EMEND PD.ORA.SUS 125MG/SACHET
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EMEND 125MG/SACHET
Πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με ισχυρή και μετρίως εμετογόνο χημειοθεραπεία του καρκίνου σε παιδιά, νήπια και βρέφη από την ηλικία των 6 μηνών έως λιγότερο από 12 ετών.
To EMEND κόνις για πόσιμο εναιώρημα χορηγείται ως μέρος θεραπείας συνδυασμού (βλ. παράγραφο 4.2).
Το πόσιμο εναιώρημα θα πρέπει να προετοιμάζεται και η δόση να μετράται μόνο από επαγγελματίες υγείας.
Δοσολογία
Παιδιατρικός πληθυσμός
Βρέφη, νήπια και παιδιά (ηλικίας 6μηνών έως λιγότερο από 12 ετών και όχι λιγότερο από 6kg)
Το EMEND χορηγείται για 3 ημέρες ως μέρος ενός δοσολογικού σχήματος που περιλαμβάνει έναν ανταγωνιστή 5-HT3. Η συνιστώμενη δόση του EMEND κόνις για πόσιμο εναιώρημα βασίζεται στο βάρος όπως ορίζεται στον πίνακα παρακάτω. Το EMEND χορηγείται από το στόμα 1 ώρα πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας τις Ημέρες 1, 2 και 3. Εάν δεν δοθεί χημειοθεραπεία κατά τις Ημέρες 2 και 3, το EMEND θα πρέπει να χορηγηθεί το πρωί. Βλ. την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) του επιλεγμένου ανταγωνιστή 5-ΗΤ3 για πληροφορίες σχετικά με την κατάλληλη δοσολογία. Εάν συγχορηγηθεί με το EMEND ένα κορτικοστεροειδές, όπως η δεξαμεθαζόνη, η δόση του κορτικοστεροειδούς θα πρέπει να χορηγείται στο 50 % της συνήθους δόσης (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).
Συνιστώμενη δόση του EMEND πόσιμο εναιώρημα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών
έως λιγότερο από 12 ετών
| Ημέρα 1 | Ημέρα 2 | Ημέρα 3 | |
| EMEND πόσιμο εναιώρημα25 mg/ml | 3 mg/kg από του στόματοςΜέγιστη δόση 125 mg | 2 mg/kg από του στόματοςΜέγιστη δόση 80 mg | 2 mg/kg από του στόματοςΜέγιστη δόση 80 mg |
Η αποτελεσματικότητα της κόνεως για πόσιμο εναιώρημα 125 mg δεν έχει τεκμηριωθεί σε παιδιά ηλικίας 12 ετών και άνω. Για εφήβους ηλικίας 12-17 ετών, το EMEND είναι διαθέσιμο ως καψάκια που περιέχουν 80 mg ή 125 mg απρεπιτάντη.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του EMEND κόνις για πόσιμο εναιώρημα, σε βρέφη ηλικίας κάτω των 6 μηνών ή βάρους λιγότερο από 6 kg, δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Γενικά
Είναι περιορισμένα τα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού με άλλα κορτικοστεροειδή και ανταγωνιστές 5-HT3. Για επιπλέον πληροφορίες σχετικά με την συγχορήγηση με κορτικοστεροειδή βλ. την παράγραφο 4.5. Παρακαλείσθε να αναφερθείτε στην ΠΧΠ των συγχορηγούμενων ανταγωνιστών 5-ΗΤ3 φαρμακευτικών προϊόντων.
Ειδικοί πληθυσμοί Φύλο
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή για ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η απρεπιτάντη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Το πόσιμο εναιώρημα μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
Για λεπτομέρειες σχετικά με την παρασκευή και χορήγηση του εναιωρήματος, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Συγχορήγηση με πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη ή σισαπρίδη (βλ. παράγραφο 4.5).
Ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Το EMEND θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Αλληλεπιδράσεις με το CYP3A4
Το EMEND θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα από του στόματος χορηγούμενες δραστικές ουσίες, που μεταβολίζονται κυρίως μέσω του CYP3A4 και με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος, όπως κυκλοσπορίνη, tacrolimus, sirolimus, everolimus, αλφαιντανύλη, αλκαλοειδή παράγωγα της ερυσιβώδους όλυρας, φαιντανύλη και κινιδίνη (βλ. παράγραφο 4.5). Επιπλέον, η ταυτόχρονη χορήγηση με ιρινοτεκάνη θα πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή, επειδή ο συνδυασμός μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα.
Ταυτόχρονη χορήγηση με βαρφαρίνη (ένα υπόστρωμα του CYP2C9)
Σε ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με EMEND και για 14 ημέρες μετά από κάθε αγωγή 3 ημερών με EMEND (βλ. παράγραφο 4.5).
Ταυτόχρονη χορήγηση με ορμονικά αντισυλληπτικά
Η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί κατά τη διάρκεια και για 28 ημέρες μετά τη χορήγηση του EMEND. Εναλλακτικές μη-ορμονικές συμπληρωματικές μέθοδοι αντισύλληψης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με EMEND και για
2 μήνες μετά την τελευταία δόση του EMEND (βλ. παράγραφο 4.5).
Έκδοχα
Το EMEND κόνις για πόσιμο εναιώρημα περιέχει σακχαρόζη και λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη ή γαλακτόζη, δυσαπορρόφησης της γλυκόζης- γαλακτόζης, ανεπάρκειας της ολικής λακτάσης ή ανεπάρκειας σακχαράσης-ισομαλτάσης δεν θα πρέπει να λάβουν αυτό το φάρμακο.
Νάτριο
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) σε κάθε φακελλίσκο, είναι αυτό που ονομάζουμε ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».
Η απρεπιτάντη (125 mg/80 mg) είναι υπόστρωμα, μέτριος αναστολέας, και επαγωγέας του CYP3A4. Η απρεπιτάντη είναι επίσης επαγωγέας του CYP2C9. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με EMEND, το CYP3A4 αναστέλλεται. Μετά το πέρας της θεραπείας, το EMEND προκαλεί ήπια παροδική επαγωγή του CYP2C9, του CYP3A4, και της γλυκουρονιδίωσης. Η απρεπιτάντη δεν φαίνεται να αλληλεπιδρά με τον μεταφορέα της P-γλυκοπρωτεΐνης, όπως υποδεικνύεται από την έλλειψη αλληλεπίδρασης της απρεπιτάντης με τη διγοξίνη.
Επίδραση της απρεπιτάντης στη φαρμακοκινητική άλλων δραστικών ουσιών
Αναστολή του CYP3A4
Ως μέτριος αναστολέας του CYP3A4, η απρεπιτάντη (125 mg/80 mg) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα συγχορηγούμενων δραστικών ουσιών, που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4. Η συνολική έκθεση των από του στόματος χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 μπορεί να αυξηθεί μέχρι περίπου 3 φορές κατά τη διάρκεια της θεραπείας 3 ημερών με EMEND. Η επίδραση της απρεπιτάντης στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των υποστρωμάτων CYP3A4 χορηγούμενων ενδοφλεβίως αναμένεται να είναι μικρότερη. Το EMEND δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με πιμοζίδη, τερφεναδίνη, αστεμιζόλη ή σισαπρίδη (βλ. παράγραφο 4.3). Η αναστολή του CYP3A4 από την απρεπιτάντη θα μπορούσε να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των δραστικών ουσιών στο πλάσμα, που πιθανόν να προκαλέσουν σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις. Συνιστάται προσοχή κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης του EMEND και των από του στόματος χορηγούμενων δραστικών ουσιών που μεταβολίζονται πρωταρχικά μέσω του CYP3A4 και με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος, όπως κυκλοσπορίνη, tacrolimus, sirolimus, everolimus, αλφαιντανύλη, διεργοταμίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, και κινιδίνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Κορτικοστεροειδή
Δεξαμεθαζόνη: Η συνήθης δόση δεξαμεθαζόνης που χορηγείται από το στόμα θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50 % όταν συγχορηγείται με EMEND δοσολογικό σχήμα 125 mg/80 mg. Η δόση δεξαμεθαζόνης στις κλινικές δοκιμές ναυτίας και εμέτου που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία (NEX), επιλέχθηκε ώστε να υπολογισθούν οι αλληλεπιδράσεις της δραστικής ουσίας (βλ. παράγραφο 4.2). Το EMEND όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα ως δοσολογικό σχήμα των 125 mg με δεξαμεθαζόνη που χορηγήθηκε από το στόμα ως 20 mg κατά την Ημέρα 1, και το EMEND όταν χορηγήθηκε ως 80 mg/ημέρα με δεξαμεθαζόνη που χορηγήθηκε από το στόμα ως 8 mg κατά τις Ημέρες 2 έως 5, αύξησαν τη συγκέντρωση κάτω από την καμπύλη (AUC) της δεξαμεθαζόνης, υπόστρωμα του CYP3A4, κατά 2,2 φορές κατά τις Ημέρες 1 και 5.
Μεθυλπρεδνιζολόνη: Η συνήθης δόση μεθυλπρεδνιζολόνης που χορηγείται ενδοφλεβίως θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 25 %, και η συνήθης δόση μεθυλπρεδνιζολόνης που χορηγείται από το στόμα θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50 % όταν συγχορηγείται με EMEND δοσολογικό σχήμα
125 mg/80 mg. Το EMEND όταν χορηγήθηκε ως δοσολογικό σχήμα των 125 mg κατά την Ημέρα 1, και 80 mg/ημέρα κατά τις Ημέρες 2 και 3, αύξησε την συγκέντρωση κάτω από την καμπύλη (AUC) της μεθυλπρεδνιζολόνης, ένα υπόστρωμα του CYP3A4, κατά 1,3 φορές την Ημέρα 1 και κατά
2,5 φορές την Ημέρα 3, όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα μεθυλπρεδνιζολόνη ενδοφλεβίως ως 125 mg
κατά την Ημέρα 1 και από το στόμα ως 40 mg κατά τις Ημέρες 2 και 3.
Κατά τη διάρκεια συνεχούς θεραπείας με μεθυλπρεδνιζολόνη, η συγκέντρωση κάτω από την καμπύλη
(AUC) της μεθυλπρεδνιζολόνης μπορεί να μειωθεί σε ένα μετέπειτα χρονικό διάστημα εντός
2 εβδομάδων μετά την έναρξη της δόσης του EMEND, λόγω της επαγωγικής επίδρασης της απρεπιτάντης στο CYP3A4. Αυτή η επίδραση μπορεί να αναμένεται να είναι πιο έκδηλη για την μεθυλπρεδνιζολόνη που χορηγείται από το στόμα.
Χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα
Σε μελέτες φαρμακοκινητικής το EMEND όταν χορηγήθηκε ως δοσολογικό σχήμα των 125 mg κατά την Ημέρα 1 και 80 mg/ημέρα κατά τις Ημέρες 2 και 3, δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική της ντοσεταξέλης που χορηγήθηκε ενδοφλεβίως κατά την Ημέρα 1 ή της βινορελβίνης που χορηγήθηκε ενδοφλεβίως κατά την Ημέρα 1 ή κατά την Ημέρα 8. Επειδή η επίδραση του EMEND στη φαρμακοκινητική των από του στόματος χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 είναι μεγαλύτερη από την επίδραση του EMEND στη φαρμακοκινητική των ενδοφλεβίως χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4, δεν μπορεί να αποκλεισθεί μία αλληλεπίδραση με από του στόματος χορηγούμενα χημειοθεραπευτικά φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κατά κύριο λόγο ή εν μέρει από το CYP3A4 (π.χ. ετοποσίδη, βινορελβίνη). Συνιστάται προσοχή και πρόσθετη παρακολούθηση μπορεί να είναι απαραίτητη σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κατά κύριο λόγο ή εν μέρει από το CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.4). Συμβάματα νευροτοξικότητας μετά την κυκλοφορία, μια πιθανή ανεπιθύμητη αντίδραση της ιφωσφαμίδης, έχουν αναφερθεί μετά την συγχορήγηση της απρεπιτάντης και της ιφωσφαμίδης.
Ανοσοκατασταλτικά
Κατά τη διάρκεια του θεραπευτικού σχήματος CINV 3 ημερών, αναμένεται παροδική μέτριου βαθμού αύξηση ακολουθούμενη από ήπιου βαθμού μείωση στην έκθεση ανοσοκατασταλτικών που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, tacrolimus, everolimus
και sirolimus). Λόγω της μικρής διάρκειας του θεραπευτικού σχήματος των 3 ημερών και των χρονοεξαρτώμενων περιορισμένων αλλαγών στην έκθεση, δεν συνιστάται μείωση της δοσολογίας των ανοσοκατασταλτικών κατά τη διάρκεια των 3 ημερών συγχορήγησης με το EMEND.
Μιδαζολάμη
Οι δυνητικές επιδράσεις των αυξημένων συγκεντρώσεων της μιδαζολάμης στο πλάσμα ή άλλων βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται μέσω του συστήματος CYP3A4 (αλπραζολάμη, τριαζολάμη) θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν όταν συγχορηγούνται αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα με EMEND
(125 mg/80 mg).
Το EMEND αύξησε την AUC της μιδαζολάμης, ευαίσθητου υποστρώματος του CYP3A4, κατά 2,3- φορές κατά την Ημέρα 1 και κατά 3,3-φορές κατά την Ημέρα 5, όταν συγχορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 2 mg μιδαζολάμης από το στόμα κατά τις Hμέρες 1 και 5 με ένα δοσολογικό σχήμα του
EMEND 125 mg κατά την Hμέρα 1 και 80 mg/ημέρα κατά τις Hμέρες 2 έως 5.
Σε μία άλλη μελέτη με μιδαζολάμη που χορηγήθηκε ενδοφλεβίως, το EMEND χορηγήθηκε ως
125 mg την Ημέρα 1 και 80 mg/ημέρα κατά τις Ημέρες 2 και 3 και 2 mg μιδαζολάμης χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως πριν από την χορήγηση του δοσολογικού σχήματος 3 ημερών του EMEND και κατά τις Ημέρες 4, 8 και 15. Το EMEND αύξησε την AUC της μιδαζολάμης κατά 25 % την Ημέρα 4 και μείωσε την AUC της μιδαζολάμης κατά 19 % την Ημέρα 8 και κατά 4 % την Ημέρα 15. Αυτές οι επιδράσεις δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.
Σε μία τρίτη μελέτη με ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση μιδαζολάμης, το EMEND χορηγήθηκε ως δόση των 125 mg κατά την Ημέρα 1 και 80 mg/ημέρα κατά τις Ημέρες 2 και 3, μαζί με ονδανσετρόνη 32 mg κατά την Ημέρα 1, δεξαμεθαζόνη 12 mg κατά την Ημέρα 1 και 8 mg κατά τις Ημέρες 2-4. Αυτός ο συνδυασμός (δηλ. EMEND, ονδανσετρόνη και δεξαμεθαζόνη) μείωσε την AUC της από του στόματος μιδαζολάμης κατά 16 % την Ημέρα 6, κατά 9 % την Ημέρα 8, κατά 7 % την Ημέρα 15 και κατά 17 % την Ημέρα 22. Αυτές οι επιδράσεις δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.
Μία επιπλέον μελέτη ολοκληρώθηκε με ενδοφλέβια χορήγηση μιδαζολάμης και EMEND. Χορηγήθηκαν 2 mg μιδαζολάμης ενδοφλεβίως 1 ώρα μετά την από του στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης του EMEND 125 mg. Η AUC της μιδαζολάμης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 1,5-φορές. Αυτή η επίδραση δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική.
Επαγωγή
Ως ήπιος επαγωγέας του CYP2C9, του CYP3A4 και της γλυκουρονιδίωσης, η απρεπιτάντη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των υποστρωμάτων που αποβάλλονται μέσω αυτών των οδών εντός 2 εβδομάδων μετά την έναρξη και θεραπεία. Αυτή η επίδραση μπορεί να γίνει εμφανής, μόνο μετά το πέρας της 3-ημερών θεραπείας με EMEND. Για τα υποστρώματα CYP2C9 και CYP3A4, η επαγωγή είναι παροδική με μέγιστη επίδραση που επιτυγχάνεται σε 3-5 ημέρες μετά το πέρας της θεραπείας 3-ημερών με EMEND. Η επίδραση διατηρείται για μερικές ημέρες, κατόπιν μειώνεται αργά και είναι κλινικά μη σημαντική σε δύο εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας με EMEND. Επαγωγή ήπιου βαθμού της γλυκουρονιδίωσης παρατηρήθηκε επίσης με 80 mg απρεπιτάντης από το στόμα χορηγούμενης για 7 ημέρες. Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με τις επιδράσεις στο CYP2C8 και CYP2C19. Συνιστάται προσοχή όταν χορηγούνται κατά την περίοδο αυτή βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη, τολβουταμίδη, φαινυτοΐνη ή άλλες δραστικές ουσίες, που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται μέσω του CYP2C9.
Βαρφαρίνη
Σε ασθενείς σε χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, ο χρόνος προθρομβίνης (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με EMEND και για 2 εβδομάδες μετά από κάθε σχήμα 3-ημερών με EMEND για ναυτία και έμετο που προκαλείται από χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4). Όταν χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 125 mg του EMEND κατά την Ημέρα 1 και 80 mg/ημέρα κατά τις Ημέρες 2 και 3 σε υγιή άτομα, τα οποία είχαν σταθεροποιηθεί σε χρόνια
θεραπεία με βαρφαρίνη, δεν υπήρξε καμία επίδραση του EMEND στην AUC στο πλάσμα της R(+) ή S(-) βαρφαρίνης που προσδιορίσθηκε την Ημέρα 3. Ωστόσο, υπήρξε μείωση κατά 34 % της κατώτερης συγκέντρωσης S(-) βαρφαρίνης (ένα υπόστρωμα του CYP2C9) συνοδευόμενη από μείωση κατά 14 % στον INR 5 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με EMEND.
Τολβουταμίδη
To EMEND, όταν χορηγήθηκε ως 125 mg κατά την Ημέρα 1 και 80 mg/ημέρα κατά τις Ημέρες 2 και 3, μείωσε την AUC της τολβουταμίδης (ένα υπόστρωμα του CYP2C9), κατά 23 % κατά την Ημέρα 4, 28 % την Ημέρα 8, και 15 % την Ημέρα 15, όταν χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση τολβουταμίδης 500 mg από στόματος πριν από την χορήγηση του σχήματος 3 ημερών του EMEND και κατά τις Ημέρες 4, 8, και 15.
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί κατά τη διάρκεια και για 28 ημέρες μετά τη χορήγηση του EMEND. Εναλλακτικές μη-ορμονικές συμπληρωματικές μέθοδοι αντισύλληψης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με EMEND και για
2 μήνες μετά την τελευταία δόση του EMEND.
Σε μία κλινική μελέτη, εφάπαξ δόσεις ενός από στόματος αντισυλληπτικού, που περιέχει αιθυνυλοιστραδιόλη και νορεθινδρόνη χορηγήθηκαν τις Ημέρες 1 έως 21 μαζί με το EMEND, ως ένα σχήμα 125 mg την Ημέρα 8 και 80 mg/ημέρα τις Ημέρες 9 και 10 με ονδανσετρόνη 32 mg ενδοφλεβίως την Ημέρα 8 και από στόματος δεξαμεθαζόνη ως 12 mg την Ημέρα 8 και 8 mg/ημέρα τις Ημέρες 9, 10 και 11. Στη μελέτη αυτή, κατά τη διάρκεια των Ημερών 9 έως 21 παρουσιάστηκε μείωση έως 64 % των κατώτερων συγκεντρώσεων αιθυνυλοιστραδιόλης και μείωση έως 60 % των κατώτερων συγκεντρώσεων νορεθινδρόνης.
Ανταγωνιστές 5-HT3
Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η απρεπιτάντη δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης, γρανισετρόνης ή υδροντολασετρόνης (ο ενεργός μεταβολίτης της ντολασετρόνης).
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης
Η ταυτόχρονη χορήγηση του EMEND με δραστικές ουσίες που αναστέλλουν τη δράση του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη και αναστολείς πρωτεασών) θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, καθώς ο συνδυασμός αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα την κατά αρκετές φορές αύξηση των συγκεντρώσεων της απρεπιτάντης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4).
Ταυτόχρονη χορήγηση του EMEND με δραστικές ουσίες που είναι ισχυροί επαγωγείς της δράσης του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη) θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς ο συνδυασμός οδηγεί σε μειώσεις των συγκεντρώσεων της απρεπιτάντης στο πλάσμα, που μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένη αποτελεσματικότητα του EMEND. Η ταυτόχρονη χορήγηση του EMEND με φυτικά παρασκευάσματα που περιέχουν St. John’s Wort (Hypericum perforatum) δεν συνιστάται.
Κετοκοναζόλη
Όταν χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 125 mg απρεπιτάντης την Ημέρα 5 ενός σχήματος 10 ημερών 400 mg/ημέρα κετοκοναζόλης, ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4, η AUC της απρεπιτάντης αυξήθηκε κατά περίπου 5-φορές και ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της απρεπιτάντης αυξήθηκε κατά περίπου 3-φορές.
Ριφαμπικίνη
Όταν χορηγήθηκε μία εφάπαξ δόση 375 mg απρεπιτάντης την Ημέρα 9 ενός σχήματος 14 ημερών 600 mg/ημέρα ριφαμπικίνης, ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A4, η AUC της απρεπιτάντης μειώθηκε κατά 91 % και ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής μειώθηκε κατά 68 %.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Η αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί κατά τη διάρκεια και για 28 ημέρες μετά τη χορήγηση του EMEND. Εναλλακτικές μη-ορμονικές συμπληρωματικές μέθοδοι αντισύλληψης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με EMEND και για
2 μήνες μετά τη χορήγηση της τελευταίας δόσης του EMEND (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Κύηση
Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με εκτεθείσες σε απρεπιτάντη εγκυμοσύνες. Η πιθανότητα για αναπαραγωγική τοξικότητα της απρεπιτάντης δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως, καθώς δεν μπορούσαν να επιτευχθούν σε μελέτες σε πειραματόζωα, επίπεδα έκθεσης πάνω από την θεραπευτική έκθεση στον άνθρωπο στη δόση των 125 mg/80 mg. Αυτές οι μελέτες δεν υπέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην κύηση, στην εμβρυονική/εμβρυική ανάπτυξη, στην ανάπτυξη κατά ή μετά τον τοκετό (βλ. παράγραφο 5.3). Οι πιθανές επιδράσεις στην αναπαραγωγή των μεταβολών της ρύθμισης της νευροκινίνης δεν είναι γνωστές. Το EMEND δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο.
Θηλασμός
Η απρεπιτάντη εκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν η απρεπιτάντη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Συνεπώς, η γαλουχία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το EMEND δεν συνιστάται.
Γονιμότητα
Η πιθανότητα επιδράσεων της απρεπιτάντης στη γονιμότητα δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως, καθώς δεν ήταν δυνατό να επιτευχθούν, σε μελέτες με πειραματόζωα, επίπεδα έκθεσης πάνω από τη θεραπευτική έκθεση στον άνθρωπο. Αυτές οι μελέτες γονιμότητας δεν έδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς δράσεις σχετικά με την επίτευξη ζευγαρώματος, τη γονιμότητα, την εμβρυονική/εμβρυική ανάπτυξη ή τον αριθμό των σπερματοζωαρίων και την κινητικότητα του σπέρματος (βλ.
παράγραφο 5.3).
ν
Το EMEND μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης ποδηλάτου και χειρισμού μηχανημάτων. Ζάλη και κόπωση μπορεί να παρουσιαστούν μετά τη χορήγηση του EMEND (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Το προφίλ ασφάλειας της απρεπιτάντης αξιολογήθηκε περίπου σε 6.500 ενήλικες σε περισσότερες από 50 μελέτες και σε 184 παιδιά και εφήβους σε 2 πιλοτικές παιδιατρικές κλινικές δοκιμές.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε ενήλικες που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα της απρεπιτάντης σε σχέση με την καθιερωμένη θεραπεία, σε ασθενείς που λάμβαναν Ισχυρή Εμετογόνο Χημειοθεραπεία (ΙΕΧ) ήταν: λόξυγκας (4,6 % έναντι 2,9 %), αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT) αυξημένη (2,8 % έναντι 1,1 %), δυσπεψία (2,6% έναντι 2,0%), δυσκοιλιότητα (2,4 % έναντι 2,0 %), κεφαλαλγία (2,0 % έναντι 1,8 %) και μειωμένη όρεξη (2,0 % έναντι 0,5 %). Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε με μεγαλύτερη συχνότητα σε ασθενείς που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα της απρεπιτάντης σε σχέση με την καθιερωμένη θεραπεία, σε ενήλικες που λάμβαναν Μετρίως Εμετογόνο Χημειοθεραπεία (ΜΕΧ) ήταν κόπωση (1,4 % έναντι
0,9 %).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν το δοσολογικό σχήμα της απρεπιτάντης σε σχέση με το δοσολογικό σχήμα ελέγχου, ενώ λάμβαναν εμετογόνο χημειοθεραπεία καρκίνου ήταν λόξυγκας (3,3 % έναντι 0,0 %) και ερύθημα (1,1 % έναντι 0,0 %).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν, σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών ΙΕΧ και ΜΕΧ, σε μεγαλύτερη συχνότητα με απρεπιτάντη σε σχέση με την καθιερωμένη θεραπεία ή κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία. Οι κατηγορίες συχνότητας που δίνονται στον πίνακα βασίζονται σε μελέτες σε ενήλικες. Οι συχνότητες που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικές μελέτες ήταν παρόμοιες ή χαμηλότερες, εκτός αν παρουσιάζονται στον πίνακα. Ορισμένες λιγότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) στον πληθυσμό των ενηλίκων, δεν παρατηρήθηκαν στις παιδιατρικές μελέτες.
Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία /οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | καντιντίαση, σταφυλοκοκκική λοίμωξη | σπάνιες |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | εμπύρετη ουδετεροπενία, αναιμία | όχι συχνές |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | αντιδράσεις υπερευαισθησίαςσυμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικών αντιδράσεων | μη γνωστές |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | μειωμένη όρεξη | συχνές |
| πολυδιψία | σπάνιες | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | άγχος | όχι συχνές |
| αποπροσανατολισμός, ευφορική συναισθηματική διάθεση | σπάνιες | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | κεφαλαλγία | συχνές |
| ζάλη, υπνηλία | όχι συχνές | |
| νοητική διαταραχή, λήθαργος, δυσγευσία | σπάνιες | |
| Οφθαλμικές διαταραχές | επιπεφυκίτιδα | σπάνιες |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | εμβοές | σπάνιες |
| Καρδιακές διαταραχές | αίσθημα παλμών | όχι συχνές |
| βραδυκαρδία, καρδιαγγειακή διαταραχή | σπάνιες | |
| Αγγειακές διαταραχές | έξαψη/ερύθημα | όχι συχνές |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | λόξυγκας | συχνές |
| άλγος στοματοφάρυγγα, πταρμός, βήχας, οπισθορρινική καταρροή, ερεθισμός του λαιμού | σπάνιες | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | δυσκοιλιότητα, δυσπεψία | συχνές |
| Κατηγορία /οργανικό σύστημα | Ανεπιθύμητη ενέργεια | Συχνότητα |
| ερυγή, ναυτία†, έμετος†, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, κοιλιακό άλγος, ξηροστομία, μετεωρισμός | όχι συχνές | |
| διάτρηση δωδεκαδακτυλικού έλκους, στοματίτιδα, διάταση της κοιλίας, σκληρά κόπρανα, ουδετεροπενική κολίτιδα | σπάνιες | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | εξάνθημα, ακμή | όχι συχνές |
| αντίδραση από φωτοευαισθησία, υπερίδρωση, σμηγματόρροια, βλάβη δέρματος, κνησμώδες εξάνθημα, σύνδρομο Stevens-Johnson/τοξική επιδερμική νεκρόλυση | σπάνιες | |
| κνησμός, κνίδωση | μη γνωστές | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικούιστού | μυϊκή αδυναμία, μυϊκοί σπασμοί | σπάνιες |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | δυσουρία | όχι συχνές |
| συχνουρία | σπάνιες | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | κόπωση | συχνές |
| εξασθένιση, αίσθημα κακουχίας | όχι συχνές | |
| οίδημα, θωρακική δυσφορία, διαταραχή στο βάδισμα | σπάνιες | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | ALT αυξημένη | συχνές |
| AST αυξημένη, αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη | όχι συχνές | |
| εξέταση ερυθροκυττάρων στα ούρα θετική, νάτριο αίματος μειωμένο, σωματικό βάρος μειωμένο, αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος, παρουσία γλυκόζης στα ούρα, απέκκριση ούρων αυξημένη | σπάνιες |
†Ναυτία και έμετος ήταν παράμετροι αποτελεσματικότητας κατά τις 5 πρώτες ημέρες μετά τη χημειοθεραπεία και αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες μόνο στο επόμενο διάστημα.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Τα προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ενήλικες στην επέκταση Πολλαπλών-Κύκλων των μελετών ΙΕΧ και ΜΕΧ για έως 6 επιπλέον κύκλους χημειοθεραπείας ήταν γενικά παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν στον Κύκλο 1.
Σε μία πρόσθετη κλινική μελέτη ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα σε 1.169 ασθενείς που λάμβαναν απρεπιτάντη και ΙΕΧ, το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες ΙΕΧ με απρεπιτάντη.
Μελέτες Μη Επαγόμενης από Χημειοθεραπεία Ναυτίας και Εμέτου
Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν εφάπαξ δόση των 40 mg απρεπιτάντης για μετεγχειρητική ναυτία και έμετο (ΜΕΝΕ) με μεγαλύτερη συχνότητα από ότι με ονδανσετρόνη: άλγος άνω κοιλιακής χώρας, μη φυσιολογικοί εντερικοί ήχοι, δυσκοιλιότητα*, δυσαρθρία, δύσπνοια, υπαισθησία, αϋπνία, μύση, ναυτία, διαταραχή αισθητικότητας, δυσφορία στομάχου, ατελής ειλεός*, μειωμένη οπτική οξύτητα, συριγμός.
*Αναφέρθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν μεγαλύτερη δόση απρεπιτάντης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, το EMEND θα πρέπει να διακοπεί και θα πρέπει να παρασχεθεί γενική υποστηρικτική αγωγή και παρακολούθηση. Λόγω της αντιεμετικής δράσης της απρεπιτάντης, μπορεί κάποιο φάρμακο που χορηγείται για την πρόκληση εμέτου να μην είναι αποτελεσματικό.
Η απρεπιτάντη δεν μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλυση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EMEND 125MG/SACHET
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιεμετικά φάρμακα και φάρμακα κατά της ναυτίας, κωδικός
ATC: A04AD12
Η απρεπιτάντη είναι ένας εκλεκτικός υψηλής συγγένειας ανταγωνιστής των υποδοχέων της ουσίας P νευροκινίνης 1 (NK1) στον άνθρωπο.
Σχήμα 3 ημερών απρεπιτάντης σε ενήλικες
Σε 2 τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές μελέτες που περιλάμβαναν συνολικά 1.094 ενήλικες ασθενείς, που λάμβαναν χημειοθεραπεία, η οποία περιλάμβανε σισπλατίνη ≥ 70 mg/m2, η απρεπιτάντη σε συνδυασμό με ένα σχήμα ονδανσετρόνης/δεξαμεθαζόνης (βλ. παράγραφο 4.2) συγκρίθηκε με ένα καθιερωμένο σχήμα (εικονικό φάρμακο και ονδανσετρόνη 32 mg χορηγούμενη ενδοφλεβίως την Ημέρα 1 και δεξαμεθαζόνη 20 mg χορηγούμενη από στόματος την Ημέρα 1 και 8 mg χορηγούμενη από στόματος δύο φορές την ημέρα τις Ημέρες 2 έως 4). Αν και στις κλινικές δοκιμές χρησιμοποιήθηκε ενδοφλέβια δόση 32 mg ονδανσετρόνης, δεν είναι πλέον αυτή η συνιστώμενη δόση. Βλ. τα πληροφοριακά στοιχεία του προϊόντος για τον επιλεγμένο ανταγωνιστή 5-ΗΤ3 για πληροφορίες σχετικά με την κατάλληλη δοσολογία.
Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε στην αξιολόγηση της ακόλουθης συνδυασμένης μέτρησης: πλήρης ανταπόκριση (οριζόμενη ως απουσία επεισοδίων εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης) πρωτίστως κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1. Τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν για κάθε μεμονωμένη μελέτη και συνδυασμένα για τις 2 μελέτες.
Μία περίληψη των βασικών αποτελεσμάτων της μελέτης από τη συνδυασμένη ανάλυση παρατίθεται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1
Ποσοστό ενηλίκων ασθενών που λάμβαναν Ισχυρή Εμετογόνο Χημειοθεραπεία που ανταποκρίθηκαν ανά ομάδα θεραπείας και φάση – Κύκλος 1
ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΕΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ
Σχήμα με
Απρεπιτάντη
(N= 521)†
%
Καθιερωμένη θεραπεία
(N= 524)†
%
Διαφορές*
% (95 % CI)
Πλήρης ανταπόκριση (απουσία εμέτου και χωρίς θεραπεία διάσωσης)
| Συνολική (0-120 ώρες) | 67,7 | 47,8 | 19,9 | (14,0, 25,8) |
| 0-24 ώρες | 86,0 | 73,2 | 12,7 | (7,9, 17,6) |
| 25-120 ώρες | 71,5 | 51,2 | 20,3 | (14,5, 26,1) |
ΜΕΜΟΝΩΜΕΝΕΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ
Απουσία εμέτου (απουσία επεισοδίων εμέτου ανεξάρτητα από τη χορήγηση θεραπείας διάσωσης)
| Συνολική (0-120 ώρες) | 71,9 | 49,7 | 22,2 | (16,4, 28,0) |
| 0-24 ώρες | 86,8 | 74,0 | 12,7 | (8,0, 17,5) |
| 25-120 ώρες | 76,2 | 53,5 | 22,6 | (17,0, 28,2) |
| Απουσία σημαντικής ναυτίας (μέγιστη μέτρηση στην κλίμακα VAS < 25 mm στην κλίμακα των0-100 mm) | ||||
| Συνολική (0-120 ώρες) | 72,1 | 64,9 | 7,2 | (1,6, 12,8) |
| 25-120 ώρες | 74,0 | 66,9 | 7,1 | (1,5, 12,6) |
*Τα διαστήματα εμπιστοσύνης υπολογίστηκαν χωρίς να γίνει αναπροσαρμογή για το φύλο και την συγχορηγούμενη χημειοθεραπεία, τα οποία είχαν συμπεριληφθεί στην πρωταρχική ανάλυση της διαφοράς αναλογιών και λογιστικών μοντέλων.
†Ένας ασθενής στο σχήμα απρεπιτάντης είχε δεδομένα μόνο κατά την οξεία φάση και αποκλείστηκε από τις αναλύσεις της συνολικής και καθυστερημένης φάσης. Ένας ασθενής στο Καθιερωμένο σχήμα είχε δεδομένα μόνο κατά την όψιμη φάση και αποκλείστηκε από τις αναλύσεις της συνολικής και της οξείας φάσης.
Ο εκτιμώμενος χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο εμέτου στην συνδυασμένη ανάλυση απεικονίζεται στο διάγραμμα Kaplan-Meier στην Εικόνα 1.
Εικόνα 1
Ποσοστό ενηλίκων ασθενών που λάμβαναν Ισχυρή Εμετογόνο Χημειοθεραπεία οι οποίοι παρέμειναν χωρίς έμετο καθ’ όλη την διάρκεια — Κύκλος 1
100%
Ποσοστό Ασθενών
90%
80%
70%
60%
50%
40%
0
Δοσολογικό σχήμα απρεπιτάντης (Ν= 520)
…... Καθιερωμένη θεραπεία (Ν= 523)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Χρόνος (ώρες)
Στατιστικά σημαντικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα παρατηρήθηκαν επίσης σε κάθε μία από τις 2 μεμονωμένες μελέτες.
Στις 2 ίδιες κλινικές μελέτες, 851 ενήλικες ασθενείς συνέχισαν στην επέκταση των Πολλαπλών- Κύκλων για έως 5 επιπλέον κύκλους χημειοθεραπείας. Η αποτελεσματικότητα του σχήματος απρεπιτάντης προφανώς διατηρήθηκε κατά την διάρκεια όλων των κύκλων.
Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη σε συνολικά 866 ενήλικες ασθενείς (864 γυναίκες,
2 άνδρες) οι οποίοι λάμβαναν χημειοθεραπεία, που περιλάμβανε κυκλοφωσφαμίδη 750-1500 mg/m2 ή κυκλοφωσφαμίδη 500-1500 mg/m2 και δοξορουβικίνη (≤ 60 mg/m2) ή επιρουβικίνη (≤ 100 mg/m2), η απρεπιτάντη σε συνδυασμό με ένα σχήμα ονδανσετρόνης/δεξαμεθαζόνης (βλ. παράγραφο 4.2) συγκρίθηκε με την καθιερωμένη θεραπεία (εικονικό φάρμακο και ονδανσετρόνη 8 mg χορηγούμενη από στόματος (δύο φορές την Ημέρα 1 και κάθε 12 ώρες τις Ημέρες 2 και 3) και δεξαμεθαζόνη 20 mg χορηγούμενη από στόματος την Ημέρα 1).
Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε στην αξιολόγηση της συνδυασμένης μέτρησης: πλήρης ανταπόκριση (οριζόμενη ως απουσία επεισοδίων εμέτου και μη χρήση θεραπείας διάσωσης) πρωτίστως κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1.
Μία περίληψη των βασικών αποτελεσμάτων της μελέτης παρατίθεται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2
Ποσοστό ενηλίκων ασθενών που ανταποκρίθηκαν, ανά ομάδα θεραπείας και φάση – Κύκλος 1
Μετρίως Εμετογόνος Χημειοθεραπεία
ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΕΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ
Σχήμα με
Απρεπιτάντη
(N= 433)†
%
Καθιερωμένη θεραπεία
(N= 424)
%
Διαφορές*
% (95 % CI)
Πλήρης ανταπόκριση (απουσία εμέτου και χωρίς θεραπεία διάσωσης)
| Συνολική (0-120 ώρες) | 50,8 | 42,5 | 8,3 | (1,6, 15,0) |
| 0-24 ώρες | 75,7 | 69,0 | 6,7 | (0,7, 12,7) |
| 25-120 ώρες | 55,4 | 49,1 | 6,3 | (-0,4, 13,0) |
ΜΕΜΟΝΩΜΕΝΕΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ
Απουσία εμέτου (απουσία επεισοδίων εμέτου ανεξάρτητα από τη χορήγηση θεραπείας διάσωσης)
| Συνολική (0-120 ώρες) | 75,7 | 58,7 | 17,0 | (10,8, 23,2) |
| 0-24 ώρες | 87,5 | 77,3 | 10,2 | (5,1, 15,3) |
| 25-120 ώρες | 80,8 | 69,1 | 11,7 | (5,9, 17,5) |
| Απουσία σημαντικής ναυτίας (μέγιστη μέτρηση στην κλίμακα VAS < 25 mm στην κλίμακα των0-100 mm) | ||||
| Συνολική (0-120 ώρες) | 60,9 | 55,7 | 5,3 | (-1,3, 11,9) |
| 0-24 ώρες | 79,5 | 78,3 | 1,3 | (-4,2, 6,8) |
| 25-120 ώρες | 65,3 | 61,5 | 3,9 | (-2,6, 10,3) |
* Τα διαστήματα εμπιστοσύνης υπολογίστηκαν χωρίς να γίνει αναπροσαρμογή για την κατηγορία ηλικίας
(< 55 ετών, ≥ 55 ετών) και ερευνητικής ομάδας, τα οποία είχαν συμπεριληφθεί στην πρωταρχική ανάλυση της διαφοράς αναλογιών και λογιστικών μοντέλων.
† Ένας ασθενής στο σχήμα απρεπιτάντης είχε δεδομένα μόνο κατά την οξεία φάση και αποκλείστηκε από τις αναλύσεις της συνολικής και καθυστερημένης φάσης.
Στην ίδια κλινική μελέτη, 744 ενήλικες ασθενείς συνέχισαν στην επέκταση Πολλαπλών-Κύκλων για έως 3 επιπλέον κύκλους χημειοθεραπείας. Η αποτελεσματικότητα του σχήματος της απρεπιτάντης προφανώς διατηρήθηκε κατά την διάρκεια όλων των κύκλων.
Σε μία δεύτερη πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, παράλληλων ομάδων, κλινική μελέτη, το σχήμα απρεπιτάντης συγκρίθηκε με την καθιερωμένη θεραπεία σε 848 ενήλικες ασθενείς
(652 γυναίκες, 196 άνδρες) οι οποίοι λάμβαναν ένα σχήμα χημειοθεραπείας που περιλάμβανε οποιαδήποτε ενδοφλέβια δόση οξαλιπλατίνης, καρβοπλατίνης, επιρουβικίνης, ιδαρουβικίνης, ιφωσφαμίδης, ιρινοτεκάνης, δαουνορουβικίνης, δοξορουβικίνης, κυκλοφωσφαμίδης ενδοφλεβίως (< 1500 mg/m2) ή κυταραβίνης ενδοφλεβίως (> 1 g/m2). Οι ασθενείς που λάμβαναν το σχήμα απρεπιτάντης, λάμβαναν χημειοθεραπεία για όγκους διαφόρων τύπων συμπεριλαμβανομένων καρκίνου του μαστού (52 %), καρκίνων του γαστρεντερικού συστήματος (21 %) συμπεριλαμβανομένου του ορθοκολικού καρκίνου, καρκίνου του πνεύμονα (13 %) και γυναικολογικών καρκίνων (6 %). Το σχήμα απρεπιτάντης σε συνδυασμό με ένα σχήμα ονδανσετρόνης/δεξαμεθαζόνης (βλ. παράγραφο 4.2) συγκρίθηκε με την καθιερωμένη θεραπεία
(εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με ονδανσετρόνη 8 mg από στόματος (δύο φορές την Ημέρα 1 και κάθε 12 ώρες τις Ημέρες 2 και 3) και δεξαμεθαζόνη 20 mg από στόματος την Ημέρα 1).
Η αποτελεσματικότητα βασίστηκε στην αξιολόγηση των ακόλουθων κύριων και σημαντικών δευτερευόντων τελικών σημείων: Απουσία εμέτου στη συνολική περίοδο (0 έως 120 ώρες μετά τη χημειοθεραπεία), αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας του σχήματος απρεπιτάντης για ναυτία και έμετο που προκαλείται από την χημειοθεραπεία (ΝΕΧ) και πλήρης ανταπόκριση (οριζόμενη ως απουσία εμέτου και χωρίς τη χορήγηση θεραπείας διάσωσης) στη συνολική περίοδο (0 έως 120 ώρες μετά τη χημειοθεραπεία). Επιπλέον, η απουσία σημαντικής ναυτίας στη συνολική περίοδο (0 έως 120 ώρες μετά τη χημειοθεραπεία) αξιολογήθηκε ως τελικό σημείο προς διερεύνηση, καθώς και στην οξεία και όψιμη φάση ως post –hoc ανάλυση.
Μία περίληψη των βασικών αποτελεσμάτων της μελέτης παρατίθεται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3
Ποσοστό ενηλίκων ασθενών που ανταποκρίθηκαν ανά ομάδα θεραπείας και φάση για τη Μελέτη 2-
Κύκλος 1
Μετρίως Εμετογόνος Χημειοθεραπεία
| Σχήμαμε Απρεπιτάντη(N= 425)% | Καθιερωμένη θεραπεία(N= 406)% | Διαφορές*% (95 % CI) | ||
| Πλήρης ανταπόκριση (απουσία εμέτου και χωρίς θεραπεία διάσωσης) | ||||
| Συνολική (0-120 ώρες) | 68,7 | 56,3 | 12,4 | (5,9, 18,9) |
| 0-24 ώρες | 89,2 | 80,3 | 8,9 | (4,0, 13,8) |
| 25-120 ώρες | 70,8 | 60,9 | 9,9 | (3,5, 16,3) |
| Απουσία εμέτου (απουσία επεισοδίων εμέτου ανεξάρτητα από τη χορήγηση θεραπείας διάσωσης) | ||||
| Συνολική (0-120 ώρες) | 76,2 | 62,1 | 14,1 | (7,9, 20,3) |
| 0-24 ώρες | 92,0 | 83,7 | 8,3 | (3,9, 12,7) |
| 25-120 ώρες | 77,9 | 66,8 | 11,1 | (5,1, 17,1) |
| Απουσία σημαντικής ναυτίας (μέγιστη μέτρηση στην κλίμακα VAS < 25 mm στην κλίμακα των0-100 mm) | ||||
| Συνολική (0-120 ώρες) | 73,6 | 66,4 | 7,2 | (1,0, 13,4) |
| 0-24 ώρες | 90,9 | 86,3 | 4,6 | (0,2, 9,0) |
| 25-120 ώρες | 74,9 | 69,5 | 5,4 | (-0,7, 11,5) |
*Τα διαστήματα εμπιστοσύνης υπολογίστηκαν χωρίς να γίνει προσαρμογή ως προς το φύλο και την περιοχή, τα οποία είχαν συμπεριληφθεί στην πρωταρχική ανάλυση με τη χρήση λογιστικών μοντέλων.
Το όφελος της θεραπείας συνδυασμού της απρεπιτάντης σε όλο τον πληθυσμό της μελέτης προήλθε κυρίως από τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μη ικανοποιητικό έλεγχο με το καθιερωμένο σχήμα όπως στις γυναίκες, παρ’όλο που τα αποτελέσματα ήταν αριθμητικά καλύτερα ανεξάρτητα από την ηλικία, τον τύπο καρκίνου ή το φύλο. Πλήρης ανταπόκριση στο σχήμα της απρεπιτάντης και στην καθιερωμένη θεραπεία, αντιστοίχως, επιτεύχθηκε σε 209/324 (65 %) και σε 161/320 (50 %) στις γυναίκες και σε 83/101 (82 %) και σε 68/87 (78 %) στους άνδρες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό θεραπεία, κλινική μελέτη, η οποία συμπεριέλαβε 302 παιδιά και εφήβους (ηλικίας 6 μηνών έως 17 ετών) που λάμβαναν μετρίως ή ισχυρή εμετογόνο χημειοθεραπεία, το σχήμα της απρεπιτάντης συγκρίθηκε με το σχήμα ελέγχου για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που προκαλείται από την χημειοθεραπεία (ΝΕΧ). Η αποτελεσματικότητα του σχήματος της απρεπιτάντης αξιολογήθηκε σε έναν μόνο κύκλο (Κύκλος 1). Οι ασθενείς είχαν την ευκαιρία να λάβουν απρεπιτάντη ανοιχτής επισήμανσης σε επακόλουθους κύκλους (Προαιρετικοί Κύκλοι 2-6). Ωστόσο η αποτελεσματικότητα δεν αξιολογήθηκε σε αυτούς τους προαιρετικούς κύκλους. Το σχήμα της απρεπιτάντης σε εφήβους ηλικίας 12 έως 17 ετών (n=47) αποτελούνταν από καψάκια EMEND των 125 mg λαμβανόμενα από του στόματος την Ημέρα 1 και των 80 mg/ημέρα τις Ημέρες 2 και 3 σε συνδυασμό με ονδανσετρόνη την Ημέρα 1. Το σχήμα της απρεπιτάντης σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως λιγότερο από 12 ετών (n=105) αποτελούνταν από EMEND κόνις για πόσιμο εναιώρημα 3,0 mg/kg (έως 125 mg) λαμβανόμενη από του στόματος την Ημέρα 1 και 2,0 mg/kg (έως 80 mg) λαμβανόμενη από του στόματος τις Ημέρες 2 και 3 σε συνδυασμό με ονδανσετρόνη την Ημέρα 1. Το σχήμα ελέγχου σε εφήβους ηλικίας 12 έως 17 ετών (n=48) και σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως λιγότερο από 12 ετών (n=102) αποτελούνταν από εικονικό φάρμακο για την απρεπιτάντη τις Ημέρες 1, 2 και 3 σε συνδυασμό με ονδανσετρόνη την Ημέρα 1. Το EMEND ή το εικονικό φάρμακο και η ονδανσετρόνη χορηγήθηκαν 1 ώρα και 30 λεπτά πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας, αντιστοίχως. Η χορήγηση δεξαμεθαζόνης ενδοφλεβίως επιτράπηκε, ως μέρος του αντιεμετικού σχήματος για τους παιδιατρικούς ασθενείς και των δύο ηλικιακών ομάδων, κατά την κρίση του θεράποντος γιατρού. Μια μείωση της δόσης (50 %) της δεξαμεθαζόνης απαιτήθηκε για τους παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν απρεπιτάντη. Δεν απαιτήθηκε μείωση της δόσης στους παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν το σχήμα ελέγχου. Από τους παιδιατρικούς ασθενείς, το 29 % στο σχήμα της απρεπιτάντης και το 28 % στο σχήμα ελέγχου χρησιμοποίησε δεξαμεθαζόνη ως μέρος του σχήματος στον Κύκλο 1.
Η αντιεμετική δράση του EMEND αξιολογήθηκε σε μια περίοδο 5 ημερών (120 ώρες) μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας την Ημέρα 1. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η πλήρης ανταπόκριση στην όψιμη φάση (25 έως 120 ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας) στον Κύκλο 1. Μία σύνοψη των βασικών αποτελεσμάτων της μελέτης παρατίθεται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4
Αριθμός (%) των παιδιατρικών ασθενών με πλήρη ανταπόκριση και απουσία εμέτου ανά ομάδα θεραπείας και φάση – Κύκλος 1 (Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)
| Σχήμα απρεπιτάντηςn/m (%) | Σχήμα ελέγχουn/m (%) | |
| ΚΥΡΙΟ ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΟ ΣΗΜΕΙΟ | ||
| Πλήρης ανταπόκριση* – Όψιμη φάση | 77/152 (50,7)† | 39/150 (26,0) |
| ΑΛΛΑ ΠΡΟΚΑΘΟΡΙΣΜΕΝΑ ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ | ||
| Πλήρης ανταπόκριση* – Οξεία φάση | 101/152 (66,4)‡ | 78/150 (52,0) |
| Πλήρης ανταπόκριση* – Συνολική φάση | 61/152 (40,1)† | 30/150 (20,0) |
| Απουσία εμέτου§ – Συνολική φάση | 71/152 (46,7)† | 32/150 (21,3) |
| *Πλήρης ανταπόκριση = Απουσία εμέτου ή ακούσιας προσπάθειας για έμετο ή τάσης προς έμετο και χωρίς τη χορήγηση θεραπείας διάσωσης.†p < 0,01 κατά τη σύγκριση με το σχήμα ελέγχου.‡p < 0,05 κατά τη σύγκριση με το σχήμα ελέγχου.§Απουσία εμέτου = Απουσία εμέτου ή ακούσιας προσπάθειας για έμετο ή τάσης προς έμετο.n/m = Αριθμός ασθενών με επιθυμητή ανταπόκριση/αριθμός ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στο χρονικό σημείο.Οξεία φάση: 0 έως 24 ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας.Όψιμη φάση: 25 έως 120 ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας. Συνολική φάση: 0 έως 120 ώρες μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας. | ||
Ο εκτιμώμενος χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο εμέτου μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας ήταν μεγαλύτερος με το σχήμα της απρεπιτάντης (εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο εμέτου ήταν 94,5 ώρες) σε σύγκριση με την ομάδα του σχήματος ελέγχου (εκτιμώμενος διάμεσος
χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο εμέτου ήταν 26,0 ώρες), όπως απεικονίζεται στις καμπύλες Kaplan- Meier στην Εικόνα 2.
Εικόνα 2
Χρόνος έως το πρώτο επεισόδιο εμέτου από την έναρξη χορήγησης της χημειοθεραπείας -
Χρόνος (ώρες) Από τη Χορήγηση της Πρώτης Χημειοθεραπείας
Σχήμα Απρεπιτάντης (Ν=152) Σχήμα Ελέγχου (Ν=150)
παιδιατρικοί ασθενείς στη συνολική φάση – Κύκλος 1 (Πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία)
Μια ανάλυση της αποτελεσματικότητας σε υποπληθυσμούς στον Κύκλο 1, έδειξε ότι ανεξαρτήτως της ηλικιακής κατηγορίας, του φύλου, της χρήσης δεξαμεθαζόνης ως αντιεμετική προφύλαξη και του εμετογόνου δυναμικού της χημειοθεραπείας, το σχήμα της απρεπιτάντης παρείχε καλύτερο έλεγχο σε σχέση με το σχήμα ελέγχου όσον αφορά τα καταληκτικά σημεία της πλήρους ανταπόκρισης.
Η απρεπιτάντη επιδεικνύει μη-γραμμική φαρμακοκινητική. Τόσο η κάθαρση όσο και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μειώνονται με την αύξηση της δόσης.
Απορρόφηση
Η μέση απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της απρεπιτάντης είναι 67 % για το καψάκιο των 80 mg και 59 % για το καψάκιο των 125 mg. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) της απρεπιτάντης επιτεύχθηκε σε περίπου 4 ώρες (tmax). H χορήγηση του καψακίου από το στόμα με ένα συνηθισμένο πρωινό περίπου 800 Kcal, είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση της AUC της απρεπιτάντης έως 40 %. Αυτή η αύξηση δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
Η φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης είναι μη-γραμμική σε όλο το εύρος της κλινικής δοσολογίας. Σε υγιείς νέους ενήλικες, η αύξηση τηςAUC0- ήταν κατά26% μεγαλύτερη από την αναλογική ως προς τη δόση μεταξύ των εφάπαξ δόσεων 80 mg και 125 mg χορηγούμενων στο στάδιο του σιτισμού.
Μετά την χορήγηση από του στόματος μίας εφάπαξ δόσης 125 mg του EMEND την Ημέρα 1 και
80mg μία φορά την ημέρα τις Ημέρες 2 και 3, η AUC0-24hr (μέση τιμή±SD) ήταν 19,6 ±2,5 μgh/mlκαι 21,2±6,3 μgh/ml τις Ημέρες 1 και 3, αντιστοίχως. Η τιμή Cmax ήταν 1,6 ±0,36 μg/ml και
1,4 ± 0,22 μg/ml τις Ημέρες 1 και 3, αντιστοίχως.
Κατανομή
Η απρεπιτάντη δεσμεύεται ισχυρά από τις πρωτεΐνες, κατά μέσο όρο κατά 97 %. Ο γεωμετρικός μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση(Vdss) είναι περίπου 66 l στον άνθρωπο.
Βιομετασχηματισμός
Η απρεπιτάντη υφίσταται εκτενή μεταβολισμό. Σε υγιείς νέους ενήλικες, η απρεπιτάντη ευθύνεται για το 19 % περίπου της ραδιενέργειας στο πλάσμα σε διάστημα 72 ωρών μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης 100 mg [14C]-φοσαπρεπιτάντης, ενός προ-φαρμάκου της απρεπιτάντης, υποδεικνύοντας μία ουσιαστική παρουσία μεταβολιτών στο πλάσμα. Έχουν ταυτοποιηθεί δώδεκα μεταβολίτες της απρεπιτάντης στο ανθρώπινο πλάσμα. Ο μεταβολισμός της απρεπιτάντης συμβαίνει κατά μεγάλο βαθμό μέσω οξείδωσης στον μορφολινικό δακτύλιο και στις πλευρικές του αλυσίδες και οι μεταβολίτες που προκύπτουν ήταν ασθενώς μόνο ενεργοί. Μελέτες in vitro με χρήση ανθρώπινων ηπατικών μικροσωμάτιων, υποδεικνύουν ότι η απρεπιτάντη μεταβολίζεται πρωτίστως από το CYP3A4 και δυνητικά με ελάχιστη συμβολή από το CYP1A2 και CYP2C19.
Αποβολή
Η απρεπιτάντη δεν απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα και μέσω της χοληφόρου απέκκρισης στα κόπρανα. Κατόπιν ενδοφλέβιας χορήγησης μίας εφάπαξ δόσης
100-mg της [14C]-φοσαπρεπιτάντης, ενός προ-φαρμάκου της απρεπιτάντης, σε υγιή άτομα, το 57 %
της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 45 % στα κόπρανα.
Η κάθαρση της απρεπιτάντης στο πλάσμα είναι δοσοεξαρτώμενη, μειούμενη αυξανομένης της δόσης και κυμαίνεται από περίπου 60 έως 72 ml/min στο θεραπευτικό δοσολογικό εύρος. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κυμάνθηκε από περίπου 9 έως 13 ώρες.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Φύλο: Κατόπιν από στόματος χορήγησης μίας εφάπαξ δόσης 125 mg απρεπιτάντης, η Cmax της απρεπιτάντης είναι 16 % υψηλότερη στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της απρεπιτάντης είναι 25 % χαμηλότερος στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες και ο tmax επιτυγχάνεται περίπου κατά την ίδια χρονική στιγμή. Αυτές οι διαφορές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του EMEND με βάση το φύλο.
Ηπατική δυσλειτουργία: Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Α) δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης σε κλινικά σημαντική έκταση. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Από τα διαθέσιμα δεδομένα δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας (Child-Pugh κατηγορία Β) στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης. Δεν υπάρχουν κλινικά ή φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία C).
Νεφρική δυσλειτουργία: Μία εφάπαξ δόση 240 mg απρεπιτάντης χορηγήθηκε σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl < 30 ml/min) και σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) όπου απαιτείται αιμοδιύλιση.
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η AUC0- της ολικής απρεπιτάντης (μη δεσμευμένη και δεσμευμένη από πρωτεΐνες) μειώθηκε κατά 21 % και η Cmax μειώθηκε κατά 32 %, σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε ασθενείς με ESRD που υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση, η AUC0- της ολικής απρεπιτάντης μειώθηκε κατά 42 % και η Cmax μειώθηκε κατά 32 %. Λόγω μέτριων μειώσεων της δέσμευσης της απρεπιτάντης από πρωτεΐνες σε ασθενείς με νεφροπάθεια, η AUC της φαρμακολογικά ενεργής, μη δεσμευμένης απρεπιτάντης δεν επηρεάστηκε σημαντικά σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η αιμοδιύλιση που διεξήχθη 4 ή 48 ώρες μετά τη χορήγηση δεν είχε σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης. Λιγότερο από το 0,2 % της δόσης ανακτήθηκε στο διήθημα.
Δεν είναι αναγκαία η αναπροσαρμογή της δόσης του EMEND σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς με ESRD που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Ως μέρος ενός σχήματος 3-ημερών, με τη δοσολογία των καψακίων απρεπιτάντης (125/80/80-mg) σε εφήβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως 17 ετών) επιτεύχθηκε μια
AUC0 - 24 hr πάνω από 17 μg •hr/ml την Ημέρα 1 με συγκεντρώσεις (Cmin) κατά το τέλος των Ημερών 2
και 3 υψηλότερες από 0,4 μg/ml στην πλειοψηφία των ασθενών. Η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) ήταν περίπου 1,3 μg/ml την Ημέρα 1 και εμφανίστηκε σε περίπου 4 ώρες. Ως μέρος ενός σχήματος 3-ημερών, με τη δοσολογία της κόνεως για πόσιμο εναιώρημα της απρεπιτάντης
(3/2/2-mg/kg) σε ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως λιγότερο από 12 ετών, επιτεύχθηκε μια AUC0-24hr πάνω από 17 μg •hr/ml την Ημέρα 1 με συγκεντρώσεις (Cmin) κατά το τέλος των Ημερών 2 και 3 υψηλότερες από 0,1 μg/ml στην πλειοψηφία των ασθενών. Η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) ήταν περίπου 1,2 μg/ml την Ημέρα 1 και εμφανίστηκε μεταξύ 5 και 7 ωρών.
Μια ανάλυση πληθυσμού της φαρμακοκινητικής της απρεπιτάντης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 μηνών έως 17 ετών) υποδεικνύει ότι το φύλο και η φυλή δεν έχουν καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της απρεπιτάντης.
Σχέση μεταξύ συγκέντρωσης και επίδρασης
Σε μελέτες τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) σε υγιείς νέους άνδρες, όπου χρησιμοποιήθηκε ένας υψηλά εξειδικευμένος ανιχνευτής ΝΚ1 υποδοχέων, δείχθηκε ότι η απρεπιτάντη εισέρχεται στον εγκέφαλο και δεσμεύει τους ΝΚ1 υποδοχείς κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση και τη συγκέντρωση στο πλάσμα. Οι συγκεντρώσεις της απρεπιτάντης στο πλάσμα που επιτεύχθηκαν με το σχήμα 3- ημερών του EMEND σε ενήλικες, αναμένεται να καταλαμβάνουν περισσότερο από το 95 % των ΝΚ1 υποδοχέων του εγκεφάλου.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EMEND 125MG/SACHET
Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (Ε 463) Νάτριο λαουρυλοθειικό Σακχαρόζη
Λακτόζη (άνυδρη)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε 172)
Νάτριο στεατυλοφουμαρικό
Μη ανοιγμένος φακελλίσκος: 2 χρόνια
Μετά την ανασύσταση: Το πόσιμο εναιώρημα μπορεί να διατηρηθεί σε θερμοκρασία δωματίου (όχι μεγαλύτερη των 30°C) για έως 3 ώρες. Μπορεί επίσης να φυλαχθεί στο ψυγείο (μεταξύ 2°C και 8°C) για έως 72 ώρες.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Φακελλίσκοι Πολυαιθυλενίου/αλουμινίου/Γραμμικού Χαμηλής Πυκνότητας Πολυαιθυλενίου
(PET/aluminium/LLDPE).
Κουτί μιας χρήσης
Κάθε κουτί περιέχει έναν φακελλίσκο με σκόνη για πόσιμο εναιώρημα, μία δοσιμετρική σύριγγα του 1 ml και μία των 5 ml για χρήση από το στόμα (από πολυπροπυλένιο με δακτύλιο-ο (o-ring) σιλικόνης), ένα καπάκι και ένα κύπελλο ανάμιξης (από πολυπροπυλένιο).
και άλλος χειρισμός
Το περιεχόμενο κάθε φακελλίσκου μιας χρήσης προορίζεται για ανασύσταση με 4,6 ml νερού ώστε να προκύψει τελική συγκέντρωση των 25 mg ανά ml.
-
Για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με την παρασκευή και χορήγηση του εναιωρήματος, βλ. το φύλλο οδηγιών χρήσης και τις οδηγίες προς τους επαγγελματίες υγείας για την παρασκευή του πόσιμου εναιωρήματος .
-
Χρησιμοποιήστε τη δοσιμετρική σύριγγα των 5 ml για χρήση από το στόμα, για να μετρήσετε
4,6 ml νερού, τα οποία προστίθενται εντός του κυπέλλου ανάμιξης.
-
Αδειάστε όλο το περιεχόμενο του φακελλίσκου στα 4,6 ml νερού και αναμίξτε.
-
Αφού αναμιχθεί, μετρήστε τον συνιστώμενο όγκο (δόση) εναιωρήματος με τη δοσιμετρική σύριγγα για χρήση από το στόμα. Επιλέξτε τη δοσιμετρική σύριγγα για χρήση από το στόμα με βάση τη δόση. Χρησιμοποιήστε τη δοσιμετρική σύριγγα του 1 ml εάν η δόση είναι 1 ml ή λιγότερο και χρησιμοποιήστε τη δοσιμετρική σύριγγα των 5 ml εάν η δόση είναι περισσότερο από 1 ml. Χορηγήστε τη δόση από το στόμα. Εάν η δόση δεν χορηγηθεί αμέσως μετά τη μέτρηση, η γεμισμένη δοσιμετρική σύριγγα μπορεί να τοποθετηθεί στο ψυγείο (μεταξύ 2°C και 8°C) για έως 72 ώρες πριν από τη χρήση.
-
Το πόσιμο εναιώρημα μπορεί να διατηρηθεί σε θερμοκρασία δωματίου (όχι μεγαλύτερη των
30°C) για έως 3 ώρες πριν από τη χορήγηση.
-
Απορρίψτε τυχόν εναπομείναν εναιώρημα και υπόλειμμα.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.