EMSELEX PR.TAB 15MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EMSELEX 15MG/TAB
Συμπτωματική θεραπεία της επείγουσας ακράτειας και/ή της αυξημένης συχνουρίας και της επείγουσας ανάγκης για ούρηση που παρουσιάζονται σε ενήλικες ασθενείς με σύνδρομο υπεραντανακλαστικής κύστης.
Δοσολογία
Ενήλικες
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 7,5 mg ημερησίως. Δύο εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας οι ασθενείς πρέπει να επαναξιολογούνται. Για τους ασθενείς εκείνους που χρειάζονται μεγαλύτερη ανακούφιση από τα συμπτώματα, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε στα mg ημερησίως, με βάση την εξατομικευμένη ανταπόκριση.
Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών)
Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους ηλικιωμένους είναι 7,5 mg ημερησίως. Δύο εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας οι ασθενείς πρέπει να επαναξιολογούνται ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. Για τους ασθενείς εκείνους που παρουσιάζουν αποδεκτή εικόνα ανεκτικότητας αλλά χρειάζονται μεγαλύτερη ανακούφιση από τα συμπτώματα, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 15 mg ημερησίως, με βάση την εξατομικευμένη ανταπόκριση (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
To Emselex δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών λόγω έλλειψης δεδομένων για την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Εν τούτοις θα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη θεραπεία αυτού του πληθυσμού (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child Pugh A). Εν τούτοις σε αυτό τον πληθυσμό υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child Pugh Β) θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία, μόνο αν το όφελος αντισταθμίζει τον κίνδυνο, και η δόση θα πρέπει να περιορίζεται στα 7,5 mg ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). Το Emselex αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child Pugh C) (βλ. παράγραφο 4.3).
Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με ουσίες που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP2D6 ή μέτριοι αναστολείς του CYP3A4
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ουσίες οι οποίες είναι ισχυροί αναστολείς του CYP2D6 όπως παροξετίνη, τερμπιναφίνη, κινιδίνη και σιμετιδίνη η θεραπεία πρέπει να αρχίζει με τη δόση των 7,5 mg. Η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί στα 15 mg ημερησίως για την επίτευξη βελτιωμένης κλινικής ανταπόκρισης με την προϋπόθεση ότι η δόση είναι καλά ανεκτή. Εν τούτοις πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ουσίες που είναι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 όπως φλουκοναζόλη χυμός γκρέιπφρουτ και ερυθρομυκίνη, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 7,5 mg ημερησίως. Η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί στα 15 mg ημερησίως για την επίτευξη βελτιωμένης κλινικής ανταπόκρισης με την προϋπόθεση ότι η δόση είναι καλά ανεκτή. Εν τούτοις πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή.
Τρόπος χορήγησης
Το Emselex είναι για από στόματος χρήση. Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται μία φορά την ημέρα μαζί με υγρό. Αυτά μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή και πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα χωρίς να μασώνται,να τεμαχίζονται ή να θρυμματίζονται.
Το Emselex αντενδείκνυται σε ασθενείς με:
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
-
Επίσχεση ούρων
-
Γαστρική στάση
-
Μη-ελεγχόμενο γλαύκωμα κλειστής γωνίας
-
Μυασθένεια gravis
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Child Pugh C)
-
Σοβαρή ελκώδη κολίτιδα
-
Τοξικό μεγάκολο
-
Ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).
Το Emselex θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με αυτόνομη νευροπάθεια, κήλη οισοφαγικού τρήματος, κλινικά σημαντική απόφραξη της ροής της ουροδόχου κύστης, κίνδυνο κατακράτησης ούρων, σοβαρή δυσκοιλιότητα ή γαστρεντερικές αποφρακτικές διαταραχές όπως η πυλωρική στένωση.
Το Emselex θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για γλαύκωμα κλειστής γωνίας (βλ. παράγραφο 4.3).
Άλλες αιτίες συχνής ούρησης (καρδιακή ανεπάρκεια ή νεφρική νόσος) πρέπει να αξιολογούνται πριν από τη θεραπεία με Emselex. Αν υπάρχει ουρολοίμωξη θα πρέπει να αρχίζει κατάλληλη αντιβακτηριακή θεραπεία.
Το Emselex πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με κίνδυνο ελαττωμένης γαστρεντερικής κινητικότητας, γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης και/ή σε ασθενείς που ταυτόχρονα λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα (όπως από στόματος διφωσφονικά) τα οποία μπορούν να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν την οισοφαγίτιδα.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί σε ασθενείς με υπερδραστηριότητα του εξωστήρα μυός νευρογενούς αιτιολογίας.
Θα πρέπει να γίνεται με προσοχή η συνταγογράφηση αντιμουσκαρινικών σε ασθενείς με προϋπάρχουσες καρδιακές ασθένειες.
Όπως και με άλλα αντιμουσκαρινικά, στους ασθενείς θα πρέπει να δίδεται οδηγία να διακόπτουν το Emselex και να αναζητούν ιατρική φροντίδα σε περίπτωση που παρουσιάζουν οίδημα της γλώσσας ή του τραχειοφάρυγγα, ή δυσκολία στην αναπνοή (βλ. παράγραφο 4.8).
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη δαριφενασίνη
Ο μεταβολισμός της δαριφενασίνης γίνεται κυρίως με τη μεσολάβηση των ενζύμων CYP2D6 και CYP3A4 του κυτοχρώματος P450. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς αυτών των ενζύμων μπορεί να αυξήσουν την έκθεση στη δαριφενασίνη.
Αναστολείς του CYP2D6
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ουσίες οι οποίες είναι ισχυροί αναστολείς του CYP2D6 (π.χ. παροξετίνη, τερμπιναφίνη, σιμετιδίνη και κινιδίνη) η συνιστώμενη δόση έναρξης πρέπει να είναι 7,5 mg ημερησίως. Η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί στα 15 mg ημερησίως για την επίτευξη βελτιωμένης κλινικής ανταπόκρισης με την προϋπόθεση ότι η δόση είναι καλά ανεκτή. Η ταυτόχρονη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP2D6 έχει ως αποτέλεσμα αύξηση στην έκθεση (π.χ. 33% με 20 mg παροξετίνης σε δόση δαριφενασίνης 30 mg).
Αναστολείς του CYP3A4
Η δαριφενασίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.3) όπως οι αναστολείς πρωτεάσης (π.χ. η ριτοναβίρη), η κετοκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη. Ισχυροί αναστολείς της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης όπως η κυκλοσπορίνη και η βεραπαμίλη θα πρέπει επίσης να αποφεύγονται. Συγχορήγηση δαριφενασίνης 7,5 mg με τον με ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 την κετοκοναζόλη 400 mg κατέληξε σε πενταπλάσια αύξηση της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) της δαριφενασίνης σε σταθερή κατάσταση. Σε άτομα με ασθενή μεταβολισμό η έκθεση στη δαριφενασίνη αυξήθηκε περίπου κατά το δεκαπλάσιο. Λόγω της μεγαλύτερης συμβολής του CYP3A4 μετά από υψηλότερες δόσεις δαριφενασίνης η επίδραση αναμένεται να είναι ακόμη εντονότερη όταν συνδυάζεται η κετοκοναζόλη με δαριφενασίνη 15 mg.
Όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A4 όπως ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, φλουκοναζόλη και χυμό γκρέϊπφρουτ η συνιστώμενη αρχική δόση της δαριφενασίνης είναι 7,5 mg ημερησίως. Η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί στα 15 mg ημερησίως για την επίτευξη βελτιωμένης κλινικής ανταπόκρισης με την προϋπόθεση ότι η δόση είναι καλά ανεκτή. Η AUC24 και η Cmax της δαριφενασίνης από δόση 30 mg μια φορά την ημέρα σε άτομα με εκτενή μεταβολισμό ήταν 95% και 128% υψηλότερη όταν συγχορηγούνταν ερυθρομυκίνη (μέτριος αναστολέας του CYP3A4) με δαριφενασίνη απ’ότι όταν η δαριφενασίνη λαμβανόταν μόνη.
Επαγωγείς ενζύμων
Ουσίες οι οποίες είναι επαγωγείς του CYP3A4 όπως ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, βαρβιτουρικά και βαλσαμόχορτο [St John’s wort (Hypericum perforatum)] είναι πιθανό να ελαττώσουν τη συγκέντρωση της δαριφενασίνης στο πλάσμα.
Επίδραση της δαριφενασίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα του CYP2D6
Η δαριφενασίνη είναι μέτριος αναστολέας του ενζύμου CYP2D6. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η δαριφενασίνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2D6 και τα οποία έχουν στενό θεραπευτικό εύρος, όπως η φλεκαϊνίδη, η θειοριδαζίνη ή τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, όπως η ιμιπραμίνη. Οι επιδράσεις της δαριφενασίνης στο μεταβολισμό των υποστρωμάτων του CYP2D6 είναι κλινικά σημαντικές κυρίως για τα υποστρώματα του CYP2D6 των οποίων η δόση τιτλοποιείται εξατομικευμένα.
Υποστρώματα του CYP3A4
Η θεραπεία με δαριφενασίνη κατέληξε σε μέτρια αύξηση στην έκθεση του υποστρώματος του CYP3A4 σε μιδαζολάμη. Ωστόσο τα διαθέσιμα δεδομένα δεν καταδεικνύουν ότι η δαριφενασίνη αλλάζει είτε την κάθαρση, είτε τη βιοδιαθεσιμότητα της μιδαζολάμης. Έτσι συμπεραίνεται ότι η χορήγηση της δαριφενασίνης δεν μεταβάλλει in vivo τη φαρμακοκινητική των υποστρωμάτων του CYP3A4. Η αλληλεπίδραση με τη μιδαζολάμη στερείται κλινικής σημασίας, και για το λόγο αυτό δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για τα υποστρώματα του CYP3A4.
Βαρφαρίνη
Η συνήθης θεραπευτική παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης για τη βαρφαρίνη θα πρέπει να συνεχίζεται. Η επίδραση της βαρφαρίνης στο χρόνο προθρομβίνης δεν επηρεάστηκε όταν συγχορηγήθηκε με δαριφενασίνη.
Διγοξίνη
Θεραπευτική παρακολούθηση των επιπέδων της διγοξίνης θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά την έναρξη και τον τερματισμό της θεραπείας με δαριφενασίνη όπως επίσης και κατά την αλλαγή δοσολογίας της δαριφενασίσης. Δαριφενασίνη 30 mg μία φορά την ημέρα (δόση διπλάσια από τη συνιστώμενη ημερήσια δόση) συγχορηγούμενη με διγοξίνη σε σταθερή φάση οδήγησε σε μικρή αύξηση της έκθεσης στη διγοξίνη (AUC: 16% και Cmax: 20%). Η αύξηση στην έκθεση στη διγοξίνη πιθανόν να προκλήθηκε από ανταγωνισμό μεταξύ της δαριφενασίνης και της διγοξίνης για την P- γλυκοπρωτεΐνη. Άλλες αλληλεπιδράσεις σχετικές με τον μεταφορέα δεν μπορούν να αποκλεισθούν.
Αντιμουσκαρινικοί παράγοντες
Όπως και με άλλους αντιμουσκαρινικούς παράγοντες η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που διαθέτουν αντιμουσκαρινικές ιδιότητες όπως η οξυβουτυνίνη, η τολτεροδίνη και η φλαβοξάτη μπορεί να οδηγήσουν σε εντονότερη θεραπευτική δράση και σε πιο έντονες παρενέργειες. Η ενίσχυση της αντιχολινεργικής δράσης με αντιπαρκινσονικούς παράγοντες και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά μπορεί επίσης να εμφανισθεί αν οι αντιμουσκαρινικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα. Εν τούτοις δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την αλληλεπίδραση με αντιπαρκινσονικούς παράγοντες και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά.
Κύηση
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη χρήση της δαριφενασίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στον τοκετό (για λεπτομέρειες, βλ. παράγραφο 5.3). Το Emselex δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Η δαριφενασίνη απεκκρίνεται στο γάλα των επίμυων. Δεν είναι γνωστό εάν η δαριφενασίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η επιλογή για το αν θα αποφευχθεί η γαλουχία ή αν θα διακοπεί η θεραπεία με το Emselex κατά τη γαλουχία θα πρέπει να βασίζεται στη σύγκριση του οφέλους και του κινδύνου.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ανθρώπινη γονιμότητα για τη δαριφενασίνη. Η δαριφενασίνη δεν έχει καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών επίμυων ή κάποια επίδραση στα όργανα αναπαραγωγής και των δύο φύλων σε επίμυες και σκύλους (για λεπτομέρειες βλ. παράγραφο 5.3). Οι γυναίκες με δυνατότητα αναπαραγωγής θα πρέπει να ενημερώνονται για την έλλειψη στοιχείων σχετικά με τη γονιμότητα και το Emselex θα πρέπει να χορηγείται μόνο αφού θα έχουν ληφθεί υπόψη εξατομικευμένα οι κίνδυνοι και τα οφέλη.
ν
Όπως και άλλοι αντιμουσκαρινικοί παράγοντες, το Emselex μπορεί να προκαλέσει επιδράσεις όπως ζάλη, θαμπή όραση, αϋπνία και υπνηλία. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτές τις ανεπιθύμητες
ενέργειες δεν θα πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα. Για το Emselex αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί ως σπάνιες.
Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας
Σύμφωνα και με το φαρμακολογικό προφίλ, οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η ξηροστομία (20,2% και 35% για τις δόσεις των 7,5 mg και των 15 mg, αντίστοιχα, 18,7% μετά από ευέλικτη τιτλοποίηση δόσης και 8% - 9%, για το εικονικό φάρμακο) και η δυσκοιλιότητα (14,8% και 21% για τις δόσεις των 7,5 mg και των 15 mg, αντίστοιχα, 20,9% μετά από ευέλικτη τιτλοποίηση δόσης και 5,4% - 7,9% για το εικονικό φάρμακο). Οι αντιχολινεργικές επιδράσεις είναι γενικά δοσοεξαρτώμενες.
Ωστόσο, τα ποσοστά των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν χαμηλά (ξηροστομία: 0% - 0,9% και δυσκοιλιότητα 0,6% - 2,2% για τη δαριφενασίνη ανάλογα με τη δόση, και 0% και 0,3% για το εικονικό φάρμακο, για την ξηροστομία και τη δυσκοιλιότητα, αντίστοιχα).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται με βάση τη συχνότητα χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας Ι: Ανεπιθύμητες ενέργειες με Emselex 7,5 mg και 15 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | |
| Όχι συχνές | Ουρολοίμωξη |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | Αϋπνία, σκέψη μη φυσιολογική |
| Μη γνωστές | Συγχυτική κατάσταση* |
| Μη γνωστές | Καταθλιπτική διάθεση/μεταβολή της διάθεσης* |
| Μη γνωστές | Ψευδαίσθηση* |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Συχνές | Κεφαλαλγία |
| Όχι συχνές | Ζάλη, δυσγευσία, υπνηλία |
| Οφθαλμικές διαταραχές | |
| Συχνές | Ξηροφθαλμία |
| Όχι συχνές | Οπτική διαταραχή, περιλαμβανομένης θαμπής όρασης |
| Αγγειακές διαταραχές | |
| Όχι συχνές | Υπέρταση |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | |
| Συχνές | Ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου |
| Όχι συχνές | Δύσπνοια, βήχας, ρινίτιδα |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | Δυσκοιλιότητα, ξηροστομία |
| Συχνές | Κοιλιακό άλγος, ναυτία, δυσπεψία |
| Όχι συχνές | Μετεωρισμός, διάρροια, εξέλκωση του στόματος |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Όχι συχνές | Εξάνθημα, ξηροδερμία, κνησμός, υπεριδρωσία |
| Μη γνωστές | Γενικευμένες αντιδράσεις υπερευαισθησίας πουπεριλαμβάνουν και αγγειοοίδημα* |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Μη γνωστές | Μυϊκοί σπασμοί* |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | |
| Όχι συχνές | Κατακράτηση ούρων, διαταραχή των ουροφόρωνοδών, άλγος ουροδόχου κύστης |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | |
| Όχι συχνές | Στυτική δυσλειτουργία, κολπίτιδα |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Όχι συχνές | Περιφερικό οίδημα, εξασθένιση, οίδημα προσώπου,οίδημα |
| Παρακλινικές εξετάσεις | |
| Όχι συχνές | Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | |
| Όχι συχνές | Κάκωση |
*παρατηρήθηκε στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Στις πιλοτικές κλινικές δοκιμές με δόσεις Emselex 7,5 mg και 15 mg, οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν όπως παρουσιάζονται στον παραπάνω πίνακα. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης και δεν οδήγησαν σε διακοπή του φαρμάκου στην πλειοψηφία των ασθενών.
Η θεραπεία με Emselex είναι πιθανόν να καλύψει συμπτώματα που σχετίζονται με νόσο της χοληδόχου κύστης. Εν τούτοις δεν υπήρξε συσχετισμός μεταξύ της εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το χοληφόρο σύστημα σε ασθενείς που λάμβαναν δαριφενασίνη και της αυξανόμενης ηλικίας.
Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών με δόσεις Emselex 7,5 mg και 15 mg μειώθηκε κατά τη διάρκεια περιόδου θεραπείας έως και 6 μηνών. Παρόμοια τάση παρατηρείται επίσης στα ποσοστά διακοπής.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Το Emselex κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών χορηγήθηκε σε δόσεις μέχρι 75 mg (πενταπλάσιες της μέγιστης θεραπευτικής δόσης). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, κεφαλαλγία, δυσπεψία και ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου. Εν τούτοις η υπερδοσολογία με δαριφενασίνη μπορεί δυνητικά να προκαλέσει σοβαρές αντιχολινεργικές επιδράσεις και θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ανάλογα. Σκοπός της θεραπείας θα πρέπει να είναι η αναστροφή των αντιχολινεργικών συμπτωμάτων υπό προσεκτική ιατρική παρακολούθηση. Η χρήση παραγόντων όπως η φυσοστιγμίνη μπορεί να βοηθήσει στην αναστροφή αυτών των συμπτωμάτων.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EMSELEX 15MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ουρολογικά, φάρμακα για την αντιμετώπιση της συχνοουρίας και της ακράτειας, κωδικός ATC: G04BD10
Μηχανισμός δράσης
Η δαριφενασίνη είναι εκλεκτικός ανταγωνιστής του μουσκαρινικού υποδοχέα M3 (M3 SRA) in vitro. Ο υποδοχέας M3 είναι μείζων υποτύπος που ελέγχει τη σύσπαση του μυικού τοιχώματος της ουροδόχου κύστης. Δεν είναι γνωστό αν η εκλεκτικότητα αυτή ως προς τον Μ3 υποδοχέα μεταφράζεται σε κάποιο κλινικό πλεονέκτημα κατά τη θεραπεία των συμπτωμάτων του συνδρόμου της υπεραντανακλαστικής κύστης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Οι κυστεομετρικές μελέτες που διενεργήθηκαν με τη δαριφενασίνη σε ασθενείς με ακούσιες συσπάσεις της κύστης έδειξαν αυξημένη χωρητικότητα της κύστης, αυξημένο ουδό όγκου για ασταθείς συσπάσεις και μειωμένη συχνότητα ασταθών συσπάσεων του εξωστήρα μυός.
Η θεραπεία με Emselex που χορηγήθηκε σε δόσεις 7,5 mg και 15 mg ημερησίως έχει διερευνηθεί σε τέσσερις διπλά τυφλές, Φάσης ΙΙΙ τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς με συμπτώματα υπεραντανακλαστικής κύστης. Όπως φαίνεται στον Πίνακα
2 παρακάτω, η συγκεντρωτική ανάλυση τριών από τις μελέτες για τη θεραπεία με Emselex 7,5 mg 15 mg παρείχε στατιστικά σημαντική βελτίωση ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο, την ελάττωση των επεισοδίων ακράτειας, έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Πίνακας 2: Συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων από τρεις κλινικές μελέτες Φάσης III για την αξιολόγηση σταθερών δόσεων Emselex 7,5 mg και 15 mg
| Δόση | N | Επεισόδια ακράτειας ανά εβδομάδα | 95% CI | Τιμή P2 | |||
| Αρχικό επίπεδο (διάμεση τιμή) | εβδομάδα12(διάμεση τιμή) | Αλλαγή από το αρχικό επίπεδο (διάμεσητιμή) | Διαφορές από το εικονικό φάρμακο1 (διάμεση τιμή) | ||||
| Emselex 7,5 mg μíα φορά την ημέρα | 335 | 16,0 | 4,9 | -8,8 (-68%) | -2,0 | (-3,6, -0,7) | 0,004 |
| Εικονικό φάρμακο | 271 | 16,6 | 7,9 | -7,0 (-54%) | -- | -- | -- |
| Emselex 15 mg μíα φορά την ημέρα | 330 | 16,9 | 4,1 | -10,6 (-77%) | -3,2 | (-4,5, -2,0) | <0,001 |
| Εικονικό φάρμακο | 384 | 16,6 | 6,4 | -7,5 (-58%) | -- | -- | -- |
1 Εκτίμηση Hodges Lehmann Διάμεση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στη μεταβολή από την αρχική κατάσταση
2 Δοκιμασία διαστρωμάτωσης κατά Wilcoxon για διαφορά από το εικονικό φάρμακο
Το Emselex 7,5 mg και 15 mg ελάττωσε σημαντικά τη βαρύτητα και τον αριθμό των επεισοδίων επείγουσας ανάγκης για ούρηση και των ουρήσεων, ενώ αύξησε σημαντικά το μέσο όγκο κένωσης της κύστης από την αρχική τιμή.
Το Emselex 7,5 mg και 15 mg σχετίστηκε με στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις έναντι του εικονικού φαρμάκου σε μερικές παραμέτρους της ποιότητας ζωής, όπως μετρήθηκαν με το Kings Health Questionnaire (Ερωτηματολόγιο για την Υγεία Kings) συμπεριλαμβανομένων και των επιπτώσεων της ακράτειας, του περιορισμού του ρόλου, των κοινωνικών περιορισμών και των μετρήσεων σοβαρότητας της ακράτειας.
Και για τις δύο δόσεις των 7,5 mg και 15 mg το διάμεσο ποσοστό μείωσης επεισοδίων ακράτειας ανά εβδομάδα σε σχέση με την αρχική κατάσταση ήταν παρόμοιο μεταξύ ανδρών και γυναικών. Οι παρατηρούμενες διαφορές από το εικονικό φάρμακο στους άνδρες σε ποσοστιαία και απόλυτη μείωση επεισοδίων ακράτειας ήταν χαμηλότερες από εκείνες των γυναικών.
Το αποτέλεσμα της θεραπείας με δόσεις 15 mg και 75 mg δαριφενασίνης στο διάστημα QT/ QTc αξιολογήθηκε σε μία μελέτη 179 υγιών ενηλίκων (44% άνδρες, 56% γυναίκες) με ηλικία από 18 ως 65 ετών για 6 ημέρες (σε σταθερή κατάσταση). Οι θεραπευτικές και υπέρ-θεραπευτικές δόσεις δαριφενασίνης δεν κατέληξαν σε αύξηση των περιπτώσεων παράτασης του διαστήματος QT/ QTc από τα αρχικά επίπεδα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο κατά τη μέγιστη έκθεση στη δαριφενασίνη.
Η δαριφενασίνη μεταβολίζεται από το CYP2D6 και το CYP3A4. Εξ αιτίας γενετικών διαφορών περίπου το 7% των ατόμων της λευκής φυλής έχει έλλειψη του CYP2D6 και χαρακτηρίζονται ως έχοντες ασθενή μεταβολισμό. Ένα μικρό ποσοστό του πληθυσμού έχει αυξημένα επίπεδα του ενζύμου CYP2D6 (έχοντες υπερταχύ μεταβολισμό). Οι παρακάτω πληροφορίες αφορούν σε άτομα με φυσιολογική δραστικότητα του CYP2D6 (με εκτενή μεταβολισμό) εκτός αν δηλώνεται διαφορετικά.
Απορρόφηση
Εξ αιτίας του εκτενούς μεταβολισμού πρώτης διόδου η δαριφενασίνη έχει βιοδιαθεσιμότητα περίπου 15% και 19% μετά από ημερήσιες δόσεις 7,5 mg και 15 mg σε σταθερή κατάσταση. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 7 ώρες μετά τη χορήγηση των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης και τα σταθερά επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται την έκτη ημέρα της χορήγησης. Σε σταθερή κατάσταση, οι διακυμάνσεις μεταξύ μέγιστης και ελάχιστης τιμής των συγκεντρώσεων δαριφενασίνης είναι μικρές, (PTF: 0,87 για τα 7,5 mg και 0,76 για τα 15 mg) διατηρώντας έτσι θεραπευτικά επίπεδα πλάσματος κατά το διάστημα μεταξύ των δόσεων. Η τροφή δεν είχε καμία επίδραση στην φαρμακοκινητική της δαριφενασίνης κατά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης.
Κατανομή
Η δαριφενασίνη είναι μία λιπόφιλη βάση και συνδέεται κατά 98% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (κυρίως με την άλφα-1-οξυ-γλυκοπρωτεΐνη). Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης (Vss) υπολογίζεται ότι είναι 163 λίτρα.
Βιομετασχηματισμός
Η δαριφενασίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ήπαρ μετά την από στόματος χορήγηση.
Η δαριφενασίνη υφίσταται σημαντικό μεταβολισμό από το κυτόχρωμα CYP3A4 και το CYP2D6 στο ήπαρ και από το CYP3A4 στο εντερικό τοίχωμα. Οι τρεις κύριες μεταβολικές οδοί είναι οι ακόλουθες:
μονοϋδροξυλίωση στο δακτύλιο διϋδροβενζοφουρανίου διάνοιξη του δακτυλίου διϋδροβενζοφουρανίου και
N-απαλκυλίωση του αζώτου της πυρρολιδίνης.
Τα αρχικά προϊόντα των οδών υδροξυλίωσης και της Ν-απαλκυλίωσης είναι κύριοι μεταβολίτες στην κυκλοφορία αλλά κανείς τους δεν συμβάλλει σημαντικά στη συνολική κλινική δράση της δαριφενασίνης.
Η φαρμακοκινητική της δαριφενασίνης σε σταθερή κατάσταση είναι δοσοεξαρτώμενη, εξ αιτίας του κορεσμού του ενζύμου CYP2D6.
Ο διπλασιασμός της δόσης της δαριφενασίνης από τα 7,5 mg στα 15 mg οδηγεί σε αύξηση κατά 150% της έκθεσης στη σταθερή κατάσταση. Αυτή η εξάρτηση από τη δόση πιθανώς προκαλείται με τον κορεσμό του μεταβολισμού που καταλύεται από το CYP2D6, πιθανά σε συνδυασμό με μερικό κορεσμό του μεταβολισμού του εντερικού τοιχώματος με τη μεσολάβηση του CYP3A4.
Αποβολή
Μετά τη χορήγηση μίας δόσης διαλύματος 14C- δαριφενασίνης από στόματος σε υγιείς εθελοντές, το 60% περίπου της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 40% στα κόπρανα. Μόνο ένα μικρό ποσοστό της δόσης που απεκκρίθηκε ήταν αναλλοίωτη δαριφενασίνη (3%). Η υπολογιζόμενη
κάθαρση δαριφενασίνης είναι 40 λίτρα/ώρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την απέκκριση της δαριφενασίνης μετά από χρόνια χορήγηση είναι περίπου 13-19 ώρες.
Ειδικός πληθυσμός ασθενών
Φύλο
Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού των στοιχείων των ασθενών έδειξε ότι η έκθεση στη δαριφενασίνη ήταν κατά 23% χαμηλότερη στους άνδρες από εκείνη στις γυναίκες (βλ. παράγραφο 5.1).
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού των στοιχείων των ασθενών έδειξε μία τάση της κάθαρσης να μειώνεται με την ηλικία (19% ανά δεκαετία με βάση φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού Φάσης ΙΙΙ ασθενών ηλικίας 60–89 ετών) βλ. παράγραφο 4.2.
Παιδιατρικοί ασθενείς
Η φαρμακοκινητική της δαριφενασίνης δεν έχει τεκμηριωθεί στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Άτομα με ασθενή μεταβολισμό από το CYP2D6
Ο μεταβολισμός της δαριφενασίνης στα άτομα με ασθενή μεταβολισμό από το CYP2D6 γίνεται κυρίως με τη μεσολάβηση του CYP3A4. Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη η έκθεση σε σταθερή κατάσταση των ατόμων με ασθενή μεταβολισμό ήταν 164% και 99% υψηλότερη κατά τη διάρκεια θεραπείας με 7,5 mg και 15 mg μια φορά την ημέρα, αντίστοιχα. Εν τούτοις, μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεδομένων Φάσης ΙΙΙ έδειξε ότι η κατά μέσον όρο έκθεση σε σταθερή κατάσταση είναι 66% υψηλότερη στα άτομα με ασθενή μεταβολισμό απ’ ότι σε ασθενείς με εκτενή μεταβολισμό. Υπήρξε σημαντική επικάλυψη μεταξύ του εύρους της έκθεσης που παρατηρήθηκε στους δύο αυτούς πληθυσμούς (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική ανεπάρκεια
Μία μικρή μελέτη σε άτομα (n=24) με ποικίλους βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 10 ml/min και 136 ml/min) που έλαβαν 15 mg δαριφενασίνη μία φορά την ημέρα σε σταθερή κατάσταση δεν έδειξε καμία σχέση μεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και της κάθαρσης της δαριφενασίνης (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηπατική ανεπάρκεια
Η φαρμακοκινητική της δαριφενασίνης διερευνήθηκε σε άτομα με ήπια (Child Pugh A) ή μέτρια (Child Pugh B) μείωση της ηπατικής λειτουργίας που έλαβαν 15 mg δαριφενασίνη μία φορά την ημέρα σε σταθερή κατάσταση. Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της δαριφενασίνης. Εν τούτοις, η πρωτεϊνική δέσμευση της δαριφενασίνης επηρεάστηκε από τη μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η έκθεση της ελεύθερης δαριφενασίνης εκτιμήθηκε ότι είναι 4,7 φορές μεγαλύτερη σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία από εκείνη σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EMSELEX 15MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Υδροξυφωσφορικό ασβέστιο, άνυδρο Υπρομελλόζη
Στεατικό μαγνήσιο
Υμένιο επικάλυψης Πολυαιθυλενογλυκόλη Υπρομελλόζη
Τάλκης
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172)
Φυλάσσετε τις συσκευασίες με κυψέλες στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύονται από το φως.
Διαφανείς κυψέλες από PVC/CTFE/αλουμίνιο ή PVC/PVDC/αλουμίνιο σε χάρτινα κουτιά που περιέχουν 7, 14, 28, 49, 56 ή 98 δισκία ως μεμονωμένες συσκευασίες ή σε πολλαπλές συσκευασίες που περιέχουν 140 (10x14) δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.