ENTYVIO INJ.SOL 108MG/0.68ML (158.8MG/ML)
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ENTYVIO 108MG/0.68ML
Ελκώδης κολίτιδα
Το Entyvio ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ελκώδη κολίτιδα, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση, έχασαν την ανταπόκριση ή παρουσίασαν δυσανεξία είτε στη συμβατική θεραπεία είτε σε ανταγωνιστή του παράγοντα νέκρωσης όγκων άλφα (TNFα).
Νόσος του Crohn
Το Entyvio ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ενεργό νόσο του Crohn, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση, έχασαν την ανταπόκριση ή παρουσίασαν δυσανεξία είτε σε συμβατική θεραπεία είτε σε ανταγωνιστή του παράγοντα νέκρωσης όγκων άλφα (TNFα).
Η θεραπεία πρέπει να χορηγείται και να επιτηρείται από ειδικούς επαγγελματίες υγείας που έχουν εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας ή της νόσου του Crohn, (βλ. παράγραφο 4.4). Πρέπει να δίνεται στους ασθενείς το φύλλο οδηγιών χρήσης.
Δοσολογία
Ελκώδης κολίτιδα και νόσος του Crohn
Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του υποδόριου vedolizumab ως θεραπεία συντήρησης μετά από τουλάχιστον 2 ενδοφλέβιες εγχύσεις είναι 108 mg χορηγούμενα με υποδόρια ένεση μία φορά κάθε 2 εβδομάδες. Η πρώτη υποδόρια ένεση πρέπει να χορηγηθεί αντί της επόμενης προγραμματισμένης ενδοφλέβιας δόσης και κάθε 2 εβδομάδες στη συνέχεια.
Για το ενδοφλέβιο δοσολογικό σχήμα βλ. παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του Entyvio 300 mg κόνις για πυκνό σκεύασμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.
Ανεπαρκή δεδομένα είναι διαθέσιμα για τον προσδιορισμό του εάν οι ασθενείς που παρουσιάζουν μείωση της ανταπόκρισης κατά τη θεραπεία συντήρησης με υποδόριο vedolizumab θα ωφελούνταν από μια αύξηση της συχνότητας δοσολογίας.
Δεν διατίθενται δεδομένα για τη μετάβαση ασθενών από υποδόριο vedolizumab σε ενδοφλέβιο vedolizumab κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης.
Σε ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί στη θεραπεία με vedolizumab, τα κορτικοστεροειδή είναι δυνατό να ελαττωθούν ή/και να διακοπούν ανάλογα με το πρότυπο φροντίδας.
Επανέναρξη της θεραπείας και δόση(εις) που έχει(ουν) παραλειφθεί
Εάν η θεραπεία με υποδόριο vedolizumab διακοπεί ή εάν ένας ασθενής παραλείψει μία (ή περισσότερες) προγραμματισμένη(ες) δόση(εις) υποδόριου vedolizumab, πρέπει να δίνεται η συμβουλή στον ασθενή να κάνει την ένεση της επόμενης υποδόριας δόσης όσο το δυνατόν συντομότερα και στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες.
Η περίοδος διακοπής της θεραπείας στις κλινικές δοκιμές έφθανε μέχρι τις 46 εβδομάδες. Η αποτελεσματικότητα επανακτήθηκε χωρίς καμία εμφανή αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών ή των αντιδράσεων στη θέση ένεσης μετά την επανέναρξη της θεραπείας με υποδόριο vedolizumab (βλ. παράγραφο 4.8).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού δεν έδειξαν καμία επίδραση της ηλικίας (βλ. παράγραφο 5.2).
Ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
Το vedolizumab δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη δόση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του vedolizumab σε παιδιά ηλικίας 0 έως 17 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το ενέσιμο διάλυμα Entyvio (σε προγεμισμένη σύριγγα ή προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας) προορίζεται μόνο για υποδόρια χρήση.
Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στη σωστή τεχνική υποδόριας ένεσης, ένας ασθενής ή φροντιστής μπορεί να κάνει την ένεση με υποδόριο vedolizumab, εάν ο ιατρός του το θεωρήσει ενδεδειγμένο.
Πλήρεις οδηγίες για τη χορήγηση με χρήση της προγεμισμένης σύριγγας ή της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας δίνονται στο αντίστοιχο φύλλο οδηγιών χρήσης.
Για περισσότερες πληροφορίες περί της παρασκευής και ειδικές προφυλάξεις για τον χειρισμό, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ενεργές σοβαρές λοιμώξεις, όπως φυματίωση (ΤΒ), σηψαιμία, κυτταρομεγαλοϊός, λιστερίωση και ευκαιριακές λοιμώξεις, όπως η Προϊούσα Πολυεστιακή Λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ) (βλ. παράγραφο 4.4).
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Σε κλινικές μελέτες, έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, με την πλειοψηφία αυτών να είναι ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας (βλ. παράγραφο 4.8).
Εάν εκδηλωθεί αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αντίδραση, η χορήγηση του vedolizumab
πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.3).
Λοιμώξεις
Το vedolizumab είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής της ιντεγκρίνης του εντέρου, χωρίς προσδιορισμένη συστηματική ανοσοκατασταλτική δραστικότητα (βλ. παράγραφο 5.1).
Οι ιατροί πρέπει να γνωρίζουν τον πιθανό αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης ευκαιριακών λοιμώξεων ή λοιμώξεων για τις οποίες το έντερο αποτελεί αμυντικό φραγμό (βλ. παράγραφο 4.8). Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινάει σε ασθενείς με ενεργές, σοβαρές λοιμώξεις έως ότου οι λοιμώξεις ελεγχθούν και οι ιατροί πρέπει να εξετάζουν το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρή λοίμωξη ενώ ακολουθούν χρόνια θεραπεία με vedolizumab. Απαιτείται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης του vedolizumab σε ασθενείς με ελεγχόμενη χρόνια σοβαρή λοίμωξη ή ιστορικό υποτροπιαζουσών σοβαρών λοιμώξεων. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για λοιμώξεις πριν, κατά και μετά τη θεραπεία.
Το vedolizumab αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό φυματίωση (βλ. παράγραφο 4.3). Πριν την έναρξη της θεραπείας με vedolizumab, οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για φυματίωση σύμφωνα με την κατά τόπους ισχύουσα πρακτική. Εάν διαγνωσθεί λανθάνουσα φυματίωση, πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία για την αντιμετώπιση της φυματίωσης σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες συστάσεις, πριν από την έναρξη του vedolizumab. Σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με φυματίωση ενώ ακολουθούν θεραπεία με vedolizumab, η θεραπεία με vedolizumab πρέπει να διακοπεί μέχρι να έχει θεραπευθεί η φυματιώδης λοίμωξη.
Μερικοί ανταγωνιστές της ιντεγκρίνης και μερικοί συστηματικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες έχουν συσχετιστεί με την προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ), μια σπάνια και συχνά θανατηφόρο ευκαιριακή λοίμωξη που προκαλείται από τον ιό του John Cunningham (JC).
Δεσμευόμενο στην ιντεγκρίνη α4β7, η οποία εκφράζεται στα λεμφοκύτταρα του εντέρου, το
vedolizumab ασκεί ανοσοκατασταλτική δράση ειδικά στο έντερο. Παρόλο που δεν παρατηρήθηκε
καμία συστηματική ανοσοκατασταλτική δράση σε υγιή υποκείμενα, οι επιδράσεις στη συστηματική λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου δεν είναι γνωστές.
Οι επαγγελματίες υγείας πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς που λαμβάνουν vedolizumab για τυχόν εκδήλωση ή επιδείνωση νευρολογικών σημείων και συμπτωμάτων, και να εξετάζουν το ενδεχόμενο παραπομπής σε νευρολόγο εάν τυχόν αυτά εκδηλωθούν. Εάν υπάρχει υποψία για ΠΠΛ, η θεραπεία με vedolizumab πρέπει να παύσει προσωρινά. Εάν η επιβεβαιωθεί ΠΠΛ, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί μόνιμα.
Κακοήθειες
Ο κίνδυνος εμφάνισης κακοήθειας αυξάνεται σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn. Τα ανοσοτροποποιητικά φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας.
Προηγούμενη και ταυτόχρονη χρήση βιολογικών προϊόντων
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα κλινικών δοκιμών με το vedolizumab για ασθενείς που έχουν ήδη υποβληθεί σε θεραπεία με natalizumab ή rituximab. Απαιτείται προσοχή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης του vedolizumab σε αυτούς τους ασθενείς.
Οι ασθενείς που έχουν ήδη εκτεθεί στο natalizumab πρέπει να περιμένουν συνήθως τουλάχιστον
12 εβδομάδες πριν ξεκινήσουν θεραπεία με vedolizumab, εκτός εάν υποδεικνύεται διαφορετικά από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα κλινικών δοκιμών για την ταυτόχρονη χρήση του vedolizumab με βιολογικά ανοσοκατασταλτικά. Επομένως, η χρήση του vedolizumab σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται.
Εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς και εμβόλια που χορηγούνται από το στόμα
Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε υγιείς εθελοντές, μία εφάπαξ δόση 750 mg vedolizumab δεν μείωσε τα ποσοστά προστατευτικής ανοσίας στον ιό της ηπατίτιδας Β σε υποκείμενα που εμβολιάστηκαν ενδομυϊκά με 3 δόσεις ανασυνδυασμένου επιφανειακού αντιγόνου ηπατίτιδας Β. Τα υποκείμενα που εκτέθηκαν στο vedolizumab εμφάνισαν χαμηλότερα ποσοστά ορομετατροπής μετά τη λήψη αδρανοποιημένου, από του στόματος εμβολίου για τη χολέρα. Η επίδραση σε άλλα από του στόματος και ρινικά εμβόλια είναι άγνωστη. Συνιστάται όλοι οι ασθενείς να έχουν πραγματοποιήσει τους απαραίτητους εμβολιασμούς σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες για την ανοσοποίηση πριν την έναρξη της θεραπείας με vedolizumab. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με vedolizumab μπορούν να συνεχίσουν να λαμβάνουν εμβόλια από μη ζώντες μικροοργανισμούς. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη δευτερογενή μετάδοση της λοίμωξης από εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς σε ασθενείς που λαμβάνουν vedolizumab. Η χορήγηση του εμβολίου της γρίπης πρέπει να γίνεται με ένεση σύμφωνα με την κλινική πρακτική ρουτίνας. Άλλα εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς μπορούν να χορηγηθούν ταυτόχρονα με το vedolizumab, μόνο εάν τα οφέλη υπερτερούν σαφώς έναντι των κινδύνων.
Επαγωγή της ύφεσης της νόσου του Crohn
Μπορεί να χρειασθούν έως 14 εβδομάδες σε ορισμένους ασθενείς για την επαγωγή της ύφεσης της νόσου του Crohn. Οι λόγοι δεν είναι πλήρως γνωστοί και πιθανώς να σχετίζονται με το μηχανισμό δράσης. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με σοβαρή ενεργό νόσο κατά την έναρξη της θεραπείας που δεν έχουν υποβληθεί στο παρελθόν σε θεραπεία με ανταγωνιστές TNFα (βλ. επίσης παράγραφο 5.1)
Επεξηγηματικές αναλύσεις υποομάδας από τις κλινικές δοκιμές στη νόσο του Crohn έδειξαν ότι η χορήγηση vedolizumab σε ασθενείς χωρίς ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή ενδέχεται να είναι λιγότερο αποτελεσματική ως προς την επαγωγή της ύφεσης της νόσου του Crohn απ' ό,τι σε
ασθενείς που ελάμβαναν ήδη ταυτόχρονη θεραπεία με κορτικοστεροειδή (ανεξάρτητα από την ταυτόχρονη χρήση ανοσοτροποποιητικών, βλ. παράγραφο 5.1).
Περιεκτικότητα σε νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Περιεκτικότητα σε πολυσορβικό 80
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 1,48 mg πολυσορβικού 80 σε κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας ή προγεμισμένη σύριγγα Entyvio 108 mg.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Το vedolizumab έχει μελετηθεί σε ενήλικες ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn με ταυτόχρονη χορήγηση κορτικοστεροειδών, ανοσοτροποποιητικών (αζαθειοπρίνης,
6-μερκαπτοπουρίνης και μεθοτρεξάτης) και αμινοσαλικυλικών. Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση αυτών των παραγόντων δεν είχε κλινικά αξιοσημείωτη επίδραση στη φαρμακοκινητική του vedolizumab. Η επίδραση του vedolizumab στη φαρμακοκινητική κοινώς συγχορηγούμενων φαρμακευτικών ενώσεων δεν έχει μελετηθεί.
Εμβολιασμοί
Τα εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς, ειδικότερα τα από του στόματος χορηγούμενα εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς, πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή ταυτόχρονα με το vedolizumab (βλ. παράγραφο 4.4).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν επαρκή αντισύλληψη για να αποτρέψουν την κύηση και να συνεχίζουν τη χρήση της για τουλάχιστον 18 εβδομάδες μετά την τελευταία χορήγηση.
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του vedolizumab σε εγκύους.
Σε μια μικρή προοπτική μελέτη παρατήρησης, το ποσοστό των μειζόνων συγγενών διαμαρτιών ήταν 7,4% σε 99 γυναίκες με ελκώδη κολίτιδα ή νόσο του Crohn που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με vedolizumab και 5,6% σε 76 γυναίκες με ελκώδη κολίτιδα ή νόσο του Crohn που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με άλλους βιολογικούς παράγοντες (προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος [RR] 1,07, διάστημα εμπιστοσύνης [ΔΕ] 95%: 0,33, 3,52).
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του vedolizumab κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν σαφώς κάθε δυνητικό κίνδυνο τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο.
Θηλασμός
Το vedolizumab έχει ανιχνευθεί στο ανθρώπινο γάλα. Η επίδραση του vedolizumab στα θηλάζοντα βρέφη και οι επιδράσεις στην παραγωγή γάλακτος είναι άγνωστες. Σε μια μελέτη μόνο του γάλακτος κατά τον θηλασμό, η οποία αξιολόγησε τη συγκέντρωση του vedolizumab στο μητρικό γάλα γαλουχούντων γυναικών με ενεργή ελκώδη κολίτιδα ή νόσο του Crohn που λάμβαναν vedolizumab, η συγκέντρωση του vedolizumab στο ανθρώπινο μητρικό γάλα ήταν κατά προσέγγιση 0,4% έως 2,2% της συγκέντρωσης στον ορό της μητέρας που λήφθηκε από μελέτες του vedolizumab που είχαν γίνει στο παρελθόν. Η εκτιμώμενη μέση ημερήσια προσλαμβανόμενη από το βρέφος δόση vedolizumab ήταν 0,02 mg/kg/ημέρα, που είναι κατά προσέγγιση 21% της προσαρμοσμένης για το σωματικό βάρος μέσης ημερήσιας δόσης της μητέρας.
Η χρήση του vedolizumab σε θηλάζουσες γυναίκες πρέπει να λαμβάνει υπόψη το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα και τους δυνητικούς κινδύνους για το βρέφος.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του vedolizumab στην ανθρώπινη γονιμότητα. Οι επιδράσεις στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα δεν έχουν αξιολογηθεί τυπικά σε μελέτες με ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το vedolizumab έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, επειδή έχει αναφερθεί ζάλη σε μικρό αριθμό ασθενών.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι λοιμώξεις (όπως ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, βρογχίτιδα, γρίπη και παραρρινοκολπίτιδα), κεφαλαλγία, ναυτία, πυρεξία, κόπωση, βήχας, αρθραλγία.
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στο συνολικό προφίλ ασφάλειας και στις ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που ελάμβαναν υποδόριο vedolizumab σε σύγκριση με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε κλινικές μελέτες με ενδοφλέβιο vedolizumab, με εξαίρεση τις αντιδράσεις στη θέση ένεσης (με υποδόρια χορήγηση).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Η παρακάτω κατάταξη ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται στην εμπειρία από κλινικές δοκιμές και από την κυκλοφορία του προϊόντος και οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα. Στις κατηγορίες/οργανικά συστήματα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κάτω από τους τίτλους των εξής κατηγοριών συχνότητας: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/Οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές | Ρινοφαρυγγίτιδα |
| Συχνές | Πνευμονία,Λοίμωξη από Clostridium difficile, Βρογχίτιδα,Γαστρεντερίτιδα, Λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, Γρίπη, Παραρρινοκολπίτιδα, Φαρυγγίτιδα,Έρπης ζωστήρας | |
| Όχι συχνές | Λοίμωξη της αναπνευστικής οδού,Καντιντιασική αιδοιοκολπίτιδα, Καντιντίαση του στόματος | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Πολύ σπάνιες | Αναφυλακτική αντίδραση, Aναφυλακτική καταπληξία [shock] |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία |
| Συχνές | Παραισθησία | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Όχι συχνές | Θάμβος οράσεως |
| Αγγειακές διαταραχές | Συχνές | Υπέρταση |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Συχνές | Στοματοφαρυγγικό άλγος, Ρινική συμφόρηση, Βήχας |
| Μη γνωστήςσυχνότητας | Διάμεση πνευμονοπάθεια | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές | Απόστημα του πρωκτού, Ραγάδα του πρωκτού, Ναυτία,Δυσπεψία, Δυσκοιλιότητα, Διάταση κοιλίας, Μετεωρισμός, Αιμορροΐδες |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Συχνές | Αυξημένα ηπατικά ένζυμα |
| Πολύ σπάνιες | Ηπατίτιδα | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημα, Κνησμός, Έκζεμα, Ερύθημα,Νυκτερινοί ιδρώτες, Ακμή |
| Όχι συχνές | Μόλυνση των θυλακίων | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Πολύ συχνές | Αρθραλγία |
| Συχνές | Μυϊκοί σπασμοί, Πόνος σε ράχη, Μυϊκή αδυναμία,Άλγος στο άκρο | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Συχνές | Πυρεξία, Κόπωση,Αντιδράσεις της θέσης ένεσης |
| Όχι συχνές | Ρίγη,Αίσθηση ψύχους |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης (συμπεριλαμβανομένου πόνου, οιδήματος, ερυθήματος ή κνησμού) αναφέρθηκαν στο 5,1% των ασθενών που ελάμβαναν υποδόριο vedolizumab (συνολική ανάλυση ασφάλειας). Καμία δεν οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας της μελέτης ή αλλαγές του δοσολογικού σχήματος. Η πλειονότητα των αντιδράσεων της θέσης ένεσης υποχώρησε εντός 1–4 ημερών. Δεν υπήρξαν αναφορές αναφυλαξίας μετά από υποδόρια χορήγηση vedolizumab
Λοιμώξεις
Στις ελεγχόμενες μελέτες GEMINI 1 και 2 με ενδοφλέβιο vedolizumab, το ποσοστό των λοιμώξεων ήταν 0,85 ανά ασθενή-έτος στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με vedolizumab και
0,70 ανά ασθενή-έτος στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Οι λοιμώξεις ήταν πρωτίστως ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, παραρρινοκολπίτιδα και λοιμώξεις των ουροφόρων οδών. Οι περισσότεροι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με vedolizumab μετά την αντιμετώπιση της λοίμωξης.
Στις ελεγχόμενες μελέτες GEMINI 1 και 2 με ενδοφλέβιο vedolizumab, το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων ήταν 0,07 ανά ασθενή-έτος στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με vedolizumab και 0,06 ανά ασθενή-έτος στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Με την πάροδο του χρόνου, δεν υπήρξε καμία σημαντική αύξηση του ποσοστού των σοβαρών λοιμώξεων.
Σε ελεγχόμενες και σε ανοικτές μελέτες με ενδοφλέβιο vedolizumab σε ενήλικες, έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις, που περιλαμβάνουν φυματίωση, σηψαιμία (μερικές φορές θανατηφόρο), σηψαιμία από σαλμονέλα, μηνιγγίτιδα από λιστέρια και κολίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό.
Σε κλινικές μελέτες με υποδόριο vedolizumab, το ποσοστό λοιμώξεων ήταν 0,26 ανά ασθενή-έτος στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με vedolizumab. Οι συχνότερες λοιμώξεις ήταν ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού, βρογχίτιδα και γρίπη.
Σε κλινικές μελέτες με υποδόριο vedolizumab, το ποσοστό σοβαρών λοιμώξεων ήταν 0,02 ανά ασθενή-έτος στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υποδόριο vedolizumab.
Σε κλινικές μελέτες με ενδοφλέβιο και υποδόριο vedolizumab, το ποσοστό λοιμώξεων σε ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με vedolizumab και είχαν BMI 30 kg/m2 και άνω ήταν υψηλότερο αυτού εκείνων με BMI χαμηλότερο των 30 kg/m2.
Σε κλινικές μελέτες με ενδοφλέβιο και υποδόριο vedolizumab, αναφέρθηκε ελαφρά υψηλότερη επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με vedolizumab και είχαν προηγούμενη έκθεση σε θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ENTYVIO 108MG/0.68ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικά, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG05.
Μηχανισμός δράσης
Το vedolizumab είναι ένας βιολογικός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας που δρα εκλεκτικά στο έντερο. Είναι ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται ειδικά στην α4β7 ιντεγκρίνη, η οποία εκφράζεται κατά προτίμηση στα βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα του εντέρου. Συνδεόμενο στην α4β7 σε συγκεκριμένα λεμφοκύτταρα, το vedolizumab αναστέλλει την προσκόλληση αυτών των κυττάρων στο μόριο προσκόλλησης βλεννογονική αντρεσίνη-1 (MAdCAM-1) αλλά όχι στο αγγειακό μόριο προσκόλλησης-1 (VCAM-1). Το MAdCAM-1 εκφράζεται κυρίως στα ενδοθηλιακά κύτταρα του εντέρου και παίζει σημαντικό ρόλο στον αποικισμό των Τ λεμφοκυττάρων σε ιστούς της γαστρεντερικής οδού. Το vedolizumab δεν δεσμεύεται στις ιντεγκρίνες α4β1 και αEβ7 ούτε αναστέλλει τη λειτουργία τους.
Η ιντεγκρίνη α4β7 εκφράζεται σε ένα διακριτό υποσύνολο βοηθητικών Τ λεμφοκυττάρων μνήμης που μεταναστεύουν κατά προτίμηση στη γαστρεντερική οδό και προκαλούν φλεγμονή που είναι χαρακτηριστική της ελκώδους κολίτιδας και της νόσου του Crohn, που και οι δύο αποτελούν χρόνιες φλεγμονώδεις ανοσολογικές παθήσεις της γαστρεντερικής οδού. Το vedolizumab περιορίζει τη γαστρεντερική φλεγμονή σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn. Η αναστολή της αλληλεπίδρασης της α4β7 με MAdCAM-1 με το vedolizumab αποτρέπει τη μετάβαση των μνημονικών βοηθητικών Τ-λεμφοκυττάρων του εντέρου στο αγγειακό ενδοθήλιο του παρεγχυματικού ιστού σε πρωτεύοντα θηλαστικά εκτός του ανθρώπου και προκάλεσε αναστρέψιμη τριπλή αύξηση αυτών των κυττάρων στο περιφερικό αίμα. Ο πρόδρομος του vedolizumab στα ποντίκια καταπράυνε τη γαστρεντερική φλεγμονή στους λευκοκέφαλους ταμαρίνους, οι οποίοι αναπτύσσουν ένα πρότυπο ελκώδους κολίτιδας.
Σε υγιή υποκείμενα, ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα ή ασθενείς με νόσο του Crohn, το vedolizumab δεν αυξάνει τα ουδετερόφιλα, τα βασεόφιλα, τα ηωσινόφιλα, τα Β-βοηθητικά και κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα, το σύνολο των βοηθητικών T λεμφοκυττάρων μνήμης, τα μονοκύτταρα ή φυσικά κύτταρα-δολοφόνους, στο περιφερικό αίμα χωρίς να παρατηρείται λευκοκυττάρωση.
Το vedolizumab δεν επηρέασε την ανοσολογική παρατήρηση και τη φλεγμονή του κεντρικού νευρικού συστήματος στην Πειραματική Αυτοάνοση Εγκεφαλομυελίτιδα σε πρωτεύοντα θηλαστικά εκτός του ανθρώπου, η οποία αποτελεί πρότυπο πολλαπλής σκλήρυνσης. Το vedolizumab δεν επηρέασε τις ανοσολογικές ανταποκρίσεις σε πρόκληση με αντιγόνο στη δερμίδα και τους μυς (βλ. παράγραφο 4.4). Αντίθετα, το vedolizumab ανέστειλε την ανοσολογική ανταπόκριση σε μια πρόκληση με αντιγόνο στο γαστρεντερικό σύστημα υγιών εθελοντών ανθρώπων (βλ. παράγραφο 4.4).
Ανοσογονικότητα
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με vedolizumab ενδέχεται να αναπτυχθούν αντισώματα έναντι του vedolizumab, η πλειονότητα των οποίων είναι εξουδετερωτικά. Ο σχηματισμός αντισωμάτων έναντι του vedolizumab συσχετίζεται με αυξημένη κάθαρση του vedolizumab και χαμηλότερα ποσοστά κλινικής ύφεσης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε κλινικές δοκιμές με το ενδοφλέβιο vedolizumab σε δόσεις που κυμαίνονταν από 0,2 έως 10 mg/kg, παρατηρήθηκε > 95% κορεσμός των υποδοχέων α4β7 σε υποσύνολα κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων που συμμετείχαν στην ανοσολογική παρατήρηση του εντέρου των ασθενών.
Το vedolizumab δεν επηρέασε την κυκλοφορία των CD4+ και CD8+ στο ΚΝΣ, όπως είναι φανερό από την μη μεταβολή στην αναλογία CD4+/CD8+ στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό πριν και μετά τη χορήγηση του vedolizumab σε υγιείς εθελοντές ανθρώπους. Αυτά τα δεδομένα συμφωνούν με έρευνες σε πρωτεύοντα θηλαστικά εκτός του ανθρώπου στις οποίες δεν ανιχνεύτηκαν επιδράσεις στην ανοσολογική παρατήρηση του ΚΝΣ.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ελκώδης κολίτιδα - vedolizumab για ενδοφλέβια χορήγηση
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ενδοφλέβιου vedolizumab για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ελκώδη κολίτιδα (βαθμολογία Mayo 6 έως 12 και επιμέρους βαθμολογία ≥ 2 ως προς τα ενδοσκοπικά ευρήματα) καταδείχθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη,
διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που αξιολόγησε τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 6 και την εβδομάδα 52 (GEMINI 1). Οι ασθενείς που είχαν ενταχθεί στη μελέτη είχαν αποτύχει με 1 τουλάχιστον συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών, των ανοσοτροποποιητικών ή/και του infliximab, ενός TNFα ανταγωνιστή (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν ανταποκρίθηκαν πρωτογενώς). Επιτρεπόταν επίσης η ταυτόχρονη χορήγηση σταθερών δόσεων αμινοσαλικυλικών, κορτικοστεροειδών ή/και ανοσοτροποποιητικών από το στόμα.
Για την αξιολόγηση των τελικών σημείων της εβδομάδας 6 τυχαιοποιήθηκαν 374 ασθενείς σε διπλά-τυφλή μελέτη (3:2), προκειμένου να λάβουν vedolizumab 300 mg ή εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 0 και την εβδομάδα 2. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η αναλογία ασθενών με κλινική ανταπόκριση (ορίζεται ως η μείωση της συνολικής βαθμολογίας Mayo ≥ 3 βαθμούς και ≥ 30% από
την τιμή αναφοράς με συνοδευτική μείωση της επιμέρους βαθμολογίας για την αιμορραγία του ορθού κατά ≥ 1 βαθμό ή της απόλυτης επιμέρους βαθμολογίας για την αιμορραγία του ορθού κατά
≤ 1 βαθμό) την εβδομάδα 6. Ο Πίνακας 2 δείχνει τα αποτελέσματα από τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία που αξιολογήθηκαν.
| Πίνακας 2. Αποτελέσματα της GEMINI 1 για την αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 6 | ||
| Τελικό σημείο | Εικονικό φάρμακοn = 149 | Vedolizumab n = 225 |
| Κλινική ανταπόκριση | 26% | 47%* |
| Κλινική ύφεση§ | 5% | 17%† |
| Επούλωση βλεννογόνου¶ | 25% | 41%‡ |
| *p < 0,0001†p ≤ 0,001‡p < 0,05§Κλινική ύφεση: Συνολική βαθμολογία Mayo ≤ 2 βαθμούς και καμία μεμονωμένη επιμέρους βαθμολογία > 1 βαθμό¶Επούλωση βλεννογόνου: Επιμέρους βαθμολογία Mayo ως προς τα ενδοσκοπικά ευρήματα ≤ 1 βαθμό | ||
Η ευεργετική δράση του vedolizumab στην κλινική ανταπόκριση, την ύφεση και την επούλωση του βλεννογόνου παρατηρήθηκε και σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη έκθεση σε ανταγωνιστή TNFα και σε ασθενείς που είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή TNFα.
Στη μελέτη GEMINI 1, 2 ομάδες ασθενών έλαβαν vedolizumab την εβδομάδα 0 και την εβδομάδα 2. Στην ομάδα 1 οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε vedolizumab 300 mg είτε εικονικό φάρμακο με διπλά-τυφλό τρόπο και στην ομάδα 2 οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με vedolizumab 300 mg με ανοιχτή χορήγηση. Για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 52, 373 ασθενείς από τις ομάδες 1 και 2, οι οποίοι ελάμβαναν vedolizumab και είχαν επιτύχει κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6 τυχαιοποιήθηκαν με διπλά-τυφλό τρόπο (1:1:1) σε
1 από τα παρακάτω θεραπευτικά σχήματα που ξεκίνησε την εβδομάδα 6: vedolizumab 300 mg κάθε
8 εβδομάδες, vedolizumab 300 mg κάθε 4 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο κάθε 4 εβδομάδες. Αρχίζοντας την εβδομάδα 6, οι ασθενείς που είχαν επιτύχει κλινική ανταπόκριση και ελάμβαναν κορτικοστεροειδή χρειάστηκε να ξεκινήσουν ένα θεραπευτικό σχήμα σταδιακής μείωσης της δόσης
των κορτικοστεροειδών. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η αναλογία ασθενών σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 52. Ο Πίνακας 3 δείχνει τα αποτελέσματα από τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία που αξιολογήθηκαν.
| Πίνακας 3. Αποτελέσματα της GEMINI 1 για την αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 52 | |||
| Τελικό σημείο | Εικονικό φάρμακο n = 126* | Vedolizumab IVκάθε8 εβδομάδεςn = 122 | Vedolizumab IVκάθε 4 εβδομάδεςn = 125 |
| Κλινική ύφεση | 16% | 42%† | 45%† |
| Διαρκής κλινική ανταπόκριση¶ | 24% | 57%† | 52%† |
| Επούλωση του βλεννογόνου | 20% | 52%† | 56%† |
| Διαρκής κλινική ύφεση# | 9% | 20%§ | 24%‡ |
| Κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή♠ | 14% | 31%§ | 45%† |
| *Η ομάδα εικονικού φαρμάκου περιλαμβάνει υποκείμενα που ελάμβαναν vedolizumab την εβδομάδα 0 και την εβδομάδα 2 και τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρμακο από την εβδομάδα 6 έως την εβδομάδα 52.†p < 0,0001‡p < 0,001§p < 0,05¶Διαρκής κλινική ανταπόκριση: Κλινική ανταπόκριση τις εβδομάδες 6 και 52# Διαρκής κλινική ύφεση: Κλινική ύφεση τις εβδομάδες 6 και 52♠Κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή: Ασθενείς που χρησιμοποιούσαν από του στόματος κορτικοστεροειδή στην περίοδο αναφοράς, οι οποίοι είχαν διακόψει τα κορτικοστεροειδή από την εβδομάδα 6 και εμφάνισαν κλινική ύφεση την εβδομάδα 52. Οι αριθμοί ασθενών ήταν n = 72 για εικονικόφάρμακο, n = 70 για vedolizumab κάθε 8 εβδομάδες και n = 73 για vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες | |||
Επεξηγηματικές αναλύσεις παρέχουν πρόσθετα δεδομένα για τους υποπληθυσμούς-κλειδιά που μελετήθηκαν. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή TNFα. Μεταξύ αυτών των ασθενών, το 37% που ελάμβανε vedolizumab κάθε
8 εβδομάδες, το 35% που ελάμβανε vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες και το 5% που ελάμβανε εικονικό φάρμακο πέτυχαν κλινική ύφεση την εβδομάδα 52. Βελτιώσεις ως προς την διαρκή κλινική ανταπόκριση (47%, 43%, 16%), την επούλωση του βλεννογόνου (42%, 48%, 8%), την διαρκή κλινική
ύφεση (21%, 13%, 3%) και την κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή (23%, 32%, 4%) εμφανίστηκαν στον προηγούμενο πληθυσμό που είχε αποτύχει στη θεραπεία με ανταγωνιστή TNFα και υποβλήθηκε σε θεραπεία με vedolizumab κάθε 8 εβδομάδες, με vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.
Οι ασθενείς στους οποίους δεν επιτεύχθηκε ανταπόκριση την εβδομάδα 6 παρέμειναν στη μελέτη και ελάμβαναν vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες. Η κλινική ανταπόκριση βάσει των επιμέρους βαθμολογιών Mayo επιτεύχθηκε την εβδομάδα 10 και την εβδομάδα 14 με μεγαλύτερες αναλογίες των ασθενών που ελάμβαναν vedolizumab (32% και 39%, αντίστοιχα) έναντι των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο (15% και 21%, αντίστοιχα).
Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQOL) αξιολογήθηκε με το Ερωτηματολόγιο για τη Φλεγμονώδη Νόσο του Εντέρου (IBDQ), ένα ειδικό εργαλείο για τη συγκεκριμένη νόσο και με τα ερωτηματολόγια SF-36 και EQ-5D, που είναι γενικοί δείκτες μέτρησης. Η επεξηγηματική ανάλυση δείχνει ότι παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στις ομάδες του vedolizumab και οι βελτιώσεις αυτές ήταν πολύ μεγαλύτερες συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 6 και την εβδομάδα 52 στις βαθμολογίες των EQ-5D και EQ-5D VAS, σε όλες τις υποκλίμακες IBDQ (των εντερικών συμπτωμάτων, της συστηματικής λειτουργίας, της συναισθηματικής λειτουργίας και της κοινωνικής λειτουργίας) και όλες τις υποκλίμακες του SF-36 συμπεριλαμβανομένων της Περίληψης Σωματικών Στοιχείων (PCS) και της Περίληψης Νοητικών Στοιχείων (MCS).
Επέκταση μελέτης
Οι ασθενείς στους οποίους απωλέσθη η ανταπόκριση στο vedolizumab όταν υποβάλλονταν σε θεραπεία κάθε 8 εβδομάδες, είχαν τη δυνατότητα να συμμετάσχουν σε μια μελέτη επέκτασης ανοιχτού τύπου και ελάμβαναν vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες. Σε αυτούς τους ασθενείς, η κλινική ύφεση επιτεύχθηκε στο 25% των ασθενών την εβδομάδα 28 και την εβδομάδα 52.
Οι ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε κλινική ανταπόκριση μετά τη λήψη του vedolizumab τις εβδομάδες 0 και 2 και οι οποίοι κατόπιν τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο (για 6 έως
52 εβδομάδες) και στους οποίους απωλέσθη η ανταπόκριση, είχαν τη δυνατότητα να συμμετάσχουν στη μελέτη επέκτασης ανοιχτού τύπου και να λαμβάνουν vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες. Σε αυτούς τους ασθενείς, η κλινική ύφεση επιτεύχθηκε στο 45% των ασθενών έως τις 28 εβδομάδες και στο 36% των ασθενών έως τις 52 εβδομάδες.
Σε αυτήν τη μελέτη επέκτασης ανοιχτού τύπου, τα οφέλη της θεραπείας με vedolizumab, όπως αυτά αξιολογήθηκαν σύμφωνα με την επιμέρους βαθμολογία Mayo, η κλινική ύφεση και η κλινική ανταπόκριση εμφανίστηκαν για μέχρι 196 εβδομάδες.
Ελκώδης κολίτιδα - vedolizumab για υποδόρια χορήγηση
Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του υποδόριου vedolizumab για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ενεργή ελκώδη κολίτιδα (βαθμολογία Mayo 6 έως 12 με ενδοσκοπική υποβαθμολογία ≥ 2) καταδείχθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που αξιολόγησε τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 52 (VISIBLE 1). Στη VISIBLE 1, οι ασθενείς που είχαν ενταχθεί (n = 383) είχαν αποτύχει σε τουλάχιστον 1 συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των θεραπειών με κορτικοστεροειδή, με ανοσοτροποποιητικά ή/και με ανταγωνιστές του TNFα (συμπεριλαμβανομένων των πρωτογενώς μη ανταποκρινόμενων ασθενών). Επιτρεπόταν η συγχορήγηση σταθερών δόσεων από του στόματος αμινοσαλικυλικών, κορτικοστεροειδών ή/και ανοσοτροποποιητικών.
Οι ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε κλινική ανταπόκριση στη θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με ενδοφλέβιο vedolizumab την εβδομάδα 6 ήταν επιλέξιμοι για τυχαιοποίηση. Για την αξιολόγηση των τελικών σημείων της εβδομάδας 52, 216 (56,4%) ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διπλά τυφλό τρόπο (2:1:1) σε 1 από τα ακόλουθα σχήματα: 108 mg υποδόριου vedolizumab κάθε 2 εβδομάδες, 300 mg ενδοφλέβιου vedolizumab κάθε 8 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο.
Τα δημογραφικά δεδομένα αναφοράς ήταν παρόμοια για την ομάδα ασθενών υπό vedolizumab και για την ομάδα ασθενών υπό εικονικό φάρμακο. Η βαθμολογία Mayo αναφοράς ήταν μεταξύ 9 και 12 (σοβαρή ελκώδης κολίτιδα) σε ποσοστό περίπου 62% και μεταξύ 6 και 8 (μέτρια ελκώδης κολίτιδα) σε ποσοστό περίπου 38% του συνολικού πληθυσμού της μελέτης.
Το πρωτεύον τελικό σημείο κλινικής ύφεσης ορίστηκε ως συνολική βαθμολογία Mayo ≤ 2 βαθμών και καμία μεμονωμένη υποβαθμολογία > 1 βαθμού στις 52 εβδομάδες σε ασθενείς στους οποίους είχε επιτευχθεί κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6 της θεραπείας επαγωγής με ενδοφλέβιο vedolizumab. Η κλινική ανταπόκριση ορίστηκε ως μείωση της συνολικής βαθμολογίας Mayo ≥ 3 βαθμών και
≥ 30% από τη βαθμολογία αναφοράς με συνοδευτική μείωση της υποβαθμολογίας πρωκτορραγίας ≥ 1 βαθμού ή απόλυτη υποβαθμολογία πρωκτορραγίας ≤ 2 βαθμών και καμία μεμονωμένη υποβαθμολογία > 1 βαθμού.
Ο πίνακας 4 παρουσιάζει τα αξιολογημένα αποτελέσματα για τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία.
Πίνακας 4. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας εβδομάδας 52 της VISIBLE I
| Τελικό σημείοα | Εικονικό φάρμακοβ n = 56 | VedolizumabSC 108 mgκάθε2 εβδομάδεςn = 106 | Vedolizumab IV300 mgκάθε8 εβδομάδεςn = 54 | Εκτίμησηγ της διαφοράς θεραπείας (95% CI)Vedolizumab SC έναντι εικονικού φαρμάκου | Τιμή p γ |
| Κλινική ύφεσηδ | 14,3% | 46,2% | 42,6% | 32,3 (19,7, 45,0) | p < 0,001 |
| Επούλωση βλεννογόνουε | 21,4% | 56,6% | 53,7% | 35,7 (22,1, 49,3) | p < 0,001 |
| Διαρκής κλινική ανταπόκρισηστ | 28,6% | 64,2% | 72,2% | 36,1 (21,2, 50,9) | p < 0,001 |
| Διαρκής κλινική ύφεσηζ | 5,4% | 15,1% | 16,7% | 9,7 (-6,6, 25,7) | p = 0,076 (ΜΣ) |
| Κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδήη | 8,3% | 28,9% | 28,6% | 20,6 (-4,5, 43,7) | p = 0,067 (ΜΣ) |
αΤα τελικά σημεία παρουσιάζονται με τη σειρά που διεξάχθηκε η δοκιμή σταθερής ακολουθίας για έλεγχο του σφάλματος τύπου 1 στο 5%
βΗ ομάδα εικονικού φαρμάκου περιλαμβάνει εκείνα τα υποκείμενα που έλαβαν ενδοφλέβιο vedolizumab την εβδομάδα 0 και την εβδομάδα 2 και τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη του εικονικού φαρμάκου από την εβδομάδα 6 έως την εβδομάδα 52.
γΗ εκτίμηση της διαφοράς θεραπείας και η τιμή p για όλα τα τελικά σημεία βασίζεται στη μέθοδο Cochrane-Mantel-Haenszel
δΚλινική ύφεση: Συνολική βαθμολογία Mayo ≤ 2 βαθμών και καμία μεμονωμένη υποβαθμολογία > 1 βαθμού την εβδομάδα 52
εΕπούλωση βλεννογόνου: Ενδοσκοπική βαθμολογία Mayo ≤ 1 βαθμού στΔιαρκής κλινική ανταπόκριση: Κλινική ανταπόκριση τις εβδομάδες 6 και 52 ζΔιαρκής κλινική ύφεση: Κλινική ύφεση τις εβδομάδες 6 και 52
ηΚλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή: Οι ασθενείς που χρησιμοποιούσαν από του στόματος κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη και διέκοψαν τα κορτικοστεροειδή και βρίσκονταν σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 52. Οι αριθμοί ασθενών που χρησιμοποιούσαν από του στόματος κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη ήταν n = 24 για το εικονικό φάρμακο, n = 45 για το υποδόριο vedolizumab και n = 21 για το ενδοφλέβιο vedolizumab
ΜΣ = μη σημαντικό (αμφίπλευρη τιμή p > 0,05)
Τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία αναλύθηκαν σε υποομάδες ασθενών που είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα (37%, n = 80) και ασθενών που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα (63%, n = 136). Τα αποτελέσματα των ασθενών της μελέτης που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο και υποδόριο vedolizumab σε αυτές τις υποομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.
| Πίνακας 5. Αποτελέσματα της μελέτης VISIBLE 1 την εβδομάδα 52 αναλυμένα σύμφωνα μετην ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα | ||
| Θεραπεία μία φορά κάθε 2 εβδομάδες | ||
| Εικονικό φάρμακο | Vedolizumab SC 108 mg | |
| Αποτυχία σε προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα | n = 19 | n = 39 |
| Κλινική ύφεση | 5,3% | 33,3% |
| Επούλωση βλεννογόνου | 5,3% | 46,2% |
| Διαρκής κλινική ανταπόκριση | 15,8% | 66,7% |
| Διαρκής κλινική ύφεση | 0% | 2,6% |
| Κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδήα | 8,3% | 27,3% |
| Πίνακας 5. Αποτελέσματα της μελέτης VISIBLE 1 την εβδομάδα 52 αναλυμένα σύμφωνα με την ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα | ||
| Καμία προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα | n = 37 | n = 67 |
| Κλινική ύφεση | 18,9% | 53,7% |
| Επούλωση βλεννογόνου | 29,7% | 62,7% |
| Διαρκής κλινική ανταπόκριση | 35,1% | 62,7% |
| Διαρκής κλινική ύφεση | 8,1% | 22,4% |
| Κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδήβ | 8,3% | 30,4% |
αΟι ασθενείς που είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα και χρησιμοποιούσαν από του στόματος κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη ήταν n = 12 για το εικονικό φάρμακο και n = 22 για το υποδόριο vedolizumab
βΟι ασθενείς που δεν είχαν λάβει καμία προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα και χρησιμοποιούσαν από του στόματος κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη ήταν n = 12 για το εικονικό φάρμακο και n = 23 για το υποδόριο vedolizumab
Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQOL) αξιολογήθηκε με το Ερωτηματολόγιο για τη Φλεγμονώδη Νόσο του Εντέρου (IBDQ), ένα ειδικό εργαλείο για τη συγκεκριμένη νόσο, και του EuroQol-5 διαστάσεων (EQ-5D, συμπεριλαμβανομένου του EQ 5D VAS), που αποτελεί γενικό δείκτη μέτρησης. Η παραγωγικότητα στην εργασία αξιολογήθηκε μέσω του ερωτηματολογίου μείωσης της παραγωγικότητας και της δραστηριότητας (WPAI-UC). Οι ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με υποδόριο vedolizumab διατήρησαν βελτιώσεις στις βαθμολογίες IBDQ, EQ-5D και WPAI-UC την εβδομάδα 52 σε μεγαλύτερο βαθμό από ό,τι οι ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Επέκταση μελέτης
Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη VISIBLE 1 ήταν επιλέξιμοι να ενταχθούν σε μια μελέτη επέκτασης, ανοιχτής επισήμανσης, για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της θεραπείας με υποδόριο vedolizumab σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα ή νόσο του Crohn.
Η κλινική ύφεση στη μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης ορίστηκε ως επιμέρους βαθμολογία Mayo ≤ 2 βαθμών και καμία μεμονωμένη υποβαθμολογία > 1 βαθμού.
Σε αυτήν τη μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης, κλινική ύφεση παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα για διάστημα έως και 264 εβδομάδες.
Μεταξύ των ασθενών που ολοκλήρωσαν τη VISIBLE 1 και έλαβαν υποδόρια συντήρηση με vedolizumab, το ποσοστό κλινικής ύφεσης μετά από 100 εβδομάδες θεραπείας ήταν 75,4% (52/69).
Μεταξύ των ασθενών που ολοκλήρωσαν τη VISIBLE 1 και έλαβαν ενδοφλέβια συντήρηση με vedolizumab, το ποσοστό κλινικής ύφεσης μετά από 100 εβδομάδες θεραπείας (52 εβδομάδες ενδοφλέβιας θεραπείας και 48 εβδομάδες υποδόριας θεραπείας) ήταν 68,6% (24/35).
Οι ασθενείς στη VISIBLE 1 στους οποίους δεν επιτεύχθηκε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6 έλαβαν μια τρίτη δόση 300 mg vedolizumab με ενδοφλέβια έγχυση την εβδομάδα 6. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν μια τρίτη δόση 300 mg vedolizumab με ενδοφλέβια έγχυση την εβδομάδα 6, επιτεύχθηκε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 14 σε ποσοστό 79,7% (114/143). Οι ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 14 ήταν επιλέξιμοι να ενταχθούν στη μελέτη ανοικτής επισήμανσης και να λάβουν υποδόριο vedolizumab 108 mg κάθε 2 εβδομάδες. Μεταξύ αυτών των ασθενών, μετά από 62 εβδομάδες θεραπείας (14 εβδομάδες ενδοφλέβιας θεραπείας και
48 εβδομάδες υποδόριας θεραπείας), το ποσοστό κλινικής ύφεσης ήταν 35,5% (38/107).
Οι ασθενείς στη VISIBLE 1 που διέκοψαν πρόωρα λόγω αποτυχίας της θεραπείας ήταν επίσης επιλέξιμοι να ενταχθούν στη μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης και να λαμβάνουν υποδόριο
vedolizumab 108 mg κάθε εβδομάδα. Μετά από 48 εβδομάδες υποδόριας θεραπείας στη μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης, το ποσοστό κλινικής ύφεσης ήταν 16,0% (4/25).
Νόσος του Crohn – vedolizumab για υποδόρια χορήγηση
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ενδοφλέβιου vedolizumab για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ενεργό νόσο του Crohn (βαθμολογία 220 έως 450 σύμφωνα με τον Δείκτη Ενεργότητας της νόσου του Crohn [CDAI]) αξιολογήθηκαν σε 2 μελέτες (GEMINI 2 και 3). Οι ασθενείς που είχαν ενταχθεί είχαν αποτύχει σε 1 τουλάχιστον συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των κορτικοστεροειδών, ανοσοτροποποιητικών ή/και ανταγωνιστών TNFα (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν ανταποκρίθηκαν πρωτογενώς). Επιτρεπόταν η ταυτόχρονη χορήγηση σταθερών δόσεων από του στόματος κορτικοστεροειδών, ανοσοτροποποιητικών και αντιβιοτικών.
Η μελέτη GEMINI 2 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που αξιολόγησε τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 6 και την εβδομάδα 52. Οι ασθενείς (n = 368) τυχαιοποιήθηκαν με διπλά-τυφλό τρόπο (3:2) προκειμένου να λάβουν 2 δόσεις vedolizumab 300 mg ή εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 0 και την εβδομάδα 2. Τα 2 πρωτεύοντα τελικά σημεία ήταν η αναλογία ασθενών με κλινική ύφεση (ορίζεται ως βαθμολογία CDAI
≤ 150 βαθμούς) την εβδομάδα 6 και η αναλογία ασθενών με βελτιωμένη κλινική ανταπόκριση (ορίζεται ως μείωση της βαθμολογίας CDAI ≥ 100 βαθμούς από την τιμή αναφοράς) την εβδομάδα 6 (βλ. Πίνακα 6).
Η μελέτη GEMINI 2 συνίστατο σε 2 ομάδες ασθενών που ελάμβαναν vedolizumab τις εβδομάδες 0 και 2: Στην ομάδα 1 οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε vedolizumab 300 mg είτε εικονικό φάρμακο με διπλά-τυφλό τρόπο και στην ομάδα 2 οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με vedolizumab 300 mg με ανοικτή χορήγηση. Για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 52, 461 ασθενείς από τις ομάδες 1 και 2, οι οποίοι υποβάλλονταν σε θεραπεία με vedolizumab και στους οποίους είχε επιτευχθεί κλινική ανταπόκριση (ορίστηκε ως μείωση κατά
≥ 70 σημεία της βαθμολογίας CDAI από την τιμή αναφοράς) την εβδομάδα 6 τυχαιοποιήθηκαν με διπλά-τυφλό τρόπο (1:1:1) σε 1 από τα παρακάτω θεραπευτικά σχήματα που ξεκίνησε την εβδομάδα 6: vedolizumab 300 mg κάθε 8 εβδομάδες, vedolizumab 300 mg κάθε 4 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο κάθε 4 εβδομάδες. Οι ασθενείς που εμφάνισαν κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6 χρειάστηκε να ξεκινήσουν σταδιακή μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών. Το
πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η αναλογία ασθενών με κλινική ύφεση την εβδομάδα 52 (βλ. Πίνακα 7).
Η μελέτη GEMINI 3 ήταν η δεύτερη τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 6 και την εβδομάδα 10 στην υποομάδα ασθενών οι οποίοι είχαν αποτύχει σε τουλάχιστον 1 συμβατική θεραπεία και σε θεραπεία με ανταγωνιστή TNFα (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν ανταποκρίθηκαν πρωτογενώς) καθώς και στο γενικό πληθυσμό, που περιελάμβανε επίσης ασθενείς οι οποίοι είχαν αποτύχει σε
1 συμβατική θεραπεία τουλάχιστον και δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με ανταγωνιστή TNFα. Οι ασθενείς (n = 416), οι οποίοι κατά περίπου 75% ήταν ασθενείς που είχαν αποτύχει σε θεραπεία με ανταγωνιστή TNFα, τυχαιοποιήθηκαν με διπλά-τυφλό τρόπο (1:1), προκειμένου να λάβουν είτε vedolizumab 300 mg είτε εικονικό φάρμακο τις εβδομάδες 0, 2 και 6. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η αναλογία ασθενών με κλινική ύφεση την εβδομάδα 6 στον υποπληθυσμό που είχε αποτύχει στη θεραπεία με ανταγωνιστή TNFα. Όπως σημειώνεται στον Πίνακα 6, παρόλο που το πρωτεύον τελικό σημείο δεν επιτεύχθηκε, οι επεξηγηματικές αναλύσεις δείχνουν ότι παρατηρήθηκαν κλινικώς σημαντικά αποτελέσματα.
| Πίνακας 6. Αποτελέσματα των μελετών GEMINI 2 και 3 για την αποτελεσματικότητα την εβδομάδα 6 και την εβδομάδα 10 | ||
| Τελικό σημείο μελέτης | Εικονικό φάρμακο | Vedolizumab IV |
| Μελέτη GEMINI 2 | ||
| Κλινική ύφεση, εβδομάδα 6 | ||
| Συνολικά | 7% (n = 148) | 15%* (n = 220) |
| Πίνακας 6. Αποτελέσματα των μελετών GEMINI 2 και 3 για την αποτελεσματικότητα τηνεβδομάδα 6 και την εβδομάδα 10 | ||
| Αποτυχία σε ανταγωνιστή(ές) TNFα | 4% (n = 70) | 11% (n = 105) |
| Χωρίς θεραπεία με ανταγωνιστή(ές) TNFα | 9% (n = 76) | 17% (n = 109) |
| Βελτιωμένη κλινική ανταπόκριση, εβδομάδα 6 | ||
| Συνολικά | 26% (n = 148) | 31%† (n = 220) |
| Αποτυχία σε ανταγωνιστή(ές) TNFα | 23% (n = 70) | 24% (n = 105) |
| Χωρίς θεραπεία με ανταγωνιστή(ές) TNFα | 30% (n = 76) | 42% (n = 109) |
| Μεταβολή CRP ορού από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 6, διάμεση (µg/ml) | ||
| Συνολικά‡ | -0,5 (n = 147) | -0,9 (n = 220) |
| Μελέτη GEMINI 3 | ||
| Κλινική ύφεση, εβδομάδα 6 | ||
| Συνολικά‡ | 12% (n = 207) | 19% (n = 209) |
| Αποτυχία σε ανταγωνιστή(ές) TNFα¶ | 12% (n = 157) | 15%§ (n = 158) |
| Χωρίς θεραπεία με ανταγωνιστή(ές) TNFα | 12% (n = 50) | 31% (n = 51) |
| Κλινική ύφεση, εβδομάδα 10 | ||
| Συνολικά | 13% (n = 207) | 29% (n = 209) |
| Αποτυχία σε ανταγωνιστή(ές) TNFα¶,‡ | 12% (n = 157) | 27% (n = 158) |
| Χωρίς θεραπεία με ανταγωνιστή(ές) TNFα | 16% (n = 50) | 35% (n = 51) |
| Παρατεταμένη κλινική ύφεση#,¶ | ||
| Συνολικά | 8% (n = 207) | 15% (n = 209) |
| Αποτυχία σε ανταγωνιστή(ές) TNFα¶,‡ | 8% (n = 157) | 12% (n = 158) |
| Χωρίς θεραπεία με ανταγωνιστή(ές) TNFα | 8% (n = 50) | 26% (n = 51) |
| Βελτιωμένη κλινική ανταπόκριση, εβδομάδα 6 | ||
| Συνολικά^ | 23% (n = 207) | 39% (n = 209) |
| Αποτυχία σε ανταγωνιστή(ές) TNFα‡ | 22% (n = 157) | 39% (n = 158) |
| Χωρίς θεραπεία με ανταγωνιστή(ές) TNFα^ | 24% (n = 50) | 39% (n = 51) |
| *p < 0,05†μη στατιστικά σημαντική‡δευτερεύον τελικό σημείο που προβάλλεται ως επεξηγηματικό από την προκαθορισμένη διαδικασία στατιστικού ελέγχου§μη στατιστικά σημαντική, τα υπόλοιπα τελικά σημεία επομένως δεν εξετάστηκαν στατιστικά¶n = 157 για το εικονικό φάρμακο και n = 158 για το vedolizumab#Παρατεταμένη κλινική ύφεση: κλινική ύφεση τις εβδομάδες 6 και 10^Επεξηγηματικό Τελικό Σημείο | ||
| Πίνακας 7. Αποτελέσματα της μελέτης GEMINI 2 για την αποτελεσματικότητα τηνεβδομάδα 52 | |||
| Εικονικό φάρμακο n = 153* | Vedolizumab IVκάθε 8 εβδομάδεςn = 154 | Vedolizumab IVκάθε 4 εβδομάδεςn = 154 | |
| Κλινική ύφεση | 22% | 39%† | 36%‡ |
| Βελτιωμένη κλινική ανταπόκριση | 30% | 44%‡ | 45%‡ |
| Κλινική ύφεση χωρίςκορτικοστεροειδή§ | 16% | 32%‡ | 29%‡ |
| Διαρκής κλινική ύφεση¶ | 14% | 21% | 16% |
| *Η ομάδα εικονικού φαρμάκου περιλαμβάνει τα υποκείμενα που ελάμβαναν vedolizumab την εβδομάδα 0 και την εβδομάδα 2 και τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εικονικό φάρμακο από την εβδομάδα 6 έως την εβδομάδα 52.†p < 0,001‡p < 0,05§Κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή: Ασθενείς που χρησιμοποιούσαν κορτικοστεροειδή από του στόματος στην περίοδο αναφοράς, οι οποίοι είχαν διακόψει τα κορτικοστεροειδή από την εβδομάδα 6 και εμφάνισαν κλινική ύφεση την εβδομάδα 52. Οι αριθμοί ασθενών ήταν n = 82 για το εικονικό φάρμακο, n = 82 για το vedolizumab κάθε 8 εβδομάδες και n = 80 για το vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες¶Διαρκής κλινική ύφεση: Κλινική ύφεση σε ποσοστό ≥ 80% των επισκέψεων της μελέτης συμπεριλαμβανομένης της τελευταίας επίσκεψης (εβδομάδα 52) | |||
Επεξηγηματικές αναλύσεις εξέτασαν τις επιδράσεις της ταυτόχρονης θεραπείας με κορτικοστεροειδή και ανοσοτροποποιητικά στην επαγωγή ύφεσης με χρήση vedolizumab. Η συνδυαστική θεραπεία, κυρίως με ταυτόχρονη λήψη κορτικοστεροειδών, φάνηκε να είναι περισσότερο αποτελεσματική στην επαγωγή ύφεσης της νόσου του Crohn απ' ό,τι η απλή θεραπεία με vedolizumab ή η ταυτόχρονη λήψη ανοσοτροποποιητικών, η οποία κατέδειξε μικρότερη διαφορά από το εικονικό φάρμακο ως προς το ποσοστό ύφεσης. Το ποσοστό κλινικής ύφεσης στη μελέτη GEMINI 2 κατά την εβδομάδα 6 ήταν 10% (διαφορά από το εικονικό φάρμακο 2%, 95% CI: -6, 10) στην περίπτωση χορήγησης χωρίς κορτικοστεροειδή σε σύγκριση με ποσοστό 20% (διαφορά από εικονικό φάρμακο 14%, 95%
CI: -1, 29) στην περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης με κορτικοστεροειδή. Στη μελέτη GEMINI 3 κατά τις εβδομάδες 6 και 10, τα αντίστοιχα ποσοστά κλινικής ύφεσης ήταν 18% (διαφορά από το εικονικό φάρμακο 3%, 95% CI: -7, 13) και 22% (διαφορά από εικονικό φάρμακο 8%, 95% CI: -3, 19) στην περίπτωση χορήγησης χωρίς κορτικοστεροειδή σε σύγκριση με ποσοστό 20% (διαφορά από το εικονικό φάρμακο 11%, 95% CI: 2, 20) και 35% (διαφορά από το εικονικό φάρμακο 23%, 95% CI: 12, 33), αντίστοιχα, στην περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης με κορτικοστεροειδή. Οι παραπάνω επιδράσεις παρατηρήθηκαν ανεξάρτητα από την ταυτόχρονη χορήγηση ή μη χορήγηση ανοσοτροποποιητικών.
Επεξηγηματικές αναλύσεις παρέχουν πρόσθετα δεδομένα για τους βασικούς υποπληθυσμούς που μελετήθηκαν. Στην GEMINI 2, περίπου οι μισοί ασθενείς είχαν ήδη αποτύχει σε θεραπεία με ανταγωνιστή TNFα. Μεταξύ αυτών των ασθενών, στο 28% που ελάμβανε vedolizumab κάθε
8 εβδομάδες, στο 27% που ελάμβανε vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες και στο 13% που ελάμβανε εικονικό φάρμακο, επετεύχθη κλινική ύφεση την εβδομάδα 52. Η αυξημένη κλινική ανταπόκριση επιτεύχθηκε σε ποσοστά 29%, 38%, 21%, αντίστοιχα, και η κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή επιτεύχθηκε σε ποσοστά 24%, 16%, 0%, αντίστοιχα.
Οι ασθενείς που δεν κατόρθωσαν να δείξουν ανταπόκριση την εβδομάδα 6 στη μελέτη GEMINI 2 παρέμειναν στη μελέτη και ελάμβαναν vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες. Αυξημένη κλινική ανταπόκριση παρατηρήθηκε την εβδομάδα 10 και την εβδομάδα 14 για μεγαλύτερες αναλογίες των ασθενών που ελάμβαναν vedolizumab (16% και 22%, αντίστοιχα) συγκριτικά με τα ποσοστά ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο (7% και 12%, αντίστοιχα). Δεν υπήρχε κλινικά σημαντική διαφορά της κλινικής ύφεσης μεταξύ των ομάδων θεραπείας σε αυτά τα χρονικά σημεία. Οι αναλύσεις κλινικής ύφεσης την εβδομάδα 52 σε ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν την εβδομάδα 6, αλλά πέτυχαν ανταπόκριση την εβδομάδα 10 ή την εβδομάδα 14, υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς με νόσο του Crohn που δεν ανταποκρίνονται μπορεί να ωφεληθούν από μια δόση vedolizumab την εβδομάδα 10.
Η επεξηγηματική ανάλυση έδειξε ότι κλινικά σημαντικές βελτιώσεις παρατηρήθηκαν στις ομάδες που ελάμβαναν vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες και κάθε 8 εβδομάδες στη μελέτη GEMINI 2 και οι βελτιώσεις ήταν σημαντικά μεγαλύτερες σε σύγκριση με εκείνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου από την τιμή αναφοράς μέχρι την εβδομάδα 52 στις βαθμολογίες των ερωτηματολογίων EQ-5D και EQ-5D VAS, στη συνολική βαθμολογία του IBDQ και στις υποκλίμακες του IBDQ για τα εντερικά συμπτώματα και τη συστηματική λειτουργία του εντέρου.
Μελέτη επέκτασης
Οι ασθενείς που απώλεσαν την ανταπόκριση στο vedolizumab όταν υποβάλλονταν σε θεραπεία κάθε 8 εβδομάδες στη μελέτη GEMINI 2 είχαν τη δυνατότητα να συμμετάσχουν σε μια ανοικτή μελέτη επέκτασης και να λαμβάνουν vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες. Σε αυτούς τους ασθενείς, η κλινική ύφεση επιτεύχθηκε στο 23% των ασθενών την εβδομάδα 28 και στο 32% των ασθενών την εβδομάδα 52.
Οι ασθενείς που πέτυχαν κλινική ανταπόκριση ύστερα από λήψη του vedolizumab τις εβδομάδες 0 και 2 και κατόπιν τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο (για 6 έως 52 εβδομάδες) και απώλεσαν την ανταπόκρισή τους είχαν τη δυνατότητα να συμμετάσχουν στην ανοικτή μελέτη επέκτασης και να λαμβάνουν vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες. Σε αυτούς τους ασθενείς, η κλινική ύφεση επιτεύχθηκε στο 46% των ασθενών σε διάστημα μέχρι 28 εβδομάδων και στο 41% των ασθενών σε διάστημα μέχρι 52 εβδομάδων.
Σε αυτήν την ανοικτή μελέτη επέκτασης, κλινική ύφεση και κλινική ανταπόκριση παρατηρήθηκαν σε ασθενείς για μέχρι 196 εβδομάδες.
Νόσος του Crohn - vedolizumab για υποδόρια χορήγηση
Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του υποδόριου vedolizumab για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ενεργή νόσο του Crohn (βαθμολογία CDAI 220 έως 450) καταδείχθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που αξιολόγησε τα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας την εβδομάδα 52 (VISIBLE 2). Στη VISIBLE 2, οι ασθενείς που εντάχθηκαν (n = 644) είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση, απώλεια της ανταπόκρισης ή δυσανεξία σε τουλάχιστον μία συμβατική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των θεραπειών με κορτικοστεροειδή, με ανοσοτροποποιητικά ή/και με ανταγωνιστές του TNFα (συμπεριλαμβανομένων των πρωτογενώς μη ανταποκρινόμενων ασθενών). Επιτρεπόταν η συγχορήγηση σταθερών δόσεων από του στόματος αμινοσαλικυλικών, κορτικοστεροειδών ή/και ανοσοτροποποιητικών.
Οι ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε κλινική ανταπόκριση στη μελέτη ανοικτής επισήμανσης με ενδοφλέβιο vedolizumab την εβδομάδα 6 ήταν επιλέξιμοι για τυχαιοποίηση. Για την αξιολόγηση των τελικών σημείων της εβδομάδας 52, 409 ασθενείς (64%) τυχαιοποιήθηκαν και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διπλά τυφλό τρόπο (2:1) προκειμένου να λάβουν 108 mg υποδόριου vedolizumab
(n = 275) ή υποδόριο εικονικό φάρμακο (n = 134) κάθε 2 εβδομάδες.
Τα δημογραφικά δεδομένα αναφοράς ήταν παρόμοια για την ομάδα ασθενών υπό vedolizumab και για την ομάδα ασθενών υπό εικονικό φάρμακο. Η CDAI αναφοράς ήταν > 330 (σοβαρή νόσος του Crohn) σε ποσοστό περίπου 41% και ≤ 330 (μέτρια νόσος του Crohn) σε ποσοστό περίπου 59% του συνολικού πληθυσμού της μελέτης.
Αρχίζοντας την εβδομάδα 6, οι ασθενείς στους οποίους είχε επιτευχθεί κλινική ανταπόκριση (οριζόμενη ως μείωση της βαθμολογίας CDAI ≥ 70 βαθμών από την τιμή αναφοράς) και που ελάμβαναν κορτικοστεροειδή, απαιτείτο να αρχίσουν σχήμα προοδευτικής μείωσης των κορτικοστεροειδών. Πρωτεύον τελικό σημείο ήταν το ποσοστό ασθενών με κλινική ύφεση (βαθμολογία CDAI ≤ 150) την εβδομάδα 52. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν το ποσοστό ασθενών με βελτιωμένη κλινική ανταπόκριση (μείωση ≥ 100 βαθμών στη βαθμολογία CDAI από την τιμή αναφοράς) την εβδομάδα 52, το ποσοστό ασθενών με ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή (ασθενείς που χρησιμοποιούσαν από του στόματος κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη και διέκοψαν τα κορτικοστεροειδή και βρίσκονταν σε κλινική ύφεση) την εβδομάδα 52 και το ποσοστό ασθενών χωρίς προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα στους οποίους είχε επιτευχθεί κλινική ύφεση (βαθμολογία CDAI ≤ 150) την εβδομάδα 52.
Ο πίνακας 8 παρουσιάζει τα αξιολογημένα αποτελέσματα για τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία.
| Πίνακας 8. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας εβδομάδας 52 της VISIBLE 2 | ||||
| Τελικό σημείο* | Εικονικό φάρμακ ο†n = 134 | VedolizumabSC 108 mgκάθε2 εβδομάδεςn = 275 | Εκτίμηση‡ της διαφοράς θεραπείας (95% CI)vedolizumab SCέναντι εικονικού φαρμάκου | Τιμή p‡ |
| Κλινική ύφεση§ | 34,3% | 48,0% | 13,7 (3,8, 23,7) | p = 0,008 |
| Βελτιωμένη κλινική ανταπόκριση# | 44,8% | 52,0% | 7,3 (-3,0, 17,5) | p = 0,167(ΜΣ) |
| Κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή** | 18,2% | 45,3% | 27,1 (11,9, 42,3) | p = 0,002‡‡ |
| Κλινική ύφεση σε ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFᆆ | 42,9% | 48,6% | 4,3 (-11,6, 20,3) | p = 0,591‡‡ |
| *Τα τελικά σημεία παρουσιάζονται με τη σειρά που διεξάχθηκε η δοκιμή σταθερής ακολουθίας για έλεγχο του σφάλματος τύπου 1 στο 5%†Η ομάδα εικονικού φαρμάκου περιλαμβάνει εκείνα τα υποκείμενα που έλαβαν ενδοφλέβιο vedolizumab την εβδομάδα 0 και την εβδομάδα 2 και τυχαιοποιήθηκαν για την λήψη εικονικού φαρμάκου από την εβδομάδα 6 έως την εβδομάδα 52.‡Η εκτίμηση της διαφοράς θεραπείας και η τιμή p για όλα τα τελικά σημεία βασίζεται στη μέθοδο Cochrane-Mantel-Haenszel§Κλινική ύφεση: Βαθμολογία CDAI ≤ 150 την εβδομάδα 52#Βελτιωμένη κλινική ανταπόκριση: μείωση της βαθμολογίας CDAI ≥ 100 βαθμούς από την τιμή αναφοράς (εβδομάδα 0) την εβδομάδα 52**Κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή: Οι ασθενείς που χρησιμοποιούσαν από του στόματος κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη και διέκοψαν τα κορτικοστεροειδή και βρίσκονταν σε κλινική ύφεση την εβδομάδα 52. Οι αριθμοί ασθενών που χρησιμοποιούσαν από του στόματος κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη ήταν n = 44 για το εικονικό φάρμακο και n = 95 για το υποδόριο vedolizumab.††Κλινική ύφεση (βαθμολογία CDAI ≤ 150, την εβδομάδα 52) σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα (n = 63 εικονικό φάρμακο, n = 107 υποδόριο vedolizumab)‡‡ονομαστική τιμή pΜΣ = μη σημαντικό (αμφίπλευρη τιμή p > 0,05) | ||||
Τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία αναλύθηκαν σε υποομάδες ασθενών που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα (42%, n = 170), ασθενών που είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα (51%, n = 210) και ασθενών με προηγούμενη έκθεση σε θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα που, όμως, δεν είχαν παρουσιάσει αποτυχία της θεραπείας (7%, n = 29). Τα αποτελέσματα των ασθενών της μελέτης που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο και υποδόριο vedolizumab σε αυτές τις υποομάδες παρουσιάζονται στους Πίνακες 9 και 10.
| Πίνακας 9. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας εβδομάδας 52 σε ασθενείς που δεν είχανλάβει προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα στη VISIBLE 2 | |||
| Τελικό σημείο | Εικονικό φάρμακοn = 63 | Vedolizumab SC 108 mgκάθε 2 εβδομάδεςn = 107 | Διαφορά θεραπείας (95% CI)Vedolizumab SC έναντι εικονικού φαρμάκου |
| Κλινική ύφεση | 42,9% | 48,6% | 4,3 (-11,6, 20,3) |
| Βελτιωμένη κλινική ανταπόκριση | 47,6% | 54,2% | 4,4 (-11,6, 20,3) |
| Κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή** | 18,2% | 41,0% | 22,8 (-3,2, 46,8) |
| **Οι ασθενείς που δεν είχαν λάβει καμία προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα και χρησιμοποιούσαν από του στόματος κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη ήταν n = 22 για το εικονικό φάρμακοκαι n = 39 για το υποδόριο vedolizumab | |||
| Πίνακας 10. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας εβδομάδας 52 σε ασθενείς που είχαναποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα στη VISIBLE 2 | |||
| Τελικό σημείο | Εικονικό φάρμακο n = 59 | Vedolizumab SC 108 mgκάθε 2 εβδομάδεςn = 151 | Διαφορά θεραπείας (95% CI)Vedolizumab SC έναντι εικονικού φαρμάκου |
| Κλινική ύφεση | 28,8% | 46,4% | 17,6 (3,8, 31,4) |
| Βελτιωμένη κλινική ανταπόκριση | 45,8% | 49,0% | 3,2 (-11,8, 18,2) |
| Κλινική ύφεση χωρίς κορτικοστεροειδή** | 15,0% | 46,2% | 31,2 (5,2, 54,5) |
| **Οι ασθενείς που είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με ανταγωνιστή του TNFα και χρησιμοποιούσαν από στόματος κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη ήταν n = 20 για το εικονικό φάρμακο και n = 52 για το υποδόριο vedolizumab | |||
H HRQOL αξιολογήθηκε μέσω του IBDQ, ενός ειδικού εργαλείου για τη συγκεκριμένη νόσο, και του EQ-5D (συμπεριλαμβανομένου του EQ-5D VAS), που αποτελεί γενικό δείκτη μέτρησης. Η παραγωγικότητα στην εργασία αξιολογήθηκε μέσω του WPAI-CD. Οι ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με υποδόριο vedolizumab διατήρησαν βελτιώσεις στις βαθμολογίες IBDQ, EQ-5D και WPAI-CD την εβδομάδα 52 σε μεγαλύτερο βαθμό από ό,τι οι ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Μελέτη επέκτασης
Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη VISIBLE 2 ήταν επιλέξιμοι να ενταχθούν σε μια μελέτη επέκτασης, ανοιχτής επισήμανσης για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της θεραπείας με υποδόριο vedolizumab σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα ή νόσο του Crohn.
Η κλινική ύφεση στη μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης ορίστηκε ως βαθμολογία στον δείκτη
Harvey-Bradshaw (HBI) < 4 βαθμών.
Σε αυτήν τη μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης, κλινική ύφεση παρατηρήθηκε σε ασθενείς με νόσο του Crohn για έως και 264 εβδομάδες.
Μεταξύ των ασθενών που ολοκλήρωσαν τη VISIBLE 2 και έλαβαν υποδόρια συντήρηση με vedolizumab, το ποσοστό κλινικής ύφεσης μετά από 100 εβδομάδες θεραπείας (ενδοφλέβια επαγωγή, ακολουθούμενη από υποδόρια συντήρηση) στη μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης ήταν 58,2% (92/158).
Οι ασθενείς στη VISIBLE 2 στους οποίους δεν επιτεύχθηκε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 6
έπρεπε να λάβουν μια τρίτη δόση vedolizumab 300 mg με ενδοφλέβια έγχυση την εβδομάδα 6.
Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν μια τρίτη δόση vedolizumab 300 mg με ενδοφλέβια έγχυση την εβδομάδα 6, επιτεύχθηκε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 14 σε ποσοστό 65,1% (125/192). Οι ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε κλινική ανταπόκριση την εβδομάδα 14 ήταν επιλέξιμοι να ενταχθούν στη μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης και να λαμβάνουν υποδόριο vedolizumab 108 mg κάθε 2 εβδομάδες. Μεταξύ αυτών των ασθενών, μετά από 62 εβδομάδες θεραπείας
(14 εβδομάδες ενδοφλέβιας θεραπείας και 48 εβδομάδες υποδόριας θεραπείας), το ποσοστό κλινικής ύφεσης ήταν 49,2% (58/118).
Οι ασθενείς στη VISIBLE 2 που διέκοψαν πρόωρα λόγω αποτυχίας της θεραπείας ήταν επίσης επιλέξιμοι να ενταχθούν στη μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης και να λαμβάνουν υποδόριο vedolizumab 108 mg κάθε εβδομάδα. Μετά από 48 εβδομάδες υποδόριας θεραπείας στη μελέτη επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης, το ποσοστό κλινικής ύφεσης ήταν 17,6% (12/68).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το vedolizumab σε 1 ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην ελκώδη κολίτιδα και τη νόσο του Crohn (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η φαρμακοκινητική του vedolizumab για μία και για πολλαπλές δόσεις έχει μελετηθεί σε υγιή υποκείμενα και σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ελκώδη κολίτιδα ή νόσο του Crohn.
Απορρόφηση
Στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν 300 mg ενδοφλέβιου vedolizumab ως ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών τις εβδομάδες 0 και 2, οι μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις στον ορό την εβδομάδα 6 ήταν 27,9 µg/ml (SD ± 15,51) στην ελκώδη κολίτιδα και 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) στη νόσο του Crohn. Σε μελέτες με ενδοφλέβιο vedolizumab, αρχίζοντας την εβδομάδα 6, οι ασθενείς ελάμβαναν 300 mg ενδοφλέβιου vedolizumab κάθε 8 ή 4 εβδομάδες. Σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, οι μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στον ορό ήταν 11,2 µg/ml (SD ± 7,24) και 38,3 µg/ml (SD ± 24,43), αντίστοιχα. Σε ασθενείς με νόσο του Crohn, οι μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στον ορό ήταν 13,0 µg/ml (SD ± 9,08) και 34,8 µg/ml (SD ± 22,55), αντίστοιχα.
Σε μελέτες σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα ή νόσο του Crohn που ελάμβαναν υποδόριο vedolizumab, αρχίζοντας την εβδομάδα 6, οι ασθενείς ελάμβαναν 108 mg υποδόριου vedolizumab κάθε
2 εβδομάδες. Οι διάμεσες συγκεντρώσεις στον ορό σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 35,8 µg/ml (SD ± 15,2) σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα και 31,4 µg/ml (SD ± 14,7) σε ασθενείς με νόσο του Crohn. Η βιοδιαθεσιμότητα του vedolizumab μετά από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση 108 mg σε σχέση με την εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση ήταν περίπου 75%. Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (tmax) ήταν 7 ημέρες (εύρος 3 έως 14 ημέρες) και η διάμεση μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) ήταν 15,4 μg/ml (SD ± 3,2).
Κατανομή
Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού υποδεικνύουν ότι ο όγκος κατανομής του vedolizumab είναι περίπου 5 λίτρα. Η σύνδεση του vedolizumab με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν έχει αξιολογηθεί. Το vedolizumab είναι ένα θεραπευτικό μονοκλωνικό αντίσωμα και δεν αναμένεται να συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Το vedolizumab δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Όταν το vedolizumab 450 mg χορηγήθηκε ενδοφλέβια δεν ανιχνεύτηκε στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό υγιών υποκειμένων.
Αποβολή
Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις στον πληθυσμό βάσει ενδοφλέβιων και υποδόριων δεδομένων δείχνουν ότι η κάθαρση του vedolizumab είναι περίπου 0,162 l/ημέρα (μέσω γραμμικού μονοπατιού αποβολής) και η ημιζωή στον ορό 26 ημέρες. Η ακριβής οδός αποβολής του vedolizumab δεν είναι γνωστή. Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις στον πληθυσμό δείχνουν ότι ενώ η χαμηλή αλβουμίνη, το υψηλότερο βάρος σώματος και η προηγούμενη θεραπεία με αντι-TNF φάρμακα μπορούν να αυξήσουν την κάθαρση του vedolizumab, η έκταση των επιδράσεών τους δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
Γραμμικότητα
Το vedolizumab παρουσίασε γραμμική φαρμακοκινητική σε συγκεντρώσεις ορού πάνω από
1 mcg/ml.
Ειδικοί πληθυσμοί
Η ηλικία δεν επηρεάζει την κάθαρση του vedolizumab σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn με βάση τις φαρμακοκινητικές αναλύσεις στον πληθυσμό. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί τυπικές μελέτες για να εξεταστούν οι επιδράσεις της νεφρικής ή της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του vedolizumab.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ENTYVIO 108MG/0.68ML
Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό (E 330) Κιτρικό νάτριο διυδρικό (E 331) L-ιστιδίνη
L-ιστιδίνη μονοϋδροχλωρική L-αργινίνη υδροχλωρική Πολυσορβικό 80 (E 433) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C-8 °C). Διατηρείτε τις προγεμισμένες σύριγγες ή τις προγεμισμένες συσκευές τύπου πένας στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύονται από το φως.
Μην καταψύχετε.
Εάν χρειάζεται, μία μεμονωμένη προγεμισμένη σύριγγα ή προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μπορεί να παραμείνει εκτός ψυγείου προστατευμένη από το φως σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25 °C) για έως 7 ημέρες. Μη χρησιμοποιείτε την προγεμισμένη σύριγγα ή την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, εάν έχει παραμείνει εκτός ψυγείου για περισσότερες από 7 ημέρες.
Entyvio 108 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Ενέσιμο διάλυμα σε σύριγγα 1 ml από γυαλί τύπου Ι με σταθερή, λεπτού τοιχώματος βελόνα
27 gauge, 1,27 cm. Η σύριγγα έχει ένα ελαστικό κάλυμμα βελόνας έγκλειστο σε πλαστικό κέλυφος και ελαστικό πώμα εισχώρησης.
Η προγεμισμένη σύριγγα υποδόριου vedolizumab αποτελεί σύστημα χορήγησης φαρμάκου μίας δόσης με εκτέλεση της ένεσης με το χέρι. Κάθε προγεμισμένη σύριγγα διαθέτει μια συσκευή ασφαλείας που ενεργοποιείται για την επέκταση και ασφάλιση ενός κάλυκα πάνω από τη βελόνα, μόλις ολοκληρωθεί η ένεση.
Συσκευασίες 1 ή 2 προγεμισμένων συριγγών και πολλαπλές συσκευασίες των 6 (6 συσκευασίες της 1) προγεμισμένων συρίγγων.
Entyvio 108 mg ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας
Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας σε σύριγγα 1 ml από γυαλί τύπου Ι με σταθερή, λεπτού τοιχώματος, βελόνα 27 gauge, 1,27 cm. Η σύριγγα έχει ένα ελαστικό κάλυμμα βελόνας έγκλειστο σε πλαστικό κέλυφος και ελαστικό πώμα εισχώρησης.
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας υποδόριου vedolizumab αποτελεί σύστημα χορήγησης φαρμάκου μίας δόσης με εκτέλεση της ένεσης με μηχανικό τρόπο. Κάθε προγεμισμένη συσκευή
τύπου πένας διαθέτει μια αυτοματοποιημένη θωράκιση βελόνας που επεκτείνεται και ασφαλίζει πάνω από τη βελόνα, μόλις η συσκευή απομακρυνθεί από τη θέση της ένεσης.
Συσκευασίες 1, 2 ή 6 προγεμισμένων συσκευών τύπου πένας. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Οδηγίες για τη χορήγηση
Αφού βγάλετε την προγεμισμένη σύριγγα ή την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας από το ψυγείο, περιμένετε 30 λεπτά πριν χορηγήσετε την ένεση, ώστε το διάλυμα να έρθει σε θερμοκρασία δωματίου.
Μην αφήνετε την προγεμισμένη σύριγγα ή την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας εκτεθειμένη στο άμεσο ηλιακό φως.
Μην καταψύχετε. Μην το χρησιμοποιείτε, αν έχει καταψυχθεί.
Ελέγξτε οπτικά το διάλυμα για σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Το διάλυμα πρέπει να είναι άχρωμο έως κίτρινο. Μη χρησιμοποιείτε μια προγεμισμένη σύριγγα ή προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας με ορατά σωματίδια ή αποχρωματισμό.
Κάθε προγεμισμένη σύριγγα ή προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας προορίζεται μόνο για μία χρήση.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.