EBVALLO DISP.INJ [(2,8 X 10000000)-(7,3 Χ 10000000)] κύτταρα/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EBVALLO 10000000
Το Ebvallo ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία ενήλικων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 2 ετών και άνω με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική λεμφοΰπερπλαστική νόσο μετά από μεταμόσχευση σχετιζόμενη με Epstein-Barr (EBV+ PTLD), που έχουν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον μια θεραπεία. Για ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων, η προηγούμενη θεραπεία περιλαμβάνει τη χημειοθεραπεία εκτός και αν η χημειοθεραπεία είναι ακατάλληλη.
Το Ebvallo θα πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη θεραπεία του καρκίνου, σε ελεγχόμενο περιβάλλον όπου υπάρχουν επαρκείς εγκαταστάσεις για τον χειρισμό ανεπιθύμητων αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που απαιτούν επείγοντα μέτρα.
Δοσολογία
Η θεραπεία αποτελείται από πολλαπλές δόσεις για ένεση που περιέχουν μια διασπορά βιώσιμων T
κυττάρων σε ένα ή περισσότερα φιαλίδια.
Η συνιστώμενη δόση του Ebvallo είναι 2 × 106 βιώσιμων Τ κυττάρων ανά kg σωματικού βάρους του ασθενούς.
Υπολογισμός δόσης
Βάρος ασθενούς (kg) × δόση στόχος (2 × 106 βιώσιμα T κύτταρα/kg) = Συνολικά βιώσιμα T
κύτταρα που θα χορηγηθούν
Bιώσιμα T κύτταρα που θα χορηγηθούν ÷ Πραγματική συγκέντρωση (βιώσιμα T κύτταρα/mL) * =
Όγκος των διασπειρόμενων αποψυγμένων κυττάρων που απαιτείται (mL) **
* Βλέπε φύλλο πληροφοριών παρτίδας (LIS) και κουτί για πληροφορίες σχετικά με την πραγματική συγκέντρωση των κυττάρων ανά φιαλίδιο.
** Όγκος των διασπειρόμενων αποψυγμένων κυττάρων που απαιτείται βλ.παράγραφο 6.6
Σημείωση: Η συγκέντρωση των βιώσιμων T-κυττάρων στο LIS και στο κουτί είναι η πραγματική συγκέντρωση για κάθε φιαλίδιο. Αυτό μπορεί να διαφέρει από την ονομαστική συγκέντρωση που αναγράφεται σε κάθε φιαλίδιο, το οποίο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για υπολογισμούς για προετοιμασία της δόσης. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 1 mL παραδοτέου όγκου.
Το φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται σε πολλαπλούς κύκλους 35 ημερών, κατά τη διάρκεια των οποίων οι ασθενείς λαμβάνουν Ebvallo τις μέρες 1, 8 και 15, ακολουθούμενο από παρατήρηση ως την ημέρα 35. Η ανταπόκριση αξιολογείται περίπου την ημέρα 28.
Οι αριθμοί των κύκλων του φαρμακευτικού προϊόντος που θα χορηγηθεί καθορίζονται από την ανταπόκριση στην θεραπεία όπως παρουσιάζεται στο Πίνακα 1. Αν μια πλήρης ή μερική ανταπόκριση δεν επιτευχθεί, οι ασθενείς μπορούν να αλλάξουν σε παρτίδα Ebvallo με διαφορετικό HLA περιορισμό (μέχρι 4 διαφορετικούς περιορισμούς) επιλεγμένους από το υπάρχον απόθεμα προϊόντων.
Πίνακας 1 : Αλγόριθμος θεραπείας
| Παρατηρούμενη Ανταπόκρισηα | Ενέργεια |
| Πλήρης Ανταπόκριση (Complete Response, CR) | Χορηγήστε άλλο κύκλο Ebvallo με τον ίδιο HLA περιορισμό. Αν ο ασθενής επιτύχει 2 διαδοχικές CR (μέγιστη ανταπόκριση), καμία επιπλέον θεραπεία με Ebvallo δε συνιστάται. |
| Μερική ανταπόκριση (Partial Response, PR) | Χορηγήστε άλλο κύκλο Ebvallo με τον ίδιο HLA περιορισμό. Αν ο ασθενής επιτύχει 3 διαδοχικές PR (μέγιστη ανταπόκριση), καμία επιπλέον θεραπεία με Ebvallo δε συνιστάται. |
| Σταθερή Νόσος (Stable Disease,SD) | Χορηγήστε άλλο κύκλο Ebvallo με τον ίδιο HLA περιορισμό. Αν ο επόμενος κύκλος έχει ως αποτέλεσμα δεύτερο SD, χορηγείστε Ebvallo μεδιαφορετικό HLA περιορισμό. |
| Εξέλιξη Νόσου (Progressive Disease, PD) | Χορηγήστε άλλο κύκλο Ebvallo με διαφορετικό HLA περιορισμό. |
| Απροσδιόριστη Ανταπόκριση (Indeterminate response, IR) | Χορηγήστε άλλο κύκλο Ebvallo με ίδιο HLA περιορισμό. Αν ο επόμενος κύκλος έχει ως αποτέλεσμα δεύτερο IR, χορηγήστε Ebvallo με διαφορετικό HLA περιορισμό. |
α Πλήρης ανταπόκριση στο τέλος κύκλου που ακολουθείται από μερική ανταπόκριση ή άλλη ανταπόκριση σε επόμενο κύκλο θεωρείται εξέλιξη της νόσου
Παρακολούθηση
Συνιστάται η παρακολούθηση των ζωτικών σημείων αμέσως πριν από κάθε ένεση Ebvallo, εντός 10 λεπτών μετά το τέλος της ένεσης και 1 ώρα μετά την έναρξη της ένεσης (βλ. παράγραφο 4.4).
Παράλειψη δόσης
Εάν ένας ασθενής παραλείψει μια δόση, η δόση που παραλείφθηκε θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.1). Το Ebvallo θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ηλικιωμένους (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η δοσολογία και η χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω είναι η ίδια όπως και για τους ενήλικες ασθενείς.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ebvallo σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των
2 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης
Το Ebvallo είναι μόνο για ενδοφλέβια χρήση.
Χορήγηση
-
Χορηγήστε το Ebvallo ως εφάπαξ ενδοφλέβια δόση μετά από αραίωση.
-
Συνδέστε το τελικό φαρμακευτικό προϊόν με τη σύριγγα στον ενδοφλέβιο καθετήρα του ασθενούς και χορηγώντας την ένεση σε διάστημα 5 ως 10 λεπτών.
-
Μετά από την έγχυση ολόκληρου του Ebvallo εκπλύνετε την ενδοφλέβια γραμμή με ≥ 10 mL 9 mg/ml (0,9%) ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου.
Για λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με τον χειρισμό, την τυχαία έκθεση και την απόρριψη του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.6.
Αντεδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιχνηλασιμότητα
Πρέπει να ισχύουν οι απαιτήσεις ιχνηλασιμότητας των φαρμακευτικών προιόντων προηγμένης θεραπείας με βάση τα κύτταρα. Προκειμένου να διασφαλιστεί η ιχνηλασιμότητα, το όνομα του προϊόντος, ο αριθμός παρτίδας και το όνομα του υπό θεραπεία ασθενούς πρέπει να τηρούνται για ένα διάστημα 30 ετών μετά την ημερομηνία λήξης του προϊόντος.
Αντίδραση αναζωπύρωσης όγκου (Tumour flare reaction,TFR)
Η TFR έχει εμφανιστεί με τη χρήση του Ebvallo, γενικότερα μέσα στις πρώτες λίγες ημέρες μετά τη λήψη της θεραπείας. Η TFR εμφανίζεται ως οξεία φλεγμονώδης αντίδραση περιλαμβάνοντας τις περιοχές που είναι ο όγκος και μπορεί να περιλαμβάνει ξαφνική και επώδυνη αύξηση του μεγέθους του όγκου ή διόγκωση των λεμφαδένων που εμπλέκονται στη νόσο. Η TFR μπορεί να μιμείται πρόοδο της νόσου.
Ασθενείς με υψηλού φορτίου όγκου πριν από τη θεραπεία διατρέχουν κίνδυνο σοβαρής TFR. Ανάλογα με τη θέση του όγκου ή της λεμφαδενοπάθειας, μπορεί να προκύψουν επιπλοκές (πχ. αναπνευστική δυσχέρεια και γνωστικές διαταραχές) από μαζική επίδραση, συμπεριλαμβανομένης της συμπίεσης/απόφραξης γειτονικών ανατομικών δομών. Τα αναλγητικά, τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs) ή τοπική ακτινοθεραπεία θα μπορούσαν να ληφθούν υπόψη πρίν απο τη χορήγηση του Ebvallo για εκείνους τους ασθενείς στους οποίους η εντόπιση του όγκου θα μπορούσε ενδεχομένως να οδηγήσει σε επιπλοκές. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα TFR, ειδικά κατά τον πρώτο κύκλο.
Νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (Graft versus host disease, GvHD)
Η GvHD έχει αναφερθεί μετά από θεραπεία με Ebvallo. Αυτό θα μπορούσε να σχετίζεται με τη μείωση ή τη διακοπή των ανοσοκατασταλτικών θεραπειών για τη θεραπεία της PTLD παρά με την άμεση δράση του Ebvallo. Tα οφέλη της θεραπείας με Ebvallo έναντι του κινδύνου πιθανής GvHD θα πρέπει να ληφθούν υπόψη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα της GvHD, όπως δερματικό εξάνθημα, μη φυσιολογικά ηπατικά ένζυμα στο αίμα, ίκτερος, ναυτία, έμετος, διάρροια και αιματηρά κόπρανα.
Απόρριψη μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου
Απόρριψη μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου έχει αναφερθεί μετά τη θεραπεία με Ebvallo. Η θεραπεία με Ebvallo μπορεί να αυξήσει τη πιθανότητα απόρριψης σε λήπτες μοσχευμάτων συμπαγών οργάνων. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με τη μείωση ή τη διακοπή ανοσοκατασταλτικών θεραπειών για τη θεραπεία για PTLD παρά με την άμεση δράση του Ebvallo. Το όφελος της θεραπείας με Ebvallo έναντι του κινδύνου πιθανής απόρριψης μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου θα πρέπει να εξεταστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα απόρριψης μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου.
Απόρριψη μοσχεύματος μυελού των οστών
Υπάρχει πιθανός κίνδυνος απόρριψης μοσχεύματος μυελού των οστών με βάση χυμικές ή κυτταρομεσολαβούμενες ανοσολογικές αντιδράσεις. Δεν έχει αναφερθεί κανένα περιστατικό απόρριψης μοσχεύματος μυελού των οστών σε κλινικές μελέτες. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα απόρριψης μοσχεύματος μυελού των οστών.
Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS)
To CRS έχει αναφερθεί μετά τη θεραπεία με Ebvallo. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα CRS, όπως πυρεξία, ρίγη, υπόταση και υποξία. Διάγνωση του CRS απαιτεί τον αποκλεισμό εναλλακτικών αιτιών συστηματικής φλεγμονώδους ανταπόκρισης, συμπεριλαμβανομένης της λοίμωξης. To CRS θα πρέπει να αντιμετωπίζεται κατά την κρίση του ιατρού, με βάση την κλινική εικόνα του ασθενούς.
Σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενης με ανοσοδραστικά κύτταρα (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)
Έχει αναφερθεί το ICANS μετά από θεραπεία με Ebvallo. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα του ICANS, όπως επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης, σύγχυση, επιληπτικές κρίσεις και εγκεφαλικό οίδημα. Για τη διάγνωση του ICANS απαιτείται αποκλεισμός εναλλακτικών αιτιών.
Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση
Μετά την ένεση του Ebvallo έχουν αναφερθεί αντιδράσεις, όπως η πυρεξία και ο μη καρδιακός πόνος στο θώρακα σχετιζόμενες με την έγχυση. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τουλάχιστον 1 ώρα μετά τη θεραπεία για σημεία και συμπτώματα αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, μπορεί να εμφανιστούν λόγω του διμεθυλοσουλφοξειδίου (DMSO) στο Ebvallo.
Μετάδοση λοιμωδών παραγόντων
Το Ebvallo λαμβάνεται από κύτταρα αίματος ανθρώπινου δότη. Οι δότες εξετάζονται και θα πρέπει να είναι αρνητικοί για σχετικούς μεταδοτικούς παράγοντες και νόσους, συμπεριλαμβανομένων των HBV, HCV και HIV. Παρόλο που οι παρτίδες tabelecleucel ελέγχονται για στειρότητα, μυκόπλασμα και τυχαίους παράγοντες, υπάρχει κίνδυνος μετάδοσης λοιμογόνων παραγόντων.
Ορισμένες παρτίδες tabelecleucel παρασκευάζονται από δότες που είναι θετικοί στον κυτταρομεγαλοϊό (CMV). Όλες οι παρτίδες ελέγχονται για να διασφαλιστεί ότι δεν ανιχνεύονται
τυχαίοι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του CMV. Κατά τη διάρκεια της κλινικής ανάπτυξης, παρτίδες tabelecleucel που προέρχονταν από θετικούς δότες CMV χορηγήθηκαν σε CMV-αρνητικούς ασθενείς όταν δεν ήταν διαθέσιμη η κατάλληλη παρτίδα προερχόμενη από CMV-οροαρνητικό δότη, σε αυτόν τον υποπληθυσμό δεν παρατηρήθηκαν ορομετατροπές.
Οι επαγγελματίες υγείας που χορηγούν το Ebvallo πρέπει, επομένως, να παρακολουθούν τους ασθενείς για σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων μετά τη θεραπεία και να λαμβάνουν κατάλληλη θεραπεία, εάν χρειαστεί.
Δωρεά αίματος, οργάνων, ιστών και κυττάρων
Οι ασθενείς υπό θεραπεία με Ebvallo δεν πρέπει να δωρίσουν αίμα, όργανα, ιστούς και κύτταρα για μεταμόσχευση.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο, δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Υπάρχουν μόνο περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για τον ηλικιωμένο πληθυσμό. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, ο ηλικιωμένος πληθυσμός (ηλικίας ≥ 65 ετών) μπορεί να διατρέχει αυξημένο κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που οδηγούν σε νοσηλεία/παρατεταμένη νοσηλεία, ψυχιατρικές διαταραχές, αγγειακές διαταραχές και λοιμώξεις και παρασιτώσεις. Το Ebvallo θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Ανοσοκατασταλτικές και κυτταροτοξικές θεραπείες
Ορισμένα συγχορηγούμενα ή πρόσφατα χορηγηθέντα φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας (συστημικής ή ενδορραχιαίας), των θεραπειών που βασίζονται σε αντισώματα κατά των Τ-κυττάρων, της εξωσωματικής φωτοφόρησης ή της μπρεντουξιμάμπης βεδοτίνης θα μπορούσαν ενδεχομένως να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα του Ebvallo. Το Ebvallo θα πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από επαρκή περίοδο έκπλυσης τέτοιων παραγόντων.
Για ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή, η δόση αυτών των φαρμάκων θα πρέπει να μειωθεί τόσο ώστε να είναι κλινικά ασφαλής και κατάλληλη, συνιστώνται όχι περισσότερο από 1 mg/kg πρεδνιζόνης την ημέρα ή ισοδύναμο. Το Ebvallo δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις κορτικοστεροειδών μεγαλύτερες από 1 mg/kg πρεδνιζόνης ημερησίως ή ισοδύναμου.
Σε κλινικές μελέτες, οι ασθενείς έλαβαν κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, σιρόλιμους και άλλες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες στη χαμηλότερη δόση που θεωρείται κλινικά ασφαλής και κατάλληλη.
Αντισώματα στόχευσης του CD20
Επειδή τα in vitro δεδομένα χαρακτηρισμού κατέδειξαν την απουσία έκφρασης CD20 στο tabelecleucel, δεν αναμένεται ότι οι θεραπείες με αντισώματα αντι-CD20 θα επηρεάσουν τη δραστικότητα του tabelecleucel.
Κύηση
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του tabelecleucel σε έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αναπαραγωγικής και αναπτυξιακής τοξικότητας σε ζώα με το tabelecleucel. Δεν είναι γνωστό εάν το tabelecleucel έχει τη δυνατότητα να μεταφερθεί στο έμβρυο ή μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Το Ebvallo δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης. Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται για πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα έκθεσης για την παροχή σύστασης σχετικά με τη διάρκεια της αντισύλληψης μετά τη θεραπεία με Ebvallo.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το tabelecleucel απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα Ο κίνδυνος σε νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί Οι γυναίκες που θηλάζουν θα πρέπει να ενημερωθούν σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το θηλάζον παιδί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με tabelecleucel, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση του tabelecleucel στη γονιμότητα.
ν
Το Ebvallo έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, π.χ. ζάλη, κόπωση (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν πυρεξία (31,1%), διάρροια (26,2%), κόπωση (23,3%), ναυτία (18,4%), αναιμία (16,5%), μειωμένη όρεξη (15,5%), υπονατριαιμία (15,5%), κοιλιακό άλγος (14,6%), αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος (14,6%), αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων μειωμένος (14,6%), ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη (13,6%), δυσκοιλιότητα (12,6%), αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (11,7%), αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη (11,7%), υποξία (11,7%), αφυδάτωση (10,7%), υπόταση (10,7%), ρινική συμφόρηση (10,7%) και
εξάνθημα (10,7%).
Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, βάσει δεδομένων μετά την αδειοδότηση από συνεχιζόμενες κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά, ήταν η αντίδραση αναζωπυρώσεως όγκου (1%) και η νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (4,9%) και το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (1,3%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Η βάση δεδομένων ασφαλείας αποτελείται από δεδομένα από 340 ασθενείς (EBV+ PTLD και άλλες ασθένειες που σχετίζονται με τον EBV) από κλινικές μελέτες, ένα διευρυμένο πρωτόκολλο πρόσβασης και αιτήματα παρηγορητικής χρήσης. Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών υπολογίστηκαν σε 103 ασθενείς από τη μελέτη ALLELE και τη Μελέτη EBV-CTL-201 για την οποία συλλέχθηκαν όλα τα συμβάντα (σοβαρά και μη). Στο υπόλοιπο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης συγκεντρώθηκαν μόνο σοβαρά συμβάντα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στις κλινικές δοκιμές και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά παρουσιάζονται παρακάτω στον Πίνακα 2. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα.. Η συχνότητα εμφάνισης ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγνωρίστηκαν με το Ebvallo
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα(SOC) | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματοςΔερματική λοίμωξη | Συχνές Συχνές |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (συμπ. κύστεων και πολύποδων) | Πόνος από όγκοΑντίδραση αναζωπύρωσης όγκου | Συχνές Συχνές |
| Διαταραχέςτου αίματος και του λεμφικού συστήματος | ΑναιμίαΕμπύρετη ουδετεροπενία | Πολύ Συχνές Συχνές |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστήα Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών | Συχνές Συχνές |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Μειωμένη όρεξη Υπονατριαιμία Αφυδάτωση ΥπομαγνησιαιμίαΥποκαλιαιμία Υπασβεστιαιμία | Πολύ Συχνές Πολύ Συχνές Πολύ Συχνές ΣυχνέςΣυχνές Συχνές |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συγχυτική κατάσταση Παραλήρημα Αποπροσανατολισμός | Συχνές Συχνές Συχνές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη ΚεφαλαλγίαΕπηρεασμένο επίπεδο συνείδησης ΥπνηλίαΠεριφερική αισθητηριακή νευροπάθεια | Συχνές Συχνές ΣυχνέςΣυχνές Συχνές |
| Καρδιακές διαταραχές | Ταχυκαρδία | Συχνές |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση Εξάψεις Κυάνωση | Πολύ Συχνές Συχνές Συχνές |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | ΥποξίαΡινική Συμφόρηση Συριγμός ΠνευμονίτιδαΣύνδρομο βήχα ανώτερων αεραγωγών Πνευμονική αιμορραγία | Πολύ Συχνές Πολύ Συχνές Συχνές ΣυχνέςΣυχνές Συχνές |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια Nαυτία Κοιλιακό άλγοςβ Δυσκοιλιότητα | Πολύ Συχνές Πολύ Συχνές Πολύ Συχνές Πολύ Συχνές |
| Kατηγορία/οργανικό σύστημα(SOC) | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| ΚολίτιδαΔιάταση της κοιλίας Μετεωρισμός Δυσαφόδευση | Συχνές Συχνές ΣυχνέςΣυχνές | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημαγ Κνησμός Δερματικό έλκοςΑποχρωματισμός δέρματος | Πολύ Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές |
| Διαταραχέςτου μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Μυϊκή αδυναμία Αρθραλγία Οσφυαλγία Μυαλγία ΑρθρίτιδαΔυσκαμψία άρθρωσης Νέκρωση μαλακών μορίων | Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές ΣυχνέςΣυχνές |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πυρεξία Κόπωση ΡίγηΘωρακικό άλγοςδ ΆλγοςΕντοπισμένο οίδημαΕπιδείνωση της γενικής φυσικής κατάστασης | Πολύ Συχνές Πολύ Συχνές Συχνές Συχνές ΣυχνέςΣυχνές Συχνές |
| Διερευνήσεις | Αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος Αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων μειωμένος Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη Αριθμός λεμφοκυττάρων μειωμένος Κρεατινίνη αίματος αυξημένηΓαλακτική αφυδρογονάση αίματος αυξημένη Αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένοςΙνωδογόνο αίματος μειωμένο | Πολύ Συχνές Πολύ Συχνές Πολύ Συχνές Πολύ Συχνές Πολύ Συχνές Συχνές Συχνές ΣυχνέςΣυχνές Συχνές |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | Μετεγχειρητικό οίδημα | Συχνές |
α Nόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GvHD) περιλαμβάνει GvHD στο γαστρεντερικό σωλήνα, GvHD στο ήπαρ, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες (GvHD δέρματος).
β Ο πόνος στην κοιλιά περιλαμβάνει κοιλιακό άλγος, κοιλιακή δυσφορία, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας.
γ Το εξάνθημα περιλαμβάνει εξάνθημα, εξάνθημα ερυθηματώδες , εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες , εξάνθημα φλυκταινώδες
δ Ο πόνος στο στήθος περιλαμβάνει μυοσκελετικό πόνο στο στήθος, μη καρδιακό θωρακικό άλγος
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντίδραση αναζωπυρώσεως όγκου (TFR)
TFR αναφέρθηκε σε 1 ασθενή (1%). Το συμβάν ήταν Βαθμού 3 και ο ασθενής ανάρρωσε. Η έναρξη ήταν την ημέρα της δόσης και η διάρκεια ήταν 60 ημέρες.
Νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GvHD)
Η GvHD αναφέρθηκε σε 5 (4,9%) ασθενείς. Δύο (40%) ασθενείς είχαν Βαθμού 1, 1 ασθενής (20%)
είχε Βαθμού 2, 1 ασθενής (20%) είχε Βαθμού 3 και 1 (20%) ασθενής είχε Βαθμού 4. Δεν αναφέρθηκαν θανατηφόρα συμβάματα. Τέσσερις (80%) ασθενείς ανάρρωσαν από GvHD. Ο διάμεσος χρόνος
έναρξης ήταν 42 ημέρες (εύρος: 8 έως 44 ημέρες). Η διάμεση διάρκεια ήταν 35 ημέρες (εύρος: 7 έως 133 ημέρες).
Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS)
Το CRS αναφέρθηκε σε 2 ασθενείς (1,3%) από τις μελέτες ALLELE και EBV-CTL-201. Όλοι οι ασθενείς παρουσίασαν CRS Βαθμού 1, το οποίο εκδηλώθηκε με πυρετό με ή χωρίς ρίγη (συμπεριλαμβανομένου ενός υποτροπιάζοντος επεισοδίου μετά από επακόλουθη χορήγηση). Όλοι οι ασθενείς ανέρρωσαν. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν 9 ημέρες (εύρος: 3 έως 26 ημέρες), συμπεριλαμβανομένου ενός υποτροπιάζοντος επεισοδίου μετά από δύο διαδοχικές δόσεις tabelecleucel. Η διάμεση διάρκεια ήταν 1 ημέρα (εύρος: 1 έως 3 ημέρες).
Ανοσογονικότητα
Υπάρχει πιθανότητα ανοσογονικότητας με το Ebvallo. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν πληροφορίες που να υποδεικνύουν ότι η πιθανή ανοσογονικότητα στο Ebvallo επηρεάζει την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.1). Οκτώ ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 2 έως < 6 ετών, 16 ασθενείς ήταν ≥ 6 έως < 12 ετών, 17 ασθενείς ήταν ≥ 12 έως < 18 ετών. Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά ήταν παρόμοια με αυτή των ενηλίκων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης αυξήθηκαν, η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξήθηκε και η οστεομυελίτιδα αναφέρθηκε ως σοβαρή μόνο σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EBVALLO 10000000
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XL09. Μηχανισμός δράσης
Το Ebvallo είναι μια αλλογενής, ειδική για τον EBV, ανοσοθεραπεία Τ-κυττάρων, η οποία στοχεύει και εξαλείφει μολυσμένα με EBV κύτταρα βάσει HLA περιορισμού. Το Ebvallo έχει ισοδύναμο μηχανισμό δράσης με αυτόν που καταδεικνύεται από τα ενδογενή κυκλοφορούντα Τ κύτταρα στους δότες από τους οποίους προέρχεται το φαρμακευτικό προϊόν. Ο υποδοχέας Τ-κυττάρων κάθε πληθυσμού κλώνου του Ebvallo αναγνωρίζει ένα πεπτίδιο EBV σε σύμπλοκο με ένα συγκεκριμένο μόριο HLA στην επιφάνεια των κυττάρων-στόχων (το περιοριστικό αλληλόμορφο HLA) και
επιτρέπει στο φαρμακευτικό προϊόν να ασκεί κυτταροτοξική δράση έναντι των μολυσμένων με EBV κυττάρων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε πολλές κλινικές μελέτες, τα συστημικά επίπεδα κυτταροκινών της IL-1β, της IL-2, της IL-6 και του TNFα δεν άλλαξαν σημαντικά από την αρχική τιμή μετά τη χορήγηση του Ebvallo.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η μελέτη ALLELE είναι μια συνεχιζόμενη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους, Φάσης 3 μελέτη σε 43 ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με EBV+ PTLD μετά από μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων (SOT) ή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (HCT) μετά από αποτυχία προηγούμενης θεραπείας. Οι ασθενείς κατατάχθηκαν σε συγκεκριμένες κοόρτες με βάση το είδος μεταμόσχευσης και την αποτυχία θεραπείας της προηγούμενης θεραπείας για EBV+ PTLD. Η SOT κοόρτη (29 ασθενείς) αποτελούνταν από ασθενείς με SOT που είχαν αποτύχει στη μονοθεραπεία με rituximab (13 ασθενείς) και ασθενείς SOT που είχαν αποτύχει με rituximab συν χημειοθεραπεία (SOT-R+C, 16 ασθενείς). Η κοόρτη HCT (14 ασθενείς) αποτελούνταν από ασθενείς με HCT που είχαν αποτύχει στη rituximab. Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν προηγούμενη HCT ή SOT (νεφρό, ήπαρ, καρδιά, πνεύμονες, πάγκρεας, λεπτό έντερο ή οποιονδήποτε συνδυασμό), διάγνωση αποδεδειγμένης με βιοψία EBV+ PTLD με ακτινογραφικά μετρήσιμη νόσο και αποτυχία μονοθεραπείας με rituximab ή rituximab συν οποιοδήποτε διαδοχικά χορηγούμενο σχήμα χημειοθεραπείας για τη θεραπεία του EBV+ PTLD. Ο πιο συχνά χορηγούμενος συνδυασμός χημειοθεραπείας ήταν η κυκλοφωσφαμίδη, η υδροχλωρική δοξορουβικίνη, η θειική βινκριστίνη και η πρεδνιζόνη. Ασθενείς με βαθμού ≥ 2 νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GvHD), ενεργή PTLD κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), λέμφωμα Burkitt, κλασικό λέμφωμα Hodgkin ή οποιοδήποτε λέμφωμα Τ-κυττάρων αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς έλαβαν καθιερωμένη προφυλακτική αντι-ιική θεραπεία μέχρι 30 ημέρες μετά την τελευταία δόση του Ebvallo. Ο Πίνακας 3 συνοψίζει τα δημογραφικά στοιχεία και τα βασικά χαρακτηριστικά που παρέχονται από τις υποδεικνυόμενες κοόρτες SOT R+C και HCT.
Πίνακας 3: Περίληψη των δημογραφικών στοιχείων και των χαρακτηριστικών αναφοράς της μελέτης ALLELE από κοόρτες SOT R+C and HCT
| Ebvallo SOT EBV+ PTLDα,β | Ebvallo HCT EBV+ PTLDα | |
| Μετά rituximab και χημειοθεραπεία(N = 16) | Μετά rituximab (N = 14) | |
| Ηλικία | ||
| Διάμεση (ελάχιστη, μέγιστη) | 39.2(16.7, 81.5) | 51.9(3.2, 73.2) |
| Άρρεν, n (%) | 7 (43.8) | 8 (57.1) |
| Βαθμολογία ECOG (ηλικία ≥ 16)γ | ||
| Ασθενείς στην ηλικιακή ομάδα | 16 | 13 |
| ECOG < 2 | 9 (56.3) | 10 (76.9) |
| ECOG ≥ 2 | 6 (37.5) | 3 (23.1) |
| Ελλιπή | 1 (6.3) | 0 |
| Βαθμολογία Lansky (ηλικία < 16)γ | ||
| Ασθενείς στην ηλικιακή ομάδα | 0 | 1 |
| Lansky < 60 | 0 | 0 |
| Lansky ≥ 60 | 0 | 1 (100) |
| Αυξημένη LDH (ηλικία ≥16), n (%) | 12 (75.0) | 11 (84.6) |
| PTLD- προσαρμοσμένος προγνωστικός δείκτης δ (ηλικία ≥ 16), n (%) | ||
| Χαμηλό ρίσκο | 1 (6.3) | 1 (7.7) |
| Ενδιάμεσο ρίσκο | 6 (37.5) | 6 (46.2) |
| Υψηλό ρίσκο | 8 (50.0) | 6 (46.2) |
| Ebvallo SOT EBV+ PTLDα,β | Ebvallo HCT EBV+ PTLDα | |
| Μετά rituximab και χημειοθεραπεία(N = 16) | Μετά rituximab (N = 14) | |
| Άγνωστο | 1 (6.3) | 0 |
| PTLD μορφολογία/ιστολογία, n (%) | ||
| DLBCL | 10 (62.5) | 10 (71.4) |
| Άλλοε | 4 (25.0) | 3 (21.4) |
| Πλασμαβλαστικό λέμφωμα | 2 (12.5) | 1 (7.1) |
| Εξωαδενική νόσος | 13 (81.3) | 9 (64.3) |
| Προηγούμενες θεραπείες | ||
| Διάμεσος αριθμόςπροηγούμενων συστηματικών θεραπειών (ελάχιστο, μέγιστο) | 2.0 (1, 5) | 1.0 (1, 4) |
| Μονοθεραπεία με Rituximab, n (%) | 10 (62.2) | 14 (100) |
| Mονοθεραπεία με Rituximab για θεραπεία πρώτης γραμμής n (%) | 9 (56.3) | 14 (100) |
| Θεραπευτικό σχήμα με Χημειοθεραπεία-ζ, n (%) | 16 (100) | 3 (21.4) |
DLBCL = διάχυτο από μεγάλα Β-κυττάρα λέμφωμα . EBV+ PTLD = σχετιζόμενη με τον ιό Epstein-Barr λεμφοΰπερπλαστική νόσος μετά τη μεταμόσχευση. ECOG= Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών, HCT = μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. LDH = γαλακτική αφυδρογονάση; max = μέγιστο, min = ελάχιστο, SOT = μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου, SOT R+C = SOT ασθενείς που είχαν αποτύχει με rituximab συν χημειοθεραπεία
α Οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Ebvallo.
βΟι τύποι SOT περιελάμβαναν νεφρό, καρδιά, ήπαρ, πνεύμονες, πάγκρεας, έντερο και πολυσπλαχνική.
γ Τα ποσοστά για τις βαθμολογίες ECOG και Lansky βασίστηκαν στον αριθμό των ασθενών στην αντίστοιχη ηλικιακή ομάδα.
δ Ο κίνδυνος νόσου για ασθενείς με PTLD αξιολογήθηκε στο σημείο αναφοράς χρησιμοποιώντας τον προγνωστικό δείκτη προσαρμοσμένο σε PTLD (με βάση την ηλικία, τη βαθμολογία ECOG και το επίπεδο LDH ορού).
ε Μορφολογίες που δεν ήταν ξεκάθαρα DLBCL ή πλασμαβλαστικό λέμφωμα κατηγοριοποιήθηκαν ως Άλλες και ήταν σύμφωνες με την PTLD.
ζ Τα σχήματα χημειοθεραπείας θα μπορούσαν επίσης να έχουν συνδυαστεί με rituximab ή άλλους παράγοντες ανοσοθεραπείας.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) ανά αξιολόγηση από ανεξάρτητη ογκολογική επιτροπή αξιολόγησης (independent oncologic response adjudication, IORA), χρησιμοποιώντας κριτήρια ταξινόμησης Lugano με ανταπόκριση λεμφώματος με τροποποίηση του κριτηρίου ανοσοτροποποιητικής θεραπείας (LYRIC). Το ORR ελήφθη μετά από χορήγηση του Ebvallo με έως και 2 διαφορετικούς περιορισμούς HLA (μια αντικατάσταση περιορισμού). Το Ebvallo επιλέχθηκε για κάθε ασθενή από ένα υπάρχον απόθεμα προϊόντων με βάση έναν κατάλληλο περιορισμό HLA. Το σχέδιο θεραπείας συνίστατο στη χορήγηση του Ebvallo με ενδοφλέβια ένεση σε δόση 2 × 106 βιώσιμα Τ κύτταρα/kg τις ημέρες 1, 8 και 15 ακολουθούμενη από παρατήρηση έως την 35η ημέρα, κατά την οποία αξιολογήθηκε η ανταπόκριση περίπου την ημέρα 28. Ο αριθμός των κύκλων Ebvallo που χορηγήθηκε σε ασθενείς προσδιορίστηκε από την ανταπόκριση στη θεραπεία όπως φαίνεται στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.2). Δεκαεπτά (39,5%) ασθενείς χρειάστηκαν θεραπεία με παρτίδα Ebvallo που είχε διαφορετικό περιορισμό HLA (αντικατάσταση περιορισμού). Από αυτούς τους 17 ασθενείς, 15 έλαβαν μια αντικατάσταση περιορισμού, 2 έλαβαν 2 αντικαταστάσεις περιορισμού και 5 (29,4%) ασθενείς πέτυχαν μια πρώτη ανταπόκριση μετά την πρώτη αντικατάσταση περιορισμού. Ο Πίνακας 4 συνοψίζει τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από τις υποδεικνυόμενες κοόρτες SOT R+C και HCT.
Πίνακας 4: Σύνοψη των αποτελεσμάτων της αποτελεσματικότητας για τη μελέτη ALLELE από κοόρτες SOT-R+C και HCT
| Ebvallo SOT EBV+ PTLDa | Ebvallo HCT EBV+ PTLDa | |
| Μετά από rituximab και χημειοθεραπεία(N = 16) | Μετά απόrituximab (N = 14) | |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισηςβ, γ, n (%) 95% CI | 9 (56.3)29.9, 80.2 | 7 (50.0)23.0, 77.0 |
| Βέλτιστη συνολική ανταπόκριση γ, n (%) | ||
| Πλήρης ανταπόκριση | 5 (31.3) | 6 (42.9) |
| Μερική ανταπόκριση | 4 (25.0) | 1 (7.1) |
| Σταθερή νόσος | 0 | 3 (21.4) |
| Εξέλιξη νόσου | 4 (25.0) | 2 (14.3) |
| Μη αξιολογήσιμο | 3 (18.8) | 2 (14.3) |
| Χρόνος για ανταπόκρισηγ (πρώτη πλήρης ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση) | ||
| Διάμεσος (min, max) χρόνος ως την ανταπόκριση ,μήνες | 1.1 (0.7, 4.1) | 1.0 (1.0, 4.7) |
| Διάρκεια ανταπόκρισης γ | ||
| Διάμεση (min, max)παρακολούθηση με ανταπόκριση, μήνες | 2.3 (0.8, 15.2) | 15.9 (1.3, 23.3) |
| Διάμεση DOR, μήνες (95% CI) | 15.2 (0.8, 15.2) | 23.0 (15.9, NE) |
| Ασθενείς με διάρκεια ανταπόκρισης (DOR > 6 μήνες), n | 4 | 6 |
| Μέση διάρκεια πλήρους ανταπόκρισης, μήνες (95% CI) | 14.1 (6.8, NE) | 23.0 (15.9, NE) |
CI = διάστημα εμπιστοσύνης; DOR = διάρκεια ανταπόκρισης. EBV+ PTLD = θετική στον ιό Epstein-Barr μετά τη μεταμόσχευση λεμφοϋπερπλαστική νόσος. HCT = μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. KM = Kaplan-Meier; max = μέγιστο; min = ελάχιστο; NE = μη εκτιμήσιμο; SOT = μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου.
α Οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Ebvallo.
β Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση (πλήρης ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση).
γΑνεξάρτητη ογκολογική επιτροπή αξιολόγησης (independent oncologic response adjudication IORA).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Με βάση περιορισμένα δεδομένα, δεν παρατηρήθηκαν γενικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών ηλικίας ≥ 65 ετών και νεότερων. Δεκαεπτά ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 65 έως < 75 ετών, 3 ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 75 έως < 85 ετών, κανένας ασθενής ηλικίας ≥ 85 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρικοί ασθενείς με EBV+ PTLD ηλικίας 2 ετών και άνω έλαβαν θεραπεία με Ebvallo. Οκτώ ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 2 έως < 6 ετών, 16 ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 6 έως < 12 ετών, 17 ασθενείς ήταν ηλικίας ≥ 12 έως < 18 ετών. Με βάση περιορισμένα δεδομένα τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν σύμφωνα με αυτά των ενηλίκων.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ebvallo σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού
πληθυσμού για τη θεραπεία της λεμφοϋπερπλαστικής νόσου μετά τη μεταμόσχευση που σχετίζεται με τον ιό Epstein-Barr (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία των «εξαιρετικών περιστάσεων». Αυτό σημαίνει ότι λόγω της σπανιότητας της ασθένειας δεν έχει καταστεί δυνατό να ληφθεί πλήρης πληροφόρηση για το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί ετησίως κάθε νέα πληροφορία που θα είναι διαθέσιμη και η παρούσα Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.
Κατά τη χορήγηση του Ebvallo, τα κυκλοφορούντα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα που στοχεύουν τον EBV δείχνουν μια διάμεση αύξηση κατά 1,33 φορές από την έναρξη της θεραπείας έως τη μέγιστη αύξηση. Οι ανταποκριθέντες επιδεικνύουν μια μέση αύξηση κατά 1,74 φορές, ενώ οι μη ανταποκριθέντες παρουσιάζουν μια μέση αύξηση κατά 0,67 φορές. Ο συγκεκριμένος χρόνος αυτής της αύξησης ποικίλλει ευρέως μεταξύ των ασθενών. Ωστόσο, η μέγιστη αύξηση έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται με την ανταπόκριση στο Ebvallo.
Το Ebvallo είναι ένα προϊόν ex vivo διογκούμενων Τ-κυττάρων που δεν είναι γενετικά τροποποιημένα. Ως εκ τούτου, η φύση και η προβλεπόμενη χρήση του προϊόντος είναι τέτοιες που οι συμβατικές μελέτες που περιλαμβάνουν την απορρόφηση, την κατανομή, το μεταβολισμό και την απέκκριση δεν είναι εφαρμόσιμες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του tabelecleucel δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, η επίδραση της νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του tabelecleucel θεωρείται πολύ απίθανη.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EBVALLO 10000000
Διμεθυλοσουλφοξείδιο Αλβουμίνη ανθρώπινου ορού
Ρυθμιστικό διάλυμα φωσφορικών αλάτων
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
7 χρόνια όταν αποθηκεύεται στη φάση ατμών υγρού αζώτου στους ≤ -150 °C. Η ημερομηνία παρασκευής της παρτίδας φαρμακευτικού προϊόντος (MFD) παρέχεται στο φιαλίδιο. Η ημερομηνία λήξης παρέχεται στο φύλλο πληροφοριών παρτίδας (LIS) και στο κουτί.
Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να αποψυχθεί και να αραιωθεί εντός 1 ώρας από την έναρξη της απόψυξης. Η χορήγηση πρέπει να ολοκληρωθεί εντός 3 ωρών από την έναρξη της απόψυξης (βλ. παράγραφο 6.6).
Το Ebvallo περιέχει 10% DMSO. Tο Ebvallo πρέπει να εγχέεται στον ασθενή το συντομότερο δυνατό μετά την απόψυξη.
Αποθηκεύστε σε θερμοκρασία μεταξύ 15 °C και 25 °C μετά την απόψυξη και την αραίωση. Προστατέψτε το προϊόν από το φως. Μην καταψύχετε ξανά. Μην ακτινοβολείτε.
Το κουτί Ebvallo πρέπει να αποθηκεύεται στη φάση ατμών υγρού αζώτου στους ≤ -150 °C μέχρι την προετοιμασία για χορήγηση. Το παρεχόμενο δοχείο μεταφοράς υγρού αζώτου μπορεί να διατηρήσει την κατάλληλη θερμοκρασία από τη σφράγιση του δοχείου μεταφοράς μέχρι την προγραμματισμένη δόση. Η θερμοκρασία πρέπει να παρακολουθείται τακτικά. Επιτρέπονται τρείς διακοπές της θερμοκρασίας έως -80 °C.
Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την απόψυξη και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Το Ebvallo συσκευάζεται σε πωματισμένα φιαλίδια συμπολυμερούς κυκλοολεφίνης 2mL με κλείσιμο από θερμοπλαστικό ελαστομερές που περιέχει παραδοτέο όγκo κυτταρικής διασποράς 1 mL.
Το κουτί περιέχει μεταβλητό αριθμό φιαλιδίων (από 1 φιαλίδιο έως 6 φιαλίδια) ανάλογα με τη δόση που απαιτείται για τον ασθενή.
και άλλος χειρισμός
Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από το χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει ανθρώπινα αιμοκύτταρα. Οι επαγγελματίες υγείας που χειρίζονται το Ebvallo πρέπει να λαμβάνουν τις κατάλληλες προφυλάξεις (να φορούν γάντια και γυαλιά) για την αποφυγή της πιθανότητας μετάδοσης λοιμωδών νοσημάτων.
Προετοιμασία πριν από τη χορήγηση
Η ταυτότητα του ασθενούς πρέπει να ταιριάζει με τα αναγνωριστικά ασθενούς (PFPIN και αναγνωριστικό ασθενούς κλινικού κέντρου) στο συνοδευτικό φύλλο πληροφοριών παρτίδας Ebvallo (LIS) και στο κουτί. Η αντιστοίχιση προϊόντος-ασθενούς πρέπει να πραγματοποιείται αντιστοιχίζοντας τις πληροφορίες στο LIS με 1) το κουτί (αντίστοιχο με τον αριθμό PFPIN και FDP) και με το 2) την ετικέτα του φιαλιδίου (αντίστοιχο με τον αριθμό παρτίδας και το αναγνωριστικό δότη). Μην προετοιμάσετε ή χορηγείτε το Ebvallo εάν η ταυτότητα του ασθενούς ή η αντιστοίχιση προϊόντος-ασθενούς δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί. Πριν από την απόψυξη, βεβαιωθείτε ότι έχουν ολοκληρωθεί οι υπολογισμοί της απαιτούμενης δόσης (βλ. παράγραφο 4.2), ότι όλα τα υλικά που
απαιτούνται για την προετοιμασία της δόσης είναι διαθέσιμα και ότι ο ασθενής βρίσκεται στο σημείο και έχει αξιολογηθεί κλινικά.
Υλικά που απαιτούνται για την προετοιμασία της δόσης
-
Αποστειρωμένες σύριγγες:
-
Δοσομετρική σύριγγα (επιλέξτε ένα μέγεθος σύριγγας που μπορεί να χωρέσει τον απαιτούμενο διαλύτη [βλέπε Προετοιμασία του αραιωτικού] και τον όγκο κυτταρικής διασποράς)
-
Σύριγγα έλξης προϊόντος [επιλέξτε ένα μέγεθος σύριγγας που να μπορεί να μετρήσει κατάλληλα και να χωράει τον υπολογισμένο όγκο κυτταρικής διασποράς που απαιτείται (βλ. παράγραφο 4.2)]
-
-
Διαλύτης (αποστειρωμένο, μη πυρογενές ενέσιμο διάλυμα πολλαπλών ηλεκτρολυτών Τύπου 1 pH 7,4)
-
Ασηπτικές συσκευασίες μεταφοράς προϊόντος (βελόνες 18 gauge χωρίς φίλτρο, προσαρμογέας Luer Lock, καπάκι Luer Lock)
Προετοιμάστε το διαλύτη
-
Επιλέξτε τον κατάλληλο όγκο διαλύτη (30 mL για βάρος ασθενούς ≤ 40 kg, 50 mL για βάρος ασθενούς > 40 kg).
-
Τραβήξτε ασηπτικά τον επιλεγμένο όγκο του διαλύτη μέσα στη δοσομετρική σύριγγα.
Απόψυξη
-
Η διαδικασία απόψυξης του Ebvallo μπορεί να ξεκινήσει αφού ο ασθενής βρεθεί στο χώρο και έχει αξιολογηθεί κλινικά.
-
Αφαιρέστε το κουτί από την φάση ατμών υγρού αζώτου στους ≤ -150 °C.
-
Τα κατεψυγμένα φιαλίδια του Ebvallo θα πρέπει να τοποθετούνται μέσα σε αποστειρωμένη σακούλα κατά την απόψυξη για προστασία από μόλυνση και να αποψύχονται σε όρθια θέση σε υδατόλουτρο στους 37 °C ή με τη μέθοδο ξηρής απόψυξης.
-
Καταγράψτε την έναρξη του χρόνου απόψυξης. Ενώ το φαρμακευτικό προϊόν ξεπαγώνει, περιστρέψτε το(τα) φιαλίδιο(α) του προϊόντος απαλά μέχρι να αποψυχθεί πλήρως μετά από επιθεώρηση (περίπου 2,5 έως 15 λεπτά). Το προϊόν πρέπει να αφαιρεθεί από τη συσκευή απόψυξης αμέσως μετά την ολοκλήρωση της απόψυξης.
-
Η προετοιμασία της δόσης πρέπει να ολοκληρωθεί εντός 1 ώρας από την έναρξη της απόψυξης.
-
Το αποψυγμένο ή παρασκευασμένο προϊόν δεν πρέπει να καταψύχεται ξανά. Μην ακτινοβολείτε.
Αραίωση και προετοιμασία δόσης
-
Αναστρέψτε απαλά το(τα) φιαλίδιο(α) μέχρι να αναμειχθεί η κυτταρική διασπορά.
-
Τραβήξτε άσηπτα τον απαιτούμενο όγκο διασποράς κυττάρων από το(τα) φιαλίδιο(α) του παρεχόμενου προϊόντος στη σύριγγα αναρρόφησης προϊόντος χρησιμοποιώντας μια βελόνα 18 gauge χωρίς φίλτρο. (βλ. παράγραφο 4.2).
-
Μεταφέρετε άσηπτα την κυτταρική διασπορά από τη σύριγγα αναρρόφησης προϊόντος στη δοσομετρική σύριγγα (που προηγουμένως είχε γεμίσει με τον διαλύτη). Βεβαιωθείτε ότι έχει μεταφερθεί ολόκληρο το περιεχόμενο από τη σύριγγα αναρρόφησης προϊόντος.
-
Επιθεωρήστε το αραιωμένο Ebvallo στη δοσομετρική σύριγγα: η κυτταρική διασπορά θα πρέπει να εμφανίζεται ως ημιδιαφανές, θολό διάλυμα. Εάν εμφανιστούν ορατές μάζες κυττάρων, συνεχίστε την ήπια ανάμιξη του διαλύματος. Οι μικρές μάζες κυτταρικού υλικού αναμένεται να διασπαρθούν με την ήπια χειροκίνητη ανάμιξη.
-
Διατηρήστε το Ebvallo μεταξύ 15 °C και 25 °C κατά την προετοιμασία και τη χορήγηση της δόσης. Η προετοιμασία της δόσης πρέπει να ολοκληρωθεί εντός 1 ώρας από την έναρξη της απόψυξης. Η χορήγηση πρέπει να ολοκληρωθεί εντός 3 ωρών από την έναρξη της απόψυξης. Το Ebvallo περιέχει 10% DMSO. Tο Ebvallo πρέπει να εγχέεται στον ασθενή το συντομότερο δυνατό μετά την απόψυξη.
Μέτρα που πρέπει να ληφθούν σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης
Σε περίπτωση τυχαίας έκθεσης θα πρέπει να ακολουθούνται οι τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες για το χειρισμό υλικού ανθρώπινης προέλευσης, οι οποίες μπορεί να περιλαμβάνουν πλύση του μολυσμένου δέρματος και αφαίρεση των μολυσμένων ρούχων. Οι επιφάνειες εργασίας και τα υλικά τα οποία ενδέχεται να έχουν έρθει σε επαφή με το Ebvallo πρέπει να απολυμαίνονται με κατάλληλο απολυμαντικό.
Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν για την απόρριψη του φαρμακευτικού προϊόντος
Το αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν και όλα τα υλικά που έχουν έρθει σε επαφή με το Ebvallo (στερεά και υγρά απόβλητα) πρέπει να διακινούνται και να απορρίπτονται ως δυνητικά μολυσματικά απόβλητα σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες για τον χειρισμό υλικού ανθρώπινης προέλευσης.