EBROKA® C/S.SOL.IN 1MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EBROKA 1MG/ML
Θεραπεία παιδιατρικών ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL), μετά τη χορήγηση τουλάχιστον δύο προηγούμενων θεραπευτικών σχημάτων και όπου δεν υπάρχει άλλη επιλογή θεραπείας που να προβλέπεται να καταλήξει σε διαρκή ανταπόκριση. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα εκτιμήθηκαν σε μελέτες με ασθενείς ηλικίας <21 ετών κατά την αρχική διάγνωση (βλ. παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία πρέπει ξεκινά και να επιβλέπεται από γιατρό πεπειραμένο στη διαχείριση ασθενών με οξείες λευχαιμίες.
Δοσολογία
Ενήλικος πληθυσμός (περιλαμβανομένων των ηλικιωμένων)
Επί του παρόντος υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για την τεκμηρίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της κλοφαραβίνης σε ενήλικες ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας ≥ 1 έτους)
Η συνιστώμενη δόση σε μονοθεραπεία είναι 52 mg/m2 της επιφάνειας του σώματος, χορηγούμενη μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης επί 2 ώρες ημερησίως για 5 διαδοχικές ημέρες. Η επιφάνεια του σώματος πρέπει να υπολογίζεται χρησιμοποιώντας το πραγματικό ύψος και βάρος του ασθενή πριν από την έναρξη κάθε κύκλου. Οι κύκλοι θεραπείας θα πρέπει να επαναλαμβάνονται κάθε 2 έως 6 εβδομάδες (από την ημέρα έναρξης του προηγούμενου κύκλου) έπειτα από ανάκτηση φυσιολογικής αιμοποίησης (δηλ. ANC ≥ 0,75 x 109/l) και επιστροφή της λειτουργίας των οργάνων στη βασική γραμμή. Μείωση της δόσης κατά 25% μπορεί να δικαιολογείται σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν σημαντικές τοξικότητες (βλ. παρακάτω). Επί του παρόντος υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για ασθενείς που λαμβάνουν περισσότερους από 3 κύκλους θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Η πλειονότητα των ασθενών οι οποίοι ανταποκρίνονται στην κλοφαραβίνη επιτυγχάνουν ανταπόκριση έπειτα από 1 ή 2 κύκλους θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1). Επομένως, το ενδεχόμενο όφελος και οι κίνδυνοι που σχετίζονται με τη συνεχιζόμενη θεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι δεν παρουσιάζουν αιματολογική ή/και κλινική βελτίωση έπειτα από 2 κύκλους θεραπείας θα πρέπει να αξιολογούνται από το θεράποντα γιατρό (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιά βάρους < 20 kg
Κάποιος χρόνος έγχυσης > 2 ωρών θα πρέπει να εξετάζεται ώστε να υποβοηθηθεί η μείωση των συμπτωμάτων άγχους και ευερεθιστότητας και να αποφευχθούν αδικαιολόγητα υψηλές μέγιστες συγκεντρώσεις κλοφαραβίνης (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιά (ηλικίας < 1 έτους)
Δεν υπάρχουν στοιχεία για τη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα της κλοφαραβίνης σε βρέφη. Επομένως, δεν έχει θεμελιωθεί ακόμα σύσταση ασφαλούς και αποτελεσματικής δοσολογίας για ασθενείς ηλικίας < 1 έτους.
Μείωση της δόσης για ασθενείς που παρουσιάζουν αιματολογικές τοξικότητες
Εάν δε γίνει ανάκτηση του ANC μέχρι 6 εβδομάδες από την έναρξη του κύκλου θεραπείας, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί αναρρόφηση/βιοψία μυελού των οστών προκειμένου να εξακριβωθεί πιθανή νόσος ανθιστάμενη στη θεραπεία. Εάν δεν είναι εμφανής εμμένουσα λευχαιμία συνιστάται η δόση για τον επόμενο κύκλο να μειωθεί κατά 25% από την προηγούμενη δόση μετά την αποκατάσταση του ANC σε ≥ 0,75 x 109/l. Σε περίπτωση που οι ασθενείς παρουσιάσουν ANC < 0,5 x 109/l για περισσότερες από 4 εβδομάδες από την έναρξη του τελευταίου κύκλου, συνιστάται η δόση για τον επόμενο κύκλο να μειωθεί κατά 25%.
Μείωση της δόσης για ασθενείς που παρουσιάζουν μη αιματολογικές τοξικότητες
Λοιμώδη συμβάντα
Εάν ένας ασθενής αναπτύξει κλινικά σημαντική λοίμωξη, η θεραπεία με κλοφαραβίνη μπορεί να αναβληθεί έως ότου η λοίμωξη ελέγχεται κλινικά. Στην παρούσα φάση, μπορεί να γίνει επανέναρξη της θεραπείας στην πλήρη δόση. Σε περίπτωση δεύτερης κλινικά σημαντικής λοίμωξης, η θεραπεία με κλοφαραβίνη θα πρέπει να αναβληθεί έως ότου η λοίμωξη ελέγχεται κλινικά και μπορεί να γίνει επανέναρξη με μείωση της δόσης κατά 25%.
Μη λοιμώδη συμβάντα
Εάν κάποιος ασθενής παρουσιάσει μια ή περισσότερες σοβαρές τοξικότητες (Κοινά Κριτήρια Τοξικότητας (CTC) Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου Η.Π.Α. (NCI) τοξικότητες Βαθμού 3 εξαιρούμενης της ναυτίας και του εμέτου), η θεραπεία θα πρέπει να καθυστερήσει έως ότου οι τοξικότητες επανέλθουν σε παραμέτρους βασικής γραμμής ή στο σημείο όπου δεν είναι πλέον σοβαρές και το ενδεχόμενο όφελος της συνεχιζόμενης θεραπείας με κλοφαραβίνη υπερέχει του κινδύνου μιας τέτοιας συνέχισης. Συνιστάται τότε η κλοφαραβίνη να χορηγείται με μείωση δόσης κατά 25%.
Σε περίπτωση που κάποιος ασθενής παρουσιάσει την ίδια σοβαρή τοξικότητα για δεύτερη φορά, η θεραπεία θα πρέπει να καθυστερήσει έως ότου η τοξικότητα επανέλθει σε παραμέτρους βασικής γραμμής ή στο σημείο όπου δεν είναι πλέον σοβαρή και το ενδεχόμενο όφελος της συνεχιζόμενης θεραπείας με κλοφαραβίνη υπερέχει του κινδύνου μιας τέτοιας συνέχισης. Συνιστάται τότε η κλοφαραβίνη να χορηγείται με περαιτέρω μείωση της δόσης κατά 25%.
Οποιοσδήποτε ασθενής παρουσιάσει σοβαρή τοξικότητα για τρίτη φορά, σοβαρή τοξικότητα από την οποία δεν παρατηρείται ανάρρωση εντός 14 ημερών (βλ. παραπάνω για εξαιρέσεις) ή τοξικότητα απειλητική για τη ζωή ή προκαλούσα αναπηρία (US NCI CT τοξικότητα Βαθμού 4) θα πρέπει να αποσύρεται από τη θεραπεία με κλοφαραβίνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Από τα περιορισμένα διαθέσιμα στοιχεία προκύπτει ότι η κλοφαραβίνη μπορεί να συσσωρεύεται σε ασθενείς με μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Η κλοφαραβίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.3) και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4).
Για ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 – <60 ml/min) απαιτείται μείωση δόσης κατά 50% (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού > 1,5 x ULN συν AST και ALT > 5 x ULN) και το ήπαρ είναι ένα ενδεχόμενο όργανο-στόχος για τοξικότητα.
Επομένως, η κλοφαραβίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3) και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).
Τρόπος χορήγησης
Η συνιστώμενη δοσολογία θα πρέπει να χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης, αν και έχει χορηγηθεί μέσω κεντρικού φλεβικού καθετήρα σε συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές. Το Ebroka δεν πρέπει να αναμιγνύεται ή να χορηγείται ταυτόχρονα χρησιμοποιώντας την ίδια ενδοφλέβια γραμμή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 6.2). Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Χρήση σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).
Το Ebroka είναι ένας ισχυρός αντινεοπλασματικός παράγοντας με πιθανώς σημαντικές αιματολογικές και μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.8).
Οι ακόλουθες παράμετροι θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με κλοφαραβίνη:
-
Γενικές εξετάσεις αίματος και αιμοπεταλίων θα πρέπει να εκτελούνται σε τακτά διαστήματα, συχνότερα σε ασθενείς οι οποίοι αναπτύσσουν κυτταροπενίες.
-
Η νεφρική και η ηπατική λειτουργία πριν, κατά τη διάρκεια κι έπειτα από τη θεραπεία. Η κλοφαραβίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν παρατηρηθούν σημαντικές αυξήσεις στην κρεατινίνη, στα ηπατικά ένζυμα και/ή στη χολερυθρίνη.
-
Η αναπνευστική κατάσταση, η αρτηριακή πίεση, η ισορροπία των υγρών και το βάρος καθ’ όλη τη διάρκεια και αμέσως μετά την 5η ημέρα χορήγησης κλοφαραβίνης.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Η καταστολή του μυελού των οστών είναι κάτι αναμενόμενο. Συνήθως είναι αναστρέψιμη, ενώ φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη. Σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε αγωγή με κλοφαραβίνη παρατηρήθηκε σοβαρή καταστολή του μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας, της αναιμίας και της θρομβοπενίας. Αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλικής, της γαστρεντερικής και της πνευμονικής, έχει αναφερθεί και μπορεί να αποβεί
θανατηφόρα. Η πλειονότητα των περιπτώσεων συσχετίστηκαν με θρομβοπενία (βλ. παράγραφο 4.8).
Επιπλέον, κατά την έναρξη της αγωγής, οι περισσότεροι ασθενείς των κλινικών μελετών παρουσίαζαν αιματολογικές δυσλειτουργίες ως εκδήλωση της λευχαιμίας. Λόγω της προϋπάρχουσας ανοσοανεπάρκειας στους συγκεκριμένους ασθενείς και την παρατεταμένη ουδετεροπενία η οποία μπορεί να είναι αποτέλεσμα της αγωγής με την κλοφαραβίνη, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για τους ασθενείς αυτούς να παρουσιάσουν σοβαρές ευκαιριακές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής σηψαιμίας με πιθανή θανατηφόρο έκβαση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημάδια και συμπτώματα λοίμωξης και να υποβάλλονται άμεσα σε αγωγή.
Κατά τη διάρκεια της αγωγής με κλοφαραβίνη, αναφέρθηκαν περιστατικά εντεροκολίτιδας, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενικής κολίτιδας, φλεγμονής του τυφλού και της κολίτιδας από
C. difficile. Αυτή εκδηλώνονταν συχνότερα εντός 30 ημερών αγωγής και στα πλαίσια χημειοθεραπείας συνδυασμού με. Η εντεροκολίτιδα μπορεί να οδηγήσει σε νέκρωση, διάτρηση ή επιπλοκές σηψαιμίας και μπορεί να σχετίζεται με θανατηφόρα έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα εντεροκολίτιδας.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων (βλ. παράγραφο 4.8). Η κλοφαραβίνη θα πρέπει να διακοπεί για αποφολιδωτικού τύπου ή πομφολυγώδη εξανθήματα ή εάν εικάζεται SJS ή TEN.
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) και διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Η χορήγηση της κλοφαραβίνης οδηγεί σε ταχεία μείωση των περιφερικών λευχαιμικών κυττάρων. Ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με κλοφαραβίνη θα πρέπει να αξιολογούνται και να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα συνδρόμου λύσης όγκου και για απελευθέρωση κυτταροκινών (π.χ. ταχύπνοια, ταχυκαρδία, υπόταση, πνευμονικό οίδημα), τα οποία μπορεί να εξελιχθούν σε σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης (SIRS), σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών ή/και δυσλειτουργία οργάνων (βλ. παράγραφο 4.8).
-
Εάν αναμένετε υπερουριχαιμία (λύση όγκου), πρέπει να εξετάσετε την περίπτωση προφυλακτικής χορήγησης αλλοπουρινόλης.
-
Σε όλη τη διάρκεια των 5 ημερών χορήγησης της κλοφαραβίνης πρέπει να γίνεται ενδοφλέβια χορήγηση υγρών στους ασθενείς, ώστε να μειωθούν οι επιδράσεις της λύσης του όγκου και άλλων συμβάντων.
-
Η χρήση προφυλακτικών στεροειδών (π.χ. 100 mg/m2 υδροκορτιζόνης από την 1η έως την
3η ημέρα) ίσως βοηθήσει στην πρόληψη των ενδείξεων ή των συμπτωμάτων SIRS ή διαφυγής μέσω τριχοειδών (capillary leak).
Η κλοφαραβίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν οι ασθενείς παρουσιάζουν πρώιμα σημεία ή συμπτώματα SIRS, συνδρόμου διαφυγής τριχοειδών ή σημαντική δυσλειτουργία οργάνων και να λαμβάνονται κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα. Επιπλέον, πρέπει να διακόπτεται η αγωγή με κλοφαραβίνη εάν ο ασθενής εμφανίσει, για οποιοδήποτε λόγο, υπόταση στη διάρκεια των 5 ημερών χορήγησης της κλοφαραβίνης. Περαιτέρω θεραπεία με κλοφαραβίνη, συνήθως σε χαμηλότερη δόση, μπορεί να εξεταστεί όταν οι ασθενείς είναι σταθεροποιημένοι και η λειτουργία των οργάνων έχει επιστρέψει στη βασική γραμμή.
Η πλειονότητα των ασθενών οι οποίοι ανταποκρίνονται στην κλοφαραβίνη επιτυγχάνουν ανταπόκριση έπειτα από 1 ή 2 κύκλους θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1). Επομένως, το ενδεχόμενο όφελος και οι κίνδυνοι που σχετίζονται με τη συνεχιζόμενη θεραπεία σε ασθενείς οι οποίοι δεν παρουσιάζουν αιματολογική ή/και κλινική βελτίωση έπειτα από 2 κύκλους θεραπείας θα πρέπει να αξιολογούνται από το θεράποντα γιατρό.
Καρδιακές διαταραχές
Ασθενείς με καρδιακή νόσο και εκείνοι οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την αρτηριακή πίεση ή την καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη θεραπεία με κλοφαραβίνη (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Δεν υπάρχει εμπειρία από κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (σε κλινικές μελέτες ορίζεται ως κρεατινίνη ορού ≥ 2 x ULN για την ηλικία) και η κλοφαραβίνη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών. Φαρμακοκινητικά στοιχεία δείχνουν ότι η κλοφαραβίνη μπορεί να συσσωρεύεται σε ασθενείς με μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης (βλ. παράγραφο 5.2).
Επομένως, η κλοφαραβίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.2 για προσαρμογή της δόσης). Το προφίλ ασφάλειας της κλοφαραβίνης δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία έχουν σχετιστεί με νεφρική τοξικότητα και εκείνων που αποβάλλονται μέσω σωληναριακής έκκρισης, όπως NSAIDs, αμφοτερικίνη B, μεθοτρεξάτη, αμινοσίδια, οργανοπλατίνες, φωσκαρνέτη, πενταμιδίνη, κυκλοσπορίνη, tacrolimus, ακυκλοβίρη και βαλγανκυκλοβίρη, θα πρέπει να αποφεύγεται ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των 5 ημερών χορήγησης της κλοφαραβίνης. Θα πρέπει να προτιμούνται τα φάρμακα εκείνα που γνωρίζουμε ότι δεν είναι νεφροτοξικά (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8). Νεφρική ανεπάρκεια ή οξεία νεφρική ανεπάρκεια έχουν παρατηρηθεί ως συνέπεια των λοιμώξεων, της σήψης και του συνδρόμου λύσης όγκου (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για νεφρική τοξικότητα και η κλοφαραβίνη θα πρέπει να διακόπτεται όταν είναι απαραίτητο.
Παρατηρήθηκε ότι η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων, ιδίως λοίμωξη, μυελοκαταστολή (ουδετεροπενία) και ηπατοτοξικότητα, αυξάνονται όταν η κλοφαραβίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό. Σε αυτό το πλαίσιο, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά όταν η κλοφαραβίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμένα θεραπευτικά σχήματα.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν κλοφαραβίνη είναι πιθανόν να έχουν εμέτους και διάρροια. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να γνωρίζουν τα μέτρα που πρέπει να λάβουν για να αποφύγουν την αφυδάτωση. Οι ασθενείς πρέπει να γνωρίζουν να αναζητούν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση που παρουσιάσουν συμπτώματα ζάλης, λιποθυμικές κρίσεις ή ελάττωση στην ποσότητα των ούρων.
Πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση προφυλακτικής χορήγησης αντιεμετικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού > 1,5 x ULN συν AST και ALT > 5 x ULN) και το ήπαρ είναι ένα ενδεχόμενο όργανο-στόχος για τοξικότητα.
Επομένως, η κλοφαραβίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3). Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία έχουν σχετιστεί με ηπατική τοξικότητα θα πρέπει να αποφεύγεται όπου είναι δυνατόν (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8). Εάν κάποιος ασθενής παρουσιάσει αιματολογική τοξικότητα με ουδετεροπενία Βαθμού 4 (ANC <0,5 x 109/l) με διάρκεια ≥ 4 εβδομάδων, τότε η δόση του επόμενου κύκλου πρέπει να μειωθεί κατά 25%.
Οποιοσδήποτε ασθενής παρουσιάσει σοβαρή μη αιματολογική τοξικότητα (US NCI CT τοξικότητα Βαθμού 3) για τρίτη φορά, σοβαρή τοξικότητα από την οποία δεν παρατηρείται ανάρρωση εντός
14 ημερών (εξαιρουμένης της ναυτίας και του εμέτου) ή μη λοιμογόνος, μη αιματολογική απειλητική για τη ζωή ή προκαλούσα αναπηρία τοξικότητα (US NCI CT τοξικότητα Βαθμού 4) θα πρέπει να αποσύρεται από τη θεραπεία με κλοφαραβίνη (βλ. παράγραφο 4.2).
Ασθενείς που προηγουμένως είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση αρχέγονονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT) ίσως να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ηπατικής τοξικότητας κατόπιν αγωγής με κλοφαραβίνη (40 mg/m2) σε συνδυασμό με ετοποσίδη (100 mg/m2) και κυκλοφωσφαμίδη
(440 mg/m2), υποδηλωτικό φλεβοαποφρακτικής νόσου (VOD). Κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία, και μετά από θεραπεία με κλοφαραβίνη, σοβαρές ηπατοτοξικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις φλεβοαποφρακτικής νόσου (VOD) σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς έχουν συσχετιστεί με θανατηφόρο έκβαση. Περιπτώσεις ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων, έχουν αναφερθεί με θεραπεία με κλοφαραβίνη (βλ.
παράγραφο 4.8).
Οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν σχήματα προετοιμασίας που περιλάμβαναν βουσουλφάνη, μελφαλάνη και/ή συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη και ολική ακτινοβόληση σώματος. Σοβαρά ηπατοτοξικά συμβάματα αναφέρθηκαν στη Φάση 1/2 μιας συνδυαστικής μελέτης της κλοφαραβίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική οξεία λευχαιμία.
Επί του παρόντος υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της κλοφαραβίνης όταν χορηγείται για περισσότερους από 3 κύκλους θεραπείας.
Το Ebroka περιέχει νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 72 mg νατρίου ανά φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με 3,6% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης νατρίου. Η μέγιστη ημερήσια δόση αυτού του προϊόντος είναι ισοδύναμη με το 23,4% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης νατρίου.
Το Ebroka θεωρείται υψηλής περιεκτικότητας σε νάτριο. Αυτό πρέπει να ληφθεί ιδιαίτερα υπόψη για όσους ακολουθούν δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε αλάτι.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με κλοφαραβίνη. Ωστόσο, δεν υπάρχουν γνωστές κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή εργαστηριακές εξετάσεις.
Η κλοφαραβίνη μεταβολίζεται μη ανιχνεύσιμα από το σύστημα ενζύμου του κυτοχρώματος P450 (CYP). Επομένως, είναι απίθανο να αλληλεπιδράσει με δραστικές ουσίες οι οποίες αναστέλλουν ή επάγουν ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450. Επιπλέον, η κλοφαραβίνη είναι απίθανο να αναστείλει οποιαδήποτε από τις κύριες 5 ισομορφές ανθρώπινου CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4) ή να επάγει 2 από αυτές τις ισομορφές (1A2 και 3A4) στις συγκεντρώσεις πλάσματος που επιτεύχθηκαν έπειτα από ενδοφλέβια έγχυση 52 mg/m2/ημέρα. Ως αποτέλεσμα, δεν αναμένεται να επηρεάσει το μεταβολισμό των δραστικών ουσιών που είναι γνωστά υποστρώματα αυτών των ενζύμων.
Η κλοφαραβίνη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία έχουν σχετιστεί με νεφρική τοξικότητα και εκείνων που απεκκρίνονται μέσω σωληναριακής έκκρισης, όπως NSAIDs, αμφοτερικίνη B, μεθοτρεξάτη, αμινοσίδια, οργανοπλατίνες, φωσκαρνέτη, πενταμιδίμη, κυκλοσπορίνη, tacrolimus, ακυκλοβίρη και βαλγανκυκλοβίρη, θα πρέπει να αποφεύγεται ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των 5 ημερών χορήγησης της κλοφαραβίνης (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.2).
Το ήπαρ είναι ένα ενδεχόμενο όργανο-στόχος για τοξικότητα. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία έχουν σχετιστεί με ηπατική τοξικότητα θα πρέπει να αποφεύγεται όπου είναι δυνατόν (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την αρτηριακή πίεση ή την καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη θεραπεία με κλοφαραβίνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και σεξουαλικά ενεργοί άνδρες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Κύηση
Δεν υπάρχουν στοιχεία από τη χρήση της κλοφαραβίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, περιλαμβανομένης της τερατογονικότητας (βλ. παράγραφο 5.3). Η κλοφαραβίνη ενδέχεται να προκαλέσει σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες όταν
χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Επομένως, το Ebroka δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ιδιαίτερα κατά το πρώτο τρίμηνο, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο (δηλ. μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος για τη μητέρα υπερέχει του κινδύνου για το έμβρυο). Εάν μια ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κλοφαραβίνη, θα πρέπει να ενημερώνεται για τον πιθανό κίνδυνο στο έμβρυο.
Θηλασμός
Είναι άγνωστο εάν η κλοφαραβίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η απέκκριση της κλοφαραβίνης στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Ωστόσο, εξαιτίας του ενδεχομένου εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα βρέφη, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται πριν από, κατά τη διάρκεια κι έπειτα από τη θεραπεία με Ebroka (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Δοσοεξαρτώμενες τοξικότητες στα αναπαραγωγικά όργανα του άρρενος έχουν παρατηρηθεί σε ποντικούς, αρουραίους και σκύλους και τοξικότητες στα αναπαραγωγικά όργανα του θήλεος έχουν παρατηρηθεί σε ποντικούς (βλ. παράγραφο 5.3). Καθώς η επίδραση της θεραπείας με κλοφαραβίνη στη γονιμότητα του ανθρώπου είναι άγνωστη, ο αναπαραγωγικός σχεδιασμός θα πρέπει να συζητείται με ασθενείς ανάλογα με την περίπτωση.
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της κλοφαραβίνης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται ότι ενδέχεται να παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ζάλη ή τάσεις λιποθυμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να τους δοθούν οδηγίες να μην οδηγούν και να μη χειρίζονται μηχανήματα σε τέτοιες περιστάσεις.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Σχεδόν όλοι οι ασθενείς (98%) παρουσίασαν ένα τουλάχιστον ανεπιθύμητο συμβάν που θεωρήθηκε από τον ερευνητή της μελέτης ότι σχετίζεται με την κλοφαραβίνη. Αυτά που αναφέρθηκαν πιο συχνά ήταν ναυτία (61% των ασθενών), έμετος (59%), εμπύρετη ουδετεροπενία (35%), κεφαλαλγία (24%),
εξάνθημα (21%), διάρροια (20%), κνησμός (20%), πυρεξία (19%), σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας
ερυθροδυσαισθησίας (15%), κόπωση (14%), άγχος (12%), φλεγμονή βλεννογόνου (11%) και έξαψη (11%). Εξήντα οκτώ ασθενείς (59%) παρουσίασαν τουλάχιστον ένα σοβαρό σχετιζόμενο με την κλοφαραβίνη ανεπιθύμητο συμβάν. Ένας ασθενής διέκοψε τη θεραπεία λόγω υπερχολερυθριναιμίας Βαθμού 4, η οποία θεωρήθηκε ότι σχετιζόταν με την κλοφαραβίνη μετά την πρόσληψη 52 mg/m2 κλοφαραβίνης ημερησίως. Ο θάνατος τριών ασθενών από ανεπιθύμητα συμβάματα θεωρήθηκε από τον ερευνητή της μελέτης ότι σχετιζόταν με τη θεραπεία με κλοφαραβίνη: ο ένας ασθενής απεβίωσε από αναπνευστική δυσχέρεια, ηπατοκυτταρική βλάβη και σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών, ο δεύτερος ασθενής από σήψη VRE και πολυοργανική ανεπάρκεια και ο τρίτος ασθενής από σηπτική καταπληξία και πολυοργανική ανεπάρκεια.
Κατάλογος των ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή Πίνακα
Οι παρεχόμενες πληροφορίες βασίζονται σε δεδομένα προερχόμενα από κλινικές δοκιμές στις οποίες 115 ασθενείς (ηλικίας > 1 και ≤ 21 ετών) που έπασχαν είτε από ALL είτε από οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML), είχαν λάβει μια τουλάχιστον δόση κλοφαραβίνης στη συνιστώμενη δόση των
52 mg/m2 ημερησίως x 5.
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται στον παρακάτω Πίνακα σύμφωνα με την κατάταξη ανά οργανικό σύστημα και τη συχνότητα (πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000)). Στον παρακάτω Πίνακα κάτω από την κατηγορία συχνότητας "μη γνωστής συχνότητας" (δε μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα), περιλαμβάνονται και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που
αναφέρθηκαν μετά την έγκριση της κυκλοφορίας. Σε κάθε ομάδα συχνότητας οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Ασθενείς σε προχωρημένα στάδια ALL ή AML ενδέχεται να έχουν περιπλέκουσες ιατρικές καταστάσεις οι οποίες δυσχεραίνουν την αξιολόγηση της αιτιότητας των ανεπιθύμητων συμβάντων λόγω της ποικιλομορφίας των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την υποκείμενη νόσο, την εξέλιξή της και τη συγχορήγηση πολυάριθμων φαρμακευτικών προϊόντων.
| Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που θεωρείται ότι σχετίζονται με την κλοφαραβίνη και αναφέρθηκαν σε συχνότητες ≥ 1/1.000 (δηλ. σε > 1/115 ασθενείς) σε κλινικές δοκιμές & μετά την έγκριση κυκλοφορίας | |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Συχνές: σηπτική καταπληξία*, σήψη, βακτηριαιμία, πνευμονία, έρπης ζωστήρας, απλός έρπης, καντιντίαση του στόματοςΜη γνωστής συχνότητας: C. Difficile κολίτιδα |
| Νεοπλάσματα καλοήθη και κακοήθη (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες) | Συχνές: σύνδρομο λύσης όγκου* |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές: εμπύρετη ουδετεροπενίαΣυχνές: ουδετεροπενία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Συχνές: υπερευαισθησία |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Συχνές: ανορεξία, μειωμένη όρεξη, αφυδάτωσηΜη γνωστής συχνότητας: υπονατριαιμία |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Πολύ συχνές: άγχοςΣυχνές: διέγερση, ανησυχία, μεταβολή διανοητικής κατάστασης |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές: κεφαλαλγίαΣυχνές: υπνηλία, περιφερική νευροπάθεια, παραισθησία, ζάλη, τρόμος |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Συχνές: έκπτωση της ακουστικής οξύτητας |
| Καρδιακές διαταραχές | Συχνές: περικαρδιακή συλλογή*, ταχυκαρδία* |
| Αγγειακές διαταραχές | Πολύ συχνές: έξαψη*Συχνές: υπόταση*, σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών, αιμάτωμα |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και τουμεσοθωράκιου | Συχνές: αναπνευστική δυσχέρεια, επίσταξη, δύσπνοια, ταχύπνοια, βήχας |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Πολύ συχνές: έμετος, ναυτία, διάρροιαΣυχνές: αιμορραγία του στόματος, αιμορραγία των ούλων, αιματέμεση, κοιλιακό άλγος, στοματίτιδα, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, πρωκταλγία, εξέλκωση του στόματοςΜη γνωστής συχνότητας: παγκρεατίτιδα, αυξήσεις στηναμυλάση και τη λιπάση του ορού, εντεροκολίτιδα, ουδετεροπενική κολίτιδα, φλεγμονή του τυφλού |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Συχνές: υπερχολερυθριναιμία, ίκτερος, φλεβοαποφρακτική νόσος, αυξήσεις στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)* και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)*, ηπατική ανεπάρκειαΌχι συχνές: ηπατίτιδα |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Πολύ συχνές: κόπωση, πυρεξία, φλεγμονή βλεννογόνου Συχνές: πολυ-οργανική ανεπάρκεια, σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης*, άλγος, ρίγη,ευερεθιστότητα, οίδημα, περιφερικό οίδημα, αίσθημα θερμού, μη φυσιολογική αίσθηση |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνές: σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας, κνησμόςΣυχνές: κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, πετέχειες, ερύθημα, κνησμώδες εξάνθημα, αποφολίδωση, γενικευμένο εξάνθημα, αλωπεκία, υπέρχρωση δέρματος, γενικευμένο ερύθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, ξηροδερμία, αυξημένη εφίδρωσηΜη γνωστής συχνότητας: σύνδρομο Stevens Johnson (SJS), τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού ιστού και των οστών | Συχνές: άλγος άκρου, μυαλγία, οστικός πόνος, πόνος θωρακικού τοιχώματος, αρθραλγία,αυχεναλγία, οσφυαλγία |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Συχνές: αιματουρία*Συχνές: νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια |
| Έρευνες | Συχνές: μείωση βάρους |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | Συχνές: μώλωπες |
* βλέπε παρακάτω
Στο συγκεκριμένο Πίνακα περιλαμβάνονται όλες οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που εμφανίζονται τουλάχιστον δύο φορές (δηλ. 2 ή περισσότερα συμβάντα (1,7%)).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Oι συχνότερες αιματολογικές ανωμαλίες που παρατηρήθηκαν στο εργαστήριο από ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε αγωγή με κλοφαραβίνη ήταν αναιμία (83,3%, 95/114), λευκοπενία (87,7%, 100/114), λεμφοπενία (82,3%, 93/113), ουδετεροπενία (63,7%, 72/113) και θρομβοπενία (80,7%, 92/114). Η πλειοψηφία των συμβάντων αυτών ήταν Βαθμού ≥ 3.
Κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί παρατεταμένης διάρκειας κυτταροπενίες (θρομβοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία και λευκοπενία) και ανεπάρκεια μυελού των οστών. Αιμορραγικά περιστατικά παρατηρήθηκαν κατά την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας.
Αιμορραγία, συμπεριλαμβανομένης της εγκεφαλικής, της γαστρεντερικής και της πνευμονικής, έχει αναφερθεί και μπορεί να σχετίζεται με θανατηφόρο έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).
Αγγειακές διαταραχές
Εξήντα τέσσερις από τους 115 ασθενείς (55,7%) παρουσίασαν τουλάχιστον ένα ανεπιθύμητο συμβάν αγγειακών διαταραχών. Είκοσι τρεις από τους 115 παρουσίασαν αγγειακή διαταραχή η οποία θεωρήθηκε ότι σχετιζόταν με την κλοφαραβίνη, και τα πιο συχνά αναφερόμενα ήταν η έξαψη
(13 συμβάντα, όχι σοβαρά) και η υπόταση (5 συμβάντα, τα οποία θεωρήθηκαν ότι ήταν σοβαρά, βλ. παράγραφο 4.4). Ωστόσο, η πλειονότητα αυτών των υποτασικών συμβάντων αναφέρθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι είχαν περιπλέκουσες βαριές λοιμώξεις.
Καρδιακές διαταραχές
Το 50% των ασθενών παρουσίασε τουλάχιστον ένα ανεπιθύμητο συμβάν καρδιακών διαταραχών. Τα έντεκα συμβάντα στους 115 ασθενείς θεωρήθηκαν ότι σχετίζονταν με την κλοφαραβίνη, κανένα εκ των οποίων δεν ήταν σοβαρό και η πιο συχνά αναφερόμενη καρδιακή διαταραχή ήταν η ταχυκαρδία (35%) (βλ. παράγραφο 4.4). Το 6,1% (7/115) των ταχυκαρδιών θεωρήθηκε ότι σχετίζονταν με την κλοφαραβίνη. Τα περισσότερα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα αναφέρθηκαν στους 2 πρώτους κύκλους.
Η περικαρδιακή συλλογή και η περικαρδίτιδα αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητο συμβάν σε ποσοστό 9% (10/115) των ασθενών. Τρία από αυτά τα συμβάντα στη συνέχεια εκτιμήθηκε πως σχετίζονται με την κλοφαραβίνη: περικαρδιακή συλλογή (2 συμβάντα, 1 εκ των οποίων ήταν σοβαρό) και περικαρδίτιδα
(1 συμβάν, όχι σοβαρό). Στην πλειονότητα των ασθενών (8/10), η περικαρδιακή συλλογή και η περικαρδίτιδα θεωρήθηκαν ότι είναι ασυμπτωματικές και μικρής ή καμίας κλινικής σημασίας σε ηχoκαρδιογραφική αξιολόγηση. Ωστόσο, η περικαρδιακή συλλογή ήταν κλινικά σημαντική σε
2 ασθενείς με κάποια σχετιζόμενη αιμοδυναμική καταστολή.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Σαράντα οκτώ τοις εκατό των ασθενών είχε μία ή περισσότερες συνεχιζόμενες λοιμώξεις πριν από τη λήψη θεραπευτικής αγωγής με κλοφαραβίνη. Συνολικά 83% των ασθενών παρουσίασαν
1 τουλάχιστον λοίμωξη μετά την αγωγή με κλοφαραβίνη, συμπεριλαμβανομένων των μυκητιασικών, ιογενών και βακτηριακών λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.4). Είκοσι ένα συμβάντα (18,3%) θεωρήθηκε ότι σχετίζονταν με την κλοφαραβίνη, εκ των οποίων η επιμόλυνση από καθετήρα (1 συμβάν), η σήψη (2 συμβάντα) και η σηπτική καταπληξία (2 συμβάντα, 1 ασθενής απεβίωσε (βλ. παραπάνω)) θεωρήθηκε ότι ήταν σοβαρά.
Κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά την κυκλοφορία, έχουν αναφερθεί βακτηριακές, μυκητιασικές και ιογενείς λοιμώξεις και μπορεί να αποβούν θανατηφόρες. Αυτές οι λοιμώξεις μπορεί να οδηγήσουν σε σηπτική καταπληξία, αναπνευστική ανεπάρκεια, νεφρική και/ή πολυοργανική ανεπάρκεια.
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Σαράντα ένας ασθενείς από τους 115 (35,7%) παρουσίασαν τουλάχιστον ένα ανεπιθύμητο συμβάν διαταραχών των νεφρών και των ουροφόρων οδών. Η πλέον επικρατούσα νεφρική τοξικότητα στους παιδιατρικούς ασθενείς ήταν η αυξημένη κρεατινίνη. Οι περιπτώσεις αυξημένης κρεατινίνης Βαθμού 3 ή 4 παρουσιάστηκαν στο 8% των ασθενών. Στη νεφρική τοξικότητα είναι πιθανόν να συμβάλουν η νεφροτοξικότητα από φαρμακευτικά προϊόντα, η λύση όγκου και η λύση όγκου με υπερουριχαιμία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Αιματουρία παρατηρήθηκε συνολικά στο 13% των ασθενών.
Τέσσερα ανεπιθύμητα νεφρικά συμβάντα στους 115 ασθενείς θεωρήθηκε ότι σχετίζονταν με την κλοφαραβίνη, κανένα εκ των οποίων δεν ήταν σοβαρό, αιματουρία (3 συμβάντα) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια (1 συμβάν) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Το ήπαρ είναι ένα ενδεχόμενο όργανο-στόχος για τοξικότητα από κλοφαραβίνη και το 25,2% των ασθενών παρουσίασε τουλάχιστον ένα ανεπιθύμητο συμβάν διαταραχών του ήπατος και των χοληφόρων (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Έξι συμβάντα θεωρήθηκε ότι σχετίστηκαν με την κλοφαραβίνη, εκ των οποίων η οξεία χολοκυστίτιδα (1 συμβάν), η χολολιθίαση (1 συμβάν), η ηπατοκυτταρική βλάβη (1 συμβάν, ο ασθενής απεβίωσε (βλ. παραπάνω)) και η υπερχολερυθριναιμία (1 συμβάν, ο ασθενής διέκοψε τη θεραπεία (βλ. παραπάνω)) θεωρήθηκε ότι ήταν σοβαρά. Δύο παιδιατρικές αναφορές (1,7%) φλεβοαποφρακτικής νόσου (VOD) θεωρήθηκαν ότι σχετίζονταν με το φάρμακο της μελέτης.
Περιπτώσεις VOD που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά την κυκλοφορία σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς έχουν συσχετιστεί με θανατηφόρα έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).
Επιπλέον, 50/113 ασθενείς που λάμβαναν κλοφαραβίνη είχαν τουλάχιστον εξαιρετικά (τουλάχιστον US NCI CTC Βαθμού 3) αυξημένη ALT, 36/100 αυξημένη AST και 15/114 αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης. Η πλειονότητα των αυξήσεων στην ALT και στην AST συνέβησαν εντός 10 ημερών από τη χορήγηση της κλοφαραβίνης και εντός 15 ημερών επανήλθαν σε Βαθμό ≤ 2. Όπου υπήρχαν δεδομένα τακτικής παρακολούθησης (follow-up data), η πλειοψηφία των περιπτώσεων αυξημένης χολερυθρίνης εντός 10 ημερών επανήλθε σε Βαθμό ≤ 2.
Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης (SIRS) ή σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών Σύνδρομο SIRS, σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών (ενδείξεις και συμπτώματα απελευθέρωσης κυτταροκινών, π.χ. ταχύπνοια, ταχυκαρδία, υπόταση, πνευμονικό οίδημα) αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητο συμβάν στο 5% (6/115) των παιδιατρικών ασθενών (5 ALL, 1 AML) (βλ. παράγραφο 4.4). Αναφέρθηκαν δεκατρία συμβάντα συνδρόμου λύσης όγκου, συνδρόμου διαφυγής τριχοειδών ή
SIRS. SIRS (2 συμβάντα, και τα δύο θεωρήθηκε ότι ήταν σοβαρά), σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών (4 συμβάντα, εκ των οποίων τα 3 θεωρήθηκαν σοβαρά και σχετιζόμενα) και σύνδρομο λύσης όγκου (7
συμβάντα, εκ των οποίων τα 6 θεωρήθηκε ότι σχετίζονταν, ενώ τα 3 ήταν σοβαρά).
Περιπτώσεις συνδρόμου τριχοειδούς διαρροής που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά την κυκλοφορία έχουν συσχετιστεί με θανατηφόρα έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Περιστατικά εντεροκολίτιδας, συμπεριλαμβανομένων ουδετεροπενικής κολίτιδας, φλεγμονής του τυφλού και κολίτιδας από C. difficile έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με κλοφαραβίνη. Η εντεροκολίτιδα μπορεί να οδηγήσει σε νέκρωση, διάτρηση ή επιπλοκές σηψαιμίας και μπορεί να σχετίζεται με θανατηφόρα έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Έχουν αναφερθεί σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS) και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων σε ασθενείς που λαμβάνουν ή είχαν πρόσφατα υποβληθεί σε θεραπεία με κλοφαραβίνη. Άλλες αποφολιδωτικές καταστάσεις έχουν επίσης αναφερθεί.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: 213 2040380/337, Φαξ: 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
Συμπτώματα
Δεν αναφέρθηκε καμία περίπτωση υπερδοσολογίας. Ωστόσο, πιθανά συμπτώματα υπερδοσολογίας αναμένεται να περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια και βαριά καταστολή του μυελού των οστών. Επί του παρόντος, η υψηλότερη ημερήσια δόση που χορηγήθηκε σε ανθρώπους είναι 70 mg/m2 για 5 διαδοχικές ημέρες (2 παιδιατρικοί ασθενείς με ALL). Οι τοξικότητες που παρατηρήθηκαν σε αυτούς τους ασθενείς περιλάμβαναν έμετο, υπερχολερυθριναιμία, αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα.
Διαχείριση
Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία-αντίδοτο. Συνιστάται άμεση διακοπή της θεραπείας, προσεκτική παρατήρηση και έναρξη λήψης κατάλληλων υποστηρικτικών μέτρων.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EBROKA 1MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, κωδικός ATC: L01BB06
Μηχανισμός δράσης
Η κλοφαραβίνη είναι πουρινικός νουκλεοσιδικός αντιμεταβολίτης. Η αντικαρκινική δράση της πιστεύεται ότι οφείλεται σε 3 μηχανισμούς:
-
Αναστολή της DNA πολυμεράσης α≥ που καταλήγει σε διακοπή της επιμήκυνσης της αλυσίδας του DNA ή / και της σύνθεσης / επιδιόρθωσης του DNA.
-
Αναστολή της αναγωγάσης ριβονουκλεοτιδίου, με μείωση κυτταρικών συγκεντρώσεων τριφωσφορικού δεοξυνουκλεοτιδίου (dNTP).
-
Διάρρηξη της ακεραιότητας της μιτοχονδριακής μεμβράνης, με απελευθέρωση του κυτοχρώματος C και άλλων προαποπτωτικών παραγόντων, που οδηγεί σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο
ακόμα και σε μη διαιρούμενα λεμφοκύτταρα.
Η κλοφαραβίνη πρέπει πρώτα να διαχυθεί ή να μεταφερθεί στα κύτταρα-στόχους, όπου διαδοχικά φωσφορυλιώνεται σε μονο- και δι-φωσφορική από ενδοκυτταρικές κινάσες και τελικά στην ενεργή συζευγμένη 5’-τριφωσφορική κλοφαραβίνη. Η κλοφαραβίνη έχει υψηλή συγγένεια για ένα από τα ενεργοποιά ένζυμα φωσφορυλίωσης, την κινάση δεοξυκυτιδίνης, η οποία υπερβαίνει εκείνη του φυσικού υποστρώματος, της δεοξυκυτιδίνης.
Επιπλέον, η κλοφαραβίνη διαθέτει μεγαλύτερη αντίσταση στην κυτταρική αποδόμηση από την απαμινάση της αδενοσίνης και μειωμένη ευαισθησία σε φωσφορολυτική διάσπαση από άλλες δραστικές ουσίες της τάξης της, ενόσω η συγγένεια της τριφωσφορικής κλοφαραβίνης για τη DNA πολυμεράση α και την αναγωγάση ριβονουκλεοτιδίου είναι παρόμοια ή μεγαλύτερη από εκείνη της τριφωσφορικής δεοξυαδενοσίνης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι η κλοφαραβίνη αναστέλλει την κυτταρική ανάπτυξη και είναι κυτταροτοξική σε ποικίλες ταχέως πολλαπλασιαζόμενες αιματολογικές και συμπαγών όγκων κυτταρικές σειρές. Είναι επίσης ενεργή εναντίον λεμφοκυττάρων και μακροφάγων σε παύση. Επιπλέον, η κλοφαραβίνη καθυστέρησε την ανάπτυξη του όγκου και σε ορισμένες περιπτώσεις, προκάλεσε υποστροφή του όγκου σε ένα μίγμα ξενομοσχευμάτων όγκου ανθρώπου και ποντικού που εμφυτεύτηκε σε ποντικούς.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Κλινική αποτελεσματικότητα: Προκειμένου να επιτραπεί η συστηματική αξιολόγηση των ανταποκρίσεων που παρατηρούνται στους ασθενείς, μια μη-τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή επιθεώρησης ανταποκρίσεων (IRRP) προσδιόρισε τα ακόλουθα ποσοστά ανταπόκρισης με βάση τους ορισμούς που δημιούργησε η Ομάδα Ογκολογίας Παίδων:
CR = Πλήρης ύφεση Ασθενείς οι οποίοι πληρούν καθένα από τα ακόλουθα κριτήρια: CRp = Πλήρης ύφεση απουσίαολικής αποκατάστασης αιμοπεταλίων > 100 x 109/l PR = Μερική ύφεση Ασθενείς οι οποίοι πληρούν καθένα από τα ακόλουθα κριτήρια: Ποσοστό συνολικής ύφεσης (OR) ÷ αριθμός επιλέξιμων ασθενών οι οποίοι έλαβαν κλοφαραβίνη -
Καμία ένδειξη βλαστών στην κυκλοφορία ή εξωμυελικής νόσου
-
Μυελός των οστών Μ1 (βλάστες ≤ 5%)
-
Αποκατάσταση περιφερικών αριθμών (αιμοπετάλια ≥ 100 x 109/l και ANC ≥ 1,0 x 109/l)
-
Ασθενείς οι οποίοι πληρούν όλα τα κριτήρια για CR εκτός της αποκατάστασης αριθμού αιμοπεταλίων σε
-
Πλήρης εξαφάνιση βλαστών από την κυκλοφορία
-
Μυελός των οστών Μ2 (βλάστες ≥ 5% και ≤ 25%) και εμφάνιση φυσιολογικών προγονικών κυττάρων
-
Μυελός των οστών Μ1 που δεν πληροί τις προϋποθέσεις για CR ή CRp
-
(Αριθμός ασθενών με CR + αριθμός ασθενών με CRp)
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κλοφαραβίνης αξιολογήθηκαν σε μια ανοικτή, μη συγκριτική μελέτη φάσης Ι με κλιμάκωση δόσης, σε 25 παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία λευχαιμία (17 ALL, 8 AML), στους οποίους είχε αποτύχει η τυπική θεραπεία ή για τους οποίους δεν υπήρχε άλλη θεραπεία. Η δοσολογία ξεκίνησε στα 11,25 με κλιμάκωση στα 15, 30, 40, 52 και 70 mg/m2/ημέρα μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης για 5 ημέρες, κάθε 2 έως 6 εβδομάδες, ανάλογα με την τοξικότητα και την ανταπόκριση. Σε εννέα από αυτούς τους 17 ασθενείς με ALL
χορηγήθηκαν 52 mg/m2/ημέρα κλοφαραβίνης. Από τους 17 ασθενείς με ALL, οι 2 πέτυχαν πλήρη ύφεση (12%, CR) και 2 μερική ύφεση (12%, PR) σε ποικίλες δόσεις. Οι τοξικότητες που περιόριζαν τη δόση σε αυτή τη μελέτη ήταν η υπερχολερυθριναιμία, αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα και παρατηρήθηκαν στα 70 mg/m2/ημέρα (2 ALL ασθενείς, βλ. παράγραφο 4.9).
Μια πολυκεντρική, ανοικτή, μη συγκριτική μελέτη φάσης ΙΙ για κλοφαραβίνη διεξάχθηκε ώστε να προσδιοριστεί το ποσοστό συνολικής ύφεσης (OR) σε ασθενείς, στους οποίους είχε χορηγηθεί ισχυρή αγωγή (ηλικίας ≤ 21 ετών κατά την αρχική διάγνωση), με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία ALL, όπως προσδιορίζεται κάνοντας χρήση της γαλλο-αμερικανο-βρετανικής κατάταξης. Η μέγιστη ανεκτή δόση, που προσδιορίστηκε στη μελέτη φάσης Ι που περιγράφτηκε παραπάνω, των
52 mg/m2/ημέρα κλοφαραβίνης, χορηγήθηκε μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης για 5 διαδοχικές ημέρες, κάθε 2 έως 6 εβδομάδες. Ο ακόλουθος Πίνακας συνοψίζει τα βασικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας γι’ αυτή τη μελέτη.
Ασθενείς με ALL δεν έπρεπε να είναι επιλέξιμοι για θεραπεία υψηλότερου θεραπευτικού δυναμικού και έπρεπε να είναι σε δεύτερη ή επακόλουθη υποτροπή ή/και ανθεκτικοί στη θεραπεία δηλ. δεν κατόρθωσαν να επιτύχουν ύφεση έπειτα από τουλάχιστον δύο προηγούμενα σχήματα. Προτού δηλωθεί συμμετοχή στη δοκιμή, 58 από τους 61 ασθενείς (95%) είχαν λάβει 2 έως 4 διαφορετικά σχήματα επαγωγής και 18/61 (30%) από τους ασθενείς αυτούς είχαν υποβληθεί σε τουλάχιστον
1 μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (HSCT). Η διάμεση ηλικία των ασθενών (37 άρρενες, 24 θήλεις ) που τους χορηγήθηκε αγωγή ήταν 12 ετών.
Η χορήγηση κλοφαραβίνης κατέληξε σε εντυπωσιακή και ταχεία μείωση στα περιφερικά κύτταρα λευχαιμίας σε 31 από τους 33 ασθενείς (94%), οι οποίοι είχαν μετρήσιμο απόλυτο αριθμό βλαστών στη βασική γραμμή. Οι 12 ασθενείς που πέτυχαν συνολική ύφεση (CR + CRp), είχαν διάμεσο χρόνο επιβίωσης της τάξης των 66,6 εβδομάδων από την ημερομηνία διακοπής συλλογής δεδομένων.
Ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν σε διαφορετικούς ανοσοφαινότυπους της ALL, περιλαμβάνοντας προ-Β κύτταρα και Τ-κύτταρα. Παρόλο που το ποσοστό μεταμόσχευσης δεν ήταν τελικό σημείο της μελέτης, 10/61 ασθενείς (16%) συνέχισαν με λήψη HSCT έπειτα από τη θεραπεία με κλοφαραβίνη (3 έπειτα από επίτευξη CR, 2 έπειτα από CRp, 3 έπειτα από PR, 1 ασθενής ο οποίος θεωρήθηκε από την IRRP ότι απέτυχε στη θεραπεία και 1 ο οποίος θεωρήθηκε από την IRRP ως μη αξιολογήσιμος). Οι διάρκειες ανταπόκρισης περιπλέκονται σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν HSCT.
Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από κεντρική μελέτη σε ασθενείς (ηλικίας ≤ 21 ετώνκατά την αρχική διάγνωση) με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ALL έπειτα από τουλάχιστον δύο προηγούμενα σχήματα Κατηγορία ανταπόκρισης Ασθενείς ITT*(n = 61) Διάμεση διάρκεια ύφεσης (εβδομάδες(95% Δ .Ε.) Διάμεσος χρόνος εξέλιξης (εβδομάδες)**(95% Δ.Ε.) Διάμεση συνολική επιβίωση (εβδομάδες)(95% Δ.Ε.) Συνολική ύφεση 12 32,0 38,2 69,5 (CR + CRp) (20%) (9,7 έως 47,9) (15,4 έως 56,1) (58,6 έως -) Πλήρης 7 47,9 56,1 72,4 ανταπόκριση (CR) (12%) (6,1 έως -) (13,7 έως -) (66,6 έως -) CRp 5 28,6 37,0 53,7 (8%) (4,6 έως 38,3) (9,1 έως 42) (9,1 έως -) Μερική 6 11,0 14,4 33,0 ανταπόκριση (PR) (10%) (5,0 έως -) (7,0 έως -) (18,1 έως -) CR + CRp + PR 18 21,5 28,7 66,6 (30%) (7,6 έως 47,9) (13,7 έως 56,1) (42,0 έως -) Αποτυχημένη 33 Δ/Ι 4,0 7,6 θεραπεία (54%) (3,4 έως 5,1) (6,7 έως 12,6) Μη 10 Δ/Ι αξιολογήσιμη (16%) Όλοι οι 61 Δ/Ι 5,4 12,9 ασθενείς (100%) (4,0 έως 6,1) (7,9 έως 18,1) * ITT = πρόθεση για θεραπεία** Ασθενείς εν ζωή και σε ύφεση κατά το διάστημα του τελευταίου επανελέγχου αποκλείστηκαν εκείνη τη χρονική στιγμή για την ανάλυση Δεδομένα διάρκειας της ύφεσης και επιβίωσης από μεμονωμένους ασθενείς που πέτυχαν CR ή CRp Καλύτερη ανταπόκριση Χρόνος έως OR (εβδομάδες) Διάρκεια ύφεσης (εβδομάδες) Συνολική επιβίωση (εβδομάδες) Ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση CR 5,7 4,3 66,6 CR 14,3 6,1 58,6 CR 8,3 47,9 66,6 CRp 4,6 4,6 9,1 CR 3,3 58,6 72,4 CRp 3,7 11,7 53,7 Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση ενώ βρίσκονταν σε διαρκή ύφεση* CRp 8,4 11,6+ 145,1+ CR 4,1 9,0+ 111,9+ CRp 3,7 5,6+ 42,0 CR 7,6 3,7+ 96,3+ Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μετά από εναλλακτική θεραπεία ή υποτροπή* CRp 4,0 35,4 113,3+** CR 4,0 9,7 89,4*** * Η διάρκεια της ύφεσης λογοκρίθηκε κατά τη χρονική στιγμή της μεταμόσχευσης** Ο ασθενής έλαβε μόσχευμα μετά από εναλλακτική θεραπεία*** Ο ασθενής έλαβε μόσχευμα μετά από υποτροπή -
Απορρόφηση και κατανομή
Η φαρμακοκινητική της κλοφαραβίνης μελετήθηκε σε 40 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 και 19 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία ALL ή AML. Οι ασθενείς συμμετείχαν σε μια φάσης Ι (n = 12) ή σε δύο φάσης ΙΙ (n = 14 / n = 14) μελέτες ασφάλειας και αποτελεσματικότητας και έλαβαν πολλαπλές δόσεις κλοφαραβίνης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης (βλ. παράγραφο 5.1).
| Φαρμακοκινητική σε ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 και 19 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτικήστη θεραπεία ALL ή AML, έπειτα από χορήγηση πολλαπλών δόσεων κλοφαραβίνης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης | ||
| Παράμετρος | Υπολογισμοί βάσει μη διαμερισματικής ανάλυσης(n = 14 / n = 14) | Υπολογισμοί βάσει άλλων αναλύσεων |
| Κατανομή: | ||
| Όγκος κατανομής (σταθερή κατάσταση) | 172 l/m2 | |
| Σύνδεση πρωτεϊνών πλάσματος | 47,1% | |
| Λευκωματίνη ορού | 27,0% | |
| Απέκκριση: | ||
| β χρόνος ημίσειας ζωής κλοφαραβίνης | 5,2 ώρες | |
| Χρόνος ημίσειας ζωής τριφωσφορικής κλοφαραβίνης | > 24 ώρες | |
| Συστηματική κάθαρση | 28,8 l/h/m2 | |
| Νεφρική κάθαρση | 10,8 l/h/m2 | |
| Δόση που απεκκρίνεται στα ούρα | 57% | |
Πολυμεταβλητή ανάλυση έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της κλοφαραβίνης εξαρτάται από το βάρος και παρόλο που ο αριθμός των λευκοκυττάρων προσδιορίστηκε ότι ασκούσε επίδραση στη φαρμακοκινητική της κλοφαραβίνης, αυτό δε φάνηκε επαρκές ώστε να εξατομικευτεί το δοσολογικό σχήμα κάποιου ασθενή βάσει του αριθμού των λευκοκυττάρων του. Ενδοφλέβια έγχυση 52 mg/m2 κλοφαραβίνης προκάλεσε ισοδύναμη έκθεση σε ένα ευρύ φάσμα βάρους. Ωστόσο, η Cmax είναι αντιστρόφως ανάλογη με το βάρος του ασθενή και επομένως, μικρά παιδιά έχουν υψηλότερη Cmaxστη λήξη της έγχυσης από ό,τι ένα συνηθισμένο παιδί 40 kg στο οποίο χορηγήθηκε η ίδια δόση κλοφαραβίνης ανά m2. Επομένως, μεγαλύτεροι χρόνοι έγχυσης θα πρέπει να εξετάζονται για παιδιά βάρους < 20 kg (βλ. παράγραφο 4.2).
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Η κλοφαραβίνη απεκκρίνεται μέσω συνδυασμού νεφρικής και μη νεφρικής απέκκρισης. Έπειτα από 24 ώρες, περίπου το 60% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Ο ρυθμός κάθαρσης της κλοφαραβίνης φαίνεται ότι είναι πολύ υψηλότερος από τους ρυθμούς σπειραματικής διήθησης, υποδεικνύοντας διήθηση και σωληναριακή έκκριση ως μηχανισμούς απέκκρισης από τους νεφρούς. Ωστόσο, καθώς η κλοφαραβίνη μεταβολίζεται μη ανιχνεύσιμα από το σύστημα ενζύμου του κυτοχρώματος P450 (CYP), οι οδοί μη νεφρικής απέκκρισης παραμένουν άγνωστες προς το παρόν.
Δεν παρατηρήθηκε φαινομενική διαφορά στη φαρμακοκινητική μεταξύ ασθενών με ALL ή AML, ούτε μεταξύ ανδρών και γυναικών.
Καμία σχέση μεταξύ της έκθεσης σε κλοφαραβίνη ή τριφωσφορική κλοφαραβίνη και είτε αποτελεσματικότητας ή τοξικότητας δε διαπιστώθηκε σε αυτό τον πληθυσμό.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ενήλικες (ηλικίας > 21 και < 65 ετών)
Επί του παρόντος υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για την τεκμηρίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της κλοφαραβίνης σε ενήλικες ασθενείς. Ωστόσο, η φαρμακοκινητική της κλοφαραβίνης σε ενήλικες με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία AML έπειτα από χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 40 mg/m2 κλοφαραβίνης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης επί 1 ώρα ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που περιγράφηκε παραπάνω σε ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 και 19 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία ALL ή AML έπειτα από χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 52 mg/m2 κλοφαραβίνης μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης επί 2 ώρες για 5 διαδοχικές ημέρες.
Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥ 65 ετών)
Επί του παρόντος υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για την καθιέρωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της κλοφαραβίνης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερους.
Νεφρική δυσλειτουργία
Μέχρι στιγμής υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για την φαρμακοκινητική της κλοφαραβίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης. Από τα στοιχεία αυτά, όμως, προκύπτει ότι η κλοφαραβίνη μπορεί να συσσωρεύεται σε τέτοιους ασθενείς (βλ. το παρακάτω σχήμα).
Τα στοιχεία φαρμακοκινητικής πληθυσμού από ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς με σταθερή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 – <60 ml/min) που λαμβάνουν μείωση δόσης κατά 50% επιτυγχάνουν παρόμοια έκθεση σε κλοφαραβίνη με εκείνους με κανονική νεφρική λειτουργία που λαμβάνουν τη συνήθη δόση.
AUC0-24ώρες της κλοφαραβίνης κατά εκτιμώμενη βασική κάθαρση κρεατινίνης σε ασθενείς ηλικίας μεταξύ 2 έως 19 ετών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική στη θεραπεία ALL ή AML
(n = 11 / n = 12) μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων κλοφαραβίνης με ενδοφλέβια έγχυση (η κάθαρση της κρεατινίνης εκτιμήθηκε με χρήση του τύπου Schwartz)
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού > 1,5 x ULN συν AST και ALT > 5 x ULN) και το ήπαρ είναι ένα ενδεχόμενο όργανο-στόχος για τοξικότητα (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EBROKA 1MG/ML
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
36 Μήνες
Το διαλυθέν στείρο πυκνό διάλυμα είναι χημικά και φυσικά σταθερό για 3 ημέρες στους 2°C έως 8°C και σε θερμοκρασία δωματίου (μέχρι 25°C). Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι κατά την περίοδο χρήσης χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και φυσιολογικά δε θα είναι μεγαλύτεροι από 24 ώρες στους 2°C έως 8°C, εκτός εάν η αραίωση έχει λάβει χώρα σε ελεγχόμενες και επικυρωμένα ασηπτικές συνθήκες.
Μην καταψύχετε.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Γυάλινο φιαλίδιο Τύπου Ι με ελαστικό πώμα εισχώρησης από βρωμοβουτύλιο μη επικαλυμμένο και επιπωματικό με αποσπώμενο πώμα. Τα φιαλίδια περιέχουν 20 ml πυκνό διάλυμα για
παρασκευή διαλύματος προς έγχυση και είναι συσκευασμένα σε κουτί. Κάθε κουτί περιέχει 1, 3, 4, 10 ή 20 φιαλίδια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη χορήγηση
Το Ebroka 1 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χορήγηση. Θα πρέπει να φιλτράρεται μέσω ενός στείρου φίλτρου σύριγγας 0,2 μικρομέτρων κι έπειτα να αραιώνεται με χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) ενδοφλέβιας έγχυσης, ώστε να παραχθεί συνολικός όγκος σύμφωνα με τα παραδείγματα που δίνονται στον ακόλουθο Πίνακα. Ωστόσο, ο τελικός όγκος αραίωσης μπορεί να ποικίλει ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς και την κρίση του γιατρού. Εάν η χρήση ενός φίλτρου σύριγγας 0,2 μικρομέτρων δεν είναι εφικτή, το πυκνό διάλυμα θα πρέπει να προφιλτραριστεί με φίλτρο 5 μικρομέτρων, να αραιωθεί κι έπειτα να χορηγηθεί μέσω ενός φίλτρου γραμμής 0,22 μικρομέτρων.
| Πρόγραμμα προτεινόμενης αραίωσης με βάση τη συνιστώμενη δοσολογία των 52 mg/m2/ημέρα κλοφαραβίνης | ||
| Επιφάνεια σώματος (m2) | Πυκνό διάλυμα (ml)* | Συνολικός διαλυθείς όγκος |
| ≤ 1,44 | ≤ 74,9 | 100 ml |
| 1,45 έως 2,40 | 75,4 έως 124,8 | 150 ml |
| 2,41 έως 2,50 | 125,3 έως 130,0 | 200 ml |
| * Κάθε ml πυκνού διαλύματος περιέχει 1 mg κλοφαραβίνης. Κάθε φιαλίδιο 20 ml περιέχει 20 mg κλοφαραβίνης. Επομένως, για ασθενείς με επιφάνεια σώματος ≤ 0,38 m2, το μερικό περιεχόμενο ενός φιαλιδίου θα απαιτηθεί για την παραγωγή της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης κλοφαραβίνης.Ωστόσο, για ασθενείς με επιφάνεια σώματος > 0,38 m2, το περιεχόμενο μεταξύ 1 έως 7 φιαλιδίων θααπαιτηθεί για την παραγωγή της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης κλοφαραβίνης. | ||
Το διαλυθέν πυκνό διάλυμα θα πρέπει να είναι ένα διαφανές, άχρωμο διάλυμα. Θα πρέπει να το επιθεωρήσετε οπτικά για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση.
Οδηγίες για το χειρισμό
Οι διαδικασίες για σωστό χειρισμό αντινεοπλασματικών παραγόντων θα πρέπει να τηρούνται. Ο χειρισμός των κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Η χρήση αναλώσιμων γαντιών και προστατευτικού ρουχισμού συνιστάται κατά το χειρισμό του Ebroka. Εάν το προϊόν έρθει σε επαφή με τα μάτια, το δέρμα ή τους βλεννογόνους, εκπλύνετε αμέσως με άφθονη ποσότητα νερού.
Το Ebroka δε θα πρέπει να χειρίζεται από έγκυες γυναίκες. Απόρριψη
Το Ebroka προορίζεται για εφάπαξ χρήση μόνο. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή
υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.