ELIQUIS GRA.OP.CAP 0.15MG/CAP

Θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 28 ημερών έως κάτω των 18 ετών.

Δοσολογία

Θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς με βάρος 4 kg έως < 5 kg

Η θεραπεία με apixaban για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 28 ημερών έως κάτω των 18 ετών θα πρέπει να αρχίζει μετά από τουλάχιστον 5 ημέρες αρχικής παρεντερικής αντιπηκτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1).

Η συνιστώμενη δόση του apixaban βασίζεται στο σωματικό βάρος του ασθενούς όπως φαίνεται στον Πίνακα 1. Η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τη κλίμακα σωματικού βάρους καθώς εξελίσσεται η θεραπεία. Για ασθενείς με βάρος ≥ 35 kg, τα Eliquis 2,5 mg και 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπορούν να χορηγηθούν δύο φορές ημερησίως, χωρίς να γίνεται υπέρβαση της μέγιστης ημερήσιας δόσης. Για οδηγίες δοσολογίας ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος Eliquis 2,5 mg και 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Για σωματικό βάρος που δεν αναφέρεται στον πίνακα δοσολογίας, δεν μπορεί να γίνει σύσταση δοσολογίας.

Πίνακας 1: Συστάσεις δόσης για τη θεραπεία της ΦΘΕ και την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς ανάλογα με το σωματικό βάρος kg (μετά την αρχική παρεντερική αντιπηκτική θεραπεία)

Με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας της ΦΘΕ στον παιδιατρικό πληθυσμό, η διάρκεια της συνολικής θεραπείας πρέπει να εξατομικεύεται μετά από προσεκτική αξιολόγηση του θεραπευτικού οφέλους και του κινδύνου αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Παράλειψη δόσεων

Μια παραλειφθείσα πρωινή δόση θα πρέπει να λαμβάνεται αμέσως μόλις γίνει αντιληπτή η παράλειψη και μπορεί να ληφθεί μαζί με τη βραδινή δόση. Μια παραλειφθείσα βραδινή δόση μπορεί να ληφθεί μόνο το ίδιο βράδυ, ο ασθενής δεν θα πρέπει να λάβει δύο δόσεις το επόμενο πρωί. Ο ασθενής θα πρέπει να συνεχίσει την πρόσληψη της τακτικής δόσης δύο φορές ημερησίως σύμφωνα με τις συστάσεις την επόμενη ημέρα.

Αλλαγή θεραπείας

Η αλλαγή της θεραπείας από παρεντερικά αντιπηκτικά σε Eliquis (και αντιστρόφως) μπορεί να γίνει στην επόμενη προγραμματισμένη δόση (βλ. παράγραφο 4.5). Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν

πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα.

Αλλαγή της θεραπείας από ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ (VKA) σε Eliquis

Κατά τη μεταπήδηση ασθενών από θεραπεία με ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ (VKA) σε Eliquis, πρέπει να διακόπτεται η βαρφαρίνη ή η άλλη θεραπεία με VKA και να ξεκινά το Eliquis όταν το διεθνές κανονικοποιημένο πηλίκο (INR) είναι < 2.

Αλλαγή της θεραπείας από Eliquis σε VKA

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για παιδιατρικούς ασθενείς.

Κατά τη μεταπήδηση ασθενών από θεραπεία με Eliquis σε θεραπεία με VKA, πρέπει να συνεχίζεται η χορήγηση του Eliquis για τουλάχιστον 2 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με VKA. Μετά από 2 ημέρες συγχορήγησης του Eliquis με θεραπεία VKA, πρέπει να πραγματοποιηθεί μέτρηση του INR πριν από την επόμενη προγραμματισμένη δόση του Eliquis. Η συγχορήγηση του Eliquis με θεραπεία VKA πρέπει να συνεχιστεί έως ότου το INR να γίνει ≥ 2.

Νεφρική δυσλειτουργία

Ενήλικες ασθενείς

Σε ενήλικες ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις:

• για την πρόληψη της ΦΘΕ σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος (πρόληψη ΦΘΕ), τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ), δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

• για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και με κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg/dL (133 micromole/L) που σχετίζεται με ηλικία

  ≥ 80 ετών ή σωματικό βάρος ≤ 60 kg, απαιτείται μείωση της δόσης (για λεπτομέρειες, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του Eliquis 2,5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία). Ελλείψει άλλων κριτηρίων για μείωση της δόσης (ηλικία, βάρος σώματος), δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

  Σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min), ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2):

• για την πρόληψη της ΦΘΕ σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος (πρόληψη ΦΘΕ), τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ), το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή

• για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση apixaban των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως.

Καθώς δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/min ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, το apixaban δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Με βάση δεδομένα σε ενήλικες και περιορισμένα δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2), δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Το apixaban δεν συνιστάται σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία

Το apixaban δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Το Eliquis αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετιζόμενο κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4. και 5.2).

Πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh κατηγορία A ή B). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT)/ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) >2 x ULN ή ολικής χολερυθρίνης ≥ 1,5 x ULN εξαιρέθηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, το Eliquis θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Πριν από την έναρξη του Eliquis, πρέπει να πραγματοποιείται εξέταση ηπατικής λειτουργίας.

Σωματικό βάρος

Η χορήγηση του apixaban σε παιδιά βασίζεται σε σχήμα σταθερής δόσης ανά κλίμακα σωματικού βάρους (βλ. παράγραφο 4.2).

Φύλο

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eliquis σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 28 ημερών έως κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί σε άλλες ενδείξεις εκτός από τη θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) και την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε νεογνά και για άλλες ενδείξεις (βλ. επίσης παράγραφο 5.1). Ως εκ τούτου, το Eliquis δεν συνιστάται για χρήση σε νεογνά και σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 28 ημερών έως κάτω των 18 ετών σε ενδείξεις άλλες εκτός από τη θεραπεία της ΦΘΕ και την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ.

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Eliquis σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί για την ένδειξη της πρόληψης της θρομβοεμβολής. Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την πρόληψη της θρομβοεμβολής περιγράφονται στην

παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση

Κάθε καψάκιο για άνοιγμα προορίζεται για μία μόνο χρήση.

Το καψάκιο για άνοιγμα ΔΕΝ θα πρέπει να καταπίνεται. Το καψάκιο πρέπει να ανοιχτεί και όλο το περιεχόμενο πρέπει να διαβραχεί με υγρό και να χορηγηθεί. Τα κοκκία Eliquis πρέπει να αναμιγνύονται είτε με νερό, είτε με βρεφικό γάλα, όπως περιγράφεται στις οδηγίες χρήσης (IFU). Το υγρό μείγμα θα πρέπει να χορηγηθεί μέσα σε διάστημα 2 ωρών από την παρασκευή του.

Εναλλακτικά, για ασθενείς που έχουν δυσκολία κατάποσης, το υγρό μείγμα μπορεί να χορηγηθεί μέσω σωλήνα γαστροστομίας και ρινογαστρικού σωλήνα.

Λεπτομερείς οδηγίες για τη χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος παρέχονται στις Οδηγίες χρήσης.

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Ενεργή κλινικά σημαντική αιμορραγία.

• Ηπατική νόσος σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετιζόμενο κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 5.2).

• Βλάβη ή πάθηση εφόσον θεωρηθεί σημαντικός παράγοντας κινδύνου για μείζονα αιμορραγία. Μπορεί να περιλαμβάνει ενεργή ή πρόσφατη γαστρεντερική εξέλκωση, παρουσία κακοήθων

  νεοπλασμάτων με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη εγκεφαλική κάκωση ή κάκωση νωτιαίου μυελού, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση στον εγκέφαλο, το νωτιαίο μυελό ή οφθαλμολογική επέμβαση, πρόσφατη ενδοκρανιακή αιμορραγία, γνωστοί ή πιθανολογούμενοι οισοφαγικοί κιρσοί, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδοραχιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές διαταραχές.

• Ταυτόχρονη θεραπεία με οποιονδήποτε άλλο αντιπηκτικό παράγοντα, π.χ. μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (ΜΚΗ), ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (ενοξαπαρίνη, δαλτεπαρίνη, κτλ.), παράγωγα ηπαρίνης (fondaparinux κτλ.), από του στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, rivaroxaban, dabigatran etexilate κτλ.) εκτός υπό ειδικές συνθήκες αλλαγής αντιπηκτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2), όταν η ΜΚΗ χορηγείται σε δόσεις που απαιτούνται για τη διατήρηση ανοιχτού κεντρικού φλεβικού η αρτηριακού καθετήρα ή όταν η ΜΚΗ χορηγείται κατά τη διάρκεια της κατάλυσης με καθετήρα για κολπική μαρμαρυγή (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Κίνδυνος αιμορραγίας

Όπως συμβαίνει με άλλα αντιπηκτικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν apixaban πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία αιμορραγίας. Συνιστάται η προσεκτική του χρήση σε περιπτώσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η χορήγηση του apixaban πρέπει να διακοπεί εάν προκύψει σοβαρή αιμορραγία (βλ. παραγράφους 4.8 και 4.9).

Παρά το γεγονός ότι η θεραπεία με apixaban δεν απαιτεί τακτική παρακολούθηση της έκθεσης, ένας βαθμονομημένος ποσοτικός έλεγχος του αντι-Xa Παράγοντα μπορεί να είναι χρήσιμος σε εξαιρετικές καταστάσεις στις οποίες η γνώση της έκθεσης σε apixaban μπορεί να βοηθήσει στην ενημέρωση κλινικών αποφάσεων π.χ. υπερδοσολογία και επείγουσα χειρουργική επέμβαση (βλ. παράγραφο 5.1).

Για τους ενήλικες υπάρχει διαθέσιμος ένας ειδικός παράγοντας αναστροφής (το andexanet alfa) ο οποίος ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική επίδραση του apixaban. Ωστόσο, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ανατρέξτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος του andexanet alfa). Μπορεί να εξεταστεί η μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος, η χορήγηση συμπυκνωμένου συμπλέγματος προθρομβίνης (PCC) ή ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa. Ωστόσο, δεν υπάρχει κλινική εμπειρία της χρήσης προϊόντων PCC 4 παραγόντων για την αναστροφή της αιμορραγίας στους παιδιατρικούς και τους ενήλικες ασθενείς που έχουν λάβει apixaban.

Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση

Λόγω αυξημένου αιμορραγικού κινδύνου, αντενδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά (βλ. παράγραφο 4.3).

Η ταυτόχρονη χρήση του apixaban με αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5).

Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν οι ασθενείς ακολουθούν ταυτόχρονη θεραπεία με εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) ή αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νοραδρεναλίνης (SNRIs), ή με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

Μετά από χειρουργική επέμβαση, δεν συνιστάται η συγχορήγηση του apixaban με άλλους αναστολείς της συσσώρευσης αιμοπεταλίων (βλ. παράγραφο 4.5).

Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και παθήσεις που δικαιολογούν μονή ή διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική αξιολόγηση των δυνητικών οφελών έναντι των δυνητικών κινδύνων πριν το συνδυασμό αυτής της θεραπείας με apixaban.

Στη μελέτη CV185325, δεν αναφέρθηκαν κλινικά σημαντικά αιμορραγικά επεισόδια στους

12 παιδιατρικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία ταυτόχρονα με apixaban και ASA ≤ 165 mg ημερησίως.

Ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες της καρδιάς

Το apixaban δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες της καρδιάς. Ως εκ τούτου, η χρήση του apixaban δεν συνιστάται.

Ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Τα αντιπηκτικά άμεσης δράσης που χορηγούνται από το στόμα (DOACs), συμπεριλαμβανομένου του apixaban, δεν συνιστώνται σε ασθενείς με ιστορικό θρόμβωσης, οι οποίοι έχουν διαγνωσθεί με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Ιδίως στους ασθενείς που είναι τριπλά θετικοί (σε αντιπηκτικό του λύκου, σε αντισώματα αντικαρδιολιπίνης και σε αντισώματα έναντι της β2 γλυκοπρωτεΐνης I), η θεραπεία με DOACs μπορεί να συνδέεται με αυξημένα ποσοστά υποτροπιαζόντων θρομβωτικών συμβάντων σε σύγκριση με τη θεραπεία με ανταγωνιστή της βιταμίνης K.

Χειρουργική επέμβαση και επεμβατικές διαδικασίες

Το apixaban πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 48 ώρες πριν από εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ή επεμβατικές διαδικασίες με μέτριο ή υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας. Αυτό περιλαμβάνει παρεμβάσεις για τις οποίες η πιθανότητα κλινικά σημαντικής αιμορραγίας δεν μπορεί να αποκλειστεί ή για τις οποίες ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι μη αποδεκτός.

Το apixaban πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 24 ώρες πριν από εκλεκτική χειρουργική επέμβαση ή επεμβατικές διαδικασίες με χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας. Αυτό περιλαμβάνει παρεμβάσεις για τις οποίες οποιαδήποτε αιμορραγία που εμφανίζεται αναμένεται να είναι ελάχιστη, μη κρίσιμη στο σημείο που εμφανίζεται ή εύκολα ελεγχόμενη.

Σε περίπτωση που η χειρουργική επέμβαση ή οι επεμβατικές διαδικασίες δεν μπορούν να καθυστερήσουν, απαιτείται κατάλληλη προσοχή, λαμβάνοντας υπόψη τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Ο κίνδυνος αιμορραγίας πρέπει να σταθμίζεται έναντι του επείγοντα χαρακτήρα της παρέμβασης.

Η χορήγηση του apixaban θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου μετά την επεμβατική διαδικασία ή τη χειρουργική επέμβαση το συντομότερο δυνατό υπό την προϋπόθεση ότι το επιτρέπει η κλινική κατάσταση και ότι έχει επιτευχθεί επαρκής αιμόσταση (για καρδιομετατροπή βλ. παράγραφο 4.2).

Για ασθενείς που υποβάλλονται σε κατάλυση με καθετήρα για κολπική μαρμαρυγή δεν χρειάζεται να διακοπεί η θεραπεία με το apixaban (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

Προσωρινή διακοπή

Η διακοπή των αντιπηκτικών, συμπεριλαμβανομένου του apixaban, λόγω ενεργής αιμορραγίας, εκλεκτικής χειρουργικής επέμβασης ή επεμβατικών διαδικασιών θέτει τους ασθενείς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης. Οι αποκλίσεις στη θεραπεία πρέπει να αποφεύγονται και εάν για οποιαδήποτε αιτία απαιτείται να διακοπεί προσωρινά η αντιπηκτική θεραπεία με apixaban, πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου το συντομότερο δυνατό.

Ενδοραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία ή παρακέντηση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τον χρόνο τοποθέτησης ή αφαίρεσης του καθετήρα του κεντρικού νευρικού συστήματος σε παιδιατρικούς ασθενείς ενώ λαμβάνουν apixaban. Σε αυτές τις περιπτώσεις, διακόψτε το apixaban και εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης ενός βραχείας δράσης παρεντερικού αντιπηκτικού.

Όταν χρησιμοποιείται αναισθησία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ενδοραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία) ή ενδοραχιαία/επισκληρίδιος παρακέντηση, οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με αντιθρομβωτικούς παράγοντες για την πρόληψη θρομβοεμβολικών επιπλοκών διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης επισκληρίδιου αιματώματος ή αιματώματος νωτιαίου μυελού που μπορεί να οδηγήσει σε μακροχρόνια ή μόνιμη παράλυση. Ο κίνδυνος αυτών των επεισοδίων μπορεί να αυξηθεί από τη μετεγχειρητική χρήση μόνιμων επισκληρίδιων καθετήρων ή την ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την αιμόσταση. Οι μόνιμοι επισκληρίδιοι ή ενδοραχιαίοι καθετήρες πρέπει να αφαιρεθούν τουλάχιστον 5 ώρες πριν από την πρώτη δόση apixaban. Ο κίνδυνος ενδέχεται να αυξηθεί επίσης από την τραυματική ή επαναλαμβανόμενη επισκληρίδιο ή ενδοραχιαία παρακέντηση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συχνά για σημεία και συμπτώματα νευρολογικής δυσλειτουργίας (π.χ. αιμωδία ή αδυναμία των κάτω άκρων, δυσλειτουργία εντέρου ή ουροδόχου κύστης). Εάν παρατηρηθεί νευρολογική έκπτωση απαιτείται επείγουσα διάγνωση και θεραπεία. Πριν από τη νευραξονική παρέμβαση, ο γιατρός πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο όφελος έναντι του κινδύνου σε ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή ή σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε αντιπηκτική αγωγή για θρομβοπροφύλαξη.

Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση του apixaban με μόνιμους ενδοραχιαίους ή επισκληρίδιους καθετήρες. Σε περίπτωση που υπάρχει τέτοια ανάγκη και βάσει των γενικών φαρμακοκινητικών δεδομένων του apixaban, πρέπει να παρέλθει ένα χρονικό διάστημα 20-30 ωρών (δηλ., 2 x ημίσεια ζωή) μεταξύ της τελευταίας δόσης του apixaban και της αφαίρεσης του καθετήρα και πρέπει να παραλειφθεί τουλάχιστον μία δόση πριν την αφαίρεση του καθετήρα. Η επόμενη δόση του apixaban πρέπει να χορηγηθεί τουλάχιστον 5 ώρες μετά την αφαίρεση του καθετήρα. Όπως με όλα τα νέα αντιπηκτικά φαρμακευτικά προϊόντα, η εμπειρία με νευραξονικό αποκλεισμό είναι περιορισμένη και, ως εκ τούτου, συνιστάται πολύ μεγάλη προσοχή κατά τη χρήση του apixaban επί παρουσίας νευραξονικού αποκλεισμού.

Αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με ΠΕ ή ασθενείς που χρειάζονται θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή

Το apixaban δεν συνιστάται ως εναλλακτική της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης σε ασθενείς με πνευμονική εμβολή, οι οποίοι είναι αιμοδυναμικά ασταθείς ή ενδέχεται να υποβληθούν σε θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του apixaban δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτές τις κλινικές συνθήκες.

Ασθενείς με ενεργό καρκίνο

Οι ασθενείς με ενεργό καρκίνο μπορεί να διατρέχουν υψηλό κίνδυνο τόσο φλεβικής θρομβοεμβολής όσο και αιμορραγικών επεισοδίων. Όταν εξετάζεται το apixaban για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ ή της ΠΕ σε ασθενείς με καρκίνο, θα πρέπει να γίνεται προσεκτική αξιολόγηση των οφελών έναντι των κινδύνων (βλ. επίσης παράγραφο 4.3).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Παιδιατρικοί ασθενείς

Οι παιδιατρικοί ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν μελετηθεί και ως εκ τούτου δεν θα πρέπει να λάβουν apixaban (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ενήλικες ασθενείς

Περιορισμένα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις του apixaban στο πλάσμα είναι αυξημένες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Για την πρόληψη της ΦΘΕ σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος (πρόληψη ΦΘΕ), τη θεραπεία ΕΒΦΘ, τη θεραπεία ΠΕ και την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ (θεραπεία ΦΘΕ), το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με

ΜΒΚΜ, οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 mL/min) και οι ασθενείς με κρεατινίνη ορού ≥ 1,5 mg/dL (133 micromole/L) που σχετίζεται με ηλικία ≥ 80 ετών ή σωματικό βάρος ≤ 60 kg πρέπει να λαμβάνουν τη χαμηλότερη δόση apixaban των 2,5 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.2).

Καθώς δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/min ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, το apixaban δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Σωματικό βάρος

Σε ενήλικες, το χαμηλό σωματικό βάρος (< 60 kg) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Το apixaban δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Το apixaban αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο σχετιζόμενη με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετιζόμενο κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh κατηγορία A ή B) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων ALT/AST >2 x ULN ή ολικής

χολερυθρίνης ≥ 1,5 x ULN εξαιρέθηκαν από τις κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, το apixaban θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 5.2). Πριν από την έναρξη του apixaban, πρέπει να πραγματοποιείται εξέταση ηπατικής λειτουργίας.

Αλληλεπίδραση με αναστολείς τόσο του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) όσο και της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp)

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP 3A4 όσο και της P-gp (βλ. παράγραφο 4.5).

Η χρήση του apixaban δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, όπως αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) και αναστολείς της πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη). Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να αυξήσουν την έκθεση στο apixaban στο διπλάσιο (βλ. παράγραφο 4.5) ή περισσότερο με την παρουσία επιπρόσθετων παραγόντων που αυξάνουν την έκθεση στο apixaban (π.χ. σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία).

Αλληλεπίδραση με επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp

Η ταυτόχρονη χρήση του apixaban με ισχυρούς επαγωγείς των CYP3A4 και P-gp (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή St. John’s Wort) ενδέχεται να προκαλέσει μείωση της έκθεσης στο apixaban κατά ~50%. Σε μια κλινική μελέτη με ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, παρατηρήθηκε μειωμένη αποτελεσματικότητα και αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας στη συγχορήγηση apixaban μαζί με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp σε σχέση με το apixaban μόνο του.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, ισχύουν οι ακόλουθες συστάσεις (βλ. παράγραφο 4.5):

- το apixaban δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ΦΘΕ, καθώς η αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι υποβαθμισμένη.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP 3A4 όσο και της P-gp (βλ. παράγραφο 4.5).

Χειρουργική επέμβαση κατάγματος ισχίου

Το apixaban δεν έχει μελετηθεί σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση κατάγματος ισχίου για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια σε αυτούς τους ασθενείς. Συνεπώς, δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.

Εργαστηριακές παράμετροι

Οι εξετάσεις πήξης του αίματος [π.χ. χρόνος προθρομβίνης (PT), INR και χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT)] επηρεάζονται όπως είναι αναμενόμενο από το μηχανισμό δράσης του apixaban. Οι αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτές τις εξετάσεις πήξης του αίματος στην αναμενόμενη θεραπευτική δόση είναι μικρές και υπόκεινται σε υψηλό βαθμό μεταβλητότητας (βλ. παράγραφο 5.1).

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα

Το Eliquis περιέχει σακχαρόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης-ισομαλτάσης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων σε παιδιά. Τα δεδομένα αλληλεπιδράσεων που αναφέρονται παρακάτω ελήφθησαν σε ενήλικες και οι προειδοποιήσεις της παραγράφου 4.4 θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Αναστολείς των CYP3A4 και P-gp

Η συγχορήγηση του apixaban με κετοκοναζόλη (400 mg μία φορά την ημέρα), έναν ισχυρό αναστολέα τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 2 φορές της μέσης AUC του apixaban και σε αύξηση κατά 1,6 φορές της μέσης Cmax του apixaban.

Η χρήση του apixaban δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, όπως αντιμυκητιασικά της ομάδας των αζολών (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) και αναστολείς της πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη) (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι δραστικές ουσίες οι οποίες δεν θεωρούνται ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, (π.χ. αμιοδαρόνη, κλαριθρομυκίνη, διλτιαζέμη, φλουκοναζόλη, ναπροξένη, κινιδίνη, βεραπαμίλη)

αναμένεται να αυξήσουν τη συγκέντρωση του apixaban στο πλάσμα σε μικρότερο βαθμό. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του apixaban όταν συγχορηγείται με παράγοντες που δεν είναι ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp. Για παράδειγμα, η διλτιαζέμη (360 mg μία φορά την ημέρα), η οποία θεωρείται μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και ασθενής αναστολέας της

P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,4 φορές της μέσης AUC του apixaban και σε αύξηση κατά 1,3 φορές της μέσης Cmax. Η ναπροξένη (500 mg, εφάπαξ δόση), ένας αναστολέας της P-gp αλλά όχι του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 φορές και κατά 1,6 φορές της μέσης AUC και της Cmax του apixaban, αντίστοιχα. Η κλαριθρομυκίνη (500 mg, δύο φορές την ημέρα), ένας αναστολέας της P-gp και ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,6 φορές και κατά 1,3 φορές της μέσης AUC και της Cmax του apixaban, αντίστοιχα.

Επαγωγείς των CYP3A4 και P-gp

Η συγχορήγηση του apixaban με ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, οδήγησε σε μείωση κατά προσέγγιση της τάξης του 54% και 42% της μέσης AUC και Cmax του apixaban, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση του apixaban με άλλους ισχυρούς επαγωγείς των CYP3A4 και P-gp (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή St. John’s Wort) ενδέχεται επίσης να προκαλέσει μείωση των συγκεντρώσεων του apixaban στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του apixaban κατά την συγχορηγούμενη θεραπεία με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα, ωστόσο, σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή για την πρόληψη της ΦΘΕ σε εκλεκτική εγχείρηση αποκατάστασης ισχίου ή γόνατος, για την πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ και για την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΕΒΦΘ και ΠΕ.

Το apixaban δεν συνιστάται για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και της ΠΕ σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με ισχυρούς επαγωγείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp, καθώς η αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι υποβαθμισμένη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αντιπηκτικά, αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων, SSRIs/SNRIs και ΜΣΑΦ

Λόγω αυξημένου αιμορραγικού κινδύνου, αντενδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά, εκτός υπό ειδικές συνθήκες αλλαγής αντιπηκτικής θεραπείας, όταν η ΜΚΗ χορηγείται σε δόσεις που απαιτούνται για τη διατήρηση ανοιχτού κεντρικού φλεβικού η αρτηριακού καθετήρα ή όταν η ΜΚΗ χορηγείται κατά τη διάρκεια της κατάλυσης με καθετήρα για κολπική μαρμαρυγή (βλ. παράγραφο 4.3).

Μετά τη συνδυαστική χορήγηση ενοξαπαρίνης (40 mg εφάπαξ δόση) μαζί με apixaban (5 mg εφάπαξ δόση), παρατηρήθηκε προσθετική επίδραση στη δραστικότητα κατά του αράγοντα Xa.

Δεν αποδείχθηκαν φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν το apixaban συγχορηγήθηκε με ASA 325 mg μία φορά ημερησίως.

Η συγχορήγηση του apixaban με κλοπιδογρέλη (75 mg μία φορά ημερησίως) ή με συνδυασμό κλοπιδογρέλης 75 mg και ASA 162 mg μία φορά ημερησίως, ή με πρασουγρέλη (60 mg ακολουθούμενα από 10 mg μία φορά ημερησίως) σε μελέτες Φάσης Ι, δεν έδειξε κάποια σχετική αύξηση σε εξετάσεις πρότυπου χρόνου αιμορραγίας ή περαιτέρω αναστολή της συγκόλλησης αιμοπεταλίων, συγκριτικά με τη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων χωρίς apixaban. Οι αυξήσεις στις εξετάσεις πήξης του αίματος (PT, INR, και aPTT) ήταν σε συμφωνία με τις επιδράσεις του apixaban μεμονωμένα.

Η ναπροξένη (500 mg), ένας αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 φορές και κατά 1,6 φορές της μέσης AUC και της Cmax του apixaban, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν αντίστοιχες αυξήσεις στις εξετάσεις πήξης του αίματος για το apixaban. Δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στην επίδραση της ναπροξένης στην προκαλούμενη από αραχιδονικό οξύ συγκόλληση των αιμοπεταλίων, ούτε κλινικά σημαντική επιμήκυνση του χρόνου αιμορραγίας μετά τη συγχορήγηση apixaban και ναπροξένης.

Παρά την ύπαρξη αυτών των ευρημάτων, μπορεί να υπάρχουν άτομα με πιο έντονη φαρμακοδυναμική ανταπόκριση όταν αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες συγχορηγούνται με apixaban. Το apixaban πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με SSRIs/SNRIs, ΜΣΑΦ, ASA ή/και αναστολείς του P2Y12 καθώς αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα αυξάνουν συνήθως τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη συγχορήγηση με άλλους αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων (όπως ανταγωνιστές υποδοχέων GPIIb/IIIa, διπυριδαμόλη, δεξτράνη ή σουλφινοπυραζόνη) ή θρομβολυτικούς παράγοντες. Καθώς αυτοί οι παράγοντες αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας, η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το apixaban δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη CV185325, δεν αναφέρθηκαν κλινικά σημαντικά αιμορραγικά επεισόδια στους

12 παιδιατρικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία ταυτόχρονα με apixaban και ASA ≤ 165 mg ημερησίως.

Άλλες συγχορηγούμενες θεραπείες

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν το apixaban συγχορηγήθηκε με ατενολόλη ή φαμοτιδίνη. Η συγχορήγηση του apixaban 10 mg με ατενολόλη 100 mg δεν επέφερε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του apixaban.

Μετά την χορήγηση των δύο φαρμακευτικών προϊόντων μαζί, η μέση AUC και Cmax για το apixaban ήταν χαμηλότερη κατά 15% και κατά 18% σε σχέση με την περίπτωση που χορηγήθηκε μόνο του. Η χορήγηση του apixaban 10 mg με φαμοτιδίνη 40 mg δεν είχε επίδραση στην AUC ή τη Cmax του apixaban.

Επίδραση του apixaban σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

In vitro μελέτες του apixaban δεν έδειξαν ανασταλτική επίδραση στη δράση των CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ή CYP3A4 (IC50 > 45 μM) ενώ παρατηρήθηκε στους ασθενείς μικρή ανασταλτική επίδραση της δράσης του CYP2C19 (IC50 > 20 μM) σε συγκεντρώσεις που είναι σημαντικά μεγαλύτερες από τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα που παρατηρούνται σε ασθενείς. Το apixaban δεν επέφερε επαγωγή των CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 σε συγκέντρωση μέχρι τα 20 μM. Συνεπώς, το apixaban δεν αναμένεται να τροποποιήσει τη μεταβολική κάθαρση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα. Το apixaban δεν είναι σημαντικός αναστολέας της P-gp.

Σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε υγιή άτομα, όπως περιγράφεται παρακάτω, το apixaban δεν άλλαξε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης, της ναπροξένης ή της ατενολόλης.

Διγοξίνη

Η συγχορήγηση του apixaban (20 mg μία φορά ημερησίως) με διγοξίνη (0,25 mg μία φορά ημερησίως), ένα υπόστρωμα της P-gp, δεν επηρέασε την AUC ή τη Cmax της διγοξίνης. Επομένως, το apixaban δεν αναστέλλει την μεσολαβούμενη από την P-gp μετακίνηση του υποστρώματος.

Ναπροξένη

Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσεων apixaban (10 mg) και ναπροξένης (500 mg), ένα συχνά χρησιμοποιούμενο ΜΣΑΦ, δεν επέφερε καμία επίπτωση στην AUC ή τη Cmax της ναπροξένης.

Ατενολόλη

Η συγχορήγηση μίας εφάπαξ δόσης apixaban (10 mg) και ατενολόλης (100 mg), ένας συνηθισμένος β-αποκλειστής, δεν τροποποίησε τη φαρμακοκινητική της ατενολόλης.

Ενεργός άνθρακας

Η χορήγηση ενεργού άνθρακα μειώνει την έκθεση στο apixaban (βλ. παράγραφο 4.9).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων σε παιδιά. Τα δεδομένα αλληλεπιδράσεων που αναφέρονται παραπάνω ελήφθησαν σε ενήλικες και οι προειδοποιήσεις της παραγράφου 4.4 θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του apixaban σε εγκύους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του apixaban κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το apixaban ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του apixaban στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος για το θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με apixaban, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε apixaban δεν έχουν δείξει κάποια επίδραση στη γονιμότητα. (βλ. παράγραφο 5.3).

ν

To Eliquis δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Ενήλικος πληθυσμός

Το apixaban έχει εξετασθεί σε περισσότερες από 7 κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙΙ που συμπεριελάμβαναν περισσότερους από 21.000 ασθενείς: πάνω από 5.000 ασθενείς στις μελέτες πρόληψης ΦΘΕ, πάνω από 11.000 ασθενείς στις μελέτες ΜΒΚΜ και πάνω από 4.000 ασθενείς στις μελέτες θεραπείας ΦΘΕ (θεραπεία ΦΘΕ), για μέση συνολική έκθεση 20 ημερών, 1,7 ετών και 221 ημερών, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 5.1).

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αιμορραγία, μώλωπες, επίσταξη και αιμάτωμα (βλ. Πίνακα 2 για το προφίλ των ανεπιθύμητων αντιδράσεων και τις συχνότητες ανά ένδειξη).

Στις μελέτες πρόληψης της ΦΘΕ, συνολικά το 11% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με apixaban 2,5 mg δύο φορές ημερησίως εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με αιμορραγία με το apixaban ήταν 10% στις μελέτες με apixaban έναντι ενοξαπαρίνης.

Στις μελέτες ΜΒΚΜ, η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με αιμορραγία με το apixaban ήταν 24,3% στη μελέτη με apixaban έναντι βαρφαρίνης και 9,6% στη μελέτη με apixaban έναντι ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Στη μελέτη με apixaban έναντι βαρφαρίνης, η επίπτωση

μειζόνων αιμορραγιών από το γαστρεντερικό κατά ISTH (συμπεριλαμβανομένης της αιμορραγίας του ανώτερου και κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα και του ορθού) με apixaban ήταν 0,76% /έτος. Η επίπτωση της μείζονος ISTH ενδοφθάλμιας αιμορραγίας με apixaban ήταν 0,18%/έτος.

Στις μελέτες θεραπείας της ΦΘΕ, η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με αιμορραγία με το apixaban ήταν 15,6% στη μελέτη με apixaban έναντι ενοξαπαρίνης/βαρφαρίνης και 13,3% στη μελέτη με apixaban έναντι εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 5.1).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Ο Πίνακας 2 δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που κατατάσσονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα χρησιμοποιώντας την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) σε ενήλικες για πρόληψη ΦΘΕ, ΜΒΚΜ και θεραπεία ΦΘΕ και σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 28 ημερών έως < 18 ετών για τη θεραπεία ΦΘΕ και την πρόληψη υποτροπιάζουσας ΦΘΕ.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται στον Πίνακα 2 για τους παιδιατρικούς ασθενείς προέρχονται από τη μελέτη CV185325, στην οποία έλαβαν apixaban για τη θεραπεία της ΦΘΕ και την πρόληψη της υποτροπιάζουσας ΦΘΕ.

Πίνακας 2: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα

* Δεν υπήρξαν περιστατικά γενικευμένου κνησμού στη CV185057 (μακροχρόνια πρόληψη ΦΘΕ).

† Ο όρος «Εγκεφαλική αιμορραγία» εμπεριέχει όλες τις ενδοκρανιακές ή τις ενδοραχιαίες αιμορραγίες (δηλαδή αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή αιμορραγία του κελύφους του φακοειδούς πυρήνα, της παρεγκεφαλίδας, ενδοκοιλιακή ή υποσκληρίδια αιμορραγία).

‡ Αυτό περιλαμβάνει την αναφυλακτική αντίδραση, την υπερευαισθησία σε φάρμακο και την υπερευαισθησία.

§ Περιλαμβάνει έντονη εμμηνορροϊκή αιμορραγία, αιμορραγία εντός του εμμηνορυσιακού κύκλου και κολπική αιμορραγία.

Η χρήση του apixaban ενδέχεται να συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφανούς ή μη εμφανούς αιμορραγίας από οποιονδήποτε ιστό ή όργανο, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μεθαιμορραγική αναιμία. Τα σημεία, τα συμπτώματα και η βαρύτητα θα ποικίλουν ανάλογα με τη θέση και τον βαθμό ή την έκταση της αιμορραγίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια του apixaban έχει εξετασθεί σε 1 κλινική μελέτη Φάσης Ι και σε 3 κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ/ΙΙΙ που συμπεριελάμβαναν 970 ασθενείς. Από αυτούς, οι 568 έλαβαν μία ή περισσότερες δόσεις apixaban με μέση συνολική έκθεση 1, 24, 331 και 80 ημερών, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 5.1). Οι ασθενείς έλαβαν προσαρμοσμένες ανάλογα με το σωματικό βάρος τους δόσεις ενός κατάλληλου για την ηλικία σκευάσματος apixaban.

Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας του apixaban σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 28 ημερών έως

<18 ετών ήταν παρόμοιο με εκείνο των ενηλίκων και ήταν γενικά συνεπές στις διάφορες παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν η επίσταξη και η μη φυσιολογική κολπική αιμορραγία (βλ. Πίνακα 2 για το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών και τις συχνότητες ανά ένδειξη).

Σε παιδιατρικούς ασθενείς αναφέρθηκαν συχνότερα σε σύγκριση με τους ενήλικες που έλαβαν θεραπεία με apixaban, αλλά στον ίδιο βαθμό συχνότητας με τους παιδιατρικούς ασθενείς στο σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας, επίσταξη (πολύ συχνή), μη φυσιολογική κολπική αιμορραγία (πολύ συχνή), υπερευαισθησία και αναφυλαξία (συχνή), κνησμός (συχνή), υπόταση (συχνή), αιματοχεσία (συχνή), αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (συχνή), αλωπεκία (συχνή) και μετεγχειρητική αιμορραγία (συχνή). Η μόνη εξαίρεση ήταν η μη φυσιολογική κολπική αιμορραγία, η οποία αναφέρθηκε ως συχνή στο σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας. Σε όλες τις περιπτώσεις, εκτός από μία, αναφέρθηκαν αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών σε παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα χημειοθεραπεία για υποκείμενη κακοήθεια.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V

Η υπερδοσολογία του apixaban ενδέχεται να προκαλέσει υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας. Στην περίπτωση αιμορραγικών επιπλοκών, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να διερευνηθεί η πηγή της αιμορραγίας. Θα πρέπει να εξεταστεί η έναρξη κατάλληλης θεραπείας, π.χ. χειρουργική αιμόσταση, η μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος ή η χορήγηση ενός παράγοντα αναστροφής για τους αναστολείς του παράγοντα Xa (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, το από του στόματος χορηγούμενο apixaban σε υγιή ενήλικα άτομα σε δόσεις έως 50 mg ημερησίως για 3 έως 7 ημέρες (25 mg δύο φορές ημερησίως (BID) για 7 ημέρες ή 50 mg μια φορά ημερησίως (od) για 3 ημέρες) δεν επέφερε καμία κλινικά σχετιζόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια.

Σε υγιή ενήλικα άτομα, η χορήγηση ενεργού άνθρακα 2 και 6 ώρες μετά την κατάποση δόσης 20 mg apixaban μείωσε τη μέση AUC του apixaban κατά 50% και 27% αντίστοιχα, και δεν είχε καμία επίδραση στη Cmax. Η μέση ημίσεια ζωή του apixaban μειώθηκε από 13,4 ώρες όταν το apixaban χορηγήθηκε μεμονωμένα σε 5,3 ώρες και 4,9 ώρες αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκε ενεργός άνθρακας 2 και 6 ώρες μετά το apixaban. Συνεπώς, η χορήγηση ενεργού άνθρακα θα μπορούσε να είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με apixaban ή της ακούσιας κατάποσης.

Η αιμοκάθαρση μείωσε την AUC του apixaban κατά 14% σε ενήλικα άτομα με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD), όταν χορηγήθηκε μια εφάπαξ δόση apixaban 5 mg από το στόμα. Ως εκ τούτου, η αιμοκάθαρση δεν είναι πιθανό να αποτελεί ένα αποτελεσματικό τρόπο αντιμετώπισης της υπερδοσολογίας με apixaban.

Για καταστάσεις στις οποίες απαιτείται αναστροφή της αντιπηκτικής δραστικότητας, λόγω απειλητικής για τη ζωή ή μη ελεγχόμενης αιμορραγίας, είναι διαθέσιμος ένας παράγοντας αναστροφής για τους αναστολείς του παράγοντα Xa (ο andexanet alfa) για ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.4). Μπορεί επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης συμπυκνωμένου συμπλέγματος προθρομβίνης (PCC) ή ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa. Η αναστροφή των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων του apixaban, όπως αποδείχτηκε από τις μεταβολές που

παρατηρήθηκαν στη δοκιμασία παραγωγής θρομβίνης, ήταν έκδηλη στο τέλος της έγχυσης και έφτασε στις αρχικές τιμές εντός 4 ωρών μετά την έναρξη χορήγησης ενός PCC 4 παραγόντων με έγχυση

30 λεπτών σε υγιή άτομα. Ωστόσο, δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση προϊόντων PCC 4 παραγόντων για την αναστροφή της αιμορραγίας σε άτομα που έχουν λάβει το apixaban. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει εμπειρία ως προς τη χρήση ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa σε άτομα που λαμβάνουν apixaban. Θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο επαναχορήγησης ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa και να γίνει τιτλοποίηση ανάλογα με τη βελτίωση της αιμορραγίας.

Ένας ειδικός παράγοντας αναστροφής (ο andexanet alfa) ο οποίος ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική επίδραση του apixaban δεν έχει τεκμηριωθεί στον παιδιατρικό πληθυσμό (ανατρέξτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος του andexanet alfa). Μπορεί να εξεταστεί επίσης η μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος, η χορήγηση συμπυκνωμένου συμπλέγματος προθρομβίνης (PCC) ή ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa.

Ανάλογα με την τοπική διαθεσιμότητα, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η συμβουλή ειδικού σε θέματα πηκτικότητας στην περίπτωση μείζονος αιμορραγίας.