EPCLUSA® F.C.TAB (400+100)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EPCLUSA 00+100
Η θεραπεία με το Epclusa θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από γιατρό έμπειρο στη διαχείριση ασθενών με λοίμωξη από HCV.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Epclusa σε ενήλικες είναι ένα δισκίο 400 mg/100 mg, λαμβανόμενο από του στόματος, άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).
Η συνιστώμενη δόση του Epclusa σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω βασίζεται στο σωματικό βάρος, όπως αναφέρεται αναλυτικά στον Πίνακα 3.
Διατίθεται φαρμακοτεχνική μορφή του Epclusa σε κοκκία για τη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από HCV σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω, οι οποίοι δυσκολεύονται να καταπιούν τα
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Για ασθενείς βάρους < 17 kg, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Epclusa σε κοκκία 200 mg/50 mg ή 150 mg/37,5 mg.
Πίνακας 1: Συνιστώμενη θεραπεία και διάρκεια για ενήλικες, ανεξαρτήτως γονότυπου HCV
| Ενήλικος πληθυσμός ασθενώνα | Θεραπεία και διάρκεια |
| Ασθενείς χωρίς κίρρωση και ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση | Epclusa για 12 εβδομάδεςΗ προσθήκη ριμπαβιρίνης μπορεί να εξεταστεί για ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 και αντιρροπούμενη κίρρωση (βλ. παράγραφο 5.1) |
| Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση | Epclusa + ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες |
α. Περιλαμβάνει ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) και ασθενείς με υποτροπιάζουσα λοίμωξη από HCV μετά από μεταμόσχευση ήπατος (βλ. παράγραφο 4.4).
Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του φαρμακευτικού προϊόντος που περιέχει ριμπαβιρίνη.
Η ακόλουθη δοσολογία συνιστάται για ενήλικες στις περιπτώσεις όπου η ριμπαβιρίνη διαιρείται σε δύο ημερήσιες δόσεις και χορηγείται με τροφή:
Πίνακας 2: Οδηγίες για τη δοσολογία ριμπαβιρίνης όταν χορηγείται μαζί με το Epclusa σε ενήλικες με μη αντιρροπούμενη κίρρωση
| Ενήλικος ασθενής | Δόση ριμπαβιρίνης |
| Κίρρωση κατηγορίας Β στην CPT(Child-Pugh-Turcotte) πριν από μεταμόσχευση: | 1.000 mg ανά ημέρα για ασθενείς που ζυγίζουν < 75 kg και1.200 mg για εκείνους που ζυγίζουν ≥ 75 kg |
| Κίρρωση κατηγορίας C στην CPT πριν απόμεταμόσχευσηΚίρρωση κατηγορίας B ή C στην CPT μετά από μεταμόσχευση | Δόση έναρξης 600 mg, που μπορεί να τιτλοποιηθεί μέχρι έναμέγιστο 1.000/1.200 mg (1.000 mg για ασθενείς που ζυγίζουν< 75 kg και 1.200 mg για ασθενείς που ζυγίζουν ≥ 75 kg), αν είναι καλά ανεκτή. Αν η δόση έναρξης δεν είναι καλά ανεκτή, η δόση θα πρέπει να μειωθεί όπως ενδείκνυται κλινικά με βάση τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. |
Αν η ριμπαβιρίνη χρησιμοποιείται σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 και αντιρροπούμενη κίρρωση (πριν ή μετά από τη μεταμόσχευση), η συνιστώμενη δόση ριμπαβιρίνης είναι 1.000/1.200 mg (1.000 mg για ενήλικες ασθενείς που ζυγίζουν < 75 kg και 1.200 mg για ενήλικες ασθενείς που ζυγίζουν ≥ 75 kg).
Για τροποποιήσεις της δόσης της ριμπαβιρίνης, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του φαρμακευτικού προϊόντος που περιέχει ριμπαβιρίνη.
Πίνακας 3: Συνιστώμενη θεραπεία και διάρκεια για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας
3 έως < 18 ετών ανεξαρτήτως γονότυπου HCV που χρησιμοποιούν δισκία Epclusa*
| Σωματικό βάρος(kg) | Δοσολογία δισκίωνEpclusa | Ημερήσια δόσηsofosbuvir/velpatasvir | Συνιστώμενο δοσολογικόσχήμα |
| ≥ 30 | ένα δισκίο 400 mg/100 mgάπαξ ημερησίωςήδύο δισκία 200 mg/50 mgάπαξ ημερησίως | 400 mg/100 mg ανά ημέρα | Epclusa για 12 εβδομάδες |
| 17 έως < 30 | ένα δισκίο 200 mg/50 mgάπαξ ημερησίως | 200 mg/50 mg ανά ημέρα |
* Το Epclusa είναι επίσης διαθέσιμο σε μορφή κοκκίων για παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας (HCV), ηλικίας 3 ετών και άνω. Για ασθενείς βάρους, < 17 kg, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Epclusa 200 mg/50 mg ή 150 mg/37,5 mg κοκκία.
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι εάν επισυμβεί έμετος εντός 3 ωρών από τη λήψη της δόσης, θα πρέπει να ληφθεί ένα πρόσθετο δισκίο του Epclusa. Εάν επισυμβεί έμετος πάνω από 3 ώρες μετά τη λήψη της δόσης, δεν απαιτείται επιπρόσθετη δόση του Epclusa (βλ. παράγραφο 5.1).
Εάν παραλειφθεί μια δόση του Epclusa και είναι εντός 18 ωρών από την κανονική ώρα, οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να πάρουν το δισκίο το συντομότερο δυνατόν και στη συνέχεια οι ασθενείς θα πρέπει να πάρουν την επόμενη δόση τη συνηθισμένη ώρα. Εάν είναι μετά από 18 ώρες, τότε οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να περιμένουν και να πάρουν την επόμενη δόση του Epclusa τη συνηθισμένη ώρα. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να μην πάρουν διπλή δόση του Epclusa.
Ενήλικοι ασθενείς οι οποίοι είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με αγωγή που περιείχε NS5A
Μπορεί να εξεταστεί η θεραπεία με Epclusa + ριμπαβιρίνη για 24 εβδομάδες (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηλικιωμένοι
Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Epclusa για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Τα δεδομένα για την ασφάλεια είναι περιορισμένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενες ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) και νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση. Το Epclusa μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς χωρίς αναπροσαρμογή της δόσης όταν δεν είναι διαθέσιμες άλλες σχετικές θεραπευτικές επιλογές (βλ. παραγράφους 4.4, 5.1 και 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Epclusa για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία A, B ή C) (βλ. παράγραφο 5.2). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Epclusa αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με κίρρωση Κατηγορίας Β στην CPT, αλλά όχι σε ασθενείς με κίρρωση Κατηγορίας C στην CPT (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Epclusa σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Για από στόματος χρήση.
Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να καταπίνουν το(α) δισκίο(α) ολόκληρο(α) με ή χωρίς τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Λόγω της πικρής γεύσης, συνιστάται τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία να μη μασιούνται ή συνθλίβονται.
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και/ή του κυτοχρώματος P450 (CYP) (καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη και υπερικό) (βλ. παράγραφο 4.5).
Το Epclusa δεν θα πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν
sofosbuvir.
Σοβαρή βραδυκαρδία και καρδιακός αποκλεισμός
Έχουν σημειωθεί απειλητικά για τη ζωή περιστατικά σοβαρής βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού όταν χρησιμοποιούνται σχήματα που περιέχουν sofosbuvir σε συνδυασμό με αμιωδαρόνη. Η βραδυκαρδία γενικά εμφανίστηκε σε διάστημα ωρών έως ημερών, αλλά περιστατικά με μεγαλύτερο χρόνο έως την έναρξη έχουν σημειωθεί κυρίως έως 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας του HCV.
Η αμιωδαρόνη θα πρέπει να χορηγείται αποκλειστικά και μόνο σε ασθενείς που λαμβάνουν Epclusa
όταν άλλες εναλλακτικές αντιαρρυθμικές θεραπείες δεν είναι ανεκτές ή αντενδείκνυνται.
Σε περίπτωση που κρίνεται απαραίτητη η ταυτόχρονη χορήγηση αμιωδαρόνης, συνιστάται οι ασθενείς να υποβάλλονται σε καρδιακή παρακολούθηση σε ενδονοσοκομειακές συνθήκες για τις πρώτες
48 ώρες από τη συγχορήγηση, μετά τις οποίες θα πρέπει να υπάρχει εξωνοσοκομειακή παρακολούθηση ή αυτοπαρακολούθηση της καρδιακής συχνότητας σε καθημερινή βάση τουλάχιστον για τις πρώτες 2 εβδομάδες της θεραπείας.
Λόγω της μεγάλης διάρκειας ημιζωής της αμιωδαρόνης, σε καρδιακή παρακολούθηση όπως περιγράφεται παραπάνω θα πρέπει να υποβάλλονται και οι ασθενείς που διέκοψαν την αμιωδαρόνη κατά τους τελευταίους μήνες και πρόκειται να ξεκινήσουν θεραπεία με το Epclusa.
Όλοι οι ασθενείς που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα ή χρησιμοποίησαν πρόσφατα αμιωδαρόνη θα πρέπει να προειδοποιούνται για τα συμπτώματα βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού και θα πρέπει να παροτρύνονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή αμέσως μόλις εμφανίσουν κάποιο σύμπτωμα.
Συνυπάρχουσα λοίμωξη από HCV/HBV (ιός της ηπατίτιδας B)
Περιστατικά επανενεργοποίησης του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), μερικά από τα οποία είχαν ως αποτέλεσμα τον θάνατο, έχουν αναφερθεί στη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με αντιιικά φαρμακευτικά προϊόντα άμεσης δράσης. Θα πρέπει να πραγματοποιείται προκαταρκτικός έλεγχος για τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας. Ασθενείς με συνυπάρχουσα HBV/HCV λοίμωξη διατρέχουν κίνδυνο επανενεργοποίησης του HBV και, κατά συνέπεια, θα πρέπει να παρακολουθούνται και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Ασθενείς οι οποίοι είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με αγωγή που περιείχε NS5A
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα που υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα του sofosbuvir/velpatasvir για τη θεραπεία ασθενών οι οποίοι είχαν αποτύχει σε θεραπεία με αγωγή η οποία περιείχε άλλον αναστολέα NS5A. Ωστόσο, με βάση παραλλαγές συσχετιζόμενες με την αντοχή (RAV) στον NS5A, οι οποίες τυπικά παρατηρούνται σε ασθενείς που είχαν αποτύχει σε θεραπεία με αγωγές που περιείχαν άλλον αναστολέα NS5A, η in vitro φαρμακολογία του velpatasvir και οι εκβάσεις της θεραπείας με sofosbuvir/velpatasvir σε πρωτοθεραπευόμενους με NS5A ασθενείς με NS5A RAVs κατά την έναρξη οι οποίοι είχαν ενταχθεί στις μελέτες ASTRAL, μπορεί να εξεταστεί η θεραπεία με Epclusa + RBV για 24 εβδομάδες για ασθενείς οι οποίοι είχαν αποτύχει σε θεραπεία με αγωγή που περιείχε NS5A και οι οποίοι θεωρούνται υψηλού κινδύνου κλινικής εξέλιξης της νόσου και οι οποίοι δεν έχουν εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές.
Νεφρική δυσλειτουργία
Τα δεδομένα για την ασφάλεια είναι περιορισμένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση. Το Epclusa
μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς χωρίς αναπροσαρμογή της δόσης όταν δεν είναι διαθέσιμες άλλες σχετικές θεραπευτικές επιλογές (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2). Όταν το Epclusa χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης
< 50 ml/min (βλ. Παράγραφο 5.2).
Χρήση με μέτριους επαγωγείς της P-gp και/ή του CYP
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι μέτριοι επαγωγείς της P-gp και/ή του CYP (π.χ. efavirenz, μοδαφινίλη, οξκαρβαζεπίνη ή ριφαπεντίνη) δύναται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του sofosbuvir ή του velpatasvir στο πλάσμα οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Epclusa. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων μαζί με το Epclusa (βλ. παράγραφο 4.5).
Χρήση με ορισμένες αντιρετροϊκές αγωγές για τον HIV
Το Epclusa έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει την έκθεση στο tenofovir, ιδίως όταν χρησιμοποιείται μαζί με αγωγή για τον HIV που περιέχει tenofovir disoproxil fumarate και ένα φαρμακοκινητικό ενισχυτή (ritonavir ή cobicistat). Η ασφάλεια του tenofovir disoproxil fumarate στο περιβάλλον του Epclusa και ενός φαρμακοκινητικού ενισχυτή δεν έχει τεκμηριωθεί. Θα πρέπει να εξετάζονται οι ενδεχόμενοι κίνδυνοι και τα οφέλη που σχετίζονται με τη συγχορήγηση του Epclusa με το δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης που περιέχει elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή το tenofovir disoproxil fumarate χορηγούμενο σε συνδυασμό με έναν ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης του HIV (π.χ. atazanavir ή darunavir), ιδίως σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Epclusa ταυτόχρονα με elvitegravir/cobicistat/ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή με το tenofovir disoproxil fumarate και έναν ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης του HIV πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το tenofovir. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή elvitegravir/cobicistat/ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate για συστάσεις σχετικά με τη νεφρική παρακολούθηση.
Χρήση σε διαβητικούς ασθενείς
Μετά την έναρξη της θεραπείας της HCV με αντιιικά άμεσης δράσης, οι διαβητικοί ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν βελτιωμένο έλεγχο της γλυκόζης, με πιθανότητα εμφάνισης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας. Τα επίπεδα γλυκόζης των διαβητικών ασθενών οι οποίοι ξεκινούν θεραπεία με αντιιικά άμεσης δράσης πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ιδίως τους πρώτους 3 μήνες, και, αν χρειαστεί, να τροποποιείται η αντιδιαβητική θεραπεία. Ο ιατρός που έχει αναλάβει την αντιδιαβητική θεραπεία του ασθενούς πρέπει να ενημερώνεται για την έναρξη της θεραπείας με αντιιικά άμεσης δράσης.
Κίρρωση κατηγορίας C στην CPT
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Epclusa δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με κίρρωση κατηγορίας C στην CPT (βλ. παράγραφο 5.1).
Ασθενείς με μόσχευμα ήπατος
Δεν έχει αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Epclusa στη θεραπεία της λοίμωξης από HCV σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση ήπατος. Η θεραπεία με το Epclusa σύμφωνα με τη συνιστώμενη δοσολογία (βλ. παράγραφο 4.2) θα πρέπει να καθοδηγείται από μια αξιολόγηση των ενδεχόμενων οφελών και κινδύνων για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά.
Έκδοχα
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Καθώς το Epclusa περιέχει sofosbuvir και velpatasvir, οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις που έχουν προσδιοριστεί με αυτές τις δραστικές ουσίες ξεχωριστά μπορεί να συμβούν με το Epclusa.
Δυναμικό του Epclusa να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Το velpatasvir είναι ένας αναστολέας του μεταφορέα φαρμάκων P-gp, της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1Β1 και OATP1B3. Η συγχορήγηση του Epclusa μαζί με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα αυτών των μεταφορέων μπορεί να αυξήσει την έκθεση των εν λόγω φαρμακευτικών προϊόντων.
Βλέπε Πίνακα 4 για παραδείγματα αλληλεπιδράσεων με ευαίσθητα υποστρώματα των P-gp (διγοξίνη), BCRP (ροσουβαστατίνη) και OATP (πραβαστατίνη).
Δυναμικό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων να επηρεάσουν το Epclusa
Το sofosbuvir και το velpatasvir είναι υποστρώματα των μεταφορέων φαρμάκων P-gp και BCRP. Το velpatasvir είναι επίσης υπόστρωμα του μεταφορέα φαρμάκων OATP1B. Παρατηρήθηκε χαμηλός μεταβολικός ρυθμός του velpatasvir in vitro από τα CYP2B6, CYP2C8 και CYP3A4. Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς της P-gp και/ή των CYP2B6, CYP2C8 ή CYP3A4 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη και υπερικό) μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του sofosbuvir ή του velpatasvir στο πλάσμα οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του sofosbuvir/velpatasvir. Αντενδείκνυται η χρήση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων μαζί με το Epclusa (βλ. παράγραφο 4.3). Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι μέτριοι επαγωγείς της P-gp ή του CYP (π.χ. efavirenz, μοδαφινίλη, οξκαρβαζεπίνη ή ριφαπεντίνη) μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις του sofosbuvir ή του velpatasvir στο πλάσμα οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Epclusa. Η συγχορήγηση μαζί με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα δεν συνιστάται μαζί για το Epclusa (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την P-gp ή την BCRP μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του sofosbuvir ή του velpatasvir στο πλάσμα. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τα OATP, CYP2B6, CYP2C8 ή το CYP3A4 μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση του velpatasvir στο πλάσμα. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων με το Epclusa μεσολαβούμενες από αναστολείς των P-gp, BCRP, OATP ή CYP450· το Epclusa μπορεί να συγχορηγείται - με αναστολείς των P-gp, BCRP, OATP και CYP.
Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ
Συνιστάται η στενή παρακολούθηση των τιμών της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), επειδή η ηπατική λειτουργία ενδέχεται να μεταβληθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Epclusa.
Αντίκτυπος της θεραπείας DAA στα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το ήπαρ
Η φαρμακοκινητική των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το ήπαρ (π.χ. ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα όπως είναι οι αναστολείς καλσινευρίνης) μπορεί να επηρεάζεται από τις μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας DAA, που σχετίζονται με την κάθαρση του HCV.
Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Epclusa και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Ο Πίνακας 4 παρέχει έναν κατάλογο τεκμηριωμένων ή δυνητικά κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων φαρμακευτικών προϊόντων (όπου το 90% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] της αναλογίας των γεωμετρικών μέσων ελαχίστων τετραγώνων [geometric least-squares mean, GLSM] ήταν μέσα σε «↔», εκτεινόταν πάνω από «↑» ή εκτεινόταν κάτω από «↓» τα προκαθορισμένα όρια αλληλεπίδρασης). Οι αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων που περιγράφονται βασίζονται σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν είτε με το sofosbuvir/velpatasvir ή το velpatasvir και το sofosbuvir ως ξεχωριστοί παράγοντες είτε είναι προβλεπόμενες αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων οι οποίες μπορεί να συμβούν με το sofosbuvir/velpatasvir. Ο πίνακας δεν είναι εξαντλητικός.
Πίνακας 4: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Epclusa και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή/Πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης)α,β | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Epclusa | |||
| Ενεργό | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΤΩΝ ΟΞΕΩΝ | |||||
| Η διαλυτότητα του velpatasvirμειώνεται καθώς αυξάνεται το pH. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αυξάνουν το γαστρικό pH αναμένεται να μειώσουν τη συγκέντρωση του velpatasvir. | |||||
| Αντιόξινα | |||||
| π.χ. υδροξείδιο τουαργιλίου ή του μαγνησίου· ανθρακικό ασβέστιο(Αύξηση στο γαστρικό pH) | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται.↔ Sofosbuvir↓ Velpatasvir | Συνιστάται μεσοδιάστημα4 ωρών μεταξύ της χορήγησης των αντιόξινων και του Epclusa. | |||
| Ανταγωνιστές των H2-υποδοχέων | |||||
| Φαμοτιδίνη(40 mg εφάπαξ δόση)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg εφάπαξ δόση)γΦαμοτιδίνη χορηγούμενη ταυτόχρονα με το EpclusaδΣιμετιδίνηε Νιζατιδίνηε Ρανιτιδίνηε(Αύξηση στο γαστρικό pH) | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | Οι ανταγωνιστές τωνH2-υποδοχέων μπορούν να χορηγούνται ταυτόχρονα με ή σε απόσταση από το Epclusa σε δόση η οποία δεν υπερβαίνει δόσεις συγκρίσιμες με τη φαμοτιδίνη 40 mg δύο φορές ημερησίως. | |
| Velpatasvir | ↓0,80(0,70,0,91) | ↓0,81(0,71,0,91) | |||
| Φαμοτιδίνη(40 mg εφάπαξ δόση)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg εφάπαξ δόση)γΦαμοτιδίνη χορηγούμενη 12 ώρες πριν από το Epclusaδ(Αύξηση στο γαστρικό pH) | Sofosbuvir | ↓0,77(0,68,0,87) | ↓0,80(0,73,0,88) | ||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | |||
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή/Πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης)α,β | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Epclusa | |||
| Ενεργό | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων | |||||
| Ομεπραζόλη (20 mg άπαξ ημερησίως)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg εφάπαξ δόση σε κατάσταση νηστείας)γΟμεπραζόλη χορηγούμενη ταυτόχρονα με το EpclusaδΛανσοπραζόληε Ραβεπραζόληε Παντοπραζόληε Εσομεπραζόληε(Αύξηση στο γαστρικό pH) | Sofosbuvir | ↓ 0,66(0,55,0,78) | ↓ 0,71(0,60,0,83) | Δεν συνιστάται η συγχορήγηση μαζί με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων. Αν θεωρείται απαραίτητη η συγχορήγηση, τότε το Epclusa θα πρέπει να χορηγείται με τροφή και να λαμβάνεται 4 ώρες πριν από τον αναστολέα της αντλίας πρωτονίων σε μέγιστες δόσεις συγκρίσιμες με ομεπραζόλη20 mg. | |
| Velpatasvir | ↓ 0,63(0,50,0,78) | ↓ 0,64(0,52,0,79) | |||
| Ομεπραζόλη(20 mg άπαξ ημερησίως)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg εφάπαξ δόση μετά από φαγητό)γΟμεπραζόλη χορηγούμενη 4 ώρες μετά το Epclusaδ(Αύξηση στο γαστρικό pH) | Sofosbuvir | ↓0,79(0,68,0,92) | ↔ | ||
| Velpatasvir | ↓0,67(0,58,0,78) | ↓0,74(0,63,0,86) | |||
| ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ | |||||
| Αμιωδαρόνη | Είναι άγνωστη η επίδραση στις συγκεντρώσειςτης αμιωδαρόνης, του velpatasvir και τουsofosbuvir. | Η συγχορήγηση τηςαμιωδαρόνης με σχήμα που περιέχει sofosbuvir μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα σοβαρή συμπτωματική βραδυκαρδία. Να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν άλλες διαθέσιμες εναλλακτικές θεραπείες.Συνιστάται στενή παρακολούθηση όταν το συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται μαζί με Epclusa (βλ. παραγράφους 4.4και 4.8). | |||
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή/Πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης)α,β | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Epclusa | |||
| Ενεργό | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Διγοξίνη | Η αλληλεπίδραση έχει μελετηθεί μόνο με τοvelpatasvir.Αναμένεται:↔ Sofosbuvir | Η συγχορήγηση του Epclusa μεδιγοξίνη δύναται να αυξήσει τη συγκέντρωση της διγοξίνης.Απαιτείται προσοχή και συνιστάται παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων της διγοξίνης όταν συγχορηγείται με το Epclusa. | |||
| Διγοξίνη (0,25 mg εφάπαξ δόση)στ/ velpatasvir (100 mgεφάπαξ δόση) | Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της έκθεσηςστοvelpatasvirΑναμένεται:↔ Velpatasvir | ||||
| (Αναστολή της P-gp) | Παρατηρήθηκε:Διγοξίνη | ↑ 1,9(1,7,2,1) | ↑ 1,3(1,1,1,6) | ||
| ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ | |||||
| Ετεξιλική δαβιγατράνη(Αναστολή της P-gp) | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↑ Δαβιγατράνη↔ Sofosbuvir↔ Velpatasvir | Συνιστάται κλινικήπαρακολούθηση, αναζήτηση σημείων αιμορραγίας και αναιμίας, όταν η ετεξιλική δαβιγατράνη συγχορηγείται με το Epclusa. Μια δοκιμασία πήξης βοηθά να αναγνωριστούν οι ασθενείς με αυξημένο κίνδυνοαιμορραγίας λόγω αυξημένης έκθεσης στη δαβιγατράνη. | |||
| Ανταγωνιστές τηςβιταμίνης Κ | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. | Συνιστάται η στενήπαρακολούθηση της INR με όλους τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. Αυτό οφείλεται στις μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Epclusa. | |||
| ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ | |||||
| ΦαινυτοΐνηΦαινοβαρβιτάλη(Επαγωγή της P-gp και τωνCYP) | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↓ Sofosbuvir↓ Velpatasvir | Το Epclusa αντενδείκνυται μαζίμε φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη (βλ. παράγραφο 4.3). | |||
| Kαρβαμαζεπίνη(Επαγωγή της P-gp και των CYP) | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↓ Velpatasvir | Το Epclusa αντενδείκνυται μαζίμε καρβαμαζεπίνη (βλ. παράγραφο 4.3). | |||
| Παρατηρήθηκε:Sofosbuvir | ↓0,52(0,43,0,62) | ↓ 0,52(0,46,0,59) | |||
| Οξκαρβαζεπίνη(Επαγωγή της P-gp και των CYP) | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↓ Sofosbuvir↓ Velpatasvir | Η συγχορήγηση του Epclusa με οξκαρβαζεπίνη αναμένεται να μειώσει τη συγκέντρωση του sofosbuvir και του velpatasvir, οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Epclusa.Δεν συνιστάται η συγχορήγηση (βλ. παράγραφο 4.4). | |||
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή/Πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης)α,β | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Epclusa | |||
| Ενεργό | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ | |||||
| Κετοκοναζόλη | Η αλληλεπίδραση έχει μελετηθεί μόνο με τοvelpatasvirΑναμένεται:↔ Sofosbuvir | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Epclusa ή της κετοκοναζόλης. | |||
| Κετοκοναζόλη (200 mg δύο φορές ημερησίως)/velpatasvir(100 mg εφάπαξ δόση)δ | Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της έκθεσης στην κετοκοναζόλη.Αναμένεται:↔ Κετοκοναζόλη | ||||
| (Αναστολή της P-gp και των CYP) | Παρατηρήθηκε:Velpatasvir | ↑ 1,3(1,0,1,6) | ↑ 1,7(1,4,2,2) | ||
| Ιτρακοναζόληε Βορικοναζόληε Ποσακοναζόληε Ισαβουκοναζόληε | |||||
| ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ | |||||
| Ριφαμπικίνη (600 mg άπαξ ημερησίως)/sofosbuvir (400 mg εφάπαξ δόση)δ | Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της έκθεσης στην ριφαμπικίνη.Αναμένεται:↔ Ριφαμπικίνη | Το Epclusa αντενδείκνυται μαζί με την ριφαμπικίνη (βλ. παράγραφο 4.3). | |||
| (Επαγωγή της P-gp και των CYP) | Παρατηρήθηκε:Sofosbuvir | ↓ 0,23(0,19,0,29) | ↓ 0,28(0,24,0,32) | ||
| Ριφαμπικίνη (600 mgάπαξ ημερησίως)/velpatasvir (100 mg εφάπαξ δόση) | Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της έκθεσης στηνριφαμπικίνη.Αναμένεται:↔ Ριφαμπικίνη | ||||
| (Επαγωγή της P-gp και των CYP) | Παρατηρήθηκε:Velpatasvir | ↓ 0,29(0,23,0,37) | ↓ 0,18(0,15,0,22) | ||
| Ριφαμπουτίνη(Επαγωγή της P-gp και των CYP) | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↓ Velpatasvir | Το Epclusa αντενδείκνυται μαζίμε τη ριφαμπουτίνη (βλ. παράγραφο 4.3). | |||
| Παρατηρήθηκε:Sofosbuvir | ↓0,64(0,53,0,77) | ↓0,76(0,63,0,91) | |||
| Ριφαπεντίνη(Επαγωγή της P-gp και των CYP) | Δεν έχει μελετηθεί η αλληλεπίδραση.Αναμένεται:↓ Sofosbuvir↓ Velpatasvir | Η συγχορήγηση του Epclusa με ριφαπεντίνη αναμένεται να μειώσει τη συγκέντρωση του sofosbuvir και του velpatasvir, οδηγώντας σε μειωμένη θεραπευτική δράση του Epclusa. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση(βλ. παράγραφο 4.4). | |||
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή/Πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης)α,β | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Epclusa | |||
| Ενεργό | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ | |||||
| Tenofovir disoproxilfumarate | To Epclusa έχει καταδειχθεί ότι αυξάνει την έκθεση στο tenofovir (αναστολή της P- gp). Η αύξηση της έκθεσης στο tenofovir (AUC και Cmax) ήταν περίπου 40-80% κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης θεραπείας με Epclusa και tenofovir disoproxil fumerate/emtricitabine στο πλαίσιο διαφόρων αγωγών για τον HIV.Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα tenofovir disoproxil fumerate και Epclusa θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το tenofovir disoproxil fumarate. Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του προϊόντος που περιέχει tenofovir disoproxil fumarate για συστάσεις σχετικά με τη νεφρική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4). | ||||
| Efavirenz/emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate(600/200/300 mg/άπαξ ημερησίως)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg άπαξ ημερησίως)γ,δ | Efavirenz | ↔ | ↔ | ↔ | Η συγχορήγηση του Epclusa με efavirenz/ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate αναμένεται να μειώσει τη συγκέντρωση του velpatasvir. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Epclusa μαζί με αγωγές που περιέχουν efavirenz (βλ. παράγραφο 4.4). |
| Sofosbuvir | ↑ 1,4(1,1,1,7) | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↓0,53(0,43,0,64) | ↓0,47(0,39,0,57) | ↓0,43(0,36,0,52) | ||
| Emtricitabine/ριλπιβιρίνη/tenofovir disoproxil fumarate (200/25/300mg άπαξ ημερησίως)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg άπαξ ημερησίως)γ,δ | Ριλπιβιρίνη | ↔ | ↔ | ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογήτης δόσης του Epclusa ή της emtricitabine/ ριλπιβιρίνης/tenofovir disoproxil fumarate. |
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ HIV | |||||
| Atazanavir ενισχυμένομε ritonavir (300/100 mg άπαξ ημερησίως) +emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (200/300 mg άπαξ ημερησίως)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg άπαξ ημερησίως)γ,δ | Atazanavir | ↔ | ↔ | ↑1,4(1,2,1,6) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογήτης δόσης του Epclusa, του atazanavir (ενισχυμένου με ritonavir) ή του emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate. |
| Ritonavir | ↔ | ↑ 1,3(1,5,1,4) | |||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↑1,6(1,4,1,7) | ↑2,4(2,2,2,6) | ↑4,0(3,6,4,5) | ||
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή/Πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης)α,β | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Epclusa | |||
| Ενεργό | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Darunavir ενισχυμένομε ritonavir(800 mg/100 mg άπαξ ημερησίως) + emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate (200/300 mg άπαξ ημερησίως)/ sofosbuvir/velpatasvir(400/100 mg άπαξ ημερησίως)γ,δ | Darunavir | ↔ | ↔ | ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογήτης δόσης του Epclusa, του darunavir (ενισχυμένου με ritonavir) ή του emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate. |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↓0,62(0,54,0,71) | ↓0,72(0,66,0,80) | |||
| Velpatasvir | ↓0,76(0,65,0,89) | ↔ | ↔ | ||
| Lopinavir ενισχυμένομε ritonavir(4x200 mg/50 mg άπαξ ημερησίως) + emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate (200/300 mg άπαξ ημερησίως)/ sofosbuvir/velpatasvir(400/100 mg άπαξ ημερησίως)γ,δ | Lopinavir | ↔ | ↔ | ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογήτης δόσης του Epclusa, του lopinavir (ενισχυμένου με ritonavir) ή του emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate. |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↓ 0,59(0,49,0,71) | ↓ 0,7(0,6,0,8) | |||
| Velpatasvir | ↓0,70(0,59,0,83) | ↔ | ↑1,6(1,4,1,9) | ||
| ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ HIV: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ | |||||
| Raltegravir (400 mgδυο φορές ημερησίως)ζ+ emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate (200/300 mg άπαξ ημερησίως)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg άπαξ ημερησίως)γ,δ | Raltegravir | ↔ | ↔ | ↓0,79(0,42,1,5) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογήτης δόσης του Epclusa, του raltegravir ή του emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate. |
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/ tenofovir alafenamide fumarate (150/ 150/ 200/ 10 mg άπαξ ημερησίως)/ sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg άπαξ ημερησίως)γ,δ | Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογήτης δόσης του Epclusa ή του elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir alafenamide fumarate. |
| Cobicistat | ↔ | ↔ | ↑2,0(1,7,2,5) | ||
| Tenofoviralafenamide | ↔ | ↔ | |||
| Sofosbuvir | ↔ | ↑ 1,4(1,2,1,5) | |||
| Velpatasvir | ↑1,3(1,2,1,5) | ↑1,5(1,4,1,7) | ↑1,6(1,4,1,8) | ||
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή/Πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης)α,β | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Epclusa | |||
| Ενεργό | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Elvitegravir/ cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (150/ 150/ 200/ 300 mgάπαξ ημερησίως)/ sofosbuvir/ velpatasvir (400/ 100 mg άπαξ ημερησίως) γ,δ | Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογήτης δόσης του Epclusa ή τουelvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate. |
| Cobicistat | ↔ | ↔ | ↑ 1,7(1,5,1,9) | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↑1,4(1,2,1,5) | ||
| Dolutegravir (50 mgάπαξ ημερησίως)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg άπαξ ημερησίως) | Dolutegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογήτης δόσης του Epclusa ή τουdolutegravir. |
| Sofosbuvir | ↔ | ↔ | |||
| Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ ΒΟΤΑΝΩΝ | |||||
| Υπερικό(Επαγωγή της P-gp και των CYP) | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.Αναμένεται:↓ Sofosbuvir↓ Velpatasvir | Το Epclusa αντενδείκνυται μαζί με υπερικό (βλ. παράγραφο 4.3). | |||
| ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ HMG-CoA ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ | |||||
| Ατορβαστατίνη (40 mgεφάπαξ δόση) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg άπαξ ημερησίως)δ | Παρατηρήθηκε:Ατορβαστατίνη | ↑1,7(1,5,1,9) | ↑1,5(1,5,1,6) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογήτης δόσης του Epclusa ή της ατορβαστατίνης. | |
| Ροσουβαστατίνη | Η αλληλεπίδραση έχει μελετηθεί μόνο με τοvelpatasvirΑναμένεται:↔ Sofosbuvir | Η συγχορήγηση του Epclusa μεροσουβαστατίνη αυξάνει τη συγκέντρωση της ροσουβαστατίνης, η οποία συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης.Η ροσουβαστατίνη, σε δόση η οποία δεν υπερβαίνει τα 10 mg, μπορεί να χορηγείται μαζί με το Epclusa. | |||
| Ροσουβαστατίνη (10 mgεφάπαξ δόση)/velpatasvir (100 mg άπαξ ημερησίως)δ(Αναστολή του OATP1B και του BCRP) | Παρατηρήθηκε:Ροσουβαστατίνη | ↑ 2,6(2,3,2,9) | ↑ 2,7(2,5,2,9) | ||
| Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της έκθεσης στοvelpatasvirΑναμένεται:↔ Velpatasvir | |||||
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή/Πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης)α,β | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Epclusa | |||
| Ενεργό | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Πραβαστατίνη | Η αλληλεπίδραση έχει μελετηθεί μόνο με τοvelpatasvirΑναμένεται:↔ Sofosbuvir | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογήτης δόσης του Epclusa ή της πραβαστατίνης. | |||
| Πραβαστατίνη (40 mg εφάπαξ δόση)/velpatasvir (100 mg άπαξ ημερησίως)δ(Αναστολή του OATP1B) | Παρατηρήθηκε:Πραβαστατίνη | ↑ 1,3(1,1,1,5) | ↑ 1,4(1,2,1,5) | ||
| Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της έκθεσης στοvelpatasvirΑναμένεται:↔ Velpatasvir | |||||
| Άλλες στατίνες | Αναμένεται:↑ Στατίνες | Αλληλεπιδράσεις δεν μπορούν να αποκλειστούν με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Όταν συγχορηγούνται με το Epclusa, θα πρέπει να αναλαμβάνεται προσεκτική παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες των στατινών και να εξετάζεται η περίπτωση μειωμένης δόσηςστατινών εάν απαιτείται. | |||
| ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ | |||||
| Μεθαδόνη(Θεραπεία συντήρησης μεθαδόνης [30 έως130 mg ημερησίως])/sofosbuvir (400 mgάπαξ ημερησίως)δ | R-μεθαδόνη | ↔ | ↔ | ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Epclusa ή της μεθαδόνης. |
| S-μεθαδόνη | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Sofosbuvir | ↔ | ↑1,3(1,0,1,7) | |||
| Μεθαδόνη | Η αλληλεπίδραση έχει μελετηθεί μόνο με τοsofosbuvirΑναμένεται:↔ Velpatasvir | ||||
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή/Πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Αναλογία μέσων (90% διάστημα εμπιστοσύνης)α,β | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Epclusa | |||
| Ενεργό | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ | |||||
| Κυκλοσπορίνη (600 mg εφάπαξ δόση)/sofosbuvir(400 mg εφάπαξ δόση)στ | Κυκλοσπορίνη | ↔ | ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Epclusa ή της κυκλοσπορίνης κατά την έναρξη της συγχορήγησης. Στη συνέχεια, μπορεί να απαιτείται στενή παρακολούθηση και πιθανή αναπροσαρμογή της δόσης της κυκλοσπορίνης. | |
| Sofosbuvir | ↑2,5(1,9,3,5) | ↑4,5(3,3,6,3) | |||
| Κυκλοσπορίνη(600 mg εφάπαξ δόση)στ/velpatasvir (100 mgεφάπαξ δόση)δ | Κυκλοσπορίνη | ↔ | ↓0,88(0,78,1,0) | ||
| Velpatasvir | ↑1,6(1,2,2,0) | ↑2,0(1,5,2,7) | |||
| Τακρόλιμους(5 mg εφάπαξ δόση)στ/sofosbuvir (400 mg εφάπαξ δόση)δ | Τακρόλιμους | ↓0,73(0,59,0,90) | ↑1,1(0,84,1,4) | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογήτης δόσης του Epclusa ή του τακρόλιμους κατά την έναρξη της συγχορήγησης. Στη συνέχεια, μπορεί να απαιτείται στενή παρακολούθηση και πιθανή αναπροσαρμογή της δόσης του τακρόλιμους. | |
| Sofosbuvir | ↓ 0,97(0,65,1,4) | ↑ 1,1(0,81,1,6) | |||
| Τακρόλιμους | Δεν έχει μελετηθεί η επίδραση της έκθεσης στοvelpatasvir.Αναμένεται:↔ Velpatasvir | ||||
| ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ | |||||
| Νοργεστιμάτη/αιθινυλοιστραδιόλη (νοργεστιμάτη 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ αιθινυλοιστραδιόλη 0,025 mg)/sofosbuvir (400 mgάπαξ ημερησίως)δ | Νορελγεστρομίνη | ↔ | ↔ | ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογήτης δόσης των από του στόματος αντισυλληπτικών. |
| Νοργεστρέλη | ↔ | ↑ 1,2(0,98,1,5) | ↑ 1,2(1,0,1,5) | ||
| Αιθινυλοιστραδιόλη | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Νοργεστιμάτη/αιθινυλοιστραδιόλη (νοργεστιμάτη 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ αιθινυλοιστραδιόλη 0,025 mg)/velpatasvir (100 mgάπαξ ημερησίως)δ | Νορελγεστρομίνη | ↔ | ↔ | ↔ | |
| Νοργεστρέλη | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Αιθινυλοιστραδιόλη | ↑ 1,4(1,2,1,7) | ↔ | ↓ 0,83(0,65,1,1) | ||
α. Αναλογία μέσων (90% CI) των φαρμακοκινητικών παραμέτρων των φαρμάκων που συγχορηγούνται με ένα φαρμακευτικό προϊόν της μελέτης μεμονωμένα ή σε συνδυασμό και με τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα της μελέτης. Καμία επίδραση = 1,00.
β. Όλες οι μελέτες αλληλεπιδράσεων πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές. γ. Χορηγούμενο ως Epclusa.
δ. Όρια έλλειψης φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων 70-143%.
ε. Πρόκειται για φαρμακευτικά προϊόντα που ανήκουν σε κατηγορία στην οποία θα μπορούσαν να προβλεφθούν παρόμοιες αλληλεπιδράσεις.
στ. Όριο βιοϊσοδυναμίας/ισοδυναμίας 80-125%.
ζ. Όρια έλλειψης φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων 50-200%.
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από τη χρήση του sofosbuvir, του velpatasvir ή του Epclusa στις έγκυες γυναίκες.
Sofosbuvir
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Δεν κατέστη δυνατό να εκτιμηθούν πλήρως τα όρια έκθεσης που επιτεύχθηκαν για το sofosbuvir στον αρουραίο σε σχέση με την αντίστοιχη έκθεση σε ανθρώπους στη συνιστώμενη κλινική δόση (βλ. παράγραφο 5.3).
Velpatasvir
Μελέτες σε ζώα έδειξαν πιθανή σύνδεση με την αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, δεν συνιστάται η χρήση του Epclusa κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το sofosbuvir, οι μεταβολίτες του sofosbuvir ή το velpatasvir απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.
Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του velpatasvir και των μεταβολιτών του sofosbuvir στο γάλα.
Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Συνεπώς, το Epclusa δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται ανθρώπινα δεδομένα σχετικά με την επίδραση του Epclusa στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν καταδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις του sofosbuvir ή του velpatasvir στη γονιμότητα.
Εάν η ριμπαβιρίνη συγχορηγείται με το Epclusa, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τη ριμπαβιρίνη για λεπτομερείς συστάσεις σχετικά με την κύηση, την αντισύλληψη και τον θηλασμό.
ν
Το Epclusa δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Το προφίλ ασφάλειας του Epclusa έχει προσδιοριστεί με βάση συγκεντρωτικά δεδομένα κλινικών μελετών Φάσης 3 από ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6 και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες με το Epclusa σε κλινικές μελέτες. Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά παρατηρήθηκαν περιστατικά σοβαρής βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού όταν χρησιμοποιούνται προϊόντα που περιέχουν sofosbuvir σε συνδυασμό με αμιωδαρόνη, ενώ έχει παρατηρηθεί επανενεργοποίηση του HBV σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη HCV/HIV μετά από θεραπεία DAA (βλ. παράγραφο 4.4).
Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών του Epclusa βασίζεται σε δεδομένα ασφάλειας από κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά από την κυκλοφορία του προϊόντος. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται στον Πίνακα 5. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Η συχνότητα εμφάνισης ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως
< 1/1.000) ή πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Πίνακας 5: Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί με το Epclusa
| Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | |
| Πολύ συχνές | έμετοςα |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: | |
| Συχνές | εξάνθημαβ |
| Όχι συχνές | αγγειοοίδημαβ |
α. Η ανεπιθύμητη ενέργεια παρατηρήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως < 6 ετών
β. Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε στο πλαίσιο της μετεγκριτικής παρακολούθησης προϊόντων που περιέχουν
sofosbuvir/velpatasvir
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Καρδιακές αρρυθμίες
Έχουν σημειωθεί περιστατικά σοβαρής βραδυκαρδίας και καρδιακού αποκλεισμού όταν χρησιμοποιούνται σχήματα που περιέχουν sofosbuvir σε συνδυασμό με αμιωδαρόνη και/ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν την καρδιακή συχνότητα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Δερματικές διαταραχές
Μη γνωστή συχνότητα: σύνδρομο Stevens-Johnson Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν συμβατές με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες του Epclusa σε ενήλικες. Ο έμετος παρατηρήθηκε ως πολύ συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου για το Epclusa σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως < 6 ετών. Η αξιολόγηση της ασφάλειας του Epclusa σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω βασίζεται σε δεδομένα από μία κλινική μελέτη Φάσης 2, ανοικτής επισήμανσης (μελέτη 1143) στην οποία εντάχθηκαν
216 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με sofosbuvir/velpatasvir για 12 εβδομάδες. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Οι υψηλότερες τεκμηριωμένες δόσεις του sofosbuvir και του velpatasvir ήταν μια εφάπαξ δόση των
1.200 mg και μία εφάπαξ δόση των 500 mg, αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες με υγιείς ενήλικους εθελοντές, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στα συγκεκριμένα επίπεδα δόσης. Οι επιδράσεις υψηλότερων δόσεων/εκθέσεων δεν είναι γνωστές.
Δεν υπάρχει διαθέσιμο ειδικό αντίδοτο για υπερδοσολογία με το Epclusa. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για σημεία τοξικότητας. Η θεραπεία της
υπερδοσολογίας με το Epclusa συνίσταται σε γενικά υποστηρικτικά μέτρα συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών σημείων, καθώς και της παρατήρησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς. Η αιμοδιύλιση μπορεί να απομακρύνει αποτελεσματικά τον επικρατέστερο κυκλοφορούντα μεταβολίτη του sofosbuvir, GS-331007, με ποσοστό εξαγωγής 53%. Η αιμοδιύλιση είναι απίθανο να έχει ως αποτέλεσμα σημαντική απομάκρυνση του velpatasvir καθώς το velpatasvir συνδέεται σε υψηλό βαθμό στην πρωτεΐνη πλάσματος.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EPCLUSA 00+100
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιικά για συστηματική χρήση, άμεσης δράσης αντιιικό, κωδικός ATC: J05AP55
Μηχανισμός δράσης
Το sofosbuvir είναι ένας παν-γονοτυπικός αναστολέας της HCV NS5B RNA-εξαρτώμενης RNA πολυμεράσης, η οποία είναι απαραίτητη για την ιική αντιγραφή. Το sofosbuvir είναι ένα νουκλεοτιδικό προφάρμακο που υπόκειται σε ενδοκυτταρικό μεταβολισμό για να σχηματίσει το φαρμακολογικά δραστικό τριφωσφορικό ανάλογο ουριδίνης (GS-461203), το οποίο μπορεί να
ενσωματωθεί στο HCV RNA από την NS5B πολυμεράση και λειτουργεί ως τερματιστής αλύσου.
Το GS-461203 (ο ενεργός μεταβολίτης του sofosbuvir) δεν είναι ούτε αναστολέας των πολυμερασών του ανθρώπινου DNA και RNA ούτε αναστολέας της πολυμεράσης του μιτοχονδριακού RNA.
Το velpatasvir είναι ένας αναστολέας του HCV που στοχεύει την πρωτεΐνη HCV NS5A, η οποία είναι απαραίτητη τόσο για την αντιγραφή του RNA όσο και για τη συγκρότηση βιρίων του HCV. In vitro μελέτες επιλογής αντοχής και διασταυρούμενης αντοχής υποδεικνύουν ότι το velpatasvir στοχεύει την NS5A ως τρόπο δράσης του.
Αντιιική δράση
Οι τιμές 50% αποτελεσματικής συγκέντρωσης (EC50) του sofosbuvir και του velpatasvir έναντι των πλήρους μήκους ή των χιμαιρικών ρεπλικονίων που κωδικοποιούν τις αλληλουχίες των NS5B και NS5A από τα εργαστηριακά στελέχη παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Οι τιμές EC50 του sofosbuvir και του velpatasvir έναντι κλινικών απομονωμάτων παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 6: Η δράση του sofosbuvir και του velpatasvir έναντι των πλήρους μήκους ή των χιμαιρικών εργαστηριακών ρεπλικονίων
| Γονότυπος ρεπλικονίου | Sofosbuvir EC50, nMα | Velpatasvir EC50, nMα |
| 1a | 40 | 0,014 |
| 1b | 110 | 0,016 |
| 2a | 50 | 0,005-0,016γ |
| 2b | 15β | 0,002-0,006γ |
| 3a | 50 | 0,004 |
| 4a | 40 | 0,009 |
| 4d | Δ/δ | 0,004 |
| 5a | 15β | 0,021-0,054δ |
| 6a | 14β | 0,006-0,009 |
| 6e | Δ/δ | 0,130δ |
Δ/δ = Δεν διατίθεται.
α. Η μέση τιμή από πολλαπλά πειράματα του ίδιου εργαστηριακού ρεπλικονίου.
β. Σταθερά χιμαιρικά ρεπλικόνια 1b που φέρουν γονίδια NS5B από γονότυπο 2b, 5a ή 6a χρησιμοποιήθηκαν για δοκιμές. γ. Δεδομένα από διάφορα στελέχη των ρεπλικονίων NS5A πλήρους μήκους ή χιμαιρικών ρεπλικονίων του NS5A που
φέρουν γονίδια NS5A πλήρους μήκους, τα οποία περιέχουν τους πολυμορφισμούς L31 ή Μ31. δ. Δεδομένα από κάποιο χιμαιρικό ρεπλικόνιο του NS5A που φέρει τα αμινοξέα 9-184 του NS5A.
Πίνακας 7: Η δράση του sofosbuvir και του velpatasvir έναντι παροδικών ρεπλικονίων που περιέχουν NS5A ή NS5B από κλινικά απομονώματα
| Γονότυπος ρεπλικονίου | Ρεπλικόνια που περιέχουν NS5B απόκλινικά απομονώματα | Ρεπλικόνια που περιέχουν NS5A απόκλινικά απομονώματα | ||
| Αριθμόςκλινικών απομονωμάτων | Διάμεση EC50 του sofosbuvir, nM (εύρος) | Αριθμός κλινικών απομονωμάτων | Διάμεση EC50 του velpatasvir, nM (εύρος) | |
| 1a | 67 | 62 (29-128) | 23 | 0,019 (0,011-0,078) |
| 1b | 29 | 102 (45-170) | 34 | 0,012 (0,005-0,500) |
| 2a | 15 | 29 (14-81) | 8 | 0,011 (0,006-0,364) |
| 2b | Δ/δ | Δ/δ | 16 | 0,002 (0,0003-0,007) |
| 3a | 106 | 81 (24-181) | 38 | 0,005 (0,002-1,871) |
| 4a | Δ/δ | Δ/δ | 5 | 0,002 (0,001-0,004) |
| 4d | Δ/δ | Δ/δ | 10 | 0,007 (0,004-0,011) |
| 4r | Δ/δ | Δ/δ | 7 | 0,003 (0,002-0,006) |
| 5a | Δ/δ | Δ/δ | 42 | 0,005 (0,001-0,019) |
| 6a | Δ/δ | Δ/δ | 26 | 0,007 (0,0005-0,113) |
| 6e | Δ/δ | Δ/δ | 15 | 0,024 (0,005-0,433) |
Δ/δ = Δεν διατίθεται.
Η παρουσία 40% ανθρώπινου ορού δεν είχε καμία επίδραση στην αντι-HCV δράση του sofosbuvir αλλά μείωσε την αντι-HCV δράση του velpatasvir κατά 13 φορές έναντι των ρεπλικονίων HCV γονότυπου 1a.
Η αξιολόγηση του sofosbuvir σε συνδυασμό με το velpatasvir δεν κατέδειξε καμία ανταγωνιστική επίδραση στη μείωση των επιπέδων του HCV RNA σε κύτταρα ρεπλικονίων.
Αντοχή
Σε καλλιέργεια κυττάρων
Ρεπλικόνια HCV με μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων για πολλαπλούς γονότυπους συμπεριλαμβανομένων των 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a και 6a. Μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir συσχετίστηκε με την κύρια υποκατάσταση S282T της NS5B σε όλους τους γονότυπους ρεπλικονίων που εξετάστηκαν. Η κατευθυνόμενη ως προς τη θέση μεταλλαξιγένεση της υποκατάστασης S282T στα ρεπλικόνια των γονότυπων 1 έως 6 επέφερε κατά 2 έως 18 φορές μειωμένη ευαισθησία στο sofosbuvir και μείωσε την ικανότητα ιικής αντιγραφής κατά 89% έως 99% σε σύγκριση με τον αντίστοιχο μη μεταλλαγμένο τύπο. Σε βιοχημικούς προσδιορισμούς, η ικανότητα του δραστικού τριφωσφορικού του sofosbuvir (GS-461203) να αναστέλλει την ανασυνδυασμένη πολυμεράση NS5B από τους γονότυπους 1b, 2a, 3a και 4a που εκφράζουν την υποκατάσταση S282T, μειώθηκε σε σύγκριση με την ικανότητά του να αναστέλλει την ανασυνδυασμένη πολυμεράση NS5B του μη μεταλλαγμένου τύπου, όπως φαίνεται από την αύξηση κατά 8,5 έως 24 φορές στην ανασταλτική συγκέντρωση 50% (IC50).
H in vitro επιλογή ρεπλικονίων HCV με μειωμένη ευαισθησία στο velpatasvir πραγματοποιήθηκε σε καλλιέργεια κυττάρων για πολλαπλούς γονότυπους συμπεριλαμβανομένων των 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a και 6a. Παραλλαγές επιλέχθηκαν στις θέσεις 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 και 93 που συσχετίζονται με την αντοχή στο NS5A. Οι παραλλαγές που συσχετίζονται με την αντοχή (RAV) που επιλέχθηκαν σε 2 ή περισσότερους γονότυπους ήταν F28S, L31I/V και Y93H. Η κατευθυνόμενη ως προς τη θέση μεταλλαξιγένεση γνωστών NS5A RAV, κατέδειξε ότι οι υποκαταστάσεις που επιφέρουν μείωση
> 100 φορές στην ευαισθησία στο velpatasvir είναι οι M28G, A92K και Y93H/N/R/W στον γονότυπο 1a, o A92K στον γονότυπο 1b, οι C92T και Y93H/N στον γονότυπο 2b, ο Y93H στον
γονότυπο 3, καθώς και οι L31V και P32A/L/Q/R στον γονότυπο 6. Καμία μεμονωμένη υποκατάσταση που δοκιμάστηκε στους γονότυπους 2a, 4a ή 5a δεν επέφερε μείωση > 100 φορές στην ευαισθησία στο velpatasvir. Συνδυασμοί τέτοιων παραλλαγών συχνά κατέδειξαν μεγαλύτερες μειώσεις στην ευαισθησία στο velpatasvir από ότι μια RAV από μόνη της.
Σε κλινικές μελέτες
Μελέτες σε ασθενείς χωρίς κίρρωση και σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση ασθενών χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση που έλαβαν Epclusa για 12 εβδομάδες σε τρεις μελέτες Φάσης 3, 12 ασθενείς (2 με γονότυπο 1 και 10 με γονότυπο 3) πληρούσαν τις προϋποθέσεις για ανάλυση της αντοχής λόγω ιολογικής αποτυχίας. Ένας επιπλέον ασθενής με λοίμωξη από HCV γονότυπου 3 κατά την έναρξη εμφάνισε εκ νέου λοίμωξη από HCV γονότυπου 1a σε ιολογική αποτυχία και αποκλείστηκε από την ιολογική ανάλυση. Κανένας ασθενής με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2, 4, 5 ή 6 δεν παρουσίασε ιολογική αποτυχία.
Από τους 2 ασθενείς ιολογικής αποτυχίας γονοτύπου 1, ο ένας ασθενής είχε ιό με εμφάνιση του Y93N της NS5A RAV και ο άλλος ασθενής είχε ιό με εμφάνιση των L31I/V και Y93H των NS5A RAVs κατά την ιολογική αποτυχία. Αμφότεροι οι ασθενείς κατά την έναρξη είχαν ιό που φιλοξενούσε NS5A RAVs. Καμία RAV για τον νουκλεοσιδικό αναστολέα (ΝΙ) NS5B δεν παρατηρήθηκε κατά την αποτυχία στους 2 ασθενείς.
Από τους 10 ασθενείς ιολογικής αποτυχίας γονοτύπου 3, ο Y93H παρατηρήθηκε και στους
10 ασθενείς κατά την αποτυχία (6 είχαν εμφάνιση του Y93H μετά τη θεραπεία και 4 ασθενείς είχαν τον Υ93Η κατά την έναρξη και μετά τη θεραπεία). Δεν παρατηρήθηκε καμία NS5B NI RAV κατά την αποτυχία στους 10 ασθενείς.
Μελέτες σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση
Σε μια μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση που έλαβαν Epclusa + RBV για 12 εβδομάδες, 3 ασθενείς (1 με γονότυπο 1 και 2 με γονότυπο 3) πληρούσαν τις προϋποθέσεις για ανάλυση της αντοχής λόγω ιολογικής αποτυχίας. Κανένας ασθενής με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2 ή 4 στην ομάδα Epclusa + RBV 12 εβδομάδων δεν παρουσίασε ιολογική αποτυχία.
Ο 1 ασθενής ιολογικής αποτυχίας με λοίμωξη HCV γονοτύπου 1 δεν είχε NS5A ή NS5B RAVs κατά την αποτυχία.
Από τους 2 ασθενείς ιολογικής αποτυχίας γονοτύπου 3, ο ένας εμφάνισε το Υ93Η της NS5A RAV κατά την αποτυχία. Ένας άλλος ασθενής είχε ιό με το Y93H κατά την έναρξη και ιολογική αποτυχία, ενώ ανέπτυξε και χαμηλά επίπεδα (< 5%) των N142T και E237G των NS5B NI RAVs κατά την αποτυχία. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από τον συγκεκριμένο ασθενή ήταν συμβατά με μη συμμόρφωση προς τη θεραπεία.
Στη μελέτη αυτή, 2 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Epclusa για 12 ή 24 εβδομάδες χωρίς ριμπαβιρίνη είχαν εμφανιζόμενη NS5B S282T σε χαμηλά επίπεδα (< 5%) μαζί με το L159F.
Επίδραση των παραλλαγών του HCV που συσχετίζονται με την αντοχή κατά την έναρξη στην έκβαση της θεραπείας
Μελέτες σε ασθενείς χωρίς κίρρωση και σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ προϋπαρχουσών NS5A RAVs κατά την έναρξη και της έκβασης της θεραπείας για ασθενείς χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση σε τρεις κλινικές μελέτες Φάσης 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 και
ASTRAL-3). Από τους 1.035 ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με sofosbuvir/velpatasvir στις τρεις κλινικές μελέτες Φάσης 3, οι 1.023 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση των NS5A RAVs·
7 ασθενείς αποκλείστηκαν αφού κανένας δεν πέτυχε παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση (SVR12) ούτε είχε ιολογική αποτυχία, ενώ 5 επιπλέον ασθενείς αποκλείστηκαν καθώς απέτυχε η αλληλούχιση του γονιδίου NS5A. Στη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών Φάσης 3, ο ιός των 380/1.023 (37%) ασθενών είχε NS5A RAVs κατά την έναρξη. Ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπων 2, 4 και 6 είχαν υψηλότερο επιπολασμό των NS5A RAVs (70%, 63% και 52% αντίστοιχα) σε σύγκριση με τους ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 (23%), γονότυπου 3 (16%) και γονότυπου 5 (18%).
Οι RAVs κατά την έναρξη δεν είχαν κανέναν σχετικό αντίκτυπο στα ποσοστά SVR12 σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 4, 5 και 6, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 8. Ασθενείς με λοίμωξη γονότυπου 3 κατά την έναρξη και την NS5A RAV Y93H, είχαν χαμηλότερο ποσοστό SVR12 από
τους ασθενείς χωρίς Y93H μετά τη θεραπεία με το Epclusa για 12 εβδομάδες, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 9. Στη μελέτη ASTRAL-3, η Y93H RAV ανιχνεύθηκε κατά την έναρξη στο 9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Epclusa.
Πίνακας 8: Η SVR12 σε ασθενείς με ή χωρίς NS5A RAVs κατά την έναρξη κατά γονότυπο HCV (μελέτες ASTRAL-1, ASTRAL-2 και ASTRAL-3)
| Epclusa 12 εβδομάδες | ||||
| Γονότυπος 1 | Γονότυπος 3 | Γονότυποι 2, 4, 5 ή 6 | Σύνολο | |
| Με οποιαδήποτε NS5A RAV κατά την έναρξη | 97% (73/75) | 88% (38/43) | 100% (262/262) | 98% (373/380) |
| Χωρίς NS5A RAVs κατά τηνέναρξη | 100% (251/251) | 97% (225/231) | 100% (161/161) | 99% (637/643) |
Πίνακας 9: Η SVR12 σε ασθενείς με και χωρίς Y93H κατά την έναρξη, 1% οριακή τιμή (Ορισμός Πληθυσμού Ανάλυσης Αντοχής) ASTRAL 3
| Epclusa 12 εβδομάδες | |||
| Όλα τα άτομα(n=274) | Κιρρωτικοί(n=80) | Μη κιρρωτικοί(n=197) | |
| Συνολικά | 95,3% (263/274) | 91,3% (73/80) | 97,9% (190/194) |
| 95% CI | 92,9% έως 98,0% | 82,8% έως 96,4% | 92,8% έως 98,6% |
| SVR με Y93H | 84,0% (21/25) | 50,0% (2/4) | 90,5% (19/21) |
| 95% CI | 63,9% έως 95,5% | 6,8% έως 93,2% | 69,6% έως 98,8% |
| SVR χωρίς Y93H | 96,4% (242/249) | 93,4% (71/76) | 98,8% (171/173) |
| 95% CI | 94,3% έως 98,9% | 85,3% έως 97,8% | 95,9% έως 99,9% |
Η NS5B NI RAV S282T δεν ανιχνεύθηκε στην αλληλουχία NS5B κατά την έναρξη σε κανέναν ασθενή στις μελέτες Φάσης 3. Η SVR12 επιτεύχθηκε και στους 77 ασθενείς που είχαν NS5B NI RAV κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένων των N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I και S282G+V321I.
Μελέτες σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (κατηγορίας Β στην CPT)
Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ προϋπαρχουσών
NS5A RAVs κατά την έναρξη και της έκβασης της θεραπείας για ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση σε μια μελέτη Φάσης 3 (ASTRAL-4). Από τους 87 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Epclusa + RBV, 85 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση των NS5A RAVs·2 ασθενείς αποκλείστηκαν αφού κανένας δεν πέτυχε SVR12 ούτε είχε ιολογική αποτυχία. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το Epclusa + RBV για 12 εβδομάδες, το 29% (25/85) των ασθενών είχαν ιό με NS5A RAVs κατά την έναρξη: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) και 50% (1/2) για ασθενείς με HCV γονότυπου 1, 2, 3 και 4, αντιστοίχως.
Η SVR12 σε ασθενείς με ή χωρίς NS5A RAVs κατά την έναρξη στην ομάδα του Epclusa + RBV
12 εβδομάδων για τη μελέτη αυτή παρουσιάζονται στον Πίνακα 10.
Πίνακας 10: Η SVR12 σε ασθενείς με ή χωρίς NS5A RAVs κατά την έναρξη κατά γονότυπο HCV (μελέτη ASTRAL-4)
| Epclusa + RBV 12 εβδομάδες | ||||
| Γονότυπος 1 | Γονότυπος 3 | Γονότυποι 2 ή 4 | Σύνολο | |
| Με οποιαδήποτε NS5A RAV κατάτην έναρξη | 100% (19/19) | 50% (1/2) | 100% (4/4) | 96% (24/25) |
| Χωρίς NS5A RAVs κατά την έναρξη | 98% (46/47) | 91% (10/11) | 100% (2/2) | 98% (58/60) |
Ο μοναδικός ασθενής με γονότυπο 3 ο οποίος είχε NS5A RAVs κατά την έναρξη και δεν πέτυχε SVR12, είχε υποκατάσταση Υ93H της NS5A κατά την έναρξη· τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από τον συγκεκριμένο ασθενή ήταν συμβατά με μη συμμόρφωση προς τη θεραπεία.
Τρεις ασθενείς στην ομάδα του Epclusa + RBV 12 εβδομάδων είχαν NS5B NI RAV κατά την έναρξη (N142T και L159F) ενώ και οι τρεις ασθενείς πέτυχαν την SVR12.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η παρουσία NS5A και NS5B RAVs δεν επηρέασε την έκβαση της θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς με NS5A (n=29) ή NS5B NI (n=6) RAVs κατά την έναρξη πέτυχαν SVR μετά από θεραπεία
12 εβδομάδων με το Epclusa. Διασταυρούμενη αντοχή
In vitro δεδομένα υποδηλώνουν ότι η πλειοψηφία των NS5A RAVs που προσδίδουν αντοχή στο ledipasvir και το daclatasvir παρέμειναν ευαίσθητα στο velpatasvir. Το velpatasvir ήταν πλήρως δραστικό έναντι της συσχετιζόμενης με την αντοχή στο sofosbuvir υποκατάστασης S282T στην NS5B ενώ όλες οι συσχετιζόμενες με την αντοχή στο velpatasvir υποκαταστάσεις στην NS5A ήταν πλήρως ευαίσθητες στο sofosbuvir. Τόσο το sofosbuvir όσο και το velpatasvir ήταν πλήρως δραστικά έναντι υποκαταστάσεων που συσχετίζονται με αντοχή σε άλλες κατηγορίες αντιιικών άμεσης δράσης με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης, όπως μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς NS5B και αναστολείς πρωτεάσης NS3. Η αποτελεσματικότητα του Epclusa δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως αποτύχει στη θεραπεία με άλλες αγωγές που περιλαμβάνουν αναστολέα NS5A.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα του Epclusa αξιολογήθηκε σε τρεις μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 έως 6, με ή χωρίς αντιρροπούμενη κίρρωση, μία μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 έως 6 με μη αντιρροπούμενη κίρρωση, μία μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη HCV/HIV-1 και λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 έως 6 και μία μελέτη Φάσης 2 σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV και νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί διύλιση, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 11.
Πίνακας 11: Μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με Epclusa σε ασθενείς με HCV λοίμωξη γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6
| Μελέτη | Πληθυσμός | Σκέλη μελέτης(Αριθμός ασθενών που έλαβαν θεραπεία) |
| ASTRAL-1 | Γονότυπος 1, 2, 4, 5 και 6TN και TE, χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση | Epclusa 12 εβδομάδες (624)Εικονικό φάρμακο 12 εβδομάδες (116) |
| ASTRAL-2 | Γονότυπος 2TN και TE, χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση | Epclusa 12 εβδομάδες (134)SOF+RBV 12 εβδομάδες (132) |
| ASTRAL-3 | Γονότυπος 3TN και TE, χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση | Epclusa 12 εβδομάδες (277)SOF+RBV 24 εβδομάδες (275) |
| ASTRAL-4 | Γονότυπος 1, 2, 3, 4, 5 και 6TN και TE, με μη αντιρροπούμενη κίρρωση κατηγορίας Β στην CPT | Epclusa 12 εβδομάδες (90)Epclusa + RBV 12 εβδομάδες (87)Epclusa 24 εβδομάδες (90) |
| ASTRAL-5 | Γονότυπος 1, 2, 3, 4, 5 και 6 ΤΝ και ΤΕ, χωρίς κίρρωση ή με αντιρροπούμενη κίρρωση, μεσυνυπάρχουσα λοίμωξη HCV/HIV-1 | Epclusa 12 εβδομάδες (106) |
| GS-US-342-4062 | TN και TE με ή χωρίς κίρρωση, με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτείδιύλιση | Epclusa 12 εβδομάδες (59) |
TN = πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς,· TE = ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είχαν αποτύχει σε αγωγή βασισμένη σε πεγκιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη με ή χωρίς αναστολέα πρωτεάσης HCV)
Η δόση της ριμπαβιρίνης ήταν με βάση το βάρος (1.000 mg ημερησίως χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις για ασθενείς < 75 kg και 1.200 mg για ασθενείς ≥ 75 kg) και χορηγούνταν σε δύο διαιρεμένες δόσεις όταν χρησιμοποιούνταν σε συνδυασμό με sofosbuvir στις μελέτες ASTRAL-2 και ASTRAL-3 ή σε συνδυασμό με Epclusa στη μελέτη ASTRAL-4. Οι αναπροσαρμογές της δόσης της ριμπαβιρίνης πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης της ριμπαβιρίνης. Οι τιμές HCV RNA στον ορό μετρήθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών με χρήση της δοκιμασίας COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (έκδοση 2.0), με χαμηλότερο όριο ποσοτικοποίησης (LLOQ) 15 IU/ml. H παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση (SVR12), η οποία ορίστηκε ως HCV RNA χαμηλότερο από LLOQ στις 12 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας, ήταν το κύριο τελικό σημείο για τον καθορισμό του ποσοστού ίασης του HCV.
Κλινικές μελέτες σε ασθενείς χωρίς κίρρωση και ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση Ενήλικες με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 4, 5 και 6 – ASTRAL-1 (μελέτη 1138)
Η ASTRAL-1 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, που αξιολόγησε 12 εβδομάδες θεραπείας με το Epclusa σε σύγκριση με 12 εβδομάδες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 4, 5 ή 6. Οι ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 4 ή 6 τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 5:1 για θεραπεία με το Epclusa για
12 εβδομάδες ή με το εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες. Ασθενείς με λοίμωξη από
HCV γονότυπου 5 εντάχθηκαν στην ομάδα του Epclusa. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση τον γονότυπο HCV (1, 2, 4, 6 και απροσδιόριστο) καθώς και την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης.
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων του Epclusa και του εικονικού φαρμάκου. Από τους 740 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 56 έτη (εύρος: 18 έως 82), 60% από τους ασθενείς ήταν άνδρες, 79% ήταν λευκοί, 9% ήταν μαύροι, 21% είχαν δείκτη μάζας σώματος κατά την έναρξη τουλάχιστον 30 kg/m2, οι αναλογίες των ασθενών με λοίμωξη HCV γονότυπου 1, 2, 4, 5 ή 6 ήταν 53%, 17%, 19%, 5% και 7% αντίστοιχα, 69% είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT), 74% κατά την έναρξη είχαν επίπεδα
HCV RNA τουλάχιστον 800.000 IU/ml, 19% είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση και 32% είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία.
Ο Πίνακας 12 παρουσιάζει την SVR12 για τη μελέτη ASTRAL-1 κατά γονότυπους HCV. Κανένας ασθενής στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου δεν πέτυχε SVR12.
Πίνακας 12: H SVR12 στη μελέτη ASTRAL-1 κατά γονότυπο HCV
| Epclusa 12 εβδομάδες(n = 624) | ||||||||
| Σύνολο (όλοι οι GT)(n = 624) | GT-1 | GT-2(n = 104) | GT-4(n = 116) | GT-5 (n = 35) | GT-6 (n = 41) | |||
| GT-1a (n = 210) | GT-1b (n = 118) | Σύνολο (n = 328) | ||||||
| SVR12 | 99%(618/624) | 98%(206/210) | 99%(117/118) | 98%(323/328) | 100%(104/104) | 100%(116/116) | 97%(34/35) | 100%(41/41) |
| Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR12 | ||||||||
| Ιολογική αποτυχίαυπό θεραπεία | 0/624 | 0/210 | 0/118 | 0/328 | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| Υποτροπήα | < 1%(2/623) | < 1%(1/209) | 1%(1/118) | 1%(2/327) | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| Άλλοβ | 1%(4/624) | 1%(3/210) | 0/118 | 1%(3/328) | 0/104 | 0/116 | 3%(1/35) | 0/41 |
GT = γονότυπος
α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.
β. Ο όρος «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας.
Ενήλικες με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2 – ASTRAL-2 (μελέτη 1139)
Η ASTRAL-2 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης που αξιολόγησε 12 εβδομάδες θεραπείας με το Epclusa σε σύγκριση με 12 εβδομάδες θεραπείας με SOF+RBV σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για θεραπεία με το Epclusa για 12 εβδομάδες ή με το SOF+RBV για 12 εβδομάδες. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης και προηγούμενη λήψη θεραπείας (πρωτοθεραπευόμενοι έναντι αυτών που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία).
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Από τους 266 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν
58 έτη (εύρος: 23 έως 81), 59% από τους ασθενείς ήταν άνδρες, 88% ήταν λευκοί, 7% ήταν μαύροι, 33% είχαν δείκτη μάζας σώματος κατά την έναρξη τουλάχιστον 30 kg/m2, 62% είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT), 80% κατά την έναρξη είχαν επίπεδα HCV RNA τουλάχιστον 800.000 IU/ml, 14% είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση και 15% είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία.
Ο Πίνακας 13 παρουσιάζει την SVR12 για τη μελέτη ASTRAL-2.
Πίνακας 13: H SVR12 στη μελέτη ASTRAL-2 (HCV γονότυπου 2)
| Epclusa12 εβδομάδες(n = 134) | SOF+RBV12 εβδομάδες(n = 132) | |
| SVR12 | 99% (133/134) | 94% (124/132) |
| Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR12 | ||
| Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία | 0/134 | 0/132 |
| Υποτροπήα | 0/133 | 5% (6/132) |
| Άλλοβ | 1% (1/134) | 2% (2/132) |
α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.
β. Ο όρος «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας.
Η θεραπεία με Epclusa για 12 εβδομάδες κατέδειξε τη στατιστική ανωτερότητα (p = 0,018) έναντι της θεραπείας με SOF+RBV για 12 εβδομάδες (διαφορά θεραπείας +5,2%, διάστημα εμπιστοσύνης 95%:
+0,2% έως +10,3%).
Ενήλικες με λοίμωξη από HCV γονότυπου 3 – ASTRAL-3 (μελέτη 1140)
Η ASTRAL-3 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης που αξιολόγησε 12 εβδομάδες θεραπείας με το Epclusa σε σύγκριση με 24 εβδομάδες θεραπείας με SOF+RBV σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 3. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για θεραπεία με το Epclusa για 12 εβδομάδες ή με το SOF+RBV για 24 εβδομάδες. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την παρουσία ή την απουσία κίρρωσης και προηγούμενη λήψη θεραπείας (πρωτοθεραπευόμενοι έναντι αυτών που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία).
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Από τους 552 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν
52 έτη (εύρος: 19 έως 76), 62% από τους ασθενείς ήταν άνδρες, 89% ήταν λευκοί, 9% ήταν Ασιάτες, 1% ήταν μαύροι, 20% είχαν δείκτη μάζας σώματος κατά την έναρξη τουλάχιστον 30 kg/m2, 61% είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT), 70% κατά την έναρξη είχαν επίπεδα HCV RNA τουλάχιστον
800.000 IU/ml, 30% είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση και 26% είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία.
Ο Πίνακας 14 παρουσιάζει την SVR12 για τη μελέτη ASTRAL-3.
Πίνακας 14: H SVR12 στη μελέτη ASTRAL-3 (HCV γονότυπου 3)
| Epclusa12 εβδομάδες(n = 277) | SOF+RBV24 εβδομάδες(n = 275) | |
| SVR12 | 95% (264/277) | 80% (221/275) |
| Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR12 | ||
| Ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία | 0/277 | < 1% (1/275) |
| Υποτροπήα | 4% (11/276) | 14% (38/272) |
| Άλλοβ | 1% (2/277) | 5% (15/275) |
α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.
β. Ο όρος «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας.
Η θεραπεία με Epclusa για 12 εβδομάδες κατέδειξε τη στατιστική ανωτερότητα (p < 0,001) σε σύγκριση με τη θεραπεία με SOF+RBV για 24 εβδομάδες (διαφορά θεραπείας +14,8%, διάστημα εμπιστοσύνης 95%: +9,6% έως +20,0%).
Η SVR12 για επιλεγμένες υποομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 15.
Πίνακας 15: H SVR12 για επιλεγμένες υποομάδες στη μελέτη ASTRAL-3 (HCV γονότυπου 3)
| Epclusa12 εβδομάδες | SOF+RBV24 εβδομάδεςα | |||
| SVR12 | Πρωτοθεραπευόμενοι(n = 206) | Που είχανπροηγουμένως λάβει θεραπεία (n = 71) | Πρωτοθεραπευόμενοι(n = 201) | Που είχανπροηγουμένως λάβει θεραπεία (n = 69) |
| Χωρίς κίρρωση | 98% (160/163) | 91% (31/34) | 90% (141/156) | 71% (22/31) |
| Με κίρρωση | 93% (40/43) | 89% (33/37) | 73% (33/45) | 58% (22/38) |
α. Πέντε ασθενείς με ελλείπουσα κατάσταση κίρρωσης στην ομάδα SOF+RBV 24 εβδομάδων αποκλείστηκαν από τη συγκεκριμένη ανάλυση υποομάδων.
Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση– ASTRAL-4 (μελέτη 1137)
Η ASTRAL-4 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ανοικτής επισήμανσης σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4, 5 ή 6 και κίρρωση Κατηγορίας Β στην CPT. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 για θεραπεία με το Epclusa για 12 εβδομάδες, Epclusa + RBV για 12 εβδομάδες ή Epclusa για 24 εβδομάδες. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση τον γονότυπο HCV (1, 2, 3, 4,
5, 6 και απροσδιόριστο).
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Από τους 267 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 59 έτη (εύρος: 40 έως 73), 70% από τους ασθενείς ήταν άνδρες, 90% ήταν λευκοί, 6% ήταν μαύροι, 42% είχαν δείκτη μάζας σώματος κατά την έναρξη τουλάχιστον 30 kg/m2. Οι αναλογίες των ασθενών με HCV γονότυπο 1, 2, 3, 4 ή 6 ήταν 78%, 4%, 15%, 3% και < 1% (1 ασθενής), αντίστοιχα. Δεν εντάχθηκε κανένας ασθενής με λοίμωξη από HCV γονότυπου 5. 76% των ασθενών είχαν μη-CC IL28B αλλήλια (CT ή TT), 56% κατά την έναρξη είχαν επίπεδα HCV RNA τουλάχιστον
800.000 IU/ml, 55% είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, 90% και 95% των ασθενών είχαν κίρρωση Κατηγορίας Β στην CPT και βαθμολογία μοντέλου για ηπατική νόσο τελικού σταδίου (Model for End Stage Liver Disease, MELD) ≤ 15% κατά την έναρξη, αντίστοιχα.
Ο Πίνακας 16 παρουσιάζει την SVR12 για τη μελέτη ASTRAL-4 κατά γονότυπο HCV.
Πίνακας 16: H SVR12 στη μελέτη ASTRAL-4 κατά γονότυπο HCV
| Epclusa12 εβδομάδες(n = 90) | Epclusa + RBV12 εβδομάδες(n = 87) | Epclusa24 εβδομάδες(n = 90) | |
| Συνολική SVR12 | 83% (75/90) | 94% (82/87) | 86% (77/90) |
| Γονότυπος 1 | 88% (60/68) | 96% (65/68) | 92% (65/71) |
| Γονότυπος 1a | 88% (44/50) | 94% (51/54) | 93% (51/55) |
| Γονότυπος 1b | 89% (16/18) | 100% (14/14) | 88% (14/16) |
| Γονότυπος 3 | 50% (7/14) | 85% (11/13) | 50% (6/12) |
| Γονότυπος 2, 4 και 6 | 100% (8/8)α | 100% (6/6)β | 86% (6/7)γ |
α. n = 4 για γονότυπο 2 και n = 4 για γονότυπο 4
β. n = 4 για γονότυπο 2 και n = 2 για γονότυπο 4
γ. n = 4 για γονότυπο 2, n = 2 για γονότυπο 4 και n = 1 για γονότυπο 6.
Ο Πίνακας 17 παρουσιάζει την ιολογική έκβαση για ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 ή 3 στη μελέτη ASTRAL-4.
Κανένας ασθενής με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2, 4 ή 6 δεν παρουσίασε ιολογική αποτυχία.
Πίνακας 17: Ιολογική έκβαση για ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 και 3 στη μελέτη ASTRAL-4
| Epclusa12 εβδομάδες | Epclusa + RBV 12 εβδομάδες | Epclusa 24 εβδομάδες | |
| Ιολογική αποτυχία (υποτροπή και αποτυχία υπό θεραπεία) | |||
| Γονότυπος 1α | 7% (5/68) | 1% (1/68) | 4% (3/71) |
| Γονότυπος 1a | 6% (3/50) | 2% (1/54) | 4% (2/55) |
| Γονότυπος 1b | 11% (2/18) | 0% (0/14) | 6% (1/16) |
| Γονότυπος 3 | 43% (6/14) | 15% (2β/13) | 42% (5γ/12) |
| Άλλοδ | 5% (4/82) | 2% (2/81) | 5% (4/83) |
α. Κανένας ασθενής με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 δεν είχε ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία.
β. Ένας ασθενής είχε ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία· τα φαρμακοκινητικά δεδομένα από τον συγκεκριμένο ασθενή ήταν συμβατά με μη συμμόρφωση προς τη θεραπεία.
γ. Ένας ασθενής είχε ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία.
δ. Ο όρος «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας.
Οι μεταβολές στις παραμέτρους που περιλαμβάνονται στο σύστημα βαθμολογίας CPT σε ασθενείς που πέτυχαν SVR12 στην ASTRAL-4 (και με τις 3 αγωγές) απεικονίζονται στον Πίνακα 18.
Πίνακας 18: Μεταβολές στις παραμέτρους της βαθμολογίας CPT από την έναρξη έως τις εβδομάδες 12 και 24 μετά τη θεραπεία σε ασθενείς που πέτυχαν SVR12, ASTRAL-4
| Λευκωματίνη | Χολερυθρίνη | INR | Ασκίτης | Εγκεφαλοπάθεια | |
| Εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία (N=236), % (n/N) | |||||
| Μειωμένη βαθμολογία(Βελτίωση) | 34,5% (79/229) | 17,9% (41/229) | 2,2% (5/229) | 7,9% (18/229) | 5,2% (12/229) |
| Καμία μεταβολή | 60,3% (138/229) | 76,4% (175/229) | 96,5% (221/229) | 89,1% (204/229) | 91,3% (209/229) |
| Αυξημένη βαθμολογία(Επιδείνωση) | 5,2% (12/229) | 5,7% (13/229) | 1,3% (3/229) | 3,1% (7/229) | 3,5% (8/229) |
| Καμία αξιολόγηση | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 |
| Εβδομάδα 24 μετά τη θεραπεία (N=236), % (n/N) | |||||
| Μειωμένη βαθμολογία(Βελτίωση) | 39,4% (84/213) | 16,4% (35/213) | 2,3% (5/213) | 15,0% (32/213) | 9,4% (20/213) |
| Καμία μεταβολή | 54,0% (115/213) | 80,8% (172/213) | 94,8% (202/213) | 81,2% (173/213) | 88,3% (188/213) |
| Αυξημένη βαθμολογία(Επιδείνωση) | 6,6% (14/213) | 2,8% (6/213) | 2,8% (6/213) | 3,8% (8/213) | 2,3% (5/213) |
| Καμία αξιολόγηση | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 |
Σημείωση: Η συχνότητα εμφάνισης ασκίτη από την έναρξη ήταν: 20% καμία, 77% ήπια/μέτρια, 3% σοβαρή. Η συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλοπάθειας από την έναρξη ήταν: 38% καμία, 62% βαθμού 1-2.
Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη HCV/HIV-1 – ASTRAL-5 (μελέτη 1202)
Η ASTRAL-5 αξιολόγησε 12 εβδομάδες θεραπείας με Epclusa σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 3 ή 4 οι οποίοι είχαν συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον HIV-1 (επιτράπηκαν οι γονότυποι 5 και 6, χωρίς όμως να συμπεριληφθούν τέτοιοι ασθενείς). Οι ασθενείς ακολουθούσαν σταθερή αντιρετροϊκή θεραπεία για τον HIV-1 στην οποία συμπεριλαμβάνονταν emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ή abacavir/lamivudine χορηγούμενα μαζί με έναν ενισχυμένο με ritonavir αναστολέα πρωτεάσης (atazanavir, darunavir ή lopinavir), rilpivirine, raltegravir ή emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate/elvitegravir/cobicistat.
Από τους 106 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, η διάμεση ηλικία ήταν 57 έτη (εύρος: 25 έως 72), 86% από τους ασθενείς ήταν άνδρες, 51% ήταν Λευκοί, 45% ήταν Μαύροι, 22% είχαν δείκτη μάζας σώματος κατά την έναρξη ≥ 30 kg/m2, 19 ασθενείς (18%) είχαν αντιρροπούμενη κίρρωση και 29% είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία. Η μέση συνολική μέτρηση των CD4+ ήταν 598 κύτταρα/μL (εύρος: 183−1.513 κύτταρα/μL).
Ο Πίνακας 19 παρουσιάζει την SVR12 για τη μελέτη ASTRAL-5 κατά γονότυπο HCV.
Πίνακας 19: Η SVR12 στη μελέτη ASTRAL-5 κατά γονότυπο HCV
| Epclusa 12 εβδομάδες(n = 106) | |||||||
| Σύνολο (όλοι οι GT) (n = 106) | GT-1 | GT-2 (n = 11) | GT-3 (n = 12) | GT-4 (n = 5) | |||
| GT-1a(n = 66) | GT-1b(n = 12) | Σύνολο(n = 78) | |||||
| SVR12 | 95%(101/106) | 95%(63/66) | 92%(11/12) | 95%(74/78) | 100%(11/11) | 92%(11/12) | 100%(5/5) |
| Έκβαση για ασθενείς χωρίς SVR | |||||||
| Ιολογικήαποτυχία υπό θεραπεία | 0/106 | 0/66 | 0/12 | 0/78 | 0/11 | 0/12 | 0/5 |
| Υποτροπήα | 2%(2/103) | 3%(2/65) | 0/11 | 3%(2/76) | 0/11 | 0/11 | 0/5 |
| Άλλοβ | 3%(3/106) | 2%(1/66) | 8%(1/12) | 3%(2/78) | 0/11 | 8%(1/12) | 0/5 |
GT = γονότυπος
α. Ο παρονομαστής για υποτροπή είναι ο αριθμός των ασθενών με HCV RNA < LLOQ κατά την τελευταία τους αξιολόγηση υπό θεραπεία.
β. Ο όρος «Άλλο» συμπεριλαμβάνει ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR12 και δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας.
Η SVR12 επιτεύχθηκε στους 19/19 ασθενείς με κίρρωση. Κατά τη διάρκεια της μελέτης κανένας ασθενής δεν παρουσίασε υποτροπή του HIV-1, ενώ οι μετρήσεις των CD4+ ήταν σταθερές κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία – μελέτη 4062
Η Μελέτη 4062 ήταν μία κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης, η οποία αξιολόγησε 12 εβδομάδες θεραπείας με το Epclusa σε 59 ασθενείς με λοίμωξη από HCV και νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί διύλιση. Τα ποσοστά των ασθενών με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4, 6 ή απροσδιόριστου γονότυπου ήταν 42%, 12%, 27%, 7%, 3% και 9%, αντίστοιχα. Κατά την έναρξη, 29% των ασθενών είχαν κίρρωση, 22% είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, 32% είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού, 92% υποβάλλονταν σε αιμοδιύλιση και 8% υποβάλλονταν σε περιτοναϊκή διύλιση. Η μέση διάρκεια της θεραπείας με διύλιση ήταν 7,3 έτη (εύρος: 0 έως 40 έτη). Το συνολικό ποσοστό SVR ήταν 95% (56/59). Από τους τρεις ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR12, ένας είχε ολοκληρώσει τη θεραπεία με Epclusa και υποτροπίασε, και δύο δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η αποτελεσματικότητα 12 εβδομάδων θεραπείας με sofosbuvir/velpatasvir σε παιδιατρικούς ασθενείς με λοίμωξη από HCV ηλικίας 3 ετών και άνω αξιολογήθηκε σε μια κλινική μελέτη ανοιχτής επισήμανσης Φάσης 2 σε 214 ασθενείς με λοίμωξη από HCV.
Ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών:
Το sofosbuvir/velpatasvir αξιολογήθηκε σε 102 ασθενείς ηλικίας 12 έως <18 ετών με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4 ή 6. Συνολικά 80 ασθενείς (78%) ήταν πρωτοθεραπευόμενοι και
22 ασθενείς (22%) είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία. Η διάμεση ηλικία ήταν 15 έτη (εύρος: 12 έως 17), 51% από τους ασθενείς ήταν γυναίκες, 73% ήταν λευκοί, 9% ήταν μαύροι και 11% ήταν Ασιάτες, 14% ήταν ισπανόφωνοι/λατινοαμερικανοί. Ο μέσος δείκτης μάζας σώματος ήταν 22,7 kg/m2 (εύρος: 12,9 έως 48,9 kg/m2), το μέσο βάρος ήταν 61 kg (εύρος 22 έως 147 kg), 58% κατά την έναρξη είχαν επίπεδα HCV RNA μεγαλύτερα ή ίσα με 800.000 IU/ml. Τα ποσοστά των ασθενών με λοίμωξη HCV γονότυπου 1, 2, 3, 4 ή 6 ήταν 74%, 6%, 12%, 2% και 6%, αντίστοιχα. Κανένας ασθενής δεν είχε γνωστή κίρρωση. Η πλειονότητα των ασθενών (89%) είχε προσβληθεί από τη λοίμωξη μέσω κάθετης μετάδοσης.
Το ποσοστό SVR ήταν 95% συνολικά (97/102), 93% (71/76) στους ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 και 100% στους ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2 (6/6), γονότυπου 3 (12/12), γονότυπου 4 (2/2) και γονότυπου 6 (6/6). Ένας ασθενής που διέκοψε τη θεραπεία πρόωρα υποτροπίασε. Οι άλλοι τέσσερις ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR12 δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν κατά την παρακολούθηση).
Ασθενείς ηλικίας 6 έως < 12 ετών:
Το sofosbuvir/velpatasvir αξιολογήθηκε σε 71 ασθενείς ηλικίας 6 έως < 12 ετών με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 3 και 4. Συνολικά 67 ασθενείς (94%) ήταν πρωτοθεραπευόμενοι και 4 ασθενείς (6%) είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία. Η διάμεση ηλικία ήταν 8 έτη (εύρος: 6 έως 11), 54% από τους ασθενείς ήταν γυναίκες, 90% ήταν λευκοί, 6% ήταν μαύροι και 1% ήταν Ασιάτες, 10% ήταν ισπανόφωνοι/λατινοαμερικανοί. Ο μέσος δείκτης μάζας σώματος ήταν 17,4 kg/m2 (εύρος: 12,8 έως 30,9 kg/m2), το μέσο βάρος ήταν 30 kg (εύρος 18 έως 78 kg), 48% κατά την έναρξη είχαν επίπεδα HCV RNA μεγαλύτερα ή ίσα με 800.000 IU/ml. Τα ποσοστά των ασθενών με λοίμωξη HCV γονότυπου 1, 2, 3 ή 4 ήταν 76%, 3%, 15% και 6%, αντίστοιχα. Κανένας ασθενής δεν είχε γνωστή κίρρωση. Η πλειονότητα των ασθενών (94%) είχε προσβληθεί από τη λοίμωξη μέσω κάθετης μετάδοσης.
Το ποσοστό SVR ήταν 93% συνολικά (66/71), 93% (50/54) στους ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 91% (10/11) στους ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 3 και 100% στους ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2 (2/2) και γονότυπου 4 (4/4). Ένας ασθενής είχε ιολογική αποτυχία υπό θεραπεία. Οι άλλοι τέσσερις ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR12 δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν κατά την παρακολούθηση).
Ασθενείς ηλικίας 3 έως < 6 ετών:
Το sofosbuvir/velpatasvir αξιολογήθηκε σε 41 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς ηλικίας 3 έως < 6 ετών με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 2, 3 και 4. Η διάμεση ηλικία ήταν 4 έτη (εύρος: 3 έως 5), 59% από τους ασθενείς ήταν γυναίκες, 78% ήταν Λευκοί και 7% ήταν Μαύροι, 10% ήταν ισπανόφωνοι/λατινοαμερικανοί. Ο μέσος δείκτης μάζας σώματος ήταν 17,0 kg/m2 (εύρος: 13,9 έως 22,0 kg/m2), το μέσο βάρος ήταν 19 kg (εύρος: 13 έως 35 kg), 49% κατά την έναρξη είχαν επίπεδα HCV RNA ≥ 800.000 IU ανά mL. Τα ποσοστά των ασθενών με λοίμωξη HCV γονότυπου 1, 2, 3 ή 4 ήταν 78%, 15%, 5% και 2%, αντίστοιχα. Κανένας ασθενής δεν είχε γνωστή κίρρωση. Η πλειονότητα των ασθενών (98%) είχε προσβληθεί από τη λοίμωξη μέσω κάθετης μετάδοσης.
Το ποσοστό SVR ήταν 83% συνολικά (34/41), 88% (28/32) στους ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 1, 50% (3/6) στους ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 2 και 100% στους ασθενείς με λοίμωξη από HCV γονότυπου 3 (2/2) και γονότυπου 4 (1/1). Κανένας ασθενής δεν εμφάνισε ιολογική αποτυχία ή υποτροπή. Οι επτά ασθενείς που δεν πέτυχαν SVR12 δεν πληρούσαν τα κριτήρια ιολογικής αποτυχίας (π.χ. χάθηκαν κατά την παρακολούθηση).
Ηλικιωμένοι
Οι κλινικές μελέτες του Epclusa συμπεριέλαβαν 156 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (12% του συνολικού αριθμού ασθενών στις κλινικές μελέτες Φάσης 3). Τα ποσοστά ανταπόκρισης που παρατηρήθηκαν για ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών ήταν παρόμοια με εκείνα των νεότερων ασθενών ηλικίας < 65 ετών, σε όλες τις ομάδες θεραπείας.
Απορρόφηση
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir, του GS-331007 και του velpatasvir αξιολογήθηκαν σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C. Μετά την από του στόματος χορήγηση του Epclusa, το sofosbuvir απορροφήθηκε ταχέως και η ανώτατη διάμεση συγκέντρωση στο πλάσμα παρατηρήθηκε 1 ώρα μετά τη δόση. Η διάμεση ανώτατη συγκέντρωση του GS-331007 στο πλάσμα παρατηρήθηκε 3 ώρες μετά τη δόση. Οι διάμεσες ανώτατες συγκεντρώσεις του velpatasvir παρατηρήθηκαν στις 3 ώρες μετά τη δόση.
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV, η AUC0-24 διάμεσης σταθεροποιημένης κατάστασης για το sofosbuvir (n = 982), το GS-331007 (n = 1.428) και το velpatasvir (n = 1.425) ήταν 1.260, 13.970 και 2.970 ng•h/ml, αντίστοιχα. Η Cmax σταθεροποιημένης κατάστασης για το sofosbuvir, το GS-331007 και το velpatasvir ήταν 566, 868 και 259 ng/ml, αντίστοιχα. Η AUC0-24 και η Cmax του sofosbuvir και του GS-331007 ήταν παρόμοιες σε υγιή ενήλικα άτομα και σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV. Σε σχέση με υγιή άτομα (n = 331), η AUC0-24 και η Cmax του velpatasvir ήταν κατά 37% χαμηλότερη και 41% χαμηλότερη, αντίστοιχα, στους ασθενείς με λοίμωξη από HCV.
Επιδράσεις της τροφής
Σε σχέση με καταστάσεις νηστείας, η χορήγηση εφάπαξ δόσης του Epclusa με γεύμα με μέτρια περιεκτικότητα σε λιπαρά (~600 kcal, 30% λίπος) ή με γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά (~800 kcal, 50% λίπος) οδήγησε σε αύξηση κατά 34% και 21% της AUC0-inf του velpatasvir αντίστοιχα και αύξηση κατά 31% και 5% της Cmax του velpatasvir, αντίστοιχα. Το γεύμα με μέτρια ή υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά αύξησε την AUC0-inf του sofosbuvir κατά 60% και 78% αντίστοιχα, αλλά δεν επηρέασε σημαντικά την Cmax του sofosbuvir. Το γεύμα με μέτρια ή υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά δεν άλλαξε την AUC0-inf του GS-331007, αλλά οδήγησε σε μείωση της Cmax του GS-331007 κατά 25% και 37%. αντίστοιχα. Τα ποσοστά ανταπόκρισης στις μελέτες Φάσης 3 ήταν παρόμοια σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV οι οποίοι έλαβαν το Epclusa με ή χωρίς τροφή. Το Epclusa μπορεί να χορηγηθεί χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η τροφή.
Κατανομή
Το sofosbuvir συνδέεται κατά περίπου 61-65% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και η σύνδεση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο εύρος από 1 μg/ml έως 20 μg/ml. Η σύνδεση του GS-331007 με πρωτεΐνες ήταν ελάχιστη στο ανθρώπινο πλάσμα. Μετά από εφάπαξ δόση 400 mg [14C]-sofosbuvir σε υγιή άτομα, η αναλογία αίματος προς πλάσμα της
[14C]-ραδιενέργειας ήταν περίπου 0,7.
Το velpatasvir συνδέεται σε ποσοστό > 99,5% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και η σύνδεση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο εύρος από 0,09 μg/ml έως
1,8 µg/ml. Μετά από εφάπαξ δόση 100 mg [14C]-velpatasvir σε υγιή άτομα, η αναλογία αίματος προς πλάσμα της [14C]-ραδιενέργειας κυμάνθηκε μεταξύ 0,52 και 0,67.
Βιομετασχηματισμός
Το sofosbuvir μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ για να σχηματίσει το φαρμακολογικά δραστικό τριφωσφορικό νουκλεοσιδικό ανάλογο GS-461203. Η οδός μεταβολικής ενεργοποίησης περιλαμβάνει τη διαδοχική υδρόλυση της καρβοξυλεστερικής ομάδας που καταλύεται από την ανθρώπινη
καθεψίνη A (CatA) ή καρβοξυλεστεράση 1 (CES1) και τη διάσπαση του φωσφοραμιδικού από το
νουκλεοτίδιο της πρωτεΐνης δέσμευσης τριάδας ιστιδίνης 1 (HINT1) ακολουθούμενη από φωσφορυλίωση μέσω της οδού βιοσύνθεσης νουκλεοτιδίων της πυριμιδίνης. Η αποφωσφορυλίωση οδηγεί στο σχηματισμό του νουκλεοσιδικού μεταβολίτη GS-331007 που δεν μπορεί να επαναφωσφορυλιωθεί αποτελεσματικά και δεν έχει αντι-HCV δραστικότητα in vitro. Το sofosbuvir και ο GS-331007 δεν είναι υποστρώματα ή αναστολείς των ενζύμων UGT1A1 ή CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2D6. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 400 mg [14C]-sofosbuvir, το GS-331007 αντιπροσώπευε περίπου ποσοστό > 90% της ολικής συστηματικής έκθεσης.
Το velpatasvir είναι υπόστρωμα των CYP2B6, CYP2C8 και CYP3A4 με χαμηλό μεταβολικό ρυθμό. Μετά από εφάπαξ δόση των 100 mg [14C]-velpatasvir, το μεγαλύτερο μέρος (> 98%) της ραδιενέργειας στο πλάσμα ήταν από το μητρικό φάρμακο. Το μονοϋδροξυλιωμένο και το απομεθυλιωμένο velpatasvir ήταν οι μεταβολίτες που αναγνωρίστηκαν στο ανθρώπινο πλάσμα.
Το αμετάβλητο velpatasvir είναι το κύριο είδος που είναι παρόν στα κόπρανα. Αποβολή
Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 400 mg [14C]-sofosbuvir, η μέση συνολική ανάκτηση της [14C]-ραδιενέργειας ήταν μεγαλύτερη από 92%, αποτελούμενη από περίπου 80%, 14% και 2,5% ανάκτηση στα ούρα, στα κόπρανα και στον εκπνεόμενο αέρα, αντίστοιχα. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης του sofosbuvir που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν GS-331007 (78%) ενώ το 3,5% ανακτήθηκε ως sofosbuvir. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η νεφρική κάθαρση είναι η κύρια οδός αποβολής για τον GS-331007. Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή του sofosbuvir και του GS-331007 μετά τη χορήγηση του Epclusa ήταν 0,5 και 25 ώρες, αντίστοιχα.
Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg [14C]-velpatasvir, η μέση συνολική ανάκτηση της [14C]-ραδιενέργειας ήταν μεγαλύτερη από 95%, αποτελούμενη από περίπου 94% και 0,4% ανάκτηση από τα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Το αμετάβλητο velpatasvir ήταν το κύριο είδος στα κόπρανα καθώς αντιπροσώπευε μια μέση τιμή 77% της χορηγούμενης δόσης, ακολουθούμενη από το μονοϋδροξυλιωμένο velpatasvir (5,9%) και το απομεθυλιωμένο velpatasvir (3,0%). Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η χολική απέκκριση του μητρικού φαρμάκου ήταν μια κύρια οδός αποβολής για το velpatasvir. Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή του velpatasvir μετά τη χορήγηση του Epclusa ήταν περίπου 15 ώρες.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η AUC του velpatasvir αυξάνεται κατά τρόπο σχεδόν ανάλογο προς τη δόση στο εύρος δόσης 25 mg έως 150 mg. Οι AUC του sofosbuvir και του GS-331007 είναι σχεδόν ανάλογες προς τη δόση στο εύρος δόσης 200 mg έως 1.200 mg.
In vitro δυναμικό αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων για το sofosbuvir/velpatasvir
Το sofosbuvir και το velpatasvir είναι υποστρώματα των μεταφορέων φαρμάκων P-gp και BCRP, ενώ το GS-331007 δεν είναι. Το velpatasvir είναι επίσης υπόστρωμα του OATP1B. Παρατηρήθηκε χαμηλός μεταβολικός ρυθμός του velpatasvir, in vitro, από τα CYP2B6, CYP2C8 και CYP3A4.
Το velpatasvir είναι ένας αναστολέας των μεταφορέων φαρμάκων P-gp, BCRP, OATP1B1 και OATP1B3, ενώ η συμμετοχή του στις αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων με αυτούς τους μεταφορείς περιορίζεται κυρίως στη διαδικασία της απορρόφησης. Το velpatasvir, σε κλινικά σχετική συγκέντρωση πλάσματος, δεν είναι ένας αναστολέας της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP) των ηπατικών μεταφορέων, της πρωτεΐνης που λειτουργεί ως συμμεταφορέας ταυροχολικού νατρίου (NTCP), του OATP2B1, του OATP1A2 ή του μεταφορέα οργανικού κατιόντος (OCT) 1, των νεφρικών μεταφορέων OCT2, OAT1, OAT3, της πρωτεΐνης που συσχετίζεται με την πολυφαρμακευτική αντοχή 2 (MRP2) ή την πρωτεΐνη εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE) 1 ή των ενζύμων του CYP ή της γλυκουρονοσυλ-τρανσφεράσης ουριδίνης (UGT) 1A1.
Το sofosbuvir και ο GS-331007 δεν είναι αναστολείς των μεταφορέων φαρμάκων P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 και OCT1. Ο GS-331007 δεν είναι αναστολέας των OAT1, OCT2 και MATE1.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς
Φυλή και φύλο
Δεν αναγνωρίστηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω φυλής ή φύλου για το sofosbuvir, τον GS-331007 ή το velpatasvir.
Ηλικιωμένοι
Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV έδειξε ότι εντός του ηλικιακού εύρους (18 έως 82 ετών) που αναλύθηκε, η ηλικία δεν είχε καμία κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο sofosbuvir, τον GS-331007 ή το velpatasvir.
Νεφρική δυσλειτουργία
Στον Πίνακα 20 παρέχεται η περίληψη της επίδρασης διαφόρων βαθμών νεφρικής δυσλειτουργίας (RI) στις εκθέσεις των συστατικών του Epclusa σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, όπως περιγράφεται στο κείμενο παρακάτω.
Πίνακας 20: Επίδραση Διαφόρων Βαθμών Νεφρικής Δυσλειτουργίας στις Εκθέσεις (AUC) του Sofosbuvir, του GS-331007 και του Velpatasvir σε Σύγκριση με Άτομα με Φυσιολογική Νεφρική Λειτουργία
| HCV-Aρνητικά Άτομα | Άτομα με Λοίμωξηαπό HCV | ||||||
| Ήπια RI(eGFR ≥50και<80 ml/min/ 1,73m2) | Μέτρια RI(eGFR ≥30και<50 ml/min/1,73m2) | Σοβαρή RI(eGFR<30 ml/min/ 1,73m2) | Νεφροπάθεια ΤελικούΣταδίου που Απαιτεί Διύλιση | Σοβαρή RI(eGFR<30 ml/min/1,73m2) | Νεφροπάθεια Τελικού Σταδίου που Απαιτεί Διύλιση | ||
| Χορήγηση δόσης 1 ώρα πριν τηνΔιύλιση | Χορήγηση δόσης 1 ώρα μετά τηνΔιύλιση | ||||||
| Sofosbuvir | 1,6 φορές ↑ | 2,1 φορές ↑ | 2,7 φορές ↑ | 1,3 φορές↑ | 1,6 φορές↑ | ~2 φορές↑ | 1,8 φορές↑ |
| GS-331007 | 1,6 φορές↑ | 1,9 φορές ↑ | 5,5 φορές ↑ | ≥10 φορές↑ | ≥20 φορές↑ | ~7 φορές↑ | 18 φορές↑ |
| Velpatasvir | - | - | 1,5 φορές ↑ | - | - | - | 1,4 φορές↑ |
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir μελετήθηκαν σε HCV αρνητικούς ενήλικους ασθενείς με ήπια (eGFR ≥ 50 και < 80 ml/min/1,73 m2), μέτρια (eGFR ≥ 30 και < 50 ml/min/1,73 m2), σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) και ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση μετά από εφάπαξ δόση 400 mg sofosbuvir σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). Ο GS-331007 απομακρύνεται αποτελεσματικά μέσω αιμοδιύλισης με συντελεστή εξαγωγής περίπου 53%. Μετά από εφάπαξ δόση 400 mg sofosbuvir, μια 4ωρη αιμοδιύλιση αφαίρεσε το 18% της δόσης sofosbuvir που χορηγήθηκε.
Σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που έλαβαν sofosbuvir 200 mg μαζί με ριμπαβιρίνη (n=10) ή sofosbuvir 400 mg μαζί με ριμπαβιρίνη (n=10) για 24 εβδομάδες ή ledipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n=18) για 12 εβδομάδες, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir και του GS-331007 ήταν συνεπείς με αυτές που παρατηρήθηκαν σε HCV-αρνητικούς ενήλικους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του velpatasvir μελετήθηκαν με μία εφάπαξ δόση 100 mg velpatasvir σε HCV αρνητικούς ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 30 ml/min κατά Cockcroft- Gault).
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir, του GS-331007 και του velpatasvir μελετήθηκαν σε ασθενείς με λοίμωξη HCV και νεφροπάθεια τελικού σταδίου που απαιτεί διύλιση, οι οποίοι έλαβαν Epclusa (n=59) για 12 εβδομάδες, και συγκρίθηκαν με ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία στις μελέτες φάσης 2/3 του sofosbuvir/velpatasvir.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir μελετήθηκαν μετά τη χορήγηση δόσης 7 ημερών
400 mg sofosbuvir σε ενήλικους ασθενείς με λοίμωξη από HCV με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία B και C). Σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η AUC0-24 του sofosbuvir ήταν 126% και 143% υψηλότερη στη μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ενώ η AUC0-24 του GS-331007 ήταν 18% και 9% υψηλότερη, αντίστοιχα. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ενήλικους ασθενείς με λοίμωξη από HCV υπέδειξε ότι η κίρρωση (συμπεριλαμβανομένης της μη αντιρροπούμενης κίρρωσης) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο sofosbuvir και στο GS-331007.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του velpatasvir μελετήθηκαν με μία εφάπαξ δόση 100 mg velpatasvir σε HCV αρνητικούς ενήλικους ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Κατηγορία Β και C). Σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η ολική έκθεση πλάσματος (AUCinf) στο velpatasvir ήταν παρόμοια σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV υπέδειξε ότι η κίρρωση (συμπεριλαμβανομένης της μη αντιρροπούμενης κίρρωσης) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο velpatasvir (βλ. παράγραφο 4.2).
Σωματικό βάρος
Στους ενήλικες, το σωματικό βάρος δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο sofosbuvir ή το velpatasvir σύμφωνα με φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι εκθέσεις του sofosbuvir, του GS-331007 και του velpatasvir σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω που λάμβαναν από του στόματος άπαξ ημερησίως δόσεις sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg ή 150 mg/37,5 mg άπαξ ημερησίως ήταν παρόμοιες με εκείνες σε ενήλικες που λάμβαναν δόσεις sofosbuvir/velpatasvir 400 mg/100 mg άπαξ ημερησίως.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του sofosbuvir, του GS-331007 και του velpatasvir σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 3 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EPCLUSA 00+100
Πυρήνας δισκίου
Κοποβιδόνη (E1208) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη (E468) Στεατικό μαγνήσιο (E470b)
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Πολύ(βινυλαλκοόλη) (E1203) Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Μακρογόλη (E1521)
Τάλκης (E553b)
Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Φιάλη πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για παιδιά από πολυπροπυλένιο που περιέχει 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με πολυεστερικό σπείρωμα.
Μέγεθος συσκευασίας 1 φιάλης που περιέχει 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.