ERBITUX SOL.INF 5MG/ML

CETUXIMAB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΜΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ: ΜΟΝΟ ΓΙΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑΠΟ ΓΙΑΤΡΟ ΜΕ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΕΜΠΕΙΡΙΑ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

ERBITUX SOL.INF 5MG/ML

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΔΙΑΛΥΜΑ ΓΙΑ ΕΓΧΥΣΗ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

MERCK EUROPE B.V., THE NETHERLANDS

Τελευταία ενημέρωση SmPC

15/7/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - ERBITUX 5MG/ML

Ενδείξεις

Το Erbitux ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου μη μεταλλαγμένου (wild-type) RAS γονιδίου που εκδηλώνει τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (epidermal growth factor receptor, EGFR)

σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση το irinotecan,
σε θεραπεία πρώτης γραμμής σε συνδυασμό με FOLFOX,
ως μονοθεραπεία σε ασθενείς στους οποίους απέτυχε η θεραπεία με βάση το oxaliplatin και το irinotecan και οι οποίοι δεν είναι ανεκτικοί στο irinotecan.

Για λεπτομέρειες, βλ. παράγραφο 5.1.

Το Erbitux ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου μεταλλαγμένου BRAF V600E γονιδίου
σε συνδυασμό με encorafenib και FOLFOX για τη θεραπεία πρώτης γραμμής.
σε συνδυασμό με encorafenib σε ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία.

Για λεπτομέρειες, βλ. παράγραφο 5.1, για την επιλογή ασθενών βάσει βιοδεικτών, βλ. παράγραφο 4.2.

Το Erbitux ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με καρκίνο εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου
σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία για τοπικά προχωρημένη νόσο
σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα για υποτροπιάζουσα ή/και μεταστατική νόσο.

Δοσολογία

Το Erbitux πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη γιατρού έμπειρου στη χρήση αντινεοπλασματικών φαρμακευτικών προϊόντων. Απαιτείται στενή παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της έγχυσης και τουλάχιστον για 1 ώρα μετά το τέλος της έγχυσης. Η διαθεσιμότητα εξοπλισμού ανάνηψης πρέπει να είναι διασφαλισμένη.

Δοσολογία

Πριν από την πρώτη έγχυση, πρέπει να γίνει στους ασθενείς προκαταρκτική χορήγηση ενός αντιισταμινικού και ενός κορτικοστεροειδούς τουλάχιστον 1 ώρα πριν από τη χορήγηση του cetuximab. Αυτή η προκαταρκτική χορήγηση συνιστάται σε όλες τις επόμενες εγχύσεις.

Καρκίνος του ορθού/παχέος εντέρου

Μεταστατικός καρκίνος του ορθού/παχέος εντέρου μη μεταλλαγμένου (wild-type) RAS γονιδίου

Σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου μη μεταλλαγμένου (wild-type) RAS γονιδίου, το cetuximab χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή ως μονοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1). Απαιτούνται αποδείξεις της κατάστασης του μη μεταλλαγμένου (wild-type) γονιδίου RAS (KRAS και NRAS) πριν από την έναρξη θεραπείας με Erbitux. Η μεταλλαξιογόνος κατάσταση θα πρέπει να προσδιορίζεται από ένα έμπειρο εργαστήριο χρησιμοποιώντας επικυρωμένες δοκιμαστικές μεθόδους για την ανίχνευση των μεταλλάξεων του KRAS και NRAS (εξώνια 2, 3 και 4) (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.1).

Το Erbitux μπορεί να χορηγείται σε εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα ή κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα

Το Erbitux χορηγείται μία φορά την εβδομάδα. Η αρχική δόση είναι 400 mg cetuximab ανά m² σωματικής επιφάνειας (BSA). Όλες οι επόμενες εβδομαδιαίες δόσεις είναι 250 mg/m² η καθεμία.

Δοσολογικό σχήμα κάθε δύο εβδομάδες

Το Erbitux χορηγείται μία φορά κάθε δεύτερη εβδομάδα. Κάθε δόση είναι 500 mg cetuximab ανά m² σωματικής επιφάνειας.

Μεταστατικός καρκίνος του ορθού/παχέος εντέρου μεταλλαγμένου BRAF V600E γονιδίου

Σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου μεταλλαγμένου BRAF V600E γονιδίου, το cetuximab χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με encorafenib και FOLFOX ή encorafenib (βλ. παράγραφο 5.1). Απαιτείται απόδειξη της κατάστασης της μετάλλαξης BRAF V600E πριν από την έναρξη θεραπείας με Erbitux. Η κατάσταση μετάλλαξης πρέπει να αξιολογείται μέσω IVD (in vitro diagnostic) με σήμανση CE με τον αντίστοιχο προβλεπόμενο σκοπό. Εάν το IVD με σήμανση CE δεν είναι διαθέσιμο, πρέπει να χρησιμοποιείται μια εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμή.

Σε συνδυασμό με encorafenib σε ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία Το Erbitux χορηγείται μία φορά την εβδομάδα. H πρώτη δόση είναι 400 mg cetuximab ανά m² σωματικής επιφάνειας (BSA). Όλες οι επόμενες εβδομαδιαίες δόσεις είναι 250 mg/m² η καθεμία.

Σε συνδυασμό με encorafenib και FOLFOX

Το Erbitux χορηγείται μία φορά κάθε δεύτερη εβδομάδα. Κάθε δόση είναι 500 mg cetuximab ανά m² σωματικής επιφάνειας.

Για τη δοσολογία ή τις συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης των παράλληλα χορηγούμενων χημειοθεραπευτικών παραγόντων και του encorafenib, ανατρέξτε στις πληροφορίες προϊόντος για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. Οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες δεν πρέπει να χορηγούνται νωρίτερα από 1 ώρα μετά το τέλος της έγχυσης cetuximab. Το encorafenib πρέπει να χορηγείται πριν από την έναρξη της έγχυσης cetuximab.

Συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας με cetuximab μέχρι την εξέλιξη της υφιστάμενης νόσου.

Καρκίνος εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου

Σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία

Σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου, το cetuximab χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με ακτινοθεραπεία. Συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με cetuximab μία εβδομάδα πριν την ακτινοθεραπεία και η συνέχιση της θεραπείας με cetuximab μέχρι το τέλος της περιόδου ακτινοθεραπείας.

Σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα

Σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή/και μεταστατικό καρκίνο εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου, το cetuximab χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, ακολουθούμενη από cetuximab ως θεραπεία συντήρησης μέχρι την εξέλιξη της νόσου (βλ. παράγραφο 5.1). Η χημειοθεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται νωρίτερα από 1 ώρα μετά το τέλος της έγχυσης cetuximab.

Το Erbitux μπορεί να χορηγείται σε εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα ή κάθε δεύτερη εβδομάδα.

Εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα

Δοσολογικό σχήμα κάθε δύο εβδομάδες

Το Erbitux χορηγείται μία φορά κάθε δεύτερη εβδομάδα. Κάθε δόση είναι 500 mg cetuximab ανά m² σωματικής επιφάνειας.

Ειδικές ομάδες ασθενών

Το cetuximab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσες αιματολογικές διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους, αλλά η εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω είναι περιορισμένη.

Μέχρι σήμερα έχουν διερευνηθεί ασθενείς με ήπια (CRCL ≥ 60 και < 90 ml/min) και μέτρια (CRCL

≥ 30 και < 60 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και ήπια ηπατική δυσλειτουργία σύμφωνα με τα κριτήρια της Ομάδας Εργασίας Οργανικής Δυσλειτουργίας του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI-ODWG). Η επίδραση της μέτριας ή σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας, όπως ορίζεται από τα κριτήρια NCI-ODWG, στη φαρμακοκινητική του cetuximab δεν έχει αξιολογηθεί. Η φαρμακοκινητική του cetuximab σε ασθενείς με σοβαρή (CRCL ≥ 15 και < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου δεν έχει αξιολογηθεί. Βλ. παράγραφο 5.2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχει σχετική χρήση του cetuximab στον παιδιατρικό πληθυσμό για τις εγκεκριμένες ενδείξεις. Τρόπος χορήγησης

Το Erbitux 5 mg/ml χορηγείται ενδοφλέβια με αντλία έγχυσης, με βραδεία στάγδην έγχυση (βαρύτητας) ή με αντλία σύριγγας (για οδηγίες χειρισμού, βλ. παράγραφο 6.6).

Η αρχική δόση θα πρέπει να χορηγείται αργά για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4). Η συνιστώμενη περίοδος έγχυσης είναι 120 λεπτά. Για την επόμενη χορήγηση cetuximab, ο ρυθμός έγχυσης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg/λεπτό. Εάν η αρχική έγχυση είναι καλά ανεκτή, η συνιστώμενη περίοδος έγχυσης για το εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα των 250 mg/m² είναι 60 λεπτά και η συνιστώμενη περίοδος έγχυσης για το δοσολογικό σχήμα των 500 mg/m² κάθε δύο εβδομάδες είναι 120 λεπτά.

Αντενδείξεις

Το Erbitux αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστές σοβαρές (βαθμού 3 ή 4) αντιδράσεις υπερευαισθησίας στο cetuximab.

Ο συνδυασμός του Erbitux με χημειοθεραπεία που περιλαμβάνει oxaliplatin αντενδείκνυται για ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου (mCRC - metastatic colorectal cancer) μεταλλαγμένου RAS γονιδίου ή για εκείνους που η κατάσταση RAS mCRC είναι άγνωστη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Πριν την έναρξη της θεραπείας συνδυασμού, πρέπει να εξετάζονται οι αντενδείξεις για τους παράλληλα χορηγούμενους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες ή την ακτινοθεραπεία.

Προειδοποιήσεις

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικών αντιδράσεων

Μπορεί να παρουσιαστούν συχνά σοβαρές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικών αντιδράσεων, με μοιραία έκβαση σε ορισμένες περιπτώσεις. Η εμφάνιση σοβαρής αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση επιβάλλει την άμεση και μόνιμη διακοπή της θεραπείας με cetuximab και μπορεί να απαιτεί αντιμετώπιση έκτακτης ανάγκης. Ορισμένες από αυτές τις αντιδράσεις μπορεί να είναι αναφυλακτικής ή αναφυλακτοειδούς φύσεως ή να αντιπροσωπεύουν ένα σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS). Τα συμπτώματα μπορεί να παρουσιαστούν κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης και για μέχρι και αρκετές ώρες μετά ή και σε μετέπειτα εγχύσεις. Συνιστάται να ενημερώνονται οι ασθενείς για την πιθανότητα καθυστερημένης εμφάνισης τέτοιων συμπτωμάτων και για την αναγκαιότητα να επικοινωνήσουν με το γιατρό τους σε περίπτωση εμφάνισης συμπτωμάτων ή σημείων αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση. Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν βρογχόσπασμο, κνίδωση, αύξηση ή μείωση της αρτηριακής πίεσης, απώλεια συνείδησης ή καταπληξία. Σε σπάνιες περιπτώσεις, παρατηρήθηκαν στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή καρδιακή ανακοπή.

Αναφυλακτικές αντιδράσεις μπορεί να παρουσιαστούν ακόμα και εντός μερικών λεπτών από την πρώτη έγχυση π.χ. λόγω προσχηματισμένων αντισωμάτων IgE που αντιδρούν διασταυρούμενα με το cetuximab. Αυτές οι αντιδράσεις συσχετίζονται συχνά με βρογχόσπασμο και κνίδωση. Μπορεί να εμφανιστούν παρά τη χρήση προκαταρκτικής φαρμακευτικής αγωγής. Ο κίνδυνος αναφυλακτικών αντιδράσεων είναι κατά πολύ αυξημένος σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργίας στο κόκκινο κρέας ή στα δαγκώματα κροτώνων ή με θετικά αποτελέσματα δοκιμασιών για αντισώματα IgE έναντι του cetuximab (α-1-3-γαλακτόζη). Σε αυτούς τους ασθενείς, το cetuximab πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων των εναλλακτικών θεραπειών, και μόνο υπό τη στενή παρακολούθηση καλά εκπαιδευμένου προσωπικού με εξοπλισμό ανάνηψης σε ετοιμότητα.

Η πρώτη δόση πρέπει να χορηγείται αργά ενώ όλα τα σήματα ζωτικών παραμέτρων παρακολουθούνται στενά για τουλάχιστον δύο ώρες. Εάν, κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης, εμφανιστεί αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση εντός των πρώτων 15 λεπτών, η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί. Θα πρέπει να γίνει προσεκτική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου λαμβάνοντας επίσης υπόψη την πιθανότητα ο ασθενής να έχει προσχηματισμένα αντισώματα IgE πριν να χορηγηθεί επόμενη έγχυση.

Εάν αναπτυχθεί αντίδραση σχετιζόμενη με τις εγχύσεις στη συνέχεια κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή σε επόμενη έγχυση, η περαιτέρω διαχείριση θα εξαρτηθεί από τη σοβαρότητά της:

α) Βαθμού 1: συνεχίστε βραδεία έγχυση υπό στενή παρακολούθηση

β) Βαθμού 2: συνεχίστε βραδεία έγχυση και χορηγήστε αμέσως αγωγή για τα συμπτώματα γ) Βαθμού 3 και 4: σταματήστε αμέσως την έγχυση, αντιμετωπίστε τα συμπτώματα δυναμικά και

ορίστε αντένδειξη για την περαιτέρω χρήση του cetuximab

Ένα σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) τυπικά εμφανίζεται εντός μίας ώρας μετά την έγχυση και συσχετίζεται λιγότερο συχνά με βρογχόσπασμο και κνίδωση. Το CRS είναι κανονικά σοβαρότερο σε σχέση με την πρώτη έγχυση.

Ήπιες ή μέτριες αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση είναι πολύ συχνές, οι οποίες περιλαμβάνουν συμπτώματα όπως πυρετός, ρίγος, ζάλη ή δύσπνοια, τα οποία παρουσιάζονται σε στενή χρονική σχέση κυρίως με την πρώτη έγχυση cetuximab. Σε περίπτωση που ο ασθενής εμφανίσει ήπια ή μέτρια αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση, ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να μειωθεί. Συνιστάται ο ρυθμός έγχυσης να παραμείνει σε αυτήν τη χαμηλότερη τιμή για όλες τις επόμενες εγχύσεις.

Απαιτείται στενή παρακολούθηση των ασθενών, ιδίως κατά τη διάρκεια της πρώτης χορήγησης. Συνιστάται ειδική προσοχή για ασθενείς με κατάσταση μειωμένης απόδοσης και προϋπάρχουσα καρδιοπνευμονική νόσο.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου (ILD), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιστατικών, με την πλειονότητα των ασθενών να προέρχονται από τον Ιαπωνικό πληθυσμό.

Συγχυτικοί ή συνεισφέροντες παράγοντες, όπως παράλληλη χημειοθεραπεία γνωστή ως σχετιζόμενη με ILD, και προϋπάρχουσες πνευμονικές νόσοι παρατηρήθηκαν συχνά στα θανατηφόρα περιστατικά. Τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Σε περίπτωση συμπτωμάτων (όπως δύσπνοια, βήχας, πυρετός) ή ακτινογραφικών ευρημάτων που υποδηλώνουν ILD, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί άμεση διαγνωστική διερεύνηση.

Σε περίπτωση διάγνωσης διάμεσης πνευμονικής νόσου, το cetuximab πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής να υποβληθεί στην κατάλληλη θεραπεία.

Δερματικές αντιδράσεις

Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες του cetuximab είναι δερματικές αντιδράσεις οι οποίες μπορούν να γίνουν σοβαρές, ειδικά σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Ο κίνδυνος δευτερογενών λοιμώξεων (κυρίως βακτηριακών) είναι αυξημένος και έχουν αναφερθεί περιστατικά συνδρόμου τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης σταφυλοκοκκικής αιτιολογίας, νεκρωτικής περιτονίτιδας και σήψης, σε ορισμένες περιπτώσεις με μοιραία έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι δερματικές αντιδράσεις είναι πολύ συχνές και ενδέχεται να απαιτείται προσωρινή ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας. Σύμφωνα με τις οδηγίες κλινικής πρακτικής, θα πρέπει να εξετάζεται προφυλακτική χρήση από στόματος τετρακυκλινών (6-8 εβδομάδες) και τοπική εφαρμογή κρέμας 1% υδροκορτιζόνης με ενυδατικό παράγοντα. Μέσης ή υψηλής ισχύος τοπικά κορτικοστεροειδή ή από στόματος τετρακυκλίνες έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία των δερματικών αντιδράσεων.

Εάν ένας ασθενής εμφανίσει μη ανεκτή ή σοβαρή δερματική αντίδραση (≥ βαθμού 3, Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), η θεραπεία με cetuximab πρέπει να διακοπεί. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει εκ νέου μόνο εάν η αντίδραση έχει υποχωρήσει σε αντίδραση βαθμού 2.

Εάν η σοβαρή δερματική αντίδραση παρουσιάστηκε για πρώτη φορά, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει εκ νέου χωρίς καμία αλλαγή στο επίπεδο της δόσης.

Σε περίπτωση που οι σοβαρές δερματικές αντιδράσεις παρουσιαστούν για δεύτερη και τρίτη φορά, η θεραπεία με cetuximab πρέπει και πάλι να διακοπεί.

Εάν η αντίδραση έχει υποχωρήσει σε αντίδραση βαθμού 2, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει εκ νέου μόνο με μείωση της δόσης κατά 20% (200 mg/m² BSA στο εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα,

400 mg/m² BSA στο δοσολογικό σχήμα κάθε δύο εβδομάδες) μετά τη δεύτερη εμφάνιση και με μείωση της δόσης κατά 40% (150 mg/m² BSA στο εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα, 300 mg/m² BSA στο δοσολογικό σχήμα κάθε δύο εβδομάδες) μετά την τρίτη εμφάνιση.

Εάν οι σοβαρές δερματικές αντιδράσεις εμφανιστούν μία τέταρτη φορά ή δεν υποχωρήσουν σε αντιδράσεις βαθμού 2 κατά τη διάρκεια της διακοπής της θεραπείας, απαιτείται μόνιμη διακοπή της θεραπείας με cetuximab.

Διαταραχές των ηλεκτρολυτών

Παρουσιάζεται συχνά προοδευτική μείωση των επιπέδων μαγνησίου στον ορό που μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή υπομαγνησιαιμία. Η υπομαγνησιαιμία είναι αναστρέψιμη μετά από τη διακοπή του cetuximab. Επιπλέον, υποκαλιαιμία μπορεί να αναπτυχθεί ως συνέπεια διάρροιας.

Υπασβεστιαιμία μπορεί επίσης να εμφανιστεί. Ειδικά σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, η συχνότητα της σοβαρής υπασβεστιαιμίας μπορεί να είναι αυξημένη.

Συνιστάται προσδιορισμός των επιπέδων των ηλεκτρολυτών στον ορό πριν από τη θεραπεία με cetuximab καθώς και περιοδικά κατά τη διάρκεια αυτής. Συνιστάται αναπλήρωση των ηλεκτρολυτών, σύμφωνα με τις ανάγκες.

Ουδετεροπενία και σχετικές λοιμώδεις επιπλοκές

Ασθενείς που λαμβάνουν cetuximab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν σοβαρή ουδετεροπενία, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε επακόλουθες λοιμώδεις επιπλοκές όπως εμπύρετη ουδετεροπενία, πνευμονία ή σήψη. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση για τους συγκεκριμένους ασθενείς, ειδικά εκείνους που παρουσιάζουν δερματικές βλάβες, βλεννογονίτιδα ή διάρροια, που μπορεί να διευκολύνουν την εμφάνιση λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.8).

Καρδιαγγειακές διαταραχές

Αυξημένη συχνότητα σοβαρών και μερικές φορές θανάσιμων καρδιαγγειακών συμβαμάτων και θανάτων εμφανιζόμενων κατά τη διάρκεια της θεραπείας έχει παρατηρηθεί στη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, του καρκινώματος εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου και του καρκινώματος του ορθού/παχέος εντέρου. Σε ορισμένες μελέτες παρατηρήθηκε συσχέτιση με ηλικία ≥ 65 ετών ή με την κατάσταση απόδοσης. Κατά τη συνταγογράφηση του cetuximab, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η καρδιαγγειακή κατάσταση και η κατάσταση απόδοσης των ασθενών και η συγχορήγηση καρδιοτοξικών ενώσεων, όπως οι φθοροπυριμιδίνες.

Οφθαλμικές διαταραχές

Ασθενείς που παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα που υποδεικνύουν κερατίτιδα, όπως οξεία ή επιδεινούμενη: οφθαλμική φλεγμονή, δακρύρροια, φωτοευαισθησία, θολή όραση, πόνο ή/και ερυθρότητα του οφθαλμού θα πρέπει να παραπέμπονται άμεσα σε ειδικό οφθαλμίατρο.

Εάν επιβεβαιωθεί διάγνωση ελκώδους κερατίτιδας, η θεραπεία με cetuximab θα πρέπει να διακόπτεται ή να τερματίζεται. Σε περίπτωση διάγνωσης κερατίτιδας, θα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά τα οφέλη και οι κίνδυνοι από τη συνέχιση της θεραπείας.

Το cetuximab θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κερατίτιδας, ελκώδους κερατίτιδας ή σοβαρής ξηροφθαλμίας. Η χρήση φακών επαφής αποτελεί επίσης παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση κερατίτιδας και εξέλκωσης.

Ασθενείς με καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου με όγκους μεταλλαγμένου RAS γονιδίου

Το cetuximab δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη θεραπεία ασθενών με καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου των οποίων οι όγκοι έχουν μεταλλάξεις RAS ή για τους οποίους η κατάσταση όγκων RAS είναι άγνωστη. Τα αποτελέσματα από κλινικές μελέτες δείχνουν αρνητική ισορροπία οφέλους-κινδύνου σε όγκους με μεταλλάξεις RAS. Ειδικότερα, σε αυτούς τους ασθενείς παρατηρήθηκαν αρνητικές επιδράσεις στο χρόνο επιβίωσης ελεύθερο εξέλιξης της ασθένειας (PFS) και στο συνολικό χρόνο επιβίωσης (OS) ως προσθήκη στο FOLFOX4 (βλ. παράγραφο 5.1).

Παρόμοια ευρήματα αναφέρθηκαν επίσης όταν το cetuximab χορηγήθηκε ως προσθήκη στο XELOX σε συνδυασμό με bevacizumab (CAIRO2). Ωστόσο, στη συγκεκριμένη μελέτη δεν καταδείχθηκαν θετικές επιδράσεις στο PFS ή στην OS ούτε σε ασθενείς με όγκους μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου.

Ειδικές ομάδες ασθενών

Το cetuximab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που εμφανίζουν μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες εργαστηριακές παραμέτρους:

αιμοσφαιρίνη < 9 g/dl
αριθμός λευκοκυττάρων < 3.000/mm³
απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 1.500/mm³
αριθμός αιμοπεταλίων < 100.000/mm³

Η εμπειρία από τη χρήση cetuximab σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία στην περίπτωση καρκίνου του παχέος εντέρου είναι περιορισμένη.

Μέχρι σήμερα έχουν διερευνηθεί ασθενείς με ήπια (CRCL ≥ 60 και < 90 ml/min) και μέτρια (CRCL

≥ 30 και < 60 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και ήπια ηπατική δυσλειτουργία σύμφωνα με τα κριτήρια της NCI-ODWG. Η επίδραση της μέτριας ή σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας, όπως ορίζεται από τα κριτήρια NCI-ODWG, στη φαρμακοκινητική του cetuximab δεν έχει αξιολογηθεί. Η φαρμακοκινητική του cetuximab σε ασθενείς με σοβαρή (CRCL ≥ 15 και < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου δεν έχει αξιολογηθεί. Βλ. παράγραφο 5.2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αποτελεσματικότητα του cetuximab στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν αναγνωρίστηκαν νέα σήματα ασφαλείας στους παιδιατρικούς ασθενείς όπως αναφέρονται από μια μελέτη φάσης I.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, η συχνότητα σοβαρής λευκοπενίας ή σοβαρής ουδετεροπενίας μπορεί να είναι αυξημένη, οδηγώντας έτσι σε υψηλότερο ρυθμό λοιμωδών επιπλοκών όπως εμπύρετη ουδετεροπενία, πνευμονία ή σήψη σε σύγκριση με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα μόνο (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε συνδυασμό με φθοροπυριμιδίνες, η συχνότητα της καρδιακής ισχαιμίας συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου και της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, καθώς και η συχνότητα του συνδρόμου χεριών-ποδιών (παλαμιαία-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία) μπορεί να είναι αυξημένες σε σύγκριση με τις φθοροπυριμιδίνες.

Σε συνδυασμό με capecitabine και oxaliplatin (XELOX), η συχνότητα σοβαρής διάρροιας μπορεί να είναι αυξημένη.

Μία επίσημη μελέτη αλληλεπίδρασης κατέδειξε ότι τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του cetuximab παραμένουν αναλλοίωτα μετά την ταυτόχρονη χορήγηση εφάπαξ δόσης irinotecan (350 mg/m² σωματικής επιφάνειας). Ομοίως, τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του irinotecan παρέμειναν αναλλοίωτα όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα cetuximab.

Δεν έχουν διενεργηθεί άλλες επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης με cetuximab σε ανθρώπους.

Κύηση

Ο EGFR εμπλέκεται στην ανάπτυξη του εμβρύου. Περιορισμένες παρατηρήσεις σε ζώα είναι ενδεικτικές μιας πλακουντιακής μεταφοράς του cetuximab, και άλλα αντισώματα IgG1 έχει βρεθεί ότι διαπερνούν τον πλακουντιακό φραγμό. Δεδομένα από τα ζώα δεν αποκάλυψαν ενδείξεις τερατογόνου δράσης. Εντούτοις, ανάλογα με τη δόση, παρατηρήθηκε ένα αυξημένο ποσοστό αποβολών (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή δεδομένα από έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες.

Συνιστάται ιδιαίτερα η χορήγηση του Erbitux κατά την κύηση ή σε οποιαδήποτε γυναίκα δεν χρησιμοποιεί επαρκή αντισύλληψη να γίνεται μόνο εάν το ενδεχόμενο θεραπευτικό όφελος για τη μητέρα δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το νεογνό.

Θηλασμός

Δεν συνιστάται ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Erbitux και για 2 μήνες μετά την τελευταία δόση, διότι δεν είναι γνωστό εάν το cetuximab απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση του cetuximab στην ανθρώπινη γονιμότητα. Οι επιδράσεις στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα δεν έχουν αξιολογηθεί στα πλαίσια επίσημων μελετών σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Σε περίπτωση που οι ασθενείς εμφανίσουν συμπτώματα που επηρεάζουν την ικανότητα συγκέντρωσης και αντίδρασης, συνιστάται να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες του cetuximab είναι δερματικές αντιδράσεις, οι οποίες παρουσιάζονται σε πάνω από 80% των ασθενών, υπομαγνησιαιμία η οποία παρουσιάζεται σε πάνω από 10% των ασθενών και αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, οι οποίες παρουσιάζονται με ήπια έως μέτρια συμπτώματα σε πάνω από 10% των ασθενών και με σοβαρά συμπτώματα σε πάνω από 1% των ασθενών.

Η ασφάλεια του cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib (300 mg από στόματος μία φορά την ημέρα) (δοσολογούμενο σύμφωνα με την ΠΧΠ του) αξιολογήθηκε σε 216 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου μεταλλαγμένου BRAF V600E γονιδίου, με βάση τη μελέτη φάσης ΙΙΙ ARRAY-818-302. Οι πιο συχνές ADR (> 25%) που αναφέρθηκαν σε αυτόν τον πληθυσμό ήταν: κόπωση, ναυτία, διάρροια, ακμοειδής δερματίτιδα, κοιλιακός πόνος, αρθραλγία/μυοσκελετικός πόνος, μειωμένη όρεξη, εξάνθημα και έμετος.

Το ποσοστό διακοπής όλων των φαρμάκων της μελέτης λόγω οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας ήταν 1,9% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib.

Η ασφάλεια του cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib (300 mg από στόματος μία φορά την ημέρα) και FOLFOX αξιολογήθηκε σε 259 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου μεταλλαγμένου BRAF V600E γονιδίου, με βάση τη μελέτη C4221015 – BREAKWATER (που στο εξής αναφέρεται ως ο συγκεντρωτικός πληθυσμός EC+FOLFOX, δηλ. όλοι οι ασθενείς που έλαβαν encorafenib και cetuximab (EC)+FOLFOX στα διάφορα τμήματα της μελέτης). Οι πιο συχνές ADR (> 25%) που αναφέρθηκαν σε αυτόν τον πληθυσμό ήταν: περιφερική νευροπάθεια, ουδετεροπενία, ναυτία, κόπωση, αναιμία, διάρροια, έμετος, μειωμένη όρεξη, εξάνθημα, θρομβοπενία, κοιλιακός πόνος, αιμορραγία, αρθραλγία/μυοσκελετικός πόνος, πυρεξία, δυσκοιλιότητα, βλεννογονική φλεγμονή και λοίμωξη.

Το ποσοστό διακοπής όλων των φαρμάκων της μελέτης λόγω οποιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας ήταν 3,5% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib και FOLFOX.

Οι ακόλουθοι ορισμοί εφαρμόζονται στην ορολογία συχνότητας που χρησιμοποιείται στο εξής: Πολύ συχνές (≥ 1/10)

Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)

Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Πίνακας: Ανεπιθύμητες ενέργειες

	Cetuximab	Cetuximab σε συνδυασμό με Encorafenib(n = 216)	Cetuximab σε συνδυασμό με Encorafenib και FOLFOX(n = 259)
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές			Ουδετεροπενία* Αναιμία* ΘρομβοπενίαΛευκοπενία
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές		Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία^α	Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία^α
Διαταραχές του οφθαλμού
Συχνές	Επιπεφυκίτιδα
Όχι συχνές	Βλεφαρίτιδα Κερατίτιδα
Γαστρεντερικές διαταραχές
Πολύ συχνές		Ναυτία Έμετος* ΔυσκοιλιότηταΚοιλιακός πόνος* Διάρροια	Ναυτία Διάρροια* Έμετος* Κοιλιακός πόνος* ΔυσκοιλιότηταΒλεννογονική φλεγμονή*
Συχνές	Διάρροια ΝαυτίαΈμετος
Όχι συχνές		Παγκρεατίτιδα*	Παγκρεατίτιδα*
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης
Πολύ συχνές	Ήπιες ή μέτριες αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4) Βλεννογονίτιδα, σε ορισμένες περιπτώσεις σοβαρή. Η βλεννογονίτιδα μπορεί να οδηγήσει σερινορραγία	Κόπωση* Πυρεξία*	Κόπωση* Πυρεξία*
Συχνές	Σοβαρές αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση, σε ορισμένες περιπτώσεις με μοιραία έκβαση (βλ. παράγραφο 4.4)Κόπωση
Ηπατοχολικές διαταραχές
Πολύ συχνές	Αύξηση στα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων (ASAT, ALAT, AP)
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές		Υπερευαισθησία^β
Πολύ συχνές			Υπερευαισθησία^β

	Cetuximab	Cetuximab σε συνδυασμό με Encorafenib(n = 216)	Cetuximab σε συνδυασμό με Encorafenib και FOLFOX(n = 259)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Πολύ συχνές			Λοιμώξεις^γ
Συχνές			Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματοςΣήψη
Διερευνήσεις
Πολύ συχνές			Λιπάση αυξημένη* Βάρος μειωμένοΤρανσαμινάση αυξημένη*
Συχνές		Κρεατινίνη αίματοςαυξημένη* Τρανσαμινάση αυξημένη*	Κρεατινίνη αίματοςαυξημένη* Αμυλάση αυξημένη*
Όχι συχνές		Αμυλάση αυξημένη Λιπάση αυξημένη
Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές
Πολύ συχνές	Υπομαγνησιαιμία (βλ. παράγραφο 4.4).	Μειωμένη όρεξη	Μειωμένη όρεξη Υποκαλιαιμία ΥπομαγνησιαιμίαΥπολευκωματιναιμία*
Συχνές	Αφυδάτωση, ειδικά δευτερογενής ως συνέπεια διάρροιας ή βλεννογονίτιδας Υπασβεστιαιμία (βλ. παράγραφο 4.4)Ανορεξία η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του βάρους
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές		Αρθραλγία/μυοσκελετικός πόνοςΜυοπάθεια/ Μυϊκή διαταραχή Πόνος σε άκροΟσφυαλγία	Αρθραλγία/Μυοσκελετικός πόνοςΜυοπάθεια/ Μυϊκή διαταραχή^δΠόνος στην πλάτη
Συχνές			Πόνος σε άκρο*
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα
Πολύ συχνές		Μελανοκυτταρικός σπίλος
Συχνές		cuSCC^εΔερματικά θηλώματα* Νέο πρωτογενές μελάνωμα*	Μελανοκυτταρικός σπίλος Δερματικά θηλώματα* Βασικοκυτταρικό καρκίνωμαcuSCC^ε
Όχι συχνές		Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα*	Νέο πρωτογενές μελάνωμα*

	Cetuximab	Cetuximab σε συνδυασμό με Encorafenib(n = 216)	Cetuximab σε συνδυασμό με Encorafenib και FOLFOX(n = 259)
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές		Περιφερική νευροπάθεια* Κεφαλαλγία*	Περιφερική νευροπάθεια^στ ΔυσγευσίαΚεφαλαλγία
Συχνές	Κεφαλαλγία	Ζάλη* Δυσγευσία	Ζάλη*
Μη γνωστήςσυχνότητας	Άσηπτη μηνιγγίτιδα
Ψυχιατρικές διαταραχές
Πολύ συχνές		Αϋπνία	Αϋπνία*
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές		Νεφρική ανεπάρκεια*	Νεφρική ανεπάρκεια*
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου
Όχι συχνές	Πνευμονική εμβολή Διάμεση πνευμονική νόσος, η οποία μπορεί να αποβεί μοιραία (βλ.παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές	Δερματικές αντιδράσεις*	Ακμοειδής δερματίτιδα* Εξάνθημα* ΞηροδερμίαΚνησμός	Εξάνθημα* Υπεμελάγχρωση του δέρματοςΑκμοειδής δερματίτιδα Ξηροδερμία*Αλωπεκία PPESΚνησμός
Συχνές		Υπεμελάγχρωση του δέρματοςPPESΥπερκεράτωση* ΑλωπεκίαΕρύθημα^ζ	Ερύθημα Υπερκεράτωση* Απολέπιση του δέρματος
Όχι συχνές		Απολέπιση του δέρματος^η
Πολύ σπάνιες	ΣύνδρομοStevens-Johnson/τοξική επιδερμική νεκρόλυση
Μη γνωστής συχνότητας	Επιμολύνσεις δερματικών βλαβών
Αγγειακές διαταραχές
Όχι συχνές	Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση
Πολύ συχνές		Αιμορραγία^θ	Αιμορραγία^θ

*σύνθετοι όροι που περιλάμβαναν περισσότερους από έναν προτιμώμενους όρους

α περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, έκτακτες συστολές, υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, κολπική ταχυκαρδία και φλεβοκομβική ταχυκαρδία

β περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, αγγειοοίδημα, αναφυλακτική αντίδραση, φαρμακευτική υπερευαισθησία, υπερευαισθησία, αγγειίτιδα εξ υπερευαισθησίας και κνίδωση

γ περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, γαστρεντερίτιδα, περιτονίτιδα, κυτταρίτιδα, κοιλιακή λοίμωξη, γαστρεντερική λοίμωξη, λοίμωξη, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, ιογενή και βακτηριακή πνευμονία, ιογενή λοίμωξη

δ περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, μυαλγία, μυϊκή αδυναμία, μυϊκό σπασμό, μυϊκό τραυματισμό, μυοπάθεια, μυοσίτιδα

ε περιλαμβάνει κερατοακάνθωμα, καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων και καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων του δέρματος

στ περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, δυσαισθησία στο ψυχρό, δυσαισθησία, υπεραισθησία, υπαισθησία, νευραλγία, περιφερική νευροπάθεια, νευροτοξικότητα, παραισθησία, περιφερική αισθητηριακή νευροπάθεια, πολυνευροπάθεια

ζ περιλαμβάνει ερύθημα, γενικευμένο ερύθημα, πελματιαίο ερύθημα

η περιλαμβάνει απολεπιστική δερματίτιδα, απολέπιση του δέρματος, απολεπιστικό εξάνθημα

θ περιλαμβάνει αιμορραγία σε διάφορες θέσεις, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της εγκεφαλικής αιμορραγίας, της ενδοκρανιακής αιμορραγίας, της κολπικής αιμορραγίας, της βαριάς εμμηνορρυσιακής αιμορραγίας, της αιμορραγίας μεταξύ των έμμηνων ρύσεων, της αιματοχεσίας, της ρινορραγίας, της αιμόπτυσης, του αιμοθώρακα, της γαστρεντερικής αιμορραγίας και της αιματουρίας

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Δερματικές αντιδράσεις

Δερματικές αντιδράσεις μπορεί να αναπτυχθούν σε περισσότερο από το 80% των ασθενών και παρουσιάζονται κυρίως ως εξάνθημα όμοιο με ακμή ή/και, λιγότερο συχνά, ως κνησμός, ξηροδερμία, απολέπιση, υπερτρίχωση ή διαταραχές των ονύχων (π.χ. παρωνυχία). Περίπου το 15% των δερματικών αντιδράσεων είναι σοβαρές, συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών νέκρωσης του δέρματος. Η πλειοψηφία των δερματικών αντιδράσεων παρουσιάζεται εντός των πρώτων τριών εβδομάδων της θεραπείας. Γενικά υποχωρούν, χωρίς επακόλουθα, με την πάροδο του χρόνου μετά την παύση της θεραπείας εάν τηρηθούν οι συνιστώμενες προσαρμογές στη δοσολογία (βλ. παράγραφο 4.4).

Επιμολύνσεις δερματικών βλαβών

Δερματικές βλάβες προκαλούμενες από το cetuximab μπορεί να προδιαθέσουν τους ασθενείς σε επιμολύνσεις (π.χ. με S. aureus), οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε μετέπειτα επιπλοκές, π.χ. κυτταρίτιδα, ερυσίπελας ή, με την πιθανότητα μοιραίας έκβασης, σύνδρομο τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης σταφυλοκοκκικής αιτιολογίας, νεκρωτική περιτονίτιδα ή σήψη.

Θεραπεία συνδυασμού

Όταν το cetuximab χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, ανατρέξτε επίσης στις αντίστοιχες πληροφορίες προϊόντος.

Σε συνδυασμό με encorafenib και FOLFOX ή encorafenib, δεν εντοπίστηκαν νέες ανεπιθύμητες ενέργειες πέραν εκείνων που είναι επί του παρόντος γνωστό ότι εμφανίζονται με το cetuximab, το encorafenib ή το FOLFOX. Δεν υπήρξε σημαντική αύξηση της συχνότητας ή της σοβαρότητας των γνωστών ανεπιθύμητων ενεργειών. Παρακαλείστε να ανατρέξετε στις πληροφορίες προϊόντος του encorafenib και των επιμέρους συστατικών προϊόντος του FOLFOX.

Σε συνδυασμό με την τοπική ακτινοθεραπεία της περιοχής της κεφαλής και του τραχήλου, επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι τυπικές της ακτινοθεραπείας (όπως βλεννογονίτιδα, δερματίτιδα από ακτινοβολία, δυσφαγία ή λευκοπενία, κυρίως εκφραζόμενη ως λεμφοκυτταροπενία). Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική μελέτη με 424 ασθενείς, τα αναφερόμενα ποσοστά της σοβαρής οξείας δερματίτιδας από ακτινοβολία και βλεννογονίτιδας, καθώς και των όψιμων

σχετιζόμενων με ακτινοθεραπεία συμβαμάτων ήταν ελαφρά υψηλότερα σε ασθενείς υπό ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με cetuximab από ότι σε εκείνους υπό ακτινοθεραπεία μόνο.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Μέχρι σήμερα, υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με εβδομαδιαίες χορηγήσεις δόσεων υψηλότερων από 250 mg/m² σωματικής επιφάνειας ή χορηγήσεις κάθε δύο εβδομάδες δόσεων υψηλότερων από

500 mg/m² σωματικής επιφάνειας. Σε κλινικές μελέτες με δόσεις μέχρι 700 mg/m² χορηγούμενες κάθε 2 εβδομάδες, η εικόνα ασφαλείας ήταν συναφής με εκείνη που περιγράφεται στην παράγραφο 4.8.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - ERBITUX 5MG/ML

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L01FE01

Μηχανισμός δράσης

Το cetuximab είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που κατευθύνεται ειδικά εναντίον του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR).

Οι οδοί επικοινωνίας του EGFR συμμετέχουν στον έλεγχο της επιβίωσης των κυττάρων, στην εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου, στην αγγειογένεση, στη μετανάστευση των κυττάρων και στην κυτταρική εισβολή/μετάσταση.

Το cetuximab δεσμεύεται στον EGFR με συγγένεια που είναι περίπου 5 έως 10 φορές υψηλότερη από εκείνη των ενδογενών συζευκτών. Το cetuximab εμποδίζει τη δέσμευση των ενδογενών συζευκτών EGFR προκαλώντας την αναστολή της λειτουργίας του υποδοχέα. Επάγει περαιτέρω την εσωτερίκευση του EGFR, η οποία μπορεί να οδηγήσει στην υπορρύθμιση του EGFR. Το cetuximab επίσης στοχεύει κυτταροτοξικά ανοσοδραστικά κύτταρα προς τα νεοπλασματικά κύτταρα που εκδηλώνουν EGFR (κυτταροτοξικότητα εξαρτώμενη από αντίσωμα με την μεσολάβηση κυττάρων

/antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).

Το cetuximab δεν δεσμεύεται σε άλλους υποδοχείς που ανήκουν στην οικογένεια HER.

Το προϊόν πρωτεΐνης του πρωτο-ογκογονιδίου RAS (rat sarcoma) είναι ένας κεντρικός ομόρροπος μορφοτροπέας σήματος του EGFR. Στους όγκους, η ενεργοποίηση του RAS από τον EGFR συνεισφέρει σε αυξημένη, με τη μεσολάβηση του EGFR, κυτταρική υπερπλασία, επιβίωση και παραγωγή προ-αγγειογόνων παραγόντων.

Το RAS είναι μία από τις συχνότερα ενεργοποιούμενες οικογένειες ογκογονιδίων στους καρκίνους του ανθρώπου. Οι μεταλλάξεις των γονιδίων RAS σε ορισμένα θερμά σημεία στα εξώνια 2, 3 και 4 έχουν ως αποτέλεσμα την ιδιοσυστασιακή ενεργοποίηση των πρωτεϊνών RAS ανεξάρτητα από τη σηματοδοσία EGFR.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε αναλύσεις in vitro και in vivo, το cetuximab αναστέλλει την υπερπλασία και επάγει την απόπτωση των ανθρώπινων νεοπλασματικών κυττάρων που εκδηλώνουν EGFR. In vitro το cetuximab αναστέλλει την παραγωγή αγγειογόνων παραγόντων από νεοπλασματικά κύτταρα και διακόπτει τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων. In vivo το cetuximab αναστέλλει την έκφραση αγγειογόνων παραγόντων από νεοπλασματικά κύτταρα και προκαλεί μείωση στη νεοπλασματική νεο-αγγειοποίηση και μετάσταση.

Στο περιβάλλον CRC μεταλλαγμένου BRAF γονιδίου, η επαγωγή της ενεργοποίησης της οδού MAPK με τη μεσολάβηση του EGFR έχει αναγνωριστεί ως μηχανισμός αντοχής στους αναστολείς BRAF. Έχει καταδειχθεί ότι οι συνδυασμοί αναστολέα BRAF και παραγόντων που στοχεύουν τον EGFR βελτιώνουν την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα σε μη κλινικά μοντέλα.

Ανοσογονικότητα

Η ανάπτυξη ανθρώπινων αντι-χιμαιρικών αντισωμάτων (human anti-chimeric antibodies, HACA) είναι μία ενέργεια της τάξης των μονοκλωνικών χιμαιρικών αντισωμάτων. Τα τρέχοντα δεδομένα σχετικά με την ανάπτυξη των HACAs είναι περιορισμένα. Γενικά, μετρήσιμοι τίτλοι HACA παρατηρήθηκαν στο 3,4% των ασθενών που μελετήθηκαν, με επίπεδα εμφάνισης από 0% έως 9,6% στις μελέτες ένδειξης στόχου. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν διαθέσιμα αδιαμφισβήτητα δεδομένα σχετικά με την ουδετεροποιητική επίδραση των HACA στο cetuximab. Η εμφάνιση HACA δεν αντιστοιχούσε με την εμφάνιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας ή οποιασδήποτε άλλης ανεπιθύμητης ενέργειας στο cetuximab.

Καρκίνος του ορθού/παχέος εντέρου

Μεταστατικός καρκίνος του ορθού/παχέος εντέρου μη μεταλλαγμένου (wild-type) RAS γονιδίου

Μία διαγνωστική ανάλυση (EGFR pharmDx) χρησιμοποιήθηκε για την ανοσοϊστοχημική ανίχνευση της έκφρασης EGFR σε υλικό όγκου. Ένας όγκος θεωρήθηκε ότι εκφράζει EGFR, εάν ήταν δυνατή η ανίχνευση ενός χρωματισμένου κυττάρου. Περίπου το 75% των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου που επιλέχθηκαν για κλινικές μελέτες είχαν όγκο με έκφραση EGFR και θεωρήθηκαν επομένως κατάλληλοι για θεραπεία με cetuximab. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του cetuximab δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με όγκους όπου δεν ανιχνεύθηκε EGFR.

Δεδομένα μελετών καταδεικνύουν ότι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου και ενεργοποίηση μεταλλάξεων RAS είναι ιδιαιτέρως απίθανο να επωφεληθούν από τη θεραπεία με cetuximab ή ένα συνδυασμό cetuximab και χημειοθεραπείας και, ως προσθήκη στο FOLFOX4, καταδείχθηκε μια σημαντική αρνητική επίδραση στο χρόνο επιβίωσης ελεύθερο εξέλιξης της ασθένειας (PFS).

Το cetuximab ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία διερευνήθηκε σε

5 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες και διάφορες υποστηρικτικές μελέτες. Οι

5 τυχαιοποιημένες μελέτες διερεύνησαν ένα σύνολο 3.734 ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου, στους οποίους η έκφραση EGFR ήταν ανιχνεύσιμη και οι οποίοι είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG ≤ 2. Η πλειοψηφία των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν είχαν κατάσταση απόδοσης ECOG ≤ 1. Σε όλες τις μελέτες, το cetuximab χορηγήθηκε όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.

Η κατάσταση του εξωνίου 2 του KRAS αναγνωρίστηκε ως προγνωστικός παράγοντας για τη θεραπεία με cetuximab στις 4 από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (EMR 62 202-013,

EMR 62 202-047, CA225006 και CA225025). Η μεταλλαξιογόνος κατάσταση KRAS ήταν διαθέσιμη για 2.072 ασθενείς. Πραγματοποιήθηκαν περαιτέρω εκ των υστέρων αναλύσεις για τις μελέτες

EMR 62 202-013 και EMR 62 202-047, όπου προσδιορίστηκαν επίσης μεταλλάξεις στα γονίδια RAS (NRAS και KRAS) διαφορετικές από το εξώνιο 2 του KRAS. Μόνο στη μελέτη EMR 62 202-007, μια εκ των υστέρων ανάλυση δεν ήταν δυνατή.

Επιπλέον, το cetuximab διερευνήθηκε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε μια ανειλημμένη με πρωτοβουλία ερευνητών τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη φάσης III (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy - Συνεχής χημειοθεραπεία συν cetuximab ή διαλείπουσα χημειοθεραπεία). Στη μελέτη αυτή, η έκφραση EGFR δεν αποτελούσε κριτήριο ένταξης. Δείγματα όγκων από περίπου 81% των ασθενών αναλύθηκαν αναδρομικά για έκφραση KRAS.

Η FIRE-3, μια κλινική μελέτη φάσης III με πρωτοβουλία των ερευνητών, σύγκρινε τη θεραπεία του FOLFIRI σε συνδυασμό είτε με cetuximab είτε με bevacizumab στη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με mCRC μη μεταλλαγμένου εξωνίου 2 του KRAS. Περαιτέρω εκ των υστέρων αναλύσεις στις μεταλλάξεις στα γονίδια RAS άλλες από το εξώνιο 2 του KRAS έχουν αξιολογηθεί.

Cetuximab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία

EMR 62 202-013: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία για μεταστατική νόσο σύγκρινε το συνδυασμό του cetuximab και irinotecan συν εγχεόμενο 5-fluorouracil/φολινικό οξύ (FOLFIRI) (599 ασθενείς) με την ίδια χημειοθεραπεία μόνο

(599 ασθενείς). Το ποσοστό των ασθενών με όγκους μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου από τον πληθυσμό ασθενών υπό αξιολόγηση για κατάσταση KRAS αποτέλεσε το 63%. Για την αξιολόγηση της κατάστασης RAS, προσδιορίστηκαν μεταλλάξεις διαφορετικές από εκείνες στο εξώνιο 2 του KRAS γονιδίου από όλα τα αξιολογήσιμα δείγματα όγκων εντός του πληθυσμού μη μεταλλαγμένου εξωνίου 2 του KRAS γονιδίου (65%). Ο πληθυσμός μεταλλαγμένου RAS γονιδίου αποτελείται από ασθενείς με γνωστές μεταλλάξεις εξωνίου 2 του KRAS καθώς και επιπροσθέτως αναγνωρισθείσες μεταλλάξεις RAS.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που προέκυψαν από αυτήν τη μελέτη συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:

Πληθυσμός μη μεταλλαγμένου RAS γονιδίου			Πληθυσμός μεταλλαγμένου RAS γονιδίου
Μεταβλητή/στατιστική	Cetuximab συνFOLFIRI	FOLFIRI	Cetuximab συνFOLFIRI	FOLFIRI
	(N=178)	(N=189)	(N=246)	(N=214)
OS
μήνες, διάμεσος	28,4	20,2	16,4	17,7
(95% CI)	(24,7; 31,6)	(17,0; 24,5)	(14,9; 18,4)	(15,4; 19,6)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,69 (0,54; 0,88)		1,05 (0,86; 1,28)
Τιμή p	0,0024		0,6355
PFS
μήνες, διάμεσος	11,4	8,4	7,4	7,5
(95% CI)	(10,0; 14,6)	(7,4; 9,4)	(6,4; 8,0)	(7,2; 8,5)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,56 (0,41; 0,76)		1,10 (0,85; 1,42)
Τιμή p	0,0002		0,4696
ORR
%	66,3	38,6	31,7	36,0
(95% CI)	(58,8; 73,2)	(31,7; 46,0)	(25,9; 37,9)	(29,6; 42,8)
Λόγος πιθανοτήτων(95% CI)	3,1145 (2,0279; 4,7835)		0,8478 (0,5767; 1,2462)
Τιμή p	<0,0001		0,3970

CI (confidence interval) = διάστημα εμπιστοσύνης, FOLFIRI = irinotecan συν εγχεόμενο 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = αντικειμενικός ρυθμός ανταπόκρισης (ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση), OS (overall survival time) = συνολικός χρόνος επιβίωσης, PFS (progression-free survival time) = χρόνος επιβίωσης ελεύθερος εξέλιξης της ασθένειας

EMR 62 202-047: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία για μεταστατική νόσο σύγκρινε το συνδυασμό του cetuximab και oxaliplatin συν συνεχές εγχεόμενο 5-fluorouracil/φολινικό οξύ (FOLFOX4) (169 ασθενείς) με την ίδια χημειοθεραπεία μόνο (168 ασθενείς). Το ποσοστό των ασθενών με όγκους μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου από τον πληθυσμό ασθενών υπό αξιολόγηση για κατάσταση KRAS αποτέλεσε το 57%. Για την αξιολόγηση της κατάστασης RAS, προσδιορίστηκαν μεταλλάξεις διαφορετικές από εκείνες στο εξώνιο 2 του KRAS γονιδίου από όλα τα αξιολογήσιμα δείγματα όγκων εντός του πληθυσμού μη μεταλλαγμένου εξωνίου 2 του KRAS γονιδίου. Ο πληθυσμός μεταλλαγμένου RAS γονιδίου αποτελείται από ασθενείς με γνωστές μεταλλάξεις εξωνίου 2 του KRAS καθώς και επιπροσθέτως αναγνωρισθείσες μεταλλάξεις RAS.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που προέκυψαν από αυτήν τη μελέτη συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:

Πληθυσμός μη μεταλλαγμένου RAS γονιδίου			Πληθυσμός μεταλλαγμένου RAS γονιδίου
Μεταβλητή/στατιστική	Cetuximab συνFOLFOX4	FOLFOX4	Cetuximab συνFOLFOX4	FOLFOX4
	(N=38)	(N=49)	(N=92)	(N=75)
OS
μήνες, διάμεσος	19,8	17,8	13,5	17,8
(95% CI)	(16,6; 25,4)	(13,8; 23,9)	(12,1; 17,7)	(15,9; 23,6)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,94 (0,56; 1,56)		1,29 (0,91; 1,84)
Τιμή p	0,8002		0,1573
PFS
μήνες, διάμεσος	12,0	5,8	5,6	7,8
(95% CI)	(5,8; Μ/Ε)	(4,7; 7,9)	(4,4; 7,5)	(6,7; 9,3)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,53 (0,27; 1,04)		1,54 (1,04; 2,29)
Τιμή p	0,0615		0,0309
ORR
%	57,9	28,6	37,0	50,7
(95% CI)	(40,8; 73,7)	(16,6; 43,3)	(27,1; 47,7)	(38,9; 62,4)
Λόγος πιθανοτήτων(95% CI)	3,3302 (1,375; 8,172)		0,580 (0,311; 1,080)
Τιμή p	0,0084		0,0865

CI (confidence interval) = διάστημα εμπιστοσύνης, FOLFOX4 = oxaliplatin συν συνεχές εγχεόμενο 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = αντικειμενικός ρυθμός ανταπόκρισης (ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση), OS (overall survival time) = συνολικός χρόνος επιβίωσης, PFS (progression-free survival time)

= χρόνος επιβίωσης ελεύθερος εξέλιξης της ασθένειας, Μ/Ε = μη εκτιμητέο

Ειδικότερα, παρατηρήθηκε μια αρνητική επίδραση της προσθήκης cetuximab στον πληθυσμό μεταλλαγμένου RAS γονιδίου.

COIN: Αυτή ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη γνωστοποιημένου φαρμάκου (open-label), με 3 σκέλη σε 2445 ασθενείς με μη εγχειρίσιμο μεταστατικό ή τοπικό περιοχικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία για μεταστατική νόσο και σύγκρινε το oxaliplatin συν φθοροπυριμιδίνες (εγχεόμενο 5-

fluorouracil/φολινικό οξύ [OxMdG] ή capecitabine [XELOX]) σε συνδυασμό με cetuximab με την ίδια αγωγή χημειοθεραπείας μόνο. Το τρίτο πειραματικό σκέλος χρησιμοποίησε μια διαλείπουσα αγωγή OxMdG ή XELOX χωρίς cetuximab. Τα δεδομένα για την αγωγή XELOX και το τρίτο πειραματικό σκέλος δεν παρουσιάζονται.

Δείγματα όγκων από περίπου 81% των ασθενών αναλύθηκαν αναδρομικά για έκφραση KRAS, από τα οποία 55% ήταν μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου. Από αυτά, 362 ασθενείς έλαβαν cetuximab και oxaliplatin συν φθοροπυριμιδίνες (117 ασθενείς OxMdG και 245 ασθενείς XELOX) και 367 ασθενείς έλαβαν oxaliplatin συν φθοροπυριμιδίνες μόνο (127 ασθενείς OxMdG και 240 ασθενείς XELOX). Από τον πληθυσμό μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου,

297 ασθενείς έλαβαν cetuximab και oxaliplatin συν φθοροπυριμιδίνες (101 ασθενείς OxMdG και 196 ασθενείς XELOX) και 268 ασθενείς έλαβαν oxaliplatin συν φθοροπυριμιδίνες μόνο (78 ασθενείς OxMdG και 190 ασθενείς XELOX).

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για την αγωγή OxMdG που προέκυψαν από αυτήν τη μελέτη συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:

Πληθυσμός μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου			Πληθυσμός μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου
Μεταβλητή/στατιστική	Cetuximabσυν OxMdG	OxMdG	Cetuximabσυν OxMdG	OxMdG
	(N=117)	(N=127)	(N=101)	(N=78)
OS
μήνες, διάμεσος	16,3	18,2	13,1	14,6
(95% CI)	(10,3; 32,2)	(9,8; 27,5)	(8,0; 23,9)	(9,5; 22,0)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,93 (0,72; 1,19)		0,99 (0,75; 1,30)
Τιμή p	0,617		0,931
PFS
μήνες, διάμεσος	9,0	9,2	6,8	8,5
(95% CI)	(5,8; 15,5)	(5,8; 12,7)	(5,0; 10,7)	(3,4; 10,8)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,77 (0,59; 1,01)		1,05 (0,77; 1,41)
Τιμή p	0,056		0,78
Βέλτιστος συνολικός ρυθμός ανταπόκρισης
%	68	59	47	51
(95% CI)	(58; 76)	(50; 68)	(37; 57)	(40; 63)
Λόγος πιθανοτήτων (95% CI)	1,44 (0,85; 2,43)		0,83 (0,46; 1,49)
Τιμή p	0,171		0,529

CI (confidence interval) = διάστημα εμπιστοσύνης, OxMdG = oxaliplatin συν εγχεόμενο 5-FU/FA, OS (overall survival time) = συνολικός χρόνος επιβίωσης, PFS (progression-free survival time) = χρόνος επιβίωσης ελεύθερος εξέλιξης της ασθένειας

Στα σχετιζόμενα με το χρόνο τελικά σημεία, δεν ήταν δυνατό να καταδειχθούν τάσεις που να υποδεικνύουν κλινικό όφελος για ασθενείς οι οποίοι έλαβαν cetuximab σε συνδυασμό με την αγωγή XELOX.

Υπήρξαν σημαντικές μειώσεις δόσης και καθυστερήσεις της χορήγησης capecitabine ή oxaliplatin κυρίως λόγω της υψηλότερης συχνότητας διάρροιας στο σκέλος που περιλάμβανε cetuximab. Επιπλέον, σημαντικά λιγότεροι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με cetuximab έλαβαν θεραπεία δεύτερης γραμμής.

FIRE-3 (Συνδυασμός πρώτης γραμμής του cetuximab με FOLFIRI): Η δοκιμή FIRE-3 ήταν μια πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III η οποία διερεύνησε σε άμεση σύγκριση το

5-FU, φολινικό οξύ και irinotecan (FOLFIRI) σε συνδυασμό είτε με cetuximab είτε με bevacizumab σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου (mCRC) μη μεταλλαγμένου (wild-type) εξωνίου 2 του KRAS. Η κατάσταση RAS ήταν αξιολογήσιμη σε δείγματα όγκων 407 ασθενών μη μεταλλαγμένου εξωνίου 2 του KRAS, αντιπροσωπεύοντας το 69% του συνολικού πληθυσμού ασθενών μη μεταλλαγμένου εξωνίου 2 του KRAS

(592 ασθενείς). Από αυτούς, 342 ασθενείς είχαν όγκους μη μεταλλαγμένου RAS γονιδίου ενώ μεταλλάξεις RAS αναγνωρίστηκαν σε 65 ασθενείς. Ο πληθυσμός μεταλλαγμένου RAS γονιδίου περιλαμβάνει αυτούς τους 65 ασθενείς μαζί με 113 ασθενείς με όγκους μεταλλαγμένου

εξωνίου 2 του KRAS που έλαβαν θεραπεία πριν η ένταξη στη μελέτη να περιοριστεί στους ασθενείς με mCRC μη μεταλλαγμένου εξωνίου 2 του KRAS.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που προέκυψαν από αυτήν τη μελέτη συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:

Πληθυσμός μη μεταλλαγμένου RAS γονιδίου			Πληθυσμός μεταλλαγμένου RAS γονιδίου
Μεταβλητή/στατιστική	Cetuximabσυν FOLFIRI	Bevacizumabσυν FOLFIRI	Cetuximabσυν FOLFIRI	Bevacizumabσυν FOLFIRI
	(N=171)	(N=171)	(N=92)	(N=86)
OS
μήνες, διάμεσος	33,1	25,6	20,3	20,6
(95% CI)	(24,5; 39,4)	(22,7; 28,6)	(16,4; 23,4)	(17,0; 26,7)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,70 (0,53; 0,92)		1,09 (0,78; 1,52)
Τιμή p	0,011		0,60
PFS
μήνες, διάμεσος	10,4	10,2	7,5	10,1
(95% CI)	(9,5; 12,2)	(9,3; 11,5)	(6,1; 9,0)	(8,9; 12,2)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,93 (0,74; 1,17)		1,31 (0,96; 1,78)
Τιμή p	0,54		0,085
ORR
%	65,5	59,6	38,0	51,2
(95% CI)	(57,9; 72,6)	(51,9; 67,1)	(28,1; 48,8)	(40,1; 62,1)
Λόγος πιθανοτήτων (95% CI)	1,28 (0,83; 1,99)		0,59 (0,32; 1,06)
Τιμή p	0,32		0,097

Στον πληθυσμό μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου της μελέτης CALGB/SWOG 80405 (n=1137), δεν καταδείχθηκε ανωτερότητα του cetuximab συν χημειοθεραπεία έναντι του bevacizumab συν χημειοθεραπεία.

CA225006: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε αρχική θεραπεία συνδυασμού με oxaliplatin συν fluoropyrimidine για μεταστατική νόσο σύγκρινε το συνδυασμό του cetuximab και irinotecan (648 ασθενείς) με το irinotecan μόνο (650 ασθενείς). Μετά την εξέλιξη της ασθένειας, θεραπεία με παράγοντες που στόχευαν στο EGFR ξεκίνησε στο 50% των ασθενών στο σκέλος irinotecan μόνο.

Στο συνολικό πληθυσμό, ανεξάρτητα από την κατάσταση KRAS, τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν για cetuximab συν irinotecan (648 ασθενείς) έναντι irinotecan μόνο

(650 ασθενείς) ήταν: διάμεσος συνολικός χρόνος επιβίωσης (OS) 10,71 έναντι 9,99 μηνών (HR 0,98), διάμεσος χρόνος επιβίωσης ελεύθερος εξέλιξης της ασθένειας (PFS) 4,0 έναντι 2,6 μηνών (HR 0,69) και αντικειμενικός ρυθμός ανταπόκρισης (ORR) 16,4% έναντι 4,2%.

Σχετικά με την κατάσταση KRAS, δείγματα όγκων ήταν διαθέσιμα μόνο από το 23% των ασθενών (300 από 1298). Από τον αξιολογημένο για KRAS πληθυσμό, 64% των ασθενών (192) είχαν όγκους μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου και 108 ασθενείς είχαν μεταλλάξεις KRAS. Με βάση τα δεδομένα αυτά και καθώς δεν διενεργήθηκε ανεξάρτητη ανασκόπηση των δεδομένων απεικόνισης, τα αποτελέσματα σε σχέση με την κατάσταση μετάλλαξης θεωρούνται ως μη ερμηνεύσιμα.
EMR 62 202-007: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου μετά από αποτυχία της θεραπείας με βάση το irinotecan για μεταστατική νόσο ως τελευταία θεραπεία πριν την ένταξή τους στη μελέτη σύγκρινε το συνδυασμό του cetuximab και irinotecan (218 ασθενείς) με τη μονοθεραπεία με cetuximab (111 ασθενείς).

Ο συνδυασμός του cetuximab με το irinotecan σε σύγκριση με το cetuximab μόνο μείωσε το συνολικό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου κατά 46% και αύξησε σημαντικά τον αντικειμενικό ρυθμό ανταπόκρισης. Στην τυχαιοποιημένη δοκιμή, η βελτίωση στο συνολικό χρόνο επιβίωσης δεν έφθασε να είναι στατιστικά σημαντική. Ωστόσο, στη θεραπεία παρακολούθησης, σχεδόν το 50% των ασθενών του σκέλους cetuximab μόνο έλαβαν ένα συνδυασμό cetuximab και irinotecan μετά την εξέλιξη της νόσου, το οποίο μπορεί να επηρέασε το συνολικό χρόνο επιβίωσης.

Cetuximab ως μονοθεραπεία
CA225025: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με βάση τα oxaliplatin, irinotecan και fluoropyrimidine για μεταστατική νόσο σύγκρινε την προσθήκη του cetuximab ως μονοθεραπεία στη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (best supportive care, BSC)

(287 ασθενείς) με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (285 ασθενείς). Το ποσοστό των ασθενών με όγκους μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου από τον πληθυσμό ασθενών υπό αξιολόγηση για κατάσταση KRAS αποτέλεσε το 58%.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που προέκυψαν από αυτήν τη μελέτη συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:

Πληθυσμός μη μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου			Πληθυσμός μεταλλαγμένου KRAS γονιδίου
Μεταβλητή/στατιστική	Cetuximab συνBSC	BSC	Cetuximab συνBSC	BSC
	(N=117)	(N=113)	(N=81)	(N=83)
OS
μήνες, διάμεσος	9,5	4,8	4,5	4,6
(95% CI)	(7,7; 10,3)	(4,2; 5,5)	(3,8; 5,6)	(3,6; 5,5)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,552 (0,408; 0,748)		0,990 (0,705; 1,389)
Τιμή p	<0,0001		0,9522
PFS
μήνες, διάμεσος	3,7	1,9	1,8	1,8
(95% CI)	(3,1; 5,1)	(1,8; 2,0)	(1,7; 1,8)	(1,7; 1,8)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,401 (0,299; 0,536)		1,002 (0,732; 1,371)
Τιμή p	<0,0001		0,9895
ORR
%	12,8	0	1,2	0
(95% CI)	(7,4; 20,3)	(-)	(0,0; 6,7)	(-)
Τιμή p	<0,001		0,314

BSC (best supportive care) = βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα, CI (confidence interval) = διάστημα εμπιστοσύνης, ORR (objective response rate) = αντικειμενικός ρυθμός ανταπόκρισης (ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση ή μερική ανταπόκριση), OS (overall survival time) = συνολικός χρόνος επιβίωσης, PFS (progression-free survival time)

= χρόνος επιβίωσης ελεύθερος εξέλιξης της ασθένειας

Μεταστατικός καρκίνος του ορθού/παχέος εντέρου μεταλλαγμένου BRAF V600E γονιδίου

Cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib - Μελέτη ARRAY-818-302 (BEACON)

Το cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Οι κατάλληλοι ασθενείς έπρεπε να έχουν μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου μεταλλαγμένου BRAF V600E γονιδίου που είχε παρουσιάσει εξέλιξη μετά από 1 ή 2 προηγούμενα σχήματα. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν ήταν κατάλληλοι να λάβουν cetuximab σύμφωνα με την κατά τόπους εγκεκριμένη επισήμανση όσον αφορά την κατάσταση RAS του όγκου. Η προηγούμενη χρήση αναστολέων RAF, αναστολέων MEK ή αναστολέων EGFR απαγορευόταν. Η τυχαιοποίηση

διαστρωματώθηκε με βάση την κατάσταση απόδοσης κατά τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ (ECOG), την προηγούμενη χρήση irinotecan και τη φαρμακοτεχνική μορφή του cetuximab.

Συνολικά 665 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1:1) για να λάβουν cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib 300 mg από στόματος την ημέρα (n=220), ή cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib 300 mg από στόματος την ημέρα και binimetinib 45 mg από στόματος δύο φορές την ημέρα (n=224) ή παράγοντα ελέγχου (cetuximab με irinotecan ή cetuximab με irinotecan/5-fluorouracil/φολινικό οξύ (FOLFIRI), n=221). Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα.

Οι μετρήσεις εκβάσεων αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και ο αντικειμενικός ρυθμός ανταπόκρισης (ORR), όπως αξιολογήθηκαν από μια τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική επιτροπή αξιολόγησης (BIRC), συγκρίνοντας το cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib 300 mg έναντι του σκέλους ελέγχου. Άλλες μετρήσεις αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα.

Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 61 έτη (εύρος 26-91), το 47% ήταν άνδρες και το 83% ήταν λευκοί. Το 51% των ασθενών είχαν αρχική κατάσταση απόδοσης ECOG 0, και το 51% είχαν λάβει προηγουμένως irinotecan. Το 46,8% των ασθενών είχαν τουλάχιστον 3 όργανα με παρουσία όγκου κατά την αρχική αξιολόγηση.

Η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν 3,2 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib 300 mg, και 1,4 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με cetuximab/irinotecan ή cetuximab/FOLFIRI (σκέλος ελέγχου). Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τον συνδυασμό cetuximab και encorafenib 300 mg, η διάμεση σχετική ένταση της δόσης (RDI) ήταν 98% για το encorafenib και 93,5% για το cetuximab. Στο σκέλος ελέγχου, η διάμεση RDI ήταν 85,4% για το cetuximab, 75,7% για το irinotecan και στο υποσύνολο των ασθενών που έλαβαν φολινικό οξύ και 5-FU, η διάμεση RDI ήταν 75,2% και 75% αντίστοιχα.

Το cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib 300 mg κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της OS, του ORR και της PFS σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον πίνακα και στις εικόνες παρακάτω.

Μελέτη ARRAY-818-302 BEACON CRC: Δεδομένα αποτελεσματικότητας

	Cetuximab μεencorafenib	Cetuximab με irinotecanή cetuximab με FOLFIRI (σκέλος ελέγχου)
Ημερομηνία αποκοπής: 11 Φεβρουαρίου 2019 (Πρωτεύουσα ανάλυση)
ORR (κατά BIRC)
Αριθμός ασθενών^ε	113	107
ORR n (%)	23 (20,4)	2 (1,9)
(95% CI)^στ	(13,4, 29,0)	(0,2, 6,6)
Τιμή pβ,δ,ζ	< 0,0001
PFS (κατά BIRC)
Αριθμός ασθενών^α	220	221
Αριθμός συμβάντων (%)	133 (60,5)	128 (57,9)
Διάμεση PFS, μήνες (95% CI)	4,2 (3,7, 5,4)	1,5 (1,5, 1,7)
HR (95% CI)^β,γ	0,40 (0,30, 0,55)
Τιμή p^β,δ	< 0,0001
Επικαιροποιημένη ανάλυση, ημερομηνία αποκοπής: 15 Αυγούστου 2019
OS
Αριθμός ασθενών^α	220	221
Αριθμός συμβάντων (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Διάμεσος, μήνες (95% CI)	9,3 (8,0, 11,3)	5,9 (5,1, 7,1)
HR (95% CI)^β (έναντι ελέγχου)Τιμή pβ,δ,η	0,61 (0,48, 0,77)< 0,0001
Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης, μήνες	12,3	12,9
(95% CI)	(11,1, 14,1)	(10,9, 14,6)

CI = Διάστημα εμπιστοσύνης, HR = Λόγος κινδύνου, ORR = Αντικειμενικός ρυθμός ανταπόκρισης,

OS = Συνολική επιβίωση

α Τυχαιοποιημένη φάση 3, Σύνολο πλήρους ανάλυσης

β Διαστρωμάτωση κατά ECOG PS, πηγή cetuximab και προηγούμενη χρήση irinotecan κατά την τυχαιοποίηση γ Επαναλαμβανόμενο CI που προκύπτει χρησιμοποιώντας τα όρια Lan DeMets O’Brien-Fleming που σχετίζονται με το παρατηρούμενο κλάσμα πληροφοριών κατά την ενδιάμεση ανάλυση

δ Μονόπλευρη

ε Μεταξύ των πρώτων 331 τυχαιοποιημένων ασθενών

στ Μέθοδος Clopper-Pearson

ζ Δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel

η Ονομαστική τιμή p

Θεραπεία

CETUX+ENCO

Σκέλος ελέγχου

Χρόνος (μήνες)

CETUX+ENCO

Σκέλος ελέγχου

Πιθανότητα επιβίωσης (%)

Μελέτη ARRAY-818-302 BEACON CRC: Γράφημα Kaplan-Meier συνολικής επιβίωσης (ημερομηνία αποκοπής: 15 Αυγούστου 2019)

	CETUX+ENCO	Σκέλος ελέγχου
Αριθμός συμβάντων (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Διάμεσος (μήνες)	9,30	5,88
Διαστρωματωμένος HR (95% CI)	0,61 (0,48, 0,77)	Αναφ.
Τιμή p log-rank (μονόπλευρη)	< 0,0001	Αναφ.

Cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib και FOLFOX – Μελέτη C4221015 (BREAKWATER)

Το cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib και mFOLFOX6 αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική δοκιμή (BREAKWATER). Οι κατάλληλοι ασθενείς έπρεπε να έχουν MSS/pMMR (εκτός εάν οι ασθενείς με επιβεβαιωμένη κατάσταση dMMR ή MSI-H δεν είναι σε θέση να λάβουν αναστολέα ανοσολογικών σημείων ελέγχου), μεταστατικό καρκίνο του ορθού/παχέος εντέρου μη μεταλλαγμένου (wild-type) RAS γονιδίου, μεταλλαγμένου BRAF V600E γονιδίου που δεν είχε υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία. Άλλα βασικά κριτήρια επιλεξιμότητας περιλάμβαναν την απουσία προηγούμενης συστηματικής θεραπείας στο μεταστατικό περιβάλλον, την απουσία προηγούμενης θεραπείας με οποιονδήποτε εκλεκτικό αναστολέα BRAF ή αναστολέα EGFR, όγκο που δεν είναι υψηλής μικροδορυφορικής αστάθειας (MSI-H) ή ανεπαρκούς επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας (dMMR) εκτός εάν ο ασθενής δεν είναι κατάλληλος να λάβει αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου, όγκο μη μεταλλαγμένου RAS γονιδίου ή για τον οποίο η κατάσταση μετάλλαξης RAS είναι άγνωστη, και κατάσταση απόδοσης 0-1 κατά την Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ (ECOG). Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την κατάσταση απόδοσης ECOG (0 έναντι 1) και την περιοχή (ΗΠΑ/Καναδάς έναντι Ευρώπης έναντι υπόλοιπου κόσμου).

Οι ασθενείς που εντάχθηκαν οι οποίοι ήταν επιβεβαιωμένα μη μεταλλαγμένου (wild-type) RAS γονιδίου ήταν κατάλληλοι να λάβουν cetuximab και mFOLFOX6. Η προηγούμενη χρήση αναστολέων BRAF ή αναστολέων EGFR απαγορευόταν. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την κατάσταση απόδοσης κατά τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ (ECOG) και την περιοχή.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν αρχικά 1:1:1 σε ένα από τα ακόλουθα σκέλη θεραπείας και στη συνέχεια 1:1 μετά τη διακοπή ένταξης του σκέλους cetuximab+encorafenib (158 ασθενείς):

cetuximab 500 mg/m² IV έγχυση κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με encorafenib 300 mg από στόματος μία φορά την ημέρα (σκέλος cetuximab+encorafenib)
cetuximab 500 mg/m² IV έγχυση κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με encorafenib 300 mg από στόματος μία φορά την ημέρα και mFOLFOX6 κάθε 2 εβδομάδες (σκέλος cetuximab+encorafenib+mFOLFOX6)

mFOLFOX6 (κάθε 2 εβδομάδες), ή FOLFOXIRI (κάθε 2 εβδομάδες), ή CAPOX (κάθε 3 εβδομάδες), το καθένα με ή χωρίς bevacizumab (χορηγούμενο σύμφωνα με τις οδηγίες συνταγογράφησης)

Το mFOLFOX6 αποτελείτο από oxaliplatin 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m², 5-FU 400 mg/m² IV έγχυση εφόδου (bolus), στη συνέχεια 5-FU 2.400 mg/m² συνεχή IV έγχυση για διάστημα 46-48 ωρών· το CAPOX αποτελείτο από oxaliplatin 130 mg/m² IV έγχυση και capecitabine 1.000 mg/m² από στόματος δισκίο δύο φορές την ημέρα κατά τις Ημέρες 1-14· το FOLFOXIRI αποτελείτο από irinotecan 165 mg/m², oxaliplatin 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m², 5-FU 2.400 ή 3.200 mg/m² (σύμφωνα με το τοπικό πρότυπο περίθαλψης) συνεχή IV έγχυση για διάστημα 46-48 ωρών.

Η θεραπεία συνεχίστηκε μέχρι την εξέλιξη της νόσου, τη μη αποδεκτή τοξικότητα, την απόσυρση της συναίνεσης, την απώλεια κατά την παρακολούθηση, ή τον θάνατο. Μόνο τα αποτελέσματα του εγκεκριμένου σχήματος (cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib και mFOLFOX6) περιγράφονται παρακάτω.

Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία ήταν PFS και ORR όπως αξιολογήθηκαν από την BICR. Πρόσθετες μετρήσεις εκβάσεων αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν την OS και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DoR), όπως αξιολογήθηκαν από την BICR. Η OS και η PFS αξιολογήθηκαν σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Ο ORR και η DoR αξιολογήθηκαν στο υποσύνολο των πρώτων

110 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε κάθε σκέλος.

Συνολικά 236 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος cetuximab+encorafenib+mFOLFOX6 και 243 στο σκέλος ελέγχου. Από αυτούς τους ασθενείς, η διάμεση ηλικία ήταν τα 61 έτη, το 50% ήταν γυναίκες, το 60% ήταν Λευκοί, το 37% ήταν Ασιάτες, το 0,4% ήταν Πολυφυλετικοί, το 0,2% ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί και το 2,5% δεν αναφέρθηκε. Το δώδεκα τοις εκατό (12%) ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατινοαμερικανοί, το 81% δεν ήταν Ισπανόφωνοι ή Λατινοαμερικανοί και το 7% δεν αναφέρθηκε. Το πενήντα τέσσερα τοις εκατό (54%) είχαν αρχική κατάσταση απόδοσης ECOG 0.

Το cetuximab σε συνδυασμό με encorafenib και mFOLFOX6 κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS, του ORR και της OS σε σύγκριση με το δραστικό συγκριτικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον πίνακα και στις εικόνες παρακάτω.

Μελέτη C4221015: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας

	Cetuximab με encorafenib και mFOLFOX6	mFOLFOX6, FOLFOXIRI ήCAPOX το καθένα με ή χωρίς bevacizumab (σκέλος ελέγχου)
Ημερομηνία αποκοπής: 22 Δεκεμβρίου 2023 (ORR Πρωτεύουσα ανάλυση)
ORR (κατά BIRC)
Αριθμός ασθενών^α	110	110
ORR n (%) (95% CI)	67 (60,9)(51,6, 69,5)	44 (40,0)(31,3, 49,3)
Τιμή pβ,γ,δ	0,0008
Ημερομηνία αποκοπής: 06 Ιανουαρίου 2025 (PFS Πρωτεύουσα ανάλυση)
PFS (κατά BIRC)
Αριθμός ασθενών^ε	236	243
Αριθμός συμβάντων (%)	122 (51,7)	132 (54,3)
Διάμεση PFS, μήνες (95% CI)	12,8 (11,2, 15,9)	7,1 (6,8, 8,5)
HR (95% CI)^{γ,δ,στ,ζ}Τιμή p^δ,ε	0,53 (0,41, 0,68)< 0,0001
OS
Αριθμός ασθενών^ε	236	243
Αριθμός συμβάντων (%)	94 (39,8)	148 (60,9)
Διάμεση OS, μήνες (95% CI)	30,3 (21,7, Μ/εκτ.)	15,1 (13,7, 17,7)
HR (95% CI)^{γ,δ,στ,ζ}Τιμή p^δ,ε	0,49 (0,38, 0,63)< 0,0001
Διάμεση διάρκειαπαρακολούθησης, μήνες (95% CI)	21,8 (20,4, 23,4)	22,2 (18,9, 23,5)

α Υποσύνολο ORR Συνόλου πλήρους ανάλυσης

β Τιμή p με βάση τη δοκιμασία Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)

γ Διαστρωμάτωση κατά ECOG PS με τυχαιοποίηση και γεωγραφική περιοχή με τυχαιοποίηση

δ Μονόπλευρη

ε Τυχαιοποιημένη φάσης 3, Σύνολο πλήρους ανάλυσης

στ Λόγος κινδύνου με βάση το μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox· στο πλαίσιο των αναλογικών κινδύνων, λόγος κινδύνου < 1 υποδηλώνει μείωση του ποσοστού κινδύνου υπέρ του EC+mFOLFOX6 σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου

ζ τιμή p από τη δοκιμασία log-rank

BIRC = τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική επιτροπή αξιολόγησης· CI = Διάστημα εμπιστοσύνης·

CR = Πλήρης ανταπόκριση· HR = Λόγος κινδύνου· Μ/εκτ. = Μη εκτιμήσιμο· ORR = Αντικειμενικός ρυθμός ανταπόκρισης· OS = Συνολική επιβίωση· PFS = Επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης· PR = Μερική ανταπόκριση· SD = Σταθερή νόσος

Μελέτη C4221015: Γράφημα Kaplan-Meier συνολικής επιβίωσης (ημερομηνία αποκοπής:

06 Ιανουαρίου 2025)

Πιθανότητα OS

Διαστρωμάτωση:

HR (EC+mFOLFOX6 έναντι ελέγχου) = 0,49, 95% CI (0,375, 0,632), μονόπλευρη p = < 0,0001

Συνολικός χρόνος επιβίωσης (μήνες)

Αρ. σε κίνδυνο

EC+mFOLFOX6:

Σκέλος ελέγχου:

EC+mFOLFOX6: (N = 236, Συμβάντα = 94, Διάμεσος = 30,3 μήνες, 95% CI (21,7, Μ/εκτ.))

Σκέλος ελέγχου: (N = 243, Συμβάντα = 148, Διάμεσος = 15,1 μήνες, 95% CI (13,7, 17,7))

Καρκίνος εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου

Δεν πραγματοποιήθηκε ανοσοϊστοχημική ανίχνευση της έκφρασης EGFR, εφόσον περισσότερο από το 90% των ασθενών με καρκίνο εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου έχουν όγκους με έκφραση EGFR.

Το cetuximab σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία για τοπικά προχωρημένη νόσο

EMR 62 202-006: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρινε το συνδυασμό cetuximab και ακτινοθεραπείας (211 ασθενείς) με ακτινοθεραπεία μόνο (213 ασθενείς) σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου. Η θεραπεία με cetuximab άρχισε μία εβδομάδα πριν την ακτινοθεραπεία και χορηγήθηκε στις δόσεις που περιγράφονται στην παράγραφο 4.2 μέχρι το τέλος της περιόδου ακτινοθεραπείας.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που προέκυψαν από αυτήν τη μελέτη συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:

Μεταβλητή/στατιστική	Ακτινοθεραπεία συνcetuximab		Ακτινοθεραπεία μόνο
		(N=211)	(N=213)
Τοπικός περιοχικός έλεγχος
μήνες, διάμεσος (95% CI)	24,4	(15,7-45,1)	14,9	(11,8-19,9)
Λόγος κινδύνου (95% CI)		0,68 (0,52-0,89)
Τιμή p		0,005
OS
μήνες, διάμεσος (95% CI)	49,0	(32,8-69,5+)	29,3	(20,6-41,4)
Λόγος κινδύνου (95% CI)		0,73 (0,56-0,95)
Τιμή p		0,018
διάμεση παρακολούθηση, μήνες		60,0		60,1
ποσοστό OS 1 έτους, % (95% CI)	77,6 (71,4-82,7)		73,8 (67,3-79,2)
ποσοστό OS 2 ετών, % (95% CI)	62,2 (55,2-68,4)		55,2 (48,2-61,7)
ποσοστό OS 3 ετών, % (95% CI)	54,7 (47,7-61,2)		45,2 (38,3-51,9)
ποσοστό OS 5 ετών, % (95% CI)	45,6 (38,5-52,4)		36,4 (29,7-43,1)

CI (confidence interval) = διάστημα εμπιστοσύνης, OS (overall survival time) = συνολικός χρόνος επιβίωσης, ένα '+' υποδηλώνει ότι δεν επετεύχθη το άνω όριο κατά την οριακή τιμή αποκοπής

Ασθενείς με καλή πρόγνωση σχετικά με το στάδιο του όγκου, την κατάσταση απόδοσης Karnofsky (KPS) και την ηλικία είχαν ένα πιο έκδηλο όφελος όταν το cetuximab προστέθηκε στην ακτινοθεραπεία. Σε ασθενείς με KPS ≤ 80 και ηλικία 65 χρόνων και άνω δεν έγινε δυνατό να επιδειχθεί κλινικό όφελος.

Η χρήση του cetuximab σε συνδυασμό με χημειο-ακτινοθεραπεία δεν έχει διερευνηθεί επαρκώς επί του παρόντος. Συνεπώς δεν έχει εξακριβωθεί ακόμα η αναλογία όφελος/κίνδυνος για τον εν λόγω συνδυασμό.

Το cetuximab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα για υποτροπιάζουσα ή/και μεταστατική νόσο

EMR 62 202-002: Αυτή η τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή/και μεταστατικό καρκίνο εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη χημειοθεραπεία για τη συγκεκριμένη νόσο σύγκρινε το συνδυασμό του cetuximab και cisplatin ή carboplatin συν εγχεόμενο 5-fluorouracil

(222 ασθενείς) με την ίδια χημειοθεραπεία μόνο (220 ασθενείς). Η θεραπεία στο σκέλος cetuximab περιλάμβανε έως 6 κύκλους χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα σε συνδυασμό με cetuximab, ακολουθούμενη από cetuximab ως θεραπεία συντήρησης μέχρι την εξέλιξη της νόσου.

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας που προέκυψαν από αυτήν τη μελέτη συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα:

Μεταβλητή/στατιστική	Cetuximab συν CTX	CTX
	(N=222)	(N=220)
OS
μήνες, διάμεσος (95% CI)	10,1 (8,6-11,2)	7,4 (6,4-8,3)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,797 (0,644-0,986)
Τιμή p	0,0362
PFS
μήνες, διάμεσος (95% CI)	5,6 (5,0-6,0)	3,3 (2,9-4,3)
Λόγος κινδύνου (95% CI)	0,538 (0,431-0,672)
Τιμή p	<0,0001
ORR
% (95% CI)	35,6 (29,3-42,3)	19,5 (14,5-25,4)
Τιμή p	0,0001

CI (confidence interval) = διάστημα εμπιστοσύνης, CTX = χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, ORR (objective response rate) = αντικειμενικός ρυθμός ανταπόκρισης, OS (overall survival time) = συνολικός χρόνος επιβίωσης, PFS (progression-free survival time) = χρόνος επιβίωσης ελεύθερος εξέλιξης της ασθένειας

Ασθενείς με καλή πρόγνωση σχετικά με το στάδιο του όγκου, την κατάσταση απόδοσης Karnofsky (KPS) και την ηλικία είχαν ένα πιο έκδηλο όφελος όταν το cetuximab προστέθηκε στη χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Αντίθετα με το χρόνο επιβίωσης ελεύθερο εξέλιξης της ασθένειας, σε ασθενείς με KPS ≤ 80 και ηλικία 65 χρόνων και άνω δεν έγινε δυνατό να επιδειχθεί όφελος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το cetuximab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στις ενδείξεις αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου και του ορθού, και στοματοφαρυγγικό, λαρυγγικό ή ρινικό επιθηλιακό καρκίνωμα (εξαιρουμένου του ρινοφαρυγγικού καρκινώματος ή του λεμφοεπιθηλιώματος, βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του cetuximab μελετήθηκαν όταν το cetuximab χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με παράλληλη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία σε κλινικές μελέτες. Ενδοφλέβιες εγχύσεις cetuximab κατέδειξαν εξαρτώμενες από τη δόση φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε εβδομαδιαίες δόσεις στο εύρος από 5 έως 500 mg/m² σωματικής επιφάνειας.

Όταν το cetuximab χορηγήθηκε σε αρχική δόση 400 mg/m² σωματικής επιφάνειας, ο μέσος όγκος κατανομής ήταν κατά προσέγγιση ισοδύναμος με τον αγγειακό όγκο (2,9 l/m² με εύρος από 1,5 έως 6,2 l/m²). Η μέση τιμή Cmax (± σταθερή απόκλιση) ήταν 185±55 μg/ml. Η μέση κάθαρση ήταν

0,022 l/h ανά m² σωματικής επιφάνειας. Το cetuximab έχει μακρά ημίσεια ζωή αποβολής με τιμές που κυμαίνονται από 70 έως 100 ώρες.

Όταν το cetuximab χορηγήθηκε σε εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα (400 mg/m² δόση φόρτισης ακολουθούμενη από 250 mg/m² εβδομαδιαία δόση), οι συγκεντρώσεις cetuximab στον ορό έφθασαν σε σταθερά επίπεδα μετά από τρεις εβδομάδες μονοθεραπείας με cetuximab. Οι μέσες συγκεντρώσεις κορυφής του cetuximab ήταν 155,8 μg/ml την εβδομάδα 3 και 151,6 μg/ml την εβδομάδα 8, ενώ οι αντίστοιχες μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις ήταν 41,3 και 55,4 μg/ml, αντίστοιχα. Σε μία μελέτη όπου το cetuximab χορηγήθηκε σε συνδυασμό με irinotecan, τα μέσα κατώτατα επίπεδα cetuximab ήταν 50,0 μg/ml την εβδομάδα 12 και 49,4 μg/ml την εβδομάδα 36.

Όταν το cetuximab χορηγήθηκε σε δοσολογικό σχήμα κάθε δύο εβδομάδες (500 mg/m² κάθε δεύτερη εβδομάδα), οι συγκεντρώσεις στον ορό έφθασαν σε σταθερά επίπεδα μετά από πέντε εβδομάδες μονοθεραπείας με cetuximab. Η μέση συγκέντρωση κορυφής του cetuximab ήταν 297 μg/ml την εβδομάδα 5, ενώ η αντίστοιχη μέση κατώτατη συγκέντρωση ήταν 31,0 μg/ml.

Περιγράφηκαν διάφορες οδοί που μπορεί να συνεισφέρουν στο μεταβολισμό των αντισωμάτων. Όλες αυτές οι οδοί περιλαμβάνουν την βιοαποδόμηση του αντισώματος σε μικρότερα μόρια, δηλ. μικρά πεπτίδια ή αμινοξέα.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικές ομάδες ασθενών

Οι πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις κατέδειξαν ότι δεν υπήρχαν κλινικά σχετικές επιδράσεις της φυλετικής προέλευσης, της ηλικίας, του φύλου και της κατάστασης της νεφρικής ή ηπατικής λειτουργίας στα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του cetuximab. Παρατηρήθηκε κάποια σχέση μεταξύ του φύλου και της έκθεσης στο φάρμακο, με υψηλότερη έκθεση στις γυναίκες, η οποία ωστόσο δεν θεωρήθηκε κλινικά σχετική.

Με βάση μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, η ήπια (CRCL ≥ 60 και < 90 ml/min) και μέτρια (CRCL ≥ 30 και < 60 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του cetuximab σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική (CRCL ≥ 90 ml/min) νεφρική λειτουργία. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική του cetuximab σε ασθενείς με σοβαρή (CRCL ≥ 15 και

< 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου δεν έχει αξιολογηθεί.

Με βάση μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, η ήπια ηπατική δυσλειτουργία, όπως ορίζεται από την NCI-ODWG, δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του cetuximab σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Η επίδραση της μέτριας ή σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας, όπως ορίζεται από τα κριτήρια NCI-ODWG, στη φαρμακοκινητική του cetuximab δεν έχει αξιολογηθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια μελέτη φάσης I σε παιδιατρικούς ασθενείς (1-18 ετών) με ανθεκτικούς συμπαγείς όγκους, το cetuximab χορηγήθηκε σε συνδυασμό με irinotecan. Τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα ήταν συγκρίσιμα με εκείνα στους ενήλικες.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - ERBITUX 5MG/ML

Κατάλογος εκδόχων

Χλωριούχο νάτριο Γλυκίνη Polysorbate 80

Μονοένυδρο κιτρικό οξύ Υδροξείδιο του νατρίου Ύδωρ για ενέσιμα

Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Διάρκεια ζωής

4 χρόνια.

Το Erbitux δεν περιέχει συντηρητικό.

Καταδείχθηκε χημική και φυσική σταθερότητα του Erbitux 5 mg/ml κατά τη χρήση για 48 ώρες στους 25°C, εάν το διάλυμα προετοιμαστεί όπως περιγράφεται στην παράγραφο 6.6.

Το Erbitux δεν περιέχει αντιμικροβιακό συντηρητικό ή βακτηριοστατικό παράγοντα. Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά το άνοιγμα. Σε περίπτωση που δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρησιμοποιούμενοι χρόνοι και συνθήκες αποθήκευσης πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν πρέπει κανονικά να είναι περισσότερο από 24 ώρες στους 2 έως 8°C, εκτός εάν το άνοιγμα πραγματοποιήθηκε σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες συνθήκες ασηψίας.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C).

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά το άνοιγμα, βλ. παράγραφο 6.3.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

20 ml ή 100 ml διάλυμα σε φιαλίδιο (Ύαλος τύπου I) με πώμα εισχώρησης (αλοβουτυλικό ελαστικό) και σφράγιση (αλουμινίου/πολυπροπυλενίου).

Μέγεθος συσκευασίας 1 τεμαχίου φιαλίδιο. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλα τα φιαλίδια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Το Erbitux μπορεί να χορηγηθεί μέσω βραδείας στάγδην έγχυσης (βαρύτητας), αντλίας έγχυσης ή αντλίας σύριγγας. Για την έγχυση πρέπει να χρησιμοποιηθεί ξεχωριστή γραμμή έγχυσης και η γραμμή πρέπει να εκπλυθεί με αποστειρωμένο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για ένεση στο τέλος της έγχυσης.

Το Erbitux 5 mg/ml είναι συμβατό

με σάκκους πολυαιθυλενίου (PE), οξικού αιθυλοβινυλεστέρα (EVA) ή πολυβινυλοχλωριδίου (PVC),
με σετ έγχυσης πολυαιθυλενίου (PE), πολυουρεθάνης (PUR), οξικού αιθυλοβινυλεστέρα (EVA), θερμοπλαστικού πολυολεφίνης (TP) ή πολυβινυλοχλωριδίου (PVC),
με σύριγγες πολυπροπυλενίου (PP) για αντλία σύριγγας.

Η προετοιμασία της έγχυσης πρέπει να πραγματοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή ώστε να διασφαλίζονται άσηπτες συνθήκες χειρισμού.

Η προετοιμασία του Erbitux 5 mg/ml πρέπει να γίνεται ως εξής:
Για χορήγηση με αντλία έγχυσης ή βραδεία στάγδην έγχυση (βαρύτητας) (αραιωμένο με αποστειρωμένο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%)): Πάρτε ένα σάκκο έγχυσης κατάλληλου μεγέθους με αποστειρωμένο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Υπολογίστε τον απαιτούμενο όγκο Erbitux. Αφαιρέστε επαρκή όγκο διαλύματος χλωριούχου νατρίου από το σάκκο έγχυσης, χρησιμοποιώντας μια κατάλληλα αποστειρωμένη σύριγγα με κατάλληλη βελόνη. Πάρτε μία κατάλληλη αποστειρωμένη σύριγγα και προσαρτήστε την κατάλληλη βελόνη. Αντλήστε τον απαιτούμενο όγκο Erbitux από ένα φιαλίδιο. Μεταφέρετε το Erbitux στον προετοιμασμένο σάκκο έγχυσης. Επαναλάβετε αυτή τη διαδικασία μέχρι να επιτύχετε τον υπολογισμένο όγκο. Συνδέστε τη γραμμή έγχυσης και γεμίστε τη με το αραιωμένο Erbitux πριν την έναρξη της έγχυσης. Χρησιμοποιήστε μία βραδεία στάγδην έγχυση (βαρύτητας) ή μία αντλία έγχυσης για τη χορήγηση. Ρυθμίστε και ελέγξτε το ρυθμό όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.
Για χορήγηση με αντλία έγχυσης ή βραδεία στάγδην έγχυση (βαρύτητας) (μη αραιωμένο): Υπολογίστε τον απαιτούμενο όγκο Erbitux. Πάρτε μία κατάλληλη αποστειρωμένη σύριγγα (ελάχιστο 50 ml) και προσαρτήστε την κατάλληλη βελόνη. Αντλήστε τον απαιτούμενο όγκο Erbitux από ένα φιαλίδιο. Μεταφέρετε το Erbitux σε αποστειρωμένο εκκενωμένο περιέκτη ή σάκκο. Επαναλάβετε αυτή τη διαδικασία μέχρι να επιτύχετε τον υπολογισμένο όγκο. Συνδέστε τη γραμμή έγχυσης και γεμίστε τη με Erbitux πριν την έναρξη της έγχυσης. Ρυθμίστε και ελέγξτε το ρυθμό όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.
Για χορήγηση με αντλία σύριγγας: Υπολογίστε τον απαιτούμενο όγκο Erbitux. Πάρτε μία κατάλληλη αποστειρωμένη σύριγγα και προσαρτήστε την κατάλληλη βελόνη. Αντλήστε τον απαιτούμενο όγκο Erbitux από ένα φιαλίδιο. Αφαιρέστε τη βελόνη και εισάγετε τη σύριγγα στην αντλία σύριγγας. Συνδέστε τη γραμμή έγχυσης στη σύριγγα, ρυθμίστε και ελέγξτε το ρυθμό όπως περιγράφεται στην παράγραφο 4.2 και αρχίστε την έγχυση αφού γεμίσετε τη γραμμή με Erbitux ή με αποστειρωμένο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Εάν είναι απαραίτητο, επαναλάβετε αυτή τη διαδικασία μέχρι να εγχυθεί ο υπολογισμένος όγκος.