ENVARSUS PR.TAB 4MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ENVARSUS 4MG/TAB
Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος σε ενήλικες λήπτες αλλομοσχεύματος νεφρού ή ήπατος.
Θεραπεία της απόρριψης αλλομοσχεύματος που είναι ανθεκτική στη θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα σε ενήλικες ασθενείς.
Το Envarsus είναι ένα σκεύασμα της τακρόλιμους που χορηγείται μία φορά ημερησίως από το στόμα. Η θεραπεία με τακρόλιμους πρέπει να γίνεται με προσεκτική παρακολούθηση από επαρκώς εκπαιδευμένο και εξοπλισμένο προσωπικό. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χορηγείται μόνον με ιατρική συνταγή, και οι αλλαγές στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία πρέπει να γίνονται μόνον από ιατρούς με εμπειρία στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία καθώς και την αντιμετώπιση ασθενών που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση.
Η ακούσια, χωρίς πρόθεση ή χωρίς επιτήρηση αλλαγή των σκευασμάτων άμεσης ή παρατεταμένης αποδέσμευσης της τακρόλιμους δεν είναι ασφαλής. Τέτοια αλλαγή μπορεί να οδηγήσει σε απόρριψη μοσχεύματος ή σε αυξημένα επεισόδια ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων της υπο- ή υπερ-ανοσοκαταστολής, εξαιτίας των κλινικά σχετιζόμενων διαφορών στη συστηματική έκθεση στην τακρόλιμους. Οι ασθενείς πρέπει να παραμένουν σε ένα σκεύασμα της τακρόλιμους με το αντίστοιχο ημερήσιο δοσολογικό σχήμα. Τροποποιήσεις στο σκεύασμα ή στη θεραπευτική αγωγή πρέπει να γίνονται μόνο υπό τη στενή επιτήρηση ειδικού στις μεταμοσχεύσεις (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Μετά την αλλαγή σε οποιοδήποτε εναλλακτικό σκεύασμα, θα πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος των θεραπευτικών επιπέδων του φαρμάκου και αναπροσαρμογή της δόσης προκειμένου να διασφαλιστεί η διατήρηση της συστηματικής έκθεσης στην τακρόλιμους.
Δοσολογία
Οι συνιστώμενες αρχικές δόσεις που αναφέρονται παρακάτω αποτελούν μόνο κατευθυντήρια γραμμή. Η τακρόλιμους χορηγείται συνήθως σε συνδυασμό με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες στην αρχική μετεγχειρητική περίοδο. Η δόση μπορεί να διαφέρει ανάλογα με την ανοσοκατασταλτική αγωγή που έχει επιλεγεί.
Η δοσολογία του Envarsus πρέπει κυρίως να βασίζεται στις κλινικές εκτιμήσεις της πιθανότητας απόρριψης και ανοχής κάθε ασθενούς ξεχωριστά, βοηθούμενη και από τον έλεγχο των επιπέδων στο αίμα (βλ. παρακάτω «Επίβλεψη θεραπείας φαρμάκου»). Εάν εμφανιστούν κλινικά σημεία απόρριψης, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο τροποποίησης της ανοσοκατασταλτικής αγωγής.
Καθώς η τακρόλιμους είναι μια ουσία με χαμηλό ποσοστό κάθαρσης, οι αναπροσαρμογές του δοσολογικού σχήματος μπορεί να διαρκέσουν αρκετές ημέρες πριν σταθεροποιηθεί η κατάσταση.
Για να ανασταλεί η απόρριψη του μοσχεύματος, πρέπει να διατηρηθεί η ανοσοκαταστολή. Επομένως, δεν υπάρχει περιορισμός στη διάρκεια της από του στόματος θεραπείας.
Οι δόσεις του Envarsus συνήθως μειώνονται στην περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Αλλαγές της κατάστασης του ασθενούς μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να μεταβάλλουν τη φαρμακοκινητική της τακρόλιμους και ενδέχεται να χρειαστούν περαιτέρω αναπροσαρμογές της δόσης.
Παράλειψη δόσης
Εάν ο ασθενής ξεχάσει να λάβει μια δόση, αυτή πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατό την ίδια ημέρα. Δεν πρέπει να ληφθεί διπλή δόση την επόμενη ημέρα.
Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος νεφρών
Η θεραπεία με Envarsus πρέπει να ξεκινά σε δόση 0,17 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη μία φορά ημερησίως, το πρωί. Η χορήγηση πρέπει να ξεκινά μέσα σε 24 ώρες από την ολοκλήρωση της χειρουργικής επέμβασης.
Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος ήπατος
Η θεραπεία με Envarsus πρέπει να ξεκινά σε δόση 0,11-0,13 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη μία φορά ημερησίως, το πρωί. Η χορήγηση πρέπει να ξεκινά μέσα σε 24 ώρες από την ολοκλήρωση της χειρουργικής επέμβασης.
Μετάβαση ασθενών που ακολουθούσαν θεραπεία με Prograf ή Advagraf σε Envarsus – ασθενείς που έλαβαν αλλομόσχευμα
Το Envarsus δεν μπορεί να εναλλάσσεται με άλλα φάρμακα που περιέχουν τακρόλιμους (άμεσης ή παρατεταμένης αποδέσμευσης) σε ισοδύναμες δόσεις.
Ασθενείς που έλαβαν αλλομόσχευμα, οι οποίοι έπαιρναν δόση Prograf δύο φορές ημερησίως (άμεσης αποδέσμευσης) ή Advagraf (μία φορά ημερησίως) και πρέπει να μεταβούν σε δόση Envarsus μία φορά ημερησίως, θα πρέπει να μεταβούν σε αναλογία συνολικής ημερήσιας δόσης 1:0,7 (mg:mg) και η δόση συντήρησης του Envarsus θα πρέπει να είναι επομένως κατά 30% χαμηλότερη από τη δόση του Prograf ή του Advagraf.
Σε σταθεροποιημένους ασθενείς που αλλάζουν από προϊόντα τακρόλιμους άμεσης αποδέσμευσης (δύο φορές ημερησίως) σε Envarsus (μία φορά ημερησίως) με συνολική ημερήσια δοσολογική βάση 1:0,7 (mg:mg), η μέση συστηματική έκθεση σε τακρόλιμους (AUC0-24) ήταν παρόμοια με εκείνη της τακρόλιμους άμεσης αποδέσμευσης. Η σχέση μεταξύ των ελάχιστων επιπέδων της τακρόλιμους (C24) και της συστηματικής έκθεσης (AUC0-24) για το Envarsus είναι παρόμοια με εκείνη της τακρόλιμους άμεσης αποδέσμευσης. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με μετάβαση ασθενών από Advagraf σε Envarsus, ωστόσο, τα δεδομένα από υγιείς εθελοντές υποδεικνύουν ότι ισχύει το ίδιο ποσοστό μετάβασης με αυτό της μετάβασης από Prograf σε Envarsus.
Κατά τη μετάβαση από προϊόντα τακρόλιμους άμεσης αποδέσμευσης (π.χ. καψάκια Prograf) ή από καψάκια Advagraf παρατεταμένης αποδέσμευσης σε Envarsus, τα ελάχιστα επίπεδα πρέπει να μετρώνται πριν από τη μετάβαση και σε διάστημα δύο εβδομάδων μετά τη μετάβαση. Προσαρμογές της δοσολογίας πρέπει να γίνονται για να διασφαλιστεί ότι διατηρείται παρόμοια συστηματική έκθεση μετά την αλλαγή. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι μαύροι ασθενείς ενδέχεται να χρειαστούν υψηλότερες δόσεις για να επιτευχθούν τα επιθυμητά ελάχιστα επίπεδα.
Μετάβαση από κυκλοσπορίνη σε τακρόλιμους
Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν οι ασθενείς μεταβαίνουν από θεραπεία με βάση την κυκλοσπορίνη σε θεραπεία με βάση την τακρόλιμους (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Δεν συνιστάται η συνδιασμένη χορήγηση κυκλοσπορίνης και τακρόλιμους. Η θεραπεία με τακρόλιμους πρέπει να ξεκινά αφού έχουν ληφθεί υπόψη οι συγκεντρώσεις κυκλοσπορίνης στο αίμα και η κλινική κατάσταση του ασθενούς. Η χορήγηση της δόσης πρέπει να καθυστερήσει εάν εμφανιστούν αυξημένα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο αίμα. Στην πράξη, η θεραπεία με τακρόλιμους ξεκινά 12 έως 24 ώρες μετά τη διακοπή της κυκλοσπορίνης. Η παρακολούθηση των επιπέδων της κυκλοσπορίνης στο αίμα πρέπει να συνεχίζεται μετά τη μετάβαση της θεραπείας, καθώς μπορεί να επηρεαστεί η κάθαρση της κυκλοσπορίνης.
Θεραπεία απόρριψης αλλομοσχεύματος
Για την αντιμετώπιση επεισοδίων απόρριψης έχουν χρησιμοποιηθεί αυξημένες δόσεις τακρόλιμους, συμπληρωματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή, καθώς και βραχυχρόνιες θεραπείες με μονο-
/πολυκλωνικά αντισώματα. Εάν παρατηρηθούν σημεία τοξικότητας, όπως σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.8), η δόση του Envarsus ενδέχεται να πρέπει να μειωθεί.
Θεραπεία της απόρριψης αλλομοσχεύματος ύστερα από μεταμόσχευση νεφρού ή ήπατος
Για μετάβαση από άλλα ανοσοκατασταλτικά σε τακρόλιμους μία φορά ημερησίως, η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει με την αρχική δόση από το στόμα που συνιστάται στη μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος αντίστοιχα, για προφύλαξη από την απόρριψη του μοσχεύματος.
Επίβλεψη θεραπείας φαρμάκου
Η δόση πρέπει κυρίως να βασίζεται σε κλινικές εκτιμήσεις της πιθανότητας απόρριψης και ανοχής κάθε ασθενούς ξεχωριστά, υποστηριζόμενη από επίβλεψη των ελάχιστων επιπέδων της τακρόλιμους στο ολικό αίμα.
Ως βοήθημα για τη βελτιστοποίηση της δόσης, διατίθενται διάφορες ανοσοεξετάσεις για τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων της τακρόλιμους στο ολικό αίμα. Οι συγκρίσεις των συγκεντρώσεων που αναφέρονται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και των μεμονωμένων τιμών που παρατηρούνται στην κλινική πράξη πρέπει να εκτιμώνται με προσοχή και γνώση των μεθόδων ανάλυσης που εφαρμόζονται. Στη σύγχρονη κλινική πράξη, η μέτρηση των επιπέδων ολικού αίματος γίνεται με μεθόδους ανοσοεξέτασης. Η συσχέτιση μεταξύ των ελάχιστων επιπέδων της τακρόλιμους και της συστηματικής έκθεσης (AUC0-24) είναι καλώς καθορισμένη και είναι παρόμοια μεταξύ του σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης και του Envarsus.
Τα ελάχιστα επίπεδα της τακρόλιμους στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται κατά την περίοδο μετά τη μεταμόσχευση. Τα ελάχιστα επίπεδα της τακρόλιμους στο αίμα πρέπει να προσδιορίζονται 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης του Envarsus, αμέσως πριν από την επόμενη δόση. Τα ελάχιστα επίπεδα της τακρόλιμους στο αίμα πρέπει επίσης να παρακολουθούνται στενά μετά τη μετάβαση από προϊόντα με τακρόλιμους, τις προσαρμογές της δόσης, τις αλλαγές του ανοσοκατασταλτικού σχήματος ή μετά τη συγχορήγηση ουσιών που μπορεί να διαφοροποιήσουν τις συγκεντρώσεις της τακρόλιμους στο ολικό αίμα (βλ. παράγραφο 4.5). Η συχνότητα της παρακολούθησης των επιπέδων του αίματος πρέπει να βασίζεται στις κλινικές ανάγκες. Καθώς η τακρόλιμους είναι μια ουσία με χαμηλό ποσοστό κάθαρσης, οι προσαρμογές του δοσολογικού σχήματος του Envarsus μπορεί να διαρκέσουν αρκετές ημέρες πριν επιτευχθεί η επιθυμητή σταθερή κατάσταση.
Δεδομένα κλινικών μελετών υποδεικνύουν ότι η πλειονότητα των ασθενών μπορεί να αντιμετωπιστεί επιτυχώς, εφόσον τα ελάχιστα επίπεδα της τακρόλιμους στο αίμα διατηρηθούν κάτω από 20 ng/ml.
Είναι αναγκαίο να λαμβάνεται υπόψη η κλινική κατάσταση του ασθενούς όταν ερμηνεύονται τα επίπεδα στο ολικό αίμα. Στην κλινική πράξη, τα ελάχιστα επίπεδα στο ολικό αίμα κυμαίνονται γενικά μεταξύ 5-20 ng/ml σε ασθενείς με μόσχευμα νεφρού κατά την πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο μετά τη μεταμόσχευση και μεταξύ 5-15 ng/ml κατά την επακόλουθη θεραπεία συντήρησης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς (> 65 ετών)
Δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμα στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι η δόση πρέπει να προσαρμόζεται στους ηλικιωμένους ασθενείς.
Ηπατική δυσλειτουργία
Μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία προκειμένου να διατηρηθούν τα ελάχιστα επίπεδα της τακρόλιμους στο αίμα εντός του συνιστώμενου εύρους τιμών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Καθώς η φαρμακοκινητική της τακρόλιμους δεν επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2), δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δοσολογίας. Ωστόσο, εξαιτίας της πιθανής νεφροτοξικής δράσης της τακρόλιμους, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (διαδοχικές μετρήσεις της συγκέντρωσης της κρεατινίνης ορού, μέτρηση της κάθαρσης κρεατινίνης και παρακολούθηση της ποσότητας των ούρων).
Φυλή
Σε σύγκριση με τους Καυκάσιους, οι μαύροι ασθενείς ενδέχεται να χρειαστούν υψηλότερες δόσεις τακρόλιμους για να επιτευχθούν παρόμοια ελάχιστα επίπεδα. Σε κλινικές μελέτες οι ασθενείς άλλαξαν από θεραπεία με Prograf δύο φορές ημερησίως σε Envarsus σε αναλογία 1:0.85 (mg:mg).
Φύλο
Δεν υπάρχουν στοιχεία που αποδεικνύουν ότι άντρες και γυναίκες ασθενείς χρειάζονται διαφορετικές δόσεις για να επιτύχουν παρόμοια ελάχιστα επίπεδα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Envarsus σε παιδιά ηλικίας κάτω από 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης
Το Envarsus είναι ένα σκεύασμα της τακρόλιμους που χορηγείται μία φορά ημερησίως από το στόμα. Συνιστάται η ημερήσια δόση του Envarsus από το στόμα να χορηγείται μία φορά ημερησίως το πρωί. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με κάποιο υγρό (κατά προτίμηση νερό) αμέσως μετά την αφαίρεση τους από την κυψέλη. Το Envarsus πρέπει να λαμβάνεται γενικά με άδειο στομάχι ώστε να επιτευχθεί η μέγιστη απορρόφηση (βλ. παράγραφο 5.2).
Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται να μην καταπίνουν το αφυγραντικό.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Υπερευαισθησία σε άλλες μακρολίδες.
Με την τακρόλιμους έχουν παρατηρηθεί ιατρικά σφάλματα στη φαρμακευτική αγωγή, που περιλαμβάνουν την ακούσια, χωρίς πρόθεση ή χωρίς επιτήρηση αντικατάσταση των σκευασμάτων άμεσης ή έμμεσης αποδέσμευσης της τακρόλιμους. Αυτό έχει οδηγήσει σε σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της απόρριψης του μοσχεύματος, ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες θα μπορούσαν να είναι επακόλουθο της μειωμένης ή της υπερβολικής έκθεσης στην τακρόλιμους. Οι ασθενείς πρέπει να παραμένουν σε ένα σκεύασμα της τακρόλιμους με το αντίστοιχο ημερήσιο δοσολογικό σχήμα. Τροποποιήσεις στο σκεύασμα ή στη θεραπευτική αγωγή πρέπει να γίνονται μόνο υπό τη στενή επιτήρηση ειδικού στις μεταμοσχεύσεις (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Για τη θεραπεία της απόρριψης αλλομοσχεύματος, όπου υπάρχει αντίσταση σε θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα σε ενήλικες ασθενείς, δεν υπάρχουν ακόμα διαθέσιμες κλινικές μελέτες για το σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης του Envarsus.
Για προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος στην καρδιά, τους πνεύμονες, το πάγκρεας ή το έντερο ενηλίκων, δεν υπάρχουν ακόμη διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για το Envarsus από λήπτες αλλομοσχεύματος.
Στη διάρκεια της αρχικής περιόδου μετά τη μεταμόσχευση, πρέπει να παρακολουθούνται οι παρακάτω παράμετροι σε τακτική βάση: πίεση αίματος, ΗΚΓ, κατάσταση νευρικού συστήματος και όρασης, επίπεδα γλυκόζης αίματος σε νηστεία, ηλεκτρολύτες (ειδικότερα κάλιο), έλεγχοι ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας, αιματολογικές παράμετροι, τιμές πηκτικότητας και προσδιορισμοί των πρωτεϊνών πλάσματος. Εάν παρατηρηθούν κλινικά σχετικές αλλαγές, η ανοσοκατασταλτική αγωγή θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα.
Ουσίες με δυνατότητα αλληλεπίδρασης
Οι αναστολείς ή οι επαγωγείς του CYP3A4 θα πρέπει να συγχορηγούνται με την tacrolimus μόνο αφού ζητηθεί συμβουλή από ιατρό ειδικό στις μεταμοσχεύσεις, λόγω του ενδεχομένου οι αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων να προκαλέσουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της απόρριψης ή της τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.5).
Αναστολείς του CYP3A4
Η ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς CYP3A4 μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα, το οποίο θα μπορούσε να οδηγήσει σε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της νεφροτοξικότητας, της νευροτοξικότητας και της παράτασης του διαστήματος QT. Συνιστάται να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων CYP3A4 (όπως η ριτοναβίρη, η κομπισιστάτη, η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη, η ποσακοναζόλη, η βορικοναζόλη, η τελιθρομυκίνη, η κλαριθρομυκίνη ή η ιοσαμυκίνη) με την tacrolimus. Εάν δεν είναι εφικτό να αποφευχθεί, τα επίπεδα συγκέντρωσης της tacrolimus στο αίμα θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά, αρχίζοντας από τις πρώτες λίγες ημέρες της συγχορήγησης, υπό την επίβλεψη ιατρού ειδικού στις μεταμοσχεύσεις, για την προσαρμογή της δόσης της tacrolimus εφόσον απαιτείται, ώστε να διατηρηθεί παρόμοια συστηματική έκθεση στην tacrolimus. Η νεφρική λειτουργία, το ΗΚΓ, συμπεριλαμβανομένου του διαστήματος QT, και η κλινική κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει επίσης να παρακολουθούνται στενά.
Η προσαρμογή της δόσης πρέπει να βασίζεται στην κατάσταση κάθε μεμονωμένου ασθενούς. Μπορεί να απαιτηθεί μια άμεση μείωση της δόσης κατά τον χρόνο της έναρξης της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.5).
Παρομοίως, η διακοπή των αναστολέων του CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει τον ρυθμό του μεταβολισμού της tacrolimus, οδηγώντας έτσι σε υποθεραπευτικά επίπεδα tacrolimus στο αίμα και, συνεπώς, απαιτεί στενή παρακολούθηση και επίβλεψη ιατρού ειδικού στις μεταμοσχεύσεις.
Επαγωγείς του CYP3A4
Η ταυτόχρονη χρήση με επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα, αυξάνοντας δυνητικά τον κίνδυνο απόρριψης του μοσχεύματος. Συνιστάται να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 (όπως η ριφαμπικίνη, η φαινυτοΐνη, η καρβαμαζεπίνη) με την tacrolimus. Εάν δεν είναι εφικτό να αποφευχθεί, τα επίπεδα της tacrolimus θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά, αρχίζοντας από τις πρώτες λίγες ημέρες της συγχορήγησης, υπό την επίβλεψη ιατρού ειδικού στις μεταμοσχεύσεις, για να προσαρμοστεί η δόση της tacrolimus, εφόσον απαιτείται, για να διατηρηθεί παρόμοια έκθεση στην tacrolimus. Η λειτουργία του μοσχεύματος θα πρέπει επίσης να παρακολουθείται στενά (βλ. παράγραφο 4.5).
Παρομοίως, η διακοπή των επαγωγέων του CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει τον ρυθμό του μεταβολισμού της tacrolimus, οδηγώντας έτσι σε υπερθεραπευτικά επίπεδα της tacrolimus στο αίμα και, συνεπώς, απαιτεί στενή παρακολούθηση και επίβλεψη ιατρού ειδικού στις μεταμοσχεύσεις.
P-γλυκοπρωτεΐνη
Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση tacrolimus με φάρμακα που αναστέλλουν την P- γλυκοπρωτεΐνη, καθώς ενδέχεται να παρατηρηθεί αύξηση στα επίπεδα της tacrolimus. Τα επίπεδα της tacrolimus στο ολικό αίμα και η κλινική κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Ενδέχεται να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης της tacrolimus (βλ. παράγραφο 4.5).
Σκευάσματα φυτικής προέλευσης
Φυτικά σκευάσματα, που περιέχουν το βότανο St. John’s Wort (Hypericum perforatum) πρέπει να αποφεύγονται κατά τη λήψη της τακρόλιμους, καθώς υπάρχει κίνδυνος αλληλεπιδράσεων που οδηγούν σε μείωση τόσο των συγκεντρώσεων της τακρόλιμους στο αίμα όσο και του θεραπευτικού αποτελέσματος της τακρόλιμους (βλ. παράγραφο 4.5).
Λοιπές αλληλεπιδράσεις
Η συνδυαστική χορήγηση κυκλοσπορίνης και τακρόλιμους πρέπει να αποφεύγεται και απαιτείται προσοχή όταν χορηγείται τακρόλιμους σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει κυκλοσπορίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
Πρέπει να αποφεύγονται η υψηλή πρόσληψη καλίου ή τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά (βλ. παράγραφο 4.5).
Ορισμένοι συνδυασμοί της τακρόλιμους με ουσίες που είναι γνωστό ότι έχουν νευροτοξική δράση μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης αυτών των επιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.5).
Εμβολιασμός
Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν την απόκριση σε εμβολιασμούς, οι οποίοι μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί στη διάρκεια της θεραπείας με τακρόλιμους. Η χρήση εμβολίων από ζώντες εξασθενημένους ιούς πρέπει να αποφεύγεται.
Νεφροτοξικότητα
Η tacrolimus μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση. Οξεία νεφρική δυσλειτουργία χωρίς ενεργή παρέμβαση μπορεί να εξελιχθεί σε χρόνια νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας τους θα πρέπει να υποβάλλονται σε στενή παρακολούθηση, καθώς μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί η δοσολογία της tacrolimus. Ο κίνδυνος νεφροτοξικότητας μπορεί να αυξηθεί, όταν η tacrolimus χορηγείται ταυτόχρονα με φάρμακα που σχετίζονται με νεφροτοξικότητα (βλ.
παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση της tacrolimus με φάρμακα που είναι γνωστό ότι έχουν νεφροτοξικές επιδράσεις θα πρέπει να αποφεύγεται. Όταν δεν είναι εφικτό να αποφευχθεί η συγχορήγηση, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά τα κατώτερα επίπεδα συγκέντρωσης της tacrolimus στο αίμα και η νεφρική λειτουργία, ενώ θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δοσολογίας σε περίπτωση εμφάνισης νεφροτοξικότητας.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Εχουν αναφερθεί περιπτώσεις γαστρεντερικής διάτρησης σε ασθενείς που έλαβαν τακρόλιμους. Καθώς η γαστρεντερική διάτρηση αποτελεί ιατρικά σημαντικό περιστατικό που μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή ή σοβαρή κατάσταση, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης επαρκούς θεραπείας αμέσως μετά την εμφάνιση ύποπτων σημείων ή συμπτωμάτων.
Καθώς τα επίπεδα της τακρόλιμους στο αίμα μπορεί να αλλάξουν σημαντικά στη διάρκεια επεισοδίων διάρροιας, συνιστάται περαιτέρω παρακολούθηση της τακρόλιμους στη διάρκεια επεισοδίων διάρροιας.
Οφθαλμικές διαταραχές
Οφθαλμικές διαταραχές, οι οποίες ορισμένες φορές εξελίχθηκαν σε απώλεια όρασης, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τακρόλιμους. Για ορισμένα περιστατικά έχει αναφερθεί η λύση της αλλαγής σε εναλλακτική ανοσοκαταστολή. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναφέρουν αλλαγές στην οπτική οξύτητα στην αντίληψη των χρωμάτων, θολή όραση ή έλλειμμα του οπτικού πεδίου και, σε τέτοιες περιπτώσεις θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο παραπομπής του ασθενούς σε οφθαλμίατρο για άμεση αξιολόγηση, αναλόγως της περίπτωσης.
Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (TMA) [συμπεριλαμβανομένων της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας (TTP) και του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου (HUS)]
Η διάγνωση της TMA, συμπεριλαμβανομένων της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας (TTP) και του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου (HUS), που μερικές φορές οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια ή θανατηφόρο έκβαση, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε ασθενείς που παρουσιάζουν αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία, κόπωση, κυμαινόμενη νευρολογική εκδήλωση, νεφρική δυσλειτουργία και πυρετό. Εάν διαγνωστεί TMA, απαιτείται άμεση θεραπεία και η διακοπή της tacrolimus θα πρέπει να εξετάζεται κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού.
Η ταυτόχρονη χορήγηση tacrolimus με έναν θηλαστικό στόχο του αναστολέα ραπαμυκίνης (mTOR) (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (συμπεριλαμβανομένων της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας και του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου).
Καρδιακές διαταραχές
Κοιλιακή υπερτροφία ή υπερτροφία του διαφράγματος, αναφερόμενες ως καρδιομυοπάθειες, έχουν παρατηρηθεί σε σπάνιες περιπτώσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν τακρόλιμους. Οι περισσότερες περιπτώσεις ήταν αναστρέψιμες και εμφανίστηκαν με ελάχιστες συγκεντρώσεις της τακρόλιμους στο αίμα πολύ υψηλότερες από τα συνιστώμενα ανώτατα επίπεδα. Άλλοι παράγοντες που παρατηρήθηκε ότι αύξησαν τον κίνδυνο εμφάνισης αυτών των κλινικών καταστάσεων συμπεριλαμβάνουν προϋπάρχουσα καρδιοπάθεια, χρήση κορτικοστεροειδών, υπέρταση, νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, λοιμώξεις, υπερφόρτωση με υγρά και οίδημα. Ως εκ τούτου, ασθενείς υψηλού κινδύνου που υποβάλλονται σε ισχυρή ανοσοκαταστολή πρέπει να παρακολουθούνται με ηχοκαρδιογράφημα ή ΗΚΓ πριν και μετά τη μεταμόσχευση (π.χ. αρχικά κάθε 3 μήνες και μετά κάθε
9-12 μήνες). Εάν αναπτυχθούν ανωμαλίες, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της τακρόλιμους ή αλλαγής της θεραπείας σε άλλον ανοσοκατασταλτικό παράγοντα. Η τακρόλιμους μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT αλλά δεν υπάρχουν διαθέσιμα αποδεικτικά στοιχεία ότι προκαλεί κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με διαγνωσμένο ή ύποπτο συγγενές σύνδρομο μακρού QT.
Λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές και κακοήθειες
Έχει αναφερθεί ότι ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με τακρόλιμους έχουν αναπτύξει λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές που σχετίζονται με τον ιό της λοιμώδους μονοπυρήνωσης (ιός Epstein-Barr, EBV) και άλλες κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του δέρματος και του σαρκώματος Kaposi (βλ. παράγραφο 4.8). Συνδυασμός ανοσοκατασταλτικών, όπως αντιλεμφοκυτταρικά αντισώματα (π.χ. βασιλιξιμάμπη, δακλιζουμάμπη), χορηγούμενα ταυτόχρονα, αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών που σχετίζονται με τον ιό EBV. Έχει αναφερθεί ότι ασθενείς αρνητικοί στο αντιγόνο του καψιδίου (VCA) του ιού EBV διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές. Επομένως, σε αυτήν την ομάδα ασθενών πρέπει να έχει επιβεβαιωθεί ο αιματολογικός έλεγχος για EBV-VCA πριν ξεκινήσει η θεραπεία με Envarsus. Στη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση με EBV-PCR (αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης). Θετικοί στο αντιγόνο EBV-PCR μπορεί να διατηρηθούν για μήνες χωρίς να είναι ενδεικτικό ότι μπορεί να αναπτύξουν λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή ή λέμφωμα.
Το σάρκωμα Kaposi, συμπεριλαμβανομένων περιστατικών με επιθετικές μορφές της νόσου και θανατηφόρο έκβαση, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν tacrolimus. Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει παρατηρηθεί ύφεση του σαρκώματος Kaposi μετά τη μείωση της έντασης της ανοσοκαταστολής.
Όπως ισχύει και με άλλες ισχυρές ανοσοκατασταλτικές ενώσεις, ο κίνδυνος εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου είναι άγνωστος.
Όπως ισχύει και με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, στους οποίους οφείλεται ο πιθανός κίνδυνος για κακοήθεις δερματολογικές αλλοιώσεις, η έκθεση στο φως του ήλιου και στην υπεριώδη ακτινοβολία πρέπει να είναι περιορισμένη με τη χρήση προστατευτικού ρουχισμού και αντηλιακού με υψηλό δείκτη προστασίας.
Λοίμωξη, συμπεριλαμβανομένων ευκαιριακών λοιμώξεων
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά, όπως το Envarsus, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν λοιμώξεις περιλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων (βακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς και πρωτοζωικές) όπως η CMV λοίμωξη, η νεφροπάθεια που σχετίζεται με τον ιό BK και η προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια που σχετίζεται με τον ιό JC (PML). Οι ασθενείς διατρέχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων από ιογενή ηπατίτιδα (για παράδειγμα, επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας B και C και εκ νέου λοίμωξη, καθώς και από ηπατίτιδα Ε, η οποία μπορείνα καταστεί χρόνια). Αυτές οι λοιμώξεις σχετίζονται συχνά με υψηλό συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο και μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρές ή θανατηφόρες καταστάσεις συμπεριλαμβανομένης της απόρριψης μοσχεύματος, τις οποίες οι ιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη κατά τη διαφορική διάγνωση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με επιδείνωση της ηπατική ή
νεφρικής λειτουργίας ή νευρολογικά συμπτώματα. Η πρόληψη και η αντιμετώπιση πρέπει να είναι σύμφωνες με την κατάλληλη κλινική καθοδήγηση.
Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας (PRES)
Έχει αναφερθεί ότι ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία με τακρόλιμους ανέπτυξαν σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας (PRES). Εάν παρουσιαστούν συμπτώματα που υποδεικνύουν PRES σε ασθενείς που λαμβάνουν τακρόλιμους, όπως κεφαλαλγία, μεταβολή της διανοητικής κατάστασης, επιληπτικές κρίσεις και οφθαλμικές διαταραχές, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί ακτινολογική εξέταση (π.χ. MRI). Εάν διαγνωστεί PRES, συνιστάται επαρκής έλεγχος της πίεσης αίματος και των επιληπτικών κρίσεων και άμεση διακοπή της συστηματικής θεραπείας με τακρόλιμους. Οι περισσότεροι ασθενείς ανακάμπτουν πλήρως μετά τη λήψη κατάλληλων μέτρων.
Αμιγής ερυθροκυτταρική απλασία
Περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής απλασίας (PRCA) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν τακρόλιμους. Για όλους τους ασθενείς αναφέρθηκαν παράγοντες κινδύνου για PRCA, όπως λοίμωξη από παρβοϊό B19, υποκείμενη νόσο ή συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν που σχετίζεται με PRCA.
Ειδικοί πληθυσμοί
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε μη Καυκάσιους ασθενείς και σε ασθενείς αυξημένου ανοσολογικού κινδύνου (π.χ. επανα-μεταμόσχευση, ένδειξη αντισωμάτων αντιδραστικής ομάδας, PRA).
Μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).
Έκδοχα
Το Envarsus περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Μεταβολικές αλληλεπιδράσεις
Όταν η τακρόλιμους χορηγείται συστηματικά, μεταβολίζεται μέσω του ηπατικού CYP3A4. Υπάρχουν επίσης αποδεικτικά στοιχεία γαστρεντερικού μεταβολισμού μέσω του CYP3A4 στο εντερικό τοίχωμα. Η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων ή φυτικών σκευασμάτων που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν ή επάγουν το CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό της τακρόλιμους και επομένως να αυξηθούν ή να μειωθούν τα επίπεδα της τακρόλιμους στο αίμα. Παρομοίως, η διακοπή αυτών των προϊόντων ή των φυτικών σκευασμάτων μπορεί να επηρεάσει τον ρυθμό του μεταβολισμού της tacrolimus και συνεπώς τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα.
Μελέτες φαρμακοκινητικής έχουν υποδείξει ότι η αύξηση των επιπέδων της tacrolimus στο αίμα κατά τη συγχορήγηση με αναστολείς του CYP3A4 είναι αποτέλεσμα, κυρίως, της αύξησης της βιοδιαθεσιμότητας της από του στόματος tacrolimus, λόγω της αναστολής του μεταβολισμού στο γαστρεντερικό σύστημα. Η επίδραση στην ηπατική κάθαρση είναι λιγότερο έκδηλη.
Συνιστάται έντονα στενή παρακολούθηση των επιπέδων συγκέντρωσης της tacrolimus στο αίμα, υπό την επίβλεψηιατρού ειδικού στις μεταμοσχεύσεις, καθώς και η παρακολούθηση της λειτουργίας του μοσχεύματος, της παράτασης του διαστήματος QT (με ΗΚΓ), της νεφρικής λειτουργίας και άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της νευροτοξικότητας, όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα ουσίες που μπορούν να τροποποιήσουν τον μεταβολισμό μέσω του CYP3A4 καθώς και η
κατάλληλη προσαρμογή ή διακοπή της δόσης της tacrolimus, εφόσον απαιτείται, προκειμένου να διατηρηθεί παρόμοια έκθεση στην tacrolimus (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Παρομοίως, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη χρήση tacrolimus ταυτόχρονα με πολλαπλές ουσίες που επηρεάζουν το CYP3A4, καθώς οι επιδράσεις από την έκθεση στην tacrolimus μπορεί να ενισχυθούν ή να εξουδετερωθούν.
Τα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν επιδράσεις στην tacrolimus παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα. Τα παραδείγματα των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων δεν προορίζονται να είναι πλήρη ή ολοκληρωμένα και συνεπώς θα πρέπει να συμβουλεύεστε την επισήμανση κάθε φαρμάκου που συγχορηγείται με την tacrolimus για πληροφορίες σχετικά με την οδό μεταβολισμού, τις οδούς αλληλεπίδρασης, τους πιθανούς κινδύνους και τις συγκεκριμένες ενέργειες που πρέπει να λαμβάνονται σε σχέση με τη συγχορήγηση.
Φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν επιδράσεις στην tacrolimus
| Κατηγορία ή όνομα φαρμάκου/ουσίας | Επίδραση αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση |
| Γκρέιπφρουτ ή χυμός γκρέιπφρουτ | Μπορεί να αυξήσει τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. νευροτοξικότητας, παράτασης του διαστήματος QT) [βλ. παράγραφο 4.4]. | Αποφύγετε το γκρέιπφρουτ ή τον χυμό γκρέιπφρουτ |
| Κυκλοσπορίνη | Μπορεί να αυξήσει τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα.Επιπρόσθετα, μπορεί να παρουσιαστούν συνεργικές/αθροιστικές νεφροτοξικές δράσεις. | Η ταυτόχρονη χρήση κυκλοσπορίνης και tacrolimus θα πρέπει να αποφεύγεται [βλ. παράγραφο 4.4]. |
| Προϊόντα που είναι γνωστό ότι έχουν νεφροτοξικές ή νευροτοξικές επιδράσεις: αμινογλυκοσίδες, αναστολείς της γυράσης, βανκομυκίνη, σουλφαμεθοξαζόλη + τριμεθοπρίμη, ΜΣΑΦ, γκανσικλοβίρη, ακυκλοβίρη, αμφοτερικίνη Β, ιβουπροφαίνη, σιδοφοβίρη, φοσκαρνέτη | Μπορεί να ενισχύσουν τις νεφροτοξικές ή νευροτοξικές επιδράσεις της tacrolimus. | Η ταυτόχρονη χρήση της tacrolimus με φάρμακα που είναι γνωστό ότι έχουν νεφροτοξικές ή νευροτοξικές επιδράσεις θα πρέπει να αποφεύγεται. Όταν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, παρακολουθείτε τη νεφρική λειτουργία και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες και προσαρμόστε τη δόση της tacrolimus, εάν απαιτείται. |
| Ισχυροί αναστολείς τουCYP3A4:αντιμυκητιασικοί παράγοντες (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη), τα μακρολιδικά αντιβιοτικά (π.χ. τελιθρομυκίνη, τρολεανδρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ιοσαμυκίνη), | Μπορεί να αυξήσει τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. νεφροτοξικότητας, νευροτοξικότητας, παράτασης του διαστήματος QT), που | Συνιστάται να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση. Εάν δεν είναι εφικτό να αποφευχθεί η συγχορήγηση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4, εξετάστε το ενδεχόμενο να παραλείψετε τη δόση της tacrolimus την ημέρα έναρξης του ισχυρού αναστολέα CYP3A4. Ξεκινήστε και πάλι την |
| Κατηγορία ή όνομα φαρμάκου/ουσίας | Επίδραση αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση |
| αναστολείς της HIV πρωτεάσης (π.χ. ριτοναβίρη, νελφιναβίρη, σακουιναβίρη), αναστολείς της ΗCV πρωτεάσης (π.χ. τελαπρεβίρη, βοσεπρεβίρη και ο συνδυασμός ομπιτασβίρης και παρατιπρεβίρης με ριτοναβίρη, όταν χρησιμοποιείται με και χωρίς ντασαμπουβίρη), νεφαζοδόνη, τον φαρμακοκινητικό ενισχυτή κομπισιστάτη και τους αναστολείς κινάσης ιδελαλισίμπη, σεριτινίμπη Ισχυρές αλληλεπιδράσεις έχουν επίσης παρατηρηθεί με το μακρολιδικό αντιβιοτικό ερυθρομυκίνη | απαιτεί στενή επιτήρηση [βλ. παράγραφο 4.4]Μπορεί να παρατηρηθούν ταχείες και έντονες αυξήσεις στα επίπεδα της tacrolimus, ακόμη και εντός 1-3 ημερών μετά τη συγχορήγηση, παρά την άμεση μείωση της δόσης της tacrolimus. Η συνολική έκθεση στην tacrolimus μπορεί να αυξηθεί >5 φορές. Όταν συγχορηγούνται συνδυασμοί ριτοναβίρης, η έκθεση στην tacrolimus μπορεί να αυξηθεί>50 φορές. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς μπορεί να χρειαστούν μείωση της δόσης της tacrolimus, ενώ ενδεχομένως να χρειαστεί επίσης προσωρινή διακοπή της χορήγησης της tacrolimus.Η επίδραση στις συγκεντρώσεις της tacrolimus στο αίμα μπορεί να παραμείνει για αρκετές ημέρες μετά την ολοκλήρωση της συγχορήγησης. | tacrolimus την επόμενη ημέρα σε μειωμένη δόση με βάση τις συγκεντρώσεις της tacrolimus στο αίμα. Οι αλλαγές στη δόση ή/και στη συχνότητα χορήγησης των δόσεων της tacrolimus θα πρέπει να εξατομικεύονται και να προσαρμόζονται όπως απαιτείται με βάση τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus, οι οποίες θα πρέπει να αξιολογούνται κατά την έναρξη, να παρακολουθούνται συχνά σε όλη τη διάρκεια (ξεκινώντας εντός των πρώτων λίγων ημερών) και να επαναξιολογούνται κατά την ολοκλήρωση της θεραπείας με τον αναστολέα του CYP3A4 και μετά από αυτήν. Μετά την ολοκλήρωση, η επιλογή της κατάλληλης δόσης και συχνότητας χορήγησης της tacrolimus θα πρέπει να καθορίζονται από τις συγκεντρώσεις της tacrolimus στο αίμα. Παρακολουθείτε στενά τη νεφρική λειτουργία, το ΗΚΓ για παράταση του διαστήματος QT και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες. |
| Μέτριοι ή ασθενείς αναστολείς του CYP3A4: αντιμυκητιασικοί παράγοντες (π.χ. φλουκοναζόλη,ισαβουκοναζόλη, κλοτριμαζόλη, μικοναζόλη), τα μακρολιδικά αντιβιοτικά (π.χ. αζιθρομυκίνη), αναστολείς διαύλων ασβεστίου (π.χ. νιφεδιπίνη, νικαρδιπίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη), αμιωδαρόνη, δαναζόλη, αιθυνυλοιστραδιόλη, λανσοπραζόλη, ομεπραζόλη, τα αντιικά κατά του HCV ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη και γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη, το αντιιικό λετερμοβίρη για τον κυτταρομεγαλοϊό CMV, οι αναστολείς τυροσινικής κινάσης νιλοτινίβη, κριζοτινίβη, ιματινίβη και (κινέζικα) φυτικά σκευάσματα που περιέχουν εκχυλίσματα του Schisandra sphenanthera | Μπορεί να αυξήσει τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. νευροτοξικότητας, παράτασης του διαστήματος QT) [βλ. παράγραφο 4.4]. Μπορεί να προκληθεί ταχεία αύξηση του επιπέδου της tacrolimus. | Παρακολουθείτε συχνά τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα, ξεκινώντας εντός των πρώτων λίγων ημερών από τη συγχορήγηση. Μειώστε τη δόση της tacrolimus εάν απαιτείται [βλ. παράγραφο 4.2].Παρακολουθείτε στενά τη νεφρική λειτουργία, το ΗΚΓ για παράταση του διαστήματος QT και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες. |
| Κατηγορία ή όνομα φαρμάκου/ουσίας | Επίδραση αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση |
| In vitro, οι παρακάτω ουσίες έχουν καταδειχθεί ότι είναι δυνητικοί αναστολείς του μεταβολισμού της tacrolimus: βρωμοκρυπτίνη, κορτιζόνη, δαψόνη, εργοταμίνη, γεστοδένη, λιδοκαΐνη, μεφαινυτοΐνη, μιδαζολάμη, νιλβαδιπίνη, νοραιθιστερόνη, κινιδίνη, ταμοξιφαίνη | Μπορεί να αυξήσει τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. νευροτοξικότητας, παράτασης του διαστήματος QT) [βλ. παράγραφο 4.4]. | Παρακολουθείτε συχνά τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και μειώστε τη δόση της tacrolimus, εάν απαιτείται [βλ. παράγραφο 4.2]. Παρακολουθείτε στενά τη νεφρική λειτουργία, το ΗΚΓ για παράταση του διαστήματος QT και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες. |
| Ισχυροί επαγωγείς τουCYP3A4:ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, απαλουταμίδη, ενζαλουταμίδη, μιτοτάνη ή St. John’s Wort (Hypericum perforatum) | Μπορεί να μειώσει τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και να αυξήσει τον κίνδυνο απόρριψης [βλ.παράγραφο 4.4].Η μέγιστη επίδραση στις συγκεντρώσεις της tacrolimus στο αίμα μπορεί να επιτευχθεί 1-2 εβδομάδες μετά τη συγχορήγηση. Η επίδραση μπορεί να παραμείνει 1-2 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. | Συνιστάται να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση. Εάν δεν είναι εφικτό να αποφευχθεί, οι ασθενείς μπορεί να χρειάζονται μια αύξηση στη δόση της tacrolimus. Οι αλλαγές στη δόση της tacrolimus θα πρέπει να εξατομικεύονται και να προσαρμόζονται με βάση τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus, οι οποίες θα πρέπει να αξιολογούνται κατά την έναρξη, να παρακολουθούνται συχνά σε όλη τη διάρκεια (ξεκινώντας εντός των πρώτων λίγων ημερών) και να επαναξιολογούνται κατά την ολοκλήρωση της θεραπείας με τον επαγωγέα του CYP3A4 και μετά από αυτήν. Μετά την ολοκλήρωση της χρήσης του επαγωγέα του CYP3A4, η δόση της tacrolimus μπορεί να χρειαστεί να προσαρμοστεί σταδιακά.Παρακολουθείτε στενά τη λειτουργία του μοσχεύματος. |
| Μέτριοι επαγωγείς τουCYP3A4:μεταμιζόλη, φαινοβαρβιτάλη, ισονιαζίδη, ριφαμπουτίνη, εφαβιρένζη, ετραβιρίνη, νεβιραπίνηΑσθενείς επαγωγείς τουCYP3A4:φλουκλοξακιλλίνη | Μπορεί να μειώσει τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και να αυξήσει τον κίνδυνο απόρριψης [βλ.παράγραφο 4.4]. | Παρακολουθείτε συχνά τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και αυξήστε τη δόση της tacrolimus, εάν απαιτείται [βλ. παράγραφο 4.2]. Παρακολουθείτε τη λειτουργία του μοσχεύματος. |
| Κασποφουνγκίνη | Μπορεί να μειώσει τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και να αυξήσει τον κίνδυνο απόρριψης. Ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης δεν έχει επιβεβαιωθεί. | Παρακολουθείτε συχνά τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και αυξήστε τη δόση της tacrolimus, εάν απαιτείται [βλ. παράγραφο 4.2]. Παρακολουθείτε στενά τη λειτουργία του μοσχεύματος. |
| Κατηγορία ή όνομα φαρμάκου/ουσίας | Επίδραση αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση |
| Προϊόντα που είναι γνωστό ότι έχουν υψηλή συγγένεια με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, π.χ.: ΜΣΑΦ, από του στόματος αντιπηκτικά ή από του στόματος αντιδιαβητικά | Η tacrolimus δεσμεύεται εκτενώς σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι πιθανές αλληλεπιδράσεις με άλλες δραστικές ουσίες που είναι γνωστό ότι έχουν υψηλή συγγένεια με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. | Παρακολουθείτε συχνά τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και προσαρμόστε τη δόση της tacrolimus, εάν απαιτείται [βλ. παράγραφο 4.2]. |
| Προκινητικοί παράγοντες: μετοκλοπραμίδη, σισαπρίδη, σιμετιδίνη και υδροξείδιο μαγνησίου-αλουμινίου | Μπορεί να αυξήσει τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και να αυξήσει τον κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ. νευροτοξικότητας, παράτασης του διαστήματος QT). | Παρακολουθείτε συχνά τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και μειώστε τη δόση της tacrolimus, εάν απαιτείται [βλ. παράγραφο 4.2]. Παρακολουθείτε στενά τη νεφρική λειτουργία, για παράταση του διαστήματος QT μέσω ΗΚΓ και για άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες. |
| Δόσεις συντήρησης των κορτικοστεροειδών | Μπορεί να μειώσει τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και να αυξήσει τον κίνδυνο απόρριψης [βλ.παράγραφο 4.4]. | Παρακολουθείτε συχνά τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και αυξήστε τη δόση της tacrolimus, εάν απαιτείται [βλ. παράγραφο 4.2]. Παρακολουθείτε στενά τη λειτουργία του μοσχεύματος. |
| Υψηλή δόση πρεδνιζολόνης ή μεθυλπρεδνιζολόνης | Μπορεί να έχει επίδραση στα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα (αύξηση ή μείωση) κατά τη χορήγηση για τη θεραπεία της οξείας απόρριψης. | Παρακολουθείτε συχνά τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και προσαρμόστε τη δόση της tacrolimus, εάν απαιτείται. |
| Θεραπεία με αντιικά άμεσης δράσης (DAA) | Μπορεί να έχουν επίδραση στη φαρμακοκινητική της tacrolimus με αλλαγές στην ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας DAA, σε σχέση με την κάθαρση του ιού της ηπατίτιδας. Μπορεί να προκληθεί μείωση των επιπέδων της tacrolimus στο αίμα. Ωστόσο, το ενδεχόμενο αναστολής του CYP3A4 ορισμένων DAA μπορεί να αντισταθμίσει αυτήν την επίδραση ή να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα τακρόλιμους στο αίμα. | Παρακολουθείτε συχνά τις ελάχιστες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο ολικό αίμα και προσαρμόστε τη δόση της tacrolimus, εάν απαιτείται για να διασφαλίσετε τη συνεχιζόμενη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. |
| Κατηγορία ή όνομα φαρμάκου/ουσίας | Επίδραση αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων | Συστάσεις σχετικά με τη συγχορήγηση |
| Κανναβιδιόλη (αναστολέας P- gp) | Έχουν υπάρξει αναφορές για αυξημένα επίπεδα tacrolimus στο αίμα κατά την ταυτόχρονη χρήση tacrolimus και κανναβιδιόλης. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε αναστολή της εντερικής P-γλυκοπρωτεΐνης, η οποία οδηγεί σε αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα της tacrolimus. | Η tacrolimus και η κανναβιδιόλη θα πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή, υπό στενή παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Παρακολούθηση των ελάχιστων συγκεντρώσεων tacrolimus στο ολικό αίμα και προσαρμογή της δόσης της tacrolimus, εφόσον απαιτείται [βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4]. |
Η ταυτόχρονη χορήγηση tacrolimus με έναν θηλαστικό στόχο του αναστολέα ραπαμυκίνης (mTOR) (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (συμπεριλαμβανομένων της θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας και του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου) (βλ. παράγραφο 4.4).
Καθώς η θεραπεία με tacrolimus μπορεί να συσχετίζεται με υπερκαλιαιμία ή μπορεί να αυξήσει την προϋπάρχουσα υπερκαλιαιμία, θα πρέπει να αποφεύγονται η υψηλή πρόσληψη καλίου ή τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. αμιλορίδη, τριαμτερένη ή σπειρονολακτόνη) (βλ. παράγραφο 4.4). Προσοχή πρέπει να δίνεται όταν η tacrolimus συγχορηγείται με άλλους παράγοντες που αυξάνουν το κάλιο του ορού, όπως η τριμεθοπρίμη και η κοτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη), καθώς η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι δρα ως καλιοσυντηρητικό διουρητικό όπως η αμιλορίδη.
Συνιστάται στενή παρακολούθηση του καλίου στον ορό.
Επίδραση της τακρόλιμους στο μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Η τακρόλιμους είναι γνωστός αναστολέας του CYP3A4. Επομένως, η συγχορήγηση της τακρόλιμους με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.
Ο χρόνος ημιζωής της κυκλοσπορίνης παρατείνεται όταν συγχορηγείται με την τακρόλιμους. Επιπλέον, μπορεί να εμφανιστούν συνεργικές/προσθετικές νεφροτοξικές δράσεις. Για τους λόγους αυτούς, η συνδυαστική χορήγηση κυκλοσπορίνης και τακρόλιμους δεν συνιστάται και απαιτείται προσοχή όταν χορηγείται η τακρόλιμους σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει κυκλοσπορίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Η τακρόλιμους έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει το επίπεδο της φαινυτοΐνης στο αίμα.
Καθώς η τακρόλιμους μπορεί να μειώσει την κάθαρση των στεροειδών αντισυλληπτικών, οδηγώντας σε αυξημένη ορμονική έκθεση, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν αποφασίζεται η λήψη αντισυλληπτικών μέτρων.
Υπάρχουν περιορισμένες γνώσεις σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στις στατίνες και την τακρόλιμους. Τα κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η φαρμακοκινητική των στατινών δεν επηρεάζεται κατά τη συγχορήγηση με τακρόλιμους.
Τα δεδομένα από ζώα έχουν δείξει ότι η τακρόλιμους μπορεί δυνητικά να μειώσει την κάθαρση και να αυξήσει το χρόνο ημιζωής της πεντοβαρβιτάλης και της αντιπυρίνης.
Μυκοφαινολικό οξύ
Απαιτείται προσοχή κατά την αλλαγή της θεραπείας συνδυασμού από τα σχήματα που περιέχουν κυκλοσπορίνη, η οποία παρεμβαίνει στην εντεροηπατική επανακυκλοφορία του μυκοφαινολικού οξέος, σε τακρόλιμους, η οποία δεν ασκεί τη συγκεκριμένη επίδραση, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αλλαγές στην έκθεση του μυκοφαινολικού οξέος. Τα φάρμακα άλλων κατηγοριών που παρεμβαίνουν στον εντεροηπατικό κύκλο του μυκοφαινολικού οξέος μπορεί δυνητικά να μειώσουν τα επίπεδα στο πλάσμα και την αποτελεσματικότητα του μυκοφαινολικού οξέος.
Η παρακολούθηση των φαρμακευτικών επιπέδων του μυκοφαινολικού οξέος μπορεί να ενδείκνυται όταν αλλάζει η συνδυαστική θεραπεία από κυκλοσπορίνη σε τακρόλιμους ή αντίστροφα.
Λοιπές αλληλεπιδράσεις που οδηγούν σε κλινικά επιβλαβείς επιδράσεις
Τα ανοσοκατασταλτικά μπορεί να επηρεάσουν την απόκριση σε εμβολιασμούς, οι οποίοι μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί στη διάρκεια της θεραπείας με τακρόλιμους. Η χρήση εμβολίων από ζώντες εξασθενημένους ιούς πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Δεδομένα στις γυναίκες δείχνουν ότι η τακρόλιμους διαπερνά τον πλακούντα. Υπάρχει κίνδυνος υπερκαλιαιμίας στο νεογέννητο (π.χ. επίπτωση σε νεογνά 7,2%, δηλ. 8 στα 111) που τείνει να ομαλοποιείται αυθόρμητα. Το ενδεχόμενο θεραπείας με τακρόλιμους μπορεί να εξεταστεί σε εγκύους, όταν δεν υπάρχει καμία ασφαλέστερη εναλλακτική θεραπεία και όταν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου για το έμβρυο.
Σε περίπτωση in utero έκθεσης, συνιστάται παρακολούθηση του νεογέννητου για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της τακρόλιμους (ειδικά, τις επιδράσεις στους νεφρούς).
Αποτελέσματα από μια μη παρεμβατική μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας [EUPAS37025]
Μια μετεγκριτική μελέτη ασφάλειας ανέλυσε 2.905 κυήσεις από το μητρώο Transplant Pregnancy Registry International (TPRI), αξιολογώντας τις εκβάσεις σε γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με tacrolimus (383 αναφέρθηκαν προοπτικά, συμπεριλαμβανομένων 247 ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού και 136 ασθενών με μεταμόσχευση ήπατος), καθώς και όσες είχαν λάβει άλλα ανοσοκατασταλτικά. Βάσει περιορισμένων δεδομένων (289 προοπτικά αναφερόμενες κυήσεις που εκτέθηκαν στην tacrolimus το 1ο τρίμηνο), τα αποτελέσματα δεν υπέδειξαν αυξημένο κίνδυνο μείζονων δυσπλασιών. Παρατηρήθηκε υψηλότερος επιπολασμός αυτόματης έκτρωσης μεταξύ των γυναικών που έλαβαν tacrolimus σε σύγκριση με εναλλακτικά ανοσοκατασταλτικά. Μεταξύ των ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού υπήρχε επίσης υψηλότερος επιπολασμός προεκλαμψίας σε γυναίκες που έλαβαν tacrolimus. Ωστόσο, συνολικά, δεν υπήρχαν επαρκή στοιχεία για να εξαχθεί συμπέρασμα σχετικά με τον κίνδυνο αυτών των εκβάσεων. Μεταξύ των ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού και ήπατος που εκτέθηκαν στην tacrolimus, το 45%-55% των ζώντων γεννήσεων ήταν πρόωρες, ενώ το 75%-85% είχε φυσιολογικό βάρος γέννησης για την ηλικία κύησης. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια για τη θεραπεία με άλλα ανοσοκατασταλτικά, ωστόσο τα συμπεράσματα είναι ανεπαρκή λόγω περιορισμένων στοιχείων.
Σε αρουραίους και κουνέλια, η τακρόλιμους προκάλεσε εμβρυϊκή τοξικότητα σε δόσεις που αποδεικνύουν μητρική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Θηλασμός
Τα δεδομένα από ανθρώπους δείχνουν ότι η τακρόλιμους απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Καθώς δεν μπορούν να αποκλειστούν οι επιβλαβείς επιδράσεις για το νεογέννητο, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν ενώ λαμβάνουν Envarsus.
Γονιμότητα
Έχει παρατηρηθεί σε αρουραίους αρνητική επίδραση της τακρόλιμους στην γονιμότητα των αρσενικών υπό τη μορφή μειωμένης ποσότητας και κινητικότητας του σπέρματος (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Envarsus ενδέχεται να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η τακρόλιμους μπορεί να προκαλέσει οπτικές και νευρολογικές διαταραχές. Αυτή η επίδραση μπορεί να ενισχυθεί εάν το Envarsus χορηγηθεί σε συνδυασμό με αλκοόλ.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις για την τακρόλιμους (που εμφανίζονται σε πάνω από 10% των ασθενών) είναι τρόμος, νεφρική δυσλειτουργία, υπεργλυκαιμικές καταστάσεις, σακχαρώδης διαβήτης, υπερκαλιαιμία, λοιμώξεις, υπέρταση και αϋπνία.
Κατάλογος ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε μορφή πίνακα
Η συχνότητα ανεπιθύμητων αντιδράσεων ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως
<1/10), όχι συχνές (≥1/1 000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10 000 έως <1/1 000), πολύ σπάνιες (<1/10 000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις εμφανίζονται κατά σειρά φθίνουσας οξύτητας.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Οι ασθενείς που λαμβάνουν τακρόλιμους διατρέχουν συχνά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων (από ιούς, βακτήρια, μύκητες, πρωτόζωα). Προϋπάρχουσες λοιμώξεις μπορεί να επιδεινωθούν.
Μπορεί να εμφανιστούν τόσο γενικευμένες όσο και τοπικές λοιμώξεις.
Περιπτώσεις CMV λοίμωξης, νεφροπάθειας σχετιζόμενης με τον ιό BK καθώς και περιπτώσεις προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) σχετιζόμενης με τον ιό JC έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά, όπως η τακρόλιμους.
Νεοπλάσματα καλοήθη,κακοήθη και μη καθορισμένα(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης κακοηθειών. Σε σχέση με τη θεραπεία με τακρόλιμους έχουν αναφερθεί καλοήθη και κακοήθη νεοπλάσματα, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών από EBV, κακοηθειών του δέρματος και σάρκωμα Kaposi.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Αλλεργικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν τακρόλιμους (βλ. παράγραφο 4.4).
| Κατηγορία/ Οργανικό σύστημα | Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών | |||||
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές | |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | αναιμία, θρομβοκυτταρο- πενία, λευκοπενία, παθολογικές τιμές ερυθροκυττάρων, λευκοκυττάρωση | διαταραχές της πηκτικότητας του αίματος, πανκυτταρο- πενία, ουδετεροπε- νία, παθολογικές τιμές αναλύσεων πηκτικότητας και αιμορραγίας, θρομβωτικήμικροαγγειο- πάθεια | θρομβωτική θρομβοπενι- κή πορφύρα, υποπροθρομ- βιναιμία | αμιγής ερυθρο- κυτταρική απλασία, ακοκκιο- κυττάρωση, αιμολυτική αναιμία, εμπύρετηουδετεροπενία | ||
| Διαταραχές του ενδοκρινικούσυστήματος | υπερτρίχωση | |||||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | σακχαρώδης διαβήτης, υπεργλυκαι- μικές καταστά- σεις, υπερκαλιαι- μία | ανορεξία, μεταβολική οξέωση, άλλες ανωμαλίες ηλεκτρολυτών, υπονατριαιμία, υπερφόρτωση με υγρά, υπερουρικαιμία, υπομαγνησιαιμία, υποκαλιαιμία, υποασβεστιαιμία, μείωση όρεξης, υπερχοληστερο- λαιμία, υπερλιπιδαιμία, υπερτριγλυκερι-δαιμία, υποφωσφαταιμία | αφυδάτωση, υπογλυκαι- μία, υποπρωτεϊ- ναιμία, υπερφωσφα- ταιμία | |||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | αϋπνία | σύγχυση και αποπροσανατολι- σμός, κατάθλιψη, συμπτώματα άγχους, παραίσθηση, νοητικές διαταραχές, καταθλιπτική διάθεση, διαταραχές τηςδιάθεσης, εφιάλτες | ψυχωτική διαταραχή | |||
| Κατηγορία/ Οργανικό σύστημα | Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών | |||||
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | κεφαλαλγία, τρόμος | διαταραχές του νευρικού συστήματος, σπασμοί, διαταραχές της συνείδησης, περιφερικές νευροπάθειες, ζάλη, παραισθησία και δυσαισθησία, διαταραχή της γραφής | εγκεφαλοπά- θεια, αιμορραγίες του κεντρικού νευρικού συστήματος και αγγειοεγκε- φαλικά ατυχήματα, κώμα, ανωμαλίες της ομιλίας και του λόγου, παράλυση καιπάρεση, αμνησία | υπερτονία | μυασθένεια | σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθει ας (PRES) |
| Οφθαλμικέςδιαταραχές | θολή όραση,φωτοφοβία | καταρράκτης | τύφλωση | οπτικήνευροπάθεια | ||
| Διαταραχές τουωτός και του λαβυρίνθου | εμβοές | υπακουσία | νευροαισθη-τήρια βαρηκοΐα | μειωμένη ακοή | ||
| Καρδιακές διαταραχές | ισχαιμικές διαταραχές στεφανιαίας αρτηρίας, ταχυκαρδία | καρδιακή ανεπάρκεια, κοιλιακές αρρυθμίες και καρδιακή ανακοπή, υπερκοιλια- κές αρρυθμίες, καρδιομυο- πάθειες, κοιλιακή υπερτροφία,αίσθημα παλμών | περικαρδιακή εξίδρωση | κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου | ||
| Αγγειακές διαταραχές | υπέρταση | θρομβοεμβολικά και ισχαιμικά επεισόδια, αγγειακές υποτασικές διαταραχές, αιμορραγία, περιφερικέςαγγειακές διαταραχές | εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση άκρων, καταπληξία, έμφραγμα | |||
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | διαταραχές πνευμονικού παρεγχύματος, δύσπνοια, υπεζωκοτική συλλογή, βήχας, φαρυγγίτιδα,ρινική συμφόρηση και φλεγμονές | αναπνευστι- κές βλάβες, διαταραχές αναπνευστι- κής οδού, άσθμα | σύνδρομο οξείας αναπνευστι- κής δυσχέρειας | |||
| Κατηγορία/ Οργανικό σύστημα | Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών | |||||
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές | |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | διάρροια, ναυτία | γαστρεντερικά σημεία και συμπτώματα, έμετος, γαστρεντερικό και κοιλιακό άλγος, γαστρεντερικές φλεγμονές, γαστρεντερικές αιμορραγίες, γαστρεντερικό έλκος και διάτρηση, ασκίτης, στοματίτιδα και έλκος, δυσκοιλιότητα, σημεία και συμπτώματα δυσπεψίας, μετεωρισμός, τυμπανισμός καιφούσκωμα, χαλαρά κόπρανα | οξεία και χρόνια παγκρεατίτι- δα, περιτονίτιδα, παραλυτικός ειλεός, γαστροοισο- φαγική παλινδρόμη- ση, διαταραχή της γαστρικής κένωσης | παγκρεατική ψευδοκύστη, ατελής ειλεός | ||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | διαταραχές χοληφόρων πόρων, ηπατοκυτταρική βλάβη και ηπατίτιδα,χολόσταση και ίκτερος | φλεβοαπο- φρακτική ηπατοπάθεια, θρόμβωση της ηπατικής αρτηρίας | ηπατική ανεπάρκεια | |||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | εξάνθημα, κνίδωση, αλωπεκία, ακμή,αυξημένη εφίδρωση | δερματίτιδα, φωτοευαι- σθησία | τοξική επιδερμική νεκρόλυση (σύνδρομοLyell) | Σύνδρομο Stevens- Johnson | ||
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος καιτου συνδετικού ιστού | αρθραλγία, οσφυαλγία, μυϊκές κράμπες, πόνος στα άκρα | διαταραχές στις αρθρώσεις | μειωμένη κινητικότητα | |||
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | νεφρική δυσλειτουργ ία | νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, τοξική νεφροπάθεια, νέκρωση νεφρικών σωληναρίων, ανωμαλίες του ουροποιητικού συστήματος, ολιγουρία, συμπτώματα τηςκύστης και της ουρήθρας | αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο, ανουρία | νεφροπάθεια, αιμορραγική κυστίτιδα | ||
| Κατηγορία/ Οργανικό σύστημα | Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών | |||||
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη γνωστές | |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικούσυστήματος και του μαστού | δυσμηνόρ- ροια καιαιμορραγία της μήτρας | |||||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | πυρετικές διαταραχές, πόνος και δυσφορία, ασθενικές καταστάσεις, οίδημα, διαταραχή της αίσθησης της θερμοκρασίας του σώματος | γριππώδης συνδρομή, αίσθημα εκνευρισμού, αίσθημα μη φυσιολογι- κού, πολυοργανική ανεπάρκεια, αίσθημα πίεσης στο θώρακα, δυσανεξίαστη θερμοκρασία | πτώση, έλκος, σφίξιμο στο θώρακα, δίψα | αύξηση λιπώδους ιστού | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | παθολογικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας | αυξημένη αλκαλική φωσφατάση στο αίμα, αύξηση βάρους | αυξημένη αμυλάση αίματος, ανώμαλες τιμές ΗΚΓ, ανώμαλος καρδιακός ρυθμός και σφυγμός, μείωση βάρους, αυξημένη γαλακτικήαφυδρογονά- ση αίματος | ανώμαλο ηχοκαρδιο- γράφημα | ||
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικώνχειρισμών | δυσλειτουργία πρωτογενούς μοσχεύματος | |||||
Έχουν παρατηρηθεί ιατρικά σφάλματα φαρμακευτικής αγωγής, όπως ακούσια, χωρίς πρόθεση ή χωρίς επιτήρηση αντικατάσταση των σκευασμάτων άμεσης ή παρατεταμένης αποδέσμευσης της τακρόλιμους. Έχει αναφερθεί ένας αριθμός σχετικών περιπτώσεων απόρριψης του μοσχεύματος.
Σε κλινικές μελέτες με ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση νεφρών και έλαβαν το Envarsus, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (τουλάχιστον στο 2% των ασθενών) ήταν τρόμος, σακχαρώδης διαβήτης, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, λοίμωξη της ουροποιητικής οδού, υπέρταση, λοίμωξη από ιό ΒΚ, νεφρική δυσλειτουργία, διάρροια, τοξικότητα σε διάφορους παράγοντες, και τοξική νεφροπάθεια. Όλα τα ανωτέρω είναι γνωστό ότι εμφανίζονται στον αντίστοιχο πληθυσμό ασθενών που λαμβάνει ανοσοκατασταλτική αγωγή. Σε κανέναν ασθενή δεν εμφανίστηκε σημαντική διαφορά ως προς τις ανεπιθύμητες ενέργειες που ενδέχεται να οφείλονται στο υπό μελέτη φάρμακο μεταξύ του Envarsus με χορήγηση μία φορά ημερησίως και των καψακίων άμεσης αποδέσμευσης της τακρόλιμους (Prograf).
Μεταξύ των πιο συχνών ανεπιθύμητων αντιδράσεων (τουλάχιστον στο 2% των ασθενών) που εμφανίστηκαν σε κλινικές μελέτες με ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση ήπατος και έλαβαν Envarsus ήταν ο τρόμος, η κεφαλαλγία, η κόπωση, η υπερκαλιαιμία, η υπέρταση, η νεφρική
ανεπάρκεια, η αύξηση της κρεατινίνης αίματος, η ζάλη, η ηπατίτιδα C, οι μυϊκοί σπασμοί, η τριχοφυτία, η λευκοπενία, η κολπίτιδα και η λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (URTI). Όλα τα ανωτέρω είναι γνωστό ότι εμφανίζονται στον αντίστοιχο πληθυσμό ασθενών που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική αγωγή. Σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος δεν εμφανίζεται καμία αξιοσημείωτη διαφορά ως προς τις ανεπιθύμητες ενέργειες που ενδέχεται να οφείλονται στο φάρμακο μεταξύ του Envarsus μία φορά ημερησίως και των καψακίων άμεσης αποδέσμευσης της τακρόλιμους (Prograf).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η εμπειρία από την υπερδοσολογία είναι περιορισμένη. Έχουν αναφερθεί αρκετές περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας με την τακρόλιμους. Τα συμπτώματα συμπεριέλαβαν τρόμο, κεφαλαλγία, ναυτία και έμετο, λοιμώξεις, κνίδωση, λήθαργο και αύξηση των επιπέδων του αζώτου ουρίας αίματος, της κρεατινίνης ορού και της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης.
Δεν διατίθεται ειδικό αντίδοτο της θεραπείας με τακρόλιμους. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να ληφθούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα και να δοθεί συμπτωματική θεραπεία.
Βάσει του υψηλού μοριακού βάρους της, της χαμηλής υδατοδιαλυτότητας και της εκτεταμένης δέσμευσης με τα ερυθροκύτταρα και τις πρωτεΐνες πλάσματος, αναμένεται ότι η τακρόλιμους δεν θα απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Σε μεμονωμένους ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα στο πλάσμα, η αιμοδιήθηση ή διαδιήθηση υπήρξε αποτελεσματική για τη μείωση των τοξικών συγκεντρώσεων. Σε περιπτώσεις δηλητηρίασης από το στόμα, η γαστρική πλύση και/ή η χρήση προσροφητικών ουσιών (όπως ο ενεργός άνθρακας) μπορεί να είναι βοηθητική εάν χρησιμοποιηθούν σύντομα μετά τη λήψη. Πρέπει να σημειωθεί ωστόσο ότι δεν υπάρχει άμεση εμπειρία υπερδοσολογίας του Envarsus.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ENVARSUS 4MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς της καλσινευρίνης, κωδικός ATC:
L04AD02
Μηχανισμός δράσης
Στο μοριακό επίπεδο, οι δράσεις της τακρόλιμους φαίνεται ότι επιτυγχάνονται μέσω της δέσμευσης σε μια κυτταροσωμική πρωτεΐνη (FKBP12) η οποία ευθύνεται για την ενδοκυτταρική συσσώρευση του φαρμάκου. Το σύμπλεγμα FKBP12-τακρόλιμους συνδέεται ειδικά και ανταγωνιστικά και αναστέλλει την καλσινευρίνη, οδηγώντας σε μια εξαρτώμενη από το ασβέστιο αναστολή των διαδρομών μεταγωγής σημάτων σε Τ κύτταρα, προλαμβάνοντας έτσι τη μεταγραφική λειτουργία των γονιδίων παραγωγής κυτταροκινών.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η τακρόλιμους είναι ένας εξαιρετικά δραστικός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας και έχει αποδεδειγμένη δράση τόσο σε in vitro όσο και σε in vivo πειράματα.
Ειδικότερα, η τακρόλιμους αναστέλλει το σχηματισμό των κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων, τα οποία είναι κυρίως υπεύθυνα για την απόρριψη του μοσχεύματος. Η τακρόλιμους καταστέλλει τη δράση των Τ κυττάρων και τον πολλαπλασιασμό των Β κυττάρων που εξαρτάται από τα βοηθητικά Τ κύτταρα, καθώς και το σχηματισμό των λεμφοκυτταροκινών (όπως της ιντερλευκίνης-2, -3 και της
γ-ιντερφερόνης) και την έκφραση του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-2.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Αποτελέσματα από κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με τακρόλιμους μία φορά ημερησίως
Μεταμόσχευση νεφρού
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Envarsus και του Prograf, τόσο σε συνδυασμό με μυκοφαινολική μοφετίλη (MMF) και κορτικοστεροειδή, όσο και με ανταγωνιστή υποδοχέα της IL-2, με βάση το πρότυπο ιατρικής φροντίδας, συγκρίθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με χρήση διπλού εικονικού φαρμάκου μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε 543 de novo ασθενείς με νεφρικό μόσχευμα.
Το ποσοστό ασθενών με ένα ή περισσότερα επεισόδια κλινικά πιθανολογούμενης και θεραπευμένης απόρριψης κατά τη διάρκεια της μελέτης 360 ημερών ήταν 13,8% για την ομάδα του Envarsus (N=268) και 15,6% για την ομάδα του Prograf (N=275). Το ποσοστό περιστατικών οξείας απόρριψης, επιβεβαιωμένης με κεντρικά ελεγμένη βιοψία (BPAR) στη διάρκεια των 360 ημερών της μελέτης ήταν 13,1% στην ομάδα του Envarsus (N=268) και 13,5% στην ομάδα του Prograf (N=275). Το ποσοστό αποτυχίας της αποτελεσματικότητας, που μετρήθηκε με βάση το σύνθετο καταληκτικό σημείο θανάτου, απώλειας μοσχεύματος, οξείας απόρριψης επιβεβαιωμένης με κεντρικά ελεγμένη βιοψία και αδυναμίας παρακολούθησης ήταν 18,3% στην ομάδα του Envarsus και 19,6% στην ομάδα του Prograf. Η διαφορά της θεραπείας (Envarsus-Prograf) ήταν -1,35% (95% διάστημα εμπιστοσύνης [-7,94%, 5,27%]). Οι θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες εξαιτίας της θεραπείας εμφανίστηκαν στο 1,8% των ασθενών που ελάμβαναν Envarsus και στο 2,5% των ασθενών που ελάμβαναν Prograf.
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Envarsus και του Prograf, τόσο σε συνδυασμό με τη μυκοφαινολική μοφετίλη (MMF) ή το μυκοφαινολικό νάτριο (MPS) όσο και με κορτικοστεροειδή, συγκρίθηκαν σε 324 σταθεροποιημένους λήπτες νεφρικού μοσχεύματος. Το ποσοστό περιστατικών τοπικά ελεγμένης BPAR στη διάρκεια των 360 ημερών της μελέτης ήταν 1,2% στην ομάδα του Envarsus μετά τη μετάβαση (N=162) από Prograf σε αναλογία δόσης 1:0,7 (mg:mg), και 1,2% στην ομάδα που παρέμεινε στο Prograf (N=162). Το ποσοστό αποτυχίας της αποτελεσματικότητας, που μετρήθηκε με βάση το σύνθετο καταληκτικό σημείο θανάτου, απώλειας μοσχεύματος, οξείας απόρριψης επιβεβαιωμένης με βιοψία και αδυναμίας παρακολούθησης, ήταν 2,5% και στις δύο ομάδες Envarsus και Prograf. Η διαφορά της θεραπείας (Envarsus-Prograf) ήταν 0% (95% διάστημα εμπιστοσύνης [-4,21%, 4,21%]). Το ποσοστό αποτυχίας της θεραπείας με βάση το ίδιο σύνθετο καταληκτικό σημείο με οξεία απόρριψη επιβεβαιωμένη με κεντρικά ελεγμένη βιοψία ήταν 1,9% στην ομάδα του Envarsus και 3,7% στην ομάδα του Prograf (95% διάστημα εμπιστοσύνης [-6,51%, 2,31%]). Οι θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες εξαιτίας της θεραπείας εμφανίστηκαν στο 1,2% των ασθενών που ελάμβαναν Envarsus και στο 0,6% των ασθενών που ελάμβαναν Prograf.
Μεταμόσχευση ήπατος
Η φαρμακοκινητική, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Envarsus και των καψακίων άμεσης αποδέσμευσης της τακρόλιμους (Prograf), αμφότερων σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή, συγκρίθηκαν σε 117 λήπτες ηπατικού μοσχεύματος από τους οποίους 88 έλαβαν θεραπεία με Envarsus. Στη νέα μελέτη μεταμόσχευσης ήπατος, 29 ασθενείς έλαβαν Envarsus. Το ποσοστό περιστατικών οξείας απόρριψης επιβεβαιωμένης με βιοψία στο διάστημα των 360 ημερών της μελέτης δεν ήταν σημαντικά διαφορετικό μεταξύτης ομάδας του Envarsus και της ομάδας άμεσης αποδέσμευσης της τακρόλιμους. Η συνολική πρόσπτωση των θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών εξαιτίας της θεραπείας για τον συνδυασμό νέων και σταθεροποιημένων ασθενών με ηπατικό μόσχευμα δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ της ομάδας του Envarsus και της ομάδας άμεσης αποδέσμευσης της τακρόλιμους.
Απορρόφηση
Η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα του Envarsus μειώθηκε όταν το φαρμακευτικό προϊόν χορηγήθηκε μετά από γεύμα. Η έκταση της απορρόφησης μειώθηκε κατά 55% και η μέγιστη συγκέντρωση στο
πλάσμα μειώθηκε κατά 22% όταν χορηγήθηκε αμέσως μετά από γεύμα υψηλών λιπαρών. Συνεπώς, το Envarsus πρέπει να λαμβάνεται γενικά με άδειο στομάχι ώστε να επιτευχθεί η μέγιστη απορρόφηση.
Στον άνθρωπο η τακρόλιμους έχει εμφανιστεί ότι μπορεί να απορροφηθεί σε όλη την έκταση της γαστρεντερικής οδού. Η διαθέσιμη τακρόλιμους απορροφάται γενικά ταχέως. Το Envarsus είναι ένα σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης της τακρόλιμους που οδηγεί σε εκτεταμένη απορρόφηση από το στόμα, με μέσο χρόνο έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο αίμα (Cmax) ίσο με 6 ώρες περίπου (tmax) σε σταθερή κατάσταση.
Η απορρόφηση ποικίλλει και η μέση βιοδιαθεσιμότητα της τακρόλιμους από το στόμα κυμαίνεται μεταξύ 20%-25% (ατομική διακύμανση σε ενήλικες ασθενείς μεταξύ 6%-43%). Η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα είναι περίπου 40% υψηλότερη για το Envarsus συγκριτικά με την ίδια δόση του σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης της τακρόλιμους (Prograf) σε ασθενείς με νεφρικό μόσχευμα.
Υψηλότερο Cavg (~50%), μειωμένη διακύμανση μέγιστου-ελάχιστου (Cmax/Cmin) και υψηλότερο Tmax εμφανίστηκαν για το Envarsus συγκριτικά με το σκεύασμα τακρόλιμους άμεσης αποδέσμευσης (Prograf) και με το σκεύασμα τακρόλιμους μία φορά ημερησίως (Advagraf). Οι μέσες τιμές για το Cmax, τον ποσοστιαίο βαθμό διακύμανσης και τον ποσοστιαίο βαθμό αλλαγής ήταν σημαντικά χαμηλότερες με τη χορήγηση των δισκίων Envarsus.
Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της AUC και των ελάχιστων επιπέδων του Envarsus στο ολικό αίμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Η παρακολούθηση των ελάχιστων επιπέδων στο ολικό αίμα παρέχει επομένως μια καλή εκτίμηση της συστηματικής έκθεσης.
Τα αποτελέσματα της δοκιμασίας in vitro υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει κανένας κίνδυνος απόρριψης της δόσης in vivo σε σχέση με τη λήψη αλκοόλ.
Κατανομή
Στον άνθρωπο η κατανομή της τακρόλιμους ύστερα από ενδοφλέβια έγχυση μπορεί να περιγραφεί ως διφασική.
Στη συστηματική κυκλοφορία, η τακρόλιμους δεσμεύεται ισχυρά στα ερυθροκύτταρα με αποτέλεσμα έναν λόγο κατανομής περίπου 20:1 των συγκεντρώσεων στο ολικό αίμα/πλάσμα. Στο πλάσμα, η τακρόλιμους δεσμεύεται εκτεταμένα (> 98,8%) στις πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως στη λευκωματίνη ορού και στην α-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
Η τακρόλιμους κατανέμεται ευρέως στο σώμα. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση με βάση τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι περίπου 1 300 l (υγιή άτομα). Τα αντίστοιχα δεδομένα με βάση το ολικό αίμα κυμάνθηκαν κατά μέσο όρο στα 47,6 l.
Βιομετασχηματισμός
Η τακρόλιμους μεταβολίζεται ευρέως στο ήπαρ, κυρίως μέσω του κυτοχρώματος P450-3A4 (CYP3A4) και του κυτοχρώματος P450-3A5 (CYP3A5). Η τακρόλιμους μεταβολίζεται επίσης σε σημαντικό βαθμό στο εντερικό τοίχωμα. Υπάρχουν διάφοροι μεταβολίτες που έχουν προσδιοριστεί. Μόνο ένας από αυτούς έχει εμφανιστεί in vitro ότι έχει ανοσοκατασταλτική δράση παρόμοια με εκείνη της τακρόλιμους. Οι άλλοι μεταβολίτες έχουν μόνο ασθενή ή καμία ανοσοκατασταλτική δράση. Στη συστηματική κυκλοφορία μόνο ένας από τους αδρανείς μεταβολίτες ανευρίσκεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Επομένως, οι μεταβολίτες δεν συνεισφέρουν στη φαρμακολογική δράση της τακρόλιμους.
Αποβολή
Η τακρόλιμους είναι μια ουσία με χαμηλό ποσοστό κάθαρσης. Σε υγιή άτομα, ο μέσος όρος της ολικής κάθαρσης του οργανισμού που εκτιμάται από τις συγκεντρώσεις ολικού αίματος ήταν 2,25 l/h. Σε ενήλικους ασθενείς με νεφρικό, ηπατικό και καρδιακό μόσχευμα, παρατηρήθηκαν οι τιμές 4,1 l/h, 6,7 l/h και 3,9 l/h, αντίστοιχα. Παράγοντες, όπως τα χαμηλά επίπεδα αιματοκρίτη και πρωτεϊνών, τα
οποία έχουν ως αποτέλεσμα την αύξηση του ασύνδετου κλάσματος της τακρόλιμους, ή ο αυξημένος μεταβολισμός λόγω των κορτικοστεροειδών, θεωρούνται υπεύθυνοι για τα υψηλότερα ποσοστά κάθαρσης που παρατηρούνται μετά τη μεταμόσχευση.
Ο χρόνος ημιζωής της τακρόλιμους είναι μεγάλος και ποικίλλει. Σε υγιή άτομα, ο μέσος χρόνος ημιζωής στο ολικό αίμα είναι περίπου 30 ώρες.
Μετά την ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση της σημασμένης με 14C τακρόλιμους, το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα κόπρανα. Περίπου το 2% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε στα ούρα. Λιγότερο από το 1% της αμετάβλητης τακρόλιμους ανιχνεύτηκε στα ούρα και τα κόπρανα, υποδεικνύοντας έτσι ότι η τακρόλιμους μεταβολίζεται σχεδόν ολοκληρωτικά πριν από την απέκκριση: η χολή αποτελεί την κύρια οδό απέκκρισης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ENVARSUS 4MG/TAB
Υπρομελλόζη Μονοϋδρική λακτόζη Μακρογόλη 6000
Πολοξαμέρη 188 Στεατικό μαγνήσιο Τρυγικό οξύ (E334)
Βουτυλιωμένο υδροξυτολουένιο (E321) Διμεθικόνη 350
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία αλουμινίου για να προστατεύεται από το φως.
Η συσκευασία τύπου κυψέλης από PVC/αλουμίνιο περιέχει 10 δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης. Τρεις κυψέλες είναι τοποθετημένες μαζί σε συσκευασία αλουμινίου που περιέχει αφυγραντικό.
Μεγέθη συσκευασίας των 30, 60 και 90 δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.