αίματος | ||||||||
| ≥ 150 κύτταρα/mcL | ≥ 300 κύτταρα/mcL | ||||||||
| Παροξύνσεις ανά έτος | %μείωσης | Παροξύνσεις ανά έτος | %μείωσης | ||||||
| N | Ποσοστό (95% CI) | Ποσοστό αναλογία(95%CI) | N | Ποσοστό (95% CI) | Ποσοστό αναλογία(95%CI) | ||||
| Όλες οι σοβαρές παροξύνσεις | |||||||||
| Μελέτη DRI12544 | |||||||||
| Dupilumab 200 mg Q2W | 120 | 0,29(0,16, 0,53) | 0,28α (0,14, 0,55) | 72 % | 65 | 0,30(0,13, 0,68) | 0,29γ (0,11, 0,76) | 71 % | |
| Dupilumab 300 mg Q2W | 129 | 0,28(0,16, 0,50) | 0,27β (0,14, 0,52) | 73 % | 64 | 0,20(0,08, 0,52) | 0,19δ (0,07, 0,56) | 81 % | |
| Εικονικό φάρμακο | 127 | 1,05(0,69, 1,60) | 68 | 1,04(0,57, 1,90) | |||||
| Μελέτη QUEST | |||||||||
| Dupilumab 200 mg Q2W | 437 | 0,45(0,37, 0,54) | 0,44στ (0,34,0,58) | 56 % | 264 | 0,37(0,29, 0,48) | 0,34στ (0,24,0,48) | 66 % | |
| Εικονικό φάρμακο | 232 | 1,01(0,81, 1,25) | 148 | 1,08(0,85, 1,38) | |||||
| Dupilumab 300 mg Q2W | 452 | 0,43(0,36, 0,53) | 0,40 ε(0,31,0,53) | 60 % | 277 | 0,40(0,32, 0,51) | 0,33ε (0,23,0,45) | 67 % | |
| Εικονικό φάρμακο | 237 | 1,08(0,88, 1,33) | 142 | 1,24(0,97, 1,57) | |||||
ατιμή p = 0,0003, βτιμή p = 0,0001, γτιμή p = 0,0116, δτιμή p = 0,0024, ετιμή p < 0,0001 (όλες οι τιμές ήταν στατιστικά σημαντικές έναντι του εικονικού φαρμάκου με προσαρμογή ως προς την πολλαπλότητα), στονομαστική τιμή p < 0,0001
Πίνακας 14: Ποσοστό σοβαρών παροξύνσεων στη μελέτη QUEST σε υποομάδες βάσει του αρχικού FeNO| Θεραπεία | Παροξύνσεις ανά έτος | % μείωση | ||
| N | Ποσοστό (95% CI) | Αναλογία ποσοστού(95%CI) | ||
| FeNO ≥ 25 ppb | ||||
| Dupilumab 200 mg Q2W | 299 | 0,35 (0,27, 0,45) | 0,35 (0,25, 0,50)α | 65 % |
| Εικονικό φάρμακο | 162 | 1,00 (0,78, 1,30) | ||
| Dupilumab 300 mg Q2W | 310 | 0,43 (0,35, 0,54) | 0,39 (0,28, 0,54) α | 61 % |
| Εικονικό φάρμακο | 172 | 1,12 (0,88, 1,43) | ||
| FeNO ≥ 50 ppb | ||||
| Dupilumab 200 mg Q2W | 119 | 0,33 (0,22, 0,48) | 0,31 (0,18, 0,52) α | 69 % |
| Εικονικό φάρμακο | 71 | 1,057 (0,72, 1,55) | ||
| Dupilumab 300 mg Q2W | 124 | 0,39 (0,27, 0,558) | 0,31 (0,19, 0,49) α | 69 % |
| Εικονικό φάρμακο | 75 | 1,27 (0,90, 1,80) | ||
αονομαστική τιμή p < 0,0001
Στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών DRI12544 και QUEST, οι νοσηλείες και/ή οι επισκέψεις στα επείγοντα περιστατικά λόγω σοβαρών παροξύνσεων μειώθηκαν κατά 25,5 % και 46,9 % με dupilumab 200 mg ή 300 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, αντίστοιχα.
Πνευμονική λειτουργία
Στις μελέτες DRI12544 και QUEST παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αυξήσεις του FEV1 μετά από βρογχοδιασταλτικό την εβδομάδα 12. Μεγαλύτερες βελτιώσεις του FEV1 παρατηρήθηκαν στους συμμετέχοντες με υψηλότερα αρχικά επίπεδα φλεγμονωδών βιολογικών δεικτών τύπου 2, όπως τα ηωσινόφιλα αίματος ή το FeNO (Πίνακας 15 και Πίνακας 16).
Σημαντικές βελτιώσεις του FEV1 παρατηρήθηκαν ήδη από την εβδομάδα 2 μετά την πρώτη δόση του dupilumab και για αμφότερες τις δοσολογικές περιεκτικότητες των 200 mg και 300 mg, οι οποίες διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 24 (DRI12544) και την εβδομάδα 52 στη μελέτη QUEST (βλ.
Εικόνα 1).
Εικόνα 1: Μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στον FEV1 (L) προ βρογχοδιασταλτικού συναρτήσει του χρόνου (αρχικό επίπεδο ηωσινοφίλων ≥ 150 και ≥ 300 κύτταρα/mcL και FeNO ≥ 25 ppb) στη μελέτη QUEST
| QUEST: ηωσινόφιλα στο αίμα≥ 150 κύτταρα/mcL | QUEST: ηωσινόφιλα στο αίμα≥ 300 κύτταρα/mcL | QUEST: FeNO ≥ 25ppb |
| Θεραπεία | Αρχικό επίπεδο EOS αίματος | |||||
| ≥ 150 κύτταρα/mcL | ≥ 300 κύτταρα/mcL | |||||
| N | Μέση Δ LS σε σχέση με την έναρξη της μελέτης L (%) | Μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου (95% CI) | N | Μέση Δ LS σε σχέση με την έναρξη της μελέτηςL (%) | Μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου (95% CI) | |
| Μελέτη DRI12544 | ||||||
| Dupilumab200 mgQ2W | 120 | 0,32 (18,25) | 0,23α (0,13, 0,33) | 65 | 0,43 (25,9) | 0,26γ (0,11, 0,40) |
| Dupilumab 300 mg Q2W | 129 | 0,26 (17,1) | 0,18β (0,08, 0,27) | 64 | 0,39 (25,8) | 0,21δ (0,06, 0,36) |
| Εικονικόφάρμακο | 127 | 0,09 (4,36) | 68 | 0,18 (10,2) | ||
Πίνακας 15: Μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης του FEV1 προ βρογχοδιασταλτικού έως την εβδομάδα 12 στις μελέτες DRI12544 και QUEST (αρχικό επίπεδο ηωσινοφίλων στο αίμα ≥ 150 και ≥ 300 κύτταρα/mcL)
| Μελέτη QUEST | ||||||
| Dupilumab200 mgQ2W | 437 | 0,36 (23,6) | 0,17στ (0,11, 0,23) | 264 | 0,43 (29,0) | 0,21στ (0,13, 0,29) |
| Εικονικό φάρμακο | 232 | 0,18 (12,4) | 148 | 0,21 (15,6) | ||
| Dupilumab 300 mg Q2W | 452 | 0,37 (25,3) | 0,15ε (0,09, 0,21) | 277 | 0,47 (32,5) | 0,24ε (0,16, 0,32) |
| Εικονικό φάρμακο | 237 | 0,22 (14,2) | 142 | 0,22 (14,4) | ||
α τιμή p < 0,0001, βτιμή p = 0,0004, γτιμή p = 0,0008, δτιμή p = 0,0063, ετιμή p < 0,0001 (όλες οι τιμές ήταν στατιστικά σημαντικές έναντι του εικονικού φαρμάκου με προσαρμογή ως προς την πολλαπλότητα), στονομαστική τιμή p < 0,0001
Πίνακας 16: Μέση μεταβολή του FEV1 προ βρογχοδιασταλτικού την εβδομάδα 12 και την Εβδομάδα 52 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης στη μελέτη QUEST στις υποομάδες βάσει του αρχικού FeNO
| Θεραπεία | Την εβδομάδα 12 | Την εβδομάδα 52 | |||
| N | Μέση Δ LS σε σχέση με την έναρξη τηςμελέτης L (%) | Μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου (95 %CI) | Μέση Δ LS σε σχέση με την έναρξη τηςμελέτης L (%) | Μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου (95 %CI) | |
| FeNO ≥ 25 ppb | |||||
| Dupilumab200 mg Q2W | 288 | 0,44 (29,0 %) | 0,23 (0,15, 0,31)α | 0,49 (31,6 %) | 0,30 (0,22, 0,39)α |
| Εικονικόφάρμακο | 157 | 0,21 (14,1 %) | 0,18 (13,2 %) | ||
| Dupilumab300 mg Q2W | 295 | 0,45 (29,8 %) | 0,24 (0,16, 0,31)α | 0,45 (30,5 %) | 0,23 (0,15, 0,31)α |
| Εικονικόφάρμακο | 167 | 0,21 (13,7 %) | 0,22 (13,6 %) | ||
| FeNO ≥ 50 ppb | |||||
| Dupilumab200 mg Q2W | 114 | 0,53 (33,5 %) | 0,30 (0,17, 0,44)α | 0,59 (36,4 %) | 0,38 (0,24, 0,53)α |
| Εικονικόφάρμακο | 69 | 0,23 (14,9 %) | 0,21 (14,6 %) | ||
| Dupilumab300 mg Q2W | 113 | 0,59 (37,6 %) | 0,39 (0,26, 0,52)α | 0,55 (35,8 %) | 0,30 (0,16, 0,44)α |
| Εικονικόφάρμακο | 73 | 0,19 (13,0 %) | 0,25 (13,6 %) | ||
αονομαστική τιμή p < 0,0001
Ποιότητα ζωής/αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις στο άσθμα
Η ανάλυση του προκαθορισμένου δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου του ποσοστού ανταπόκρισης κατά ACQ-5 και AQLQ(S) πραγματοποιήθηκε στις 24 εβδομάδες (DRI12544 και VENTURE) και στις 52 εβδομάδες (QUEST, Πίνακας 17). Ως ποσοστό ανταπόκρισης ορίστηκε η βελτίωση της βαθμολογίας κατά 0,5 μονάδες ή περισσότερες (εύρος κλίμακας 0-6 για το ACQ-5 και 1-7 για το AQLQ(S)). Βελτιώσεις στα ACQ-5 και AQLQ(S) παρατηρήθηκαν ήδη από την εβδομάδα 2 και διατηρήθηκαν για 24 εβδομάδες στη μελέτη DRI12544 και 52 εβδομάδες στη μελέτη QUEST. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και στη μελέτη VENTURE.
Πίνακας 17: Ποσοστά ανταποκριθέντων στα ACQ-5 και AQLQ(S) την εβδομάδα 52 στη μελέτη QUEST| PRO | Θεραπεία | EOS≥150 κύτταρα/mc L | ≥300 | EOSκύτταρα/mcL | FeNO≥25 ppb | ||
| N | Ποσοστόανταποκρι θέντων % | N | Ποσοστόανταποκριθέν των (%) | N | Ποσοστόανταποκριθέ ντων (%) | ||
| ACQ-5 | Dupilumab | 39 | 72,9 | 239 | 74,5 | 262 | 74,4 |
| 200 mg Q2W | 5 | ||||||
| Εικονικό | 20 | 64,2 | 124 | 66,9 | 141 | 65,2 | |
| φάρμακο | 1 | ||||||
| Dupilumab | 40 | 70,1 | 248 | 71,0 | 277 | 75,8 | |
| 300 mg Q2W | 8 | ||||||
| Εικονικό | 21 | 64,5 | 129 | 64,3 | 159 | 64,2 | |
| φάρμακο | 7 | ||||||
| AQLQ(S) | Dupilumab | 39 | 66,6 | 239 | 71,1 | 262 | 67,6 |
| 200 mg Q2W | 5 | ||||||
| Εικονικό | 20 | 53,2 | 124 | 54,8 | 141 | 54,6 | |
| φάρμακο | 1 | ||||||
| Dupilumab | 40 | 62,0 | 248 | 64,5 | 277 | 65,3 | |
| 300 mg Q2W | 8 | ||||||
| Εικονικό | 21 | 53,9 | 129 | 55,0 | 159 | 58,5 | |
| φάρμακο | 7 | ||||||
Μελέτη μείωσης των από στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών (VENTURE)
Στη μελέτη VENTURE αξιολογήθηκε η επίδραση του dupilumab στη μείωση της χρήσης από στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών συντήρησης. Τα χαρακτηριστικά αναφοράς παρουσιάζονται στον Πίνακα 12. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν από στόματος κορτικοστεροειδή για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από την έναρξη της μελέτης. Η αρχική μέση χρήση από στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών ήταν 11,75 mg στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 10,75 mg στην ομάδα που έλαβαν dupilumab.
Σε αυτή τη μελέτη διάρκειας 24 βδομάδων, οι παροξύνσεις του άσθματος (ορίστηκαν ως προσωρινή αύξηση στη δόση των από στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών για τουλάχιστον 3 ημέρες) μειώθηκαν κατά 59 % στα υποσύνολα των ασθενών που έλαβαν dupilumab σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (ετησιοποιημένο ποσοστό 0,65 και 1,60 για την ομάδα του dupilumab και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Η αναλογία ποσοστών 0,41 [95 % CI 0,26, 0,63]) και η βελτίωση του FEV1 προ βρογχοδιασταλτικού την εβδομάδα 24 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης ήταν μεγαλύτερη στους συμμετέχοντες που έλαβαν dupilumab, σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (μέση διαφορά LS για το dupilumab έναντι του εικονικού φαρμάκου 0,22 L [95% CI: 0,09 έως 0,34 L]). Οι επιδράσεις στην πνευμονική λειτουργία, καθώς και στη μείωση των από στόματος χορηγούμενων στεροειδών και των παροξύνσεων ήταν παρόμοιες ανεξάρτητα από τα αρχικά επίπεδα των φλεγμονωδών βιολογικών δεικτών τύπου 2 (π.χ., ηωσινόφιλα αίματος, FeNO). Στη μελέτη VENTURE αξιολογήθηκαν επίσης και τα ACQ-5 και AQLQ(S), τα οποία και κατέδειξαν παρόμοιες βελτιώσεις με εκείνες που παρατηρήθηκαν στη μελέτη QUEST.
Τα αποτελέσματα για τη μελέτη VENTURE βάσει των βιολογικών δεικτών αναφοράς παρουσιάζονται στον Πίνακα 18.
Πίνακας 18: Επίδραση του dupilumab στη μείωση της δόσης των OCS, μελέτη VENTURE (αρχικά επίπεδα ηωσινοφίλων στο αίμα ≥ 150 και ≥ 300 κύτταρα/mcL και FeNO ≥ 25 ppb)| Αρχικό επίπεδο EOS αίματος≥ 150 κύτταρα/mcL | Αρχικό επίπεδο EOS αίματος≥ 300 κύτταρα/mcL | FeNO ≥ 25 ppb |
| Dupilumab 300 mg Q2W N=81 | Εικονικό φάρμακ οN=69 | Dupilumab 300 mg Q2W N=48 | Εικονικό φάρμακο N=41 | Dupilumab 300 mg Q2W N=57 | Εικονικό φάρμακ οN=57 | ||
| Κύριο καταληκτικό σημείο (εβδομάδα 24) | |||||||
| Ποσοστιαία μείωση των OCS σε σχέση με την έναρξη της μελέτης | |||||||
| Μέση συνολική ποσοστιαία | 75,91 | 46,51 | 79,54 | 42,71 | 77,46 | 42,93 | |
| μείωση από την έναρξη της | |||||||
| μελέτης (%) | 29,39β | 36,83β | 34,53β | ||||
| Διαφορά (% [95% CI]) | (15,67, 43,12) | (18,94, 54,71) | (19,08, 49,97) | ||||
| (Dupilumab έναντι | |||||||
| εικονικού φαρμάκου) | |||||||
| Διάμεση % μείωση της ημερήσιας δόσης του OCSαπό την έναρξη της μελέτης | 100 | 50 | 100 | 50 | 100 | 50 | |
| Ποσοστιαία μείωση από την | |||||||
| έναρξη της μελέτης | 54,3 | 33,3 | 60,4 | 31,7 | 52,6 | 28,1 | |
| 100 % | 58,0 | 34,8 | 66,7 | 34,1 | 54,4 | 29,8 | |
| ≥ 90 % | 72,8 | 44,9 | 77,1 | 41,5 | 73,7 | 36,8 | |
| ≥ 75 % | 82,7 | 55,1 | 85,4 | 53,7 | 86,0 | 50,9 | |
| ≥ 50 % | 87,7 | 66,7 | 85,4 | 63,4 | 89,5 | 66,7 | |
| > 0 % | 12,3 | 33,3 | 14,6 | 36,6 | 10,5 | 33,3 | |
| Καμία μείωση ή αύξηση | |||||||
| στη δόση του OCS ή | |||||||
| απόσυρση από τη μελέτη | |||||||
| Δευτερεύον καταληκτικό σημείο (εβδομάδα 24)α | |||||||
| Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν μείωση της δόσης του OCS σε επίπεδα<5 mg/ημέρα | 77 | 44 | 84 | 40 | 79 | 34 | |
| Λόγος πιθανοτήτων (95%CI) | 4,29γ(2,04, 9,04) | 8,04δ(2,71, 23,82) | 7,21β(2,69, 19,28) | ||||
αεκτιμήσεις μοντέλου με λογιστική παλινδρόμηση, βονομαστική τιμή p < 0,0001, γονομαστική τιμή p = 0,0001,
δονομαστική τιμή p = 0,0002
Μελέτη μακροχρόνιας επέκτασης (TRAVERSE)
Η μακροχρόνια ασφάλεια του dupilumab σε 2.193 ενήλικες και 89 εφήβους με μέτριο έως σοβαρό άσθμα, συμπεριλαμβανομένων 185 ενηλίκων με άσθμα εξαρτώμενο από κορτικοστεροειδή χορηγούμενα από στόματος, οι οποίοι είχαν συμμετάσχει σε προηγούμενες κλινικές δοκιμές του dupilumab (DRI12544, QUEST και VENTURE), αξιολογήθηκε στην ανοιχτή μελέτη επέκτασης (TRAVERSE) (βλ. παράγραφο 4.8). Η αποτελεσματικότητα που μετρήθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο, ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στις κεντρικές μελέτες και διατηρήθηκε έως και 96 εβδομάδες. Στους ενήλικες με άσθμα εξαρτώμενο από κορτικοστεροειδή χορηγούμενα από στόματος, υπήρξε συνεχής μείωση των παροξύνσεων και βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας έως και 96 εβδομάδες, παρά τη μείωση ή διακοπή της από του στόματος δόσης κορτικοστεροειδών.
Παιδιατρική μελέτη (ηλικίας 6 έως 11 ετών· VOYAGE)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του dupilumab σε παιδιατρικούς ασθενείς αξιολογήθηκαν σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (VOYAGE) διάρκειας 52 εβδομάδων σε 408 ασθενείς ηλικίας 6 έως 11 ετών, με μέτριο έως σοβαρό άσθμα υπό θεραπεία με ενδιάμεσης ή υψηλής δόσης ICS και ένα φάρμακο ελέγχου ή μόνο ICS υψηλής δόσης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη dupilumab (N=273) ή αντίστοιχου εικονικού φαρμάκου (N=135) κάθε δεύτερη εβδομάδα με βάση το σωματικό βάρος, ≤ 30 kg ή > 30 kg,
αντίστοιχα. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε πληθυσμούς με φλεγμονή τύπου 2 που ορίστηκε ως επίπεδα ηωσινοφίλων στο αίμα ≥ 150 κύτταρα/mcL ή FeNO ≥ 20 ppb.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ετησιοποιημένο ποσοστό συμβάντων σοβαρής παρόξυνσης του άσθματος κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου των 52 εβδομάδων και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή στον προβλεπόμενο ποσοστιαίο FEV1 προ βρογχοδιασταλτικού από την έναρξη της μελέτης έως την Εβδομάδα 12. Πρόσθετα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης και τα ποσοστά των ανταποκριθέντων στις βαθμολογίες των ACQ-7-IA και PAQLQ(S)-IA.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά αναφοράς για τη μελέτη VOYAGE παρατίθενται στον Πίνακα 19 παρακάτω.
Πίνακας 19. Δημογραφικά και αρχικά χαρακτηριστικά για τη μελέτη VOYAGE| Παράμετρος | EOS≥ 150 κύτταρα/mc L ή FeNO≥ 20 ppb(N = 350) | EOS≥ 300 κύτταρα/mcL(N = 259) |
| Μέση ηλικία (έτη) (SD) | 8,9 (1,6) | 9,0 (1,6) |
| Γυναίκες, % | 34,3 | 32,8 |
| Λευκοί, % | 88,6 | 87,3 |
| Μέσο σωματικό βάρος (kg) | 36,09 | 35,94 |
| Μέσος αριθμός παροξύνσεων το προηγούμενο έτος (± SD) | 2,47 (2,30) | 2,64 (2,58) |
| Δόση ICS (%) Μέτρια Υψηλή | 55,743,4 | 54,444,4 |
| FEV1 (L) προ δόσης στην έναρξη της μελέτης (± SD) | 1,49 (0,41) | 1,47 (0,42) |
| Μέσος προβλεπόμενος ποσοστιαίος FEV1 (%) (± SD) | 77,89 (14,40) | 76,85 (14,78) |
| Μέση αναστρεψιμότητα % (± SD) | 27,79 (19,34) | 22,59 (20,78) |
| Μέση βαθμολογία ACQ-7-IA (± SD) | 2,14 (0,72) | 2,16 (0,75) |
| Μέση βαθμολογία PAQLQ(S)-IA (± SD) | 4,94 (1,10) | 4,93 (1,12) |
| Ιατρικό ιστορικό ατοπίας % Συνολικά (ΑΔ %, ΑΡ %) | 94(38,9, 82,6) | 96,5(44,4, 85,7) |
| Μέση ολική IgE IU/ml (± SD) | 905,52 (1140,41) | 1077,00 (1230,83) |
| Μέσο επίπεδο FeNO ppb (± SD) | 30,71 (24,42) | 33,50 (25,11) |
| % ασθενών με FeNO ≥ 20 ppb | 58 | 64,1 |
| Μέσος αρχικός αριθμός ηωσινοφίλων (± SD) κύτταρα/mcL | 570 (380) | 710 (360) |
| % ασθενών με EOS≥ 150 κύτταρα/mcL≥ 300 κύτταρα/mcL | 94,674 | 0100 |
ICS = εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, FEV1 = μέγιστος εκπνεόμενος όγκος σε 1 δευτερόλεπτο, ACQ-7-IA = ερωτηματολόγιο για τον έλεγχο του άσθματος-7 που συμπληρώνεται από τον ερωτώντα, PAQLQ(S)-IA = ερωτηματολόγιο για την ποιότητα ζωής των παιδιατρικών ασθενών με άσθμα με τυποποιημένες δραστηριότητες που συμπληρώνεται από τον ερωτώντα, ΑΔ = ατοπική δερματίτιδα, ΑΡ = αλλεργική ρινίτιδα, EOS = ηωσινόφιλα στο αίμα, FeNO = κλάσμα εκπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου
Το dupilumab μείωσε σημαντικά το ετησιοποιημένο ποσοστό σοβαρών παροξύνσεων του άσθματος κατά την περίοδο θεραπείας των 52 εβδομάδων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στον πληθυσμό με φλεγμονή τύπου 2 και στον πληθυσμό που ορίστηκε με βάση αρχικά επίπεδα ηωσινοφίλων στο αίμα ≥ 300 κύτταρα/mcL ή με αρχικά επίπεδα FeNO ≥ 20 ppb. Κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στον προβλεπόμενο ποσοστιαίο FEV1 προ βρογχοδιασταλτικού παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 12.
Βελτιώσεις παρατηρήθηκαν επίσης και στα ACQ-7-IA και PAQLQ(S)-IA την εβδομάδα 24, οι οποίες και διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 52. Μεγαλύτερα ποσοστά ανταποκριθέντων παρατηρήθηκαν στα ACQ-7-IA και PAQLQ(S)-IA, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 24. Τα αποτελέσματα ως προς την αποτελεσματικότητα για τη μελέτη VOYAGE παρουσιάζονται στον Πίνακα 20.
Στον πληθυσμό με φλεγμονή τύπου 2, η μέση μεταβολή LS στον FEV1 προ βρογχοδιασταλτικού από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 ήταν 0,22 L στην ομάδα του dupilumab και 0,12 L στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου 0,10 L (95% CI: 0,04, 0,16). Η επίδραση της θεραπείας διατηρήθηκε κατά την περίοδο θεραπείας των
52 εβδομάδων, με μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου την Εβδομάδα 52 0,17 L (95% CI: 0,09, 0,24).
Στον πληθυσμό που ορίστηκε με βάση αρχικό αριθμό ηωσινοφίλων στο αίμα ≥ 300 κύτταρα/mcL, η μέση μεταβολή LS στον FEV1 προ βρογχοδιασταλτικού από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 ήταν 0,22 L στην ομάδα του dupilumab και 0,12 L στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου 0,10 L (95% CI: 0,03, 0,17). Η επίδραση της θεραπείας διατηρήθηκε κατά την περίοδο θεραπείας των 52 εβδομάδων, με μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 52 0,17 L (95% CI: 0,09, 0,26).
Και στους δύο πληθυσμούς κύριας αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας παρατηρήθηκε ταχεία βελτίωση στον FEF25-75% και στον FEV1/FVC (διαφορά παρατηρήθηκε ήδη από την εβδομάδα 2), η οποία και διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 52 εβδομάδων, βλ. Πίνακα 20.
Πίνακας 20: Ποσοστό σοβαρών παροξύνσεων, μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στον FEV1, στα ποσοστά ανταποκριθέντων στα ACQ-7-IA και PAQLQ(S)-IA στη μελέτη VOYAGE
| Θεραπεία | EOS ≥ 150 κύτταρα/mcL ή FeNO ≥ 20 ppb | EOS≥ 300 κύτταρα/mcL | FeNO≥20 ppb | ||||||
| Ετησιοποιημένο ποσοστό σοβαρών παροξύνσεων σε διάστημα 52 εβδομάδων | |||||||||
| N | Ποσοστό (95% CI) | Αναλογία ποσοστού(95% CI) | N | Ποσοστό (95% CI) | Αναλογία ποσοστού(95% CI) | N | Ποσοστό (95% CI) | Αναλογία ποσοστού(95% CI) | |
| Dupilumab100 mg Q2W(<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) | 236 | 0,305(0,223, 0,416) | 0,407β (0,274, 0,605) | 175 | 0,235(0,160, 0,345) | 0,353β (0,222, 0,562) | 141 | 0,271(0,170, 0,432) | 0,384γ (0,227, 0,649) |
| Εικονικό φάρμακο | 114 | 0,748(0,542,1,034) | 84 | 0,665(0,467, 0,949) | 62 | 0,705(0,421, 1,180) | |||
| Μέση μεταβολή στον προβλεπόμενο ποσοστιαίο FEV1 από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 | |||||||||
| N | Μέση Δ LS σε σχέση με την έναρξητης μελέτης | Μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου(95% CI) | N | Μέση Δ LS σε σχέση με την έναρξητης μελέτης | Μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου(95% CI) | N | Μέση Δ LS σε σχέση με την έναρξητης μελέτης | Μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου(95% CI) | |
| Dupilumab100 mg Q2W(<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) | 229 | 10,53 | 5,21γ (2,14, 8,27) | 168 | 10,15 | 5,32δ (1,76, 8,88) | 141 | 11,36 | 6,74δ (2,54, 10,93) |
| Εικονικό φάρμακο | 110 | 5,32 | 80 | 4,83 | 62 | 4,62 | |||
| Μέση μεταβολή στον προβλεπόμενο ποσοστιαίο FEF 25-75% από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 | |||||||||
| N | Μέση Δ LS σε σχέση με την έναρξη της μελέτης | Μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου(95% CI) | N | Μέση Δ LS σε σχέση με την έναρξη της μελέτης | Μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου(95% CI) | N | Μέση Δ LS σε σχέση με την έναρξη της μελέτης | Μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου(95% CI) | |
| Dupilumab100 mg Q2W(<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) | 229 | 16,70 | 11,93ε (7,44, 16,43) | 168 | 16,91 | 13,92ε (8,89, 18,95) | 141 | 17,96 | 13,97ε (8,30, 19,65) |
| Εικονικόφάρμακο | 110 | 4,76 | 80 | 2,99 | 62 | 3,98 | |||
| Μέση μεταβολή στο FEV1/FVC % σε σχέση με την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12 | |||||||||
| N | Μέση Δ LS σε σχέση με την έναρξη της μελέτης | Μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου(95% CI) | N | Μέση Δ LS σε σχέση με την έναρξη της μελέτης | Μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου(95% CI) | N | Μέση Δ LS σε σχέση με την έναρξη της μελέτης | Μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου(95% CI) | |
| Dupilumab100 mg Q2W(<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) | 229 | 5,67 | 3,73ε (2,25, 5,21) | 168 | 6,10 | 4,63ε (2,97, 6,29) | 141 | 6,84 | 4,95ε (3,08, 6,81) |
| Εικονικό φάρμακο | 110 | 1,94 | 80 | 1,47 | 62 | 1,89 | |||
| ACQ-7-IA την Εβδομάδα 24a | |||||||||
| N | Ποσοστό ανταπο κριθέντ ων % | ORέναντι του εικονικ ού φαρμάκ ου(95% CI) | N | Ποσοστό ανταποκ ριθέντων% | ORέναντι του εικονικ ού φαρμάκ ου(95% CI) | N | Ποσοστό ανταποκρ ιθέντων% | ORέναντι του εικονικ ού φαρμά κου(95% CI) | |
| Dupilumab 100 mg Q2W(<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) | 236 | 79,2 | 1,82ζ (1,02, 3,24) | 175 | 80,6 | 2,79στ (1,43, 5,44) | 141 | 80,9 | 2,60ζ (1,21, 5,59) |
| Εικονικόφάρμακο | 114 | 69,3 | 84 | 64,3 | 62 | 66,1 | |||
| PAQLQ(S)-IA την Εβδομάδα 24a | |||||||||
| N | Ποσοστό ανταποκριθέ ντων % | OR έναντι του εικονικού φαρμάκου (95% CI) | N | Ποσοστό ανταποκ ριθέντων% | OR έναντι του εικονικού φαρμάκου(95% CI) | N | Ποσοστό ανταποκρ ιθέντων% | OR έναντιτου εικονικού φαρμάκου(95% CI) | |
| Dupilumab 100 mg Q2W(<30 kg)/200 mg Q2W(≥30 kg) | 211 | 73,0 | 1,57(0,87, 2,84) | 158 | 72,8 | 1,84(0,92, 3,65) | 131 | 75,6 | 2,09(0,95, 4,61) |
| Εικονικό φάρμακο | 107 | 65,4 | 81 | 63,0 | 61 | 67,2 | |||
αως ποσοστό ανταποκριθέντων ορίστηκε η βελτίωση της βαθμολογίας κατά 0,5 μονάδες και άνω (εύρος κλίμακας 0-6 για το ACQ-7-IA και 1-7 για το PAQLQ(S))
βτιμή p < 0,0001, γτιμή p < 0,001, δτιμή p < 0,01 (όλες οι τιμές ήταν στατιστικά σημαντικές έναντι του εικονικού φαρμάκου με προσαρμογή ως προς την πολλαπλότητα), εονομαστική τιμή p < 0,0001, στονομαστική τιμή p < 0,01, ζονομαστική τιμή p < 0,05
Σημαντικές βελτιώσεις στον προβλεπόμενο ποσοστιαίο FEV1 παρατηρήθηκαν ήδη από την εβδομάδα 2 και διατηρήθηκαν μέχρι την εβδομάδα 52 στη μελέτη VOYAGE.
Οι βελτιώσεις στον προβλεπόμενο ποσοστιαίο FEV1 συναρτήσει του χρόνου στη μελέτη VOYAGE παρουσιάζονται στην Εικόνα 2.
Εικόνα 2: Μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στον προβλεπόμενο ποσοστιαίο FEV1 (L) προ βρογχοδιασταλτικού συναρτήσει του χρόνου στη μελέτη VOYAGE (αρχικό επίπεδο ηωσινοφίλων στο αίμα ≥ 150 κύτταρα/mcL ή FeNO ≥ 20 ppb, Αρχικό επίπεδο ηωσινοφίλων
≥ 300 κύτταρα/mcL και αρχικό επίπεδο FeNO ≥ 20 ppb)| Αρχικό επίπεδο ηωσινοφίλων≥ 150 κύτταρα/mcL ή FeNO≥ 20 ppb | Αρχικό επίπεδο ηωσινοφίλων≥ 300 κύτταρα/mcL | Αρχικό επίπεδο FeNO ≥ 20 ppb |
Στη μελέτη VOYAGE, στον πληθυσμό με φλεγμονή τύπου 2, ο μέσος ετησιοποιημένος συνολικός αριθμός κύκλων συστηματικών κορτικοστεροειδών λόγω του άσθματος μειώθηκε κατά 59,3% έναντι του εικονικού φαρμάκου (0,350 [95% CI: 0,256, 0,477] έναντι 0,860 [95% CI: 0,616, 1,200]). Στον πληθυσμό που ορίστηκε με βάση το αρχικό επίπεδο ηωσινοφίλων ≥ 300 κύτταρα/mcL, ο μέσος ετησιοποιημένος συνολικός αριθμός κύκλων συστηματικών κορτικοστεροειδών λόγω του άσθματος μειώθηκε κατά 66,0% έναντι του εικονικού φαρμάκου (0,274 [95% CI: 0,188, 0,399] έναντι 0,806
[95% CI: 0,563, 1,154]).
Το dupilumab βελτίωσε τη συνολική κατάσταση της υγείας, σύμφωνα με την οπτική αναλογική κλίμακα του Ευρωπαϊκού Ερωτηματολογίου για την Ποιότητα Ζωής 5 Διαστάσεων για τους Νέους (EQ-VAS) τόσο στον πληθυσμό με φλεγμονή τύπου 2 όσο και στον πληθυσμό με αρχικό επίπεδο ηωσινοφίλων στο αίμα ≥ 300 κύτταρα/mcL την εβδομάδα 52. Η μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 4,73 (95% CI: 1,18, 8,28) και 3,38 (95% CI: -0,66, 7,43), αντίστοιχα.
Το dupilumab μείωσε την επίπτωση του άσθματος των παιδιατρικών ασθενών στην ποιότητα ζωής των φροντιστών, σύμφωνα με το Ερωτηματολόγιο για την Ποιότητα Ζωής των Παιδιατρικών Ασθενών (PACQLQ) τόσο στον πληθυσμό με φλεγμονή τύπου 2 όσο και στον πληθυσμό με αρχικό επίπεδο ηωσινοφίλων στο αίμα ≥ 300 κύτταρα/mcL την εβδομάδα 52. Η μέση διαφορά LS έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,47 (95% CI: 0,22, 0,72) και 0,50 (95% CI: 0,21, 0,79), αντίστοιχα.
Μελέτη μακροχρόνιας επέκτασης (EXCURSION)
Η αποτελεσματικότητα του dupilumab, μετρημένη ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο, αξιολογήθηκε σε 365 παιδιατρικούς ασθενείς με άσθμα (ηλικίας 6 έως 11 ετών) στη μελέτη μακροχρόνιας επέκτασης (EXCURSION). Παρατηρήθηκαν διαρκείς μειώσεις στις παροξύνσεις που απαιτούν νοσηλεία και/ή επισκέψεις στα επείγοντα περιστατικά και μείωση της έκθεσης σε συστηματικά κορτικοστεροειδή χορηγούμενα από του στόματος. Παρατηρήθηκαν διαρκείς βελτιώσεις στη λειτουργία των πνευμόνων σε πολλές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένων του προβλεπόμενου ποσοστιαίου FEV1, του προβλεπόμενου ποσοστιαίου FVC, της αναλογίας FEV1/FVC και του προβλεπόμενου ποσοστιαίου FEF 25-75%. Επιπλέον, το 75% των ασθενών πέτυχε και/ή διατήρησε φυσιολογική λειτουργία των πνευμόνων με προ βρογχοδιασταλτικό προβλεπόμενο ποσοστιαίο FEV1> 80% μέχρι το τέλος της EXCURSION. Η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε για συνολική διάρκεια θεραπείας έως και 104 εβδομάδες (VOYAGE και EXCURSION).
Κλινική αποτελεσματικότητα στην ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα (EoE)
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 1 έως 11 ετών με EoE
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του dupilumab αξιολογήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 11 ετών με EoE σε μία μελέτη δύο μερών διάρκειας 52 εβδομάδων (Μέρος A & Μέρος B της EoE KIDS). Όλοι οι ασθενείς που εντάχθηκαν έπρεπε να έχουν εμφανίσει αποτυχία με συμβατική φαρμακευτική θεραπεία (αναστολείς της αντλίας πρωτονίων), το 77,5% είχαν λάβει άλλη συμβατική φαρμακευτική θεραπεία (τοπικά κορτικοστεροειδή από στόματος) πριν από την ένταξη και το 53,5% των ασθενών δεν ελέγχονταν επαρκώς, είχαν δυσανεξία αντένδειξη στην από στόματος χορηγούμενη τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Οι κατάλληλοι ασθενείς είχαν ≥15 ενδοεπιθηλιακά ηωσινόφιλα ανά πεδίο υψηλής ισχύος (eos/hpf) παρά τον κύκλο θεραπείας με αναστολέα αντλίας πρωτονίων (PPI) είτε πριν είτε κατά τη διάρκεια της περιόδου προκαταρκτικής αξιολόγησης και ιστορικό σημείων και συμπτωμάτων EoE. Το Μέρος A ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 16 εβδομάδων. Το Μέρος B ήταν μία περίοδος επέκτασης της δραστικής θεραπείας για την αξιολόγηση των σχημάτων dupilumab για επιπλέον 36 εβδομάδες.
Στο Μέρος A αξιολογήθηκε το dupilumab έναντι αντίστοιχου εικονικού φαρμάκου σε δοσολογικά σχήματα με βάση το σωματικό βάρος (≥5 έως <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 έως <30 kg (200 mg Q2W) και ≥30 έως <60 kg (300 mg Q2W). Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του dupilumab επιλέχτηκε για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 11 ετών με σωματικό βάρος ≥40 kg (300 mg QW) με βάση
προσομοιώσεις με ένα μοντέλο πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής για την αντιστοίχιση των εκθέσεων ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 12 έως 17 ετών με EoE που έλαβαν 300 mg QW για τους οποίους παρατηρήθηκε ιστολογική και συμπτωματική αποτελεσματικότητα [βλ. παράγραφο 5.1 και παράγραφο 5.2].
Στο Μέρος Α, εντάχθηκαν συνολικά 71 ασθενείς. Η μέση ηλικία ήταν τα 7 έτη (εύρος 1 έως 11 ετών), το διάμεσο σωματικό βάρος ήταν 24,8 kg, το 74,6% των ασθενών ήταν άνδρες, το 87,3% ήταν Λευκοί, το 9,9% ήταν Μαύροι και το 1,4% ήταν Ασιάτες. Συνολικά 55 ασθενείς από το Μέρος A συνέχισαν στο Μέρος B.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στο Μέρος A ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ιστολογική ύφεση, η οποία ορίζεται ως μέγιστος αριθμός ενδοεπιθηλιακών ηωσινοφίλων οισοφάγου ≤6 eos/hpf την Εβδομάδα 16. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν μέγιστο αριθμό ενδοεπιθηλιακών ηωσινοφίλων οισοφάγου <15 και τη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στα ακόλουθα: μέγιστος αριθμός ενδοεπιθηλιακών ηωσινοφίλων οισοφάγου (eos/hpf), απόλυτη μεταβολή στη Μέση Βαθμολογία Βαρύτητας από το Σύστημα Ιστολογικής Βαθμολόγησης (EoEHSS), απόλυτη μεταβολή στη Μέση Βαθμολογία Σταδίου από το EoEHSS και απόλυτη μεταβολή στην Ενδοσκοπική Βαθμολογία Αναφοράς της EoE
(EoE-EREFS). Η επίπτωση των σημείων της EoE μετρήθηκε χρησιμοποιώντας τις αναφερόμενες εκβάσεις που παρατηρήθηκαν. Με τι Ερωτηματολόγιο Σημείων/Συμπτωμάτων EoE-Φροντιστή (PESQ-C) αξιολογήθηκε το ποσοστό των ημερών με ένα ή περισσότερα σημεία EoE και με τη Βαθμολογία Συμπτωμάτων Παιδιατρικής Ηωσινοφιλικής Οισοφαγίτιδας (PEESS) αξιολογήθηκαν η συχνότητα και η βαρύτητα των σημείων EoE.
Τα αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα για το Μέρος Α παρουσιάζονται παρακάτω στον Πίνακα 21.
Πίνακας 21: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα του dupilumab την Εβδομάδα 16 σε συμμετέχοντες ηλικίας 1 έως 11 ετών με EoE (Μέρος Α της EoE KIDS)| Dupilumab aN=37 | Εικονικό φάρμακο N=34 | Διαφορά έναντι εικ. φαρμάκου(95% CI) | |
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο | |||
| Ποσοστό συμμετεχόντων που πέτυχαν ιστολογική ύφεση (μέγιστος αριθμός ενδοεπιθηλιακών ηωσινόφιλωνοισοφάγου ≤6 eos/hpf), n (%)β | 25(67,6) | 1(2,9) | 64,5(48,19, 80,85) |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | |||
| Ποσοστό συμμετεχόντων που πέτυχαν μέγιστο αριθμό ενδοεπιθηλιακών ηωσινόφιλωνοισοφάγου < 15 eos/hpf), n (%)β | 31(83,8) | 1(2,9) | 81(68,07, 94,10) |
| Ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στον μέγιστο αριθμό ενδοεπιθηλιακώνηωσινόφιλων οισοφάγου (eos/hpf), μέσος όρος LS (SE)γ | -86,09(11,84) | 20,98(12,23) | -107,07(-139,25, -74,90) |
| Απόλυτη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στη Μέση Βαθμολογία Βαρύτητας (0-3δ) από το Σύστημα Ιστολογικής Βαθμολόγησης (EoEHSS), μέσοςόρος LS (SE) | -0,879(0,05) | 0,023(0,05) | -0,902(-1,03, -0,77) |
| Απόλυτη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στη Μέση | -0,835(0,05) | 0,048(0,05) | -0,883(-1,01, -0,76) |
| Dupilumab aN=37 | Εικονικό φάρμακο N=34 | Διαφορά έναντι εικ. φαρμάκου (95% CI) | |
| Βαθμολογία Σταδίου (0-3δ) από το EoEHSS, μέσος όρος LS (SE) | |||
| Απόλυτη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στη Βαθμολογία στην Ενδοσκοπική Βαθμολογία Αναφοράς της EoE (EoE-EREFS) (0-18ε) μέσος όροςLS (SE) | -3,5(0,42) | 0,3(0,45) | -3,8(-4,94, -2,63) |
α Το DUPIXENT αξιολογήθηκε σε κλιμακούμενα δοσολογικά σχήματα με βάση το σωματικό βάρος: ≥5 έως
<15 kg (100 mg Q2W), ≥15 έως <30 kg (200 mg Q2W) και ≥30 έως <60 kg (300 mg Q2W).
β Για την ιστολογική ύφεση, η διαφορά στα ποσοστά υπολογίζεται με χρήση της μεθόδου Mantel-Haenszel, με προσαρμογή για την ομάδα σωματικού βάρους στην έναρξη (≥5 έως <15 kg, ≥15 έως <30 kg και ≥30 έως
<60 kg).
γ Η διαφορά στην απόλυτη μεταβολή ή στην ποσοστιαία μεταβολή υπολογίζεται με χρήση μοντέλου ANCOVA με τη μέτρηση στην έναρξη της μελέτης ως συμμεταβλητή και τη θεραπεία και τα αρχικά στρώματα των ομάδων σωματικού βάρους (≥5 έως <15 kg, ≥15 έως <30 kg και ≥30 έως <60 kg) ως σταθερούς παράγοντες.
δ Οι βαθμολογίες EoEHSS κυμαίνονται από 0 έως 3. Οι υψηλότερες βαθμολογίες υποδηλώνουν μεγαλύτερη βαρύτητα και έκταση των ιστολογικών ανωμαλιών.
ε Οι συνολικές βαθμολογίες EoE-EREFS κυμαίνονται από 0 έως 18. Οι υψηλότερες βαθμολογίες υποδηλώνουν χειρότερα ενδοσκοπικά ευρήματα αναφορικά με τη φλεγμονή και την αναδιαμόρφωση.
Στο Μέρος A, μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη dupilumab πέτυχαν ιστολογική ύφεση (μέγιστος αριθμός ενδοεπιθηλιακών ηωσινόφιλων οισοφάγου ≤6 eos/hpf) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των συμμετεχόντων με ιστολογική ύφεση που παρατηρήθηκε μετά τις 16 εβδομάδες θεραπείας στο Μέρος A διατηρήθηκε για 52 εβδομάδες στο Μέρος B.
Αριθμητική βελτίωση στο ποσοστό των ημερών με 1 ή περισσότερα σημεία EoE (PESQ-C) παρατηρήθηκε μετά τις 16 εβδομάδες θεραπείας στο Μέρος A το οποίο και διατηρήθηκε για 52 εβδομάδες στο Μέρος B.
Ονομαστικά σημαντική βελτίωση στη συχνότητα και τη βαρύτητα των σημείων EoE (PEESS-Φροντιστής) παρατηρήθηκε μετά τις 16 εβδομάδες θεραπείας στο Μέρος Α. Το PEESS-Φροντιστής δεν μετρήθηκε στο Μέρος Β.
Ενήλικες και έφηβοι με ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα
Για τα κλινικά δεδομένα σε ενήλικες και εφήβους με ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το dupilumab 300 mg.
Κλινική αποτελεσματικότητα στη χρόνια αυθόρμητη κνίδωση (ΧΑΚ)
Το πρόγραμμα ανάπτυξης για τη χρόνια αυθόρμητη κνίδωση (ΧΑΚ) περιλάμβανε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας 24 εβδομάδων (Μελέτη CUPID Α, Μελέτη CUPID Β και Μελέτη CUPID C). Σε όλες τις κλινικές μελέτες για τη ΧΑΚ, το dupilumab χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με H1 αντιισταμινικά. Η αποτελεσματικότητα του dupilumab σε ασθενείς με ΧΑΚ υποστηρίζεται από τις Μελέτες CUPID A και C, στις οποίες εντάχθηκαν ενήλικες και παιδιατρικοί (ηλικίας 6 έως 17 ετών) ασθενείς που ήταν συμπτωματικοί παρά τη χρήση H1 αντιισταμινικών και δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπείες με anti-IgE. Η ασφάλεια του dupilumab σε ασθενείς με ΧΑΚ υποστηρίζεται από τις Μελέτες CUPID A, B και C. Στις Μελέτες CUPID οι ασθενείς στην ομάδα του dupilumab έλαβαν υποδόριες ενέσεις dupilumab σε δόση 600 mg την Ημέρα 1 και στη συνέχεια 300 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (Q2W). Οι έφηβοι ασθενείς με σωματικό βάρος < 60 kg έλαβαν dupilumab σε δόση 400 mg την Ημέρα 1 και στη συνέχεια 200 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (Q2W).
CUPID Μελέτη A και Μελέτη C
Οι Μελέτες CUPID A και C αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα του dupilumab σε συμμετέχοντες με ΧΑΚ οι οποίοι ήταν συμπτωματικοί παρά τη χρήση H1 αντιισταμινικών και δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με anti-IgE. Σε αυτές τις μελέτες εντάχθηκαν 289 ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν dupilumab κάθε δύο εβδομάδες (N=144) ή εικονικό φάρμακο (N=145) επιπρόσθετα σε βασική θεραπεία με αντιισταμινικά.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς στη βαθμολογία ενεργότητας της κνίδωσης σε διάστημα 7 ημερών (UAS7) την Εβδομάδα 24. Η βαρύτητα της νόσου μετρήθηκε με την εβδομαδιαία βαθμολογία ενεργότητας της κνίδωσης (UAS7, εύρος 0–42), η οποία είναι ένας σύνθετος δείκτης που περιλαμβάνει την εβδομαδιαία βαθμολογία βαρύτητας του κνησμού (ISS7, εύρος 0–21) και την εβδομαδιαία βαθμολογία βαρύτητας κνιδώσεων (HSS7, εύρος 0–21).
Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς στη βαθμολογία βαρύτητας του κνησμού σε διάστημα 7 ημερών (ISS7) την Εβδομάδα 24. Η βαθμολογία ISS7 ορίστηκε ως το άθροισμα των ημερήσιων βαθμολογιών βαρύτητας του κνησμού (ISS) που καταγράφονταν την ίδια ώρα της ημέρας για μία περίοδο 7 ημερών, με εύρος από 0 έως 21. Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή αναφοράς στη βαθμολογία βαρύτητας κνιδώσεων σε διάστημα 7 ημερών (HSS7) την Εβδομάδα 24 και το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν UAS7≤6 και UAS7=0 την Εβδομάδα 24.
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα αρχικά χαρακτηριστικά στις Μελέτες CUPID Α και C παρέχονται παρακάτω στον Πίνακα 22.
Πίνακας 22: Δημογραφικά στοιχεία και αρχικά χαρακτηριστικά στις Μελέτες CUPID Α και C| Παράμετρος | Μελέτη CUPID A(N=138) | Μελέτη CUPID C(N=151) | Συγκεντρωτικά(N=289) |
| Ηλικία (έτη), μέση τιμή (SD) | 41,3 (15,5) | 44,7 (16,9) | 43,1 (16,3) |
| % ανδρών | 34,1 | 29,8 | 31,8 |
| ΔΜΣ (kg/m2), μέση τιμή (SD) | 27,67 (6,47) | 26,81 (6,16) | 27,22 (6,31) |
| Διάρκεια νόσου, μέση τιμή (SD) | 5,7 (8,5) | 6,5 (9,8) | 6,1 (9,2) |
| Αρχική βαθμολογία UAS7, μέση τιμή (SD) | 31,3 (7,7) | 28,3 (7,5) | 29,8 (7,7) |
| Σοβαρή ενεργότητα ΧΑΚ (UAS7≥28) | 70,3 | 59,6 | 64,7 |
| Αρχική βαθμολογία ISS7, μέση τιμή (SD) | 15,9 (4,0) | 15,1 (3,8) | 15,5 (3,9) |
| Αρχική βαθμολογία HSS7, μέση τιμή (SD) | 15,4 (4,3) | 13,2 (4,7) | 14,2 (4,7) |
| Αρχική βαθμολογία UCT, μέση τιμή (SD) | 3,7 (2,3) | 5,2 (3,2) | 4,5 (2,9) |
| Αρχική ολική IgE (IU/mL,) διάμεση τιμή | 101,0 | 107,3 | 103,0 |
Τα αποτελέσματα για τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στις Μελέτες CUPID A και C παρουσιάζονται στον Πίνακα 23.
Πίνακας 23: Αποτελέσματα για το πρωτεύον και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στις Μελέτες CUPID Α και C| ΜΕΛΕΤΗ CUPID A | Μελέτη CUPID C | |||||
| Dupilumab | Εικονικό | Διαφορά | Dupilumab | Εικονικό | Διαφορά (95% | |
| (N=70) | φάρμακο | (95% CI) για | (N=74) | φάρμακο | CI) για το | |
| (N=68) | το dupilumab | (N=77) | dupilumab | |||
| έναντι του | έναντι του | |||||
| εικονικού | εικονικού | |||||
| φαρμάκουβ | φαρμάκουβ | |||||
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο | ||||||
| Μεταβολή της UAS7 | -20,53 (1,76) | -12,00 (1,81) | -8,53 (-13,16, - | -15,86 | -11,21 | -4,65 |
| από την αρχική τιμή | 3,90) | (2,66) | (2,65) | (-8,65, -0,65) | ||
| αναφοράς έως την | ||||||
| Εβδομάδα 24α | ||||||
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | ||||||
| Μεταβολή της ISS7 από | -10,24 (0,91) | -6,01 (0,94) | -4,23 (-6,63, - | -8,64 | -6,10 | -2,54 |
| την αρχική τιμή | 1,84) | (1,41) | (1,40) | (-4,65, -0,43) | ||
| αναφοράς έως την | ||||||
| Εβδομάδα 24α | ||||||
| Μεταβολή της HSS7 | -10,28 (0,91) | -5,90 (0,93) | -4,38 (-6,78, - | -7,27 | -5,11 | -2,17 |
| από την αρχική τιμή | 1,98) | (1,32) | (1,31) | (-4,15, -0,19) | ||
| αναφοράς έως την | ||||||
| Εβδομάδα 24α | ||||||
| Dupilumab | Εικονικό | Λόγος | Dupilumab | Εικονικό | Λόγος | |
| (N=70) | φάρμακο | πιθανοτήτων | (N=74) | φάρμακο | πιθανοτήτων | |
| (N=68) | (95% CI) για | (N=77) | (95% CI) για | |||
| το dupilumab | το dupilumab | |||||
| έναντι του | έναντι του | |||||
| εικονικού | εικονικού | |||||
| φαρμάκουβ | φαρμάκουβ | |||||
| Ποσοστό ασθενών με | 32 (45,7) | 16 (23,5) | 2,848 (1,301, | 30 | 18 | 3,137 |
| UAS7 ≤6 την | 6,234) | (40,5) | (23,4) | (1,371, 7,176) | ||
| Εβδομάδα 24α | ||||||
| Ποσοστό ασθενών με | 22 (31,4) | 9 (13,2) | 2,908 (1,173, | 22 | 14 | 2,677 |
| UAS7 = 0 την | 7,209) | (29,7) | (18,2) | (1,127, 6,359) | ||
| Εβδομάδα 24α | ||||||
α Οι τιμές που παρουσιάζονται είναι η μέση μεταβολή LS από την αρχική τιμή αναφοράς (SE) για τις συνεχείς μεταβλητές και ο αριθμός και το ποσοστό των ανταποκριθέντων ασθενών για τις δυαδικές μεταβλητές.
β Η διαφορά είναι η μέση διαφορά LS για τις συνεχείς μεταβλητές και ο λόγος πιθανοτήτων για τις δυαδικές μεταβλητές.
Η θεραπεία με dupilumab επέφερε βελτίωση της UAS7 με την πάροδο του χρόνου κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας των 24 εβδομάδων (Εικόνα 3).
Εικόνα 3: Μέση μεταβολή LS από την αρχική τιμή αναφοράς στην UAS7 έως την Εβδομάδα 24 στον πληθυσμό ITT των Μελετών CUPID Α και C| Εικ. 3a. Μελέτη A | Εικ. 3b. Μελέτη C |
Παρατηρήθηκε παρόμοια βελτίωση στην HSS7 και την ISS7 σε διάστημα 24 εβδομάδων. Παιδιατρικός πληθυσμός
Ατοπική δερματίτιδα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του dupilumab έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών και άνω με ατοπική δερματίτιδα. Η χρήση του dupilumab σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα υποστηρίζεται από τη μελέτη AD-1526, στην οποία συμπεριλήφθηκαν 251 έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα, τη μελέτη AD-1652 στην οποία συμπεριλήφθηκαν 367 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 έως 11 ετών με σοβαρή ατοπική δερματίτιδα και τη μελέτη AD-1539 στην οποία συμπεριλήφθηκαν 162 παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα (125 από τα οποία είχαν σοβαρή ατοπική δερματίτιδα). Η μακροχρόνια χρήση υποστηρίζεται από τη μελέτη AD-1434 στην οποία εντάχθηκαν 823 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως 17 ετών, από τους οποίους 275 ήταν έφηβοι, 368 ήταν παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών και 180 ήταν παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα ήταν σε γενικές γραμμές σε συμφωνία μεταξύ των παιδιών ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών, 6 έως
11 ετών, των εφήβων (ηλικίας 12 έως 17 ετών) και των ενήλικων ασθενών με ατοπική δερματίτιδα (βλ. παράγραφο 4.8). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας
< 6 μηνών) με ατοπική δερματίτιδα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Άσθμα
Συνολικά 107 έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών με μέτριο έως σοβαρό άσθμα εντάχθηκαν στη μελέτη QUEST και έλαβαν 200 mg (N=21) ή 300 mg (N=18) dupilumab (ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο για τις δόσεις των 200 mg [N=34] ή των 300 mg [N=34]) κάθε δεύτερη εβδομάδα.
Αποτελεσματικότητα ως προς τις σοβαρές παροξύνσεις του άσθματος και την πνευμονική λειτουργία παρατηρήθηκε τόσο στους εφήβους όσο και στους ενήλικες. Για αμφότερες τις δόσεις των 200 mg και 300 mg χορηγούμενες κάθε δεύτερη εβδομάδα, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στον FEV1 (μέση μεταβολή LS από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 12) (0,36 L και 0,27 L, αντίστοιχα). Για τη δόση των 200 mg χορηγούμενη κάθε δεύτερη εβδομάδα, οι ασθενείς εμφάνισαν μείωση του ποσοστού των σοβαρών παροξύνσεων ανάλογη με εκείνη στους ενήλικες. Το προφίλ ασφαλείας σε εφήβους ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό στους ενήλικες.
Συνολικά 89 έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών με μέτριο έως σοβαρό άσθμα συμμετείχαν στην ανοιχτή μακροχρόνια μελέτη (TRAVERSE). Σε αυτή τη μελέτη, η αποτελεσματικότητα που μετρήθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο, ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στις κεντρικές μελέτες και διατηρήθηκε έως και 96 εβδομάδες.
Συνολικά 408 παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών με μέτριο έως σοβαρό άσθμα εντάχθηκαν στη μελέτη VOYAGE, στην οποία αξιολογήθηκαν οι δόσεις των 100 mg Q2W και 200 mg Q2W. Η αποτελεσματικότητα του dupilumab 300 mg Q4W σε παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών προκύπτει από την αποτελεσματικότητα των 100 mg και 200 mg Q2W στη μελέτη VOYAGE και των 200 mg και
300 mg Q2W σε ενήλικες και εφήβους (QUEST). Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας της μελέτης VOYAGE μπορούσαν να συμμετάσχουν στην ανοικτή μελέτη επέκτασης (EXCURSION). Δεκαοχτώ (≥ 15 kg έως < 30 kg) από τους 365 ασθενείς εκτέθηκαν στη δόση των
300 mg Q4W σε αυτή τη μελέτη και το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στη μελέτη VOYAGE. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας
< 6 ετών με άσθμα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του dupilumab για τη θεραπεία της EoE έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 17 ετών. Η χρήση του dupilumab σε αυτόν τον πληθυσμό υποστηρίζεται από καλά ελεγχόμενες μελέτες και πρόσθετα δεδομένα φαρμακοκινητικής. Συνολικά 72 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών έλαβαν dupilumab 300 mg QW ή εικονικό φάρμακο για 24 εβδομάδες (Μέρη Α και Β της TREET). Από αυτούς, 37 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με dupilumab στα Μέρη A και B και 34 συνέχισαν θεραπεία με 300 mg QW για επιπλέον 28 εβδομάδες (Μέρος C της TREET). Συνολικά, 71 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 1 έως 11 ετών έλαβαν dupilumab 100 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q2W ή εικονικό φάρμακο για 16 εβδομάδες (Μέρος Α της EoE KIDS). Από αυτούς, 37 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με dupilumab στο Μέρος Α όλοι εκ των οποίων συνέχισαν τη θεραπεία με αυτά τα σχήματα του dupilumab για επιπλέον 36 εβδομάδες (Μέρος Β της EoE KIDS). Η χρήση του dupilumab στη δόση των 300 mg QW σε ασθενείς ηλικίας 1 έως 11 ετών με EoE με σωματικό βάρος ≥ 40 kg υποστηρίζεται επίσης από μία ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής [βλ. παράγραφο 5.1]. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του dupilumab σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιες [βλ. παράγραφο 4.8 και παράγραφο 5.1].
Χρόνια αυθόρμητη κνίδωση
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του dupilumab για τη θεραπεία της ΧΑΚ έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 17 ετών.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας < 2 ετών με ΧΑΚ δεν έχουν τεκμηριωθεί [βλ. παράγραφο 4.2].
Συνολικά 12 έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών με ΧΑΚ εντάχθηκαν στις Μελέτες CUPID A, B και C και έλαβαν dupilumab σε δόση 200 mg Q2W (30 kg έως <60 kg), 300 mg Q2W (≥60 kg) ή εικονικό φάρμακο. Η αποτελεσματικότητα του dupilumab για τη θεραπεία της ΧΑΚ στους εφήβους βασίζεται σε αναγωγή της αποτελεσματικότητας από ενήλικες με αυτή την πάθηση. Η συνιστώμενη δοσολογία στους εφήβους βασίζεται στο σωματικό βάρος.
Συνολικά 20 παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 2 έως 11 ετών με ΧΑΚ εντάχθηκαν στις μελέτες CUPID (A και C) και PKM16982. 18 παιδιά έλαβαν dupilumab [200 mg Q4W (5 kg έως <15 kg), 300 mg Q4W (15 kg έως <30 kg), ή 200 mg Q2W (30 kg έως <60 kg)] και 2 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η αποτελεσματικότητα του dupilumab για τη θεραπεία της ΧΑΚ σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 11 ετών βασίζεται σε αναγωγή της αποτελεσματικότητας από ενήλικες με αυτή την πάθηση. Η συνιστώμενη δοσολογία σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στο σωματικό βάρος.
Η αποτελεσματικότητα του dupilumab για τη θεραπεία της ΧΑΚ σε παιδιά ηλικίας 2 έως 11 ετών υποστηρίζεται περαιτέρω από τη Μελέτη PKM16982 στην οποία συμμετείχαν 15 ασθενείς, που έλαβαν 200 mg Q4W (N=1), 300 mg Q4W (N=6) ή 200 mg Q2W (N=8).
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το dupilumab σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο άσθμα (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το dupilumab σε όλες τις κατηγορίες παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία των ρινικών πολύποδων, της οζώδους κνήφης, της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας και του πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρμακοκινητική του dupilumab είναι παρόμοια σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα, άσθμα, ΕοΕ και ΧΑΚ.
Απορρόφηση
Μετά από εφάπαξ υποδόρια (SC) δόση 75-600 mg dupilumab σε ενήλικες, ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (tmax) ήταν 3-7 ημέρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του dupilumab μετά από SC δόση είναι παρόμοια μεταξύ των ασθενών με ΑΔ, άσθμα και ΧΑΚ και κυμαίνεται από 61 % έως 64%, όπως προσδιορίζεται με ανάλυση φαρμακοκινητικής (PK) πληθυσμού.
Συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν την εβδομάδα 16 μετά τη χορήγηση δόσης έναρξης 600 mg και δόσης 300 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα. Σε όλες τις κλινικές μελέτες, οι μέσες
±SD κατώτατες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση κυμαίνονταν από 69.2±36.9 mcg/ml έως 80.2±35.3 mcg/mL για τη δόση των 300 mg και από 29,2±18,7 έως 36,5±22,2 mcg/mL για τη δόση 200 mg χορηγούμενες κάθε δεύτερη εβδομάδα στους ενήλικες.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής του dupilumab που είναι περίπου 4,6 L εκτιμήθηκε με ανάλυση PK πληθυσμού, υποδεικνύοντας ότι το dupilumab κατανέμεται κυρίως στο αγγειακό σύστημα.
Βιομετασχηματισμός
Δεν πραγματοποιήθηκαν ειδικές μελέτες μεταβολισμού, δεδομένου ότι το dupilumab είναι μία πρωτεΐνη. Το dupilumab αναμένεται να αποδομείται σε μικρά πεπτίδια και επιμέρους αμινοξέα.
Αποβολή
Η αποβολή του dupilumab διαμεσολαβείται από παράλληλες γραμμικές και μη γραμμικές οδούς. Σε υψηλότερες συγκεντρώσεις, η αποβολή του dupilumab γίνεται κυρίως μέσω μιας μη κορέσιμης πρωτεολυτικής οδού, ενώ σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις επικρατεί η μη γραμμική, κορέσιμη, μεσολαβούμενη από το στόχο IL-4R α, αποβολή.
Μετά την τελευταία δόση dupilumab των 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W ή 200 mg Q4W σε σταθερή κατάσταση, οι διάμεσοι χρόνοι για τη μείωση σε επίπεδα χαμηλότερα του κατώτερου ορίου ανίχνευσης, που εκτιμήθηκαν με ανάλυση PK πληθυσμού, κυμάνθηκαν από 9 έως 13 εβδομάδες στους ενήλικες και τους εφήβους και είναι περίπου 1,5 και 2,5 φορές μεγαλύτεροι στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 11 ετών και τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών, αντίστοιχα.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Λόγω της μη γραμμικής κάθαρσης, η έκθεση στο dupilumab, όπως μετράται από την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου, αυξάνει με τη δόση κατά τρόπο μεγαλύτερο από αναλογικό, μετά από εφάπαξ χορήγηση SC δόσεων από 75 έως 600 mg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο
Το φύλο δεν βρέθηκε να σχετίζεται με οποιαδήποτε κλινικά σημαντική επίδραση στη συστηματική έκθεση στο dupilumab, όπως προσδιορίστηκε με ανάλυση PK πληθυσμού.
Ηλικιωμένοι
Από τους 1.539 ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ατοπική δερματίτιδα άκρων χειρών και άκρων ποδών, που εκτέθηκαν σε dupilumab σε μία φάσης 2 μελέτη κυμαινόμενων δόσεων ή στις φάσης 3, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, 71 ασθενείς συνολικά ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερης. Παρόλο που δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ασθενών με ατοπική
δερματίτιδα, ο αριθμός των ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω δεν επαρκεί για να προσδιοριστεί κατά πόσο ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεότερους ασθενείς.
Η ηλικία δεν βρέθηκε να σχετίζεται με οποιαδήποτε κλινικά σημαντική επίδραση στη συστηματική έκθεση στο dupilumab, όπως προσδιορίστηκε με ανάλυση PK πληθυσμού. Ωστόσο, σε αυτή την ανάλυση συμπεριλήφθηκαν μόνο 61 ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.
Από τους 1.977 ασθενείς με άσθμα που εκτέθηκαν σε dupilumab, συνολικά 240 ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και 39 ασθενείς ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν παρόμοιες με αυτές στον συνολικό πληθυσμό ασθενών.
Από τους 198 ασθενείς με ΧΑΚ που εκτέθηκαν σε dupilumab, συνολικά 30 ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, συμπεριλαμβανομένων 7 ασθενών που ήταν 75 ετών και άνω. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν παρόμοιες με αυτές στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης.
Φυλή
Η φυλή δεν βρέθηκε να σχετίζεται με οποιαδήποτε κλινικά σημαντική επίδραση στη συστηματική έκθεση στο dupilumab, όπως προσδιορίστηκε με ανάλυση PK πληθυσμού.
Ηπατική δυσλειτουργία
Το dupilumab, ως μονοκλωνικό αντίσωμα, δεν αναμένεται να αποβάλλεται σε σημαντικό βαθμό μέσω της ηπατικής οδού. Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του dupilumab.
Νεφρική δυσλειτουργία
Το dupilumab, ως μονοκλωνικό αντίσωμα, δεν αναμένεται να αποβάλλεται σε σημαντικό βαθμό μέσω της νεφρικής οδού. Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του dupilumab. Η ανάλυση PK πληθυσμού δεν έδειξε ότι η ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ασκεί κλινικά σημαντική επίδραση στη συστηματική έκθεση στο dupilumab. Διατίθενται πολύ περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Σωματικό βάρος
Οι κατώτατες συγκεντρώσεις του dupilumab ήταν χαμηλότερες σε άτομα με μεγαλύτερο σωματικό βάρος, χωρίς σημαντική επίδραση στην αποτελεσματικότητα.
Παιδιατρικός πληθυσμός Ατοπική δερματίτιδα
Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η ηλικία δεν επηρέασε την κάθαρση του dupilumab σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών. Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 μηνών έως 5 ετών, η κάθαρση αυξήθηκε με την ηλικία αλλά αυτό έχει ληφθεί υπόψη στο συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα.
Η φαρμακοκινητική του dupilumab σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας < 6 μηνών) ή με σωματικό βάρος < 5 kg με ατοπική δερματίτιδα δεν έχει μελετηθεί.
Σε εφήβους ηλικίας 12 έως 17 ετών με ατοπική δερματίτιδα που λαμβάνουν κάθε δεύτερη εβδομάδα (Q2W) δόση είτε 200 mg (<60 kg) είτε 300 mg (≥60 kg), η μέση ±SD κατώτατη συγκέντρωση του dupilumab σε σταθερή κατάσταση ήταν 54,5±27,0 mcg/ml.
Σε παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών με ατοπική δερματίτιδα που λαμβάνουν δοσολογία κάθε τέσσερις εβδομάδες (Q4W) δόση 300 mg (≥ 15 kg) στην AD-1652, η μέση ± SD κατώτατη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση ήταν 76,3 ± 37,2 mcg / ml. Την 16η εβδομάδα στην AD-1434 σε παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών που ξεκίνησαν κάθε τέσσερις εβδομάδες δοσολογία (Q4W) με 300 mg (≥ 15 kg) και των οποίων η δόση αυξήθηκε σε κάθε δεύτερη εβδομάδα δοσολογίας (Q2W) με 200 mg ( ≥ 15 έως <60
kg) ή 300 mg (≥ 60 kg), η μέση ± SD κατώτατη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση ήταν 108 ± 53,8 mcg / ml. Για παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών που λαμβάνουν 300 mg Q4W, αρχικές δόσεις 300 mg τις Ημέρες 1 και 15 παράγουν παρόμοια έκθεση σε σταθερή κατάσταση με μια αρχική δόση 600 mg την Ημέρα 1, με βάση προσομοιώσεις PK.
Σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 5 ετών με ατοπική δερματίτιδα που λαμβάνουν κάθε τέσσερις εβδομάδες (Q4W) δόση 300 mg (≥ 15 έως < 30 kg) ή 200 mg (≥ 5 έως < 15 kg), η μέση ± SD κατώτατη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση ήταν 110±42,8 mcg/mL και 109±50,8 mcg/mL, αντίστοιχα.
Άσθμα
Η φαρμακοκινητική του dupilumab σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας < 6 ετών) με άσθμα δεν έχει μελετηθεί.
Συνολικά 107 έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών με άσθμα εντάχθηκαν στη μελέτη QUEST. Οι μέσες
±SD κατώτατες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση του dupilumab ήταν 107±51,6 mcg/ml και 46,7±26,9 mcg/mL, αντίστοιχα, για τη δόση των 300 mg ή των 200 mg χορηγούμενες κάθε δεύτερη εβδομάδα. Δεν παρατηρήθηκαν σχετιζόμενες με την ηλικία διαφορές στην φαρμακοκινητική σε εφήβους ασθενείς μετά από διόρθωση ως προς το σωματικό βάρος.
Στη μελέτη VOYAGE, διερευνήθηκε η φαρμακοκινητική του dupilumab σε 270 ασθενείς με μέτριο έως σοβαρό άσθμα μετά από υποδόρια χορήγηση 100 mg Q2W (για 91 παιδιά με σωματικό βάρος
< 30 kg) ή 200 mg Q2W (για 179 παιδιά με σωματικό βάρος ≥ 30 kg). Ο όγκος κατανομής του dupilumab των 3,7 L περίπου εκτιμήθηκε με ανάλυση πληθυσμιακής PK. Οι συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν έως την εβδομάδα 12. Η μέση ± SD κατώτατη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση ήταν 58,4±28,0 mcg/ml και 85,1±44,9 mcg/ml, αντίστοιχα. Η προσομοίωση της υποδόριας δόσης των 300 mg Q4W σε παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών με σωματικό βάρος ≥ 15 kg έως
< 30 kg και ≥ 30 kg έως < 60 kg οδήγησε σε προβλεπόμενες κατώτατες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση παρόμοιες με τις παρατηρούμενες κατώτατες συγκεντρώσεις για τα 200 mg Q2W (≥ 30 kg) και τα 100 mg Q2W (< 30 kg), αντίστοιχα. Επιπλέον, η προσομοίωση της υποδόριας δόσης των 300 mg Q4W σε παιδιά ηλικίας 6 έως 11 ετών με σωματικό βάρος ≥ 15 kg έως < 60 kg οδήγησε σε προβλεπόμενες κατώτατες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση παρόμοιες με αυτές που έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές στους ενήλικες και τους εφήβους. Μετά την τελευταία δόση σε σταθερή κατάσταση, ο διάμεσος χρόνος μείωσης των συγκεντρώσεων του dupilumab σε επίπεδα χαμηλότερα του κατώτατου ορίου ανίχνευσης, που εκτιμήθηκε με ανάλυση πληθυσμιακής PK, ήταν 14 έως
18 εβδομάδες για τα 100 mg Q2W, τα 200 mg Q2W ή τα 300 mg Q4W.
Ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα
Σε μία κλινική μελέτη (Μέρος Α της EoE KIDS), η φαρμακοκινητική του dupilumab διερευνήθηκε σε
36 παιδιά ηλικίας 1 έως 11 ετών με EoE που λάμβαναν dupilumab [≥5 έως <15 kg (100 mg Q2W),
≥15 έως <30 kg (200 mg Q2W) και ≥30 έως <60 kg (300 mg Q2W)], η μέση ± SD κατώτατη συγκέντρωση του dupilumab σε σταθερή κατάσταση ήταν 163±60,8 mcg/mL.
Διεξήχθησαν προσομοιώσεις για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 11 ετών με ένα μοντέλο πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής για την πρόβλεψη των κατώτατων συγκεντρώσεων του dupilumab σε σταθερή κατάσταση ως εξής: ≥15 έως <30 kg λάμβαναν 200 mg Q2W (170±78 mcg/mL), ≥30 έως
<40 kg λάμβαναν 300 mg Q2W (158±63 mcg/mL) ή ≥40 kg λάμβαναν 300 mg QW
(276±99 mcg/mL). Προσομοίωση διεξήχθη και για τις κατώτατες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση για τους ενήλικες και τους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών και ασθενείς από ≥30 έως <40 kg που λάμβαναν 300 mg Q2W (159±61 mcg/mL).
Χρόνια αυθόρμητη κνίδωση
Η χρήση του dupilumab 200 mg Q4W, 300 mg Q4W ή 200 mg Q2W σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 11 ετών με ΧΑΚ με σωματικό βάρος <60 kg υποστηρίζεται από ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού.
Η φαρμακοκινητική σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας <2 ετών) με ΧΑΚ δεν έχει τεκμηριωθεί.
Στις Μελέτες CUPID A, Β και C εντάχθηκαν συνολικά 12 έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών με ΧΑΚ. Οι παρατηρηθείσες κατώτατες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση των 5 εφήβων με ΧΑΚ που έλαβαν dupilumab σε δόση 300 mg Q2W ή 200 mg Q2W για 24 εβδομάδες ήταν εντός του εύρους των ατομικών κατώτατων συγκεντρώσεων σε σταθερή κατάσταση στους ενήλικες ασθενείς με ΧΑΚ που έλαβαν dupilumab σε δόση 300 mg Q2W για 24 εβδομάδες.
Συνολικά 20 παιδιά ηλικίας 2 έως 11 ετών με ΧΑΚ εντάχθηκαν στις μελέτες PKM16982 και CUPID (A και C). Στην εβδομάδα 24, η παρατηρηθείσα κατώτατη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση ± SD των 18 παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 2 έως 11 ετών με ΧΑΚ που έλαβαν dupilumab 200 mg Q4W, 300 mg Q4W ή 200 mg Q2W ήταν 91,1 ± 39,4 mcg/mL.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - DUPIXENT 200MG/1.14ML
Μονοϋδροχλωρική L-Αργινίνη
L-Ιστιδίνη
Μονοϋδροχλωρική μονοϋδρική L-Ιστιδίνη Πολυσορβικό 80 (E 433)
Οξικό τριυδρικό νάτριο
Οξικό οξύ, παγόμορφο (Ε 260) Σακχαρόζη
Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
3 χρόνια.
Εάν είναι απαραίτητο, η προγεμισμένη σύριγγα ή η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μπορεί να απομακρυνθεί από το ψυγείο και να διατηρηθεί στη συσκευασία για έως 14 ημέρες σε θερμοκρασία δωματίου έως 25 °C, προστατευόμενη από το φως. Η ημερομηνία απομάκρυνσης από το ψυγείο πρέπει να καταγράφεται στον προβλεπόμενο για αυτό χώρο στο εξωτερικό κουτί. Η συσκευασία πρέπει να απορρίπτεται εάν παραμείνει εκτός ψυγείου για περισσότερες από 14 ημέρες ή εάν η ημερομηνία λήξης έχει παρέλθει.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Dupixent 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
1,14 mL διαλύματος σε σιλικονούχο προγεμισμένη σύριγγα από διαφανές γυαλί τύπου 1, με προστατευτικό κάλυμμα βελόνας με προσαρτημένη βελόνα λεπτού τοιχώματος από ανοξείδωτο χάλυβα διαστάσεων 27 gauge 12,7 mm (½ inch).
Μέγεθος συσκευασίας:
-
1 προγεμισμένη σύριγγα
-
2 προγεμισμένες σύριγγες
-
Πολυσυσκευασία που περιέχει 6 (3 συσκευασίες των 2) προγεμισμένες σύριγγες Dupixent 200 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
1,14 ml διαλύματος σε σιλικονούχο σύριγγα από διαφανές γυαλί τύπου 1, με προστατευτικό κάλυμμα βελόνας σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, με προσαρτημένη βελόνα λεπτού τοιχώματος από ανοξείδωτο χάλυβα διαστάσεων 27 gauge 12,7 mm (½ inch).
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας διατίθεται είτε με στρογγυλό πώμα και οβάλ παράθυρο παρατήρησης που περιβάλλεται από ένα βέλος ή με τετράγωνο πώμα με ραβδώσεις και οβάλ παράθυρο παρατήρησης χωρίς βέλος.
Μέγεθος συσκευασίας:
-
1 προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
-
2 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας
-
6 προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας
-
Πολυσυσκευασία που περιέχει 6 (2 συσκευασίες των 3) προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Αναλυτικές οδηγίες για τη χορήγηση του Dupixent σε προγεμισμένη σύριγγα ή σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας παρέχονται στο τέλος του φύλλου οδηγιών χρήσης.
Το διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές έως ελαφρώς ιριδίζον και άχρωμο έως ανοικτό κίτρινο. Το διάλυμα δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν είναι θολό, αποχρωματισμένο ή περιέχει ορατή σωματιδιακή ύλη.
Μετά την απομάκρυνση της προγεμισμένης σύριγγας ή της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας των 200 mg από το ψυγείο, πρέπει να αφήνεται να επανέλθει σε θερμοκρασία δωματίου έως 25 °C για
30 λεπτά πριν την ένεση του Dupixent.
Η προγεμισμένη σύριγγα ή προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας δεν πρέπει να εκτίθεται σε θερμότητα ή άμεσο ηλιακό φως και δεν πρέπει να ανακινείται.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. Μετά τη χρήση, τοποθετήστε την προγεμισμένη σύριγγα ή την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας σε έναν περιέκτη ανθεκτικό στις διατρήσεις και απορρίψτε σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς. Μην ανακυκλώνετε τον περιέκτη