ENHERTU PD.C.S.INF 100MG/VIAL

Αναστολείς HER2 (υποδοχέα 2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα)Μονοκλωνικά αντισώματα και αντισώματα συζευγμένων φαρμάκων

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ: ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΜΠΕΙΡΙΑ

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

ENHERTU PD.C.S.INF 100MG/VIAL

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΚΟΝΙΣ ΓΙΑ ΠΥΚΝΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΓΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΔΙΑΛΥΜΑΤΟΣ ΠΡΟΣ ΕΓΧΥΣΗ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

DAIICHI SANKYO EUROPE GMBH, MUNICH, GERMANY

Τελευταία ενημέρωση SmPC

20/7/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - ENHERTU 100MG/VIAL

Ενδείξεις

Καρκίνος του μαστού

HER2-θετικός καρκίνος του μαστού

Το Enhertu ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ανεγχείρητο ή μεταστατικό HER2-θετικό καρκίνο του μαστού που έχουν λάβει ένα ή περισσότερα προηγούμενα σχήματα βασισμένα σε αγωγή έναντι του HER2.

Χαμηλής έκφρασης HER2 και εξαιρετικά χαμηλής έκφρασης HER2 καρκίνος του μαστού

Το Enhertu ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ανεγχείρητο ή μεταστατικό

θετικό στον ορμονικό υποδοχέα (HR), χαμηλής έκφρασης HER2 ή εξαιρετικά χαμηλής έκφρασης HER2 καρκίνο του μαστού που έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία σε μεταστατική κατάσταση και δεν θεωρούνται κατάλληλες για ενδοκρινική θεραπεία ως επόμενη γραμμή θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).
χαμηλής έκφρασης HER2 καρκίνο του μαστού που έχουν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία σε μεταστατική κατάσταση ή έχουν παρουσιάσει υποτροπή της νόσου κατά τη διάρκεια ή εντός 6 μηνών από την ολοκλήρωση της επικουρικής χημειοθεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (ΜΜΚΠ)

Το Enhertu ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο ΜΜΚΠ των οποίων ο καρκίνος έχει μια ενεργοποιητική μετάλλαξη του HER2 (ERBB2) και οι οποίοι χρήζουν συστηματικής θεραπείας μετά από χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, με ή χωρίς ανοσοθεραπεία.

Καρκίνος του στομάχου

Το Enhertu ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με προχωρημένο HER2-θετικό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου ή της γαστροοισοφαγικής συμβολής (ΓΟΣ) που έχουν λάβει ένα προηγούμενο σχήμα βασισμένο στην τραστουζουµάµπη.

Άλλοι ανεγχείρητοι ή μεταστατικοί συμπαγείς όγκοι

Το Enhertu ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ανεγχείρητους ή μεταστατικούς HER2-θετικούς (IHC3+) συμπαγείς όγκους που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία και για τους οποίους δεν υπάρχουν ικανοποιητικές θεραπευτικές επιλογές (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1, για την επιλογή ασθενών βάσει βιοδεικτών, βλ. παράγραφο 4.2).

Δοσολογία

Το Enhertu θα πρέπει να συνταγογραφείται από ιατρό και να χορηγείται υπό την επίβλεψη επαγγελματία υγείας έμπειρου στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Προκειμένου να αποφευχθούν λάθη με τα φαρμακευτικά προϊόντα, είναι σημαντικό να ελέγχονται οι ετικέτες των φιαλιδίων ώστε να διασφαλίζεται ότι το φαρμακευτικό προϊόν που προετοιμάζεται και χορηγείται είναι το Enhertu (τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη) και όχι τραστουζουµάµπη ή τραστουζουµάµπη εµτανσίνη.

Το Enhertu δεν πρέπει να υποκαθίσταται από την τραστουζουµάµπη ή την τραστουζουµάµπη εµτανσίνη.

Επιλογή ασθενών

HER2-θετικός καρκίνος του μαστού

Οι ασθενείς που λαμβάνουν τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη για τον καρκίνο του μαστού θα πρέπει να έχουν τεκμηριωμένη κατάσταση θετικού στον HER2 όγκου, οριζόμενη ως βαθμολογία 3+ σε ανοσοϊστοχημική (IHC) μελέτη ή αναλογία ≥ 2,0 σε in situ υβριδισμό (ISH) ή σε φθορίζοντα in situ υβριδισμό (FISH) κατόπιν αξιολόγησης με in vitro διαγνωστικό ιατροτεχνολογικό προϊόν (IVD) που φέρει σήμανση CE. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμο IVD με σήμανση CE, η κατάσταση ως προς τον HER2 θα πρέπει να αξιολογείται με εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμασία.

Χαμηλής έκφρασης HER2 ή εξαιρετικά χαμηλής έκφρασης HER2 καρκίνος του μαστού

Οι ασθενείς που λαμβάνουν τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη θα πρέπει να έχουν τεκμηριωμένη κατάσταση όγκου με χαμηλή έκφραση του HER2, οριζόμενη ως βαθμολογία IHC 1+ ή IHC 2+/ISH-, ή κατάσταση όγκου με εξαιρετικά χαμηλή έκφραση του HER2, που περιγράφεται ως IHC 0 με χρώση της μεμβράνης (IHC > 0 < 1+), κατόπιν αξιολόγησης με ιατροτεχνολογικό προϊόν IVD που φέρει σήμανση CE. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμο IVD με σήμανση CE, η κατάσταση ως προς τον HER2 θα πρέπει να αξιολογείται με εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμασία (βλ. παράγραφο 5.1).

ΜΜΚΠ

Οι ασθενείς που λαμβάνουν τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη για τον προχωρημένο ΜΜΚΠ θα πρέπει να έχουν μια ενεργοποιητική μετάλλαξη του HER2 (ERBB2) η οποία να έχει ανιχνευθεί με

in vitro διαγνωστικό ιατροτεχνολογικό προϊόν (IVD) που φέρει σήμανση CE. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμο προϊόν IVD με σήμανση CE, η κατάσταση μετάλλαξης του HER2 θα πρέπει να αξιολογείται με εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμασία.

Καρκίνος του στομάχου

Οι ασθενείς που λαμβάνουν τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη για τον καρκίνο του στομάχου ή της γαστροοισοφαγικής συμβολής θα πρέπει να έχουν τεκμηριωμένη κατάσταση θετικού στον HER2 όγκου, οριζόμενη ως βαθμολογία 3+ σε ανοσοϊστοχημική (IHC) μελέτη ή αναλογία ≥ 2 σε in situ υβριδισμό (ISH) ή σε φθορίζοντα in situ υβριδισμό (FISH) κατόπιν αξιολόγησης με in vitro διαγνωστικό ιατροτεχνολογικό προϊόν (IVD) που φέρει σήμανση CE. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμο IVD με σήμανση CE, η κατάσταση ως προς τον HER2 θα πρέπει να αξιολογείται με εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμασία.

Άλλοι ανεγχείρητοι ή μεταστατικοί συμπαγείς όγκοι

Οι ασθενείς που λαμβάνουν τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη για συμπαγείς όγκους θα πρέπει να έχουν τεκμηριωμένη κατάσταση θετικού στον HER2 (IHC 3+) όγκου, κατόπιν αξιολόγησης με in vitro διαγνωστικό ιατροτεχνολογικό προϊόν (IVD) που φέρει σήμανση CE. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμο IVD με σήμανση CE, η κατάσταση ως προς τον HER2 θα πρέπει να αξιολογείται με εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμασία.

Δοσολογία

Καρκίνος του μαστού, ΜΜΚΠ και άλλοι ανεγχείρητοι ή μεταστατικοί συμπαγείς όγκοι

Η συνιστώμενη δόση του Enhertu είναι 5,4 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενα με ενδοφλέβια έγχυση μία φορά κάθε 3 εβδομάδες (κύκλος 21 ημερών) μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Καρκίνος του στομάχου

Η συνιστώμενη δόση του Enhertu είναι 6,4 mg/kg σωματικού βάρους χορηγούμενα με ενδοφλέβια έγχυση μία φορά κάθε 3 εβδομάδες (κύκλος 21 ημερών) μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας.

Η αρχική δόση θα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών. Εάν η προηγούμενη έγχυση ήταν καλά ανεκτή, οι επόμενες δόσεις του Enhertu μπορούν να χορηγηθούν με εγχύσεις διάρκειας 30 λεπτών.

Ο ρυθμός έγχυσης του Enhertu θα πρέπει να επιβραδύνεται ή να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ασθενής εμφανίσει συμπτώματα σχετιζόμενα με την έγχυση (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση αντιδράσεων σοβαρής μορφής στην έγχυση, το Enhertu θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.

Προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή

Το Enhertu είναι εμετογόνο (βλ. παράγραφο 4.8), πράγμα που περιλαμβάνει όψιμη ναυτία ή/και έμετο. Πριν από κάθε δόση του Enhertu, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή με ένα συνδυαστικό σχήμα δύο ή τριών φαρμακευτικών προϊόντων

(π.χ. δεξαμεθαζόνη με ανταγωνιστή των υποδοχέων 5-HT3 ή/και με ανταγωνιστή των υποδοχέων NK1, καθώς και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, όπως ενδείκνυται) για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία.

Τροποποιήσεις δόσης

Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών ενδέχεται να απαιτεί προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας µε Enhertu, σύμφωνα µε τις κατευθυντήριες οδηγίες που παρέχονται στους πίνακες 1 και 2.

Η δόση του Enhertu δεν πρέπει να κλιμακώνεται εκ νέου μετά από μείωση της δόσης.

Πίνακας 1: Πρόγραµµα μείωσης της δόσης

Πρόγραµµα μείωσης της δόσης	Καρκίνος του μαστού, ΜΜΚΠ και άλλοι συμπαγείςόγκοι	Καρκίνος του στομάχου
Συνιστώμενη δόση έναρξης	5,4 mg/kg	6,4 mg/kg
Πρώτη μείωση της δόσης	4,4 mg/kg	5,4 mg/kg
∆εύτερη µείωση της δόσης	3,2 mg/kg	4,4 mg/kg
Απαίτηση για περαιτέρω µείωση της δόσης	∆ιακόψτε οριστικά τη θεραπεία	∆ιακόψτε οριστικά τη θεραπεία

Πίνακας 2: Τροποποιήσεις της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών

Ανεπιθύμητη ενέργεια	Βαρύτητα	Τροποποίηση της θεραπείας
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ΔΠΠ)/πνευμονίτιδα	Ασυμπτωματική ΔΠΠ/πνευμονίτιδα (βαθμού 1)	Διακόψτε προσωρινά το Enhertu μέχρι να υποχωρήσει σε βαθμού 0 και έπειτα:παράγραφο 4.4).
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ΔΠΠ)/πνευμονίτιδα	Συμπτωματική ΔΠΠ/πνευμονίτιδα (βαθμού 2 ή μεγαλύτερου)	παράγραφο 4.4).
Ουδετεροπενία	Βαθμού 3 (κάτω από 1,0-0,5 × 10⁹/l)	δόση.
Ουδετεροπενία	Βαθμού 4 (κάτω από 0,5 × 10⁹/l)
Εμπύρετη ουδετεροπενία	Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων κάτω από 1,0 × 10⁹/l και θερμοκρασία υψηλότερη από 38,3°C ήδιατηρούμενη θερμοκρασία 38°C ή υψηλότερη για περισσότερο από μία ώρα.

εάν υποχώρησε σε 28 ημέρες ή λιγότερο από την ημερομηνία εμφάνισης, συνεχίστε την ίδια δόση.
εάν υποχώρησε σε περισσότερες από 28 ημέρες από την ημερομηνία εμφάνισης, μειώστε τη δόση κατά ένα επίπεδο (βλ. πίνακα 1).
εξετάστε το ενδεχόμενο αγωγής με κορτικοστεροειδή αμέσως μόλις πιθανολογηθεί ΔΠΠ/πνευμονίτιδα (βλ.

Διακόψτε οριστικά το Enhertu.
Ξεκινήστε έγκαιρα αγωγή με κορτικοστεροειδή αμέσως μόλις πιθανολογηθεί ΔΠΠ/πνευμονίτιδα (βλ.

Διακόψτε προσωρινά το Enhertu μέχρι να υποχωρήσει σε βαθμού 2 ή μικρότερου βαθμού και έπειτα συνεχίστε την ίδια

Διακόψτε προσωρινά το Enhertu μέχρι να υποχωρήσει σε βαθμού 2 ή μικρότερου βαθμού.
Μειώστε τη δόση κατά ένα επίπεδο (βλ. πίνακα 1).

Διακόψτε προσωρινά το Enhertu μέχρι να υποχωρήσει.
Μειώστε τη δόση κατά ένα επίπεδο (βλ. πίνακα 1).

Ανεπιθύμητη ενέργεια	Βαρύτητα		Τροποποίηση της θεραπείας
Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (LVD)	Το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) είναι μεγαλύτερο από 45% και η απόλυτη μείωση από την τιμή αναφοράς είναι10% έως 20%
	LVEF40% έως 45%	Και η απόλυτη μείωση από την τιμή αναφοράς είναι μικρότερηαπό 10%
		Και η απόλυτη μείωση από την τιμή αναφοράς είναι10% έως 20%
	Το LVEF είναι μικρότερο από 40% ή η απόλυτη μείωση από την τιμή αναφοράς είναι μεγαλύτερη από 20%		οριστικά το Enhertu.
	Συμπτωματική συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ)

Συνεχίστε τη θεραπεία με Enhertu.

Συνεχίστε τη θεραπεία με Enhertu.
Επαναλάβετε την αξιολόγηση του LVEF εντός 3 εβδομάδων.

Διακόψτε προσωρινά το Enhertu.
Επαναλάβετε την αξιολόγηση του LVEF εντός 3 εβδομάδων.
Εάν το LVEF δεν έχει ανακάμψει σε τιμή έως 10% από την τιμή αναφοράς, διακόψτε οριστικά το Enhertu.
Εάν το LVEF ανακάμψει σε τιμή έως 10% από την τιμή αναφοράς, συνεχίστε τη θεραπεία µε Enhertu στην ίδια δόση.

Διακόψτε προσωρινά το Enhertu.
Επαναλάβετε την αξιολόγηση του LVEF εντός 3 εβδομάδων.
Εάν επιβεβαιωθεί LVEF μικρότερο από 40% ή απόλυτη μείωση από την τιμή αναφοράς μεγαλύτερη από 20%, διακόψτε

Διακόψτε οριστικά το Enhertu.

Οι βαθμοί τοξικότητας αντιστοιχούν στην έκδοση 5.0 των Κοινών Κριτηρίων Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0, NCI-CTCAE v.5.0).

Καθυστερημένη ή παραλειφθείσα δόση

Εάν μια προγραμματισμένη δόση καθυστερήσει ή παραλειφθεί, θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν χωρίς αναμονή έως τον επόμενο προγραμματισμένο κύκλο. Το πρόγραμμα χορήγησης θα πρέπει να προσαρμόζεται ώστε να τηρούνται μεσοδιαστήματα 3 εβδομάδων μεταξύ των δόσεων. Η έγχυση θα πρέπει να χορηγείται σε δόση και ρυθμό που ήταν ανεκτά για τον ασθενή κατά την πιο πρόσφατη έγχυση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Enhertu σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] ≥ 60 και

< 90 ml/min) ή μέτρια (CLcr ≥ 30 και < 60 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η ενδεχόμενη ανάγκη για προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή

νεφρική νόσο τελικού σταδίου δεν μπορεί να προσδιοριστεί καθώς η σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν κριτήριο αποκλεισμού στις κλινικές μελέτες. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία έχει παρατηρηθεί υψηλότερη επίπτωση ΔΠΠ/πνευμονίτιδας βαθμού 1 και 2 που οδηγεί σε αύξηση της συχνότητας διακοπής της θεραπείας. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία κατά την έναρξη που έλαβαν Enhertu 6,4 mg/kg, παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με εκείνους που είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ΔΠΠ/πνευμονίτιδα (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ολική χολερυθρίνη ≤ 1,5 φορές το ανώτατο όριο του φυσιολογικού (ULN), ανεξάρτητα από την τιμή της ασπαρτικής τρανσαμινάσης (AST). Η ενδεχόμενη ανάγκη για προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ολική χολερυθρίνη > 1,5 φορές το ULN, ανεξάρτητα από την τιμή της AST, δεν μπορεί να προσδιοριστεί λόγω περιορισμένων δεδομένων. Συνεπώς, αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Enhertu σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Enhertu προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση. Πρέπει να ανασυσταθεί και να αραιωθεί από επαγγελματία υγείας και να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση. Το Enhertu δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ενδοφλέβια ένεση (τύπου push ή bolus).

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προειδοποιήσεις

Προκειμένου να αποφευχθούν λάθη με τα φαρμακευτικά προϊόντα, είναι σημαντικό να ελέγχονται οι ετικέτες των φιαλιδίων ώστε να διασφαλίζεται ότι το φαρμακευτικό προϊόν που προετοιμάζεται και χορηγείται είναι το Enhertu (τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη) και όχι τραστουζουµάµπη ή τραστουζουµάµπη εµτανσίνη.

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα

Με το Enhertu έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας (ΔΠΠ) ή/και πνευμονίτιδας (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν παρατηρηθεί θανατηφόρες εκβάσεις. Οι ασθενείς θα πρέπει να προτρέπονται να αναφέρουν αμέσως βήχα, δύσπνοια, πυρετό ή/και οποιοδήποτε νέο ή επιδεινούμενο αναπνευστικό σύμπτωμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ΔΠΠ/πνευμονίτιδας. Τεκμήρια ΔΠΠ/πνευμονίτιδας θα πρέπει να διερευνώνται άμεσα. Οι ασθενείς με πιθανολογούμενη ΔΠΠ/πνευμονίτιδα θα πρέπει να αξιολογούνται με ακτινογραφική απεικόνιση, κατά προτίμηση με υπολογιστική τομογραφία (CT). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διαβούλευσης με πνευμονολόγο. Για ασυμπτωματική (βαθμού 1) ΔΠΠ/πνευμονίτιδα, εξετάστε το ενδεχόμενο

αγωγής με κορτικοστεροειδή (π.χ. πρεδνιζολόνη ≥ 0,5 mg/kg/ημέρα ή ισοδύναμη αγωγή). Η χορήγηση του Enhertu θα πρέπει να αναστέλλεται μέχρι την ανάκαμψη σε βαθμό 0 και μπορεί να συνεχιστεί σύμφωνα με τις οδηγίες στον πίνακα 2 (βλ. παράγραφο 4.2). Για συμπτωματική ΔΠΠ/πνευμονίτιδα (βαθμού 2 ή μεγαλύτερου), ξεκινήστε άμεσα αγωγή με κορτικοστεροειδή (π.χ. πρεδνιζολόνη ≥ 1 mg/kg/ημέρα ή ισοδύναμη αγωγή) και συνεχίστε για τουλάχιστον 14 ημέρες ακολουθούμενες από σταδιακή μείωση για τουλάχιστον 4 εβδομάδες. Το Enhertu θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με συμπτωματική (βαθμού 2 ή μεγαλύτερου) ΔΠΠ/πνευμονίτιδα (βλ. παράγραφο 4.2). Ασθενείς με ιστορικό ΔΠΠ/πνευμονίτιδας ή ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν ΔΠΠ/πνευμονίτιδα και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.2).

Ουδετεροπενία

Σε κλινικές μελέτες με το Enhertu αναφέρθηκαν περιπτώσεις ουδετεροπενίας, συμπεριλαμβανομένης της εμπύρετης ουδετεροπενίας με θανατηφόρα έκβαση. Θα πρέπει να γίνονται γενικές εξετάσεις αίματος για σκοπούς παρακολούθησης, πριν από την έναρξη του Enhertu και πριν από κάθε δόση, καθώς και όπως ενδείκνυται κλινικά. Ανάλογα με τη βαρύτητα της ουδετεροπενίας, μπορεί να απαιτηθεί προσωρινή διακοπή ή μείωση της δόσης του Enhertu (βλ. παράγραφο 4.2).

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Με τις θεραπείες έναντι του HER2 έχει παρατηρηθεί δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (LVD).

Θα πρέπει να πραγματοποιούνται οι συνήθεις εξετάσεις της καρδιακής λειτουργίας (ηχοκαρδιογράφημα ή MUGA [απεικόνιση πολλαπλής συγχρονισμένης λήψης]) για την αξιολόγηση του LVEF πριν από την έναρξη χορήγησης του Enhertu και σε τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά. Η LVD θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με προσωρινή διακοπή της θεραπείας. Το Enhertu θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά εάν επιβεβαιωθεί LVEF μικρότερο από 40% ή απόλυτη μείωση από την τιμή αναφοράς μεγαλύτερη από 20%. Το Enhertu θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς με συμπτωματική συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ) (βλ. πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2).

Τοξικότητα στο έμβρυο

Το Enhertu μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα. Σε αναφορές μετά την κυκλοφορία στην αγορά, η χρήση της τραστουζουµάµπης, ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα HER2, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης οδήγησε σε περιπτώσεις ολιγοϋδραμνίου που εκδηλώθηκαν ως θανατηφόρα πνευμονική υποπλασία, σκελετικές ανωμαλίες και νεογνικός θάνατος. Με βάση ευρήματα σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης του, το συστατικό αναστολέα της τοποϊσομεράσης Ι που περιέχει το Enhertu, δηλαδή ο DXd, μπορεί επίσης να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα (βλ. παράγραφο 4.6).

Η κατάσταση της εγκυμοσύνης των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθεύεται πριν από την έναρξη χορήγησης του Enhertu. Η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να προτρέπονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 7 μήνες μετά την τελευταία δόση του Enhertu. Οι άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να προτρέπονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Enhertu και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση του Enhertu (βλ. παράγραφο 4.6).

Ασθενείς µε µέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Καθώς ο μεταβολισμός και η χολική απέκκριση είναι οι κύριες οδοί αποβολής του αναστολέα της τοποϊσομεράσης I, δηλαδή του DXd, το Enhertu θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Αποτελεσματικότητα σε άλλους ανεγχείρητους ή μεταστατικούς συμπαγείς όγκους

Η αποτελεσματικότητα του Enhertu σε άλλους ανεγχείρητους ή μεταστατικούς, HER2-θετικούς (IHC3+) συμπαγείς όγκους έχει τεκμηριωθεί σε μελέτες που περιλάμβαναν ενήλικες ασθενείς (N = 192). Ευνοϊκές επιδράσεις του Enhertu σε αυτήν την ένδειξη έχουν καταδειχθεί με βάση το

ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και τη διάρκεια ανταπόκρισης σε διάφορους τύπους όγκων. Η επίδραση μπορεί να διαφέρει ποσοτικά ανάλογα με τον τύπο του όγκου (βλ. παράγραφο 5.1). Για αυτούς τους λόγους, το Enhertu θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν θεραπευτικές επιλογές για τις οποίες να έχει τεκμηριωθεί το κλινικό όφελος ή εάν αυτού του είδους οι θεραπευτικές επιλογές έχουν εξαντληθεί (δηλαδή δεν υπάρχουν ικανοποιητικές θεραπευτικές επιλογές).

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Η συγχορήγηση με ριτοναβίρη, έναν αναστολέα του OATP1B, του CYP3A και της P-gp, ή με ιτρακοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A και της P-gp, οδήγησε σε μη κλινικά σημαντική (περίπου 10-20%) αύξηση στην έκθεση στην τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη ή στον αποδεσμευμένο αναστολέα της τοποϊσομεράσης I, τον DXd. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς του CYP3A ή των μεταφορέων OATP1B και P-gp (βλ. παράγραφο 5.2).

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Η κατάσταση ως προς τυχόν εγκυμοσύνη των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να επαληθεύεται πριν από την έναρξη χορήγησης του Enhertu.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Enhertu και για τουλάχιστον 7 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Οι άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Enhertu και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Κύηση

Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Enhertu σε έγκυες γυναίκες. Ωστόσο, η τραστουζουµάµπη, ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα HER2, μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα. Σε αναφορές μετά την κυκλοφορία στην αγορά, η χρήση της τραστουζουµάµπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης οδήγησε σε περιπτώσεις ολιγοϋδραμνίου που σε ορισμένες περιπτώσεις εκδηλώθηκαν ως θανατηφόρα πνευμονική υποπλασία, σκελετικές ανωμαλίες και νεογνικός θάνατος. Με βάση ευρήματα σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης του, το συστατικό αναστολέα της τοποϊσομεράσης Ι που περιέχει το Enhertu, δηλαδή ο DXd, μπορεί να αναμένεται ότι θα προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο εάν χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα (βλ.

παράγραφο 5.3).

Η χορήγηση του Enhertu σε έγκυες γυναίκες δεν συνιστάται και οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο πριν μείνουν έγκυες. Οι γυναίκες που μένουν έγκυες πρέπει να επικοινωνούν αμέσως µε τον ιατρό τους. Εάν μια γυναίκα μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Enhertu ή εντός 7 μηνών μετά την τελευταία δόση του Enhertu, συνιστάται στενή παρακολούθηση.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ανθρώπινη IgG απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα και το ενδεχόμενο απορρόφησης και σοβαρών

ανεπιθύμητων ενεργειών για το βρέφος είναι άγνωστο. Συνεπώς, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Enhertu ή για 7 μήνες μετά την τελευταία δόση. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί ή/και το όφελος της θεραπείας με Enhertu για τη μητέρα.

Γονιμότητα

∆εν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες ειδικά για τη γονιμότητα με την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη. Με βάση αποτελέσματα από μελέτες τοξικότητας σε ζώα, το Enhertu μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την αναπαραγωγική λειτουργία και τη γονιμότητα των αρρένων. Δεν είναι γνωστό εάν η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη ή οι μεταβολίτες της ανευρίσκονται στο σπερματικό υγρό. Πριν την έναρξη της θεραπείας, οι άνδρες ασθενείς θα πρέπει να προτρέπονται να αναζητήσουν ενημέρωση σχετικά με τη δυνατότητα φύλαξης σπέρματος. Οι άνδρες ασθενείς δεν πρέπει να καταψύχουν ή να δωρίζουν το σπέρμα τους καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία δόση του Enhertu.

Οδήγηση

Το Enhertu μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να προτρέπονται να δείχνουν προσοχή όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα, σε περίπτωση που παρουσιάσουν κόπωση, κεφαλαλγία ή ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Enhertu (βλ. παράγραφο 4.8).

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Enhertu 5,4 mg/kg

Ο συγκεντρωτικός πληθυσμός ασφάλειας έχει αξιολογηθεί για ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Enhertu 5,4 mg/kg (n = 3.057) σε κλινικές μελέτες, σε πολλαπλούς τύπους όγκων. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας σε αυτόν τον συγκεντρωτικό πληθυσμό ήταν 9,9 μήνες (εύρος:

0,2 έως 76,0 μήνες).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία (70,3%), κόπωση (56,9%), έμετος (36,5%) ουδετεροπενία (35,9%), αναιμία (35,4%), αλωπεκία (34,4%), δυσκοιλιότητα (33,0%), διάρροια

(30,3%), μειωμένη όρεξη (29,3%), αυξημένες τρανσαμινάσες (27,2%), μυοσκελετικό άλγος (24,0%),

θρομβοπενία (23,3%) και λευκοπενία (20,7%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (NCI-CTCAE v.5.0) ήταν ουδετεροπενία (18,5%), αναιμία (9,9%), κόπωση (8,2%), λευκοπενία (5,8%), θρομβοπενία

(5,2%), ναυτία (4,8%), λεμφοπενία (4,2%), υποκαλιαιμία (3,6%), αυξημένες τρανσαμινάσες (3,6%),

διάρροια (2,5%), έμετος (2,4%), μειωμένη όρεξη (1,6%), πνευμονία (1,4%) και μειωμένο κλάσμα εξώθησης (1,0%). Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 5 παρουσιάστηκαν στο 1,1% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της ΔΠΠ/πνευμονίτιδας (1,0%).

Στο 34,2% των ασθενών που έλαβαν Enhertu σημειώθηκαν διακοπές της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με διακοπή της δόσης ήταν ουδετεροπενία (12,7%), κόπωση (4,4%), αναιμία (4,3%), λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (3,8%), λευκοπενία (3,1%), ΔΠΠ/πνευμονίτιδα (3,0%), θρομβοπενία (2,8%) και πνευμονία (2,5%).

Στο 21,1% των ασθενών που έλαβαν Enhertu σημειώθηκαν μειώσεις της δόσης. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με μείωση της δόσης ήταν κόπωση (5,9%), ναυτία (4,9%), ουδετεροπενία (3,3%) και θρομβοπενία (2,2%). Στο 10,8% των ασθενών που έλαβαν Enhertu σημειώθηκε οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετιζόταν με οριστική διακοπή ήταν η ΔΠΠ/πνευμονίτιδα (8,7%).

Enhertu 6,4 mg/kg

Ο συγκεντρωτικός πληθυσμός ασφάλειας έχει αξιολογηθεί για ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Enhertu 6,4 mg/kg (n = 1.133) σε κλινικές μελέτες, σε πολλαπλούς τύπους όγκων. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας σε αυτόν τον συγκεντρωτικό πληθυσμό ήταν 5,1 μήνες (εύρος:

0,4 έως 41,0 μήνες).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία (64,3%), κόπωση (57,3%), αναιμία (47,9%), μειωμένη όρεξη (46,8%), ουδετεροπενία (45,9%), έμετος (34,7%), διάρροια (33,0%), θρομβοπενία

(32,9%), λευκοπενία (31,2%), αλωπεκία (29,0%), δυσκοιλιότητα (28,2%) και αυξημένες

τρανσαμινάσες (26,4%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 σύμφωνα με τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ ήταν ουδετεροπενία (28,4%), αναιμία (22,8%), λευκοπενία (12,3%), θρομβοπενία (10,8%), κόπωση (8,6%), υποκαλιαιμία

(5,8%), πανκυτταροπενία (5,6%), ναυτία (5,6%), λεμφοπενία (5,5%), μειωμένη όρεξη (5,3%),

αυξημένες τρανσαμινάσες (3,6%), πνευμονία (3,0%), εμπύρετη ουδετεροπενία (2,6%), έμετος (2,6%), διάρροια (1,9%), σωματικό βάρος μειωμένο (1,7%), κοιλιακό άλγος (1,5%), αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος (1,2%), αυξημένη χολερυθρίνη αίματος (1,2%), διάμεση πνευμονοπάθεια (ΔΠΠ, 1,1%) και μειωμένο κλάσμα εξώθησης (1,1%). Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 5 παρουσιάστηκαν στο 2,2% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της ΔΠΠ (1,6%).

Στο 40,7% των ασθενών που έλαβαν Enhertu σημειώθηκαν διακοπές της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με διακοπή της δόσης ήταν ουδετεροπενία (14,7%), αναιμία (8,5%), κόπωση (6,0%), ΔΠΠ (4,7%), λευκοπενία (3,9%), πνευμονία (3,3%), θρομβοπενία (3,2%), μειωμένη όρεξη (2,7%) και λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (2,6%). Στο 29,1% των ασθενών που έλαβαν Enhertu σημειώθηκαν μειώσεις της δόσης. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με μείωση της δόσης ήταν κόπωση (8,4%), ουδετεροπενία (6,4%), ναυτία (5,6%), μειωμένη όρεξη (4,1%) και θρομβοπενία (3,8%). Στο 13,8% των ασθενών που έλαβαν Enhertu σημειώθηκε οριστική διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετιζόταν με οριστική διακοπή ήταν η ΔΠΠ (10,1%).

Σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου που έλαβαν Enhertu 6,4 mg/kg (n = 546), το 19,2% υποβλήθηκε σε μετάγγιση εντός 28 ημερών μετά την εκδήλωση αναιμίας ή θρομβοπενίας. Οι μεταγγίσεις έγιναν κατά κύριο λόγο για αναιμία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του Enhertu σε κλινικές μελέτες παρατίθενται στον πίνακα 3. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και κατηγορία συχνότητας σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη

5,4 mg/kg και 6,4 mg/kg σε πολλαπλούς τύπους όγκων

Κατηγορία/οργανικό σύστημαΚατηγορία συχνότητας	5,4 mg/kgΑνεπιθύμητη ενέργεια	6,4 mg/kgΑνεπιθύμητη ενέργεια
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές	λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού^α	λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού^α
Συχνές	πνευμονία	πνευμονία

Κατηγορία/οργανικό σύστημαΚατηγορία συχνότητας	5,4 mg/kgΑνεπιθύμητη ενέργεια	6,4 mg/kgΑνεπιθύμητη ενέργεια
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές	αναιμία^β, θρομβοπενία^δ, ουδετεροπενία^γ, λευκοπενία^ε	αναιμία^β, ουδετεροπενία^γ, θρομβοπενία^δ, λευκοπενία^ε, λεμφοπενία^στ
Συχνές	λεμφοπενία^στ, πανκυτταροπενία^ζ	εμπύρετη ουδετεροπενία, πανκυτταροπενία^ζ
Όχι συχνές	εμπύρετη ουδετεροπενία
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Πολύ συχνές	υποκαλιαιμία^η, μειωμένη όρεξη	υποκαλιαιμία^η, μειωμένη όρεξη
Συχνές	αφυδάτωση	αφυδάτωση
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές	κεφαλαλγία^θ
Συχνές	ζάλη, δυσγευσία	ζάλη, κεφαλαλγία^θ, δυσγευσία
Διαταραχές του οφθαλμού
Συχνές	ξηρός οφθαλμός, όραση θαμπή^ι	ξηρός οφθαλμός, όραση θαμπή^ι
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
Πολύ συχνές	διάμεση πνευμονοπάθεια^ια, βήχας	διάμεση πνευμονοπάθεια^ια, βήχας
Συχνές	δύσπνοια, επίσταξη	δύσπνοια, επίσταξη
Γαστρεντερικές διαταραχές
Πολύ συχνές	έμετος, ναυτία, διάρροια, κοιλιακό άλγος^ιβ, δυσκοιλιότητα, στοματίτιδα^ιγ, δυσπεψία	ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος^ιβ, στοματίτιδα^ιγ
Συχνές	γαστρίτιδα, διάταση κοιλίας, μετεωρισμός	δυσπεψία, διάταση κοιλίας, γαστρίτιδα, μετεωρισμός
Ηπατοχολικές διαταραχές
Πολύ συχνές	αυξημένες τρανσαμινάσες^ιδ	αυξημένες τρανσαμινάσες^ιδ
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές	αλωπεκία	αλωπεκία
Συχνές	εξάνθημα^ιε, υπέρχρωση του δέρματος^ιστ, κνησμός	εξάνθημα^ιε, κνησμός, υπέρχρωση του δέρματος^ιστ
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές	μυοσκελετικό άλγος^ιζ	μυοσκελετικό άλγος^ιζ

Κατηγορία/οργανικό σύστημαΚατηγορία συχνότητας	5,4 mg/kgΑνεπιθύμητη ενέργεια	6,4 mg/kgΑνεπιθύμητη ενέργεια
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Πολύ συχνές	κόπωση^ιη, πυρεξία	κόπωση^ιη, πυρεξία, οίδημα περιφερικό
Συχνές	οίδημα περιφερικό
Διερευνήσεις
Πολύ συχνές	μειωμένο κλάσμα εξώθησης^ιθ, σωματικό βάρος μειωμένο	μειωμένο κλάσμα εξώθησης^ιθ, σωματικό βάρος μειωμένο
Συχνές	αυξημένη χολερυθρίνη αίματος^κ, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος	αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος^κ, αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
Όχι συχνές	αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση^κα	αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση^κα

α Περιλαμβάνει γρίπη, γριπώδη συνδρομή, ρινοφαρυγγίτιδα, φαρυγγίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, ρινίτιδα, λαρυγγίτιδα και λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού.

β Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 5,4 mg/kg, περιλαμβάνει αναιμία, μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένο αριθμό ερυθροκυττάρων και μειωμένο αιματοκρίτη. Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 6,4 mg/kg, περιλαμβάνει αναιμία, μειωμένη αιμοσφαιρίνη, μειωμένο αιματοκρίτη και μειωμένο αριθμό ερυθροκυττάρων.

γ Περιλαμβάνει ουδετεροπενία και μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων.

δ Περιλαμβάνει θρομβοπενία και μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων.

ε Περιλαμβάνει λευκοπενία και μειωμένο αριθμό λευκοκυττάρων.

στ Περιλαμβάνει λεμφοπενία και μειωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων.

ζ Ως πανκυτταροπενία οριζόταν το άτομο που πληρούσε και τα 3 κριτήρια επιπέδου αιμοσφαιρίνης < 100 g/l, ουδετερόφιλων < 1,5x109/l και αιμοπεταλίων < 100x109/l με βάση την ίδια ημερομηνία συλλογής δείγματος από το εργαστήριο ή/και τον προτιμώμενο όρο «πανκυτταροπενία».

η Περιλαμβάνει υποκαλιαιμία και μειωμένο κάλιο αίματος.

θ Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 5,4 mg/kg, περιλαμβάνει κεφαλαλγία, κεφαλαλγία από παραρρινοκολπίτιδα και ημικρανία. Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 6,4 mg/kg, περιλαμβάνει κεφαλαλγία και ημικρανία.

ι Περιλαμβάνει όραση θαμπή και ελάττωση της όρασης.

ια Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 5,4 mg/kg, η διάμεση πνευμονοπάθεια περιλαμβάνει συμβάντα που έχουν αξιολογηθεί ως ΔΠΠ: οξεία αναπνευστική δυσλειτουργία (n = 2), κυψελιδίτιδα (n = 2), άτυπη πνευμονία (n = 1), βρογχεκτασία (n = 1), βρογχίτιδα (n = 1), εξέλιξη νόσου (n = 1), πνευμονίτιδα από υπερευαισθησία (n = 1), ιδιοπαθής διάμεση πνευμονία (n = 1), διάμεση πνευμονοπάθεια (n = 121), λοίμωξη της κατώτερης αναπνευστικής οδού (n = 1), διαταραχή πνεύμονα (n = 1), διήθηση πνεύμονα (n = 1), αδιαφάνεια πνεύμονα (n = 4), λεμφαγγειίτιδα (n = 1), οργανούμενη πνευμονία (n = 13), πνευμονία (n = 9), πνευμονία βακτηριακή (n = 2), πνευμονία από μύκητες (n = 1), πνευμονίτιδα (n = 160), πνευμονική ίνωση (n = 2), πνευμονική μάζα (n = 1), πνευμονική τοξικότητα (n = 4), πνευμονία από ακτινοβολία (n = 6) και

αναπνευστική ανεπάρκεια (n = 5). Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 6,4 mg/kg, η διάμεση πνευμονοπάθεια περιλαμβάνει συμβάντα που έχουν αξιολογηθεί ως ΔΠΠ: κυψελιδίτιδα (n = 1), διάμεση πνευμονοπάθεια

(n = 68), αδιαφάνεια πνεύμονα (n = 2), οργανούμενη πνευμονία (n = 4), πνευμονία (n = 1), πνευμονίτιδα (n = 98), πνευμονική τοξικότητα (n = 1), πνευμονία από ακτινοβολία (n = 1) και αναπνευστική ανεπάρκεια (n = 5).

ιβ Περιλαμβάνει κοιλιακή δυσφορία, γαστρεντερικό άλγος, κοιλιακό άλγος, άλγος κάτω κοιλιακής χώρας και άλγος άνω κοιλιακής χώρας.

ιγ Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 5,4 mg/kg, περιλαμβάνει στοματίτιδα, αφθώδες έλκος, εξέλκωση στόματος, διάβρωση του στοματικού βλεννογόνου και εξάνθημα του στοματικού βλεννογόνου. Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 6,4 mg/kg, περιλαμβάνει στοματίτιδα, αφθώδες έλκος και εξέλκωση στόματος.

ιδ Περιλαμβάνει αυξημένες τρανσαμινάσες, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση, μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογική, δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας αυξημένη και υπερτρανσαμινασαιμία. ιε Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 5,4 mg/kg, περιλαμβάνει εξάνθημα, εξάνθημα φλυκταινώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες, εξάνθημα κηλιδώδες και εξάνθημα κνησμώδες. Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 6,4 mg/kg, περιλαμβάνει εξάνθημα, εξάνθημα φλυκταινώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα βλατιδώδες και εξάνθημα κνησμώδες.

ιστ Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 5,4 mg/kg, περιλαμβάνει υπέρχρωση του δέρματος, δέρμα αποχρωματισμένο και διαταραχές μελάγχρωσης. Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 6,4 mg/kg, περιλαμβάνει υπέρχρωση του δέρματος και διαταραχές μελάγχρωσης.

ιζ Περιλαμβάνει πόνο σε ράχη, μυαλγία, άλγος σε άκρο, μυοσκελετικό άλγος, μυϊκούς σπασμούς, οστικό άλγος, αυχεναλγία, μυοσκελετικό πόνο του θώρακα και δυσφορία άκρου.

ιη Περιλαμβάνει εξασθένιση, κόπωση, αίσθημα κακουχίας και λήθαργο.

ιθ Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 5,4 mg/kg, το μειωμένο κλάσμα εξώθησης περιλαμβάνει εργαστηριακές παραμέτρους μείωσης του LVEF (n = 434) ή/και τους προτιμώμενους όρους: μειωμένο κλάσμα εξώθησης

(n = 170), καρδιακή ανεπάρκεια (n = 5), οξεία καρδιακή ανεπάρκεια (n = 1), χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (n = 2), συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (n = 1) και δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (n = 4). Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 6,4 mg/kg, το μειωμένο κλάσμα εξώθησης περιλαμβάνει εργαστηριακές παραμέτρους μείωσης του LVEF (n = 125) ή/και τους προτιμώμενους όρους: μειωμένο κλάσμα εξώθησης

(n = 20), δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (n = 1), καρδιακή ανεπάρκεια (n = 2), οξεία καρδιακή ανεπάρκεια (n = 1) και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (n = 1).

κ Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 5,4 mg/kg, περιλαμβάνει αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, υπερχολερυθριναιμία, αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη και αυξημένη μη συζευγμένη χολερυθρίνη αίματος. Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 6,4 mg/kg, περιλαμβάνει αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, υπερχολερυθριναιμία και αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη.

κα Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 5,4 mg/kg, οι περιπτώσεις αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση περιλαμβάνουν αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (n = 26) και υπερευαισθησία (n = 3). Για όλους τους τύπους καρκίνου στα 6,4 mg/kg, οι περιπτώσεις αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση περιλαμβάνουν αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (n = 6) και υπερευαισθησία (n = 1). Όλες οι περιπτώσεις αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση ήταν βαθμού 1 και βαθμού 2.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Διάμεση πνευμονοπάθεια/πνευμονίτιδα

Σε ασθενείς που έλαβαν Enhertu 5,4 mg/kg σε κλινικές μελέτες σε πολλαπλούς τύπους όγκων,

(n = 2.553), αναφέρθηκε από τον ερευνητή ΔΠΠ, πνευμονίτιδα, οργανούμενη πνευμονία και οξεία διάμεση πνευμονίτιδα στο 13,8% των ασθενών. Η ΔΠΠ/πνευμονίτιδα επιβεβαιώθηκε κατόπιν αξιολόγησης στο 12,9% των ασθενών, οδηγώντας σε οριστική διακοπή του φαρμάκου στο 8,7% των ασθενών και σε προσωρινή διακοπή του φαρμάκου στο 3,0% των ασθενών. Οι περισσότερες περιπτώσεις ΔΠΠ/πνευμονίτιδας ήταν βαθμού 1 (3,0%) και βαθμού 2 (8,1%). Περιπτώσεις βαθμού 3 παρουσιάστηκαν στο 0,7% και παρουσιάστηκε μία περίπτωση βαθμού 4. Συμβάντα (θανατηφόρα) βαθμού 5 παρουσιάστηκαν στο 1,0% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 5,5 μήνες (εύρος: -0,3 έως 40,2), συμπεριλαμβανομένων δύο ασθενών που αξιολογήθηκαν ως έχοντες προϋπάρχουσα ΔΠΠ. Δεν αναφέρθηκε ανάκαμψη για το 26,8% των ασθενών με αξιολογημένη ΔΠΠ/πνευμονίτιδα σε διάμεση παρακολούθηση 279,5 ημερών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Σε ασθενείς που έλαβαν Enhertu 6,4 mg/kg σε κλινικές μελέτες σε πολλαπλούς τύπους όγκων

(n = 1.133), αναφέρθηκε από τον ερευνητή ΔΠΠ, πνευμονίτιδα, οργανούμενη πνευμονία και οξεία διάμεση πνευμονίτιδα στο 16,9% των ασθενών. Η ΔΠΠ/πνευμονίτιδα επιβεβαιώθηκε κατόπιν αξιολόγησης στο 15,4% των ασθενών, οδηγώντας σε οριστική διακοπή του φαρμάκου στο 10,1% των ασθενών και σε προσωρινή διακοπή του φαρμάκου στο 4,7% των ασθενών. Οι περισσότερες περιπτώσεις ΔΠΠ/πνευμονίτιδας ήταν βαθμού 1 (4,1%) και βαθμού 2 (8,6%). Περιπτώσεις βαθμού 3 παρουσιάστηκαν στο 1,1% και παρουσιάστηκε μία περίπτωση βαθμού 4. Συμβάντα (θανατηφόρα) βαθμού 5 παρουσιάστηκαν στο 1,6% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ήταν 4,1 μήνες (εύρος: -0,5 έως 21,0), συμπεριλαμβανομένων δύο ασθενών που αξιολογήθηκαν ως έχοντες προϋπάρχουσα ΔΠΠ. Δεν αναφέρθηκε ανάκαμψη για το 37,4% των ασθενών με αξιολογημένη ΔΠΠ/πνευμονίτιδα σε διάμεση παρακολούθηση 251 ημερών (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Ουδετεροπενία

Σε ασθενείς που έλαβαν Enhertu 5,4 mg/kg σε κλινικές μελέτες (n = 3.057) σε πολλαπλούς τύπους όγκων, ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 35,9% των ασθενών και το 18,5% είχε συμβάντα

βαθμού 3 ή 4. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν οι 43 ημέρες (εύρος: 0 ημέρες έως 51,5 μήνες) και η διάμεση διάρκεια του πρώτου συμβάντος ήταν 22 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 30,9 μήνες).

Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 0,9% των ασθενών και το < 0,1% ήταν βαθμού 5 (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε ασθενείς που έλαβαν Enhertu 6,4 mg/kg σε κλινικές μελέτες σε πολλαπλούς τύπους όγκων (n = 1.133), ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 45,9% των ασθενών και το 28,4% είχε συμβάντα

βαθμού 3 ή 4. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν οι 16 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 24,8 μήνες) και η διάμεση διάρκεια του πρώτου συμβάντος ήταν 9 ημέρες (εύρος: 1 ημέρα έως 17,2 μήνες).

Εμπύρετη ουδετεροπενία αναφέρθηκε στο 2,6% των ασθενών και το 0,1% ήταν βαθμού 5 (βλ. παράγραφο 4.2).

Δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

Σε ασθενείς που έλαβαν Enhertu 5,4 mg/kg σε κλινικές μελέτες σε πολλαπλούς τύπους όγκων

(n = 3.057), δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας αναφέρθηκε σε 181 ασθενείς (5,9%), εκ των οποίων σε 17 (0,6%) ήταν βαθμού 1, σε 147 (4,8%) ήταν βαθμού 2, σε 16 (0,5%) ήταν βαθμού 3 και σε 1

(< 0,1%) ήταν βαθμού 4. Η παρατηρούμενη συχνότητα του μειωμένου LVEF βάσει εργαστηριακών παραμέτρων (ηχοκαρδιογράφημα ή MUGA) ήταν 411/2.740 (15,0%) για τον βαθμό 2 και 22/2.740 (0,8%) για τον βαθμό 3. Η θεραπεία με Enhertu δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με LVEF μικρότερο του 50% πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2).

Η δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας οδήγησε σε προσωρινή διακοπή της θεραπείας σε 31/3.057 (1,0%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως το LVEF χειρότερου βαθμού ήταν 6,9 μήνες και ο διάμεσος χρόνος έως την ανάκαμψη (≥ 90% της τιμής αναφοράς) από το LVEF χειρότερου βαθμού ήταν

2,8 μήνες.

Σε ασθενείς που έλαβαν Enhertu 6,4 mg/kg σε κλινικές μελέτες σε πολλαπλούς τύπους όγκων

(n = 1.133), μείωση του LVEF αναφέρθηκε σε 23 ασθενείς (2,0%), εκ των οποίων σε 1 (0,1%) ήταν βαθμού 1, σε 16 (1,4%) ήταν βαθμού 2 και σε 6 (0,5%) ήταν βαθμού 3. Η παρατηρούμενη συχνότητα του μειωμένου LVEF βάσει εργαστηριακών παραμέτρων (ηχοκαρδιογράφημα ή MUGA) ήταν 114/953 (12,0%) για τον βαθμό 2 και 11/953 (1,2%) για τον βαθμό 3.

Η δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας οδήγησε σε προσωρινή διακοπή της θεραπείας σε 6/1.133 (0,5%) ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως το LVEF χειρότερου βαθμού ήταν 5,5 μήνες και ο διάμεσος χρόνος έως την ανάκαμψη (≥ 90% της τιμής αναφοράς) από το LVEF χειρότερου βαθμού ήταν 2,8 μήνες.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Σε ασθενείς που έλαβαν Enhertu 5,4 mg/kg σε κλινικές μελέτες (n = 3.057) σε πολλαπλούς τύπους όγκων, αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση αναφέρθηκαν σε 29 ασθενείς (0,9%), η πλειονότητα των οποίων ήταν βαρύτητας βαθμού 1 ή βαθμού 2. Έξι συμβάντα (0,2%) αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση οδήγησαν σε προσωρινές διακοπές της δόσης, ενώ 1 συμβάν (< 0,1%) οδήγησε σε οριστική διακοπή.

Σε ασθενείς που έλαβαν Enhertu 6,4 mg/kg σε κλινικές μελέτες (n = 1.133) σε πολλαπλούς τύπους όγκων, αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση αναφέρθηκαν σε 7 ασθενείς (0,6%), οι οποίες στο σύνολό τους ήταν βαρύτητας βαθμού 1 ή βαθμού 2. Δεν αναφέρθηκαν συμβάντα βαθμού 3. Ένα συμβάν (0,1%) αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση οδήγησε σε προσωρινή διακοπή της δόσης, ενώ κανένα συμβάν δεν οδήγησε σε οριστική διακοπή.

Ανοσογονικότητα

Όπως συμβαίνει με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει ενδεχόμενο ανοσογονικότητας. Μεταξύ των δόσεων 5,4 mg/kg και 6,4 mg/kg που αξιολογήθηκαν σε κλινικές μελέτες, το 2,2% (70/3.124) των

αξιολογήσιμων ασθενών ανέπτυξε αντισώματα έναντι της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης μετά τη θεραπεία με Enhertu. Η επίπτωση των εξουδετερωτικών αντισωμάτων που προέκυψαν κατά τη θεραπεία έναντι της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης ήταν 0,1% (3/3.124). Δεν υπήρξε εμφανής επίδραση μεταξύ της ανάπτυξης αντισωμάτων στη φαρμακοκινητική, την ασφάλεια ή/και την αποτελεσματικότητα του Enhertu.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια δεν έχει τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό. Ηλικιωμένοι

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Enhertu 5,4 mg/kg σε κλινικές μελέτες σε πολλαπλούς τύπους όγκων (n = 3.057), το 27,1% ήταν 65 ετών και άνω και το 5,8% ήταν 75 ετών και άνω.

Παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3-4 σε ασθενείς ηλικίας

65 ετών και άνω (48,2%) σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών (44,3%), που οδήγησε σε περισσότερες οριστικές διακοπές λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Η επίπτωση θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 2,2% σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω και 0,8% σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών.

Από τους 1.133 ασθενείς πολλαπλών τύπων όγκων σε κλινικές μελέτες όπου χορηγήθηκε θεραπεία με Enhertu 6,4 mg/kg, το 39,6% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και το 7,9% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3-4 που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ηλικίας

65 ετών και άνω ήταν 60,8% και 61,1% σε νεότερους ασθενείς. Παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3-4 σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω (64,4%) σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 75 ετών (60,7%). Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, σημειώθηκε υψηλότερη επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (34,4%) και θανατηφόρων συμβάντων (4,4%) σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 75 ετών (21,2% και 1,6%). Τα δεδομένα είναι περιορισμένα για να τεκμηριωθεί η ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω.

Διαφορές με βάση την εθνοτική καταγωγή

Σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην έκθεση ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ ασθενών διαφορετικών εθνοτικών ομάδων. Οι Ασιάτες ασθενείς που έλαβαν Enhertu 6,4 mg/kg είχαν υψηλότερη επίπτωση (διαφορά ≥ 10%) ουδετεροπενίας (58,3% έναντι 29,4%), αναιμίας (55,2% έναντι 38,3%), λευκοπενίας (46,7% έναντι 10,5%) και θρομβοπενίας (43,1% έναντι 19,3%) σε σύγκριση με μη Ασιάτες ασθενείς. Στους Ασιάτες ασθενείς, το 3,4% παρουσίασε αιμορραγικό συμβάν εντός 14 ημερών μετά την εκδήλωση θρομβοπενίας σε σύγκριση με το 0,8% των μη Ασιατών ασθενών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Η μέγιστη ανεκτή δόση της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης δεν έχει προσδιοριστεί. Στις κλινικές μελέτες, δεν έχουν δοκιμαστεί εφάπαξ δόσεις άνω των 8,0 mg/kg. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και θα πρέπει να ξεκινά κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - ENHERTU 100MG/VIAL

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς του HER2 (υποδοχέας τύπου 2 του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα), κωδικός ATC: L01FD04

Μηχανισμός δράσης

Το Enhertu, η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη, είναι ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου που στοχεύει τον HER2. Το αντίσωμα είναι μια εξανθρωποποιημένη IgG1 έναντι του HER2 συνδεδεμένη στη δερουξτεκάνη, έναν αναστολέα της τοποϊσομεράσης Ι (DXd) δεσμευμένο από έναν διασπάσιμο συνδέτη βασισμένο σε τετραπεπτίδιο. Το σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου είναι σταθερό στο πλάσμα. Η λειτουργία του τμήματος αντισώματος είναι να προσδεθεί στον HER2 που εκφράζεται στην επιφάνεια ορισμένων καρκινικών κυττάρων. Μετά την πρόσδεση, το σύμπλοκο τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης υφίσταται εσωτερικοποίηση και ενδοκυτταρική διάσπαση του συνδέτη από λυσοσωμικά ένζυμα τα οποία είναι αυξορρυθμισμένα στα καρκινικά κύτταρα. Κατά την αποδέσμευση, ο DXd που διαπερνά τη μεμβράνη προκαλεί βλάβη στο DNA και αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο. Ο DXd, ένα παράγωγο της εξατεκάνης, είναι περίπου 10 φορές πιο ισχυρός από τον SN-38, τον ενεργό μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης.

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το τμήμα αντισώματος της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης, η οποία έχει την ίδια αλληλουχία αμινοξέων με την τραστουζουμάμπη, προσδένεται επίσης στον υποδοχέα FcγRIIIa και το συστατικό C1q του συμπληρώματος. Το αντίσωμα μεσολαβεί για την αντισωματο-εξαρτώμενη κυτταρική κυτταροτοξικότητα (ADCC) στα ανθρώπινα κύτταρα του καρκίνου του μαστού που υπερεκφράζουν τον HER2. Επίσης, το αντίσωμα αναστέλλει τη σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού της κινάσης της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης 3 (PI3-K) στα ανθρώπινα κύτταρα του καρκίνου του μαστού που υπερεκφράζουν τον HER2.

Κλινική αποτελεσματικότητα

HER2-θετικός καρκίνος του μαστού

DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Enhertu μελετήθηκαν στην DESTINY-Breast03, μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστική ουσία, τυχαιοποιημένη μελέτη

φάσης 3 δύο σκελών στην οποία είχαν ενταχθεί ασθενείς με HER2-θετικό, ανεγχείρητο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τραστουζουµάµπη και ταξάνη για μεταστατική νόσο ή είχαν παρουσιάσει υποτροπή της νόσου κατά τη διάρκεια ή εντός 6 μηνών από την ολοκλήρωση της επικουρικής θεραπείας.

Απαιτήθηκαν αρχειοθετημένα δείγματα όγκου του μαστού ώστε να καταδειχθεί η θετικότητα ως προς τον HER2 η οποία ορίστηκε ως έκφραση 3+ σε ανοσοϊστοχημική (IHC) μελέτη (HER2 IHC 3+) ή θετικό αποτέλεσμα σε in situ υβριδισμό (ISH). Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς με ιστορικό ΔΠΠ/πνευμονίτιδας που απαιτούσε θεραπεία με στεροειδή ή με ΔΠΠ/πνευμονίτιδα κατά τη διαλογή, ασθενείς με μη αντιμετωπισμένες και συμπτωματικές μεταστάσεις στον εγκέφαλο, ασθενείς με ιστορικό κλινικά σημαντικής καρδιακής νόσου και ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία με σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου έναντι του HER2 σε μεταστατική κατάσταση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λάβουν είτε Enhertu 5,4 mg/kg (N = 261) είτε τραστουζουµάµπη εμτανσίνη 3,6 mg/kg

(N = 263) χορηγούμενο(-η) μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης μία φορά κάθε τρεις εβδομάδες. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την κατάσταση των ορμονικών υποδοχέων, την προηγούμενη θεραπεία με περτουζουμάμπη και το ιστορικό σπλαγχνικής νόσου. Η θεραπεία χορηγούνταν μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τον θάνατο, την απόσυρση της συναίνεσης ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (κριτήρια RECIST v1.1). Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν ένα βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας. Η PFS βάσει αξιολόγησης του ερευνητή, το επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR) ήταν δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν εξισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Από τους 524 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν: διάμεση ηλικία 54 ετών (εύρος: 20 έως 83), 65 ετών και άνω (20,2%), γυναίκες (99,6%), Ασιάτες (59,9%),

λευκής φυλής (27,3%), μαύρης φυλής ή Αφροαμερικανοί (3,6%), βαθμολογία 0 (62,8%) ή 1 (36,8%) στη λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) των ΗΠΑ, κατάσταση ορμονικών υποδοχέων (θετικοί: 51,9%), παρουσία σπλαγχνικής νόσου (73,3%), παρουσία μεταστάσεων στον εγκέφαλο κατά την έναρξη (15,6%), ενώ το 48,3% των ασθενών είχε λάβει μία προηγούμενη γραμμή συστηματικής θεραπείας σε μεταστατική κατάσταση. Το ποσοστό των ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για μεταστατική νόσο ήταν 9,5%. Το ποσοστό των ασθενών που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με περτουζουμάμπη ήταν 61,1%.

Στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση για την PFS βάσει 245 συμβάντων (73% των συνολικών συμβάντων που είχαν προγραμματιστεί για τελική ανάλυση), η μελέτη έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS σύμφωνα με την BICR στους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στο Enhertu σε σύγκριση με την τραστουζουµάµπη εμτανσίνη. Στον πίνακα 4 παρατίθενται δεδομένα για την PFS σύμφωνα με την BICR από την κύρια ανάλυση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 21 Μαΐου 2021) και επικαιροποιημένα αποτελέσματα για την OS, το ORR και την DOR από την ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 25 Ιουλίου 2022.

Πίνακας 4: Στοιχεία αποτελεσματικότητας στη μελέτη DESTINY-Breast03

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	Enhertu N = 261	τραστουζουµάµπη εμτανσίνηN = 263
Eπιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με BICRα
Αριθμός συμβάντων (%)	87 (33,3)	158 (60,1)
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	NR (18,5, ΜΕ)	6,8 (5,6, 8,2)
Λόγος κινδύνων (ΔΕ 95%)	0,28 (0,22, 0,37)
Τιμή p	p < 0,000001^†
Συνολική επιβίωση (OS)β
Αριθμός συμβάντων (%)	72 (27,6)	97 (36,9)
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	NR (40,5, ΜΕ)	NR (34,0, ΜΕ)
Λόγος κινδύνων (ΔΕ 95%)	0,64 (0,47, 0,87)
Τιμή p^γ	p = 0,0037
PFS σύμφωνα με BICR (επικαιροποιημένη)β
Αριθμός συμβάντων (%)	117 (44,8)	171 (65,0)
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	28,8 (22,4, 37,9)	6,8 (5,6, 8,2)
Λόγος κινδύνων (ΔΕ 95%)	0,33 (0,26, 0,43)
Επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με BICRβ
n (%)	205 (78,5)	92 (35,0)
ΔΕ 95%	(73,1, 83,4)	(29,2, 41,1)
Πλήρης ανταπόκριση n (%)	55 (21,1)	25 (9,5)
Μερική ανταπόκριση n (%)	150 (57,5)	67 (25,5)
Διάρκεια ανταπόκρισης σύμφωνα με BICRβ
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	36,6 (22,4, ΜΕ)	23,8 (12,6, 34,7)

ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, ΜΕ = μη εκτιμήσιμο, NR = δεν επιτεύχθηκε

†Παρουσιάζεται με 6 δεκαδικά ψηφία

α Ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 21 Μαΐου 2021

β Ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 25 Ιουλίου 2022 για προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση OS

γ Η τιμή p βασίζεται σε στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank. Το όριο αποτελεσματικότητας 0,013 ξεπεράστηκε.

Σχήμα 1: Γραφική παράσταση της καμπύλης Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 25 Ιουλίου 2022)

Σχήμα 2: Γραφική παράσταση της καμπύλης Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την BICR (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 25 Ιουλίου 2022)

Παρόμοια αποτελέσματα για την PFS παρατηρήθηκαν μεταξύ των προκαθορισμένων υποομάδων, συμπεριλαμβανομένης της προηγούμενης θεραπείας με περτουζουμάμπη, της κατάστασης των ορμονικών υποδοχέων και της παρουσίας σπλαγχνικής νόσου.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Enhertu αξιολογήθηκαν στη μελέτη DESTINY-Breast02, μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη φάσης 3, στην οποία είχαν ενταχθεί ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό, HER2-θετικό καρκίνο του μαστού, οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί ή μη ανταποκρινόμενοι σε προηγούμενη θεραπεία με T-DM1. Απαιτήθηκαν αρχειοθετημένα δείγματα όγκου του μαστού ώστε να καταδειχθεί η θετικότητα ως προς τον HER2 η οποία ορίστηκε ως έκφραση 3+ σε ανοσοϊστοχημική (IHC) μελέτη (HER2 IHC 3+) ή θετικό αποτέλεσμα σε in situ υβριδισμό (ISH). Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς με ιστορικό ΔΠΠ/πνευμονίτιδας που απαιτούσε θεραπεία με στεροειδή ή με ΔΠΠ/πνευμονίτιδα κατά τη διαλογή, ασθενείς με μη αντιμετωπισμένες και συμπτωματικές μεταστάσεις στον εγκέφαλο και ασθενείς με ιστορικό κλινικά σημαντικής καρδιακής νόσου. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν είτε

Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406) μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε τρεις εβδομάδες είτε θεραπεία της επιλογής του ιατρού (n = 202, τραστουζουµάµπη συν καπεσιταβίνη ή λαπατινίμπη συν καπεσιταβίνη). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την κατάσταση των ορμονικών υποδοχέων, την προηγούμενη θεραπεία με περτουζουμάμπη και το ιστορικό σπλαγχνικής νόσου. Η θεραπεία χορηγούνταν μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τον θάνατο, την απόσυρση της συναίνεσης ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) όπως αξιολογούνταν με τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BICR) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1. Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν ένα βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας. Η PFS βάσει αξιολόγησης του ερευνητή, το επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR) ήταν δευτερεύοντες στόχοι.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας. Από τους 608 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, τα χαρακτηριστικά είχαν ως εξής: διάμεση ηλικία 54 ετών (εύρος 22 έως 88), γυναίκες (99,2%), λευκής φυλής (63,2%),

Ασιάτες (29,3%), μαύρης φυλής ή Αφροαμερικανοί (2,8%), βαθμολογία 0 (57,4%) ή 1 (42,4%) στη λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) των ΗΠΑ, κατάσταση ορμονικών υποδοχέων (θετικοί: 58,6%), παρουσία σπλαγχνικής νόσου (78,3%), παρουσία μεταστάσεων στον εγκέφαλο κατά την έναρξη (18,1%), ενώ το 4,9% των ασθενών είχε λάβει μία προηγούμενη γραμμή συστηματικής θεραπείας σε μεταστατική κατάσταση.

Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον πίνακα 5 και τα σχήματα 3 και 4.

Πίνακας 5: Στοιχεία αποτελεσματικότητας στη μελέτη DESTINY-Breast02

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	Enhertu N = 406	Θεραπεία της επιλογής του ιατρούN = 202
PFS σύμφωνα με BICR
Αριθμός συμβάντων (%)	200 (49,3)	125 (61,9)
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	17,8 (14,3, 20,8)	6,9 (5,5, 8,4)
Λόγος κινδύνων (ΔΕ 95%)	0,36 (0,28, 0,45)
Τιμή p	p < 0,000001^†
Συνολική επιβίωση (OS)
Αριθμός συμβάντων (%)	143 (35,2)	86 (42,6)
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	39,2 (32,7, ΜΕ)	26,5 (21,0, ΜΕ)
Λόγος κινδύνων (ΔΕ 95%)	0,66 (0,50, 0,86)
Τιμή p^α	p = 0,0021
PFS σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή
Αριθμός συμβάντων (%)	206 (50,7)	152 (75,2)
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	16,7 (14,3, 19,6)	5,5 (4,4, 7,0)
Λόγος κινδύνων (ΔΕ 95%)	0,28 (0,23, 0,35)
Επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με BICR

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	Enhertu N = 406	Θεραπεία της επιλογής του ιατρούN = 202
n (%)	283 (69,7)	59 (29,2)
ΔΕ 95%	(65,0, 74,1)	(23,0, 36,0)
Πλήρης ανταπόκριση n (%)	57 (14,0)	10 (5,0)
Μερική ανταπόκριση n (%)	226 (55,7)	49 (24,3)
Διάρκεια ανταπόκρισης σύμφωνα με BICR
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	19,6 (15,9, ΜΕ)	8,3 (5,8, 9,5)

ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, ΜΕ = μη εκτιμήσιμο

† Παρουσιάζεται με 6 δεκαδικά ψηφία

α Η τιμή p βασίζεται σε στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank. Το όριο αποτελεσματικότητας 0,004 ξεπεράστηκε.

Σχήμα 3: Γραφική παράσταση της καμπύλης Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την BICR

Σχήμα 4: Γραφική παράσταση της καμπύλης Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Enhertu μελετήθηκαν στην DESTINY-Breast01, μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, ενός σκέλους μελέτη φάσης 2 στην οποία είχαν ενταχθεί ασθενείς με HER2-θετικό, ανεγχείρητο ή/και μεταστατικό καρκίνο του μαστού, οι οποίες είχαν λάβει δύο ή περισσότερα προηγούμενα σχήματα βασισμένα σε αγωγή έναντι του HER2, συμπεριλαμβανομένων της τραστουζουµάµπης εµτανσίνης (100%), της τραστουζουµάµπης (100%) και της περτουζουμάμπης (65,8%). Απαιτήθηκαν αρχειοθετημένα δείγματα όγκου του μαστού ώστε να καταδειχθεί η θετικότητα ως προς τον HER2 η οποία ορίστηκε ως έκφραση 3+ σε ανοσοϊστοχημική (IHC) μελέτη (HER2 IHC 3+) ή θετικό αποτέλεσμα σε in situ υβριδισμό (ISH). Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς με ιστορικό αντιμετωπισμένης ΔΠΠ ή ΔΠΠ κατά τη διαλογή, ασθενείς με μη αντιμετωπισμένες ή συμπτωματικές μεταστάσεις στον εγκέφαλο και ασθενείς με ιστορικό κλινικά σημαντικής καρδιακής νόσου. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν είχαν τουλάχιστον

1 μετρήσιμη βλάβη σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1. Το Enhertu χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 5,4 mg/kg μία φορά κάθε τρεις εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τον θάνατο, την απόσυρση της συναίνεσης ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (ITT) όπως αξιολογήθηκε με ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (ICR). Το δευτερεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR).

Από τις 184 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη DESTINY-Breast01, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν: διάμεση ηλικία 55 ετών (εύρος: 28 έως 96), 65 ετών και άνω (23,9%), γυναίκες (100%), λευκής φυλής (54,9%), ασιατικής

φυλής (38,0%), μαύρης φυλής ή Αφροαμερικανές (2,2%), βαθμολογία 0 (55,4%) ή 1 (44,0%) στη λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) των ΗΠΑ, κατάσταση ορμονικών υποδοχέων (θετικοί: 52,7%), παρουσία σπλαγχνικής νόσου (91,8%), ήδη αντιμετωπισμένες και σταθερές μεταστάσεις στον εγκέφαλο (13,0%), διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών σε μεταστατική κατάσταση: 5

(εύρος: 2 έως 17), άθροισμα διαμέτρων των βλαβών-στόχων (< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm: 50,0%).

Μια προηγούμενη ανάλυση (διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 11,1 μηνών [εύρος:

0,7 έως 19,9 μήνες]) έδειξε επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης της τάξης του 60,9% (ΔΕ 95%: 53,4, 68,0) από το οποίο το 6,0% ήταν πλήρως ανταποκριθείσες και το 54,9% μερικώς ανταποκριθείσες. Το 36,4% είχε σταθερή νόσο, το 1,6% είχε εξελισσόμενη νόσο και το 1,1% ήταν μη αξιολογήσιμο. Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης τη συγκεκριμένη χρονική περίοδο ήταν 14,8 μήνες (ΔΕ 95%: 13,8, 16,9) με το 81,3% των ανταποκριθεισών να σημειώνει ανταπόκριση

≥ 6 μηνών (ΔΕ 95%: 71,9, 87,8). Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας από μια ημερομηνία αποκοπής

επικαιροποιημένων δεδομένων με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 20,5 μηνών (εύρος: 0,7 έως 31,4 μήνες) παρατίθενται στον πίνακα 6.

Πίνακας 6: Επισκόπηση των στοιχείων αποτελεσματικότητας στη μελέτη DESTINY-Breast01 (σύνολο ανάλυσης με πρόθεση για θεραπεία)

	DESTINY-Breast01 N = 184
Επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ΔΕ 95%)*†	61,4% (54,0, 68,5)
Πλήρης ανταπόκριση (CR)	6,5%
Μερική ανταπόκριση (PR)	54,9%
Διάρκεια ανταπόκρισης‡
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	20,8 (15,0, NR)
% με διάρκεια ανταπόκρισης ≥ 6 μηνών (ΔΕ 95%)^§	81,5% (72,2, 88,0)

Το ΔΕ 95% του ORR υπολογίστηκε με βάση τη μέθοδο Clopper-Pearson ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης

Τα ΔΕ 95% υπολογίστηκαν με βάση τη μέθοδο Brookmeyer-Crowley

*Ως επιβεβαιωμένη ανταπόκριση (κατόπιν τυφλοποιημένης ανεξάρτητης κεντρικής αξιολόγησης) ορίστηκε η καταγεγραμμένη ανταπόκριση, είτε CR είτε PR, που επιβεβαιώθηκε με επανειλημμένες απεικονίσεις, όχι λιγότερο από 4 εβδομάδες μετά την επίσκεψη κατά την οποία η ανταπόκριση παρατηρήθηκε για πρώτη φορά.

†Από τις 184 ασθενείς, το 35,9% είχε σταθερή νόσο, το 1,6% είχε εξελισσόμενη νόσο και το 1,1% ήταν μη αξιολογήσιμο.

‡Περιλαμβάνει 73 ασθενείς με αποκομμένες παρατηρήσεις

§Βάσει εκτίμησης κατά Kaplan-Meier NR = δεν επιτεύχθηκε

Μεταξύ των προκαθορισμένων υποομάδων παρατηρήθηκε συνεπής αντικαρκινική δράση με βάση προηγούμενη θεραπεία με περτουζουμάμπη και την κατάσταση των ορμονικών υποδοχέων.

Χαμηλής έκφρασης HER2 και εξαιρετικά χαμηλής έκφρασης HER2 καρκίνος του μαστού

DESTINY-Breast06 (NCT04494425)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Enhertu αξιολογήθηκαν στην DESTINY-Breast06, μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη φάσης 3 στην οποία είχαν τυχαιοποιηθεί 866 ενήλικοι ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό, HR-θετικό, χαμηλής έκφρασης HER2 (IHC 1+ ή IHC 2+/ISH-) ή εξαιρετικά χαμηλής έκφρασης HER2 καρκίνο του μαστού, με βάση την εξέταση PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5) αξιολογημένη σε κεντρικό εργαστήριο. Η εξαιρετικά χαμηλή έκφραση του HER2 (IHC 0 με χρώση της μεμβράνης, που περιγράφεται ως

IHC > 0 < 1+ στη μελέτη) ορίζεται ως ασθενής και ατελής χρώση της μεμβράνης HER2 που παρατηρείται σε ποσοστό 10% ή μικρότερο των καρκινικών κυττάρων. Οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι εάν είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου σε (α) τουλάχιστον 2 γραμμές ενδοκρινικής θεραπείας σε μεταστατική κατάσταση ή (β) μία γραμμή ενδοκρινικής θεραπείας σε μεταστατική κατάσταση και είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου εντός 24 μηνών από την έναρξη της επικουρικής ενδοκρινικής θεραπείας ή εντός 6 μηνών από την έναρξη της ενδοκρινικής θεραπείας πρώτης γραμμής σε συνδυασμό με αναστολέα CDK 4/6 σε μεταστατική κατάσταση. Οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη νεοεπικουρική ή επικουρική χημειοθεραπεία ήταν επιλέξιμοι εάν είχαν διάστημα ελεύθερο νόσου μεγαλύτερο από 12 μήνες. Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για προχωρημένη ή μεταστατική νόσο, ασθενείς με ιστορικό ΔΠΠ/πνευμονίτιδας που απαιτούσε θεραπεία με στεροειδή ή με ΔΔΠ/πνευμονίτιδα κατά τη διαλογή, μη ελεγχόμενη ή σημαντική καρδιαγγειακή νόσο, μη αντιμετωπισμένες και συμπτωματικές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με την ECOG > 1.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε Enhertu 5,4 mg/kg (N = 436) με ενδοφλέβια έγχυση κάθε τρεις εβδομάδες ή χημειοθεραπεία ενός παράγοντα της επιλογής του ιατρού

(N = 430, καπεσιταβίνη 60%, ναμπ-πακλιταξέλη 24% ή πακλιταξέλη 16%). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την προηγούμενη χρήση αναστολέων CDK4/6 (ναι ή όχι), την προηγούμενη χρήση ταξανών σε μη μεταστατική κατάσταση (ναι ή όχι) και την κατάσταση IHC των δειγμάτων όγκου για τον HER2 (IHC 2+/ISH-, IHC 1+, IHC > 0 < 1+). Η θεραπεία με Enhertu χορηγούνταν μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τον θάνατο, την απόσυρση της συναίνεσης ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Το πρωτεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η PFS σε ασθενείς με χαμηλής έκφρασης HER2 καρκίνο του μαστού αξιολογημένο με BICR βάσει των κριτηρίων RECIST v1.1. Τα βασικά δευτερεύοντα μέτρα έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η PFS αξιολογημένη με BICR βάσει των κριτηρίων RECIST v1.1 στον συνολικό πληθυσμό (χαμηλής έκφρασης HER2 και εξαιρετικά χαμηλής έκφρασης HER2), η OS σε ασθενείς χαμηλής έκφρασης HER2 και η OS στον συνολικό πληθυσμό. Το ORR και η DOR ήταν δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.

Στον συνολικό πληθυσμό, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών και τα χαρακτηριστικά του όγκου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας. Στους 866 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, η διάμεση ηλικία ήταν 57 ετών (εύρος: 28 έως 87), το 31% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και το 99,9% ήταν γυναίκες. Το 53% ήταν λευκής φυλής, το 35% ήταν Ασιάτες και το 1% ήταν μαύρης φυλής ή Αφροαμερικανοί. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία 0 (59%) ή 1 (39%) κατά την έναρξη στη λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με την ECOG. Το 18% είχε IHC > 0 < 1+, το 55% είχε IHC 1+ και το 27% είχε IHC 2+/ISH-. Το 67% είχε ηπατικές μεταστάσεις, το 32% είχε μεταστάσεις στον πνεύμονα, το 8% είχε μεταστάσεις στον εγκέφαλο και το 3% είχε μόνο μεταστάσεις στα οστά. Οι ασθενείς είχαν διάμεσο αριθμό 2 προηγούμενων γραμμών ενδοκρινικής θεραπείας σε μεταστατική κατάσταση (εύρος: 1 έως 5), με το 17% να έχει 1 και το 68% να έχει 2. Το 89% των ασθενών είχε λάβει προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία σε συνδυασμό με θεραπεία CDK4/6i σε μεταστατική κατάσταση, το 47% είχε κάνει προηγούμενη χρήση ανθρακυκλίνης και το 41% είχε κάνει προηγούμενη χρήση ταξάνης σε μη μεταστατική κατάσταση.

Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον πίνακα 7 και τα σχήματα 5 και 6.

Πίνακας 7: Στοιχεία αποτελεσματικότητας στη μελέτη DESTINY-Breast06

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	Χαμηλής έκφρασης HER2		Συνολικός πληθυσμός (χαμηλής έκφρασης HER2 καιεξαιρετικά χαμηλής έκφρασης HER2)
Παράμετρος αποτελεσματικότητας	Enhertu(N = 359)	Χημειοθεραπεία(N = 354)	Enhertu(N = 436)	Χημειοθεραπεία(N = 430)
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με BICR
Αριθμός συμβάντων (%)	225 (62,7)	232 (65,5)	269 (61,7)	271 (63,0)
Διάμεση τιμή, μήνες(ΔΕ 95%)	13,2 (11,4, 15,2)	8,1 (7,0, 9,0)	13,2 (12,0, 15,2)	8,1 (7,0, 9,0)
Λόγος κινδύνων (ΔΕ 95%)	0,62 (0,52, 0,75)		0,64 (0,54, 0,76)
Τιμή p	< 0,0001		< 0,0001
Συνολική επιβίωση*
Αριθμός συμβάντων (%)	136 (37,9)	146 (41,2)	161 (36,9)	174 (40,5)
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	28,9 (25,7, 33,7)	27,1 (23,5, 29,9)	28,9 (26,4, 32,7)	27,4 (23,9, 29,9)
Λόγος κινδύνων (ΔΕ95%)	0,83 (0,66, 1,05)		0,81 (0,66, 1,01)
Επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης σύμφωνα με BICR†
n (%)	203 (56,5)	114 (32,2)	250 (57,3)	134 (31,2)
ΔΕ 95%	51,2, 61,7	27,4, 37,3	52,5, 62,0	26,8, 35,8
Διάρκεια ανταπόκρισης σύμφωνα με BICR†
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	14,1 (11,8, 15,9)	8,6 (6,7, 11,3)	14,3 (12,5, 15,9)	8,6 (6,9, 11,5)

Αποκοπή δεδομένων: 18 Μαρτίου 2024 ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης

*Πρώτη προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση

†Τα αποτελέσματα δεν ελέγχθηκαν για σφάλμα τύπου 1 και θα πρέπει να ερμηνεύονται περιγραφικά

Μεταξύ πολλαπλών προκαθορισμένων υποομάδων, παρατηρήθηκε συνεπές όφελος για την PFS, συμπεριλαμβανομένων της έκφρασης του HER2 (IHC > 0 < 1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH-), της προηγούμενης χρήσης αναστολέων CDK4/6 (ναι ή όχι), της προηγούμενης χρήσης ταξάνης σε μεταστατική κατάσταση (ναι ή όχι) και του αριθμού των προηγούμενων γραμμών ενδοκρινικής θεραπείας σε μεταστατική κατάσταση.

Στην υποομάδα εξαιρετικά χαμηλής έκφρασης HER2 (n = 152), η διάμεση PFS ήταν 13,2 μήνες (ΔΕ 95%: 9,8, 17,3) σε ασθενείς τυχαιοποιημένους στο Enhertu (N = 76) και 8,3 μήνες (ΔΕ 95%: 5,8,

15,2) σε ασθενείς τυχαιοποιημένους σε χημειοθεραπεία με λόγο κινδύνων 0,78 (ΔΕ 95%: 0,50, 1,21). Η διάμεση OS ήταν 29,5 μήνες (ΔΕ 95%: 27,9, ΜΕ) σε ασθενείς τυχαιοποιημένους στο Enhertu και 27,4 μήνες (ΔΕ 95%: 19,4, ΜΕ) σε ασθενείς τυχαιοποιημένους σε χημειοθεραπεία με λόγο κινδύνων 0,75 (ΔΕ 95%: 0,43, 1,29). Το επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 61,8% (ΔΕ

95%: 50,0, 72,8) και 26,3% (ΔΕ 95%: 16,9, 37,7) σε ασθενείς τυχαιοποιημένους στο Enhertu και σε χημειοθεραπεία, αντίστοιχα. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 14,3 μήνες (ΔΕ 95%: 9,2, 20,7) και 14,1 μήνες (ΔΕ 95%: 5,9, δεν μπορεί να εκτιμηθεί) σε ασθενείς τυχαιοποιημένους στο Enhertu και σε χημειοθεραπεία, αντίστοιχα.

Σχήμα 5: Γραφική παράσταση της καμπύλης Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (Συνολικός πληθυσμός)

Σχήμα 6: Γραφική παράσταση της καμπύλης Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση (Συνολικός πληθυσμός)

DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Enhertu μελετήθηκαν στην DESTINY-Breast04, μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη φάσης 3 στην οποία είχαν ενταχθεί 557 ενήλικοι ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό χαμηλής έκφρασης HER2 καρκίνο του μαστού. Η μελέτη περιλάμβανε 2 κοόρτεις: 494 ασθενείς θετικούς σε ορμονικούς υποδοχείς (HR+) και

63 ασθενείς αρνητικούς σε ορμονικούς υποδοχείς (HR-). Η χαμηλή έκφραση του HER2 οριζόταν ως IHC 1+ (οριζόμενη ως ασθενής, μερική χρώση της μεμβράνης σε ποσοστό μεγαλύτερο του 10% των καρκινικών κυττάρων) ή IHC 2+/ISH-, με βάση την εξέταση PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) αξιολογημένη σε κεντρικό εργαστήριο. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει χημειοθεραπεία σε μεταστατική κατάσταση ή να έχουν παρουσιάσει υποτροπή της νόσου κατά τη διάρκεια ή εντός 6 μηνών από την ολοκλήρωση της επικουρικής χημειοθεραπείας. Σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης, οι ασθενείς που ήταν HR+ έπρεπε να έχουν λάβει τουλάχιστον μία ορμονική θεραπεία και να είναι μη επιλέξιμοι για περαιτέρω ορμονική θεραπεία κατά τη χρονική στιγμή της τυχαιοποίησης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 να λάβουν είτε Enhertu 5,4 mg/kg

(N = 373) με ενδοφλέβια έγχυση κάθε τρεις εβδομάδες ή χημειοθεραπεία της επιλογής του ιατρού (N = 184, εριβουλίνη 51,1%, καπεσιταβίνη 20,1%, γεμσιταβίνη 10,3%, ναμπ-πακλιταξέλη 10,3% ή

πακλιταξέλη 8,2%). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την κατάσταση IHC των δειγμάτων όγκου για τον HER2 (IHC 1+ ή IHC 2+/ISH-), τον αριθμό των προηγούμενων γραμμών χημειοθεραπείας σε μεταστατική κατάσταση (1 ή 2) και την κατάσταση ως προς τον HR/προηγούμενη θεραπεία με CDK4/6i (HR+ με προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς CDK4/6, HR+ χωρίς προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς CDK4/6 ή HR-). Η θεραπεία χορηγούνταν μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τον θάνατο, την απόσυρση της συναίνεσης ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.

Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς με ιστορικό ΔΠΠ/πνευμονίτιδας που απαιτούσε θεραπεία με στεροειδή ή με ΔΠΠ/πνευμονίτιδα κατά τη διαλογή και κλινικά σημαντική καρδιακή νόσο.

Εξαιρέθηκαν επίσης ασθενείς για μη αντιμετωπισμένες ή συμπτωματικές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με την ECOG > 1.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σε ασθενείς με HR+ καρκίνο του μαστού αξιολογημένο με BICR βάσει των κριτηρίων RECIST v1.1. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η PFS αξιολογημένη με BICR βάσει των κριτηρίων RECIST v1.1 στον συνολικό πληθυσμό (όλοι οι τυχαιοποιημένοι HR+ και HR- ασθενείς), η συνολική επιβίωση (OS) στους HR+ ασθενείς και η OS στον συνολικό πληθυσμό. Το ORR, η DOR και οι αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις (PRO) ήταν δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών και τα χαρακτηριστικά του όγκου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας. Στους 557 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, η διάμεση ηλικία ήταν 57 ετών (εύρος: 28 έως 81), το 23,5% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω. Το 99,6% ήταν γυναίκες και το 0,4% ήταν άνδρες. Το 47,9% ήταν λευκής φυλής, το 40,0% ήταν Ασιάτες και το 1,8% ήταν μαύρης φυλής ή Αφροαμερικανοί. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία 0 (54,8%) ή 1 (45,2%) κατά την έναρξη στη λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με την ECOG. Το 57,6% είχε IHC 1+, το 42,4% είχε IHC 2+/ISH-, το 88,7% ήταν HR+ και το 11,3% HR-. Το 69,8% είχε ηπατικές μεταστάσεις, το 32,9% είχε μεταστάσεις στον πνεύμονα και το 5,7% είχε μεταστάσεις στον εγκέφαλο. Το ποσοστό των ασθενών που είχαν κάνει προηγούμενη χρήση ανθρακυκλίνης σε κατάσταση (νέο)επικουρικής θεραπείας ήταν 46,3% και 19,4% σε κατάσταση τοπικά προχωρημένης νόσου ή/και μεταστατική κατάσταση. Στη μεταστατική κατάσταση, οι ασθενείς είχαν διάμεσο αριθμό 3 προηγούμενων γραμμών συστηματικής θεραπείας (εύρος: 1 έως 9) με το 57,6% να έχει 1 και το 40,9% να έχει

2 προηγούμενα χημειοθεραπευτικά σχήματα. Το 3,9% είχε πρώιμη εξέλιξη (εξέλιξη σε κατάσταση (νέο)επικουρικής θεραπείας). Στους HR+ ασθενείς, ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων γραμμών ορμονικής θεραπείας ήταν 2 (εύρος: 0 έως 9) και το 70% είχε λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς CDK4/6.

Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον πίνακα 8 και τα σχήματα 7 και 8.

Πίνακας 8: Στοιχεία αποτελεσματικότητας στη μελέτη DESTINY-Breast04

Παράμετρος αποτελεσματι κότητας	Κοόρτη HR+		Συνολικός πληθυσμός (κοόρτη HR+ και HR-)
Παράμετρος αποτελεσματι κότητας	Enhertu (N = 331)	Χημειοθεραπεία(N = 163)	Enhertu (N = 373)	Χημειοθεραπεία(N = 184)
Συνολική επιβίωση
Αριθμός συμβάντων(%)	126 (38,1)	73 (44,8)	149 (39,9)	90 (48,9)
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ95%)	23,9 (20,8, 24,8)	17,5 (15,2, 22,4)	23,4 (20,0, 24,8)	16,8 (14,5, 20,0)
Λόγος κινδύνων (ΔΕ95%)	0,64 (0,48, 0,86)		0,64 (0,49, 0,84)
Τιμή p	0,0028		0,001
Eπιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με BICR
Αριθμός συμβάντων(%)	211 (63,7)	110 (67,5)	243 (65,1)	127 (69,0)
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ95%)	10,1 (9,5, 11,5)	5,4 (4,4, 7,1)	9,9 (9,0, 11,3)	5,1 (4,2, 6,8)
Λόγος κινδύνων (ΔΕ95%)	0,51 (0,40, 0,64)		0,50 (0,40, 0,63)
Τιμή p	< 0,0001		< 0,0001
Επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης σύμφωνα με BICR*
n (%)	175 (52,6)	27 (16,3)	195 (52,3)	30 (16,3)
ΔΕ 95%	47,0, 58,0	11,0, 22,8	47,1, 57,4	11,3, 22,5
Πλήρης ανταπόκριση n (%)	12 (3,6)	1 (0,6)	13 (3,5)	2 (1,1)
Μερική ανταπόκριση n (%)	164 (49,2)	26 (15,7)	183 (49,1)	28 (15,2)
Διάρκεια ανταπόκρισης σύμφωνα με BICR*
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	10,7 (8,5, 13,7)	6,8 (6,5, 9,9)	10,7 (8,5, 13,2)	6,8 (6,0, 9,9)

ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης

*Βάσει δεδομένων από ηλεκτρονικό έντυπο αναφοράς περιστατικού για την κοόρτη HR+: N = 333 για το σκέλος Enhertu και N = 166 για το σκέλος χημειοθεραπείας.

Μεταξύ των προκαθορισμένων υποομάδων παρατηρήθηκε συνεπές όφελος για την OS και την PFS, συμπεριλαμβανομένων της κατάστασης ως προς τον HR, της προηγούμενης θεραπείας με CDK4/6i, του αριθμού των προηγούμενων χημειοθεραπειών και της κατάστασης IHC 1+ και IHC 2+/ISH-. Στην υποομάδα HR-, η διάμεση OS ήταν 18,2 μήνες (ΔΕ 95%: 13,6, μη εκτιμήσιμο) σε ασθενείς τυχαιοποιημένους στο Enhertu σε σύγκριση με 8,3 μήνες (ΔΕ 95%: 5,6, 20,6) σε ασθενείς τυχαιοποιημένους στη χημειοθεραπεία με λόγο κινδύνων 0,48 (ΔΕ 95%: 0,24, 0,95). Η διάμεση PFS ήταν 8,5 μήνες (ΔΕ 95%: 4,3, 11,7) σε ασθενείς τυχαιοποιημένους στο Enhertu και 2,9 μήνες (ΔΕ

95%: 1,4, 5,1) σε ασθενείς τυχαιοποιημένους στη χημειοθεραπεία με λόγο κινδύνων 0,46 (ΔΕ 95%:

0,24, 0,89).

Σε μια επικαιροποιημένη περιγραφική ανάλυση με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 32 μηνών, οι βελτιώσεις στην OS ήταν συνεπείς με την κύρια ανάλυση. Ο λόγος κινδύνων στον συνολικό πληθυσμό ήταν 0,69 (ΔΕ 95%: 0,55, 0,86) με διάμεση OS 22,9 μηνών (ΔΕ 95%: 21,2, 24,5) στο σκέλος του Enhertu έναντι 16,8 μηνών (ΔΕ 95%: 14,1, 19,5) στο σκέλος της χημειοθεραπείας. Η καμπύλη Kaplan-Meier για την επικαιροποιημένη ανάλυση OS παρουσιάζεται στο σχήμα 7.

Σχήμα 7: Γραφική παράσταση της καμπύλης Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση (συνολικός πληθυσμός) (επικαιροποιημένη ανάλυση)

Σχήμα 8: Γραφική παράσταση της καμπύλης Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την BICR (συνολικός πληθυσμός)

ΜΜΚΠ

DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Enhertu μελετήθηκαν στην DESTINY-Lung02, μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 2, η οποία αξιολόγησε δύο επίπεδα δόσης. Η αντιστοίχιση δοσολογίας της θεραπείας ήταν τυφλοποιημένη ως προς τους ασθενείς και τους ερευνητές. Η μελέτη περιλάμβανε ενήλικες ασθενείς με μεταστατικό ΜΜΚΠ με μετάλλαξη στο HER2, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον ένα σχήμα που περιείχε χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Η ταυτοποίηση μιας ενεργοποιητικής μετάλλαξης του HER2 (ERBB2) πραγματοποιήθηκε προοπτικά σε ιστό του όγκου από τοπικά εργαστήρια με χρήση επικυρωμένης δοκιμασίας, όπως αλληλούχιση επόμενης γενιάς, αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης ή φασματομετρία μάζας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 για να λάβουν Enhertu 5,4 mg/kg ή 6,4 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες, αντίστοιχα. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση προηγούμενη θεραπεία έναντι του υποδοχέα-1 προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (PD-1) ή/και έναντι του συνδέτη 1 προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (PD-L1) (ναι έναντι όχι). Η θεραπεία χορηγούνταν μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τον θάνατο, την απόσυρση της συναίνεσης ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς με ιστορικό ΔΠΠ/πνευμονίτιδας που απαιτούσε θεραπεία με στεροειδή ή με ΔΠΠ/πνευμονίτιδα κατά τη διαλογή και κλινικά σημαντική καρδιακή νόσο. Εξαιρέθηκαν επίσης ασθενείς για μη αντιμετωπισμένες και συμπτωματικές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με την ECOG > 1.

Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το επιβεβαιωμένο ORR, όπως είχε αξιολογηθεί με BICR βάσει των κριτηρίων RECIST v1.1. Το δευτερεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η DOR.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη από τους

102 ασθενείς που είχαν ενταχθεί στο σκέλος των 5,4 mg/kg είχαν ως εξής: διάμεση ηλικία 59,4 ετών (εύρος 31 έως 84), γυναίκες (63,7%), Ασιάτες (63,7%), λευκής φυλής (22,5%) ή άλλης φυλής

(13,7%), λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με την ECOG 0 (28,4%) ή 1 (71,6%). Το 97,1% είχε μετάλλαξη στην περιοχή κινάσης του ERBB2 και το 2,9% στην εξωκυττάρια περιοχή. Το 96,1% είχε μετάλλαξη του HER2 στο εξώνιο 19 ή το εξώνιο 20. Το 34,3% είχε σταθερές μεταστάσεις στον εγκέφαλο, το 46,1% ήταν πρώην καπνιστές και κανένας δεν ήταν καπνιστής τη δεδομένη στιγμή. Το 21,6% είχε υποβληθεί στο παρελθόν σε πνευμονική εκτομή. Σε μεταστατική κατάσταση, το 32,4% είχε υποβληθεί σε περισσότερες από 2 προηγούμενες συστηματικές θεραπείες, το 100% είχε λάβει χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, το 73,5% είχε λάβει θεραπεία έναντι του PD-1/PD-L1 και το 50,0% είχε υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία με συνδυασμό αγωγής με πλατίνα και αγωγής έναντι του PD-1/PD-L1.

Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον πίνακα 9. Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 11,5 μήνες (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 23 Δεκεμβρίου 2022).

Πίνακας 9: Στοιχεία αποτελεσματικότητας στη μελέτη DESTINY-Lung02

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	DESTINY-Lung025,4 mg/kgN = 102
Επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με BICR
n (%)	50 (49,0)
(ΔΕ 95%)*	(39,0, 59,1)
Πλήρης ανταπόκριση (CR) n (%)	1 (1,0)
Μερική ανταπόκριση (PR) n (%)	49 (48,0)
Διάρκεια ανταπόκρισης
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%) ^†	16,8 (6,4, ΜΕ)

*Το ΔΕ 95% υπολογίστηκε με βάση τη μέθοδο Clopper-Pearson ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, ΜΕ = μη εκτιμήσιμο

†Το ΔΕ 95% υπολογίστηκε με βάση τη μέθοδο Brookmeyer-Crowley

Καρκίνος του στομάχου

DESTINY-Gastric04 (NCT04704934)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Enhertu αξιολογήθηκαν στη μελέτη DESTINY-Gastric04, μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστική ουσία μελέτη φάσης 3. Η μελέτη περιλάμβανε ενήλικους ασθενείς με HER2-θετικό, τοπικά προχωρημένο, ανεγχείρητο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου ή της ΓΟΣ, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου υπό ή μετά από σχήμα με τραστουζουµάµπη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε Enhertu (N = 246) είτε ραμουσιρουμάμπη συν πακλιταξέλη

(N = 248). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση την κατάσταση ως προς τον HER2 (IHC 3+ ή IHC 2+/θετικό αποτέλεσμα σε ISH), τη γεωγραφική περιοχή (Ασία [εξαιρούμενης της ηπειρωτικής Κίνας] έναντι Δυτικής Ευρώπης έναντι ηπειρωτικής Κίνας/υπόλοιπου κόσμου) και τον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία πρώτης γραμμής (< 6 μήνες ή ≥ 6 μήνες). Τα δείγματα του όγκου απαιτούνταν να έχουν τοπικά ή κεντρικά επιβεβαιωμένη θετικότητα ως προς τον HER2 οριζόμενη ως IHC 3+ ή IHC 2+/θετικό αποτέλεσμα σε ISH. Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς με ιστορικό ΔΠΠ/πνευμονίτιδας που απαιτούσε θεραπεία με στεροειδή ή με ΔΠΠ/πνευμονίτιδα κατά τη διαλογή, ασθενείς με ιστορικό κλινικά σημαντικής καρδιακής νόσου και ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο. Η θεραπεία χορηγούνταν μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τον θάνατο ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση(OS). Η PFS, το επιβεβαιωμένο ORR και η DOR ήταν δευτερεύοντα μέτρα έκβασης.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας. Για τους 494 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη DESTINY-Gastric04, η διάμεση ηλικία ήταν 63,7 ετών (εύρος: 21,1 έως 87,0), το 79,4% ήταν άνδρες, το 49,8% ήταν λευκής φυλής, το 40,1% ήταν Ασιάτες και το 0,4% ήταν μαύρης φυλής ή Αφροαμερικανοί. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία 0 (37,4%) ή 1 (61,9%) στη λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με την ECOG, το 61,1% είχε αδενοκαρκίνωμα του στομάχου και το 38,9% είχε αδενοκαρκίνωμα της ΓΟΣ. Το 84% ήταν IHC 3+ και το 16% ήταν IHC 2+/θετικοί σε ISH. Το 70% των ασθενών είχε δύο ή περισσότερες θέσεις μετάστασης, το 61,7% είχε μεταστάσεις στο ήπαρ και το 6,9% είχε μεταστάσεις στον εγκέφαλο. Το 15,6% των ασθενών είχε λάβει ανοσοθεραπεία στο παρελθόν.

Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον πίνακα 10 και το σχήμα 9.

Πίνακας 10: Στοιχεία αποτελεσματικότητας στη μελέτη DESTINY-Gastric04

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	Enhertu N = 246	Ραμουσιρουμάμπη συν πακλιταξέληN = 248
Συνολική επιβίωση (OS)
Αριθμός συμβάντων (%)	124 (50,4)	142 (57,3)
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	14,7 (12,1, 16,6)	11,4 (9,9, 15,5)
Λόγος κινδύνων (ΔΕ 95%)^*	0,70 (0,55, 0,90)
Τιμή p†	P=0,0044
Eπιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή
Αριθμός συμβάντων (%)	166 (67,5)	156 (62,9)
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	6,7 (5,6, 7,1)	5,6 (4,9, 5,8)
Λόγος κινδύνων (ΔΕ 95%)^*	0,74 (0,59, 0,92)
Τιμή p†	p=0,0074
Επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή††
n (%)	104 (44,3)	69 (29,1)
ΔΕ 95%	(37,8, 50,9)	(23,4, 35,3)
Τιμή p§	p=0,0006
Πλήρης ανταπόκριση n (%)	7 (3,0)	3 (1,3)
Μερική ανταπόκριση n (%)	97 (41,3)	66 (27,8)

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	Enhertu N = 246	Ραμουσιρουμάμπη συν πακλιταξέληN = 248
Διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή
Διάμεση τιμή, μήνες (ΔΕ 95%)	7,4 (5,7, 10,1)	5,3 (4,1, 5,7)

ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης

*Τιμή p αμφίπλευρου ελέγχου από στρωματοποιημένο έλεγχο log-rank και στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox προσαρμοσμένο για παράγοντες στρωματοποίησης IRT: κατάσταση ως προς τον HER2 (IHC 3+ ή IHC 2+/ISH+).

†Βάσει ελέγχου log rank στρωματοποιημένου με βάση την κατάσταση ως προς τον HER2 (IHC3+ ή IHC2+/ISH+) ††Τα επιλέξιμα άτομα για το ORR είναι εκείνα που τυχαιοποιήθηκαν τουλάχιστον 77 ημέρες (δηλαδή

2 × 6 εβδομάδες - 1 εβδομάδα) πριν την ημερομηνία αποκοπής δεδομένων της ενδιάμεσης ανάλυσης. Το επιβεβαιωμένο ORR υπολογίζεται με χρήση των επιλέξιμων ατόμων ως παρονομαστή: Enhertu = 235, ραμουσιρουμάμπη συν πακλιταξέλη = 237

§Η τιμή p για τη διαφορά στο ORR χρησιμοποιεί τον έλεγχο Cochran-Mantel-Haenszel προσαρμοσμένο για παράγοντα στρωματοποίησης: κατάσταση ως προς τον HER2 (IHC 3+ ή IHC 2+/ISH+).

Σχήμα 9: Γραφική παράσταση της καμπύλης Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση (πλήρες σύνολο ανάλυσης)

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Enhertu μελετήθηκαν στην DESTINY-Gastric02, μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, ενός σκέλους μελέτη φάσης 2, που πραγματοποιήθηκε σε κέντρα στην Ευρώπη και τις Ηνωμένες Πολιτείες. Στη μελέτη είχαν ενταχθεί ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό HER2-θετικό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου ή της ΓΟΣ, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου υπό ένα προηγούμενο σχήμα βασισμένο στην τραστουζουμάμπη. Οι ασθενείς απαιτούνταν να έχουν κεντρικά επιβεβαιωμένη θετικότητα HER2, οριζόμενη ως IHC 3+ ή IHC 2+/θετικό αποτέλεσμα σε ISH. Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς με ιστορικό ΔΠΠ/πνευμονίτιδας που απαιτούσε θεραπεία με στεροειδή ή με ΔΠΠ/πνευμονίτιδα κατά τη διαλογή, ασθενείς με ιστορικό κλινικά σημαντικής καρδιακής νόσου και ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο. Το Enhertu χορηγούνταν με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 6,4 mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τον θάνατο, την απόσυρση της συναίνεσης ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το επιβεβαιωμένο

ORR, αξιολογημένο με ICR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1. Η DOR και η OS ήταν δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.

Για τους 79 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη DESTINY-Gastric02, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν: διάμεση ηλικία 61 ετών (εύρος 20 έως 78), το 72% ήταν άνδρες, το 87% ήταν λευκής φυλής, το 5,0% ήταν Ασιάτες και το 1,0% ήταν μαύρης φυλής ή Αφροαμερικανοί. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία 0 (37%) ή 1 (63%) στη λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με την ECOG, το 34% είχε αδενοκαρκίνωμα του στομάχου και το 66% είχε αδενοκαρκίνωμα της ΓΟΣ. Το 86% ήταν IHC 3+ και το 13% ήταν IHC 2+/θετικοί σε ISH και το 63% είχε μεταστάσεις στο ήπαρ.

Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας για το ORR και την DOR συνοψίζονται στον πίνακα 11.

Πίνακας 11: Στοιχεία αποτελεσματικότητας στη μελέτη DESTINY-Gastric02 (πλήρες σύνολο ανάλυσης*)

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	DESTINY-Gastric02 N = 79
Ημερομηνία αποκοπής δεδομένων 8 Νοεμβρίου 2021
Επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης†% (ΔΕ 95%)^‡	41,8 (30,8, 53,4)
Πλήρης ανταπόκριση n (%)	4 (5,1)
Μερική ανταπόκριση n (%)	29 (36,7)
Διάρκεια ανταπόκρισηςΔιάμεση τιμή^§, μήνες (ΔΕ 95%)^¶	8,1 (5,9, ΜΕ)

ΜΕ = μη εκτιμήσιμο

*Περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του Enhertu

†Αξιολογήθηκε με ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση

‡Υπολογίστηκε με βάση τη μέθοδο Clopper-Pearson

§Βάσει εκτίμησης κατά Kaplan-Meier

¶Υπολογίστηκε με βάση τη μέθοδο Brookmeyer και Crowley

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Enhertu μελετήθηκαν στην DESTINY-Gastric01, μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 2, που πραγματοποιήθηκε σε κέντρα στην Ιαπωνία και τη Νότια Κορέα. Αυτή η υποστηρικτική μελέτη περιλάμβανε ενήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό HER2-θετικό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου ή της ΓΟΣ, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου υπό τουλάχιστον δύο προηγούμενα σχήματα, συμπεριλαμβανομένης της τραστουζουμάμπης, ενός παράγοντα φθοριοπυριμιδίνης και ενός παράγοντα πλατίνας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν είτε Enhertu (N = 126) είτε χημειοθεραπεία της επιλογής του ιατρού: είτε ιρινοτεκάνη (N = 55) είτε πακλιταξέλη (N = 7). Τα δείγματα όγκου χρειαζόταν να έχουν επιβεβαιωθεί κεντρικά ως προς τη θετικότητα HER2, οριζόμενη ως IHC 3+ ή IHC 2+/θετικό αποτέλεσμα σε ISH. Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς με ιστορικό ΔΠΠ/πνευμονίτιδας που απαιτούσε θεραπεία με στεροειδή ή με ΔΠΠ/πνευμονίτιδα κατά τη διαλογή, ασθενείς με ιστορικό κλινικά σημαντικής καρδιακής νόσου και ασθενείς με ενεργές μεταστάσεις στον εγκέφαλο. Η θεραπεία χορηγούνταν μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τον θάνατο, την απόσυρση της συναίνεσης ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το μη επιβεβαιωμένο ORR, αξιολογημένο με ICR σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1. Η συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), η DOR και το επιβεβαιωμένο ORR ήταν δευτερεύοντα μέτρα έκβασης.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας. Για τους 188 ασθενείς, η διάμεση ηλικία ήταν 66 ετών

(εύρος 28 έως 82), το 76% ήταν άνδρες, το 100% ήταν Ασιάτες. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία 0

(49%) ή 1 (51%) στη λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με την ECOG, το 87% είχε αδενοκαρκίνωμα του στομάχου και το 13% είχε αδενοκαρκίνωμα της ΓΟΣ. Το 76% ήταν IHC 3+ και το 23% ήταν IHC 2+/θετικοί σε ISH. Το 54% είχε μεταστάσεις στο ήπαρ, το 29% είχε μεταστάσεις στον πνεύμονα. Το άθροισμα διαμέτρων των βλαβών-στόχων ήταν < 5 cm στο 47%, ≥ 5 έως < 10 cm στο 30%, και

≥ 10 cm στο 17%. Το 55% είχε λάβει δύο και το 45% είχε λάβει τρία ή περισσότερα προηγούμενα σχήματα σε τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική κατάσταση.

Όσον αφορά τα στοιχεία αποτελεσματικότητας (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 3 Ιουνίου 2020) για το Enhertu (n = 126) έναντι της χημειοθεραπείας της επιλογής του ιατρού (n = 62), το επιβεβαιωμένο ORR ήταν 39,7% (ΔΕ 95%: 31,1, 48,8) έναντι 11,3% (ΔΕ 95%: 4,7, 21,9). Το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης ήταν 7,9% έναντι 0% και το ποσοστό μερικής ανταπόκρισης ήταν 31,7% έναντι 11,3%. Άλλα στοιχεία αποτελεσματικότητας για το Enhertu έναντι της χημειοθεραπείας της επιλογής του ιατρού περιλάμβαναν τη διάμεση DOR 12,5 μηνών (ΔΕ 95%: 5,6, ΜΕ) έναντι

3,9 μηνών (ΔΕ 95%: 3,0, 4,9). Η διάμεση PFS ήταν 5,6 μήνες (ΔΕ 95%: 4,3, 6,9) έναντι 3,5 μηνών

(ΔΕ 95%: 2,0, 4,3, λόγος κινδύνων = 0,47 [ΔΕ 95%: 0,31, 0,71]). Μια ανάλυση OS, που είχε προκαθοριστεί να λάβει χώρα στους 133 θανάτους, έδειξε όφελος για την επιβίωση με τη θεραπεία με Enhertu σε σύγκριση με την ομάδα της επιλογής του ιατρού (λόγος κινδύνων = 0,60). Η διάμεση OS ήταν 12,5 μήνες (ΔΕ 95%: 10,3, 15,2) στην ομάδα του Enhertu και 8,9 μήνες (ΔΕ 95%: 6,4, 10,4) στην ομάδα της επιλογής του ιατρού.

Άλλοι ανεγχείρητοι ή μεταστατικοί συμπαγείς όγκοι

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Enhertu αξιολογήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με ανεγχείρητους ή μεταστατικούς, HER2-θετικούς συμπαγείς όγκους για τους οποίους είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, οι οποίοι είχαν ενταχθεί σε μία από τις τρεις πολυκεντρικές μελέτες φάσης 2: την DESTINY-PanTumor02 και τις υποστηρικτικές μελέτες DESTINY-Lung01 και DESTINY-CRC02.

DESTINY-PanTumor02

Η DESTINY-PanTumor02 ήταν μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη φάσης 2, στην οποία εντάχθηκαν και έλαβαν θεραπεία 267 ενήλικες ασθενείς με τοπικά προχωρημένους, ανεγχείρητους ή μεταστατικούς HER2-εκφράζοντες (IHC3+, IHC2+) συμπαγείς όγκους, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου μετά από τουλάχιστον ένα προηγούμενο συστηματικό θεραπευτικό σχήμα ή για τους οποίους δεν υπήρχε ικανοποιητική εναλλακτική θεραπευτική επιλογή. Οι ασθενείς λάμβαναν Enhertu 5,4 mg/kg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε τρεις εβδομάδες. Η θεραπεία χορηγούνταν μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τον θάνατο, την απόσυρση της συναίνεσης ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς με ιστορικό ΔΠΠ/πνευμονίτιδας που απαιτούσε θεραπεία με στεροειδή ή με ΔΠΠ/πνευμονίτιδα κατά τη διαλογή και κλινικά σημαντική καρδιακή νόσο. Εξαιρέθηκαν επίσης ασθενείς για μη αντιμετωπισμένες και συμπτωματικές μεταστάσεις στον εγκέφαλο ή με λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με τη ECOG > 1.

Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε post-hoc στην υποομάδα ασθενών (N = 111) με HER2-θετικούς (IHC3+ είτε βάσει τοπικής είτε κεντρικής αξιολόγησης) συμπαγείς όγκους. Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν το επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), βάσει αξιολόγησης του ερευνητή, και ένα βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR). Στη μελέτη πραγματοποιήθηκε αναδρομικά ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (ICR) βάσει των κριτηρίων RECIST v1.1.

Από τους 111 ασθενείς, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν: διάμεση ηλικία 64 ετών (εύρος: 23 έως 85), το 59,5% ήταν γυναίκες, το 57,7% ήταν λευκής φυλής, το 34,2% Ασιάτες και το 3,6% μαύρης φυλής ή Αφροαμερικανοί. Οι ασθενείς είχαν βαθμολογία 0 (48,6%) ή 1 (51,4%) κατά την έναρξη στη λειτουργική κατάσταση σύμφωνα με την ECOG. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπευτικών σχημάτων ήταν 2 (εύρος: 0 έως 9).

Τα στοιχεία αποτελεσματικότητας για τους HER2-θετικούς (IHC3+) συμπαγείς όγκους συνοψίζονται στον πίνακα 12 και στο πίνακα 13.

Πίνακας 12: Στοιχεία αποτελεσματικότητας σε HER2-θετικούς (IHC3+) ασθενείς στη μελέτη

DESTINY-PanTumor02

Παράμετρος αποτελεσματικότητας	DESTINY-PanTumor02 N = 111
Επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης†
n (%)	58 (52,3)
ΔΕ 95%^‡	(42,6, 61,8)
Πλήρης ανταπόκριση, n (%)	12 (10,8)
Μερική ανταπόκριση, n (%)	46 (41,4)
Διάρκεια ανταπόκρισης†
Διάμεση τιμή^§, μήνες (ΔΕ 95%)^¶	21,1 (10,6, 25,0)

ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης

†Αξιολογήθηκε από τον ερευνητή

‡Το ΔΕ υπολογίστηκε με βάση τη μέθοδο Clopper-Pearson

§Υπολογίστηκε με βάση την τεχνική Kaplan-Meier

¶ Το ΔΕ υπολογίστηκε με βάση τη μέθοδο Brookmeyer-Crowley

Πίνακας 13: Στοιχεία αποτελεσματικότητας σε HER2-θετικούς (IHC3+) ασθενείς ανά τύπο όγκου στη μελέτη DESTINY-PanTumor02

Τύπος όγκου	ΑσθενείςN	Επιβεβαιωμένο ORR†% (ΔΕ 95%) ‡	DORΔιάμεση τιμή§, μήνες (ΔΕ 95%) ‡
Καρκίνος ουροδόχουκύστης	27	44,4 (25,5, 64,7)	8,7 (4,1, 10,6)
Καρκίνος χοληφόρων	22	40,9 (20,7, 63,6)	8,6 (2,1, ΜΕ)
Καρκίνος ενδομητρίου	16	62,5 (35,4, 84,8)	28,8 (4,2, ΜΕ)
Καρκίνος ωοθηκών	15	73,3 (44,9, 92,2)	22,1 (2,8, ΜΕ)
Καρκίνος τραχήλου της μήτρας	10	80,0 (44,4, 97,5)	ΜΕ (9,3, ΜΕ)
Καρκίνος σιελογόνων αδένων	9	55,6 (21,2, 86,3)	10,9 (4,1, ΜΕ)
Καρκίνος παγκρέατος	5	0,0 (0,0, 52,2)	ΜΕ
Εξωμαστική νόσος Paget	1	100,0 (2,5, 100,0)	23,6 (ΜΕ, ΜΕ)
Καρκίνος κεφαλής και τραχήλου	1	100,0 (2,5, 100,0)	ΜΕ
Καρκίνος χείλους ή/και στοματικής κοιλότητας	1	0,0 (0, 97,5)	ΜΕ
Αδενοκαρκίνωμα οισοφάγου	1	100 (2,5, 100)	ΜΕ
Πλακώδες καρκίνωμα οισοφάγου	1	0,0 (0, 97,5)	ΜΕ
Νεόπλασμα στοματοφάρυγγα	1	100,0 (2,5, 100,0)	21,1 (ΜΕ, ΜΕ)
Καρκίνος αιδοίου	1	100,0 (2,5, 100,0)	ΜΕ

ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης, ΜΕ = μη εκτιμήσιμο

†Αξιολογήθηκε από τον ερευνητή

‡ Το ΔΕ υπολογίστηκε με βάση τη μέθοδο Clopper-Pearson

§ Υπολογίστηκε με βάση την τεχνική Kaplan-Meier

Υποστηρικτικές μελέτες

Η μελέτη DESTINY-Lung01 ήταν μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη φάσης 2 με 2 κοόρτεις, στην οποία εντάχθηκαν και έλαβαν θεραπεία 181 ασθενείς με ήδη αντιμετωπισμένο, ανεγχείρητο ή μεταστατικό, HER2-εκφράζοντα (IHC3+ ή IHC2+) ή HER2-μεταλλαγμένο μη

μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ). Οι ασθενείς λάμβαναν Enhertu 5,4 mg/kg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε τρεις εβδομάδες. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε στην υποομάδα ασθενών (N = 17) με κεντρικά επιβεβαιωμένο HER2-θετικό (IHC3+) μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας, το επιβεβαιωμένο ORR, ήταν 52,9% (ΔΕ 95% 27,8, 77,0) και το βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας, η DOR, ήταν 6,9 μήνες (ΔΕ 95% 4,0, 9,8). Όλες οι εκβάσεις αξιολογήθηκαν με ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (ICR) βάσει των κριτηρίων RECIST v1.1.

Η DESTINY-CRC02 ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, 2 σκελών μελέτη φάσης 2, στην οποία εντάχθηκαν και έλαβαν θεραπεία 122 ασθενείς με ήδη αντιμετωπισμένο, ανεγχείρητο ή μεταστατικό HER2-εκφράζοντα (IHC3+ ή IHC2+/ISH+) ορθοκολικό καρκίνο (CRC). Οι ασθενείς λάμβαναν Enhertu 5,4 mg/kg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε τρεις εβδομάδες. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε στην υποομάδα ασθενών (N = 64) με κεντρικά επιβεβαιωμένο HER2-θετικό (IHC3+) CRC. Το κύριο μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας, το επιβεβαιωμένο ORR, ήταν 46,9%

(ΔΕ 95% 34,3, 59,8) και το βασικό δευτερεύον μέτρο έκβασης της αποτελεσματικότητας, η DOR, ήταν 5,5 μήνες (ΔΕ 95% 4,2, 8,1). Όλες οι εκβάσεις αξιολογήθηκαν με ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (ICR) βάσει των κριτηρίων RECIST v1.1.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού, τον ΜΜΚΠ και τον καρκίνο του στομάχου (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τουλάχιστον ετησίως τις νέες πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Στη συνιστώμενη δοσολογία του Enhertu για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, ΜΜΚΠ και HER2-θετικούς (IHC 3+) συμπαγείς όγκους (5,4 mg/kg), η γεωμετρική μέση τιμή (συντελεστής μεταβλητότητας [CV]%) της Cmax σε σταθερή κατάσταση για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον αναστολέα τοποϊσομεράσης I, DXd, ήταν 131 μg/ml (22%) και 5,1 ng/ml (47%), αντίστοιχα, και η AUC σε σταθερή κατάσταση για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον DXd ήταν

739 μg ημέρα/ml (34%) και 30,7 ng ημέρα/ml (49%), αντίστοιχα.

Στη συνιστώμενη δοσολογία του Enhertu για ασθενείς με HER2-θετικό καρκίνο του στομάχου (6,4 mg/kg), η γεωμετρική μέση τιμή της Cmax σε σταθερή κατάσταση για την τραστουζουµάµπη

δερουξτεκάνη και τον DXd ήταν 131 μg/ml (21%) και 5,2 ng/ml (42,0%), αντίστοιχα, και η AUC σε σταθερή κατάσταση για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον DXd ήταν 762 μg ημέρα/ml (29%) και 32,1 ng ημέρα/ml (44,1%), αντίστοιχα.

Απορρόφηση

Η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη χορηγείται ενδοφλεβίως. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με άλλες οδούς χορήγησης.

Κατανομή

Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, ο όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος (Vc) για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον DXd, εκτιμήθηκε ότι είναι 2,8 l και 28,0 l, αντίστοιχα. Ο όγκος κατανομής του περιφερικού διαμερίσματος (Vp) για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη εκτιμήθηκε ότι είναι 6,0 l.

In vitro, η μέση πρόσδεση του DXd στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν περίπου 97%.

In vitro, η μέση αναλογία συγκέντρωσης στο αίμα προς συγκέντρωση στο πλάσμα για τον DXd ήταν περίπου 0,6.

Βιομετασχηματισμός

Η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη υφίσταται ενδοκυτταρική διάσπαση από λυσοσωμικά ένζυμα για την αποδέσμευση του DXd.

Το εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 έναντι του HER2 αναμένεται να αποικοδομηθεί σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών, με τον ίδιο τρόπο όπως η ενδογενής IgG.

Μελέτες μεταβολισμού in vitro σε μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος δείχνουν ότι ο DXd μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4 μέσω οδών οξείδωσης και δεν υφίσταται σημαντικό μεταβολισμό από τις γλυκουρονοσυλτρανσφεράσες της διφωσφορικής ουριδίνης (UGT) ή άλλα ένζυμα του CYP.

Αποβολή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης σε ασθενείς με μεταστατικό HER2-θετικό, χαμηλής έκφρασης HER2 καρκίνο του μαστού ή ΜΜΚΠ με μετάλλαξη στο HER2, η κάθαρση της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπολογίστηκε σε 0,4 l/ημέρα και η κάθαρση του DXd ήταν 18,4 l/ώρα. Σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του στομάχου ή της ΓΟΣ, η κάθαρση της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης ήταν περίπου 20% υψηλότερη απ’ ό,τι στους ασθενείς με μεταστατικό HER2-θετικό καρκίνο του μαστού. Στον κύκλο 3, ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής (t1/2) για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον αποδεσμευμένο DXd ήταν περίπου 7 ημέρες. Παρατηρήθηκε μέτρια συσσώρευση (περίπου 35% στον κύκλο 3 σε σύγκριση με τον κύκλο 1) της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση του DXd σε αρουραίους, η κύρια οδός απέκκρισης ήταν τα κόπρανα μέσω της οδού των χοληφόρων. Ο DXd ήταν το συστατικό με τη μεγαλύτερη αφθονία στα ούρα, τα κόπρανα και τη χολή. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης (6,4 mg/kg) σε πιθήκους, ο αμετάβλητος αποδεσμευμένος DXd ήταν το συστατικό με τη μεγαλύτερη αφθονία στα ούρα και τα κόπρανα. Η απέκκριση του DXd δεν έχει μελετηθεί στον άνθρωπο.

Αλληλεπιδράσεις in vitro

Επιδράσεις του Enhertu στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι ο DXd δεν αναστέλλει τα κύρια ένζυμα CYP450, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A. Μελέτες in vitro δείχνουν ότι ο DXd δεν αναστέλλει τους μεταφορείς OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP και BSEP.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική του Enhertu

In vitro, ο DXd ήταν υπόστρωμα των P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 και BCRP. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς των μεταφορέων MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B και BCRP (βλ. παράγραφο 4.5).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση στην τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον αποδεσμευμένο DXd κατά την ενδοφλέβια χορήγηση αυξήθηκε αναλογικά με τη δόση στο εύρος δόσης 3,2 mg/kg έως 8,0 mg/kg (περίπου

0,6 έως 1,5 φορές τη συνιστώμενη δόση) με χαμηλή έως μέτρια διατομική μεταβλητότητα. Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η διατομική μεταβλητότητα στην κάθαρση της αποβολής της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης και του DXd ήταν 24% και 28%, αντίστοιχα, και για τον όγκο κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος ήταν 16% και 55%, αντίστοιχα. Η ενδοατομική μεταβλητότητα στις τιμές της AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στον ορό σε συνάρτηση με τον χρόνο) για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον DXd ήταν περίπου 8% και 14%, αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η ηλικία (20-96 ετών), η φυλή, η εθνοτική καταγωγή, το φύλο και το σωματικό βάρος δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη ή στον αποδεσμευμένο DXd.

Ηλικιωμένοι

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξε ότι η ηλικία (εύρος: 20-96 έτη) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν πραγματοποιήθηκε καμία μελέτη ειδικά για τη νεφρική δυσλειτουργία. Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού που περιλάμβανε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] ≥ 60 και < 90 ml/min) ή μέτρια (CLcr ≥ 30 και < 60 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη κατά Cockcroft-Gault), η φαρμακοκινητική του αποδεσμευμένου DXd δεν επηρεάστηκε από την ήπια ή τη μέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τη φυσιολογική νεφρική λειτουργία

(CLcr ≥ 90 ml/min).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν πραγματοποιήθηκε καμία μελέτη ειδικά για τη ηπατική δυσλειτουργία. Με βάση ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, ο αντίκτυπος των μεταβολών στη φαρμακοκινητική της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης σε ασθενείς με ολική χολερυθρίνη ≤ 1,5 φορές το ULN, ανεξάρτητα από το επίπεδο της AST, δεν είναι κλινικά σημαντικός. Τα δεδομένα για ασθενείς με ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 φορές το ULN, ανεξάρτητα από το επίπεδο της AST, είναι περιορισμένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ολική χολερυθρίνη > 3 φορές το ULN, ανεξάρτητα από το επίπεδο της AST (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης σε παιδιά ή εφήβους.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - ENHERTU 100MG/VIAL

Κατάλογος εκδόχων

L-ιστιδίνη

L-ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Σακχαρόζη

Πολυσορβικό 80 (E433)

Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

∆εν θα πρέπει να χρησιμοποιείται διάλυμα για έγχυση χλωριούχου νατρίου για την ανασύσταση ή αραίωση, καθώς μπορεί να προκαλέσει σχηματισμό σωματιδίων.

Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

4 χρόνια. Ανασυσταμένο διάλυμα

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για έως και 48 ώρες σε θερμοκρασία 2 ºC έως 8 ºC.

Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι εν χρήσει χρόνοι και συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κατά κανόνα δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 ºC έως 8 ºC, εκτός εάν η ανασύσταση έχει πραγματοποιηθεί υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

Αραιωµένο διάλυµα

Το αραιωμένο διάλυμα συνιστάται να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, το ανασυσταμένο διάλυμα αραιωμένο σε σάκους έγχυσης που περιέχουν διάλυμα γλυκόζης 5% μπορεί να φυλαχθεί, προστατευμένο από το φως, σε θερμοκρασία δωματίου (≤ 30 ºC) για έως και 4 ώρες συμπεριλαμβανομένων της προετοιμασίας και της έγχυσης ή σε ψυγείο σε θερμοκρασία 2 ºC έως 8 ºC για έως και 24 ώρες.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 ºC - 8 ºC). Μην καταψύχετε.

Φυλάσσετε στο αρχικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Enhertu διατίθεται σε καστανοκίτρινο φιαλίδιο των 10 ml, από βοριοπυριτικό γυαλί τύπου 1, σφραγισμένο με πώμα εισχώρησης από βουτυλικό καουτσούκ επιστρωμένο με φθοριωμένη ρητίνη, και με κίτρινο αποσπώμενο καπάκι σύσφιξης από πολυπροπυλένιο/αλουμίνιο.

Κάθε κουτί περιέχει 1 φιαλίδιο.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Θα πρέπει να εφαρμόζονται οι κατάλληλες διαδικασίες για την προετοιμασία των χηµειοθεραπευτικών φαρμακευτικών προϊόντων. Για τις ακόλουθες διαδικασίες ανασύστασης και αραίωσης θα πρέπει να χρησιμοποιείται η κατάλληλη άσηπτη τεχνική.

Ανασύσταση

Ανασυστήστε ακριβώς πριν την αραίωση.
Για μια πλήρη δόση μπορεί να χρειαστούν περισσότερα από ένα φιαλίδια. Υπολογίστε τη δόση (mg), τον συνολικό όγκο του ανασυσταμένου διαλύματος Enhertu που απαιτείται και τον αριθμό των φιαλιδίων Enhertu που χρειάζονται (βλ. παράγραφο 4.2).
Ανασυστήστε κάθε φιαλίδιο των 100 mg χρησιμοποιώντας μια αποστειρωμένη σύριγγα για να εγχύσετε αργά 5 ml ύδατος για ενέσιμα σε κάθε φιαλίδιο ώστε να επιτύχετε τελική συγκέντρωση 20 mg/ml.
Στροβιλίστε απαλά το φιαλίδιο μέχρι το περιεχόμενο να διαλυθεί εντελώς. Μην ανακινείτε.
Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, έχει καταδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για έως και 48 ώρες σε θερμοκρασία 2 ºC έως 8 ºC. Φυλάξτε τα ανασυσταμένα φιαλίδια του Enhertu, προστατευμένα από το φως, σε ψυγείο σε θερμοκρασία 2 ºC έως 8 ºC. Μην καταψύχετε.
Το ανασυσταμένο προϊόν δεν περιέχει συντηρητικά και προορίζεται για μία μόνο χρήση.

Αραίωση
Αναρροφήστε την υπολογισμένη ποσότητα από το (τα) φιαλίδιο(α) χρησιμοποιώντας μια αποστειρωμένη σύριγγα. Επιθεωρήστε το ανασυσταμένο διάλυμα για σωματίδια και χρωματική αλλοίωση. Το διάλυμα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο. Μην το χρησιμοποιείτε εάν παρατηρούνται ορατά σωματίδια ή εάν το διάλυμα είναι θολό ή χρωματικά αλλοιωμένο.
Αραιώστε τον υπολογισμένο όγκο του ανασυσταμένου Enhertu σε έναν σάκο έγχυσης που περιέχει 100 ml διαλύματος γλυκόζης 5% για έγχυση. Μη χρησιμοποιείτε διάλυμα χλωριούχου νατρίου (βλ. παράγραφο 6.2). Συνιστάται σάκος έγχυσης κατασκευασμένος από πολυβινυλοχλωρίδιο ή πολυολεφίνη (συμπολυμερές του αιθυλενίου και του πολυπροπυλενίου).
Αναποδογυρίστε απαλά τον σάκο έγχυσης για να αναμειχθεί καλά το διάλυμα. Μην ανακινείτε.
Καλύψτε τον σάκο έγχυσης για να προστατεύεται από το φως.
Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, φυλάξτε τον, προστατευμένο από το φως, σε θερμοκρασία δωματίου (≤ 30 ºC) για έως και 4 ώρες, συμπεριλαμβανομένων της προετοιμασίας και της έγχυσης, ή σε ψυγείο σε θερμοκρασία 2 ºC έως 8 ºC για έως και 24 ώρες. Μην καταψύχετε.
Απορρίψτε τυχόν αχρησιμοποίητη ποσότητα που απομένει στο φιαλίδιο.

Χορήγηση
Εάν το προετοιμασμένο διάλυμα έγχυσης φυλάχθηκε σε ψυγείο (σε θερμοκρασία 2 ºC έως 8 ºC), συνιστάται να αφήσετε το διάλυμα να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου πριν από τη χορήγηση, προστατευμένο από το φως.
Χορηγήστε το Enhertu μόνο με ενδοφλέβια έγχυση, με εν σειρά φίλτρο πολυαιθεροσουλφόνης (PES) ή πολυσουλφόνης (PS) των 0,20 ή 0,22 μικρών.
Η αρχική δόση θα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών. Εάν η προηγούμενη έγχυση ήταν καλά ανεκτή, οι επόμενες δόσεις του Enhertu μπορούν να χορηγηθούν με εγχύσεις διάρκειας 30 λεπτών. Μη χορηγείτε με ταχεία ενδοφλέβια ένεση (τύπου push ή bolus) (βλ. παράγραφο 4.2).
Καλύψτε τον σάκο έγχυσης για να προστατεύεται από το φως.
Μην αναμειγνύετε το Enhertu με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και μη χορηγείτε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μέσω της ίδιας ενδοφλέβιας γραμμής.

Απόρριψη

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.