EDURANT F.C.TAB 25MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EDURANT 25MG/TAB
Το EDURANT, σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα, ενδείκνυται για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1) σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 25 kg χωρίς γνωστές μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή στην κατηγορία των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) και με ιικό φορτίο ≤ 100.000 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Η δοκιμή γονοτυπικής αντοχής θα πρέπει να καθοδηγεί τη χρήση του EDURANT (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει από γιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης HIV. Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του EDURANT σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς βάρους τουλάχιστον 25 kg είναι ένα δισκίο 25 mg που λαμβάνεται μία φορά την ημέρα. Το EDURANT πρέπει να λαμβάνεται μαζί με ένα γεύμα (βλέπε παράγραφο 5.2).
Διασπειρόμενα δισκία
Το EDURANT διατίθεται επίσης σε διασπειρόμενα δισκία των 2,5 mg για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 έως κάτω των 18 ετών βάρους τουλάχιστον 14 kg και λιγότερο από 25 kg. Η συνιστώμενη δοσολογία του EDURANT σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στο σωματικό βάρος. Παρατηρήθηκε διαφορά στη βιοδιαθεσιμότητα του επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου 1 x 25 mg και των διασπειρόμενων δισκίων 10 x 2,5 mg, επομένως δεν είναι εναλλάξιμα.
Προσαρμογή της δόσης
Για ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ριφαμπουτίνη, η δόση του EDURANT θα πρέπει να αυξηθεί σε 50 mg (δύο δισκία των 25 mg το καθένα) μία φορά την ημέρα. Όταν η συγχορήγηση της
ριφαμπουτίνης διακοπεί, το EDURANT θα πρέπει να μειωθεί σε 25 mg μία φορά την ημέρα (βλέπε παράγραφο 4.5).
Παράλειψη δόσης
Εάν ο ασθενής παραλείψει μία δόση του EDURANT εντός 12 ωρών από τη συνήθη ώρα λήψης, ο ασθενής πρέπει να πάρει το φάρμακο μαζί με ένα γεύμα το συντομότερο δυνατόν και το EDURANT να επανέλθει στο κανονικό δοσολογικό του σχήμα. Εάν ένας ασθενής παραλείψει μία δόση του EDURANT για περισσότερες από 12 ώρες, ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε, αλλά να συνεχίσει το συνηθισμένο δοσολογικό σχήμα.
Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό εντός 4 ωρών από τη λήψη του φαρμάκου, θα πρέπει να πάρει ένα άλλο δισκίο του EDURANT μαζί με ένα γεύμα. Εάν ο ασθενής κάνει εμετό μετά από περισσότερες από
4 ώρες από τη λήψη του φαρμάκου, ο ασθενής δεν είναι απαραίτητο να πάρει άλλη δόση του EDURANT μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του EDURANT σε ασθενείς ηλικίας
> 65 ετών. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του EDURANT σε μεγαλύτερους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2). Το EDURANT θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτό τον πληθυσμό.
Νεφρική δυσλειτουργία
Το EDURANT έχει μελετηθεί κυρίως σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ριλπιβιρίνης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, η ριλπιβιρίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, ο συνδυασμός της ριλπιβιρίνης με ισχυρό αναστολέα του CYP3A (π.χ. ενισχυμένο με ριτοναβίρη αναστολέα της πρωτεάσης HIV) θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο αν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου (βλέπε παράγραφο 5.2).
Η θεραπεία με ριλπιβιρίνη είχε ως αποτέλεσμα μία πρώιμη μικρή αύξηση των μέσων επιπέδων της κρεατινίνης στον ορό που παρέμεινε σταθερή με το χρόνο και δεν θεωρείται κλινικά σημαντική (βλέπε παράγραφο 4.8).
Ηπατική δυσλειτουργία
Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του EDURANT σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Α ή Β κατά Child-Pugh). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του EDURANT σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το EDURANT θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το EDURANT δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία C κατά Child-Pugh). Κατά συνέπεια, το EDURANT δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του EDURANT σε παιδιά κάτω των 2 ετών ή βάρους λιγότερο από 14 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Κύηση
Κατά τη διάρκεια της κύησης παρατηρήθηκαν χαμηλότερες εκθέσεις στη ριλπιβιρίνη, ως εκ τούτου το ιικό φορτίο θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Εναλλακτικά, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μετάβασης σε άλλο σχήμα ART (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.6, 5.1 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Το EDURANT πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος, μια φορά την ημέρα, μαζί με ένα γεύμα (βλέπε παράγραφο 5.2). Συνιστάται το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο να καταπίνεται ολόκληρο με νερό και να μη μασάται ή να μη θρυμματίζεται.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Το EDURANT δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς ενδέχεται να επέλθουν σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (λόγω της ενζυμικής επαγωγής του CYP3A ή της αύξησης του pH του στομάχου), οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης του EDURANT (βλέπε παράγραφο 4.5):
-
τα αντισπασμωδικά καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη
-
τα αντιμυκοβακτηριδιακά ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη
-
αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, όπως ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη, λανσοπραζόλη, παντοπραζόλη, ραμπεπραζόλη
-
το συστημικό γλυκοκορτικοειδές δεξαμεθαζόνη, εκτός αν χορηγείται θεραπεία με εφάπαξ δόση
-
υπερικό/βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum).
Αποτυχία ιολογικής θεραπείας και ανάπτυξη αντοχής
Το EDURANT δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς, με ιστορικό ιολογικής αποτυχίας οποιασδήποτε άλλης αντιρετροϊκής θεραπείας. Ο κατάλογος των συσχετιζόμενων με αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεων που παρουσιάζεται στην παράγραφο 5.1 θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο ως καθοδήγηση για τη χρήση του EDURANT στον πληθυσμό των ασθενών που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν.
Στη συγκεντρωτική ανάλυση αποτελεσματικότητας των κλινικών δοκιμών φάσης 3 TMC278-C209 (ECHO) και TMC278-C215 (THRIVE) σε ενήλικες μέχρι την εβδομάδα 96, οι ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ριλπιβιρίνη με αρχικό ιικό φορτίο > 100.000 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml διέτρεχαν υψηλότερο κίνδυνο ιολογικής αποτυχίας (18,2% με ριλπιβιρίνη έναντι 7,9% με εφαβιρένζη) σε σύγκριση με τους ασθενείς με αρχικό ιικό φορτίο ≤ 100.000 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml (5,7% με ριλπιβιρίνη έναντι 3,6% με εφαβιρένζη). Ο μεγαλύτερος κίνδυνος ιολογικής αποτυχίας για τους ασθενείς στο σκέλος της ριλπιβιρίνης παρατηρήθηκε κατά τις πρώτες 48 εβδομάδες αυτών των δοκιμών (βλέπε παράγραφο 5.1). Οι ασθενείς με αρχικό ιικό φορτίο > 100.000 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml, οι οποίοι παρουσίασαν ιολογική αποτυχία, εμφάνισαν υψηλότερο ποσοστό οφειλόμενης στη θεραπεία αντοχής στην κατηγορία των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI). Αντοχή συσχετιζόμενη με τη λαμιβουδίνη/εμτρισιταβίνη παρουσίασαν περισσότεροι ασθενείς με ιολογική αποτυχία στη θεραπεία με ριλπιβιρίνη από ότι ασθενείς με ιολογική αποτυχία στη θεραπεία με εφαβιρένζη (βλέπε παράγραφο 5.1).
Τα ευρήματα σε εφήβους και παιδιατρικούς ασθενείς στη δοκιμή TMC278-C213 ήταν γενικά σύμφωνα με αυτά τα δεδομένα. Στη δοκιμή TMC278HTX2002 δεν παρατηρήθηκαν ιολογικές αποτυχίες (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 5.1).
Μόνο οι ασθενείς που θεωρείται πιθανό να έχουν καλή συμμόρφωση στην αντιρετροϊκή θεραπεία θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με ριλπιβιρίνη, καθώς η μη βέλτιστη συμμόρφωση μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη αντοχής και την απώλεια μελλοντικών θεραπευτικών επιλογών.
Όπως και με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα, η χρήση της ριλπιβιρίνης θα πρέπει να κατευθύνεται με γνώμονα τη δοκιμή αντοχής, (βλέπε παράγραφο 5.1).
Καρδιαγγειακό σύστημα
Σε υψηλότερες από τις θεραπευτικές δόσεις (75 και 300 mg μία φορά την ημέρα), η ριλπιβιρίνη συσχετίσθηκε με επιμήκυνση του διαστήματος QTc στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) (βλ. παραγράφους 4.5, 4.8 και 5.2). Το EDURANT στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μια φορά την ημέρα δεν συσχετίζεται με κλινικά σημαντική επίδραση στο QTc. Το EDURANT θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή κατά τη συγχορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων με γνωστό κίνδυνο κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes).
Σύνδρομο ανοσοδιέγερσης
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV, με σοβαρή ανεπάρκεια του ανοσοποιητικού συστήματος κατά το χρόνο έναρξης της CART, μπορεί να προκύψει φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειπόμενα ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Συνήθως, οι αντιδράσεις αυτές παρατηρήθηκαν εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή εστιακές μυκοβακτηριακές λοιμώξεις και η πνευμονία από Pneumocystis jiroveci. Κάθε φλεγμονώδες σύμπτωμα πρέπει να εκτιμάται και να ξεκινά θεραπεία όταν είναι απαραίτητο.
Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως νόσος Graves και αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).
Κύηση
Το EDURANT θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το δυνητικό όφελος αιτιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο. Χαμηλότερες εκθέσεις στη ριλπιβιρίνη παρατηρήθηκαν κατά την χορήγηση 25 mg ριλπιβιρίνης μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια της κύησης. Στις μελέτες φάσης 3, η χαμηλότερη έκθεση στη ριλπιβιρίνη, παρόμοια με την έκθεση που έχει παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο ιολογικής αποτυχίας, ως εκ τούτου το ιικό φορτίο θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλέπε παραγράφους 4.6, 5.1 και 5.2). Εναλλακτικά, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μετάβασης σε άλλο σχήμα ART.
Σημαντικές πληροφορίες για ορισμένα από τα συστατικά του EDURANT
Το EDURANT περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την έκθεση στη ριλπιβιρίνη
Η ριλπιβιρίνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω του κυτοχρώματος P450 (CYP)3A. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ή αναστέλλουν το CYP3A μπορεί να επηρεάσουν την απομάκρυνση της ριλπιβιρίνης (βλέπε παράγραφο 5.2). Η συγχορήγηση της ριλπιβιρίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A έχει παρατηρηθεί ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, γεγονός που θα μπορούσε να μειώσει τη θεραπευτική δράση της ριλπιβιρίνης.
Η συγχορήγηση της ριλπιβιρίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το CYP3A έχει παρατηρηθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα.
Η συγχορήγηση της ριλπιβιρίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το pH του στομάχου μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα οι οποίες θα μπορούσαν δυνητικά να μειώσουν τη θεραπευτική δράση του EDURANT.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τη χρήση ριλπιβιρίνης
Η ριλπιβιρίνη στη συνιστώμενη δόση δεν είναι πιθανό να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος CYP. Η ριλπιβιρίνη αναστέλλει την P-γλυκοπρωτεΐνη in vitro (το IC50 είναι 9,2 μM). Σε μία κλινική μελέτη, η ριλπιβιρίνη δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς το ότι η ριλπιβιρίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε άλλα φάρμακα που μεταφέρονται από την P-γλυκοπρωτεΐνη τα οποία είναι πιο ευαίσθητα στην εντερική αναστολή της
P-gp, π.χ. ετεξιλική δαβιγατράνη.
Η ριλπιβιρίνη είναι ένας in vitro αναστολέας του μεταφορέα MATE-2K με IC50 < 2,7 nM. Οι κλινικές επιπτώσεις του ευρήματος αυτού είναι προς το παρόν άγνωστες.
Αποδεδειγμένες και θεωρητικές αλληλεπιδράσεις με επιλεγμένα αντιρετροϊκά και μη αντιρετροϊκά φάρμακα αναφέρονται στον Πίνακα 1.
Πίνακας αλληλεπιδράσεων
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Αλληλεπιδράσεις μεταξύ ριλπιβιρίνης και συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων αναφέρονται στον Πίνακα 1 (η αύξηση υποδεικνύεται ως "↑", η μείωση ως "↓", η μη μεταβολή ως "↔", δεν εφαρμόζεται ως "ΝΑ", το διάστημα εμπιστοσύνης ως "CI").
| Πίνακας 1: ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΙ ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΜΕ ΑΛΛΑΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ | ||
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικό τομέα | Γεωμετρική μέση μεταβολή της αλληλεπίδρασης (%) | Συστάσεις που αφορούν στη συγχορήγηση |
| ΑΝΤΙ-ΛΟΙΜΩΔΗ | ||
| Αντιρετροϊκά | ||
| Νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης(NRTI)/Νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (N(t)RTI) του HIV | ||
| Διδανοσίνη*# | διδανοσίνη AUC ↑ 12% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της |
| 400 mg μία φορά την ημέρα | διδανοσίνη Cmin NA | δόσης. Η διδανοσίνη πρέπει να |
| διδανοσίνη Cmax ↔ | χορηγείται τουλάχιστον δύο | |
| ριλπιβιρίνη AUC ↔ | ώρες πριν ή τουλάχιστον | |
| ριλπιβιρίνη Cmin ↔ | τέσσερις ώρες μετά τη | |
| ριλπιβιρίνη Cmax ↔ | ριλπιβιρίνη. | |
| Δισοπροξιλική | τενοφοβίρη AUC ↑ 23% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της |
| τενοφοβίρη*# | τενοφοβίρη Cmin ↑ 24% | δόσης. |
| 245 mg μία φορά την ημέρα | τενοφοβίρη Cmax ↑ 19% | |
| ριλπιβιρίνη AUC ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη Cmin ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη Cmax ↔ | ||
| Άλλοι νουκλεοσιδικοί | Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένονται | Δεν απαιτείται προσαρμογή της |
| αναστολείς της ανάστροφης | κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με | δόσης. |
| μεταγραφάσης | άλλα φάρμακα. | |
| (αβακαβίρη, | ||
| εμτρισιταμπίνη, | ||
| λαμιβουδίνη, σταβουδίνη | ||
| και ζιδοβουδίνη) | ||
| Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) του HIV | ||
| Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης(δελαβιρδίνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, νεβιραπίνη) | Δεν έχει μελετηθεί. | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση της ριλπιβιρίνης με άλλους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης. |
| Αναστολείς πρωτεάσης (PIs) για τον HIV - με συγχορήγηση χαμηλής δόσης ριτοναβίρης | ||
| Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη*# 800/100 mg μία φορά την ημέρα | δαρουναβίρη AUC ↔ δαρουναβίρη Cmin ↓ 11% δαρουναβίρη Cmax ↔ ριλπιβιρίνη AUC ↑ 130% ριλπιβιρίνη Cmin ↑ 178% ριλπιβιρίνη Cmax ↑ 79% | Η ταυτόχρονη χρήση της ριλπιβιρίνης με ενισχυμένους με ριτοναβίρη PIs προκαλεί αύξηση στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, αλλάδεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| (αναστολή ενζύμων CYP3A) | ||
| Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (καψάκιο μαλακής γέλης)*# 400/100 mg δύο φορές την ημέρα | λοπιναβίρη AUC ↔ λοπιναβίρη Cmin ↓ 11% λοπιναβίρη Cmax ↔ ριλπιβιρίνη AUC ↑ 52% ριλπιβιρίνη Cmin ↑ 74% ριλπιβιρίνη Cmax ↑ 29% | |
| (αναστολή ενζύμων CYP3A) | ||
| Άλλοι ενισχυμένοι PIs (αταζαναβίρη/ριτοναβίρη, φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη, σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη, τιπραναβίρη/ριτοναβίρη) | Δεν έχει μελετηθεί. | |
| Αναστολείς πρωτεάσης (PIs) για τον HIV – χωρίς συγχορήγηση χαμηλής δόσης ριτοναβίρης | ||
| Μη ενισχυμένοι PIs (αταζαναβίρη, φοσαμπρεναβίρη, ινδιναβίρη, νελφιναβίρη) | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται αυξημένη έκθεση στην ριλπιβιρίνη.(αναστολή ενζύμων CYP3A) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Ανταγωνιστές υποδοχέων χυμοκίνης CCR5 | ||
| Μαραβιρόκη | Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεταικλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα. | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Αναστολείς Μεταφοράς Αλυσίδας Ιντεγκράσης του HIV | ||
| Ραλτεγκραβίρη* | ραλτεγκραβίρη AUC ↑ 9% ραλτεγκραβίρη Cmin ↑ 27% ραλτεγκραβίρη Cmax ↑ 10% ριλπιβιρίνη AUC ↔ριλπιβιρίνη Cmin ↔ ριλπιβιρίνη Cmax ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Άλλοι αντι-ιικοί παράγοντες | ||
| Ριμπαβιρίνη | Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεάλλα φάρμακα | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| Σιμεπρεβίρη* | σιμεπρεβίρη AUC ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της |
| σιμεπρεβίρη Cmin ↔ | δόσης. | |
| σιμεπρεβίρη Cmax ↑ 10% | ||
| ριλπιβιρίνη AUC ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη Cmin ↑ 25% | ||
| ριλπιβιρίνη Cmax ↔ | ||
| ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ | ||
| ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Καρβαμαζεπίνη Οξκαρβαζεπίνη Φαινοβαρβιτάλη Φαινυτοΐνη | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα.(επαγωγή ενζύμων CYP3A) | Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυτά τα αντιεπιληπτικά καθώς η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης της ριλπιβιρίνης (βλ.παράγραφο 4.3). |
| ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΖΟΛΩΝ | ||
| Κετοκοναζόλη*#400 mg μία φορά την ημέρα | κετοκοναζόλη AUC ↓ 24% κετοκοναζόλη Cmin ↓ 66% κετοκοναζόλη Cmax ↔(επαγωγή του CYP3A λόγω της υψηλής δόσης της ριμπαβιρίνης στη μελέτη)ριλπιβιρίνη AUC ↑ 49% ριλπιβιρίνη Cmin ↑ 76% ριλπιβιρίνη Cmax ↑ 30%(αναστολή των ενζύμων CYP3A) | Στη συνιστώμενη δόση των25 mg μία φορά την ημέρα δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν η ριλπιβιρίνη συγχορηγείται με κετοκοναζόλη. |
| Φλουκοναζόλη Ιτρακοναζόλη Ποσακοναζόλη Βορικοναζόλη | Δεν έχει μελετηθεί. Η ταυτόχρονη χρήση του EDURANT με αντιμυκητιασικούς παράγοντες μπορεί να προκαλέσει αύξηση στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα.(αναστολή ενζύμων CYP3A). | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΔΙΑΚΑ | ||
| Ριφαμπουτίνη*300 mg μία φορά την ημέρα†.300 mg μία φορά την ημέρα (+ 25 mg ριλπιβιρίνης μία φορά την ημέρα) | ριφαμπουτίνη AUC ↔ ριφαμπουτίνη Cmin ↔ ριφαμπουτίνη Cmax ↔25-O-δεσακετυλ-ριφαμπουτίνη AUC ↔ 25-O-δεσακετυλ-ριφαμπουτίνη Cmin ↔ 25-O-δεσακετυλ-ριφαμπουτίνη Cmax ↔ριλπιβιρίνη AUC ↓ 42% ριλπιβιρίνη Cmin ↓ 48% ριλπιβιρίνη Cmax ↓ 31% | Καθόλη τη συγχορήγηση της ριλπιβιρίνης με τη ριφαμπουτίνη, η δόση της ριλπιβιρίνης πρέπει να αυξηθεί από 25 mg μία φορά την ημέρα σε 50 mg μία φορά την ημέρα. Όταν διακοπεί η συγχορήγηση της ριφαμπουτίνης, η δόση της ριλπιβιρίνης πρέπει να μειωθεί σε 25 mg μία φορά την ημέρα. |
| 300 mg μία φορά την ημέρα (+ 50 mg ριλπιβιρίνης μία φορά την ημέρα) | ριλπιβιρίνη AUC ↑ 16%* ριλπιβιρίνη Cmin ↔* ριλπιβιρίνη Cmax ↑ 43%* | |
| * σε σύγκριση με 25 mg ριλπιβιρίνης μία φορά την ημέρα μόνο | ||
| (επαγωγή ενζύμων CYP3A) | ||
| Ριφαμπικίνη*#600 mg μία φορά την ημέρα. | ριφαμπικίνη AUC ↔ ριφαμπικίνη Cmin ΝΑ ριφαμπικίνη Cmax ↔25-δεσακετυλ-ριφαμπικίνη AUC ↓ 9% 25-δεσακετυλ-ριφαμπικίνη Cmin ΝΑ 25-δεσακετυλ-ριφαμπικίνη Cmax ↔ ριλπιβιρίνη AUC ↓ 80%ριλπιβιρίνη Cmin ↓ 89% ριλπιβιρίνη Cmax ↓ 69% | Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη καθώς η συγχορήγηση είναι πιθανό να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης της ριλπιβιρίνης (βλ.παράγραφο 4.3). |
| (επαγωγή ενζύμων CYP3A). | ||
| Ριφαπεντίνη | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα.(επαγωγή ενζύμων CYP3A). | Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριφαπεντίνη καθώς η συγχορήγηση είναι πιθανό να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης της ριλπιβιρίνης (βλ.παράγραφο 4.3). |
| ΜΑΚΡΟΛΙΔΙΚΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ | ||
| Κλαριθρομυκίνη Ερυθρομυκίνη | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται αυξημένη έκθεση στην ριλπιβιρίνη.(αναστολή ενζύμων CYP3A). | Όπου είναι δυνατόν, πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές λύσεις, όπως η αζιθρομυκίνη. |
| ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ | ||
| Δεξαμεθαζόνη (συστημική, εκτός από τη χρήση εφάπαξ δόσεων) | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται δοσοεξαρτώμενες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα.(επαγωγή ενζύμων CYP3A). | Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με συστημική δεξαμεθαζόνη (εκτός αν πρόκειται για εφάπαξ δόση) καθώς η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής επίδρασης της ριλπιβιρίνης (βλ.παράγραφο 4.3). Οι εναλλακτικές λύσεις πρέπει να εξετάζονται, ιδίως γιαμακροχρόνια χρήση. |
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΤΛΙΑΣ ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ | ||
| Ομεπραζόλη*#20 mg μία φορά την ημέρα | ομεπραζόλη AUC ↓ 14% ομεπραζόλη Cmin ΝΑ ομεπραζόλη Cmax ↓ 14% ριλπιβιρίνη AUC ↓ 40% ριλπιβιρίνη Cmin ↓ 33% ριλπιβιρίνη Cmax ↓ 40%(μειωμένη απορρόφηση λόγω της αύξησης του pH του στομάχου) | Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων καθώς η συγχορήγηση είναι πιθανό να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής επίδρασης της ριλπιβιρίνης (βλ.παράγραφο 4.3). |
| Λανσοπραζόλη Ραμπεπραζόλη Παντοπραζόλη Εσομεπραζόλη | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων ριλπιβιρίνης στο πλάσμα. | |
| (μειωμένη απορρόφηση λόγω της αύξησης του pH του στομάχου) | ||
| ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ-H2 | ||
| Φαμοτιδίνη*#40 mg εφάπαξ δόση λαμβανόμενης 12 ώρες πριν τη ριλπιβιρίνη | ριλπιβιρίνη AUC ↓ 9% ριλπιβιρίνη Cmin ΝΑ ριλπιβιρίνη Cmax ↔ | Ο συνδυασμός της ριλπιβιρίνης και των ανταγωνιστών υποδοχέων-H2 πρέπει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή. Πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο ανταγωνιστές υποδοχέων Η2, που μπορούν να χορηγηθούν μία φορά την ημέρα. Πρέπει να χρησιμοποιείται αυστηρό πρόγραμμα δοσολογίας με λήψη των ανταγωνιστών υποδοχέων Η2, τουλάχιστον 12 ώρες πριν ή τουλάχιστον 4 ώρες μετά τη χρήση της ριλπιβιρίνης. |
| Φαμοτιδίνη*#40 mg εφάπαξ δόση λαμβανόμενης 2 ώρες πριν τη ριλπιβιρίνη | ριλπιβιρίνη AUC ↓ 76% ριλπιβιρίνη Cmin ΝΑ ριλπιβιρίνη Cmax ↓ 85% | |
| (μειωμένη απορρόφηση λόγω τηςαύξησης του pH του στομάχου) | ||
| Φαμοτιδίνη*#40 mg εφάπαξ δόση λαμβανόμενη 4 ώρες μετάτη ριλπιβιρίνη | ριλπιβιρίνη AUC ↑ 13% ριλπιβιρίνη Cmin ΝΑ ριλπιβιρίνη Cmax ↑ 21% | |
| Σιμετιδίνη Νιζατιδίνη Ρανιτιδίνη | Δεν έχει μελετηθεί.(μειωμένη απορρόφηση λόγω της αύξησης του pH του στομάχου) | |
| ΑΝΤΙΟΞΙΝΑ | ||
| Αντιόξινα (π.χ. υδροξείδιο αλουμινίου ή μαγνησίου, ανθρακικό ασβέστιο) | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων ριλπιβιρίνης στο πλάσμα.(μειωμένη απορρόφηση λόγω της αύξησης του pH του στομάχου) | Ο συνδυασμός της ριλπιβιρίνης και των αντιόξινων πρέπει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή. Τα αντιόξινα πρέπει να χορηγούνται είτε τουλάχιστον2 ώρες πριν ή τουλάχιστον4 ώρες μετά από τη ριλπιβιρίνη. |
| ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ | ||
| Μεθαδόνη*60-100 mg μία φορά την ημέρα, εξατομικευμένη δόση | R(-) μεθαδόνη AUC ↓ 16% R(-) μεθαδόνη Cmin ↓ 22% R(-) μεθαδόνη Cmax ↓ 14% ριλπιβιρίνη AUC ↔ * ριλπιβιρίνη Cmin ↔* ριλπιβιρίνη Cmax ↔** βάσει ιστορικού ελέγχου | Δεν απαιτούνται προσαρμογές δόσης κατά την έναρξη της συγχορήγησης μεθαδόνης με τη ριλπιβιρίνη. Ωστόσο, συνιστάται η κλινική παρακολούθηση καθώς η θεραπεία συντήρησης με μεθαδόνη μπορεί ναχρειαστεί να προσαρμοστεί σε ορισμένους ασθενείς. |
| ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ | ||
| Διγοξίνη* | διγοξίνη AUC ↔διγοξίνη Cmin NA διγοξίνη Cmax ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ | ||
| Ετεξιλική δαβιγατράνη | Δεν έχει μελετηθεί. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για αυξήσεις των συγκεντρώσεων της δαβιγατράνης στο πλάσμα.(αναστολή της P-gp του εντέρου) | Ο συνδυασμός της ριλπιβιρίνης και της ετεξιλικής δαβιγατράνης πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. |
| ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ | ||
| Μετφορμίνη*850 mg εφάπαξ δόση | μετφορμίνη AUC ↔μετφορμίνη Cmin NA μετφορμίνη Cmax ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
| ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ | ||
| Βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) | Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων ριλπιβιρίνης στο πλάσμα.(επαγωγή ενζύμων CYP3A). | Η ριλπιβιρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με βαλσαμόχορτο καθώς η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης της ριλπιβιρίνης (βλ.παράγραφο 4.3). |
| ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ | ||
| Παρακεταμόλη*# | παρακεταμόλη AUC ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της |
| 500 mg εφάπαξ δόση | παρακεταμόλη Cmin ΝΑ | δόσης. |
| παρακεταμόλη Cmax ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη AUC ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη Cmin ↑ 26% | ||
| ριλπιβιρίνη Cmax ↔ | ||
| ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΑ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ | ||
| Αιθινυλοιστραδιόλη* | αιθινυλοιστραδιόλη AUC ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της |
| 0,035 mg μία φορά την | αιθινυλοιστραδιόλη Cmin ↔ | δόσης. |
| ημέρα | αιθινυλοιστραδιόλη Cmax ↑ 17% | |
| Νορεθινδρόνη* | νορεθινδρόνη AUC ↔ | |
| 1 mg μία φορά την ημέρα | νορεθινδρόνη Cmin ↔ | |
| νορεθινδρόνη Cmax ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη AUC ↔ * | ||
| ριλπιβιρίνη Cmin ↔* | ||
| ριλπιβιρίνη Cmax ↔* | ||
| * βάσει ιστορικού ελέγχου | ||
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ HMG CO-Α | ||
| Ατορβαστατίνη*# | ατορβαστατίνη AUC ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της |
| 40 mg μία φορά την ημέρα | ατορβαστατίνη Cmin ↓ 15% | δόσης. |
| ατορβαστατίνη Cmax ↑ 35% | ||
| ριλπιβιρίνη AUC ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη Cmin ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη Cmax ↓ 9% | ||
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ ΤΥΠΟΥ 5 (PDE-5) | ||
| Σιλντεναφίλη*# | σιλντεναφίλη AUC ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της |
| 50 mg εφάπαξ δόση | σιλντεναφίλη Cmin ΝΑ | δόσης. |
| σιλντεναφίλη Cmax ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη AUC ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη Cmin ↔ | ||
| ριλπιβιρίνη Cmax ↔ | ||
| Βαρδεναφίλη Ταδαλαφίλη | Δεν έχει μελετηθεί. | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. |
* Η αλληλεπίδραση μεταξύ της ριλπιβιρίνης και του φαρμακευτικού προϊόντος αξιολογήθηκε σε μία κλινική μελέτη.
Όλες οι άλλες αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου που εμφανίζονται έχουν προβλεφθεί.
# Αυτή η μελέτη αλληλεπίδρασης έχει διεξαχθεί με μια δόση μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη για τη ριλπιβιρίνη εκτιμώντας τη μέγιστη επίδραση στο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν. Η σύσταση δοσολογίας ισχύει για τη συνιστώμενη δόση της ριλπιβιρίνης των 25 mg μία φορά την ημέρα.
† Αυτή η μελέτη αλληλεπίδρασης έχει πραγματοποιηθεί με μία δόση υψηλότερη από τη συνιστώμενη δόση για τη ριλπιβιρίνη.
Φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το διάστημα QT
Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες διαθέσιμες σχετικά με τη δυνητική φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ της ριλπιβιρίνης και των φαρμακευτικών προϊόντων που επιμηκύνουν το διάστημα QTc (διορθωμένο QT) του ΗΚΓ. Σε μία μελέτη με υγιή άτομα, αποδείχθηκε ότι υπερθεραπευτικές δόσεις ριλπιβιρίνης (75 mg μία φορά την ημέρα και 300 mg μία φορά την ημέρα) παρατείνουν το διάστημα QTc του ΗΚΓ (βλέπε παράγραφο 5.1). Το EDURANT θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με ένα φαρμακευτικό προϊόν με γνωστό κίνδυνο κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου.
Κύηση
Από έναν μέτριο αριθμό δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (μεταξύ 300-1000 εκβάσεων κύησης) δεν καταδεικνύεται δυσπλασική ή εμβρυϊκή/νεογνική τοξικότητα από τη ριλπιβιρίνη (βλέπε παραγράφους 4.4, 5.1 και 5.2). Κατά τη διάρκεια της κύησης παρατηρήθηκαν χαμηλότερες εκθέσεις στη ριλπιβιρίνη, ως εκ τούτου το ιικό φορτίο θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Το ενδεχόμενο χρήσης της ριλπιβιρίνης κατά τη διάρκεια της κύησης μπορεί να εξετάζεται, εφόσον είναι απαραίτητο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η ριλπιβιρίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ριλπιβιρίνη εκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων. Εξαιτίας της πιθανότητας ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε βρέφη που θηλάζουν, οι μητέρες θα πρέπει να καθοδηγούνται να μη θηλάζουν αν παίρνουν ριλπιβιρίνη.
Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για την επίδραση της ριλπιβιρίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3).
ν
Το EDURANT δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς που παίρνουν το EDURANT έχουν αναφερθεί
κόπωση, ζάλη και υπνηλία και θα πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την αξιολόγηση της ικανότητας του ασθενούς να οδηγεί και να χειρίζεται μηχανές.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης (1.368 ασθενείς στις φάσης 3 ελεγχόμενες δοκιμές TMC278-C209 (ECHO) και TMC278-C215 (THRIVE)), το 55,7% των συμμετεχόντων εμφάνισαν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια (βλ. παράγραφο 5.1). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (AE) (≥ 2%) που ήταν τουλάχιστον μέτριας βαρύτητας ήταν κατάθλιψη (4,1%), κεφαλαλγία (3,5%), αϋπνία (3,5%), εξάνθημα (2,3%) και κοιλιακό άλγος (2,0%). Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία αναφέρθηκαν σε 7 (1,0%) ασθενείς που λάμβαναν ριλπιβιρίνη. Η μέση διάρκεια της έκθεσης των ασθενών στο σκέλος της ριλπιβιρίνης και το σκέλος της εφαβιρένζης ήταν 104,3 και 104,1 εβδομάδες, αντίστοιχα. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 48 εβδομάδων της θεραπείας.
Οι επιλεγμένες κλινικοεργαστηριακές ανωμαλίες (βαθμού 3 ή βαθμού 4) που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία, οι οποίες θεωρήθηκαν ΑΕ, και αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με EDURANT ήταν αυξημένη παγκρεατική αμυλάση (3,8%), αυξημένη AST (2,3%), αυξημένη ALT (1,6%), αυξημένη LDL χοληστερόλη (σε κατάσταση νηστείας, 1,5%), μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων (1,2%), αυξημένη λιπάση (0,9%), αυξημένη χολερυθρίνη (0,7%), αυξημένα τριγλυκερίδια (σε κατάσταση νηστείας, 0,6%), μειωμένη αιμοσφαιρίνη (0,1%), μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων (0,1%) και αυξημένη ολική χοληστερόλη (σε κατάσταση νηστείας, 0,1%).
Περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Οι ΑΕ που αναφέρθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριλπιβιρίνη συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Οι ΑΕ παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (SOC) και συχνότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνή (≥ 1/10), συχνή (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνή (≥ 1/1.000 έως < 1/100). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ΑΕ παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας συχνότητας.
| Πίνακας 2: ΑΕ που αναφέρθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1 οι οποίοι έλαβαν θεραπεία μεΡιλπιβιρίνη(συγκεντρωτικά δεδομένα από την ανάλυση της εβδομάδας 96 των δοκιμών φάσης 3 ECHO και THRIVE) N = 686 | ||
| Κατηγορία οργανικούσυστήματος (SOC) | Κατηγορίασυχνότητας | Ανεπιθύμητες ενέργειες(Ριλπιβιρίνη + BR) |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | συχνές | μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένη αιμοσφαιρίνημειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | όχι συχνές | σύνδρομο ανοσοδιέγερσης |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | πολύ συχνές | αυξημένη ολική χοληστερόλη (νηστείας) αυξημένη LDL χοληστερόλη (νηστείας) |
| συχνές | μειωμένη όρεξηαυξημένα τριγλυκερίδια (νηστείας) | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | πολύ συχνές | αϋπνία |
| συχνές | ανώμαλα όνειρα κατάθλιψηδιαταραχές ύπνου καταθλιπτική διάθεση | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | πολύ συχνές | κεφαλαλγία ζάλη |
| συχνές | υπνηλία | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | πολύ συχνές | ναυτίααυξημένη παγκρεατική αμυλάση |
| συχνές | κοιλιακό άλγος έμετοςαυξημένη λιπάσηκοιλιακή δυσφορία ξηροστομία | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | πολύ συχνές | αυξημένες τρανσαμινάσες |
| συχνές | αυξημένη χολερυθρίνη | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | συχνές | εξάνθημα |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης | συχνές | κόπωση |
BR = αγωγή υποβάθρου N = αριθμός ατόμων
Εργαστηριακές ανωμαλίες
Στο σκέλος της ριλπιβιρίνης στην ανάλυση της εβδομάδας 96 των δοκιμών φάσης 3 ECHO και THRIVE, η μέση μεταβολή της ολικής χοληστερόλης από την αρχική τιμή (νηστεία) ήταν 5 mg/dl, της χοληστερόλης HDL (νηστεία) 4 mg/dl, της χοληστερόλης LDL (νηστεία) 1 mg/dl και των τριγλυκεριδίων (νηστεία) -7 mg/dl.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σύνδρομο ανοσοδιέγερσης
Σε προσβεβλημένους με HIV ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της συνδυαστικής αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), μπορεί να παρουσιαστεί μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας από 12 έως κάτω των 18 ετών)
Κοόρτη 1 της TMC278-C213
Η αξιολόγηση ασφαλείας βασίζεται στην ανάλυση της εβδομάδας 48 της Κοόρτης 1 μιας μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού, δοκιμής φάσης 2, της TMC278-C213, στην οποία 36 έφηβοι ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν και βάρους τουλάχιστον 32 kg έλαβαν ριλπιβιρίνη (25 mg μία φορά την ημέρα) σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 5.1). Η μέση διάρκεια έκθεσης των ασθενών ήταν 63,5 εβδομάδες. Δεν υπήρξαν ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας ΑΕ. Δεν εντοπίστηκαν νέες ΑΕ σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.
Οι περισσότερες ΑΕ ήταν βαθμού 1 ή 2. Οι πιο συχνές ΑΕ που αναφέρθηκαν στην Κοόρτη 1 της Μελέτης TMC278-C213 (όλων των βαθμών, μεγαλύτερες από ή ίσες με 10%) ήταν η κεφαλαλγία (19,4%), η κατάθλιψη (19,4%), η υπνηλία (13,9%) και η ναυτία (11,1%). Δεν αναφέρθηκαν διαταραχές των εργαστηριακών τιμών βαθμού 3-4 για το AST/ALT ή βαθμού 3-4 ΑΕ λόγω αύξησης των τρανσαμινασών.
Δεν ανέκυψαν νέες ανησυχίες ως προς την ασφάλεια στην ανάλυση της εβδομάδας 240 της Κοόρτης 1 της δοκιμής TMC278-C213 σε εφήβους.
Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας από 2 έως κάτω των 12 ετών)
Κοόρτη 2 της TMC278-C213
Η Κοόρτη 2 της μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού δοκιμής φάσης 2 TMC278-C213 σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την ασφάλεια των προσαρμοσμένων στο βάρος δόσεων ριλπιβιρίνης 12,5, 15 και 25 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν (ηλικίας από 6 έως κάτω των 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 17 kg) (βλέπε παράγραφο 5.1). Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης για τους ασθενείς στην ανάλυση της εβδομάδας 48 (συμπεριλαμβανομένης της επέκτασης μετά την εβδομάδα 48) ήταν 69,5 (εύρος: 35 έως 218) εβδομάδες.
Όλες οι ΑΕ ήταν ήπιες ή μέτριες. Οι ΑΕ που αναφέρθηκαν σε τουλάχιστον 2 συμμετέχοντες, ανεξάρτητα από τη βαρύτητα, ήταν: μειωμένη όρεξη (3/18, 16,7%), έμετος (2/18, 11,1%), αυξημένη ALT (2/18, 11,1%), αυξημένη AST (2/18, 11,1%) και εξάνθημα (2/18, 11,1%). Δεν υπήρξαν ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας ΑΕ. Δεν εντοπίστηκαν νέες ΑΕ σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.
TMC278HTX2002
Η μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού δοκιμή φάσης 2, TMC278HTX2002, σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την ασφάλεια των προσαρμοσμένων στο βάρος δόσεων ριλπιβιρίνης 12,5, 15 και 25 mg μία φορά την ημέρα σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 (ηλικίας από 2 έως κάτω των 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 10 kg) (βλέπε παράγραφο 5.1). Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης για τους ασθενείς στην ανάλυση της εβδομάδας 48 ήταν 48,4 (εύρος: 47 έως 52) εβδομάδες.
Όλες οι ΑΕ ήταν ήπιες ή μέτριες. Οι ΑΕ που αναφέρθηκαν σε τουλάχιστον 2 συμμετέχοντες, ανεξάρτητα από τη βαρύτητα, ήταν: έμετος (4/26, 15,4%), κοιλιακό άλγος (3/26, 11,5%), ναυτία (2/26, 7,7%), αυξημένη ALT (3/26, 11,5%), αυξημένη AST (2/26, 7,7%) και μειωμένη όρεξη (2/26, 7,7%). Δεν υπήρξαν ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας ΑΕ. Δεν εντοπίστηκαν νέες ΑΕ σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ριλπιβιρίνης σε παιδιά κάτω των 2 ετών ή βάρους λιγότερο από 14 kg δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C
Σε ασθενείς με ταυτόχρονη μόλυνση από τον ιό της ηπατίτιδας Β ή C που παίρνουν ριλπιβιρίνη, η συχνότητα εμφάνισης αύξησης των ηπατικών ενζύμων ήταν υψηλότερη απ' ό,τι σε ασθενείς που παίρνουν ριλπιβιρίνη και δεν ήταν συν-προσβεβλημένοι. Αυτή η παρατήρηση ήταν ίδια στο σκέλος της εφαβιρένζης. Η φαρμακοκινητική έκθεση της ριλπιβιρίνης σε ασθενείς με ταυτόχρονη μόλυνση ήταν συγκρίσιμη με εκείνη σε ασθενείς χωρίς ταυτόχρονη μόλυνση.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία με EDURANT. Η εμπειρία σε υπερδοσολογία ανθρώπων με ριλπιβιρίνη είναι περιορισμένη. Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας ενδέχεται να περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, ναυτία, ζάλη και/ή ανώμαλα όνειρα. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με ριλπιβιρίνη αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα που περιλαμβάνουν την παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και ΗΚΓ (διάστημα QT), καθώς και την παρατήρηση της
κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Περαιτέρω διαχείριση πρέπει να γίνεται όπως υποδεικνύεται κλινικά ή όπως συνιστάται από το εθνικό κέντρο δηλητηριάσεων, όπου υπάρχει. Δεδομένου ότι η ριλπιβιρίνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να οδηγήσει σε σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EDURANT 25MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντι-ιικό για συστημική χρήση, μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05AG05.
Μηχανισμός δράσης
Η ριλπιβιρίνη είναι διαρυλπυριμιδινικός μη νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV-1. Η δράση της ριλπιβιρίνης διαμεσολαβείται από μη ανταγωνιστική αναστολή της ανάστροφης μεταγραφάσης του HIV-1. Η ριλπιβιρίνη δεν αναστέλλει τις ανθρώπινες κυτταρικές DNA πολυμεράσες α, β και γ.
Αντι-ιική δράση in vitro
Η ριλπιβιρίνη παρουσίασε δράση έναντι εργαστηριακών στελεχών της αγρίου τύπου HIV-1 σε οξεία λοίμωξη T-κυτταρικής σειράς με διάμεση τιμή EC50 HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Παρότι η ριλπιβιρίνη παρουσίασε περιορισμένη in vitro δραστικότητα κατά του HIV-2, με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 2.510 έως 10.830 nM (920 έως 3.970 ng/ml), η θεραπεία της λοίμωξης HIV-2 με ριλπιβιρίνη δεν συνιστάται απουσία κλινικών δεδομένων.
Η ριλπιβιρίνη παρουσίασε επίσης αντι-ιική δράση έναντι ενός ευρέος πάνελ της ομάδας Μ HIV-1 (υπότυπος Α, Β, C, D, F, G, H) πρωτογενών απομονωμένων στελεχών με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 0,07 έως 1,01 nM (0,03 έως 0,37 ng/ml) και της ομάδας O πρωτογενών απομονωμένων στελεχών με τιμές EC50 που κυμαίνονται από 2,88 έως 8,45 nM (1,06 έως 3,10 ng/ml).
Αντοχή
Σε κυτταροκαλλιέργεια
Τα ανθεκτικά στη ριλπιβιρίνη στελέχη επελέγησαν σε κυτταροκαλλιέργεια αρχίζοντας από
αγρίου τύπου HIV-1 διαφορετικών προελεύσεων και υποτύπων καθώς και HIV-1 ανθεκτικό στους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης. Οι συχνότερα παρατηρούμενες συσχετιζόμενες με αντοχή μεταλλάξεις, που προέκυψαν περιελάμβαναν τις L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C και M230I.
Η αντοχή στη ριλπιβιρίνη προσδιορίστηκε σαν μία σχετική μεταβολή της τιμής EC50 (FC) επί του βιολογικού σημείου περικοπής (BCO) της μελέτης.
Σε ενήλικα άτομα που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν
Για την ανάλυση της αντοχής, χρησιμοποιήθηκε ένας ευρύτερος ορισμός της ιολογικής αποτυχίας σε σχέση με την πρωτογενή ανάλυση αποτελεσματικότητας. Στη συγκεντρωτική ανάλυση αντοχής της εβδομάδας 48 από τις δοκιμές φάσης 3, 62 (επί συνόλου 72) ιολογικές αποτυχίες στο σκέλος της ριλπιβιρίνης παρουσίασαν δεδομένα αντοχής στην έναρξη και κατά την αποτυχία. Στην ανάλυση αυτή, οι συσχετιζόμενες με αντοχή μεταλλάξεις (RAMs), που σχετίζονται με την αντοχή σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης που αναπτύχθηκαν σε τουλάχιστον
2 ιολογικές αποτυχίες της ριλπιβιρίνης ήταν οι εξής: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y και F227C. Στις δοκιμές, η παρουσία των μεταλλάξεων V90I και V189I κατά την έναρξη, δεν επηρέασε την απόκριση. Η υποκατάσταση E138K ανέκυψε συχνότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριλπιβιρίνη, συχνά σε συνδυασμό με την υποκατάσταση M184I. Στην ανάλυση της εβδομάδας 48, 31 από τις 62 ιολογικές αποτυχίες της ριλπιβιρίνης είχαν ταυτόχρονα RAMs σε μη
νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και σε νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης. Οι 17 από αυτές τις 31 είχαν το συνδυασμό των E138K και M184I. Οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν οι ίδιες στις αναλύσεις της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 96.
Στη συγκεντρωτική ανάλυση της εβδομάδας 96 για την αντοχή, χαμηλότερα ποσοστά ιολογικής αποτυχίας παρατηρήθηκαν στο δεύτερο διάστημα των 48 εβδομάδων σε σχέση με τις πρώτες
48 εβδομάδες θεραπείας. Από την ανάλυση της εβδομάδας 48 έως την εβδομάδα 96, 24 (3,5%) και 14 (2,1%) επιπρόσθετες ιολογικές αποτυχίες συνέβησαν στο σκέλος της ριλπιβιρίνης και της εφαβιρένζης, αντίστοιχα. Από αυτές τις ιολογικές αποτυχίες, οι 9 από τις 24 και οι 4 από τις 14 ήταν σε ασθενείς με αρχικό ιικό φορτίο < 100.000 αντίγραφα/ml, αντίστοιχα.
Σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας από 12 έως κάτω των 18 ετών που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν
Στην ανάλυση της αντοχής της εβδομάδας 240 της Κοόρτης 1 της TMC278-C213, παρατηρήθηκαν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή (RAMs) στη ριλπιβιρίνη στο 46,7% (7/15) των συμμετεχόντων με ιολογική αποτυχία και γονοτυπικά δεδομένα μετά την έναρξη της μελέτης. Όλοι οι συμμετέχοντες με RAMs στη ριλπιβιρίνη είχαν επίσης τουλάχιστον 1 εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία RAM σε NRTI στο τελευταίο χρονικό σημείο μετά την έναρξη της μελέτης με γονοτυπικά δεδομένα.
Σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας από 6 έως κάτω των 12 ετών που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν
Στην τελική ανάλυση αντοχής της Κοόρτης 2 της TMC278-C213, παρατηρήθηκαν RAMs στη ριλπιβιρίνη στο 83,3% (5/6) των συμμετεχόντων με γονοτυπικά δεδομένα μετά την έναρξη της μελέτης. Εξ αυτών, 2/6 συνέβησαν εντός των πρώτων 48 εβδομάδων, και 4 συμμετέχοντες με RAMs στη ριλπιβιρίνη είχαν επίσης τουλάχιστον 1 εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία RAM σε NRTI στο τελευταίο χρονικό σημείο μετά την έναρξη της μελέτης με γονοτυπικά δεδομένα.
Σε ιολογικά κατεσταλμένους παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας από 2 έως κάτω των 12 ετών Στη δοκιμή TMC278HTX2002, κανένας συμμετέχων δεν παρουσίασε ιολογική αποτυχία και δεν παρατηρήθηκε εμφανιζόμενη κατά τη θεραπεία αντοχή.
Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα διαθέσιμα in vitro και in vivo δεδομένα σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, οι ακόλουθες συσχετιζόμενες με αντοχή μεταλλάξεις, όταν συμβαίνουν κατά την έναρξη, είναι πιθανόν να επηρεάζουν τη δραστηριότητα της ριλπιβιρίνης: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L,Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, και
M230L. Αυτές οι συσχετιζόμενες με την αντοχή στη ριλπιβιρίνη μεταλλάξεις, θα πρέπει να κατευθύνουν τη χρήση του EDURANT μόνο σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν. Αυτές οι συσχετιζόμενες με την αντοχή μεταλλάξεις προκύπτουν από in vivo δεδομένα, που αφορούν μόνο ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν και, επομένως, δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν προκειμένου να προβλεφθεί η δράση της ριλπιβιρίνης σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία σε σχήμα που περιείχε αντιρετροϊκό παράγοντα.
Όπως και με άλλα αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα, η δοκιμή αντοχής θα πρέπει να καθοδηγεί τη χρήση του EDURANT.
Διασταυρούμενη αντοχή
Ιός κατευθυνόμενα μεταλλαγμένος ως προς τους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης
Σε μια ομάδα 67 ανασυνδυασμένων κλινικά απομονωμένων στελεχών HIV-1 με μία συσχετιζόμενη με αντοχή μετάλλαξη σε θέσεις ανάστροφης μεταγραφάσης που σχετίζονται με την αντοχή σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, συμπεριλαμβανομένων και των πιο συχνά απαντώμενων Κ103Ν και Y181C, η ριλπιβιρίνη παρουσίασε αντι-ιική δράση έναντι των 64 (96%) από αυτά τα στελέχη. Οι συσχετιζόμενες με την αντοχή μεταλλάξεις ενός αμινοξέος που συνδέονται με την απώλεια ευαισθησίας στη ριλπιβιρίνη ήταν: K101P, Y181I και Y181V. Η υποκατάσταση K103N δεν οδήγησε σε μειωμένη ανταπόκριση στη ριλπιβιρίνη από μόνη της, αλλά ο συνδυασμός K103N και L100I οδήγησε σε 7πλάσια μείωση στην ανταπόκριση στη ριλπιβιρίνη.
Ανασυνδυασμένα κλινικά απομονωμένα στελέχη
Η ριλπιβιρίνη διατήρησε την ευαισθησία της (FC ≤ BCO) έναντι του 62% των 4.786 HIV-1 ανασυνδυασμένων κλινικά απομονωμένων στελεχών που είναι ανθεκτικά στην εφαβιρένζη και/ή τη νεβιραπίνη.
Ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1
Στη συγκεντρωτική ανάλυση της εβδομάδας 96 για την αντοχή στις δοκιμές φάσης 3 (ECHO και THRIVE), 42 από τα 86 άτομα με ιολογική αποτυχία με τη ριλπιβιρίνη παρουσίασαν σχετιζόμενη με τη θεραπεία αντοχή στη ριλπιβιρίνη (γονοτυπική ανάλυση). Σε αυτούς τους ασθενείς, η φαινοτυπική διασταυρούμενη αντοχή σε άλλους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης σημειώθηκε ως εξής: ετραβιρίνη 32/42, εφαβιρένζη 30/42 και νεβιραπίνη 16/42. Σε ασθενείς με αρχικό ιικό φορτίο ≤ 100.000 αντίγραφα/ml, 9 από τους 27 ασθενείς με ιολογική αποτυχία με τη ριλπιβιρίνη παρουσίασαν σχετιζόμενη με τη θεραπεία αντοχή στη ριλπιβιρίνη (γονοτυπική ανάλυση), με την ακόλουθη συχνότητα φαινοτυπικής διασταυρούμενης αντοχής: ετραβιρίνη 4/9, εφαβιρένζη 3/9, και νεβιραπίνη 1/9.
Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα
Η επίδραση της ριλπιβιρίνης με τη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά την ημέρα στο διάστημα QTcF αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, με εικονικό φάρμακο και ενεργά (μοξιφλοξασίνη 400 mg μία φορά την ημέρα) ελεγχόμενη διασταυρούμενη μελέτη σε 60 υγιείς ενήλικες, με 13 μετρήσεις κατά τη διάρκεια 24 ωρών σε σταθερή κατάσταση. Το EDURANT στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά την ημέρα δεν συνδέεται με κλινικά σχετική επίδραση στο QTc.
Όταν μελετήθηκαν υπερθεραπευτικές δόσεις 75 mg μία φορά την ημέρα και 300 mg μία φορά την ημέρα της ριλπιβιρίνης σε υγιείς ενήλικες, οι μέγιστες μέσες χρονο-συνδεόμενες διαφορές (95% ανώτερου ορίου εμπιστοσύνης) στο διάστημα QTcF από το εικονικό φάρμακο κατόπιν διόρθωσης αρχικών τιμών ήταν 10,7 (15,3) και 23,3 (28,4) ms, αντίστοιχα. Η χορήγηση της ριλπιβιρίνης 75 mg μία φορά την ημέρα και 300 mg μία φορά την ημέρα σε σταθερή κατάσταση είχε ως αποτέλεσμα ένα μέσο Cmax περίπου 2,6 φορές και 6,7 φορές, αντίστοιχα, υψηλότερο από το μέσο Cmax
σταθερής κατάστασης που παρατηρήθηκε με τη συνιστώμενη δόση της ριλπιβιρίνης, 25 mg μία φορά την ημέρα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ενήλικος πληθυσμός
Ενήλικες συμμετέχοντες που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν
Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας της ριλπιβιρίνης βασίζονται σε ανάλυση δεδομένων 96 εβδομάδων από 2 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ενεργά ελεγχόμενες, δοκιμές φάσης 3 TMC278-C209 (ECHO) και TMC278-C215 (THRIVE). Οι δοκιμές ήταν πανομοιότυπου σχεδιασμού, με εξαίρεση την αγωγή υποβάθρου (BR). Στην ανάλυση της αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 96, το ποσοστό απόκρισης [επιβεβαιωμένο μη ανιχνευμένο ιικό φορτίο (< 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml)] αξιολογήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά την ημέρα πέραν της BR έναντι ασθενών που λάμβαναν εφαβιρένζη 600 mg μία φορά την ημέρα πέραν της BR. Παρόμοια αποτελεσματικότητα της ριλπιβιρίνης παρατηρήθηκε σε κάθε δοκιμή αναδεικνύοντας μη-κατωτερότητα ως προς την εφαβιρένζη.
Συμμετείχαν ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1 οι οποίοι είχαν ≥ 5.000 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml στο πλάσμα και εξετάστηκαν για ευαισθησία σε νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και για την απουσία συγκεκριμένων συσχετιζόμενων με αντοχή μεταλλάξεων μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης. Στην ECHO, η BR ορίστηκε στους νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη συν εμτρισιταμπίνη. Στη THRIVE, η BR αποτελείτο από 2 επιλεγμένους από τον ερευνητή νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης: φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη συν εμτρισιταμπίνη ή ζιδοβουδίνη συν λαμιβουδίνη ή αβακαβίρη συν λαμιβουδίνη. Στην ECHO, η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε
εξετάζοντας το ιικό φορτίο. Στη THRIVE, η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε εξετάζοντας το ιικό φορτίο και μέσω BR νουκλεοτιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης.
Αυτή η ανάλυση περιελάμβανε 690 ασθενείς στην ECHO και 678 ασθενείς στη THRIVE οι οποίοι είχαν συμπληρώσει 96 εβδομάδες θεραπείας ή διέκοψαν νωρίτερα.
Στη συγκεντρωτική ανάλυση για την ECHO και τη THRIVE, τα δημογραφικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ισοκατανεμήθηκαν μεταξύ του σκέλους της ριλπιβιρίνης και του σκέλους της εφαβιρένζης. Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει επιλεγμένα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη των ασθενών στα σκέλη της ριλπιβιρίνης και της εφαβιρένζης.
| Πίνακας 3: Χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη των ενήλικων ατόμων που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1 στις δοκιμές ECHO και THRIVE(συγκεντρωτική ανάλυση) | ||
| Συγκεντρωτικά δεδομένα από τις δοκιμές ECHO και THRIVE | ||
| Ριλπιβιρίνη + BR N = 686 | Εφαβιρένζη + BR N = 682 | |
| Χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη | ||
| Διάμεση αρχική τιμή HIV-1 RNA στο πλάσμα (εύρος), log10 αντίγραφα/ml | 5,0(2-7) | 5,0(3-7) |
| Η διάμεση αρχική τιμή CD4+ αριθμόςκυττάρων (εύρος), x 106 κύτταρα/l | 249(1-888) | 260(1-1.137) |
| Ποσοστό ατόμων με:ταυτόχρονη λοίμωξη με ιό ηπατίτιδας B/C | 7,3% | 9,5% |
| Ποσοστό ασθενών με τα ακόλουθα γενικά σχήματα:φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη συν εμτρισιταμπίνηζιδοβουδίνη συν λαμιβουδίνη αβακαβίρη συν λαμιβουδίνη | 80,2%14,7%5,1% | 80,1%15,1%4,8% |
BR = αγωγή υποβάθρου
Ο πίνακας 4 παρακάτω παρουσιάζει τα αποτελέσματα της εβδομάδας 48 και την ανάλυση για την αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 96 για ασθενείς που έλαβαν ριλπιβιρίνη και ασθενείς οι οποίοι έλαβαν εφαβιρένζη από συγκεντρωτικά στοιχεία των δοκιμών ECHO και THRIVE. Ο βαθμός ανταπόκρισης (επιβεβαιωμένο μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο < 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 96 ήταν συγκρίσιμος στο σκέλος της ριλπιβιρίνης και στο σκέλος της εφαβιρένζης. Η επίπτωση της ιολογικής αποτυχίας ήταν υψηλότερη στο σκέλος της ριλπιβιρίνης σε σύγκριση με το σκέλος της εφαβιρένζης την εβδομάδα 96, ωστόσο οι περισσότερες ιολογικές αποτυχίες συνέβησαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 48 εβδομάδων της θεραπείας. Οι διακοπές της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν περισσότερες στο σκέλος της εφαβιρένζης την εβδομάδα 96 σε σύγκριση με το σκέλος της ριλπιβιρίνης. Οι περισσότερες από αυτές τις διακοπές συνέβησαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 48 εβδομάδων της θεραπείας.
| Πίνακας 4: Ιολογική έκβαση σε ενήλικα άτομα στις δοκιμές ECHO και THRIVE (συγκεντρωτικά δεδομένα στην ανάλυση της εβδομάδας 48 (κύρια) και της εβδομάδας 96, ΧρόνοςΠρόθεσης για Θεραπεία-Χρόνος έως την Απώλεια Ιολογικής Απόκρισης*) | ||||||
| Έκβαση στην ανάλυση της εβδομάδας 48 | Έκβαση στην ανάλυση της εβδομάδας 96 | |||||
| Ριλπιβιρίν η + BR N = 686 | Εφαβιρένζ η + BR N = 682 | Παρατηρο ύμενη διαφορά (95% CI) ± | Ριλπιβιρίν η + BR N = 686 | Εφαβιρένζη+ BR N = 682 | Παρατηρο ύμενη διαφορά (95% CI) ± | |
| Ανταπόκριση (επιβεβαιωμένη< 50 HIV-1 RNAαντίγραφα/ml)§# | 84,3% (578/686) | 82,3% (561/682) | 2,0(-2,0, 6,0) | 77,6% (532/686) | 77,6% (529/682) | 0(-4,4, 4,4) |
| Μη ανταπόκριση | ||||||
| Ιολογική αποτυχία† | |||||||
| Συνολικά | 9,0% | 4,8% | ND | 11,5% | 5,9% | ND | |
| (62/686) | (33/682) | (79/686) | (40/682) | ||||
| ≤ 100.000 | 3,8% | 3,3% | ND | 5,7% | 3,6% | ND | |
| (14/368) | (11/330) | (21/368) | (12/329) | ||||
| > 100.000 | 15,1% | 6,3% | ND | 18,2% | 7,9% | ND | |
| (48/318) | (22/352) | (58/318) | (28/353) | ||||
| Θάνατος | 0,1% | 0,4% | ND | 0,1% | 0,9% | ND | |
| (1/686) | (3/682) | (1/686) | (6/682) | ||||
| Διακοπή θεραπείας | 2,0% | 6,7% | ND | 3,8% | 7,6% | ND | |
| λόγω ανεπιθύμητου | (14/686) | (46/682) | (26/682) | (52/682) | |||
| συμβάντος (AΣ) | |||||||
| Διακοπή θεραπείας | 4,5% | 5,7% | ND | 7,0% | 8,1% | ND | |
| λόγω αιτίας μη-AΣ¶ | (31/686) | (39/682) | (48/682) | (55/682) | |||
| Ανταπόκριση ανά υποκατηγορία | |||||||
| Με βάση την αγωγή υποβάθρου με NRTI | |||||||
| Τενοφοβίρη/ | 83,5% | 82,4% | 1,0 | 76,9% | 77,3% | -0,4% | |
| εμτρισιταμπίνη | (459/550) | (450/546) | (-3,4, 5,5) | (423/550) | (422/546) | (-5,4, 4,6) | |
| Ζιδοβουδίνη/ | 87,1% | 80,6% | 6,5 | 81,2% | 76,7% | 4,5% | |
| λαμιβουδίνη | (88/101) | (83/103) | (-3,6, 16,7) | (82/101) | (79/103) | (-6,8, 15,7) | |
| Αβακαβίρη/ | 88,6% | 84,8% | 3,7 | 77,1% | 84,8% | -7,7% | |
| λαμιβουδίνη | (31/35) | (28/33) | (-12,7, 20,1) | (27/35) | (28/33) | (-26,7, 11,3) | |
| Με βάση το αρχικό ιικό φορτίο (αντίγραφα/ml) | |||||||
| ≤ 100.000 | 90,2% | 83,6% | 6,6 | 84,0% | 79,9% | 4,0 | |
| (332/368) | (276/330 | (1,6, 11,5) | (309/368) | (263/329) | (-1,7; 9,7) | ||
| ) | |||||||
| > 100.000 | 77,4% | 81,0% | -3,6 | 70,1% | 75,4% | -5,2 | |
| (246/318) | (285/352 | (-9,8, 2,5) | (223/318) | (266/353) | (-12,0,1,5) | ||
| ) | |||||||
| Με βάση τον αρχικό αριθμό CD4 (x 106 κύτταρα/l) | |||||||
| < 50 | 58,8% | 80,6% | -21,7 | 55,9% | 69,4% | -13,6 | |
| (20/34) | (29/36) | (-43,0, -0,5) | (19/34) | (25/36) | (-36,4, 9,3) | ||
| ≥ 50-< 200 | 80,4% | 81,7% | -1,3 | 71,1% | 74,9% | -3,7 | |
| (156/194) | (143/175 | (-9,3, 6,7) | (138/194) | (131/175) | (-12,8, 5,4) | ||
| ) | |||||||
| ≥ 200-< 350 | 86,9% | 82,4% | 4,5 | 80,5% | 79,5% | 1,0 | |
| (272/313) | (253/307 | (-1,2, 10,2) | (252/313) | (244/307) | (-5,3, 7,3) | ||
| ) | |||||||
| ≥ 350 | 90,3% | 82,9% | 7,4 | 85,4% | 78,7% | 6,8 | |
| (130/144) | (136/164 | (-0,3, 15,0) | (123/144) | (129/164) | (-1,9, 15,4) | ||
| ) | |||||||
BR=αγωγή υποβάθρου, CI= διάστημα εμπιστοσύνης, N = αριθμός ατόμων ανά ομάδα θεραπείας, ND = δεν καθορίστηκε.
* Χρόνος πρόθεσης για θεραπεία (intent-to-treat) έως την απώλεια ιολογικής απόκρισης.
± Με βάση κανονική προσέγγιση.
§ Τα άτομα παρουσίασαν ιολογική απόκριση (δύο συνεχόμενα ιικά φορτία < 50 αντίγραφα/ml) και τη διατήρησαν έως και την εβδομάδα 48/96.
# Προβλεπόμενη διαφορά των ποσοστών ανταπόκρισης (95% CI) για την ανάλυση της εβδομάδας 48: 1,6% (-2,2%,
5,3%) και για την ανάλυση της εβδομάδας 96: -0,4% (-4,6%, 3,8%), και οι δύο τιμές-p < 0,0001 (μη-κατωτερότητα σε περιθώριο 12%) από το μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων στρωματoποίησης και της μελέτης.
† Ιολογική αποτυχία στη συγκεντρωτική ανάλυση αποτελεσματικότητας: περιλαμβάνονται ασθενείς με υποτροπή (επιβεβαιωμένο ιικό φορτίο ≥ 50 αντίγραφα/ml μετά την ανταπόκρισή τους στη θεραπεία) ή στους οποίους ποτέ δεν επετεύχθη καταστολή του ιού (δεν υπήρξε επιβεβαίωση για ιικό φορτίο < 50 αντίγραφα/ml, είτε με συνεχή θεραπεία ή η θεραπεία διεκόπη λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας).
¶ π.χ., αδυναμία συνέχειας, μη-συμμόρφωση, απόσυρση συγκατάθεσης.
Την εβδομάδα 96, η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή του αριθμού των κυττάρων CD4+ ήταν
+228 x 106 κύτταρα/l στο σκέλος της ριλπιβιρίνης και +219 x 106 κύτταρα/l στο σκέλος της εφαβιρένζης στη συγκεντρωτική ανάλυση των δοκιμών ECHO και THRIVE [εκτιμώμενη διαφορά στη θεραπεία (95% CI): 11,3 (-6,8, 29,4)].
Από τη συγκεντρωτική ανάλυση της εβδομάδας 96 για την αντοχή, το αποτέλεσμα της αντοχής για τους ασθενείς με καθορισμένη από το πρωτόκολλο ιολογική αποτυχία και με συνδυασμένους γονότυπους (στην έναρξη και κατά την αποτυχία) παρουσιάζεται στον Πίνακα 5.
| Πίνακας 5: Αποτέλεσμα αντοχής ανά σχήμα υποβάθρου NRTI που χρησιμοποιήθηκε (συγκεντρωτικά δεδομένα από τις δοκιμές ECHO και THRIVE) στην ανάλυση της εβδομάδας 96 γιατην αντοχή | ||||
| τενοφοβίρη/ εμτρισιταμπίνη | ζιδοβουδίνη/ λαμιβουδίνη | αβακαβίρη/ λαμιβουδίνη | Όλα* | |
| Θεραπεία με Ριλπιβιρίνη | ||||
| Αντοχή# στην εμτρισιταμπίνη/λαμιβουδίνη% (n/N) | 6,9 (38/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,4 (44/686) |
| Αντοχή στη ριλπιβιρίνη% (n/N) | 6,5 (36/550) | 3,0 (3/101) | 8,6 (3/35) | 6,1 (42/686) |
| Θεραπεία με εφαβιρένζη | ||||
| Αντοχή στην εμτρισιταμπίνη/λαμιβουδίνη% (n/N) | 1,1 (6/546) | 1,9 (2/103) | 3,0 (1/33) | 1,3 (9/682) |
| Αντοχή στην εφαβιρένζη% (n/N) | 2,4 (13/546) | 2,9 (3/103) | 3,0 (1/33) | 2,5 (17/682) |
* Ο αριθμός των ασθενών με ιολογική αποτυχία και συνδυασμένους γονότυπους (στην έναρξη και κατά την αποτυχία) ήταν 71, 11 και 4 για τη ριλπιβιρίνη και 30, 10 και 2 για την εφαβιρένζη, για τις θεραπείες με τενοφοβίρη/εμτρισιταμπίνη, ζιδοβουδίνη/λαμιβουδίνη, και αβακαβίρη/λαμιβουδίνη, αντίστοιχα.
# Η αντοχή ορίστηκε ως η εμφάνιση οποιασδήποτε μετάλλαξης που σχετίζεται με αντοχή κατά την αποτυχία.
Για τους ασθενείς που απέτυχαν στη θεραπεία με ριλπιβιρίνη και που ανέπτυξαν αντοχή στη ριλπιβιρίνη, παρατηρήθηκε γενικά διασταυρούμενη αντοχή σε άλλους εγκεκριμένους NNRTIs (ετραβιρίνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη).
Η μελέτη TMC278-C204 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ενεργά ελεγχόμενη μελέτη φάσης 2β σε ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1 που αποτελείται από 2 μέρη: ένα αρχικό μέρος μερικώς τυφλής εύρεσης-δόσης [τυφλές δόσεις (ριλπιβιρίνης)] έως τις 96 εβδομάδες, ακολουθούμενο από ένα μακροπρόθεσμο, μέρος ανοικτού σχεδιασμού. Στο μέρος της μελέτης ανοικτού σχεδιασμού, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε μία από τις τρεις δόσεις ριλπιβιρίνης υποβλήθηκαν όλοι σε θεραπεία με ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά την ημέρα πέραν της BR, αφού είχε επιλεγεί η δόση για τις μελέτες φάσης 3. Οι ασθενείς στο σκέλος ελέγχου έλαβαν εφαβιρένζη 600 mg μία φορά την ημέρα πέραν της BR και στα δύο μέρη της μελέτης. Η BR αποτελείται από 2 επιλεγμένους από τον ερευνητή νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης: ζιδοβουδίνη συν λαμιβουδίνη ή φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη συν εμτρισιταμπίνη.
Στη μελέτη TMC278-C204 συμμετείχαν 368 ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν με λοίμωξη HIV-1 οι οποίοι είχαν ≥ 5.000 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml στο πλάσμα, οι οποίοι είχαν προγουμένως λάβει για ≤ 2 εβδομάδες θεραπεία με νουκλεοτιδικό αναστολέα της ανάστροφης μεταγραφάσης ή αναστολέα πρωτεάσης, δεν είχαν προηγουμένως κάνει καμία χρήση μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης και εξετάστηκαν για ευαισθησία σε νουκλεοτιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και για την απουσία συγκεκριμένων συσχετιζόμενων με αντοχή μεταλλάξεων σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης.
Σε 96 εβδομάδες, το ποσοστό των ασθενών με < 50 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml που λάμβαναν ριλπιβιρίνη 25 mg (N = 93) σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν εφαβιρένζη (Ν = 89) ήταν 76% και 71%, αντίστοιχα. Η μέση αύξηση από την αρχική τιμή του πλήθους των CD4 + ήταν
146 x 106 κύτταρα/l σε ασθενείς που λάμβαναν ριλπιβιρίνη 25 mg και 160 x 106 κύτταρα/l σε ασθενείς που λάμβαναν εφαβιρένζη.
Από τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στην εβδομάδα 96, το 74% των ασθενών που λάμβαναν ριλπιβιρίνη παρέμεινε με μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο (< 50 αντίγραφα HIV-1 RNA/ml) κατά την
εβδομάδα 240 σε σύγκριση με το 81% των ασθενών που λάμβαναν εφαβιρένζη. Δεν είχαν εντοπιστεί προβλήματα ασφαλείας στις αναλύσεις της εβδομάδας 240.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας από 12 έως κάτω των 18 ετών που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν
Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα της ριλπιβιρίνης 25 mg μία φορά την ημέρα, σε συνδυασμό με μια επιλεγμένη από τον ερευνητή BR που περιέχει δύο νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, αξιολογήθηκε στην Κοόρτη 1 της δοκιμής TMC278-C213, μιας μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού, μελέτης φάσης 2 σε έφηβα άτομα με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν και βάρους τουλάχιστον 32 kg. Αυτή η ανάλυση περιελάμβανε 36 ασθενείς που είχαν συμπληρώσει τουλάχιστον 48 εβδομάδες θεραπείας ή διέκοψαν νωρίτερα.
Οι 36 συμμετέχοντες είχαν διάμεση ηλικία τα 14,5 έτη (εύρος: 12 έως 17 έτη), και ήταν 55,6% θήλεα, 88,9% Μαύροι και 11,1% Ασιάτες. Η διάμεση τιμή HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά την έναρξη ήταν 4,8 log10 αντίγραφα ανά ml, και η διάμεση τιμή του αριθμού των κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη ήταν 414 x 106 κύτταρα/l (εύρος: 25 έως 983 x 106 κύτταρα/l).
Στον Πίνακα 6 συνοψίζονται τα αποτελέσματα των ιολογικών εκβάσεων της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 240 για την Κοόρτη 1 της δοκιμής TMC278-C213. Έξι συμμετέχοντες διέκοψαν εξαιτίας ιολογικής αποτυχίας έως την εβδομάδα 48 και 3 άτομα διέκοψαν μετά την εβδομάδα 48. Ένας συμμετέχων διέκοψε λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητου συμβάντος την εβδομάδα 48 και κανένας επιπλέον συμμετέχων δεν διέκοψε εξαιτίας ανεπιθύμητων συμβάντων κατά την ανάλυση της εβδομάδας 240.
| Πίνακας 6: Ιολογική έκβαση σε εφήβους συμμετέχοντες στην Κοόρτη 1 της TMC278-C213 – ανάλυση της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 240, ITT-TLOVR* | ||
| Εβδομάδα 48 Ν=36 | Εβδομάδα 240 N=32 | |
| Ανταπόκριση (επιβεβαιωμένο< 50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml)§ | 72,2% (26/36) | 43,8% (14/32) |
| ≤ 100.000 | 78,6% (22/28) | 48% (12/25) |
| > 100.000 | 50% (4/8) | 28,6% (2/7) |
| Μη ανταπόκριση | ||
| Ιολογική αποτυχία± | ||
| Συνολικά | 22,2% (8/36) | 50% (16/32) |
| ≤ 100.000 | 17,9% (5/28) | 48% (12/25) |
| > 100.000 | 37,5% (3/8) | 57,1% (4/7) |
| Αύξηση του αριθμού των CD4+ κυττάρων (μέση τιμή) | 201,2 x 106 κύτταρα/l | 113,6 x 106 κύτταρα/l |
N= αριθμός ατόμων ανά ομάδα θεραπείας.
* Χρόνος πρόθεσης για θεραπεία (intent-to-treat) έως την απώλεια της ιολογικής απόκρισης.
§ Συμμετέχοντες που πέτυχαν ιολογική απόκριση (δύο συνεχόμενα ιικά φορτία < 50 αντίγραφα/ml) και τη διατήρησαν έως την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 240.
± Ιολογική αποτυχία στην ανάλυση της αποτελεσματικότητας: περιλαμβάνονται ασθενείς με υποτροπή (επιβεβαιωμένο
ιικό φορτίο ≥ 50 αντίγραφα/ml μετά την ανταπόκρισή τους στη θεραπεία) ή ασθενείς που ποτέ δεν είχαν ιολογική καταστολή (δεν υπήρξε επιβεβαιωμένο ιικό φορτίο < 50 αντίγραφα/ml, είτε συνέχισαν είτε διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας).
Παιδιατρικοί συμμετέχοντες ηλικίας από 6 έως κάτω των 12 ετών που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν
Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα των προσαρμοσμένων στο βάρος δόσεων ριλπιβιρίνης 12,5, 15 και 25 mg μία φορά την ημέρα, σε συνδυασμό με μια
επιλεγμένη από τον ερευνητή BR που περιέχει δύο NRTIs, αξιολογήθηκε στην Κοόρτη 2 της δοκιμής TMC278-C213, μιας μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού δοκιμής φάσης 2 σε παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας από 6 έως κάτω των 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 17 kg με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν. Η ανάλυση της εβδομάδας 48 περιελάμβανε 18 συμμετέχοντες. Οι 17 (94,4%) συμμετέχοντες ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας διάρκειας 48 εβδομάδων, ενώ 1 (5,6%) συμμετέχων διέκοψε τη μελέτη πρόωρα λόγω επίτευξης ιολογικού καταληκτικού σημείου. Οι 18 συμμετέχοντες είχαν διάμεση ηλικία τα 9,0 έτη (εύρος: 6 έως 11 έτη) και το διάμεσο βάρος κατά την έναρξη ήταν 25 kg (εύρος: 17 έως 51 kg). Το 88,9% ήταν Μαύροι και το 38,9% ήταν θήλεα. Το διάμεσο ιικό φορτίο στο πλάσμα κατά την έναρξη ήταν 55.400 (εύρος: 567-149.000) αντίγραφα/ml και ο διάμεσος απόλυτος αριθμός κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη ήταν 432,5 × 106 κύτταρα/l (εύρος: 12-2.068 × 106 κύτταρα/l).
Ο αριθμός των συμμετεχόντων με HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml την εβδομάδα 48 ήταν 13/18 (72,2%), ενώ 3/18 (16,7%) συμμετέχοντες είχαν HIV-1 RNA ≥50 αντίγραφα/ml την
εβδομάδα 48. Δύο συμμετέχοντες είχαν ελλείποντα δεδομένα ιικού φορτίου την εβδομάδα 48 αλλά παρέμειναν στη μελέτη. Το ιικό φορτίο για αυτούς τους 2 συμμετέχοντες ήταν <50 αντίγραφα/ml, μετά την εβδομάδα 48. Η διάμεση αύξηση των κυττάρων CD4+ από την έναρξη ήταν
220 × 106 κύτταρα/l (εύρος: -520 έως 635 x 106 κύτταρα/l) την εβδομάδα 48.
Ιολογικά κατεσταλμένοι παιδιατρικοί συμμετέχοντες ηλικίας από 2 έως κάτω των 12 ετών
Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα των προσαρμοσμένων στο βάρος δόσεων ριλπιβιρίνης 12,5, 15 και 25 mg, σε συνδυασμό με μια επιλεγμένη από τον ερευνητή BR, αξιολογήθηκε στην TMC278HTX2002, μια μονού σκέλους, ανοικτού σχεδιασμού δοκιμή φάσης 2 σε ιολογικά κατεσταλμένους παιδιατρικούς συμμετέχοντες ηλικίας από 2 έως κάτω των 12 ετών και βάρους τουλάχιστον 10 kg με λοίμωξη HIV-1. Όλοι οι συμμετέχοντες ολοκλήρωσαν τη θεραπεία διάρκειας 48 εβδομάδων.
Οι 26 συμμετέχοντες είχαν διάμεση ηλικία τα 9,9 έτη, το 61,5% ήταν άρρενες, το 50% Μαύροι, το 26,9% Ασιάτες και το 23,1% Λευκοί. Το διάμεσο βάρος κατά την έναρξη ήταν 28,1 kg (εύρος: 16 έως 60 kg). Το ιικό φορτίο του HIV-1 στο πλάσμα κατά την έναρξη ήταν μη ανιχνεύσιμο
(<50 αντίγραφα/ml) σε 25 (96,2%) συμμετέχοντες, ενώ 1 (3,8%) συμμετέχων είχε ιικό φορτίο στο πλάσμα κατά την έναρξη ≥50 αντίγραφα/ml (125 αντίγραφα/ml). Ο διάμεσος απόλυτος αριθμός κυττάρων CD4+ ήταν 881,5 × 106 κύτταρα/l (εύρος: 458 έως 1.327 × 106 κύτταρα/l).
Και οι 26 συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με ριλπιβιρίνη (σε συνδυασμό με BR) ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι (ιικό φορτίο στο πλάσμα <50 αντίγραφα/ml) την εβδομάδα 48. Η διάμεση μεταβολή του αριθμού κυττάρων CD4+ από την έναρξη ήταν - 27,5 × 106 κύτταρα/l (εύρος: -275 έως 279 x 106 κύτταρα/l) την εβδομάδα 48.
Κύηση
Η ριλπιβιρίνη σε συνδυασμό με βασικό θεραπευτικό σχήμα αξιολογήθηκε σε μία κλινική μελέτη 19 εγκύων γυναικών κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου, καθώς και κατά τη
μεταγεννητική περίοδο. Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής δείχνουν ότι η συνολική έκθεση (AUC) στη ριλπιβιρίνη ως μέρος ενός αντιρετροϊκού θεραπευτικού σχήματος ήταν περίπου 30% χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης σε σύγκριση με τη μεταγεννητική περίοδο (6-12 εβδομάδες). Σε γενικές γραμμές, η ιολογική ανταπόκριση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης: από τις
12 συμμετέχουσες που ολοκλήρωσαν τη μελέτη, 10 συμμετέχουσες εμφάνισαν ιολογική καταστολή στο τέλος της μελέτης, ενώ στις άλλες 2 συμμετέχουσες παρατηρήθηκε αύξηση του ιικού φορτίου μόνο κατά τη μεταγεννητική περίοδο, και τουλάχιστον στη 1 συμμετέχουσα λόγω πιθανολογούμενης μη βέλτιστης συμμόρφωσης. Δεν παρατηρήθηκε μετάδοση από τη μητέρα στο παιδί σε κανένα από τα 10 βρέφη που γεννήθηκαν από τις μητέρες που ολοκλήρωσαν τη μελέτη και για τις οποίες ήταν διαθέσιμη η κατάσταση ως προς τον HIV. Η ριλπιβιρίνη ήταν καλά ανεκτή κατά τη διάρκεια της κύησης και κατά τη μεταγεννητική περίοδο. Δεν υπήρξαν νέα ευρήματα για την ασφάλεια σε σύγκριση με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ριλπιβιρίνης σε ενήλικες με λοίμωξη από τον HIV-1 (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ριλπιβιρίνης έχουν αξιολογηθεί σε ενήλικα υγιή άτομα και σε ασθενείς ηλικίας ≥6 ετών και βάρους ≥ 16 kg με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν και που ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι. Η έκθεση στη ριλπιβιρίνη ήταν γενικά χαμηλότερη στους ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 απ' ό,τι σε υγιή άτομα.
Απορρόφηση
Μετά από του στόματος χορήγηση, η μέγιστη συγκέντρωση ριλπιβιρίνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται γενικά εντός 4-5 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του EDURANT είναι άγνωστη.
Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση
Η έκθεση στη ριλπιβιρίνη ήταν περίπου 40% χαμηλότερη όταν η λήψη του EDURANT γινόταν σε κατάσταση νηστείας σε σύγκριση με ένα γεύμα κανονικών θερμίδων (533 kcal) ή ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά με πολλές θερμίδες (928 kcal). Όταν η λήψη του EDURANT γινόταν μόνο μαζί με ένα πλούσιο σε πρωτεΐνες θρεπτικό ρόφημα, οι εκθέσεις ήταν 50% χαμηλότερες απ' ό,τι όταν λαμβανόταν μαζί με ένα γεύμα. Το EDURANT πρέπει να λαμβάνεται μαζί με ένα γεύμα ώστε να επιτευχθεί βέλτιστη απορρόφηση. Η λήψη του EDURANT σε κατάσταση νηστείας ή μόνο μαζί με ένα θρεπτικό ρόφημα μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, γεγονός που θα μπορούσε δυνητικά να μειώσει τη θεραπευτική δράση του EDURANT (βλέπε παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Η ριλπιβιρίνη δεσμεύεται κατά περίπου 99,7% στις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro, κυρίως στην αλβουμίνη. Η κατανομή της ριλπιβιρίνης σε άλλα σημεία εκτός του πλάσματος (π.χ. εγκεφαλονωτιαίο υγρό, εκκρίσεις της γεννητικής οδού) δεν έχει αξιολογηθεί σε ανθρώπους.
Βιομετασχηματισμός
In vitro πειράματα υποδεικνύουν ότι η ριλπιβιρίνη υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό με τη μεσολάβηση του συστήματος 3Α του κυτοχρώματος P450 (CYP).
Αποβολή
Ο χρόνος ημισείας ζωής τελικής αποβολής της ριλπιβιρίνης είναι περίπου 45 ώρες. Μετά από εφάπαξ από στόματος χορήγηση δόσης 14C-ριλπιβιρίνης, κατά μέσο όρο 85% και 6,1% της ραδιενέργειας μπορεί να ανακτηθεί στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Στα κόπρανα, η αμετάβλητη ριλπιβιρίνη αντιπροσώπευε κατά μέσο όρο το 25% της χορηγηθείσας δόσης. Μόνο ίχνη αμετάβλητης ριλπιβιρίνης (< 1% της δόσης) ανιχνεύθηκαν στα ούρα.
Πρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 ετών έως κάτω των
18 ετών και βάρους τουλάχιστον 16 kg με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν ή ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι και έλαβαν το συνιστώμενο βάσει βάρους δοσολογικό σχήμα ριλπιβιρίνης ήταν συγκρίσιμη ή υψηλότερη (δηλ., η AUC ήταν 39% υψηλότερη, βάσει φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης) από αυτή που προέκυψε σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HIV-1 που δεν είχαν λάβει αντιρετροϊκή θεραπεία στο παρελθόν.
Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών ή βάρους κάτω των 16 kg δεν έχει αξιολογηθεί επίσημα σε ασθενείς.
Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας
Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν διαφέρει στο αξιολογημένο εύρος ηλικίας (18 έως 78 ετών), με μόνο 3 άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του EDURANT σε μεγαλύτερους ασθενείς. Το EDURANT πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτό τον πληθυσμό (βλέπε παράγραφο 4.2).
Φύλο
Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σχετιζόμενες διαφορές στη φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης μεταξύ ανδρών και γυναικών.
Φυλή
Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση της ριλπιβιρίνης σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV υπέδειξε ότι η φυλή δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη ριλπιβιρίνη.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ριλπιβιρίνη μεταβολίζεται και απεκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μια μελέτη που συνέκρινε
8 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Α κατά Child-Pugh ) με 8 όμοιους μάρτυρες και 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Β κατά Child-Pugh) με 8 όμοιους μάρτυρες, η έκθεση σε ριλπιβιρίνη μετά από πολλαπλές δόσεις ήταν 47% υψηλότερη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και κατά 5% υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ότι η έκθεση της φαρμακολογικά δραστικής, αδέσμευτης ριλπιβιρίνης αυξάνεται σημαντικά σε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Δεν προτείνεται προσαρμογή της δόσης αλλά συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το EDURANT δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία C κατά Child-Pugh ). Κατά συνέπεια, το EDURANT δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ταυτόχρονη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή της ηπατίτιδας C
Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση έδειξε ότι η ταυτόχρονη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και/ή C δεν είχε κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση στη ριλπιβιρίνη.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η νεφρική απέκκριση της ριλπιβιρίνης είναι αμελητέα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, το EDURANT θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, καθώς οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν λόγω της δευτερογενούς μεταβολής στην απορρόφηση, την κατανομή και/ή το μεταβολισμό του φαρμάκου λόγω της νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, ο συνδυασμός του EDURANT με ισχυρό αναστολέα του CYP3A θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο αν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Καθώς η ριλπιβιρίνη συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, είναι απίθανο να απομακρυνθεί σημαντικά μέσω αιμοδιύλισης ή περιτοναϊκής διύλισης (βλέπε
παράγραφο 4.2).
Κύηση και μεταγεννητική περίοδος
Η έκθεση στη συνολική ριλπιβιρίνη μετά τη λήψη 25 mg ριλπιβιρίνης μία φορά την ημέρα στο πλαίσιο ενός αντιρετροϊκού θεραπευτικού σχήματος, ήταν χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης (παρόμοια για το 2ο και το 3ο τρίμηνο) σε σύγκριση με τη μεταγεννητική περίοδο (βλέπε Πίνακα 7). Η μείωση των παραμέτρων φαρμακοκινητικής της μη δεσμευμένης (δηλ., της δραστικής) ριλπιβιρίνης κατά τη διάρκεια της κύησης σε σύγκριση με τη μεταγεννητική περίοδο ήταν λιγότερο έντονη από ό,τι για τη συνολική ριλπιβιρίνη.
Στις γυναίκες που έλαβαν ριλπιβιρίνη στη δόση των 25 mg μία φορά την ημέρα κατά τη διάρκεια του 2ου τριμήνου της κύησης, οι μέσες τιμές της Cmax, της AUC24h και της Cmin της συνολικής ριλπιβιρίνης για το ίδιο άτομο ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με αυτές της μεταγεννητικής περιόδου κατά 21%,
29% και 35%, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια του 3ου τριμήνου της κύησης, οι τιμές της Cmax, της AUC24h και της Cmin ήταν χαμηλότερες σε σύγκριση με αυτές της μεταγεννητικής περιόδου κατά 20%, 31% και 42%, αντίστοιχα.
| Πίνακας 7: Αποτελέσματα φαρμακοκινητικής της ολικής ριλπιβιρίνης μετά τη χορήγηση 25 mg ριλπιβιρίνης μία φορά την ημέρα στο πλαίσιο ενός αντιρετροϊκού σχήματος κατά τηδιάρκεια του 2ου τριμήνου της κύησης, του 3ου τριμήνου της κύησης και της μεταγεννητικής περιόδου | |||
| Φαρμακοκινητική της ολικής ριλπιβιρίνης(μέση τιμή ± SD, tmax: διάμεση τιμή [εύρος]) | Μεταγεννητική περίοδος(6-12 Εβδομάδες) (n=11) | 2ο τρίμηνο της κύησης (n=15) | 3ο τρίμηνο της κύησης (n=13) |
| Cmin, ng/ml | 84,0 ± 58,8 | 54,3 ± 25,8 | 52,9 ± 24,4 |
| Cmax, ng/ml | 167 ± 101 | 121 ± 45,9 | 123 ± 47,5 |
| tmax, h | 4,00 (2,03-25,08) | 4,00 (1,00-9,00) | 4,00 (2,00-24,93) |
| AUC24h, ng.h/ml | 2.714 ± 1.535 | 1.792 ± 711 | 1.762 ± 662 |
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EDURANT 25MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μονοϋδρική λακτόζη
Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη (E468) Ποβιδόνη K30 (E1201)
Πολυσορβικό 20
Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460) Στεατικό μαγνήσιο (E470b)
Επικάλυψη δισκίου
Μονοϋδρική λακτόζη Υπρομελλόζη 2910 6 mPa.s (E464) Διοξείδιο τιτανίου (Ε171) Πολυαιθυλενογλυκόλη 3000 Τριακετίνη (E1518)
Φυλάσσετε στην αρχική φιάλη για να προστατεύεται από το φως. Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του.
Φιάλη πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) 75 ml με πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP) και δακτύλιο ασφαλείας. Το κάθε κουτί περιέχει μία φιάλη των 30 δισκίων.