ECALTA PD.C.S.INF 100MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ECALTA 100MG/VIAL
Η θεραπεία με ECALTA θα πρέπει να χορηγείται από γιατρό με πείρα στην αντιμετώπιση διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων.
Δοσολογία
Δείγματα για καλλιέργεια μυκήτων θα πρέπει να λαμβάνονται πριν από τη θεραπεία. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει προτού γίνουν γνωστά τα αποτελέσματα της καλλιέργειας και μπορεί να προσαρμοστεί αναλόγως μόλις αυτά καταστούν διαθέσιμα.
Πληθυσμός ενηλίκων (δοσολογία και διάρκεια θεραπείας)
Την Ημέρα 1, θα πρέπει να χορηγηθεί μία εφάπαξ δόση εφόδου 200 mg, ακολουθούμενη εφεξής από 100 mg ημερησίως. Η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να βασιστεί στην κλινική ανταπόκριση του ασθενή.
Σε γενικές γραμμές, η αντιμυκητιασική θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί για τουλάχιστον 14 ημέρες μετά την τελευταία θετική καλλιέργεια.
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να υποστηρίξουν τη δόση των 100 mg για περίοδο θεραπείας μεγαλύτερη των 35 ημερών.
Ασθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας στους ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας στους ασθενείς με οποιοδήποτε βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένων αυτών που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση. Το ECALTA μπορεί να χορηγηθεί ανεξαρτήτως του χρόνου διεξαγωγής της αιμοδιύλισης (βλ. παράγραφο 5.2).
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας στους ενήλικες ασθενείς βάσει του φύλου, του βάρους, της εθνικότητας, της οροθετικότητας για τον HIV, ή στους ηλικιωμένους (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 1 μηνός έως < 18 ετών) (δοσολογία και διάρκεια θεραπείας)
Θα πρέπει να χορηγείται μια εφάπαξ δόση εφόδου 3,0 mg/kg (δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg), κατά την Ημέρα 1, ακολουθούμενη εφεξής από δόση συντήρησης 1,5 mg/kg ημερησίως (δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 100 mg).
Η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να βασιστεί στην κλινική ανταπόκριση του ασθενή.
Σε γενικές γραμμές, η αντιμυκητιασική θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί για τουλάχιστον 14 ημέρες μετά την τελευταία θετική καλλιέργεια.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ECALTA δεν έχουν τεκμηριωθεί σε νεογνά (ηλικίας < 1 μηνός) (βλ. παράγραφο 4.4).
Τρόπος χορήγησης
Για ενδοφλέβια χρήση μόνο.
Το ECALTA θα πρέπει να ανασυσταθεί με ύδωρ για ενέσιμα σε συγκέντρωση 3,33 mg/ml και στη συνέχεια να αραιωθεί σε συγκέντρωση 0,77 mg/ml για το τελικό διάλυμα έγχυσης. Για έναν παιδιατρικό ασθενή, ο όγκος του διαλύματος έγχυσης που απαιτείται για τη χορήγηση της δόσης θα κυμαίνεται ανάλογα με το βάρος του παιδιού. Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 6.6).
Η χορήγηση του ECALTA συνιστάται να γίνεται με ρυθμό έγχυσης που δεν υπερβαίνει το 1,1 mg/λεπτό (που ισοδυναμεί με 1,4 ml/λεπτό όταν ανασυστάται και αραιώνεται σύμφωνα με τις οδηγίες). Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις είναι μη συχνές όταν ο ρυθμός έγχυσης του anidulafungin δεν υπερβαίνει το 1,1 mg/λεπτό (βλ. παράγραφο 4.4).
Το ECALTA δεν πρέπει να χορηγείται ως ταχεία εφάπαξ έγχυση (bolus).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Υπερευαισθησία σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα της κατηγορίας των εχινοκανδινών.
Το ECALTA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα από Candida, οστεομυελίτιδα ή μηνιγγίτιδα.
Η αποτελεσματικότητα του ECALTA έχει αξιολογηθεί μόνο σε έναν περιορισμένο αριθμό ουδετεροπενικών ασθενών (βλ. παράγραφο 5.1).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η θεραπεία με ECALTA σε νεογνά (ηλικίας < 1 μηνός) δεν συνιστάται. Η θεραπεία των νεογνών απαιτεί να ληφθεί υπόψη η κάλυψη για γενικευμένη καντιντίαση, συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Μη κλινικά μοντέλα λοίμωξης υποδεικνύουν ότι απαιτούνται υψηλότερες δόσεις του anidulafungin για την επίτευξη επαρκούς διείσδυσης στο ΚΝΣ (βλ. παράγραφο 5.3), γεγονός που οδηγεί σε υψηλότερες δόσεις πολυσορβικού 80, ένα έκδοχο του παρασκευάσματος. Όπως έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία, οι υψηλές δόσεις πολυσορβικών έχουν συσχετιστεί με δυνητικά απειλητικές για τη ζωή τοξικότητες σε νεογνά.
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για την υποστήριξη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας υψηλότερων δόσεων του anidulafungin από αυτές που συνιστώνται στην παράγραφο 4.2.
Ηπατικές επιδράσεις
Έχουν παρατηρηθεί αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων σε υγιή άτομα και ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με anidulafungin. Σε ορισμένους ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες νόσους, οι οποίοι λάμβαναν πολυάριθμα συγχορηγούμενα φάρμακα παράλληλα με anidulafungin, σημειώθηκαν κλινικά σημαντικές ηπατικές διαταραχές. Περιστατικά σημαντικής ηπατικής δυσλειτουργίας, ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας ήταν μη συχνά σε κλινικές μελέτες. Οι ασθενείς με αυξημένα ηπατικά ένζυμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με anidulafungin θα πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις επιδείνωσης της ηπατικής λειτουργίας και να εκτιμάται η σχέση κινδύνου/οφέλους της συνεχιζόμενης θεραπείας με anidulafungin.
Αναφυλακτικές αντιδράσεις
Με τη χρήση του anidulafungin αναφέρθηκαν αναφυλακτικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας (shock). Εάν αυτές οι αντιδράσεις εμφανιστούν, θα πρέπει να διακοπεί το anidulafungin και να χορηγηθεί η κατάλληλη θεραπεία.
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις
Με το anidulafungin έχουν αναφερθεί σχετιζόμενες με την έγχυση ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένου του εξανθήματος, της κνίδωσης, της έξαψης, του κνησμού, της δύσπνοιας, του βρογχόσπασμου και της υπότασης. Οι σχετιζόμενες με την έγχυση ανεπιθύμητες ενέργειες είναι μη συχνές όταν ο ρυθμός έγχυσης του anidulafungin δεν υπερβαίνει το 1,1 mg/λεπτό (βλ. παράγραφο 4.8).
Έχει παρατηρηθεί επιδείνωση των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων από τη συγχορήγηση αναισθητικών σε μία μη κλινική μελέτη (σε αρουραίους) (βλ. παράγραφο 5.3). Η κλινική συσχέτιση αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή. Παρόλα αυτά, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση anidulafungin και αναισθητικών παραγόντων.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Φρουκτόζη
Το ECALTA περιέχει φρουκτόζη.
Οι ασθενείς με κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη (HFI) δεν θα πρέπει να λάβουν αυτό το φάρμακο εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο.
Τα μωρά και τα μικρά παιδιά (ηλικίας κάτω των 2 ετών) μπορεί να μην έχουν ακόμα διαγνωστεί με HFI. Τα φάρμακα (τα οποία περιέχουν φρουκτόζη) που χορηγούνται ενδοφλεβίως μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή και δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε αυτόν τον πληθυσμό, εκτός και αν υπάρχει υπερβολικά μεγάλη κλινική ανάγκη και δεν διατίθενται εναλλακτικά προϊόντα.
Πριν από τη χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, πρέπει να λαμβάνεται από κάθε ασθενή λεπτομερές ιστορικό αναφορικά με τα συμπτώματα της HFI.
Νάτριο
Το ECALTA περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο. Οι ασθενείς που ακολουθούν δίαιτες με χαμηλή πρόσληψη νατρίου μπορούν να ενημερωθούν ότι αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Το ECALTA μπορεί να αραιωθεί με διαλύματα που περιέχουν νάτριο (βλ. παράγραφο 6.6) και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε σχέση με τη συνολική ποσότητα νατρίου από όλες τις πηγές που θα χορηγηθεί στον ασθενή.
Πολυσορβικό
Το ECALTA περιέχει Πολυσορβικό 80. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις και να έχουν επίδραση στην καρδιά και την κυκλοφορία του αίματος (π.χ. ακανόνιστος ή μη φυσιολογικός καρδιακός παλμός, ή χαμηλή αρτηριακή πίεση). Να εξετάζεται η ελαχιστοποίηση του κινδύνου μέσω της χρήσης χαμηλότερου ρυθμού έγχυσης.
Το anidulafungin δεν αποτελεί κλινικά σημαντικό υπόστρωμα, επαγωγέα ή αναστολέα των ισοενζύμων (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3Α) του κυτοχρώματος P450. Αξίζει να σημειωθεί ότι in vitro μελέτες δεν αποκλείουν πλήρως πιθανές in vivo αλληλεπιδράσεις.
Πραγματοποιήθηκαν μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ του anidulafungin και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι πιθανό να συγχορηγηθούν. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας κανενός εκ των δύο φαρμακευτικών προϊόντων όταν το anidulafungin συγχορηγείται με κυκλοσπορίνη, βορικοναζόλη ή τακρόλιμους, και δε συνιστάται καμία προσαρμογή της δοσολογίας του anidulafungin όταν αυτό συγχορηγείται με αμφοτερικίνη B ή ριφαμπικίνη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του anidulafungin σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Το ECALTA δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το όφελος για τη µητέρα υπερκαλύπτει σαφώς τον ενδεχόµενο κίνδυνο για το έµβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το anidulafungin απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του anidulafungin στο γάλα.
Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με το ECALTA, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Για το anidulafungin, δεν υπήρξαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες που διεξήχθησαν σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3)
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Σχετιζόμενες με την έγχυση ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν αναφερθεί με τη χορήγηση του anidulafungin σε κλινικές μελέτες, στις οποίες συγκαταλέγονταν εξάνθημα, κνησμός, δύσπνοια, βρογχόσπασμος, υπόταση (συχνά συμβάντα), ερυθρότητα προσώπου, έξαψη και κνίδωση (όχι συχνά συμβάντα), που συνοψίζονται στον Πίνακα 1 (βλ. παράγραφο 4.4).
Ταξινόμηση ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Ο παρακάτω πίνακας περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από κάθε αιτία (ορολογία MedDRA) από 840 άτομα τα οποία έλαβαν 100 mg anidulafungin, με συχνότητα που αντιστοιχεί σε πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως
<1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και από αυθόρμητες αναφορές με συχνότητα μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1. Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
| Κατηγορία/οργ ανικό σύστημα | Πολύ συχνές≥ 1/10 | Συχνές≥ 1/100 έως< 1/10 | Όχι συχνές≥ 1/1.000έως<1/100 | Σπάνιες≥1/10.000έως<1/1.000 | Πολύ σπάνιες< 1/10.000 | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικούσυστήματος | Διαταραχή της πηκτικότητας | |||||
| Διαταραχές του | Αναφυ- | |||||
| ανοσοποιητικού | λακτική | |||||
| συστήματος | καταπλη | |||||
| - | ||||||
| ξία(shoc | ||||||
| k), | ||||||
| αναφυ- | ||||||
| λακτική | ||||||
| αντίδρα- | ||||||
| ση* |
| Κατηγορία/οργ ανικό σύστημα | Πολύ συχνές≥ 1/10 | Συχνές≥ 1/100 έως< 1/10 | Όχι συχνές≥ 1/1.000έως<1/100 | Σπάνιες≥1/10.000έως<1/1.000 | Πολύ σπάνιες< 1/10.000 | Μη γνωστές |
| Διαταραχές του μεταβολισμούκαι της θρέψης | Υποκαλιαιμία | Υπεργλυκαιμία | ||||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Σπασμός, κεφαλαλγία | |||||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση, υπέρταση | Έξαψη, ερυθρότηταπροσώπου | ||||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα καιτου μεσοθωράκιου | Βρογχόσπασμο ς,Δύσπνοια | |||||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Διάρροια, ναυτία | Έμετος | Άλγος άνωκοιλιακής χώρας | |||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Αμινοτραν- σφεράση της αλανίνης αυξημένη, αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη, ασπαρτική αμινοτραν- σφεράση αυξημένη, χολερυθρίνη αίματος αυξημένη,χολόσταση | γ-γλουταμυλ- τρανσφεράση αυξημένη | ||||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριουιστού | Εξάνθημα, κνησμός | Κνίδωση | ||||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρωνοδών | Κρεατινίνη αίματος αυξημένη | |||||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδούχορήγησης | Άλγος της θέσης έγχυσης |
*Βλ. παράγραφο 4.4
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια του anidulafungin διερευνήθηκε σε 68 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 μηνός έως <
18 ετών) με διηθητική καντιντίαση, συμπεριλαμβανομένης της καντινταιμίας (ICC) σε μια προοπτική, ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτική παιδιατρική μελέτη (βλ. παράγραφο 5.1). Οι συχνότητες ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών του ήπατος και των χοληφόρων, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της αυξημένης ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST), εμφανίστηκαν με υψηλότερη συχνότητα (7-10%) σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς, σε σχέση με τη συχνότητα που έχει παρατηρηθεί σε ενήλικες (2%). Παρόλο που η τύχη ή διαφορές στη βαρύτητα της υποκείμενης νόσου μπορεί να έχουν συμβάλλει, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο οι ανεπιθύμητες ενέργειες του ήπατος και των χοληφόρων να συμβαίνουν πιο συχνά σε παιδιατρικούς ασθενείς συγκριτικά με τους ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Όπως με κάθε υπερδοσολογία, θα πρέπει να εφαρμόζονται γενικά υποστηρικτικά μέτρα σύμφωνα με τις εκάστοτε ανάγκες. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, μπορεί να προκληθούν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως αναφέρεται στην παράγραφο 4.8.
Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, χορηγήθηκε κατά λάθος εφάπαξ δόση anidulafungin 400 mg ως δόση εφόδου. Δεν αναφέρθηκαν κλινικά ανεπιθύμητες ενέργειες. Επίσης, δεν παρατηρήθηκε καμία δοσοπεριοριστική τοξικότητα σε μια μελέτη 10 υγιών ατόμων στα οποία χορηγήθηκε δόση εφόδου 260 mg ακολουθούμενη από 130 mg ημερησίως. Οι 3 από τους 10 ασθενείς παρουσίασαν παροδική, ασυμπτωματική αύξηση των τρανσαμινασών (≤ 3 x το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN)).
Κατά τη διάρκεια μιας παιδιατρικής κλινικής δοκιμής, ένας ασθενής έλαβε δύο δόσεις anidulafungin που ήταν 143% της αναμενόμενης δόσης. Δεν αναφέρθηκαν κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Το ECALTA δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ECALTA 100MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: - Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, άλλα αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, κωδικός ATC: J02AX06
Μηχανισμός δράσης
Το anidulafungin είναι μια ημισυνθετική εχινοκανδίνη, ένα λιποπεπτίδιο που συντίθεται από ένα προϊόν ζύμωσης του Aspergillus nidulans.
Το anidulafungin αναστέλλει εκλεκτικά τη συνθάση της 1,3-β-D γλυκάνης, ένα ένζυμο που απαντάται στα κύτταρα των μυκήτων, όχι όμως και των θηλαστικών. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή του σχηματισμού της 1,3-β-D-γλυκάνης, η οποία αποτελεί σημαντικό συστατικό του κυτταρικού τοιχώματος των μυκήτων. Το anidulafungin έχει δείξει μυκητοκτόνο δράση έναντι ειδών Candida, καθώς και δράση έναντι περιοχών ενεργού κυτταρικής ανάπτυξης των υφών του Aspergillus fumigatus.
Όρια της δοκιμής ευαισθησίας
Τα ερμηνευτικά κριτήρια για την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της δοκιμής ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από το European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) για το anidulafungin και παρατίθενται εδώ: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx
Δραστικότητα in vitro
Το anidulafungin παρουσίασε δραστικότητα in vitro έναντι των C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei και C. tropicalis. Για την κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων, βλ.
«Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια».
Απομονωθέντα στελέχη με μεταλλάξεις στις περιοχές θερμών σημείων (hot spot) του γονιδίου-στόχου έχουν συσχετιστεί με κλινικές αποτυχίες ή με λοιμώξεις εκ διαφυγής (breakthrough infections). Οι περισσότερες κλινικές περιπτώσεις περιλαμβάνουν θεραπεία με caspofungin. Ωστόσο, σε πειράματα σε ζώα αυτές οι μεταλλάξεις επιφέρουν διασταυρούμενη ανθεκτικότητα και στις τρεις εχινοκανδίνες και, κατά συνέπεια, αυτά τα απομονωθέντα στελέχη ταξινομούνται ως ανθεκτικά στις εχινοκανδίνες, ωσότου αποκτηθεί περαιτέρω κλινική εμπειρία σχετικά με το anidulafungin.
Η in vitro δραστικότητα του anidulafungin έναντι ειδών Candida δεν είναι ομοιόμορφη. Ειδικά για την C. parapsilosis, οι τιμές MIC του anidulafungin είναι υψηλότερες από εκείνες για άλλα είδη Candida.
Δραστικότητα in vivo
Το anidulafungin όταν χορηγήθηκε παρεντερικά ήταν αποτελεσματικό έναντι ειδών Candida τόσο σε μοντέλα ποντικών και κουνελιών με ανοσολογική επάρκεια όσο και με ανοσοκαταστολή. Η θεραπεία με anidulafungin οδήγησε σε παρατεταμένη επιβίωση και παράλληλα μείωσε το οργανικό φορτίο για τα είδη Candida, όταν προσδιορίσθηκε σε διαστήματα από 24 έως 96 ώρες μετά την τελευταία θεραπεία.
Πειραματικές λοιμώξεις περιελάμβαναν διάχυτη λοίμωξη από C. albicans σε ουδετεροπενικά κουνέλια, οισοφαγική/στοματοφαρυγγική λοίμωξη σε ουδετεροπενικά κουνέλια με ανθεκτική στη φλουκοναζόλη C. albicans και διάχυτη λοίμωξη σε ουδετεροπενικούς ποντικούς με ανθεκτική στη φλουκοναζόλη C. glabrata.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Καντινταιμία και άλλες μορφές Διηθητικής Καντιντίασης
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του anidulafungin αξιολογήθηκε σε μια βασική (pivotal), τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, πολυεθνική μελέτη Φάσης 3 σε κατά κύριο λόγο μη ουδετεροπενικούς ασθενείς με καντινταιμία και σε περιορισμένο αριθμό ασθενών με εν τω βάθει λοιμώξεις των ιστών από Candida ή νόσο που οδηγεί σε σχηματισμό αποστήματος. Οι ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα, οστεομυελίτιδα ή μηνιγγίτιδα από Candida, καθώς και οι ασθενείς με λοίμωξη οφειλόμενη σε C. krusei αποκλείστηκαν από τη συγκεκριμένη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως), είτε φλουκοναζόλη (ενδοφλέβια δόση εφόδου 800 mg ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 400 mg ημερησίως) και στρωματοποιήθηκαν με βάση τη βαθμολογία στην κλίμακα APACHE II (≤20 και >20) και την παρουσία ή την απουσία ουδετεροπενίας. Χορηγήθηκε θεραπεία για τουλάχιστον 14 και όχι περισσότερες από 42 ημέρες. Οι ασθενείς και στα δύο σκέλη της μελέτης μπορούσαν να περάσουν σε θεραπεία με φλουκοναζόλη από το στόμα μετά από τουλάχιστον 10 ημέρες ενδοφλέβιας θεραπείας, με την προϋπόθεση ότι μπορούσαν να ανεχθούν χορηγούμενα από το στόμα φαρμακευτικά προϊόντα και ήταν απύρετοι για τουλάχιστον 24 ώρες, και ότι οι πιο πρόσφατες καλλιέργειες αίματος ήταν αρνητικές για είδη Candida.
Οι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση φαρμακευτικών προϊόντων της μελέτης και των οποίων η καλλιέργεια από μια φυσιολογικά στείρα περιοχή ήταν θετική για είδη Candida πριν από την εισαγωγή στη μελέτη, συμπεριελήφθησαν στον τροποποιημένο πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (MITT). Στην κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας, δηλ. τη συνολική ανταπόκριση στους MITT πληθυσμούς μετά το πέρας της ενδοφλέβιας θεραπείας, έγινε σύγκριση του anidulafungin με τη φλουκοναζόλη σε μία προκαθορισμένη στατιστική σύγκριση δύο σταδίων (μη κατωτερότητα ακολουθούμενη από ανωτερότητα). Για μια επιτυχημένη συνολική ανταπόκριση απαιτούνταν κλινική βελτίωση και μικροβιολογική εκρίζωση. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για έξι εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση όλων των θεραπειών.
Διακόσιοι πενήντα έξι (256) ασθενείς ηλικίας από 16 έως 91 ετών, τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν θεραπεία και τους χορηγήθηκε τουλάχιστον μία δόση φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης. Τα συνηθέστερα είδη που απομονώθηκαν κατά την έναρξη της μελέτης ήταν το C. albicans (63,8% στην ομάδα του anidulafungin και 59,3% την ομάδα της φλουκοναζόλης) και ακολούθησαν τα C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) και C. tropicalis (11,8%, 9,3%) με 20, 13 και 15 απομονωθέντα στελέχη αντίστοιχα από τα τελευταία τρία είδη στην ομάδα του anidulafungin. Η πλειοψηφία των ασθενών συγκέντρωσαν βαθμολογία ≤ 20 στην κλίμακα APACHE II, ενώ πολύ λίγοι ασθενείς ήταν ουδετεροπενικοί.
Στον Πίνακα 2 που ακολουθεί, παρουσιάζονται τα δεδομένα αποτελεσματικότητας, τόσο συνολικά όσο και ανά διάφορες υποομάδες.
| Πίνακας 2. Συνολική επιτυχία στον MITT πληθυσμό: Κύρια και δευτερεύοντα τελικά σημεία | |||
| Anidulafungin | Φλουκοναζόλη | Διαφορά μεταξύ των ομάδωνα (διάστημα εμπιστοσύνης, CI,95%) | |
| Τέλος ενδοφλέβιας (IV) θεραπείας (κύριο τελικό σημείο) | 96/127 (75,6%) | 71/118 (60,2%) | 15,42 (3,9, 27,0) |
| Καντινταιμία μόνο | 88/116 (75,9%) | 63/103 (61,2%) | 14,7 (2,5, 26,9) |
| Άλλες στείρες περιοχέςβ | 8/11 (72,7%) | 8/15 (53,3%) | - |
| Περιτοναϊκό υγρό/ΕΚγ απόστημα | 6/8 | 5/8 | |
| Άλλο | 2/3 | 3/7 | |
| C. albicansδ | 60/74 (81,1%) | 38/61 (62,3%) | - |
| Είδη μη albicansδ | 32/45 (71,1%) | 27/45 (60,0%) | - |
| Bαθμολογία στην κλίμακα APACHE II ≤ 20 | 82/101 (81,2%) | 60/98 (61,2%) | - |
| Bαθμολογία στην κλίμακα APACHEII > 20 | 14/26 (53,8%) | 11/20 (55,0%) | - |
| Μη ουδετεροπενικοί ασθενείς (ANC,κύτταρα/mm3 > 500) | 94/124 (75,8%) | 69/114 (60,5%) | - |
| Ουδετεροπενικοί ασθενείς (ANC, κύτταρα/mm3 ≤ 500) | 2/3 | 2/4 | - |
| Στα άλλα τελικά σημεία | |||
| Ολοκλήρωση όλων των θεραπειών | 94/127 (74,0%) | 67/118 (56,8%) | 17,24 (2,9, 31,6)ε |
| Παρακολούθηση για 2 εβδομάδες | 82/127 (64,6%) | 58/118 (49,2%) | 15,41 (0,4, 30,4)ε |
| Παρακολούθηση για 6 εβδομάδες | 71/127 (55,9%) | 52/118 (44,1%) | 11,84 (-3,4, 27,0)ε |
α Υπολογίζεται ως anidulafungin μείον φλουκοναζόλη.
β Με ή χωρίς συνυπάρχουσα καντινταιμία.
γ Ενδοκοιλιακό
δ Δεδομένα που αφορούν ασθενείς με ένα και μοναδικό αρχικό παθογόνο.
ε Διαστήματα εμπιστοσύνης 98,3%, προσαρμοσμένα post hoc για πολλαπλές συγκρίσεις δευτερευόντων χρονικών σημείων.
Τα ποσοστά θνητότητας σε αμφότερα τα σκέλη του anidulafungin και της φλουκοναζόλης παρουσιάζονται παρακάτω στον Πίνακα 3:
| Πίνακας 3. Θνητότητα | ||
| Anidulafungin | Φλουκοναζόλη | |
| Συνολική θνητότητα της μελέτης | 29/127 (22,8%) | 37/118 (31,4%) |
| Θνητότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας της μελέτης | 10/127 (7,9%) | 17/118 (14,4%) |
| Θνητότητα οφειλόμενη σε λοίμωξη από Candida. | 2/127 (1,6%) | 5/118 (4,2%) |
Επιπρόσθετα Δεδομένα σε Ουδετεροπενικούς Ασθενείς
Η αποτελεσματικότητα του anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg, ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως) σε ενήλικες ουδετεροπενικούς ασθενείς (ορίστηκαν ως απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων ≤ 500 κύτταρα/mm3, WBC ≤ 500 κύτταρα/mm3 ή ταξινομήθηκαν από τον ερευνητή ως ουδετεροπενικοί κατά την αρχική αξιολόγηση), με μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη διηθητική καντιντίαση, εκτιμήθηκε σε μια ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 5 προοπτικές μελέτες (1 συγκριτική έναντι του caspofungin και 4 ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτικές). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 14 ημέρες τουλάχιστον. Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς, επιτράπηκε μετάβαση σε θεραπεία με αζόλη από του στόματος μετά από τουλάχιστον 5 έως 10 ημέρες θεραπείας με anidulafungin. Συνολικά 46 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Η πλειονότητα των ασθενών εμφάνιζαν μόνο καντινταιμία (84,8%, 39/46). Τα πιο συχνά παθογόνα που απομονώθηκαν κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν C. tropicalis (34,8%, 16/46), C. krusei (19,6%, 9/46), C. parapsilosis (17,4%, 8/46), C. albicans (15,2%, 7/46) και C. glabrata (15,2%, 7/46). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο Τέλος της Ενδοφλέβιας Θεραπείας (κύριο τελικό σημείο) ήταν 26/46 (56,5%) και στο Τέλος Όλης της Θεραπείας ήταν 24/46 (52,5%). Η θνητότητα από κάθε αιτία έως το τέλος της μελέτης (επίσκεψη παρακολούθησης στις 6 εβδομάδες) ήταν 21/46 (45,7%).
Η αποτελεσματικότητα του anidulafungin σε ενήλικες ουδετεροπενικούς ασθενείς (ορίστηκαν ως απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων ≤ 500 κύτταρα/mm3 κατά την αρχική αξιολόγηση) με διηθητική καντιντίαση εκτιμήθηκε σε μια προοπτική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη. Οι κατάλληλοι ασθενείς έλαβαν είτε anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg, ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως) είτε caspofungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 70 mg, ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 50 mg ημερησίως) (τυχαιοποίηση 2:1). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 14 ημέρες τουλάχιστον. Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς, επιτράπηκε μετάβαση σε θεραπεία με αζόλη από του στόματος μετά από τουλάχιστον 10 ημέρες θεραπείας της μελέτης.
Συνολικά 14 ουδετεροπενικοί ασθενείς με μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη διηθητική καντιντίαση (πληθυσμός MITT) συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη (11 στο anidulafungin, 3 στο caspofungin). Η πλειονότητα των ασθενών εμφάνιζε μόνο καντινταιμία. Τα πιο συχνά παθογόνα που απομονώθηκαν κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 caspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 caspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 caspofungin) και C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 caspofungin). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο Τέλος της Ενδοφλέβιας Θεραπείας (κύριο τελικό σημείο) ήταν 8/11 (72,7%) για το anidulafungin και 3/3 (100,0%) για το caspofungin (διαφορά -27,3, 95% CI -80,9, 40,3). Η επιτυχής συνολική γενική ανταπόκριση στο Τέλος Όλης της Θεραπείας ήταν 8/11 (72,7%) για το anidulafungin και 3/3 (100,0%) για το caspofungin (διαφορά -27,3, 95% CI -80,9, 40,3). Η θνητότητα από κάθε αιτία έως και την επίσκεψη παρακολούθησης στις 6 εβδομάδες για το anidulafungin (πληθυσμός MITT) ήταν 4/11 (36,4%) και 2/3 (66,7%) για το caspofungin.
Οι ασθενείς με μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη διηθητική καντιντίαση (πληθυσμός MITT) και ουδετεροπενία αναγνωρίστηκαν σε μια ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 4 προοπτικές, ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτικές μελέτες με παρόμοιο σχεδιασμό. Η αποτελεσματικότητα του anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως) αξιολογήθηκε σε 35 ενήλικες ουδετεροπενικούς ασθενείς που ορίστηκαν ως απόλυτος
αριθμός ουδετερόφιλων ≤ 500 κύτταρα/mm3 ή WBC ≤ 500 κύτταρα/mm3 σε 22 ασθενείς, ή ταξινομήθηκαν από τον ερευνητή ως ουδετεροπενικοί κατά την αρχική αξιολόγηση σε 13 ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 14 ημέρες τουλάχιστον. Σε κλινικά σταθερούς ασθενείς, επιτράπηκε μετάβαση σε θεραπεία με αζόλη από του στόματος μετά από τουλάχιστον 5 έως 10 ημέρες θεραπείας με anidulafungin. Η πλειονότητα των ασθενών εμφάνιζαν μόνο καντινταιμία (85,7%). Τα πιο συχνά παθογόνα που απομονώθηκαν κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν C. tropicalis (12 ασθενείς), C. albicans (7 ασθενείς), C. glabrata (7 ασθενείς), C. krusei (7 ασθενείς) και C. parapsilosis (6 ασθενείς). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο Τέλος της Ενδοφλέβιας Θεραπείας (κύριο τελικό σημείο) ήταν 18/35 (51,4%) και 16/35 (45,7%) στο Τέλος Όλης της Θεραπείας. Η θνητότητα από κάθε αιτία έως την ημέρα 28 ήταν 10/35 (28,6%). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο τέλος της ενδοφλέβιας θεραπείας και στο Τέλος Όλης της Θεραπείας ήταν, και στις δύο περιπτώσεις, 7/13 (53,8%) στους 13 ασθενείς με ουδετεροπενία που αξιολογήθηκαν από τους ερευνητές κατά την αρχική αξιολόγηση.
Επιπρόσθετα Δεδομένα σε Ασθενείς με Εν Τω Βάθει Ιστικές Λοιμώξεις
Η αποτελεσματικότητα του anidulafungin (ενδοφλέβια δόση εφόδου 200 mg, ακολουθούμενη από ενδοφλέβια δόση 100 mg ημερησίως) σε ενήλικες ασθενείς με μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη καντιντίαση των εν τω βάθει ιστών εκτιμήθηκε σε μια ανάλυση συγκεντρωτικών δεδομένων από 5 προοπτικές μελέτες (1 συγκριτική και 4 ανοικτής επισήμανσης). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για 14 ημέρες τουλάχιστον. Στις 4 ανοικτές μελέτες, επιτράπηκε μετάβαση σε θεραπεία με αζόλη από του στόματος μετά από τουλάχιστον 5 έως 10 ημέρες θεραπείας με anidulafungin. Συνολικά, 129 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Είκοσι ένας (16,3%) εμφάνιζαν ταυτόχρονη καντινταιμία. Το μέσο APACHE II score ήταν 14,9 (εύρος 2 – 44). Στις πιο συχνές εστίες λοίμωξης συγκαταλέγονταν η περιτοναϊκή κοιλότητα (54,3%, 70 από 129), η οδός του ήπατος και των χοληφόρων (7,0%, 9 από
129), η υπεζωκοτική κοιλότητα (5,4%, 7 από 129) και ο νεφρός (3,1%, 4 από 129). Τα πιο συχνά παθογόνα που απομονώθηκαν από μια θέση εν τω βάθει ιστού κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν C. albicans (64,3%, 83 από 129), C. glabrata (31,0%, 40 από 129), C. tropicalis (11,6%, 15 από 129) και
C. krusei (5,4%, 7 από 129). Το ποσοστό επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στο τέλος της ενδοφλέβιας θεραπείας (κύριο τελικό σημείο) και στο Τέλος όλης της θεραπείας και η θνητότητα από κάθε αιτία έως την επίσκεψη παρακολούθησης στις 6 εβδομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4. Ποσοστό Επιτυχούς Συνολικής Ανταπόκρισηςα και Θνητότητα από Κάθε Αιτία σε Ασθενείς με Καντιντίαση των Εν Τω Βάθει Ιστών– Συγκεντρωτική Ανάλυση
Πληθυσμός MITT n/N (%)
Συνολική Επιτυχής Ανταπόκριση στο EOIVTβ
Συνολικά 102/129 (79,1)
Περιτοναϊκή κοιλότητα 51/70 (72,9)
Οδός του ήπατος και των χοληφόρων 7/9 (77,8)
Υπεζωκοτική κοιλότητα 6/7 (85,7)
Νεφρός 3/4 (75,0)
Συνολική Επιτυχής Ανταπόκριση στο EOTβ 94/129 (72,9)
Θνητότητα από Κάθε Αιτία 40/129 (31,0)
α Ως επιτυχής συνολική ανταπόκριση καθορίστηκε η κλινική και μικροβιολογική επιτυχία
β EOIVT, Τέλος της ενδοφλέβιας θεραπείας. EOT, Τέλος όλης της θεραπείας
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μια προοπτική, ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτική, πολυεθνική μελέτη αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του anidulafungin σε 68 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως < 18 ετών με ICC. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν ανά ηλικία (1 μηνός έως < 2 ετών, 2 έως < 5 ετών και 5 έως < 18 ετών) και έλαβαν μία φορά ημερησίως ενδοφλέβια anidulafungin (3,0 mg/kg δόση εφόδου κατά την Ημέρα 1, και 1,5 mg/kg ημερήσια δόση συντήρησης μετέπειτα) για έως 35 ημέρες, ακολουθούμενη από προαιρετική μετάβαση σε από του στόματος φλουκοναζόλη (6-12 mg/kg/ημέρα, μέγιστη δόση 800 mg/ημέρα). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε παρακολούθηση στις 2 και 6 εβδομάδες μετά το EOT.
Μεταξύ των 68 ασθενών που έλαβαν anidulafungin, 64 είχαν μικροβιολογικά επιβεβαιωμένη λοίμωξη από Candida και αξιολογήθηκαν για αποτελεσματικότητα στον τροποποιημένο πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (MITT). Συνολικά, σε 61 ασθενείς (92,2%) απομονομώθηκε Candida μόνο στο αίμα. Τα πιο συχνά παθογόνα που απομονώθηκαν ήταν Candida albicans (25 [39,1%] ασθενείς), ακολουθούμενη από Candida parapsilosis (17 [26,6%] ασθενείς) και Candida tropicalis (9 [14,1%] ασθενείς). Ως επιτυχής συνολική ανταπόκριση ορίστηκε η επίτευξη τόσο επιτυχούς κλινικής ανταπόκρισης (ίαση ή βελτίωση) όσο και επιτυχούς μικροβιολογικής ανταπόκρισης (εκρίζωση ή πιθανολογούμενη εκρίζωση). Τα συνολικά ποσοστά επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης στον πληθυσμό ΜΙΤΤ παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.
| Πίνακας 5. Σύνοψη της επιτυχούς συνολικής ανταπόκρισης ανά ηλικιακή ομάδα, πληθυσμός MITT | |||||
| Επιτυχής συνολική ανταπόκριση, n (%) | |||||
| Χρονικό σημείο | Συνολική ανταπόκριση | 1 μηνός έως <2 ετών (N=16)n (n/N, %) | 2 έως <5 ετών (N=18)n (n/N, %) | 5 έως <18 ετών (N=30)n (n/N, %) | Συνολικά (N=64)n (n/N, %) |
| EOIVT | Επιτυχής | 11 (68,8) | 14 (77,8) | 20 (66,7) | 45 (70,3) |
| 95% CI | (41,3, 89,0) | (52,4, 93,6) | (47,2, 82,7) | (57,6, 81,1) | |
| EOT | Επιτυχής | 11 (68,8) | 14 (77,8) | 21 (70,0) | 46 (71,9) |
| 95% CI | (41,3, 89,0) | (52,4, 93,6) | (50,6, 85,3) | (59,2, 82,4) | |
| Παρακολούθηση (Follow-up, FU)στις 2 εβδομάδες | Επιτυχής | 11 (68,8) | 13 (72,2) | 22 (73,3) | 46 (71,9) |
| 95% CI | (41,3, 89,0) | (46,5, 90,3) | (54,1, 87,7) | (59,2, 82,4) | |
| Παρακολούθηση (Follow-up, FU)στις 6 εβδομάδες | Επιτυχής 95% CI | 11 (68,8)(41,3, 89,0) | 12 (66,7)(41,0, 86,7) | 20 (66,7)(47,2, 82,7) | 43 (67,2)(54,3, 78,4) |
95% CI = Ακριβές διάστημα εμπιστοσύνης 95% για διωνυμικά ποσοστά με χρήση της μεθόδου Clopper-Pearson, EOIVT = Τέλος ενδοφλέβιας θεραπείας, EOT = Τέλος όλης της θεραπείας, FU = Παρακολούθηση, MITT = Τροποποιημένος με πρόθεση για θεραπεία, N = Αριθμός ασθενών στον πληθυσμό, n = Αριθμός ασθενών με ανταποκρίσεις
Γενικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά
Η φαρμακοκινητική του anidulafungin έχει προσδιοριστεί σε υγιή άτομα, ειδικούς πληθυσμούς και ασθενείς. Παρατηρήθηκε χαμηλή μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών ως προς τη συστηματική έκθεση (συντελεστής μεταβλητότητας ~25%). Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε την πρώτη ημέρα μετά τη δόση εφόδου (η οποία ήταν διπλάσια από την ημερήσια δόση συντήρησης).
Κατανομή
Η φαρμακοκινητική του anidulafungin χαρακτηρίζεται από χρόνο ημίσειας ζωής ταχείας κατανομής (0,5-1 ώρα) και όγκο κατανομής 30-50 λίτρα, που είναι παρόμοιος με το συνολικό όγκο σωματικών υγρών. Το anidulafungin συνδέεται εκτενώς (>99%) με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες ιστικής κατανομής του anidulafungin σε ανθρώπους.
Επομένως, δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το κατά πόσο το anidulafungin διεισδύει στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) και/ή διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Βιομετασχηματισμός
Το anidulafungin δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ. Επίσης, το anidulafungin δεν αποτελεί κλινικά σημαντικό υπόστρωμα, επαγωγέα ή αναστολέα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450, ενώ
θεωρείται απίθανο να έχει κλινικά σημαντικές επιδράσεις στο μεταβολισμό των φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450.
Σε φυσιολογική θερμοκρασία και pH, το anidulafungin υφίστανται βραδεία χημική αποικοδόμηση σε ένα πεπτίδιο ανοικτού δακτυλίου που στερείται αντιμυκητιασικής δράσης. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, ο in vitro χρόνος ημιζωής της αποικοδόμησης του anidulafungin είναι περίπου 24 ώρες. In vivo, το προϊόν ανοικτού δακτυλίου μετατρέπεται, στη συνέχεια, σε πεπτιδικά υποπροϊόντα και απεκκρίνεται κυρίως μέσω της χολής.
Αποβολή
Η κάθαρση του anidulafungin είναι περίπου 1 λίτρο/ώρα. Το anidulafungin έχει κύριο χρόνο ημιζωής περίπου 24 ώρες, που χαρακτηρίζει το μεγαλύτερο μέρος του προφίλ συγκέντρωσης στο πλάσμα έναντι του χρόνου και τελικό χρόνο ημιζωής 40-50 ώρες, που χαρακτηρίζει την τελική φάση αποβολής του προφίλ.
Σε μια κλινική μελέτη εφάπαξ δόσης, χορηγήθηκε ραδιοεπισημασμένο (14C) anidulafungin (~88 mg) σε υγιή άτομα. Περίπου 30% της χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα σε διάστημα 9 ημερών, ενώ λιγότερο από το 10% εξ αυτής ήταν αναλλοίωτη ουσία. Λιγότερο από 1% της χορηγηθείσας ραδιενεργού δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα, υποδεικνύοντας αμελητέα νεφρική κάθαρση, ενώ οι συγκεντρώσεις του anidulafungin έπεσαν σε επίπεδα χαμηλότερα από τα κατώτερα όρια ποσοτικού προσδιορισμού 6 ημέρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Αμελητέες ποσότητες ραδιενέργειας προερχόμενης από το φάρμακο ανακτήθηκαν στο αίμα, στα ούρα και στα κόπρανα 8 εβδομάδες μετά τη χορήγηση της δόσης.
Γραμμικότητα
Το anidulafungin παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική σε μεγάλο εύρος δόσεων χορηγούμενων μια φορά την ημέρα (15-130 mg).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με μυκητιασικές λοιμώξεις
Η φαρμακοκινητική του anidulafungin σε ασθενείς με μυκητιασικές λοιμώξεις είναι παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα, βάσει πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών αναλύσεων. Κατά τη χορήγηση του δοσολογικού σχήματος 200/100 mg ημερησίως με ρυθμό έγχυσης 1,1 mg/λεπτό, η Cmax σε σταθερή κατάσταση, καθώς και οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις (Cmin) έφτασαν περίπου τα 7 και 3 mg/l, αντίστοιχα, με μέση AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση περίπου 110 mg·h/l.
Σωματικό βάρος
Παρόλο που το βάρος προσδιορίστηκε ως πηγή διακύμανσης του ρυθμού κάθαρσης στη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, έχει μικρή κλινική συσχέτιση με τη φαρμακοκινητική του anidulafungin.
Φύλο
Οι συγκεντρώσεις του anidulafungin στο πλάσμα σε υγιείς άνδρες και γυναίκες ήταν παρόμοιες. Σε μελέτες χορήγησης πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς, η κάθαρση του φαρμάκου ήταν ελαφρώς ταχύτερη (περίπου 22%) στους άνδρες.
Ηλικιωμένοι
Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού έδειξε ότι η διάμεση κάθαρση διέφερε ελαφρώς μεταξύ της ομάδας ηλικιωμένων ασθενών (ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών, διάμεση CL = 1,07 λίτρο/ώρα) και της ομάδας μη ηλικιωμένων ασθενών (ασθενείς ηλικίας < 65 ετών, διάμεση CL = 1,22 λίτρο/ώρα), αν και το εύρος της κάθαρσης ήταν παρόμοιο.
Εθνικότητα
Η φαρμακοκινητική του anidulafungin ήταν παρόμοια μεταξύ των Καυκασίων, των ατόμων της μαύρης φυλής, των Ασιατών και των Ισπανόφωνων.
Οροθετικότητα για τον HIV
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας βάσει της οροθετικότητας για τον HIV, ασχέτως της συγχορηγούμενης αντιρετροϊκής θεραπείας.
Ηπατική ανεπάρκεια
Το anidulafungin δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ. Η φαρμακοκινητική του anidulafungin εξετάστηκε σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια κατηγορίας Α, Β ή C κατά Child-Pugh. Οι συγκεντρώσεις του δεν αυξήθηκαν σε ασθενείς με οποιοδήποτε στάδιο ηπατικής ανεπάρκειας. Παρόλο που παρατηρήθηκε ελαφρά μείωση της AUC σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια κατηγορίας C κατά Child-Pugh, η μείωση κυμαινόταν εντός του εύρους πληθυσμιακών εκτιμήσεων που έγιναν σε υγιή άτομα.
Νεφρική ανεπάρκεια
Το anidulafungin έχει αμελητέα νεφρική κάθαρση (<1%). Σε μια κλινική μελέτη ασθενών με ήπια, μέτρια, σοβαρή και τελικού σταδίου (εξαρτώμενη από αιμοδιύλιση) νεφρική ανεπάρκεια, η φαρμακοκινητική του anidulafungin ήταν παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το anidulafungin δεν απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και μπορεί να χορηγηθεί ανεξαρτήτως του χρόνου διεξαγωγής της αιμοδιύλισης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική του anidulafungin μετά από τουλάχιστον 5 ημερήσιες δόσεις ερευνήθηκε σε 24 ανοσοκατεσταλμένους παιδιατρικούς (2 έως 11 ετών) και έφηβους (12 έως 17 ετών) ασθενείς με ουδετεροπενία. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε την πρώτη ημέρα μετά τη δόση εφόδου (η οποία ήταν διπλάσια από τη δόση συντήρησης), ενώ η Cmax σε σταθερή κατάσταση και η AUCss παρουσίασαν δοσοεξαρτώμενη αύξηση. Η συστηματική έκθεση μετά από ημερήσια δόση συντήρησης 0,75 και 1,5 mg/kg ημερησίως σε αυτόν τον πληθυσμό ήταν συγκρίσιμη με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ενήλικες μετά από 50 και 100 mg ημερησίως, αντίστοιχα. Και οι δύο αγωγές έγιναν καλά ανεκτές από αυτούς τους ασθενείς.
Η φαρμακοκινητική του anidulafungin διερευνήθηκε σε 66 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 μηνός έως < 18 ετών) με ICC σε μια προοπτική, ανοικτής επισήμανσης, μη συγκριτική παιδιατρική μελέτη μετά από χορήγηση δόσης εφόδου των 3,0 mg/kg και δόσης συντήρησης των 1,5 mg/kg/ημέρα (βλ. παράγραφο 5.1). Με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού συνδυασμένων δεδομένων από ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με ICC, οι μέσες παράμετροι της έκθεσης (AUC0-24,ss και Cmin,ss) κατά τη σταθερή κατάσταση στο σύνολο των παιδιατρικών ασθενών στις διάφορες ηλικιακές ομάδες (1 μηνός έως < 2 ετών, 2 έως < 5 ετών και 5 έως < 18 ετών) ήταν συγκρίσιμες με αυτές των ενηλίκων που λαμβάνουν δόση εφόδου των 200 mg και δόση συντήρησης των 100 mg/ημέρα. H προσαρμοσμένη ανάλογα με το σωματικό βάρος CL (L/h/kg) και ο όγκος κατανομής κατά τη σταθερή κατάσταση (L/kg) ήταν παρόμοια στις διάφορες ηλικιακές ομάδες.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ECALTA 100MG/VIAL
Φρουκτόζη Μαννιτόλη Πολυσορβικό 80 Τρυγικό οξύ
Υδροξείδιο του νατρίου (για τη ρύθμιση του pH) Υδροχλωρικό οξύ (για τη ρύθμιση του pH)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή ηλεκτρολύτες εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
3 χρόνια
Επιτρέπονται αποκλίσεις για έως και 96 ώρες, σε θερμοκρασίες μέχρι τους 25°C, και η κόνις μπορεί να επιστραφεί σε φύλαξη στο ψυγείο.
Ανασυσταθέν διάλυμα
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του ανασυσταθέντος διαλύματος έχει αποδειχθεί για 24 ώρες στους 25ºC.
Από μικροβιολογικής άποψης, ακολουθώντας ορθές άσηπτες πρακτικές, το ανασυσταθέν διάλυμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί εντός 24 ωρών όταν φυλάσσεται στους 25°C.
Διάλυμα προς έγχυση
Μην καταψύχετε.
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση του διαλύματος προς έγχυση έχει αποδειχθεί για 48 ώρες στους 25ºC.
Από μικροβιολογικής άποψης, ακολουθώντας ορθές άσηπτες πρακτικές, το διάλυμα προς έγχυση μπορεί να χρησιμοποιηθεί εντός 48 ωρών από την παρασκευή όταν φυλάσσεται στους 25°C.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C έως 8°C).
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Γυάλινο φιαλίδιο Τύπου Ι των 30 ml με πώμα από ελαστομερές (ελαστικό βουτυλίου με μία ένθετη πολυμερική επικάλυψη στην επιφάνεια επαφής του προϊόντος και λιπαντικό στην άνω επιφάνεια για πιο εύκολη παραγωγή ή εναλλακτικά ελαστικό βρωμοβουτυλίου με λιπαντικό) και επισφράγισμα από αλουμίνιο με αποσπώμενο κάλυμμα.
Η συσκευασία περιέχει 1 φιαλίδιο.
και άλλος χειρισμός
Δεν υπάρχει καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.
Το ECALTA πρέπει να ανασυσταθεί με ύδωρ για ενέσιμα και στη συνέχεια να αραιωθεί ΜΟΝΟ με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%). Η συμβατότητα του ανασυσταθέντος ECALTA με ουσίες, πρόσθετα, ή φάρμακα που χορηγούνται ενδοφλεβίως εκτός από το ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή το ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) δεν έχει αποδειχθεί. Το διάλυμα προς έγχυση δεν πρέπει να καταψύχεται.
Ανασύσταση
Προβείτε σε άσηπτη ανασύσταση κάθε φιαλιδίου με 30 ml ύδατος για ενέσιμα για την επίτευξη συγκέντρωσης 3,33 mg/ml. Η διάρκεια της ανασύστασης μπορεί να φτάσει μέχρι τα 5 λεπτά. Μετά την επακόλουθη αραίωση, το διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται αν παρατηρηθεί τυχόν αποχρωματισμός ή ύπαρξη σωματιδίων.
Αραίωση και έγχυση
Τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για ύπαρξη σωματιδίων και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση, οποτεδήποτε το διάλυμα και ο
περιέκτης το επιτρέπουν. Εάν παρατηρηθεί σωματιδιακή ύλη ή αποχρωματισμός, απορρίψτε το διάλυμα.
Ενήλικες ασθενείς
Μεταφέρετε με άσηπτη τεχνική τα περιεχόμενα του(των) ανασυσταθέντος(-ων) φιαλιδίου(-ων) σε έναν σάκο (ή φιάλη) ενδοφλέβιας έγχυσης που περιέχει είτε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), είτε ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%) για να ληφθεί η κατάλληλη συγκέντρωση ECALTA. Ο παρακάτω πίνακας παρέχει την αραίωση σε συγκέντρωση 0,77 mg/ml για το τελικό διάλυμα έγχυσης και οδηγίες έγχυσης για κάθε δόση.
Απαιτήσεις σχετικά με την αραίωση για τη χορήγηση του ECALTA
| Δόση | Αριθμός φιαλιδίων κόνεως | Συνολικός ανασυσταθείς όγκος | Όγκος έγχυσηςΑ | Συνολικός όγκος έγχυσηςΒ | Ρυθμός έγχυσης | Ελάχιστ η διάρκειαέγχυσης |
| 100 mg | 1 | 30 ml | 100 ml | 130 ml | 1,4 ml/λεπτό ή84 ml/ώρα | 90 λεπτά |
| 200 mg | 2 | 60 ml | 200 ml | 260 ml | 1,4 ml/λεπτό ή84 ml/ώρα | 180λεπτά |
Α Είτε ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), είτε ενέσιμο διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%).
Β Η συγκέντρωση του διαλύματος έγχυσης είναι 0,77 mg/ml
Ο ρυθμός έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει το 1,1 mg/λεπτό (που ισοδυναμεί με 1,4 ml/λεπτό ή
84 ml/ώρα όταν ανασυστάται και αραιώνεται σύμφωνα με τις οδηγίες) (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).
Παιδιατρικοί ασθενείς
Για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως < 18 ετών, ο όγκος του διαλύματος έγχυσης που απαιτείται για τη χορήγηση της δόσης θα κυμαίνεται ανάλογα με το βάρος του ασθενούς. Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω σε συγκέντρωση 0,77 mg/ml για το τελικό διάλυμα έγχυσης. Συνιστάται η χρήση μιας προγραμματιζόμενης σύριγγας ή αντλίας έγχυσης. Ο ρυθμός της έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει το 1,1 mg/λεπτό (που ισοδυναμεί με 1,4 ml/λεπτό ή 84 ml/ώρα όταν ανασυστάται και αραιώνεται σύμφωνα με τις οδηγίες) (βλ. παραγράφους 4.2
και 4.4).
-
Υπολογίστε τη δόση του ασθενούς και ανασυστήστε το(α) φιαλίδιο(α) που απαιτείται(ούνται) σύμφωνα με τις οδηγίες ανασύστασης για την επίτευξη συγκέντρωσης 3,33 mg/ml (βλ. παραγράφους 2 και 4.2)
-
Υπολογίστε τον όγκο (ml) του ανασυσταθέντος διαλύματος anidulafungin που απαιτείται:
-
Όγκος του ανασυσταθέντος διαλύματος anidulafungin (ml) = Δόση anidulafungin (mg)
3,33 mg/ml
-
-
Υπολογίστε τον συνολικό όγκο του δοσολογικού διαλύματος (ml) που απαιτείται για την επίτευξη τελικής συγκέντρωσης 0,77 mg/ml:
-
Συνολικός όγκος δοσολογικού διαλύματος (ml) = Δόση anidulafungin (mg)
÷ 0,77 mg/ml
-
-
Υπολογίστε τον όγκο του αραιωτικού μέσου [ενέσιμο διάλυμα δεξτρόζης 5%, USP ή ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9%, USP (φυσιολογικός ορός)] που απαιτείται για την παρασκευή του δοσολογικού διαλύματος:
-
Όγκος αραιωτικού μέσου (ml) = Συνολικός όγκος δοσολογικού διαλύματος (ml) – Όγκος του ανασυσταθέντος διαλύματος anidulafungin (ml)
-
-
Μεταφέρετε με άσηπτη τεχνική τους απαιτούμενους όγκους (ml) του ανασυσταθέντος διαλύματος anidulafungin και του ενέσιμου διαλύματος δεξτρόζης 5%, του USP ή ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9%, του USP (φυσιολογικού ορού) σε μια σύριγγα έγχυσης ή σε έναν ασκό ενδοφλέβιας έγχυσης που απαιτείται για τη χορήγηση.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.