EFAVIRENZ TEVA F.C.TAB 600MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EFAVIRENZ 600MG/TAB
Η εφαβιρένζη ενδείκνυται ως αντι-ιική θεραπεία συνδυασμού σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 3 ετών και μεγαλύτερα με λοίμωξη από τον ιό-1 της ανοσοανεπάρκειας στον άνθρωπο (HIV-1) λοίμωξη.
Η εφαβιρένζη δεν έχει μελετηθεί ικανοποιητικά σε ασθενείς με προχωρημένη ΗΙV νόσο, δηλαδή σε ασθενείς με αριθμό κυττάρων CD4 < 50 κύτταρα/mm3, ή κατόπιν αποτυχίας θεραπευτικών σχημάτων που περιλαμβάνουν PIs. Αν και δεν έχει τεκμηριωθεί διασταυρούμενη αντοχή της εφαβιρένζης με αναστολείς πρωτεάσης, προς το παρόν δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία αποτελεσματικότητας από την επακόλουθη χρήση βασικής θεραπείας συνδυασμού PI μετά την αποτυχία της θεραπευτικής αγωγής με εφαβιρένζη.
Για περίληψη των κλινικών και φαρμακοδυναμικών πληροφοριών βλέπε παράγραφο 5.1.
Έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από ιατρό έμπειρο στο χειρισμό της HIV λοίμωξης. Δοσολογία
Η εφαβιρένζη πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊικά φάρμακα (βλέπε παράγραφο
4.5).
Για να βελτιωθεί η ανοχή στις ανεπιθύμητες αντιδράσεις από το νευρικό σύστημα, συνιστάται η χορήγηση πριν από την κατάκλιση (βλέπε παράγραφο 4.8).
Ενήλικοι και έφηβοι πάνω από 40 kg
Η συνιστώμενη δόση εφαβιρένζης σε συνδυασμό με ανάλογους νουκλεοσιδίων αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) με ή χωρίς PI (βλέπε παράγραφο 4.5) είναι 600 mg χορηγούμενα από το στόμα, μία φορά ημερησίως.
Tα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία εφαβιρένζης δεν ενδείκνυνται για παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg. Άλλες μορφοποιήσεις είναι διαθέσιμες για αυτούς τους ασθενείς.
Αναπροσαρμογή της δόσης
Εάν η εφαβιρένζη συγχορηγείται με βορικοναζόλη, η δόση συντήρησης του βορικοναζόλη πρέπει να αυξηθεί στα 400 mg κάθε 12 ώρες και η δόση της εφαβιρένζης πρέπει να μειωθεί κατά 50 %, π.χ. στα 300 mg μία φορά ημερησίως. Όταν σταματήσει η θεραπεία με βορικοναζόλη, πρέπει να επαναφέρεται η αρχική δόση της εφαβιρένζης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Εάν η εφαβιρένζη συγχορηγείται με ριφαμπικίνη σε ασθενείς βάρους 50 kg ή άνω, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης της εφαβιρένζης σε 800 mg/ημερησίως (βλέπε παράγραφο 4.5).
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της εφαβιρένζης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ωστόσο, λιγότερο από 1 % της δόσης της εφαβιρένζης απεκκρίνεται αναλλοίωτο με τα ούρα, οπότε η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην απομάκρυνση της εφαβιρένζης πρέπει να είναι ελάχιστη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ηπατική δυσλειτουργία
Ασθενείς με ήπια ηπατική νόσο μπορούν να λαμβάνουν θεραπεία με την συνήθη για αυτούς συνιστώμενη δόση εφαβιρένζης. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για δοσο- εξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως για συμπτώματα του νευρικού συστήματος (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Τρόπος χορήγησης
Συνιστάται η εφαβιρένζη να λαμβάνεται με άδειο στομάχι. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις της εφαβιρένζης που παρατηρήθηκαν μετά τη χορήγηση της εφαβιρένζης με τροφή μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).
Yπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία Γ) (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ταυτόχρονη χορήγηση με τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη, πιμοζίδη, μπεπριδίλη, ή αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (για παράδειγμα εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη, εργονοβίνη και μεθυλεργονοβίνη), διότι η εφαβιρένζη ανταγωνίζεται για το CYP3A4 και αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή του μεταβολισμού και την πιθανή πρόκληση σοβαρών και/ή επικίνδυνων για τη ζωή ανεπιθύμητων αντιδράσεων [για παράδειγμα, καρδιακές αρρυθμίες, παρατεταμένη καταστολή ή αναπνευστική καταστολή] (βλέπε παράγραφο 4.5).
Ταυτόχρονη χορήγηση με ελμπασβίρη (EBR) και γραζοπρεβίρη (GZR) λόγω της πιθανότητας σημαντικών μειώσεων στις συγκεντρώσεις της EBR και της GZR στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.5).
Φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν υπερικό ή St John’s wort (Hypericum perforatum) λόγω του κινδύνου μειωμένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα και μειωμένων κλινικών αποτελεσμάτων της εφαβιρένζης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Ασθενείς με:
-
οικογενειακό ιστορικό αιφνίδιου θανάτου ή συγγενούς παράτασης του διαστήματος QTc σε ηλεκτροκαρδιογραφήματα ή με οποιαδήποτε άλλη κλινική κατάσταση η οποία είναι γνωστό ότι παρατείνει το διάστημα QTc.
-
ιστορικό συμπτωματικών καρδιακών αρρυθμιών ή με κλινικά σημαντική βραδυκαρδία ή με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια συνοδευόμενη από μειωμένο κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας.
-
σοβαρές διαταραχές της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών π.χ. υποκαλιαιμία ή υπομαγνησιαιμία.
Ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc
(προαρρυθμικά).
Αυτά τα φάρμακα περιλαμβάνουν:
-
αντιαρρυθμικά κατηγοριών IA και III,
-
νευροληπτικά, αντικαταθλιπτικούς παράγοντες,
-
ορισμένα αντιβιοτικά, συμπεριλαμβανομένων μερικών παραγόντων των ακόλουθων κατηγοριών: μακρολίδες, φθοριοκινολόνες, ιμιδαζολικοί και τριαζολικοί αντιμυκητιασικοί παράγοντες,
-
ορισμένα μη κατασταλτικά αντιισταμινικά (τερφεναδίνη, αστεμιζόλη),
-
σισαπρίδη,
-
φλεκαϊνίδη,
-
ορισμένα ανθελονοσιακά,
-
μεθαδόνη.
Η εφαβιρένζη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως μοναδικός παράγοντας στη θεραπεία της HIV λοίμωξης ή να προστίθεται ως μεμονωμένος παράγοντας σε μια αποτυχημένη θεραπευτική αγωγή. Ανθεκτικός ιός εμφανίζεται γρήγορα όταν η εφαβιρένζη χορηγείται ως μονοθεραπεία. Κατά την επιλογή νέου (ων) αντιρετροϊικού (ών) παράγοντος (ων) που θα χρησιμοποιηθεί (ούν) σε συνδυασμό με την εφαβιρένζη θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο της ιικής διασταυρούμενης αντοχής (βλέπε παράγραφο 5.1).
Η συγχορήγηση εφαβιρένζης με ένα δισκίο σταθερού συνδυασμού που περιέχει εφαβιρένζη, εμτρικιταβίνη και τενοφοβίρη δισοπροξίλη, δεν συνιστάται εκτός και αν απαιτείται για ρύθμιση της δόσης (για παράδειγμα με ριφαμπικίνη).
Η συγχορηγήση σοφοσμπουβίρης/βελπατασβίρης με εφαβιρένζη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5). Η συγχορήγηση βελπατασβίρης/σοφοσμπουβίρης/ βοξιλαπρεβίρης με εφαβιρένζη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Η συγχορήγηση γκλεκαπρεβίρης/πιμπρεντασβίρης με εφαβιρένζη ενδέχεται να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της γκλεκαπρεβίρης και της πιμπρεντασβίρης, οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική επίδραση. Η συγχορήγηση γκλεκαπρεβίρης/πιμπρεντασβίρης με εφαβιρένζη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Ταυτόχρονη χρήση εκχυλισμάτων Ginkgo biloba δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Όταν συνταγογραφούνται φαρμακευτικά προϊόντα για ταυτόχρονη χορήγηση με την εφαβιρένζη, οι γιατροί θα πρέπει να αναφέρονται στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.
Εάν διακοπεί ένα αντιρετροϊικό φαρμακευτικό προϊόν σε μια συνδυασμένη θεραπεία, λόγω υποψίας για δυσανεξία, θα πρέπει να εξετάζεται σοβαρά η ταυτόχρονη διακοπή όλων των αντιρετροϊικών φαρμακευτικών προϊόντων. Η χορήγηση των αντιρετροϊικών φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να ξαναρχίσει την ίδια στιγμή που θα εξαφανιστούν τα συμπτώματα δυσανεξίας. Δε συνιστάται διαλλείπουσα μονοθεραπεία και διαδοχική επανέναρξη των αντιρετροϊικών παραγόντων λόγω του αυξημένου ενδεχομένου επιλογής ανθεκτικών ιών.
Eξάνθημα
Έχει αναφερθεί ελαφρό-έως- μέτριο εξάνθημα σε κλινικές μελέτες με εφαβιρένζη, το οποίο όμως υποχωρεί με τη συνέχιση της θεραπευτικής αγωγής. Κατάλληλα αντιισταμινικά και/ή κορτικοστεροειδή μπορεί να βελτιώσουν την ανοχή και να επιταχύνουν την υποχώρηση του εξανθήματος. Σοβαρής μορφής εξάνθημα που συνοδεύεται με φυσαλίδες στο δέρμα, υγρή απολέπιση ή εξέλκωση έχει αναφερθεί σε λιγότερο από 1% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε αγωγή με εφαβιρένζη. Η συχνότητα πολύμορφου ερυθήματος ή Συνδρόμου Stevens-Johnson ήταν περίπου 0,1%. Πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση της εφαβιρένζης σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρής μορφής εξάνθημα συνοδευόμενο με φυσαλίδες, απολέπιση, συμμετοχή του βλεννογόνου ή πυρετό. Σε περίπτωση διακοπής της θεραπείας με εφαβιρένζη, θα πρέπει να μελετηθεί και η διακοπή της θεραπείας με άλλους αντι-ρετροϊικούς παράγοντες προς αποφυγή της ανάπτυξης ανθεκτικού ιού (βλέπε παράγραφο 4.8).
Η εμπειρία με εφαβιρένζη σε ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία με άλλους αντιρετροϊκούς παράγοντες της κατηγορίας των NNRTIs είναι περιορισμένη (βλέπε παράγραφο 4.8). Η εφαβιρένζη δεν συνιστάται σε ασθενείς που είχαν μια δερματική αντίδραση απειλητική για τη ζωή (π.χ. σύνδρομο Stevens-Johnson) ενώ λάμβαναν άλλο NNRTI.
Ψυχιατρικά συμπτώματα
Ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν εφαβιρένζη. Ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών φαίνεται να έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για αυτές τις σοβαρές ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ειδικότερα, η σοβαρή κατάθλιψη ήταν πιο κοινή σε αυτούς με ιστορικό κατάθλιψης. Υπήρξαν επίσης κάποιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για σοβαρή κατάθλιψη, θάνατο από αυτοκτονία, παραλήρημα, συμπεριφορά τύπου ψύχωσης και κατατονία. Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται οδηγία έτσι ώστε, όταν εμφανίσουν συμπτώματα όπως σοβαρή κατάθλιψη, ψύχωση ή αυτοκτονικό ιδεασμό να επικοινωνούν με το γιατρό τους αμέσως ώστε αυτός να εκτιμήσει την πιθανότητα να συνδέονται τα συμπτώματα αυτά με τη χρήση της εφαβιρένζης και αν συμβαίνει αυτό, να ορίζει εάν οι κίνδυνοι της συνεχιζόμενης θεραπείας υπερισχύουν του οφέλους (βλέπε παράγραφο 4.8).
Συμπτώματα νευρικού συστήματος
Συμπτώματα που περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται μόνο σε ζάλη, αϋπνία, υπνηλία, μειωμένη ικανότητα για συγκέντρωση και μη φυσιολογικά όνειρα έχουν συχνά αναφερθεί ως ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς που λάμβαναν εφαβιρένζη 600 mg ημερησίως σε κλινικές μελέτες (βλέπε παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα του νευρικού συστήματος συνήθως εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της πρώτης ή των πρώτων δύο ημερών της θεραπείας και γενικά εξαφανίζονται μετά τις πρώτες δύο έως τέσσερις εβδομάδες. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι αν αυτά τα κοινά συμπτώματα εμφανιστούν, μπορούν να βελτιωθούν με τη συνέχιση της θεραπείας και δεν προϋποθέτουν την κατά συνέπεια έναρξη κάποιου από τα λιγότερο συχνά εμφανιζόμενα ψυχιατρικά συμπτώματα.
Σπασμοί
Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν εφαβιρένζη παρατηρήθηκαν σπασμοί, γενικά επί της παρουσίας γνωστού ιατρικού ιστορικού επιληπτικών κρίσεων. Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται πρωταρχικά στο ήπαρ όπως η φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και η φαινοβαρβιτάλη, μπορεί να χρειάζονται περιοδικό έλεγχο των επιπέδων στο πλάσμα. Σε μία μελέτη αλληλεπίδρασης, οι συγκεντρώσεις της καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα μειώθηκαν όταν αυτή συγχορηγήθηκε με εφαβιρένζη (βλέπε παράγραφο 4.5). Aπαιτείται προσοχή για οποιοδήποτε ασθενή με ιστορικό επιληπτικών σπασμών.
Ηπατικά περιστατικά
Μερικές από τις αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για ηπατική ανεπάρκεια παρουσιάσθηκαν σε ασθενείς που δεν είχαν προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ή άλλους αναγνωρίσιμους παράγοντες κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.8). Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο ελέγχου των
ηπατικών ενζύμων για ασθενείς χωρίς προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία ή άλλους παράγοντες κινδύνου.
Παράταση του Διαστήματος QTc
Έχει παρατηρηθεί παράταση του διαστήματος QTc με τη χρήση εφαβιρένζης (βλ. παραγράφους 4.5
και 5.1).
Να εξετάζονται εναλλακτικές της εφαβιρένζης για ταυτόχρονη χορήγηση με κάποιο φάρμακο με γνωστό κίνδυνο κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου ή όταν πρόκειται να χορηγηθεί σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου.
Η επίδραση της τροφής
Η χορήγηση της εφαβιρένζης με τροφή μπορεί να αυξήσει την έκθεση στην εφαβιρένζη (βλέπε παράγραφο 5.2) και μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται η εφαβιρένζη να λαμβάνεται με άδειο στομάχι, κατά προτίμηση κατά την κατάκλιση.
Σύνδρομο Επανεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος
Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία που προκαλείται από Pneumocystis jiroveci (πρώην γνωστό ως Pneumocystis carinii). Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι
Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
Οστεονέκρωση
Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και/ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART) αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατική νόσος
Η εφαβιρένζη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.2) και δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία επειδή δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να εκτιμηθεί εάν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δοσολογίας. Λόγω του εκτεταμένου μεταβολισμού της εφαβιρένζης με μεσολάβηση του κυτοχρώματος Ρ450 και λόγω περιορισμένης κλινικής εμπειρίας σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση της εφαβιρένζης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες δοσο-εξαρτώμενες, κυρίως συμπτώματα από το νευρικό σύστημα. Πρέπει να πραγματοποιούνται εργαστηριακές εξετάσεις για την εκτίμηση της ηπατικής νόσου σε τακτικά διαστήματα (βλέπε παράγραφο 4.2).
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της εφαβιρένζης δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σημαντικές προϋπάρχουσες διαταραχές του ήπατος. Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που λαμβάνουν συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία αντιμετωπίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο για σοβαρές και πιθανές θανατηφόρες ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργής ηπατίτιδας εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν παρατηρηθεί επιδείνωση της ηπατικής νόσου ή επίμονα υψηλές τρανσαμινάσες στον ορό πάνω από 5 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου, το όφελος της συνέχισης της θεραπείας με εφαβιρένζη πρέπει να αντισταθμίζεται κατά των πιθανών κινδύνων σημαντικής ηπατικής τοξικότητας. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη διακοπή ή παύση από τη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.8).
Σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα σχετιζόμενα με την ηπατική τοξικότητα, συνιστάται επίσης παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων. Σε περίπτωση ταυτόγχρονης χορήγησης αντιϊικής θεραπείας για την ηπατίτιδα B ή C, θα πρέπει να γίνεται αναφορά στο αντίστοιχο φύλλο οδηγιών αυτών των φαρμακευτικών σκευασμάτων.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της εφαβιρένζης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, λιγότερο από το 1% μιας δόσης της εφαβιρένζης αποβάλλεται αμετάβλητο στα ούρα και έτσι, η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην απέκκριση της εφαβιρένζης πρέπει να είναι ελάχιστη (βλέπε παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και για αυτό το λόγο συνιστάται στενή παρακολούθηση σε αυτόν τον πληθυσμό.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Ανεπαρκής αριθμός ηλικιωμένων ασθενών έχει εκτιμηθεί σε κλινικές μελέτες για να εξακριβωθεί αν ανταποκρίνονται διαφορετικά από τους νεώτερους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Efavirenz Teva δεν ενδείκνυται για παιδιά ηλικίας κάτω των
3 ετών ή που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg.
Έχει αναφερθεί εξάνθημα σε 59 από 182 παιδιά (32%) που έλαβαν θεραπεία με εφαβιρένζη και ήταν σοβαρό σε έξι ασθενείς. Μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο προφύλαξης με κατάλληλα αντιισταμινικά πριν από την έναρξη της θεραπείας με εφαβιρένζη σε παιδιά.
Έκδοχα
Λακτόζη
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Η εφαβιρένζη είναι ένας in vivo επαγωγέας του CYP3A4, CYP2B6 και UGT1A1. Ενώσεις που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων μπορεί να έχουν μειωμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, όταν συγχορηγούνται με εφαβιρένζη. In vitro η εφαβιρένζη είναι επίσης αναστολέας του CYP3A4.
Θεωρητικά η εφαβιρένζη μπορεί επομένως να αυξήσει αρχικά την έκθεση σε υποστρώματα του CYP3A4 και απαιτείται προσοχή για υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (βλ. παράγραφο 4.3). Η εφαβιρένζη μπορεί να είναι επαγωγέας του CYP2C19 και CYP2C9. Ωστόσο αναστολή έχει επίσης παρατηρηθεί in vitro και η καθαρή επίδραση της συγχορήγησης με υποστρώματα αυτών των ενζύμων δεν είναι σαφής (βλέπε παράγραφο 5.2).
Η έκθεση στην εφαβιρένζη μπορεί να αυξηθεί όταν δίνεται με φαρμακευτικά προϊόντα (για παράδειγμα ριτοναβίρη) ή τροφή (για παράδειγμα χυμός γκρεϊπ φρουτ), τα οποία αναστέλλουν την δραστηριότητα του CYP3A4 ή CYP2B6. Ενώσεις ή φυτικής προέλευσης σκευάσματα (για παράδειγμα εκχυλίσματα Ginkgo biloba και υπερικό (St. John’s wort)) που επάγουν αυτά τα ένζυμα μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένες συγκεντρώσεις της εφαβιρένζης στο πλάσμα. Ταυτόχρονη χρήση υπερικού (St. John’s wort) αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Ταυτόχρονη χρήση εκχυλισμάτων Ginkgo biloba δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).
Φάρμακα που Παρατείνουν το Διάστημα QT
Η εφαβιρένζη αντενδείκνυται για ταυτόχρονη χρήση με φάρμακα (τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν παρατεταμένο διάστημα QTc και κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου) όπως: αντιαρρυθμικά κατηγοριών IA και III, νευροληπτικά και αντικαταθλιπτικοί παράγοντες, ορισμένα αντιβιοτικά συμπεριλαμβανομένων μερικών παραγόντων των ακόλουθων κατηγοριών: μακρολίδες, φθοριοκινολόνες, ιμιδαζολικοί και τριαζολικοί αντιμυκητιασικοί παράγοντες, ορισμένα μη κατασταλτικά αντιισταμινικά (τερφεναδίνη, αστεμιζόλη), σισαπρίδη, φλεκαϊνίδη, ορισμένα ανθελονοσιακά και μεθαδόνη (βλ. παράγραφο 4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνον σε ενήλικες. Αντενδείξεις ταυτόχρονης χορήγησης
Η εφαβιρένζη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη, πιμοζίδη, μπεπριδίλη ή αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (για παράδειγμα εργοταμίνη, διυδροεργοταμίνη, εργονοβίνη και μεθυλεργονοβίνη) διότι η αναστολή του μεταβολισμού τους μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρά, απειλητικά για τη ζωή επεισόδια (βλέπε παράγραφο 4.3).
Ελμπασβίρη/γραζοπρεβίρη
Η ταυτόχρονη χορήγηση εφαβιρένζης με ελμπασβίρη/γραζοπρεβίρηαντενδείκνυται διότι ενδέχεται να οδηγήσει σε απώλεια ιολογικής ανταπόκρισης στην ελμπασβίρη/γραζοπρεβίρη. Αυτή η απώλεια οφείλεται σε σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων ελμπασβίρης και γραζοπρεβίρης στο πλάσμα που προκαλούνται από την επαγωγή του CYP3A4. (βλ. παράγραφο 4.3).
St. John’s wort (Hypericum perforatum)
Η συγχορήγηση της εφαβιρένζης και του St. John’s wort ή φυτικών σκευασμάτων που περιέχουν St. John’s wort αντενδείκνυται. Τα επίπεδα της εφαβιρένζης στο πλάσμα μπορεί να μειωθούν με την ταυτόχρονη χορήγηση του St. John’s wort λόγω επαγωγής μεταβολικών ενζύμων του φαρμάκου και/ή μεταφορικών πρωτεϊνών από το St. John’s wort. Εάν κάποιος ασθενής λαμβάνει ήδη St. John’s wort, πρέπει να σταματήσει το St. John’s wort, να ελέγξει τα ϊικά επίπεδα και εάν είναι δυνατόν τα επίπεδα της εφαβιρένζης. Τα επίπεδα της εφαβιρένζης μπορεί να αυξηθούν με την διακοπή του St. John’s wort
και η δόση της εφαβιρένζης μπορεί να χρειασθεί αναπροσαρμογή. Η επαγωγική επίδραση του St. John’s wort μπορεί να παραμείνει τουλάχιστον για 2 εβδομάδες μετά την παύση της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.3).
Άλλες αλληλεπιδράσεις
Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ εφαβιρένζης και αναστολέων πρωτεασών, αντιρετροϊκών παραγόντων διαφορετικών από τους αναστολείς πρωτεασών και άλλων μη- αντιρετροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται παρακάτω στον Πίνακα 1 (η αύξηση συμβολίζεται ως “↑”, η μείωση συμβολίζεται ως “↓”, η μη μεταβολή ως “↔” και μία φορά κάθε 8 ή 12 ώρες ως “q8h” ή “q12h”). Εάν διατίθενται, 90 % ή 95 % τα διαστήματα εμπιστοσύνης παρατίθενται σε παρένθεση. Οι μελέτες είχαν διεξαχθεί σε υγιή άτομα εκτος και εάν αναφερόταν διαφορετικά.
Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ εφαβιρένζης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων σε ενήλικες
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικές περιοχές (δοσολογία) | Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμάκωνΜέση ποσοστιαία αλλαγή σε AUC, Cmax, Cmin με διαστήματα εμπιστοσύνης εάν διατίθενταιa (μηχανισμός) | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη |
| ΦΑΡΜΑΚΑ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ | ||
| Αντιιικά HIV | ||
| Αναστολείς πρωτεασών (PI) | ||
| Αταζαναβίρη / | Αταζαναβίρη (pm): | Η συγχορήγηση της εφαβιρένζης |
| ριτοναβίρη/εφαβιρένζη | AUC: ↔* (↓ 9 έως ↑ 10) | με αταζαναβίρη / ριτοναβίρη δεν |
| (400 mg μία φορά | Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 έως ↑ 27) | συνιστάται.Εάν απαιτηθεί η |
| ημερησίως/100 mg μία φορά | Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 έως ↓ 51) | συγχορήγηση αταζαναβίρης με |
| ημερησίως/600 mg μία φορά | ένα NNRTI, μπορεί να ληφθεί | |
| ημερησίως, χορηγούμενα όλα με | υπόψιν με στενή κλινική | |
| τροφή). | παρακολούθηση, μία αύξηση της | |
| Αταζαναβίρη / | Αταζαναβίρη (pm): | δόσης τόσο της αταζαναβίρης |
| ριτοναβίρη/εφαβιρένζη | AUC: ↔*/** (↓ 10 έως ↑ 26) | όσο και της ριτοναβίρης σε 400 |
| (400 mg μία φορά | Cmax: ↔*/** (↓ 5 έως ↑ 26) | mg και 200 mg αντιστοίχως, σε |
| ημερησίως/200 mg μία φορά | Cmin: ↑ 12*/** (↓ 16 έως ↑ 49) | συνδυασμό με εφαβιρένζη. |
| ημερησίως/600mg μία φορά | (CYP3A4 επαγωγή). | |
| ημερησίως, χορηγούμενα όλα με | * Εάν συγκριθεί με Αταζαναβίρη | |
| τροφή). | 300 mg/ριτοναβίρη 100 mg μία | |
| φορά ημερησίως το βράδυ χωρίς | ||
| εφαβιρένζη. Αυτή η μείωση της Cmin | ||
| της αταζαναβίρης μπορεί να έχει | ||
| αρνητική επίδραση στην | ||
| αποτελεσματικότητα της | ||
| αταζαναβίρης. | ||
| ** βάσει σύγκρισης ιστορικού. | ||
| Δαρουναβίρη/ | Δαρουναβίρη: | Η εφαβιρένζη σε συνδυασμό με |
| ριτοναβίρη/εφαβιρένζη | AUC : ↓ 13% | δαρουναβίρη/ριτοναβίρη |
| (300 mg δύο φορές ημερησίως | Cmin : ↓ 31% | 800/100 mg μία φορά ημερησίως |
| */100 mg δύο φορές | Cmax: ↓ 15% | μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα |
| ημερησίως/600 mg μία φορά | (CYP3A4 επαγωγή) | υποβέλτιστη Cmin δαρουναβίρης. |
| ημερησίως) | Εφαβιρένζη: | Αν η εφαβιρένζη χρησιμοποιηθεί |
| *μικρότερη από τις | AUC : ↑21% | σε συνδυασμό με |
| συνιστώμενες δόσεις, παρόμοια | Cmin: ↑17% | δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, θα |
| αποτελέσματα αναμένονται με | Cmax: ↑ 15% | πρέπει να χρησιμοποιηθεί το |
| τις συνιστώμενες δόσεις | (CYP3A4 αναστολή) | δοσολογικό σχήμα |
| δαρουναβίρης/ριτοναβίρης | ||
| 600/100 mg δύο φορές | ||
| ημερησίως. Αυτός ο συνδυασμός | ||
| πρέπει να χρησιμοποιηθεί με | ||
| προσοχή. Βλέπε επίσης | ||
| παράγραφο για ριτοναβίρη | ||
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικές περιοχές (δοσολογία) | Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμάκωνΜέση ποσοστιαία αλλαγή σεAUC, Cmax, Cmin με διαστήματα εμπιστοσύνης εάν διατίθενταιa(μηχανισμός) | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη |
| παρακάτω. | ||
| Φοσαμπρεναβίρη/ριτοναβίρη/ εφαβιρένζη(700 mg δύο φορές ημερησίως/100 mg δύο φορέςημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Καμία κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση | Δεν είναι απαραίτητη καμία αναπροσαρμογή της δόσης για οποιοδήποτε από αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Βλέπεεπίσης την αναφορά παρακάτω σχετικά με τη ριτοναβίρη. |
| Φοσαμπρεναβίρη/ νελφιναβίρη/εφαβιρένζη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. | Δεν είναι απαραίτητη καμία αναπροσαρμογή της δόσης γιαοποιοδήποτε από αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. |
| Φοσαμπρεναβίρη/ σακουϊναβίρη/εφαβιρένζη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. | Δεν συνιστάται, επειδή η έκθεση και στους δύο PIs αναμένεται να είναι σημαντικά μειωμένη. |
| Ινδιναβίρη/εφαβιρένζη(800 mg q8h/200 mg μία φορά ημερησίως) | Ινδιναβίρη:AUC : ↓ 31% (↓ 8 έως ↓ 47)Cmin : ↓ 40%Παρόμοια μείωση παρατηρήθηκε στην έκθεση της ινδιναβίρης, όταν χορηγήθηκαν 1.000 mg q8h με εφαβιρένζη 600 mg ημερησίως. (CYP3A4 επαγωγή)Εφαβιρένζη:Καμία κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση | Ενώ δεν έχει τεκμηριωθεί η κλινική σημασία των μειωμένων συγκεντρώσεων ινδιναβίρης, πρέπει να ληφθεί υπόψιν το εύρος της φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης που παρατηρείται, όταν επιλεχθεί ένα δοσολογικό σχήμα που περιέχει τόσο εφαβιρένζη όσο και ινδιναβίρη. Δεν είναι απαραίτητη καμία αναπροσαρμογή της δόσης της εφαβιρένζης, όταν συγχορηγείται με ινδιναβίρη ή ινδιναβίρη/ριτοναβίρη.Βλέπε επίσης την αναφορά παρακάτω σχετικά με τη ριτοναβίρη.Βλέπε επίσης παρακάτω σχετικά με την ριτοναβίρη. |
| Ινδιναβίρη/ριτοναβίρη/ εφαβιρένζη(800 mg δύο φορές ημερησίως/100 mg δύο φορές ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Ινδιναβίρη:AUC: ↓ 25% (↓ 16 έως ↓ 32)b Cmax: ↓ 17% (↓ 6 έως ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 έως ↓ 59)b Εφαβιρένζη:Καμία κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση Ινδιναβίρη. Η μέση γεωμετρική τιμή Cmin της ινδιναβίρης (0,33 mg/l) όταν συγχορηγείται με ριτοναβίρη και εφαβιρένζη ήταν μεγαλύτερη από τη μέση τιμή Cmin (0,15 mg/l) του ιστορικού, όταν η ινδιναβίρη χορηγήθηκε μόνη ως 800 mg q8h.Σε ασθενείς προσβεβλημένους με HIV-1 (n = 6), η φαρμακοκινητική της ινδιναβίρης και εφαβιρένζης ήταν γενικά συγκρίσιμη με ταστοιχεία των μη προσβεβλημένων εθελοντών. | |
| Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη καψάκια μαλακά ή πόσιμο διάλυμα/εφαβιρένζηΛοπιναβίρη/ριτοναβίρη δισκία/εφαβιρένζη | Σημαντική μείωση στην έκθεση λοπιναβίρης. | Με εφαβιρένζη, πρέπει να ληφθεί υπόψιν μία αύξηση των δόσεων λοπιναβίρη /ριτοναβίρη μαλακών καψακίων ή πόσιμου διαλύματος κατά 33% (4 καψάκια /~6,5 ml δύο φορές ημερησίως αντί των 3 καψακίων/5 ml δύο φορές ημερησίως). Απαιτείται προσοχή επειδή αυτή η αναπροσαρμογή της δόσης |
| (400/100 mg δύο φορέςημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Συγκεντρώσεις λοπιναβίρης ↓ 30- 40% | |
| (500mg/125 mg δύο φορές | Συγκεντρώσεις λοπιναβίρης |
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικές περιοχές (δοσολογία) | Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμάκωνΜέση ποσοστιαία αλλαγή σεAUC, Cmax, Cmin με διαστήματα εμπιστοσύνης εάν διατίθενταιa(μηχανισμός) | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη |
| ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | παρόμοιες με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη 400/100 mg δύο φορές ημερησίως χωρίς εφαβιρένζη. | μπορεί να μην είναι επαρκής σε ορισμένους ασθενείς. Η δοσολογία λοπιναβίρη/ριτοναβίρη δισκία πρέπει να αυξηθεί σε500/125 mg δύο φορές ημερησίως εάν συγχορηγηθεί με εφαβιρένζη 600 mg μία φορά ημερησίως. Βλέπε επίσηςπαρακάτω σχετικά με τη ριτοναβίρη. |
| Νελφιναβίρη/εφαβιρένζη(750 mg q8h/600 mg μία φορά ημερησίως) | Νελφιναβίρη:AUC: ↑ 20% (↑ 8 έως ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 έως ↑ 33)Ο συνδυασμός ήταν γενικά καλά ανεκτός. | Δεν είναι απαραίτητη καμία αναπροσαρμογή της δόσης για οποιοδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα. |
| Ριτοναβίρη/Εφαβιρένζη(500 mg δύο φορές ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Ριτοναβίρη:Πρωί AUC: ↑ 18% (↑ 6 έως ↑ 33) Βράδυ AUC: ↔Πρωί Cmax: ↑ 24% (↑ 12 έως ↑ 38) Βράδυ Cmax: ↔Πρωί Cmin: ↑ 42% (↑ 9 έως ↑ 86)b Βράδυ Cmin: ↑ 24% (↑ 3 έως ↑ 50)bΕφαβιρένζη:AUC: ↑ 21% (↑ 10 έως ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 έως ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 έως ↑ 46)b (αναστολή του CYP- που γίνεται μέσω του οξειδωτικού μεταβολισμού)Όταν η εφαβιρένζη χορηγήθηκε με ριτοναβίρη 500 mg ή 600 mg δύο φορές ημερησίως, ο συνδυασμός δεν ήταν καλά ανεκτός (για παράδειγμα παρουσιάσθηκαν ζάλη, ναυτία, παραισθησία και αυξημένα ηπατικά ένζυμα). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή δεδομένα σχετικά με την ανεκτικότητα της εφαβιρένζης μεμικρές δόσεις ριτοναβίρης (100 mg, μία φορά ή δύο φορές ημερησίως). | Όταν χορηγηθεί η εφαβιρένζη με μικρή δόση ριτοναβίρης, πρέπει να ληφθεί υπόψιν η πιθανότητα αύξησης της συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την εφαβιρένζη λόγω πιθανής φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης. |
| Σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη/ εφαβιρένζη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση. | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα προκειμένου να γίνει σύσταση της δόσης. Βλέπε επίσης παραπάνωσχετικά με τη ριτοναβίρη. Χορήγηση της εφαβιρένζης σε συνδυασμό με σακουϊναβίρη επειδή η μονοθεραπεία μεαναστολέα πρωτεασών δεν συνιστάται. |
| Ανταγωνιστής CCR5 | ||
| Μαραβιρόκη/εφαβιρένζη(100 mg δύο φορές ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως). | Μαραβιρόκη:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 έως ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 έως ↓ 62) | Ανατρέξατε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το φαρμακευτικό προϊόν που |
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικές περιοχές (δοσολογία) | Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμάκωνΜέση ποσοστιαία αλλαγή σεAUC, Cmax, Cmin με διαστήματα εμπιστοσύνης εάν διατίθενταιa(μηχανισμός) | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη |
| Δεν μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις της εφαβιρένζης, δεν αναμένεται καμία επίδραση. | περιέχει μαραβιρόκη. | |
| Αναστολείς της μεταφοράς της αλυσίδας της ιντεγκράσης | ||
| Ραλτεγκραβίρη/εφαβιρένζη (400 mg εφάπαξ δόση / -) | Ραλτεγκραβίρη: AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36% (UGT1A1 επαγωγή) | Δεν είναι απαραίτητη καμία αναπροσαρμογή της δόσης για τη ραλτεγκραβίρη. |
| NRTIs και NNRTIs | ||
| NRTIs/εφαβιρένζη | Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης με εφαβιρένζη και NRTIs από ότι με λαμιβουδίνη, ζιδοβουδίνη, και τενοφοβίρη δισοπροξίλη. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις επειδή οι NRTIs μεταβολίζονται μέσω μίας διαφορετικής οδού από ότι η εφαβιρένζη και δεν είναι πιθανόν να ανταγωνίζεται τα ίδιαένζυμα μεταβολισμού και τις οδούς αποβολής. | Δεν είναι απαραίτητη καμία αναπροσαρμογή της δόσης για οποιοδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα. |
| NNRTIs/εφαβιρένζη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση. | Επειδή η χορήγηση δύο NNRTIs δεν απεδείχθη οφέλιμη σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια, η συγχορήγησητης εφαβιρένζης και άλλου NNRTI δεν συνιστάται. |
| Αντιιικά Ηπατίτιδας C | ||
| Μποσεπρεβίρη/εφαβιρένζη (800 mg 3 φορές ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Μποσεπρεβίρη:AUC: ↔ 19 %*Cmax: ↔ 8 % Cmin: ↓ 44 % Εφαβιρένζη:AUC: ↔ 20 %Cmax: ↔ 11 %(CYP3A επαγωγή – επίδραση στη μποσεπρεβίρη)*0-8 ώρεςΚαμία επίδραση (↔) ισοδυναμεί με μια μείωση στη μέση προβλεπόμενηαναλογία ≤20 % ή αύξηση στη μέση προβλεπόμενη αναλογία ≤25% | Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις της μποσεπρεβίρης στο πλάσμα μειώθηκαν όταν χορηγήθηκε με εφαβιρένζη. Η κλινική έκβαση της μείωσης που παρατηρείται στις ελάχιστες συγκεντρώσεις μποσεπρεβίρης δεν έχει αξιολογηθεί άμεσα. |
| Τελαπρεβίρη/εφαβιρένζη(1,125 mg q8h/600 mg μία φορά ημερησίως) | Τελαπρεβίρη (σε σχέση με τα750 mg q8h):AUC: ↓ 18% (↓ 8 έως ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 έως ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 έως ↓ 34)% Εφαβιρένζη:AUC: ↓ 18% (↓ 10 έως ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 έως ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 έως ↓ 19)%(CYP3A επαγωγή από την εφαβιρένζη) | Εάν η εφαβιρένζη και η τελαπρεβίρη συγχορηγούνται, θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν 1,125 mg τελαπρεβίρης κάθε8 ώρες. |
| Σιμεπρεβίρη/εφαβιρένζη(150 mg μία φορά | Σιμεπρεβίρη:AUC: ↓ 71% (↓ 67 έως ↓ 74) | Ταυτόχρονη χορήγηση της σιμεπρεβίρης με εφαβιρένζη είχε |
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικές περιοχές (δοσολογία) | Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμάκωνΜέση ποσοστιαία αλλαγή σεAUC, Cmax, Cmin με διαστήματα εμπιστοσύνης εάν διατίθενταιa(μηχανισμός) | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη |
| ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Cmax: ↓ 51% (↓ 46 έως ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 έως ↓ 92)Εφαβιρένζη:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Καμία επίδραση (↔) ισοδυναμεί με μία μείωση στη μέση εκτιμώμενη αναλογία ≤20% ή αύξηση στη μέσηεκτιμώμενη αναλογία ≤25% (επαγωγή ενζύμου CYP3A4) | ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της σιμεπρεβίρης στο πλάσμα λόγω επαγωγής του CYP3A4 από την εφαβιρένζη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής επίδρασης της σιμεπρεβίρης. Συγχορήγηση της σιμεπρεβίρης με εφαβιρένζη δεν συνιστάται. |
| Σοφοσμπουβίρη / βελπατασβίρη | ↔σοφοσμπουβίρη↓βελπατασβίρη↔εφαβιρένζη | Η ταυτόχρονη χορήγηση σοφοσμπουβίρης/βελπατασβίρης με εφαβιρένζη οδήγησε σε μείωση (περίπου 50%) στη συστημική έκθεση σε βελπατασβίρη. Ο μηχανισμός επίδρασης στη βελπατασβίρη είναι η επαγωγή του CYP3A και του CYP2B6 από την εφαβιρένζη. Η συγχορήγηση σοφοσμπουβίρης/βελπατασβίρης με εφαβιρένζη δεν συνιστάται. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τησοφοσμπουβίρη/βελπατασβίρη για περισσότερες πληροφορίες. |
| Βελπατασβίρη / σοφοσμπουβίρη/ βοξιλαπρεβίρη | ↓βελπατασβίρη↓βοξιλαπρεβίρη | Η ταυτόχρονη χορήγηση βελπατασβίρης/σοφοσμπουβίρης/ βοξιλαπρεβίρης με εφαβιρένζη δεν συνιστάται, καθώς ενδέχεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις βελπατασβίρης και βοξιλαπρεβίρης. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τη βελπατασβίρη/σοφοσμπουβίρη/β οξιλαπρεβίρη για περισσότερεςπληροφορίες. |
| Αναστολέας πρωτεάσης :Ελμπασβίρη / γραζοπρεβίρη | ↓ελμπασβίρη↓γραζοπρεβίρη↔εφαβιρένζη | Η ταυτόχρονη χορήγηση εφαβιρένζης με ελμπασβίρη/γραζοπρεβίρη αντενδείκνυται διότι ενδέχεται να οδηγήσει σε απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης στην ελμπασβίρη/γραζοπρεβίρη. Αυτή η απώλεια οφείλεται στις σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις πλάσματος της ελμπασβίρης και γραζοπρεβίρης που προκαλούνται από την επαγωγή του CYP3A4.Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τηνελμπασβίρη/γραζοπρεβίρη για περισσότερες πληροφορίες. |
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικές περιοχές (δοσολογία) | Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμάκωνΜέση ποσοστιαία αλλαγή σεAUC, Cmax, Cmin με διαστήματα εμπιστοσύνης εάν διατίθενταιa(μηχανισμός) | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη |
| Γκλεκαπρεβίρη /πιμπρεντασβίρη | ↓γκλεκαπρεβίρη↓πιμπρεντασβίρη | Η ταυτόχρονη χορήγηση της γκλεκαπρεβίρης/πιμπρεντασβίρη ς με εφαβιρένζη ενδέχεται να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της γκλεκαπρεβίρης και της πιμπρεντασβίρης στο πλάσμα, προκαλώντας μειωμένη θεραπευτική επίδραση. Η συγχορήγηση γκλεκαπρεβίρης/πιμπρεντασβίρη ς με εφαβιρένζη δεν συνιστάται. Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για τηνγκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη για περισσότερες πληροφορίες. |
| Αντιβιοτικά | ||
| Αζιθρομυκίνη/εφαβιρένζη (600 mg εφάπαξ δόση /400 mg μία φορά ημερησίως) | Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση φαρμακοκινητικής. | Δεν είναι απαραίτητη καμία αναπροσαρμογή της δόσης γιαοποιοδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα. |
| Κλαριθρομυκίνη/εφαβιρένζη (500 mg q12h/400 mg μία φορά ημερησίως) | Κλαριθρομυκίνη:AUC: ↓ 39% (↓ 30 έως ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 έως ↓ 35)Κλαριθρομυκίνη 14- υδροξυμεταβολίτης:AUC: ↑ 34% (↑ 18 έως ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 έως ↑ 69)Εφαβιρένζη:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 έως ↑ 19) (CYP3A4 επαγωγή) Παρουσιάσθηκε εξάνθημα στο 46% των μη προσβεβλημένων εθελοντώνπου έλαβαν εφαβιρένζη και κλαριθρομυκίνη. | Η κλινική σημασία αυτών των αλλαγών στα επίπεδα της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα δεν είναι γνωστή. Πρέπει να ληφθούν υπόψιν εναλλακτικές θεραπείες της κλαριθρομυκίνης (π.χ. αζιθρομυκίνη). Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης για την εφαβιρένζη. |
| Άλλα μακρολιδικά αντιβιοτικά (π.χ., ερυθρομυκίνη)/εφαβιρένζη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση. | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα προκειμένου να γίνει σύσταση της δόσης. |
| Αντιμυκοβακτηριακά | ||
| Ριφαμπουτίνη/εφαβιρένζη (300 mg μία φορά ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Ριφαμπουτίνη:AUC: ↓ 38% (↓ 28 έως ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 έως ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 έως ↓ 56)Εφαβιρένζη:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 έως ↑ 1) (CYP3A4 επαγωγή) | Η ημερήσια δοσολογία της ριφαμπουτίνης πρέπει να αυξηθεί κατά 50% όταν χορηγείται με εφαβιρένζη. Να ληφθεί υπόψιν η διπλάσια δόση ριφαμπουτίνης σε σχήματα όπου η ριφαμπουτίνη χορηγείται 2 ή τρεις φορές την εβδομάδα σε συνδυασμό με εφαβιρένζη. Η κλινική επίδραση αυτής της ρύθμισης της δόσης δεν έχει αξιολογηθεί επαρκώς.Θα πρέπει να ληφθούν υπ’όψιν η ατομική ανεκτικότητα και ηιολογική ανταπόκριση όταν |
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικές περιοχές (δοσολογία) | Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμάκωνΜέση ποσοστιαία αλλαγή σεAUC, Cmax, Cmin με διαστήματα εμπιστοσύνης εάν διατίθενταιa(μηχανισμός) | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη |
| γίνεται η ρύθμιση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2). | ||
| Ριφαμπικίνη/εφαβιρένζη (600 mg μία φορά ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Εφαβιρένζη:AUC: ↓ 26% (↓ 15 έως ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 έως ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 έως ↓ 46) (CYP3A4 και CYP2B6 επαγωγή) | Όταν λαμβάνεται με ριφαμπικίνη από ασθενείς βάρους 50 kg ή μεγαλύτερου, η αύξηση της ημερήσιας δόσης της εφαβιρένζης σε 800 mg μπορεί να οδηγήσει σε έκθεση παρόμοια με αυτή της ημερήσιας δόσης των 600 mg όταν ληφθεί χωρίς ριφαμπικίνη. Το κλινικό αποτέλεσμα αυτής της αναπροσαρμογής της δόσης δεν έχει εκτιμηθεί επαρκώς. Πρέπει να ληφθεί υπόψιν η ατομική ανεκτικότητα και η ιολογική απόκριση, κατά την αναπροσαρμογή της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.2). Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης για τη ριφαμπικίνη, συμπεριλαμβανομένων των600 mg. |
| Αντιμυκητιασικά | ||
| Ιτρακοναζόλη/εφαβιρένζη(200 mg q12h/600 mg μία φορά ημερησίως) | Ιτρακοναζόλη:AUC: ↓ 39% (↓ 21 έως ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 έως ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 έως ↓ 58) (Μείωση των συγκεντρώσεων ιτρακοναζόλης: CYP3A4 επαγωγή)Υδροξυιτρακοναζόλη: AUC: ↓ 37% (↓ 14 έως ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 έως ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 έως ↓ 60)Εφαβιρένζη:Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλλαγή. | Επειδή δεν μπορεί να γίνει σύσταση της δόσης για την ιτρακοναζόλη, πρέπει να ληφθεί υπόψιν εναλλακτική αντιμυκητιασική θεραπεία. |
| Ποσακοναζόλη/εφαβιρένζη(--/400 mg μία φορά ημερησίως) | Ποσακοναζόλη: AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(UDP-G επαγωγή) | Ταυτόχρονη χορήγηση ποσακοναζόλης και εφαβιρένζη πρέπει να αποφεύγονται εκτόςεάν το όφελος του ασθενούς υπερτερεί του κινδύνου. |
| Βορικοναζόλη/εφαβιρένζη (200 mg δύο φορές ημερησίως/400 mg μία φορά ημερησίως)Βορικοναζόλη/εφαβιρένζη (400 mg δύο φορές ημερησίως/300 mg μία φορά ημερησίως) | Βορικοναζόλη:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Εφαβιρένζη:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38% Βορικοναζόλη:AUC: ↓ 7% (↓ 23 έως ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 έως ↑ 53) * | Όταν η εφαβιρένζη συγχορηγείται με βορικοναζόλη, η δόση συντήρησης της βορικοναζόλης πρέπει να αυξηθεί σε 400 mg δύο φορές ημερησίως και η δόση της εφαβιρένζης πρέπει να μειωθεί κατά 50%, π.χ. σε 300 mg μία φορά ημερησίως. Εάνσταματήσει η θεραπεία με βορικοναζόλη, πρέπει να |
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικές περιοχές (δοσολογία) | Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμάκωνΜέση ποσοστιαία αλλαγή σεAUC, Cmax, Cmin με διαστήματα εμπιστοσύνης εάν διατίθενταιa(μηχανισμός) | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη | |
| Εφαβιρένζη: | επαναφερθεί η αρχική δόση της | ||
| AUC: ↑ 17% (↑ 6 έως ↑ 29) ** | εφαβιρένζης. | ||
| Cmax: ↔** | |||
| *σε σύγκριση με 200 mg δύο φορές | |||
| ημερησίως μόνον | |||
| ** σε σύγκριση με 600 mg μία φορά | |||
| ημερησίως μόνον (Ανταγωνιστική | |||
| αναστολή του οξειδωτικού | |||
| μεταβολισμού) | |||
| Φλουκοναζόλη/εφαβιρένζη (200 mg μία φορά ημερησίως/400 mg μία φορά ημερησίως) | Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση | Δεν είναι απαραίτητη καμία αναπροσαρμογή της δόσης γιαοποιοδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα. | |
| Κετοκοναζόλη και άλλα αντιμυκητιασικά ιμιδαζόλης | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα προκειμένουνα γίνει σύσταση της δόσης. | |
| Ανθελονοσιακά | |||
| Αρτεμεθέρη/λουμεφαντρίνη/ | Αρτεμεθέρη: | Εφόσον μειωμένες | |
| εφαβιρένζη | AUC: ↓ 51% | συγκεντρώσεις αρτεμεθέρης, | |
| (20/120 mg δισκίο, 6 δόσεις των | Cmax: ↓ 21% | διυδροαρτεμισινίνης ή | |
| 4 δισκίων η καθεμία, για μια | Διυδροαρτεμισινίνη: | λουμεφαντρίνης μπορεί να | |
| περίοδο 3 ημερών/600 mg μία | AUC: ↓ 46% | οδηγήσουν σε μείωση της | |
| φορά ημερησίως) | Cmax: ↓ 38% | ανθελονοσιακής | |
| Λουμεφαντρίνη: | αποτελεσματικότητας, | ||
| AUC: ↓ 21% | συνιστάται προσοχή όταν | ||
| Cmax: ↔ | συγχορηγούνται η εφαβιρένζη | ||
| Εφαβιρένζη: | και τα δισκία | ||
| AUC: ↓ 17% | αρτεμεθέρης/λουμεφαντρίνης. | ||
| Cmax: ↔ | |||
| (CYP3A4 επαγωγή) | |||
| Ατοβακόνη και υδροχλωρική προγουανίλη/εφαβιρένζη(250/100 mg εφάπαξ δόση/600 mg μία φορά ημερησίως) | Ατοβακόνη:AUC: ↓ 75% (↓ 62 έως ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 έως ↓ 61) | Ταυτόχρονη χορήγηση ατοβακόνης/προγουανίλης μεεφαβιρένζη θα πρέπει να αποφεύγεται. | |
| Προγουανίλη:AUC: ↓ 43% (↓ 7 έως ↓ 65) Cmax: ↔ | |||
| Αντιπαρασιτικά | |||
| Πραζικουαντέλη | Σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της πραζικουαντέλης στο πλάσμα, με κίνδυνο θεραπευτικής αποτυχίας λόγω αυξημένου ηπατικού μεταβολισμού από την εφαβιρένζη. | Η ταυτόχρονη χρήση με πραζικουαντέλη δεν συνιστάται. Σε περίπτωση που απαιτείται ο συνδυασμός, θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενοαυξημένης δόσης πραζικουαντέλης. | |
| ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΟΞΕΟΣ | |||
| Αντιόξινο υδροξειδίου του αλουμινίου - υδροξειδίου του μαγνησίου - σιμεθικόνης/Εφαβιρένζη(30 mL εφάπαξ δόση/400 mg εφάπαξ δόση) | Ούτε τα αντιόξινα Υδροξείδιο του αλουμινίου/μαγνησίου ούτε η φαμοτιδίνη μετέβαλαν την απορρόφηση της εφαβιρένζης. | Η συγχορήγηση της εφαβιρένζης με φαρμακευτικά προϊόντα που αλλάζουν το γαστρικό pH δεν αναμένεται να επηρεάσει την απορρόφηση της εφαβιρένζης. | |
| Φαμοτιδίνη/εφαβιρένζη(40 mg εφάπαξ δόση/400 mg εφάπαξ δόση) | |||
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικές περιοχές (δοσολογία) | Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμάκωνΜέση ποσοστιαία αλλαγή σεAUC, Cmax, Cmin με διαστήματα εμπιστοσύνης εάν διατίθενταιa(μηχανισμός) | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη |
| ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ | ||
| Λοραζεπάμη/εφαβιρένζη(2 mg εφάπαξ δόση/600 mg μία φορά ημερησίως) | Λοραζεπάμη:AUC: ↑ 7% (↑ 1 έως ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 έως ↑ 32)Αυτές οι αλλαγές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. | Δεν είναι απαραίτητη αναπροσαρμογή της δόσης για οποιοδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα. |
| ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ | ||
| Βαρφαρίνη/εφαβιρένζη Ασενοκουμαρόλη/εφαβιρένζη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα και οι επιδράσεις της βαρφαρίνης ή της ασενοκουμαρόλης πιθανόν να είναι αυξημένες ήμειωμένες από την εφαβιρένζη. | Μπορεί να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δόσης της βαρφαρίνης ή της ασενοκουμαρόλης. |
| ΑΝΤΙΣΠΑΣΜΩΔΙΚΑ | ||
| Καρβαμαζεπίνη/εφαβιρένζη (400 mg μία φορά ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Καρβαμαζεπίνη:AUC: ↓ 27% (↓ 20 έως ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 έως ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 έως ↓ 44)Εφαβιρένζη:AUC: ↓ 36% (↓ 32 έως ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 έως ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 έως ↓ 53) (μείωση των συγκεντρώσεωνκαρβαμαζεπίνης: CYP3A4 επαγωγή˙ μείωση των συγκεντρώσεων εφαβιρένζης: CYP3A4 και CYP2B6 επαγωγή)Η AUC, Cmax και Cmin στη σταθερή κατάσταση του ενεργού μεταβολίτη εποξειδίου καρβαμαζεπίνης παρέμεινε αμετάβλητη. Η συγχορήγηση μεγάλων δόσεων της εφαβιρένζης ή καρβαμαζεπίνης δενέχει μελετηθεί. | Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Πρέπει να ληφθεί υπόψιν μία εναλλακτική θεραπεία αντισπασμωδικού. Τα επίπεδα καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα πρέπει να παρακολουθούνται σε περιοδικά διαστήματα. |
| Φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, και άλλα αντισπασμωδικά που είναι υποστρώματα των ισοενζύμων CYP450. | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση. Υπάρχει πιθανότητα μείωσης ή αύξησης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της φαινυτοΐνης, φαινοβαρβιτάλης και άλλων αντισπασμωδικών που είναι υποστρώματα των ισοενζύμων του CYP450 όταν χορηγηθούν μεεφαβιρένζη. | Όταν η εφαβιρένζη συγχορηγείται με ένα αντισπασμωδικό που είναι υπόστρωμα των ισοενζύμων του CYP450 πρέπει να γίνεται περιοδικός έλεγχος των επιπέδων του αντισπασμωδικού. |
| Βαλπροϊκό οξύ/εφαβιρένζη (250 mg δύο φορές ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της εφαβιρένζης. Περιορισμένα δεδομένα υποστηρίζουν ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική τουβαλπροϊκού οξέος. | Δεν είναι απαραίτητη αναπροσαρμογή της δόσης για την εφαβιρένζη. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για έλεγχο σπασμών. |
| Βιγκαμπατρίνη/Εφαβιρένζη Γκαμπαπεντίνη/Εφαβιρένζη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικέςαλληλεπιδράσεις, επειδή η | Δεν είναι απαραίτητη αναπροσαρμογή της δόσης για οποιοδήποτε από αυτά ταφαρμακευτικά προϊόντα. |
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικές περιοχές (δοσολογία) | Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμάκωνΜέση ποσοστιαία αλλαγή σεAUC, Cmax, Cmin με διαστήματα εμπιστοσύνης εάν διατίθενταιa(μηχανισμός) | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη |
| βιγκαμπατρίνη και η γκαμπαπεντίνη αποβάλλονται αποκλειστικά αμετάβλητα από τα ούρα και δεν είναι πιθανόν να ανταγωνίζονται ταίδια ένζυμα μεταβολισμού και οδούς αποβολής όπως η εφαβιρένζη. | ||
| ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ | ||
| Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) | ||
| Σερτραλίνη/Εφαβιρένζη(50 mg μία φορά ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Σερτραλίνη:AUC: ↓ 39% (↓ 27 έως ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 έως ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 έως ↓ 58)Εφαβιρένζη:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 έως ↑ 16)Cmin: ↔(CYP3A4 επαγωγή) | Οι αυξήσεις των δόσεων της σερτραλίνης πρέπει να ρυθμίζονται σύμφωνα με την κλινική απόκριση. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για την εφαβιρένζη. |
| Παροξετίνη/Εφαβιρένζη(20 mg μία φορά ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση. | Δεν είναι απαραίτητη αναπροσαρμογή της δόσης γιαοποιοδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα. |
| Φλουοξετίνη/Εφαβιρένζη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση. Επειδή η φλουοξετίνη παρουσιάζει παρόμοια μεταβολικό προφίλ με αυτό της παροξετίνης, για παράδειγμα ισχυρή ανασταλτική επίδραση του CYP2D6, παρόμοια έλλειψηαλληλεπίδρασης θα αναμενόταν για τη φλουοξετίνη. | Δεν είναι απαραίτητη αναπροσαρμογή της δόσης για οποιοδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα. |
| Αναστολείς επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης και ντοπαμίνης | ||
| Βουπροπιόνη/εφαβιρένζη [150 mg εφάπαξ δόση (παρατεταμένηαποδέσμευση)/600 mg μία φορά ημερησίως] | Βουπροπιόνη:AUC: ↓ 55% (↓ 48 έως ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 έως ↓ 47) Υδροξυβουπροπιόνη: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 έως ↑ 80)(CYP2B6 επαγωγή) | Αυξήσεις στη δοσολογία της βουπροπιόνης θα πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική απόκριση, αλλά δεν θα πρέπει να ξεπεραστεί η μέγιστη συνιστώμενη δόση της βουπροπιόνης. Δεν είναιαπαραίτητη η προσαρμογή της δόσης της εφαβιρένζης |
| ΑΝΤΙΪΣΤΑΜΙΝΙΚΑ | ||
| Σετιριζίνη/Εφαβιρένζη(10 mg εφάπαξ δόση/600 mg μία φορά ημερησίως) | Σετιριζίνη:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 έως ↓ 30) Αυτές οι αλλαγές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.Εφαβιρένζη:Καμία κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλλήλεπίδραση. | Δεν είναι απαραίτητη αναπροσαρμογή της δόσης για οποιοδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα. |
| ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ | ||
| Αναστολείς των διαύλων ασβεστίου | ||
| Διλτιαζέμη/Εφαβιρένζη (240 mg μία φοράημερησίως/600 mg μία φορά | Διλτιαζέμη:AUC: ↓ 69% (↓ 55 έως ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 έως ↓ 68) | Οι αναπροσαρμογές της δόσης της διλτιαζέμης πρέπει ναγίνονται σύμφωνα με την κλινική |
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικές περιοχές (δοσολογία) | Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμάκωνΜέση ποσοστιαία αλλαγή σεAUC, Cmax, Cmin με διαστήματα εμπιστοσύνης εάν διατίθενταιa(μηχανισμός) | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη |
| ημερησίως) | Cmin: ↓ 63% (↓ 44 έως ↓ 75)Δεσακετυλ- διλτιαζέμη: AUC: ↓ 75% (↓ 59 έως ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 έως ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 έως ↓ 75)N-μονοδεσμεθυλ- διλτιαζέμη: AUC: ↓ 37% (↓ 17 έως ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 έως ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 έως ↓ 52)Εφαβιρένζη:AUC: ↑ 11% (↑ 5 έως ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 έως ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 έως ↑ 26) (CYP3A4 επαγωγή)Η αύξηση των παραμέτρων φαρμακοκινητικής της εφαβιρένζης δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. | απόκριση (αναφερθείτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της διλτιαζέμης). Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της της δόσης για την εφαβιρένζη. |
| Βεραπαμίλη, Φελοδιπίνη, Νιφεδιπίνη και Νικαρδιπίνη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση. Όταν η εφαβιρένζη συγχορηγείται με ένα αναστολέα διαύλων ασβεστίου που είναι υπόστρωμα του ενζύμου CYP3A4, υπάρχει πιθανότητα μείωσης των συγκεντρώσεων στο πλάσμα τουαναστολέα διαύλων ασβεστίου. | Οι αναπροσαρμογές της δόσης του αναστολέα διαύλων ασβεστίου πρέπει να γίνονται σύμφωνα με την κλινική απόκριση (αναφερθείτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του αναστολέαδιαύλων ασβεστίου). |
| ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΠΟΥ ΜΕΙΩΝΟΥΝ ΤΑ ΛΙΠΙΔΙΑ | ||
| Αναστολείς της HMG Co-A αναγωγάσης | ||
| Ατορβαστατίνη/εφαβιρένζη(10 mg μία φορά ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Ατορβαστατίνη:AUC: ↓ 43% (↓ 34 έως ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 έως ↓ 26)2- υδροξυ ατορβαστατίνη:AUC: ↓ 35% (↓ 13 έως ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 έως ↓ 23)4- υδροξυ ατορβαστατίνη:AUC: ↓ 4% (↓ 0 έως ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 έως ↓ 51)Συνολικά ενεργοί αναστολείς τηςHMG Co-Aαναγωγάσης:AUC: ↓ 34% (↓ 21 έως ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 έως ↓ 26) | Τα επίπεδα της χοληστερόλης πρέπει να ελέγχονται περιοδικά. Μπορεί να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δόσης των ατορβαστατινών (αναφερθείτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ατορβαστατίνης). Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης της εφαβιρένζης. |
| Πραβαστατίνη/εφαβιρένζη(40 mg μία φορά ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Πραβαστατίνη:AUC: ↓ 40% (↓ 26 έως ↓ 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 έως ↑ 12) | Τα επίπεδα της χοληστερόλης πρέπει να ελέγχονται περιοδικά. Μπορεί να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δόσης των πραβαστατινών (αναφερθείτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντοςτης πραβαστατίνης). Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της |
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικές περιοχές (δοσολογία) | Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμάκωνΜέση ποσοστιαία αλλαγή σεAUC, Cmax, Cmin με διαστήματα εμπιστοσύνης εάν διατίθενταιa(μηχανισμός) | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη |
| δόσης της εφαβιρένζης. | ||
| Σιμβαστατίνη/εφαβιρένζη(40 mg μία φορά ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Σιμβαστατίνη:AUC: ↓ 69% (↓ 62 έως ↓ 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 έως ↓ 79)Οξύ της σιμβαστατίνης:AUC: ↓ 58% (↓ 39 έως ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 έως ↓ 58)Συνολικά ενεργοί αναστολείς τηςHMG Co-A αναγωγάσης: AUC: ↓ 60% (↓ 52 έως ↓ 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 έως ↓ 78) (CYP3A4 επαγωγή)Η συγχορήγηση της εφαβιρένζης με ατορβαστατίνη, πραβαστατίνη, ήσιμβαστατίνη δεν επηρέασε τις τιμές AUC ή Cmax της εφαβιρένζης. | Τα επίπεδα της χοληστερόλης πρέπει να ελέγχονται περιοδικά. Μπορεί να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δόσης των σιμβαστατινών (αναφερθείτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της σιμβαστατίνης). Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης της εφαβιρένζης. |
| Ροσουβαστατίνη/εφαβιρένζη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση. Η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται αμετάβλητη εκτενώς μέσω των κοπράνων, γι' αυτό δεναναμένεται αλληλεπίδραση με την εφαβιρένζη. | Δεν είναι απαραίτητη αναπροσαρμογή της δόσης για οποιοδήποτε από τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα. |
| ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Από του στόματος χορηγούμενο: Αιθινυλοιστραδιόλη + Νοργεστιμάτη /εφαβιρένζη (0,035 mg + 0,25 mg μία φορά ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8% (↑ 14 έως ↓ 25)Νορελγεστρομίνη (ενεργός μεταβολίτης):AUC: ↓ 64% (↓ 62 έως ↓ 67)Cmax: ↓ 46% (↓ 39 έως ↓ 52)Cmin: ↓ 82% (↓ 79 έως ↓ 85)Λεβονοργεστρέλη (ενεργός μεταβολίτης):AUC: ↓ 83% (↓ 79 έως ↓ 87)Cmax: ↓ 80% (↓ 77 έως ↓ 83)Cmin: ↓ 86% (↓ 80 έως ↓ 90) (επαγωγή του μεταβολισμού)Εφαβιρένζη: καμμία κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση. Η κλινική σημασία αυτών τωνεπιδράσεων δεν είναι γνωστή. | Πρέπει να χρησιμοποιηθεί μία αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης με διάφραγμα επιπρόσθετα στα ορμονικά αντισυλληπτικά (βλέπε παράγραφο 4.6). |
| Ένεσιμο: Μεδροξυπρογεστερόνη οξική βραδείας αποδέσμευσης (DMPA)/εφαβιρένζη(150 mg IM εφάπαξ δόσηDMPA) | Σε μία μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων 3-μηνών, δεν έχουν βρεθεί σημαντικές διαφορές στις MPA παραμέτρους φαρμακοκινητικής μεταξύ ατόμων που έλαβαν αντιρετροϊκή θεραπείαπου περιλαμβάνει εφαβιρένζη και | Βάσει των περιορισμένων διαθέσιμων πληροφοριών, πρέπει να χρησιμοποιηθεί μία αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης με διάφραγμα, επιπρόσθετα στα ορμονικά αντισυλληπτικά (βλέπεπαράγραφο 4.6). |
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικές περιοχές (δοσολογία) | Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμάκωνΜέση ποσοστιαία αλλαγή σεAUC, Cmax, Cmin με διαστήματα εμπιστοσύνης εάν διατίθενταιa(μηχανισμός) | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη |
| ατόμων που δεν έλαβαν αντιρετροϊκή θεραπεία. Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν από άλλους ερευνητές, παρόλο που τα επίπεδα MPA στο πλάσμα ήταν περισσότερο μεταβλητά στη δεύτερη μελέτη. Και στις δύο μελέτες, τα επίπεδα προγεστερόνης στο πλάσμα στα άτομα που έλαβαν εφαβιρένζη και DMPA παρέμειναν χαμηλά σεσυμφωνία με την καταστολή της ωορρηξίας. | ||
| Εμφύτευμα: Ετονογεστρέλη/εφαβιρένζη | Μπορεί να αναμένεται μειωμένη έκθεση στην ετονογεστρέλη (CYP3A4 επαγωγή). Έχουν γίνει περιστασιακές αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου σχετικά με την αποτυχία της αντισύλληψηςμε ετονογεστρέλη σε ασθενείς που εκτέθηκαν στην εφαβιρένζη. | Πρέπει να χρησιμοποιηθεί μία αξιόπιστη μέθοδος αντισύλληψης με διάφραγμα, επιπρόσθετα στα ορμονικά αντισυλληπτικά (βλέπε παράγραφο 4.6). |
| ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ | ||
| Ανοσοκατασταλτικά που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, σιρόλιμους)/εφαβιρένζη | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση. Μπορεί να αναμένεται μειωμένη έκθεση στο ανοσοκατασταλτικό (CYP3A4 επαγωγή). Αυτά τα ανοσοκατασταλτικά δεν αναμένεται να επηρεάσουν την έκθεση στην εφαβιρένζη. | Μπορεί να απαιτηθούν αναπροσαρμογές της δόσης των ανοσοκατασταλτικών.Συνιστάται στενή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων των ανοσοκατασταλτικών τουλάχιστον για 2 εβδομάδες (έως ότου επιτευχθούν σταθερές συγκεντρώσεις), όταν αρχίζει ή σταματά η θεραπεία μεεφαβιρένζη. |
| ΜΗ ΟΠΙΟΕΙΔΗ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ | ||
| Μεταμιζόλη/εφαβιρένζη | Η συγχορήγηση εφαβιρένζης με μεταμιζόλη, η οποία είναι επαγωγέας μεταβολικών ενζύμων, μεταξύ των οποίων τα CYP2B6 και CYP3A4, μπορεί να προκαλέσει μείωση των συγκεντρώσεων της εφαβιρένζης στο πλάσμα, με πιθανήμείωση της κλινικής αποτελεσματικότητας. | Επομένως, συνιστάται προσοχή όταν η μεταμιζόλη και η εφαβιρένζη χορηγούνται ταυτόχρoνα. Η κλινική απόκριση και/ή τα επίπεδα του φαρμάκου στον οργανισμό θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα. |
| ΟΠΙΟΕΙΔΗ | ||
| Μεθαδόνη/εφαβιρένζη(σταθερή συντήρηση, 35-100 mg μία φορά ημερησίως/600 mg μία φορά ημερησίως) | Μεθαδόνη:AUC: ↓ 52% (↓ 33 έως ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 έως ↓ 59) (CYP3A4 επαγωγή)Σε μία μελέτη με προσβεβλημένους από HIV χρήστες ενδοφλέβιων φαρμάκων, η συγχορήγηση εφαβιρένζης με μεθαδόνη οδήγησε σε μειωμένα επίπεδα στο πλάσματης μεθαδόνης και σημείων στέρησης οπιοειδών. Η δόση της | Η ταυτόχρονη χορήγηση με εφαβιρένζη θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω του κινδύνου παράτασης του διαστήματος QTc (βλ. παράγραφο 4.3). |
| Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτικές περιοχές (δοσολογία) | Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμάκωνΜέση ποσοστιαία αλλαγή σεAUC, Cmax, Cmin με διαστήματα εμπιστοσύνης εάν διατίθενταιa(μηχανισμός) | Σύσταση όσον αφορά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη |
| μεθαδόνης αυξήθηκε κατά μέσο ποσοστό 22% ώστε να μετριασθούντα συμπτώματα στέρησης από τα οπιοειδή. | ||
| Μπουπρενορφίνη/ναλοξόνη/ εφαβιρένζη | Μπουπρενορφίνη:AUC: ↓ 50%Νορμπουπρενορφίνη: AUC: ↓ 71%Εφαβιρένζη:Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση στηφαρμακοκινητική | Παρά τη μείωση της έκθεσης στη μπουπρενορφίνη, κανένας ασθενής δεν παρουσίασε συμπτώματα στέρησης. Μπορεί να μην είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης της μπουπρενορφίνης ή της εφαβιρένζης όταν συγχορηγούνται. |
a 90% διαστήματα εμπιστοσύνης εκτός και αν αναφέρεται διαφορετικά.
b 95% διαστήματα εμπιστοσύνης.
Άλλες αλληλεπιδράσεις: η εφαβιρένζη δεν δεσμεύεται στους υποδοχείς των κανναβινοειδών. Έχουν αναφερθεί ψευδή θετικά αποτελέσματα αναλύσεων στα ούρα για κανναβινοειδή σε μερικές μεθόδους ελέγχου σε μη προσβεβλημένα και σε μολυσμένα από τον HIV άτομα που λαμβάνουν εφαβιρένζη.
Έλεγχος επιβεβαίωσης από μία πιο ειδική μέθοδο όπως αέρια χρωματογραφία/φασματομετρία μάζας συνιστάται σε τέτοιες περιπτώσεις.
Γονιμότητα, κύηση και θηλασμός
Γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία
Βλέπε παρακάτω και παράγραφο 5.3. Η εφαβιρένζη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της ασθενούς απαιτεί τέτοια θεραπεία. Γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να κάνουν έλεγχο για εγκυμοσύνη πριν από την έναρξη της χορήγησης της εφαβιρένζης.
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Πρέπει να εφαρμόζεται πάντοτε αντισύλληψη με φραγμό σε συνδυασμό με άλλες μεθόδους αντισύλληψης (για παράδειγμα, από το στόμα χορηγούμενα ή άλλα ορμονικά αντισυλληπτικά, βλέπε παράγραφο 4.5). Λόγω της μεγάλης ημίσειας ζωής της εφαβιρένζης, συνιστάται η χρήση επαρκών αντισυλληπτικών μέτρων για 12 εβδομάδες μετά την διακοπή της εφαβιρένζης.
Κύηση
Yπήρξαν επτά αναδρομικά αναφερθείσες αναφορές ευρημάτων που αντιστοιχούν σε ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα, συμπεριλαμβανομένης της μηνιγγομυελοκήλης, όλα σε μητέρες που είχαν εκτεθεί κατά το πρώτο τρίμηνο σε δοσολογικά σχήματα που περιέχουν εφαβιρένζη (εξαιρουμένων οποιωνδήποτε δισκίων σταθερού συνδυασμού που περιέχουν εφαβιρένζη). Δύο πρόσθετες περιπτώσεις (1 προοπτική και 1 αναδρομική) συμπεριλαμβανομένων των περιστατικών με ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα έχουν αναφερθεί με δισκίο σταθερού συνδυασμού που περιέχει εφαβιρένζη, εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική. Δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση αυτών των περιστατικών με τη χρήση της εφαβιρένζης, και ο κοινός αιτιολογικός παράγοντας δεν είναι γνωστός. Επειδή οι ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα εμφανίζονται εντός των πρώτων 4 εβδομάδων της ανάπτυξης του εμβρύου (κατά το οποίο διάστημα οι νευρικοί πόροι είναι κλειστοί),
αυτός ο πιθανός κίνδυνος μπορεί να αφορά γυναίκες που έχουν εκτεθεί κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης σε εφαβιρένζη.
Μέχρι τον Ιούλιο 2013, το Μητρώο Κυήσεων υπό Αντιρετροϊικά (ΜΚΥΑ) είχε λάβει προοπτικές αναφορές 904 κυήσεων που είχαν εκτεθεί κατά το πρώτο τρίμηνο σε δοσολογικά σχήματα που περιέχουν εφαβιρένζη και είχαν ως αποτέλεσμα 766 ζώσες γεννήσεις. Αναφέρθηκε ότι ένα παιδί είχε ανωμαλία του νευρικού σωλήνα, και η συχνότητα και η εικόνα άλλων γενετικών ανωμαλιών ήταν παρόμοια με αυτή που παρουσιάσθηκε σε παιδιά που είχαν εκτεθεί σε δοσολογικά σχήματα που δεν περιέχουν εφαβιρένζη, καθώς επίσης και με εκείνων της ομάδας ελέγχου αρνητικών σε HIV. Η συχνότητα ανωμαλιών του νευρικού σωλήνα στον γενικό πληθυσμό κυμαίνεται από 0,5-1 περιστατικό ανά 1.000 ζώσες γεννήσεις.
Έχουν παρατηρηθεί δυσμορφίες σε έμβρυα πιθήκων που έλαβαν θεραπεία με εφαβιρένζη (βλέπε παράγραφο 5.3).
Θηλασμός
Η εφαβιρένζη έχει δειχθεί ότι εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις της εφαβιρένζης στα νεογέννητα/βρέφη. Ο κίνδυνος για το έμβρυο δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Ο θηλασμός πρέπει να διακοπεί κατά την διάρκεια της θεραπείας με εφαβιρένζη. Συνιστάται, οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV.
Γονιμότητα
Η επίδραση της εφαβιρένζης στην γονιμότητα των αρσενικών και θηλυκών αρουραίων έχει αξιολογηθεί μόνο σε δόσεις με τις οποίες επετεύχθησαν συστηματικές εκθέσεις στο φάρμακο ισοδύναμες με ή κάτω από αυτές που καταγράφηκαν σε ανθρώπους που έλαβαν τις συνιστώμενες δόσεις εφαβιρένζης. Σ' αυτές τις μελέτες, η εφαβιρένζη δεν παρέβλαψε το ζευγάρωμα ή την γονιμότητα των αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (δόσεις έως 100 mg/kg/bid), και δεν επηρέασε το σπέρμα ή τους απογόνους των αρουραίων που έλαβαν θεραπεία (δόσεις έως 200 mg/bid). Η αναπαραγωγική επίδοση σε απογόνους των θηλυκών αρουραίων που έλαβαν εφαβιρένζη δεν είχε επηρεασθεί.
ν
Η εφαβιρένζη μπορεί να προκαλέσει ζάλη, ελάττωση της ικανότητας συγκέντρωσης και/ή υπνηλία. Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται ότι σε περίπτωση που παρουσιάσουν αυτά τα συμπτώματα πρέπει να αποφεύγουν δυνητικά επικίνδυνες ενέργειες όπως το οδήγημα και τη χρήση μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Η εφαβιρένζη έχει μελετηθεί σε περισσότερους από 9.000 ασθενείς. Σε μία υπο-ομάδα 1.008 ενηλίκων ασθενών οι οποίοι σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες έλαβαν 600 mg εφαβιρένζη την ημέρα σε συνδυασμό με PIs και/ή με NRTIs, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία, τουλάχιστον μέτριας σοβαρότητας που αναφέρθηκαν σε τουλάχιστον 5% των ασθενών, ήταν εξάνθημα (11,6%), ζάλη (8,5%), ναυτία (8,0%), κεφαλαλγία (5,7%) και κόπωση (5,5%). Η ναυτία αναφέρθηκε με μεγαλύτερη συχνότητα στις ομάδες μαρτύρων. Οι πλέον αξιοσημείωτες ενέργειες συσχετιζόμενες με την εφαβιρένζη είναι εξάνθημα και συμπτώματα του νευρικού συστήματος. Τα συμπτώματα του νευρικού συστήματος συνήθως ξεκινούν κατά την έναρξη της θεραπείας και γενικά υποχωρούν μετά τις πρώτες 2 - 4 εβδομάδες. Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις όπως σύνδρομο Stevens-Johnson και πολύμορφο ερύθημα, ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες που συμπεριλαμβάνουν σοβαρή κατάθλιψη, θάνατο από αυτοκτονία, και συμπεριφορά ψυχωσικού τύπου, και σπασμούς, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εφαβιρένζη.
Η χορήγηση της εφαβιρένζης με τροφή μπορεί να αυξήσει την έκθεση στην εφαβιρένζη και μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας ενέργειες (βλέπε παράγραφο 4.4).
Τα σχήματα της μακράς διάρκειας του προφίλ ασφάλειας της εφαβιρένζης αξιολογήθηκαν σε μία ελεγχόμενη μελέτη (006), όπου οι ασθενείς έλαβαν είτε εφαβιρένζη + ζιδοβουδίνη + λαμιβουδίνη
(n = 412, διάμεση διάρκεια 180 εβδομάδες), εφαβιρένζη + ινδιναβίρη (n = 415, διάμεση διάρκεια 102 εβδομάδες) ή ινδιναβίρη + ζιδοβουδίνη + λαμιβουδίνη (n = 401, διάμεση διάρκεια 76 εβδομάδες). Τα σχήματα της μακράς διάρκειας της εφαβιρένζης σ΄αυτή τη μελέτη δεν σχετίσθηκαν με κάποιο νέο κίνδυνο για την ασφάλεια.
Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μέτριας ή μεγαλύτερης σοβαρότητας με πιθανή τουλάχιστον σχέση με το θεραπευτικό σχήμα (βάσει της αξιολόγησης των ερευνητών) που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες με εφαβιρένζη στη συνιστώμενη δοσολογία στη συνδυασμένη θεραπεία (n = 1.008) παρατίθενται παρακάτω. Επίσης στον πίνακα αναφέρονται με πλάγια γραφή ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου σε συσχετισμό με αντιρετροϊκά θεραπευτικά σχήματα που περιέχουν εφαβιρένζη. Η συχνότητα ορίζεται βάσει της ακόλουθης σχέσης: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100, < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), ή πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Όχι συχνές | υπερευαισθησία |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | |
| Συχνές | υπερτριγλυκεριδαιμία* |
| Όχι συχνές | υπερχοληστερολαιμία* |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |
| Συχνές | μη φυσιολογικά όνειρα, ανησυχία, κατάθλιψη, αϋπνία* |
| Όχι συχνές | συγκινησιακή αστάθεια, επιθετικότητα, κατάσταση σύγχυσης, διάθεση ευφορίας, ψευδαίσθηση, μανία, παράνοια, ψύχωση†, απόπειρα αυτοκτονίας, αυτοκτονικός ιδεασμός, κατατονία* |
| Σπάνιες | παραλήρημα ‡, νεύρωση‡, πράξη αυτοκτονίας‡,* |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Συχνές | διαταραχές παρεγκεφαλιδικού συντονισμού και ισορροπίας†, διαταραχές στην προσοχή (3,6 %), ζάλη (8,5 %), κεφαλαλγία (5,7 %), υπνηλία (2,0%)* |
| Όχι συχνές | διέγερση, αμνησία, αταξία, μη φυσιολογικός προσανατολισμός, σπασμοί, μη φυσιολογική σκέψη*, τρόμος† |
| Οφθαλμικές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | θολή όραση |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | |
| Όχι συχνές | εμβοές†, ίλιγγος |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | έξαψη† |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | |
| Συχνές | κοιλιακό άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος |
| Όχι συχνές | παγκρεατίτιδα |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | |
| Συχνές | ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη*, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη*, γ-γλουταμυλτρανσφεράση (GGT) αυξημένη* |
| Όχι συχνές | οξεία ηπατίτιδα |
| Σπάνιες | ηπατική ανεπάρκεια‡,* |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Πολύ συχνές | εξάνθημα (11.6%)* |
| Συχνές | κνησμός |
| Όχι συχνές | πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson* |
| Σπάνιες | φωτοαλλεργική δερματίτιδα† |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | |
| Όχι συχνές | γυναικομαστία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Συχνές | κόπωση |
*,†, ‡ Για περισσότερες πληροφορίες βλέπε παράγραφο Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Πληροφορίες σχετικά με την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου
† Αυτές οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ταυτοποιήθηκαν μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Ωστόσο, οι συχνότητες προσδιορίσθηκαν σύμφωνα με τα δεδομένα από 16 κλινικές δοκιμές (n=3.969).
‡ Αυτές οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις ταυτοποιήθηκαν μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου αλλά δεν αναφέρθηκαν ως περιστατικά σχετιζόμενα με το φάρμακο για τους ασθενείς που έλαβαν εφαβιρένζη σε 16 κλινικές δοκιμές. Η κατηγορία συχνότητας ως
«σπάνιες» ορίσθηκε σύμφωνα με την Οδηγία Α στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) (αναθεώρηση 2, Σεπτ. 2009) βάσει μίας εκτιμώμενης ανώτερης τιμής του 95% του διαστήματος εμπιστοσύνης για 0 περιστατικά δοθέντος του αριθμού των ασθενών που έλαβαν εφαβιρένζη σε αυτές τις κλινικές δοκιμές (n=3.969).
Εξάνθημα
Σε κλινικές μελέτες, 26 % των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε δόση 600 mg εφαβιρένζης εμφάνισαν δερματικό εξάνθημα σε σύγκριση με 17 % των ασθενών στις ομάδες ελέγχου. Το δερματικό εξάνθημα θεωρήθηκε ότι είναι σχετιζόμενο με την αγωγή σε 18 % των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εφαβιρένζη. Σοβαρού βαθμού εξάνθημα σημειώθηκε σε λιγότερο από 1 % των ασθενών οι οποίοι έλαβαν εφαβιρένζη και 1,7 % διέκοψαν τη θεραπεία λόγω του εξανθήματος. Η συχνότητα εμφανίσεως πολύμορφου ερυθήματος ή συνδρόμου Stevens-Johnson ήταν περίπου 0,1 %.
Τα εξανθήματα είναι συνήθως ήπιες έως μέτριες κηλιδοβλατιδώδεις δερματικές βλάβες οι οποίες σημειώνονται κατά τις πρώτες δύο εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας με εφαβιρένζη. Στους περισσότερους ασθενείς το εξάνθημα υποχωρεί με τη συνέχιση της θεραπείας με εφαβιρένζη εντός ενός μηνός. Η θεραπεία με εφαβιρένζη μπορεί να ξαναρχίσει σε ασθενείς στους οποίους διεκόπη λόγω του εξανθήματος. Συνιστάται η χρήση κατάλληλων αντιισταμινικών και/ή κορτικοστεροειδών κατά την επανέναρξη της θεραπείας με εφαβιρένζη.
Η εμπειρία με ασθενείς σε θεραπεία με εφαβιρένζη οι οποίοι διέκοψαν τη θεραπεία με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες της κατηγορίας NNRTI είναι περιορισμένη. Η συχνότητα επανεμφανιζόμενου εξανθήματος, που αναφέρθηκε, μετά την αλλαγή της θεραπείας από νεβιραπίνη σε εφαβιρένζη, με βάση κυρίως, αναδρομικά δεδομένα κοόρτηςαπό δημοσιευμένη βιβλιογραφία, κυμαίνεται από 13 έως 18 %, συγκρίσιμη με τη συχνότητα που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εφαβιρένζη σε κλινικές μελέτες (βλέπε παράγραφο 4.4).
Ψυχιατρικά συμπτώματα
Σοβαρές ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν εφαβιρένζη. Σε ελεγχόμενες μελέτες η συχνότητα ειδικών σοβαρών ψυχιατρικών συμβαμάτων ήταν:
| Αγωγή με Εφαβιρένζη | Αγωγή ελέγχου | |
| (n=1.008) | (n=635) | |
| - σοβαρή κατάθλιψη | 1,6 % | 0,6 % |
| - αυτοκτονικός ιδεασμός | 0,6 % | 0,3 % |
| - μη θανατηφόρες απόπειρες αυτοκτονίας | 0,4 % | 0 % |
| - επιθετική συμπεριφορά | 0,4 % | 0,3 % |
| - αντιδράσεις παράνοιας | 0,4 % | 0,3 % |
| - αντιδράσεις μανίας | 0,1 % | 0 % |
Ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικών διαταραχών φαίνεται να έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν αυτές τις σοβαρές ψυχιατρικές ανεπιθύμητες ενέργειες με συχνότητες για καθένα από τα παραπάνω συμβάματα να κυμαίνονται από 0,3 % για αντιδράσεις μανίας μέχρι 2,0 % και για τα δύο τη σοβαρή κατάθλιψη και τον αυτοκτονικό ιδεασμό. Έχουν επίσης γίνει αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για θάνατο από αυτοκτονία, παραλήρημα, συμπεριφορά ψυχωσικού τύπου και κατατονία.
Συμπτώματα από το νευρικό σύστημα
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, αναφέρθηκαν συχνά ανεπιθύμητες ενέργειες που συμπεριελάμβαναν, χωρίς να περιορίζονται σ’αυτά: ζάλη, αϋπνία, υπνηλία, ελάττωση της ικανότητας συγκέντρωσης και διαταραχές στα όνειρα. Συμπτώματα από το νευρικό σύστημα μέτριας έως σοβαρής έντασης παρουσιάσθηκαν στο 19 % (σοβαρά 2%) των ασθενών σε σύγκριση με 9 % (σοβαρά 1 %) των ασθενών που ελάμβαναν θεραπεία ελέγχου. Σε κλινικές μελέτες 2% των ασθενών, που έλαβαν εφαβιρένζη, διέκοψαν τη θεραπευτική αγωγή λόγω τέτοιων συμπτωμάτων.
Τα συμπτώματα του νευρικού συστήματος συνήθως ξεκινούν κατά την πρώτη ή τις δύο πρώτες ημέρες της θεραπείας και γενικά υποχωρούν μετά τις πρώτες 2 - 4 εβδομάδες. Σε μία μελέτη εθελοντών που δεν είχαν λοίμωξη, ένα αντιπροσωπευτικό σύμπτωμα του νευρικού συστήματος είχε ένα μέσο χρόνο έναρξης 1 ώρα μετά τη χορήγηση και μία μέση διάρκεια 3 ωρών. Συμπτώματα από το νευρικό σύστημα μπορεί να εμφανισθούν πολύ συχνότερα όταν η εφαβιρένζη λαμβάνεται ταυτόχρονα με γεύματα πιθανόν λόγω των αυξημένων επιπέδων εφαβιρένζης στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 5.2). Η λήψη των δόσεων κατά την κατάκλιση δείχνει να βελτιώνει την ανοχή αυτών των συμπτωμάτων και αυτό συνιστάται κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας και σε ασθενείς που συνεχίζουν να παρουσιάζουν αυτά τα συμπτώματα (βλέπε παράγραφο 4.2). Η μείωση των δόσεων ή ο κερματισμός της ημερήσιας δόσης δεν έχει δείξει να ωφελεί.
Η ανάλυση των μακράς διάρκειας δεδομένων έδειξε ότι, πέραν των 24 εβδομάδων, οι συχνότητες έναρξης νέων συμπτωμάτων του νευρικού συστήματος, ήταν γενικά παρόμοιες μεταξύ των ασθενών που ελάμβαναν εφαβιρένζη και αυτών της ομάδας ελέγχου.
Ηπατική ανεπάρκεια
Μερικές από τις αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για ηπατική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων ασθενών χωρίς προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ή άλλους παράγοντες κινδύνου, χαρακτηρίσθηκαν από αιφνίδια εξέλιξη, που οδήγησε σε ορισμένες περιπτώσεις σε μεταμόσχευση ή θάνατο.
Σύνδρομο Επανεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος
Σε HIV - οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Οστεονέκρωση
Εχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART). Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Διαταραχές εργαστηριακών εξετάσεων
Ηπατικά ένζυμα: αυξήσεις της AST και της ALT μεγαλύτερες από πέντε φορές το ανώτερο όριο των φυσιολογικών τιμών (ULN) παρατηρήθηκαν σε 3% από τους 1.008 ασθενείς που έλαβαν 600 mg εφαβιρένζη (5-8% μετά από θεραπεία μακράς διάρκειας στη μελέτη 006). Παρόμοιες αυξήσεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς, που έλαβαν σχήματα ελέγχου (5% μετά από θεραπεία μακράς διάρκειας). Αυξήσεις της GGT μεγαλύτερες από πέντε φορές του ULN παρατηρήθηκαν στο 4% του συνόλου των ασθενών που έλαβαν 600 mg εφαβιρένζη και.στο 1,5-2% των ασθενών που έλαβαν
σχήματα ελέγχου (7% των ασθενών που έλαβαν εφαβιρένζη και 3% των ασθενών που έλαβαν σχήματα ελέγχου μετά από θεραπεία μακράς διάρκειας). Μεμονωμένες αυξήσεις της GGT σε ασθενείς που ελάμβαναν εφαβιρένζη μπορεί να οφείλονται σε επαγωγή του ενζύμου. Στη μελέτη μακράς διάρκειας (006), 1% των ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας διέκοψε λόγω ηπατικών ή διαταραχών του χοληφόρου συστήματος.
Αμυλάση: έχουν παρατηρηθεί, σε μία υποομάδα κλινικής μελέτης με 1.008 ασθενείς, ασυμπτωματικές αυξήσεις στα επίπεδα της αμυλάσης του ορού μεγαλύτερες από 1,5 φορές από τα ανώτερα όρια του φυσιολογικού στο 10% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εφαβιρένζη και 6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δοσολογικά σχήματα ελέγχου. Η κλινική σημασία των ασυμπτωματικών αυξήσεων της αμυλάσης του ορού, είναι άγνωστη.
Mεταβολικές παράμετροι
Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ανεπιθύμητες ενέργειες στα παιδιά ήταν γενικά παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων ασθενών. Εξάνθημα έχει αναφερθεί πολύ συχνότερα στα παιδιά (59 από 182 (32%) που έλαβαν θεραπεία με εφαβιρένζη) και ήταν πολύ συχνότερα μεγαλύτερου βαθμού από ότι σε ενήλικες (αναφέρθηκε σοβαρό εξάνθημα σε 6 από 182 (3,3%) των παιδιών). Μπορεί να ληφθεί υπόψιν προφύλαξη στα παιδιά με κατάλληλα αντιισταμινικά πριν από την έναρξη της θεραπείας με εφαβιρένζη.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ηπατικά ένζυμα σε ασθενείς που είναι προσβεβλημένοι και από ηπατίτιδα B ή C
Από στοιχεία της μακράς διάρκειας μελέτης 006, 137 ασθενείς που έλαβαν σχήματα με εφαβιρένζη (μέση διάρκεια θεραπείας, 68 εβδομάδες) και 84 που έλαβαν σχήμα ελέγχου (διάμεση διάρκεια θεραπείας, 56 εβδομάδες) ήταν οροθετικοί για ηπατίτιδα Β (θετικοί στο αντιγόνο επιφάνειας) και/ή για την C (θετικοί για τα αντισώματα της ηπατίτιδας C). Ανάμεσα στους συν-μολυσμένους ασθενείς της μελέτης 006, αυξήσεις της AST μεγαλύτερες από πέντε φορές του ULN εμφανίσθηκαν σε 13 % των ασθενών που έλαβαν εφαβιρένζη και στο 7 % στις ομάδες ελέγχου και αυξήσεις της ALT μεγαλύτερες από πέντε φορές του ULN εμφανίσθηκαν σε 20 % και 7 % αντιστοίχως. Ανάμεσα στους συν-μολυσμένους ασθενείς, 3 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εφαβιρένζη και 2 % στην ομάδα ελέγχου διέκοψαν εξαιτίας ηπατικών διαταραχών (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Μερικοί ασθενείς οι οποίοι πήραν τυχαίως 600 mg δύο φορές ημερησίως ανέφεραν αυξημένα συμπτώματα από το νευρικό σύστημα. Ένας ασθενής εμφάνισε ακούσιες μυϊκές συσπάσεις.
Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με εφαβιρένζη πρέπει να αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα, στα οποία περιλαμβάνονται η παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να βοηθήσει στην προσπάθεια απομάκρυνσης της εφαβιρένζης που δεν έχει απορροφηθεί. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με εφαβιρένζη. Καθώς η εφαβιρένζη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες, η κάθαρση είναι απίθανο να απομακρύνει σημαντική ποσότητα αυτού από το αίμα.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EFAVIRENZ 600MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιικά για συστηματική χορήγηση, μη-νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης. Κωδικός ATC: J05AG03
Mηχανισμός δράσης
Η εφαβιρένζη είναι ένας NNRTI του HIV-1. Η εφαβιρένζη είναι ένας μη-ανταγωνιστικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (RT) του HIV-1 και δεν αναστέλλει σημαντικά την ανάστροφη μεταγραφάση (RT) του HIV-2 ή τις κυτταρικές DNA πολυμεράσες (α, β, γ ή δ).
Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς
Η επίδραση της εφαβιρένζης στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μια ανοικτού σχεδιασμού, θετικά ελεγχόμενη και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σταθερής μονής αλληλουχίας, 3 περιόδων,
3 θεραπειών διασταυρούμενη μελέτη QT σε έναν πληθυσμό 58 υγιών ατόμων με υψηλό ποσοστό έκφρασης πολυμορφισμών CYP2B6. Η μέση Cmax της εφαβιρένζης σε άτομα με γονότυπο CYP2B6
*6/*6, έπειτα από χορήγηση ημερήσιας δόσης 600 mg επί 14 ημέρες, ήταν 2,25 φορές μεγαλύτερη από τη μέση Cmax που παρατηρήθηκε σε άτομα με γονότυπο CYP2B6 *1/*1. Παρατηρήθηκε θετική σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης εφαβιρένζης και της παράτασης του διαστήματος QTc. Με βάση τη σχέση συγκέντρωσης-QTc, η μέση παράταση του διαστήματος QTc και η ανώτερη τιμή του 90% διαστήματος εμπιστοσύνης της είναι 8,7 ms και 11,3 ms σε άτομα με γονότυπο CYP2B6 *6/*6, έπειτα από χορήγηση ημερήσιας δόσης 600 mg επί 14 ημέρες (βλ. παράγραφο 4.5).
Αντι-ιική δράση
Η συγκέντρωση της αδέσμευτης εφαβιρένζης που απαιτείται για 90 έως 95% αναστολή του άγριου τύπου ή ανθεκτικών στο ζιδοβουδίνη εργαστηριακών και κλινικά απομονωμένων στελεχών in vitro κυμαίνονταν από 0,46 έως 6,8 nM σε σειρές λεμφοβλαστικών κυττάρων, περιφερικών μονοπύρηνων κυττάρων του αίματος (PBMCs) και σε καλλιέργειες μακροφάγων-μονοκυττάρων.
Ανθεκτικότητα
Η ισχύς της εφαβιρένζης σε καλλιέργεια κυττάρων έναντι ιικών παραλλαγών με υποκαταστάσεις αμινοξέων στις θέσεις 48, 108, 179, 181 ή 236 της ανάστροφης μεταγραφάσης (RT) ή έναντι παραλλαγών με υποκαταστάσεις αμινοξέων στην πρωτεάση ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε έναντι ιικών στελεχών άγριου τύπου. Οι απλές υποκαταστάσεις οι οποίες οδήγησαν στη μεγαλύτερη αντοχή στην εφαβιρένζη, σε κυτταρική καλλιέργεια, αντιστοιχούν σε αλλαγή μίας λευκίνης-προς-ισολευκίνη στη θέση 100 (L100I, αντίσταση 17 έως 22 φορές) και μία λυσίνη προς- ασπαραγίνη στη θέση 103 (Κ103Ν, αντίσταση 18 έως 33 φορές). Μεγαλύτερη από 100 φορές απώλεια ευαισθησίας παρατηρήθηκε έναντι παραλλαγών του HIV που εκφράζουν την Κ103Ν επιπλέον άλλων υποκαταστάσεων αμινοξέων στην ανάστροφη μεταγραφάση (RT).
Η Κ103Ν ήταν η πιο συχνά παρατηρούμενη υποκατάσταση RT σε ιικά απομονωμένα στελέχη από ασθενείς στους οποίους σημειώθηκε μία σημαντική απότομη αύξηση στο ιικό φορτίο κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με εφαβιρένζη σε συνδυασμό με indinavir ή ζιδοβουδίνη + lamivudine. Η μετάλλαξη αυτή παρατηρήθηκε στο 90% των ασθενών που έλαβαν εφαβιρένζη και είχαν αποτυχημένο ιολογικό έλεγχο. Παρατηρήθηκαν επίσης υποκαταστάσεις στις θέσεις 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ή 225 της RT αλλά με μικρότερη συχνότητα, και συχνά μόνο σε συνδυασμό με την Κ103Ν. Το σχήμα των υποκαταστάσεων αμινοξέων στην RT σχετιζόμενων με αντίσταση στην εφαβιρένζη ήταν ανεξάρτητο από τα άλλα αντι-ιικά φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό με την εφαβιρένζη.
Διασταυρούμενη αντοχή
Το προφίλ διασταυρούμενης αντοχής στην εφαβιρένζη, στο nevirapine και στο delavirdine, σε κυτταρική καλλιέργεια έδειξε ότι η Κ103Ν υποκατάσταση προσδίδει απώλεια ευαισθησίας και στους τρεις αναστολείς ΝNRTI. Δύο από τα τρία κλινικά απομονωμένα στελέχη με αντίσταση στο delavirdine που εξετάσθηκαν είχαν διασταυρούμενη αντίσταση στην εφαβιρένζη και περιείχαν την υποκατάσταση Κ103Ν. Ένα τρίτο απομονωμένο στέλεχος το οποίο έφερε μία υποκατάσταση στη θέση 236 της ανάστροφης μεταγραφάσης (RΤ) δεν είχε διασταυρούμενη αντίσταση στην εφαβιρένζη.
Ιικά απομονωμένα στελέχη από περιφερικά μονοπύρηνα κύτταρα στο αίμα (PBMCs) ασθενών που συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες της εφαβιρένζης και τα οποία παρουσίασαν στοιχεία αποτυχίας της θεραπευτικής αγωγής (απότομη αύξηση του ιικού φορτίου), εκτιμήθηκαν ως προς την ευαισθησία σε μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI). Δεκατρία απομονωμένα στελέχη που είχαν προηγουμένως χαρακτηριστεί ως ανθεκτικά στην εφαβιρένζη ήταν επίσης ανθεκτικά και στα nevirapine και delavirdine. Πέντε από αυτά τα απομονωμένα στελέχη με αντοχή σε ΝNRTI βρέθηκαν να έχουν Κ103Ν ή υποκατάσταση από βαλίνη-προς-ισολευκίνη στη θέση 108 (V1081) στην ανάστροφη μεταγραφάση (RT). Τρία από τα απομονωμένα στελέχη που εξετάσθηκαν και στα οποία σημειώθηκε αποτυχία της θεραπείας με εφαβιρένζη βρέθηκε σε κυτταρική καλλιέργεια ότι παρέμειναν ευαίσθητα στην εφαβιρένζη καθώς επίσης ευαίσθητα και στα nevirapine και delavirdine.
H πιθανότητα διασταυρούμενης αντοχής μεταξύ της εφαβιρένζης και των PIs είναι χαμηλή, λόγω των διαφορετικών ενζύμων στόχων που εμπλέκονται. Η πιθανότητα για διασταυρούμενη αντίσταση ανάμεσα στην εφαβιρένζη και στα NRTI είναι χαμηλή λόγω των διαφορετικών θέσεων δέσμευσης στο στόχο και του διαφορετικού μηχανισμού δράσης.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η εφαβιρένζη δεν έχει μελετηθεί σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με προχωρημένη ΗΙV νόσο, δηλαδή σε ασθενείς με αριθμό CD4 κυττάρων < 50 κύτταρα/mm3 ή σε ασθενείς που έχουν προηγούμενα λάβει PI ή ΝNRTI. Είναι περιορισμένη η εμπειρία από ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με συνδυασμένα θεραπευτικά σχήματα που περιλαμβάνουν διδανοσίνη ή ζαλσιταβίνη.
Δύο ελεγχόμενες μελέτες (006 και ACTG 364) διάρκειας περίπου ενός έτους με εφαβιρένζη σε συνδυασμό με NRTIs και/ή PIs, κατέδειξαν μείωση του ιικού φορτίου κάτω από τα όρια ποσοτικής μέτρησης της ανάλυσης και αύξησαν τα CD4 λεμφοκύτταρα σε ασθενείς με HIV λοίμωξη που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε αντιρετροϊική θεραπεία και σε ασθενείς στους οποίους είχε χορηγηθεί αγωγή με NRTI. Η μελέτη 020 έδειξε παρόμοια δράση στους ασθενείς με λοίμωξη στους οποίους είχε χορηγηθεί αγωγή με NRTI σε όλη τη διάρκεια των 24 εβδομάδων. Σε αυτές τις μελέτες η δόση της εφαβιρένζης ήταν 600 mg μία φορά την ημέρα, η δόση του indinavir ήταν 1.000 mg κάθε 8 ώρες όταν χρησιμοποιήθηκε μαζί με την εφαβιρένζη και 800 mg κάθε 8 ώρες όταν χρησιμοποιήθηκε χωρίς την εφαβιρένζη. Η δόση της νελφιναβίρης ήταν 750 mg τρεις φορές την ημέρα. Οι συνήθεις δόσεις των NRTI χορηγούμενων κάθε 12 ώρες χρησιμοποιήθηκαν σε κάθε μία από αυτές τις μελέτες.
Στη μελέτη 006, μία ανοιχτή τυχαιποιημένη μελέτη, συγκρίθηκε εφαβιρένζη + ζιδοβουδίνη + λαμιβουδίνη ή εφαβιρένζη + ινδιναβίρη με ινδιναβίρη + ζιδοβουδίνη + λαμιβουδίνη σε 1.266 ασθενείς όπου απαιτήθηκε να μην είχαν λάβει εφαβιρένζη-, lamivudine-, NNRTI-, και PI- κατά την εισαγωγή τους στη μελέτη. Η μέση αρχική τιμή των κυττάρων CD4 ήταν 341 κύτταρα/mm3 και η μέση αρχική τιμή του επιπέδου HIV-RNA ήταν 60.250 αντίγραφα/ml. Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας για την μελέτη 006 σε μία υποομάδα 614 ασθενών οι οποίοι εισήχθησαν τουλάχιστον για 48 εβδομάδες παρατίθενται στον Πίνακα 2. Στην ανάλυση των ποσοστών ανταπόκρισης (οι μη ολοκληρώσαντες ισοδυναμούν με αποτυχία ανάλυσης [NC = F]), ασθενείς που διέκοψαν την μελέτη νωρίς για οποιοδήποτε λόγο ή ασθενείς στους οποίους παραλήφθηκε μία μέτρηση HIV-RNA, η οποία είχε προηγηθεί ή ήταν ακόλουθη της μέτρησης πάνω από το ποσοτικό όριο, θεωρήθηκαν με HIV- RNA πάνω από 50 ή πάνω από 400 αντίγραφα/ml για τα παραλειφθέντα χρονικά σημεία.
Πίνακας 2: Στοιχεία αποτελεσματικότητας από την μελέτη 006
| Θεραπευτικό σχήμαd | n | Ποσοστά ανταπόκρισης (NC = F a) HIV-RNA πλάσματος | Μέση αλλαγή από τις αρχικές τιμές-Μετρήσεις κυττάρων CD4κύτταρα/mm3 (S.E.M. c) | |
| < 400αντίγραφα/ml (95% C.I.b) | <50 αντίγραφα/ml(95% C.I.b) | |||
| 48 εβδομάδες | 48 εβδομάδες | 48 εβδομάδες | ||
| EFV + | 202 | 67% | 62% | 187 |
| ZDV + 3TC | (60%, 73%) | (55%, 69%) | (11,8) | |
| EFV + IDV | 206 | 54% | 48% | 177 |
| (47%, 61%) | (41%, 55%) | (11,3) | ||
| IDV + | 206 | 45% | 40% | 153 |
| ZDV + 3TC | (38%, 52%) | (34%, 47%) | (12,3) | |
a NC = F, noncompleter = failure.
b C.I., διάστημα εμπιστοσύνης για την αναλογία των ασθενών που ανταποκρίθηκαν.
c S.E.M., standard error of the mean (τυπικό σφάλμα από τη μέση τιμή).
d EFV, efavirenz˙ ZDV, ζιδοβουδίνη˙ 3TC, lamivudine˙ IDV, indinavir.
Τα αποτελέσματα μακράς διάρκειας της μελέτης 006 κατά την διάρκεια των 168 εβδομάδων (160 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη της θεραπείας με EFV + IDV, 196 ασθενείς με EFV + ZDV + 3TC και 127 ασθενείς με IDV + ZDV + 3TC, αντιστοίχως), υποστηρίζουν σταθερότητα στην ανταπόκριση από απόψεως αναλογιών των ασθενών με HIV-RNA < 400 αντίγραφα/ml, HIV-RNA < 50 αντίγραφα/ml και από απόψεως κύριας αλλαγής από τον αρχικό αριθμό των κυττάρων CD4.
Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας των μελετών ACTG 364 and 020, παρουσιάζονται στον πίνακα 3. Στην μελέτη ACTG 364 τυχαιοποιήθηκαν 196 ασθενείς, οι οποίοι ελάμβαναν NRTIs αλλά όχι με ΑΠ ή ΝΝΡΤΙs. Στην μελέτη 020 τυχαιοποιήθηκαν 327 ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν NRTIs αλλά όχι με ΑΠ ή ΝΝΡΤΙs. Οι θεράποντες γιατροί μπορούσαν να αλλάξουν το NRTI σχήμα των ασθενών τους μετά την είσοδό τους στην μελέτη. Τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν υψηλότερα στους ασθενείς που άλλαξαν τη θεραπεία των NRTIs.
Πίνακας 3: Στοιχεία αποτελεσματικότητας από τις μελέτες ACTG 364 και 020
| Ποσοστά ανταπόκρισης (NC = Fa) HIV-RNA πλάσματος | Μέση αλλαγή από τις αρχικές τιμές-Μετρήσειςκυττάρων CD4 | ||||||
| Aριθμός μελέτης/ Θεραπευτικά σχήματαb | n | % | (95% C.I.c) | % | (95% C.I.c) | κύτταρα/mm3 | (S.E.M.d) |
| Μελέτη ACTG 36448 εβδομάδες | < 500 αντίγραφα/ml | < 50 αντίγραφα/ml | |||||
| EFV + NFV +NRTIs | 65 | 70 | (59, 82) | --- | --- | 107 | (17,9) |
| EFV + NRTIs | 65 | 58 | (46, 70) | --- | --- | 114 | (21,0) |
| NFV + NRTIs | 66 | 30 | (19, 42) | --- | --- | 94 | (13,6) |
| Μελέτη 02024 εβδομάδες | < 400 αντίγραφα/ml | < 50 αντίγραφα/ml | |||||
| EFV + IDV +NRTIs | 157 | 60 | (52, 68) | 49 | (41, 58) | 104 | (9,1) |
| IDV + NRTIs | 170 | 51 | (43, 59) | 38 | (30, 45) | 77 | (9,9) |
a NC = F, noncompleter = failure.
b EFV, efavirenz˙ ZDV, ζιδοβουδίνη˙ 3TC, lamivudine˙ IDV, indinavir˙ NRTI, nucleoside reverse
transcriptase inhibitor˙ NFV, nelfinavir.
c C.I., διάστημα εμπιστοσύνης για την αναλογία των ασθενών που ανταποκρίθηκαν.
d S.E.M., standard error of the mean (τυπικό σφάλμα από τη μέση τιμή).
---, δεν μελετήθηκε.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η μελέτη AI266922 ήταν μία ανοικτής επισήμανσης μελέτη για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της αντι-ιικής δράσης της εφαβιρένζης σε συνδυασμό με διδανοσίνη και εμτρισιταβίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με και χωρίς πρότερη αντιτρετροϊική εμπειρία. Τριάντα επτά ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως 6 ετών (διάμεσος 0,7 έτη) έλαβαν θεραπεία με εφαβιρένζη. Κατά την έναρξη, το διάμεσο HIV-1 RNA στο πλάσμα ήταν
5,88 log10 αντίγραφα/ml, ο διάμεσος αριθμός των κυττάρων CD4+ ήταν 1.144 κύτταρα/mm3 και το διάμεσο ποσοστό των CD4+ ήταν 25%. Ο διάμεσος χρόνος στη θεραπεία της μελέτης ήταν
132 εβδομάδες. Το 27% των ασθενών διακόπηκαν πριν από την Εβδομάδα 48. Με χρήση της ανάλυσης ΙΤΤ, τα συνολικά ποσοστά ασθενών με HIV RNA <400 αντίγραφα/ml και
<50 αντίγραφα/ml κατά την Εβδομάδα 48 ήταν 57% (21/37) και 46% (17/37), αντιστοίχως. Η διάμεση αύξηση του αριθμού των CD4+ από την έναρξη στις 48 εβδομάδες ήταν 215 κύτταρα/mm3 και η διάμεση αύξηση του ποσοστού των CD4+ ήταν 6%.
Η μελέτη PACTG 1021 ήταν μία ανοικτής επισήμανσης μελέτη για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της αντι-ιικής δράσης της εφαβιρένζης σε συνδυασμό με διδανοσίνη και εμτρισιταβίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς χωρίς πρότερη αντιρετροϊική εμπειρία. Σαράντα τρεις ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως 21 ετών (διάμεση ηλικία 9,6 ετών) έλαβαν δόση εφαβιρένζης. Κατά την έναρξη, το διάμεσο HIV-1 RNA στο πλάσμα ήταν 4,8 log10 αντίγραφα/ml, ο διάμεσος αριθμός των κυττάρων CD4+ ήταν 367 κύτταρα/mm3 και το διάμεσο ποσοστό των CD4+ ήταν 18%. Ο διάμεσος χρόνος στη θεραπεία της μελέτης ήταν 181 εβδομάδες. Το 16% των ασθενών διακόπηκαν πριν από την Εβδομάδα 48. Με χρήση της ανάλυσης ΙΤΤ, τα συνολικά ποσοστά ασθενών με HIV RNA <400 αντίγραφα/ml και <50 αντίγραφα/ml κατά την Εβδομάδα 48 ήταν 77% (33/43) και 70% (30/43), αντιστοίχως. Η διάμεση αύξηση του αριθμού των CD4+ από την έναρξη στις 48 εβδομάδες ήταν 238 κύτταρα/mm3 και η διάμεση αύξηση του ποσοστού των CD4+ ήταν 13%.
Η μελέτη PACTG 382 ήταν μία ανοικτής επισήμανσης μελέτη για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της αντι-ιικής δράσης της εφαβιρένζης σε συνδυασμό με νελφιναβίρη και ένα NRTI σε παιδιατρικούς ασθενείς χωρίς πρότερη αντιρετροϊική εμπειρία και με πρότερη εμπειρία με NRTI. Εκατόν δύο ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως 16 ετών (διάμεση ηλικία 5,7 ετών) έλαβαν θεραπεία με εφαβιρένζη. Ογδόντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχαν λάβει πρότερη αντιρετροϊική θεραπεία. Κατά την έναρξη, το διάμεσο HIV-1 RNA στο πλάσμα ήταν 4,57 log10 αντίγραφα/ml, ο διάμεσος αριθμός των κυττάρων CD4+ ήταν 755 κύτταρα/mm3 και το διάμεσο ποσοστό των CD4+ ήταν 30%. Ο διάμεσος χρόνος στη θεραπεία της μελέτης ήταν
118 εβδομάδες. Το 25% των ασθενών διακόπηκαν πριν από την Εβδομάδα 48. Με χρήση της ανάλυσης ΙΤΤ, τα συνολικά ποσοστά ασθενών με HIV RNA <400 αντίγραφα/ml και
<50 αντίγραφα/ml κατά την Εβδομάδα 48 ήταν 57% (58/102) και 43% (44/102), αντιστοίχως. Η διάμεση αύξηση του αριθμού των CD4+ από την έναρξη στις 48 εβδομάδες ήταν 128 κύτταρα/mm3 και η διάμεση αύξηση του ποσοστού των CD4+ ήταν 5%.
Απορρόφηση
Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της εφαβιρένζης στο πλάσμα 1,6 - 9,1 μικροΜ επιτεύχθηκαν εντός 5 ωρών μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσεων από το στόμα από 100 mg έως 1.600 mg σε μη μολυσμένους εθελοντές. Δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) και στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης AUC παρατηρήθηκαν για δόσεις έως 1.600 mg. Οι αυξήσεις ήταν λιγότερο από αναλογικές γεγονός που υπονοεί μειωμένη απορρόφηση σε υψηλότερες δόσεις. Ο χρόνος μέχρι τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (3 - 5 ώρες) δεν μεταβλήθηκε μετά από πολλαπλές δόσεις και οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν σε 6 - 7 ημέρες.
Σε προσβεβλημένους με HIV ασθενείς σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι μέσες τιμές συγκεντρώσεως Cmax, Cmin, και AUC ήταν γραμμικές με ημερήσιες δόσεις 200 mg, 400 mg και
600 mg. Σε 35 ασθενείς που έπαιρναν 600 mg εφαβιρένζη μία φορά την ημέρα, οι συγκεντρώσεις Cmax
σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 12,9 μΜ ± 3.7 μικροΜ (29%) [μέσες συγκεντρώσεις ± S.D. (% C.V.)], οι ελάχιστες συγκεντρώσεις Cmin σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 5,6 ± 3.2 μΜ (57%) και AUC ήταν 184 ± 73 μικροΜ·h.(40%).
Επίδραση της τροφής
Η AUC και η Cmax μιας εφάπαξ δόσης 600 mg επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων εφαβιρένζης σε μη μολυσμένους εθελοντές αυξήθηκε σε 28%, (90% CI: 22 - 33%) και 79% (90% CI: 58 - 102%) αντίστοιχα, όταν δόθηκε μαζί με γεύμα υψηλών λιπαρών σε σχέση με συνθήκες νηστείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Κατανομή
Η εφαβιρένζη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό (περίπου 99,5 - 99,75%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, κυρίως με την αλβουμίνη. Σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη (n = 9), οι οποίοι έλαβαν 200 έως 600 mg εφαβιρένζη μία φορά την ημέρα για τουλάχιστον ένα μήνα, οι συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κυμαίνονταν από 0,26 έως 1,19% (μέσος όρος 0,69%) των αντίστοιχων συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Αυτή η αναλογία είναι κατά προσέγγιση 3 φορές μεγαλύτερη από το μη δεσμευμένο με πρωτεΐνες (ελεύθερο) κλάσμα της εφαβιρένζης στο πλάσμα.
Βιομετατροπή
Μελέτες στον άνθρωπο και μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος, έχουν επιδείξει ότι η εφαβιρένζη μεταβολίζεται κυρίως από το σύστημα Ρ450 του κυτοχρώματος σε υδροξυλιωμένους μεταβολίτες και ακολουθεί γλυκουρονιδίωση αυτών των υδροξυλιωμένων μεταβολιτών. Αυτοί οι μεταβολίτες είναι ουσιαστικά ανενεργοί έναντι του HIV-1. Οι in vitro μελέτες υποδηλώνουν ότι τα CYP3A4 και CYP2B6 είναι τα κύρια ισοένζυμα που είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό της εφαβιρένζης και ότι αυτό αναστέλλει στο Ρ450 τα ισοένζυμα 2C9, 2C19 και 3A4. Στις in vitro μελέτες, η εφαβιρένζη δεν ανέστειλε το CYP2E1 και ανέστειλε το CYP2D6 και το CYP1A2, μόνο σε συγκεντρώσεις πολύ πάνω από αυτές που επιτυγχάνονται κλινικά.
Η έκθεση του πλάσματος στην εφαβιρένζη μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με ομοζυγωτική γενετική παραλαγή G516T του ισοενζύμου CYP2B6. Οι κλινικές επιπλοκές αυτού του είδους συσχέτισης δεν είναι γνωστές. Ωστόσο, η πιθανότητα για αυξημένη συχνότητα εμφάνισης και σοβαρότητα ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την εφαβιρένζη, δεν μπορεί να αποκλεισθεί.
Η εφαβιρένζη έχει δειχθεί ότι επάγει τα CYP3A4 και CYP2B6, με αποτέλεσμα την επαγωγή του ίδιου του μεταβολισμού τους που μπορεί να έχει κλινική σημασία σε ορισμένους ασθενείς. Σε μη προσβεβλημένους εθελοντές, πολλαπλές δόσεις των 200 - 400 mg την ημέρα για 10 ημέρες είχαν ως αποτέλεσμα μικρότερη από την προβλεπόμενη έκταση της συσσώρευσης (22 - 42 % χαμηλότερη) και μικρότερο τελικό χρόνο ημιζωής σε σύγκριση με την χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης (βλέπε παρακάτω). Η εφαβιρένζη έχει επίσης δειχθεί ότι επάγει το UGT1A1. Οι εκθέσεις στη ραλτεγκραβίρη (ένα υπόστρωμα του UGT1A1) μειώνονται με την παρουσία της εφαβιρένζης (βλέπε παράγραφο 4.5, πίνακας 1).
Αν και τα in vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η εφαβιρένζη αναστέλλει τα CYP2C9 και CYP2C19, υπάρχουν αντικρουόμενες αναφορές τόσο για αυξημένες όσο και για μειωμένες εκθέσεις στα υποστρώματα αυτών των ενζύμων όταν συγχορηγούνται in vivo με εφαβιρένζη. Η καθαρή επίδραση της συγχορήγησης δεν είναι σαφής.
Αποβολή
Η εφαβιρένζη έχει σχετικά μεγάλη τελική ημιζωή τουλάχιστον 52 έως 76 ώρες μετά από εφάπαξ δόσεις και 40 - 55 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις. Περίπου 14 - 34 % μιας ραδιοσεσημασμένης δόσης της εφαβιρένζης ανακτήθηκε στα ούρα και λιγότερο από 1 % της δόσης αποβλήθηκε στα ούρα ως αναλλοίωη εφαβιρένζη.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μία μελέτη εφάπαξ δόσης, η ημίσεια ζωή διπλασιάσθηκε στον ένα ασθενή με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία Γ), δείχνοντας μία πιθανότητα για μεγαλύτερου βαθμού συσσώρευση. Μία μελέτη πολλαπλών δόσεων δεν έδειξε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της εφαβιρένζης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία Α), σε σύγκριση με μάρτυρες. Δεν υπήρξαν επαρκή δεδομένα ώστε να προσδιορισθεί εάν η μέτρια ή η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία Β ή Γ) επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της εφαβιρένζης.
Φύλο, φυλή, ηλικιωμένοι
Η φαρμακοκινητική της εφαβιρένζης σε ασθενείς φαίνεται να είναι όμοια μεταξύ γυναικών και ανδρών και μεταξύ των φυλετικών ομάδων ασθενών, που μελετήθηκαν. Αν και περιορισμένα στοιχεία, αναφέρουν ότι γυναίκες καθώς και Ασιάτες ασθενείς και ασθενείς από την Νήσο του Ειρηνικού (Pasific Island) μπορεί να έχουν υψηλότερη έκθεση στην εφαβιρένζη, δεν εμφανίζονται να είναι λιγότερο ανεκτικοί στην εφαβιρένζη. Δεν έχουν γίνει μελέτες φαρμακοκινητικής σε ηλικιωμένους.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για την εφαβιρένζη σταθερής κατάστασης σε παιδιατρικούς ασθενείς είχαν προβλεφθεί από ένα φαρμακοκινητικό πληθυσμιακό μοντέλο και συνοψίζονται στον Πίνακα 4 ανά εύρος βάρους που αντιστοιχεί στις συνιστώμενες δόσεις.
Πίνακας 4: Προβλεπόμενη φαρμακοκινητική εφαβιρένζης σταθερής κατάστασης (καψάκια/διασπορά καψακίου) σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη HIV
| Σωματικό βάρος | Δόση | Μέση AUC(0-24)µM·h | Μέση Cmaxµg/mL | Μέση Cminµg/mL |
| 3,5-5 kg | 100 mg | 220,52 | 5,81 | 2,43 |
| 5-7,5 kg | 150 mg | 262,62 | 7,07 | 2,71 |
| 7,5-10 kg | 200 mg | 284,28 | 7,75 | 2,87 |
| 10-15 kg | 200 mg | 238,14 | 6,54 | 2,32 |
| 15-20 kg | 250 mg | 233,98 | 6,47 | 2,3 |
| 20-25 kg | 300 mg | 257,56 | 7,04 | 2,55 |
| 25-32,5 kg | 350 mg | 262,37 | 7,12 | 2,68 |
| 32,5-40 kg | 400 mg | 259,79 | 6,96 | 2,69 |
| >40 kg | 600 mg | 254,78 | 6,57 | 2,82 |
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EFAVIRENZ 600MG/TAB
Πυρήνας
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Νάτριο λαουρυλοθειικό
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (Τύπου A) Πολοξαμερή 407
Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη
Υπρομελλόζη 6cP (HPMC 2910)
Λακτόζη μονοϋδρική Τιτανίου διοξείδιο
Πολυαιθυλενογλυκόλη/PEG 3350
Τριακετίνη 3
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο
Γι’ αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτούνται ιδιαίτερες συνθήκες για τη φύλαξη.
Λευκές αδιαφανείς PVC/PVdC-αλουμινίου ή αλουμινίου-αλουμινίου κυψέλες σε κουτί που περιέχει 30 ή 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
30 x 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο σε λευκές αδιαφανείς PVC/PVdC-αλουμινίου ή αλουμινίου-αλουμινίου διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης.
90 x 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο σε λευκές αδιαφανείς PVC/PVdC-αλουμινίου διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης.
Πολλαπλή συσκευασία (τύπου δεσμίδας) που περιέχει 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
(3 συσκευασίες των 30 x 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο) σε λευκές αδιαφανείς PVC/PVdC- αλουμινίου ή αλουμινίου-αλουμινίου διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης.
Πολλαπλή συσκευασία (κουτί) που περιέχει 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (3 συσκευασίες των 30 x 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο) σε λευκές αδιαφανείς PVC/PVdC-αλουμινίου ή αλουμινίου-αλουμινίου διάτρητες κυψέλες μονάδων δόσης.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.