ESPEROCT PS.INJ.SOL 2000 IU
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ESPEROCT 2000 IU
Θεραπεία και προφύλαξη από αιμορραγία σε ασθενείς με αιμορροφιλία A (συγγενής ανεπάρκεια παράγοντα VIII).
To Esperoct μπορεί να χρησιμοποιηθεί για όλες τις ηλικιακές ομάδες.
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού που έχει εμπειρία στη θεραπεία της αιμορροφιλίας.
Παρακολούθηση θεραπείας
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται ο κατάλληλος προσδιορισμός των επιπέδων δραστικότητας του παράγοντα VIII, ως οδηγός για την προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος του Esperoct, εφόσον χρειάζεται. Η απόκριση στον παράγοντα VIII ενδέχεται να ποικίλλει σε μεμονωμένους ασθενείς, επιδεικνύοντας διαφορετικούς χρόνους ημίσειας ζωής και αυξητικής ανάκτησης. Η δόση βάσει του σωματικού βάρους ενδέχεται να χρειάζεται προσαρμογή σε ελλιποβαρείς ή υπέρβαρους ασθενείς. Στην περίπτωση μειζόνων χειρουργικών επεμβάσεων, είναι απαραίτητη η παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης παράγοντα VIII με μέτρηση της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα.
Η δραστικότητα του παράγοντα VIII του Esperoct μπορεί να μετρηθεί με χρήση αναλύσεων του συμβατικού παράγοντα VIII, της ανάλυσης με χρωμογόνο και της ανάλυσης ενός σταδίου.
Όταν χρησιμοποιείται ανάλυση πήξης ενός σταδίου βασιζόμενη στον χρόνο θρομβοπλαστίνης in vitro (aPTT: χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης) για τον προσδιορισμό της δραστικότητας του παράγοντα VIII σε δείγματα αίματος ασθενών, τα αποτελέσματα της δραστικότητας του
παράγοντα VIII πλάσματος μπορούν να επηρεαστούν σημαντικά τόσο από τον τύπο του αντιδραστηρίου aPTT όσο και από το πρότυπο αναφοράς που χρησιμοποείται στην ανάλυση.
Όταν χρησιμοποιείται η ανάλυση πήξης ενός σταδίου, ορισμένα αντιδραστήρια που περιέχουν πυρίτιο θα πρέπει να αποφεύγονται, καθώς προκαλούν υποεκτίμηση. Επίσης, μπορεί να υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των αποτελεσμάτων των αναλύσεων που ελήφθησαν μέσω ανάλυσης πήξης ενός σταδίου βασιζόμενη σε aPTT και μέσω ανάλυσης με χρωμογόνο σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία. Αυτό είναι σημαντικό ιδιαίτερα όταν αλλάζει το εργαστήριο ή/και τα αντιδραστήρια που χρησιμοποιούνται στην ανάλυση.
Δοσολογία
Η δόση, το μεσοδιάστημα μεταξύ των δόσεων και η διάρκεια της θεραπείας υποκατάστασης εξαρτώνται από τη σοβαρότητα της ανεπάρκειας του παράγοντα VIII, από τη θέση και την έκταση της αιμορραγίας, από το στοχευμένο επίπεδο δραστικότητας του παράγοντα VIII και από την κλινική κατάσταση του ασθενή. Ο αριθμός των χορηγούμενων μονάδων παράγοντα VIII εκφράζεται σε Διεθνείς Μονάδες (IU), οι οποίες σχετίζονται με το ισχύον πρότυπο συγκέντρωσης του Π.Ο.Υ. για τα προϊόντα παράγοντα VIII. Η δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα εκφράζεται είτε ως ποσοστό (σε σύγκριση με το ανθρώπινο πλάσμα φυσιολογικού επιπέδου) είτε σε Διεθνείς Μονάδες ανά dl (σε σύγκριση με το ισχύον Διεθνές Πρότυπο για τον παράγοντα VIII στο πλάσμα).
Μία Διεθνής Μονάδα (IU) της δραστικότητας του παράγοντα VIII ισοδυναμεί με την ποσότητα του παράγοντα VIII σε ένα ml ανθρώπινου πλάσματος.
Θεραπεία κατ’ επίκληση και θεραπεία αιμορραγικών επεισοδίων
Ο υπολογισμός της απαιτούμενης δόσης παράγοντα VIII βασίζεται στο εμπειρικό εύρημα ότι
1 Διεθνής Μονάδα (IU) παράγοντα VIII ανά kg σωματικού βάρους αυξάνει τη δραστικότητα του παράγοντα VIII στο πλάσμα κατά 2 IU/dl.
Η απαιτούμενη δόση καθορίζεται με χρήση της παρακάτω εξίσωσης:
Απαιτούμενες μονάδες (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg ανά IU/dl).
Η ποσότητα που πρέπει να χορηγηθεί και η συχνότητα χορήγησης θα πρέπει πάντοτε να είναι προσανατολισμένες προς την κλινική αποτελεσματικότητα για κάθε μεμονωμένο περιστατικό.
Oδηγίες για τη δοσολογία του Esperoct για τη θεραπεία κατ’ επίκληση και τη θεραπεία αιμορραγικών επεισοδίων παρέχονται στον πίνακα 1. Tα επίπεδα δραστικότητας του παράγοντα VIII στο πλάσμα θα πρέπει να διατηρούνται ή να είναι πάνω από τα περιγραφόμενα επίπεδα πλάσματος (σε IU ανά dl ή % του φυσιολογικού). Για τη θεραπεία των αιμορραγιών μπορεί να χορηγηθεί μία μέγιστη εφάπαξ δόση Esperoct 75 IU/kg και μια μέγιστη συνολική δόση 200 IU/kg/24 ώρες.
Πίνακας 1 Οδηγός για τη θεραπεία αιμορραγικών επεισοδίων με Esperoct| Βαθμός αιμορραγίας | Επίπεδο παράγοντα VIII που απαιτείται (IU/dl ή % του φυσιολογικού)α | Συχνότητα δόσεων (ώρες) | Διάρκεια θεραπείας |
| ΉπιαΠρώιμο αίμαρθρο, ήπια αιμορραγία σε μύες ή ήπια αιμορραγία από του στόματος | 20-40 | 12-24 | Μέχρι να αποκατασταθεί η αιμορραγία |
| Μέτρια | 30-60 | 12-24 | Μέχρι να αποκατασταθεί η αιμορραγία |
| Βαθμός αιμορραγίας | Επίπεδο παράγοντα VIII που απαιτείται (IU/dl ή % του φυσιολογικού)α | Συχνότητα δόσεων (ώρες) | Διάρκεια θεραπείας |
| Πιο εκτεταμένο αίμαρθρο, αιμορραγία σε μύες, αιμάτωμα | |||
| Σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή αιμορραγίες | 60-100 | 8-24 | Μέχρι να υποχωρήσει η απειλή |
α Η απαιτούμενη δόση καθορίζεται με χρήση της παρακάτω εξίσωσης:
Απαιτούμενες μονάδες (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg ανά IU/dl).
Περιεγχειρητική διαχείριση
Το επίπεδο δόσης και τα μεσοδιαστήματα μεταξύ των δόσεων για τη χειρουργική επέμβαση εξαρτώνται από τη διαδικασία και την πρακτική που ακολουθείται τοπικά. Μπορεί να χορηγηθεί μέγιστη εφάπαξ δόση Esperoct 75 IU/kg και μέγιστη συνολική δόση 200 IU/kg/24 ώρες.
Η συχνότητα των δόσεων και η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να προσαρμόζονται πάντοτε εξατομικευμένα, βάσει της ατομικής κλινικής απόκρισης.
Ο πίνακας 2 περιλαμβάνει γενικές συστάσεις για τη δοσολογία του Esperoct για την περιεγχειρητική διαχείριση. Θα πρέπει να εξετάζεται η διατήρηση της δραστικότητας του παράγοντα VIII στο στοχευόμενο εύρος ή πάνω από αυτό.
Πίνακας 2 Οδηγός για τη δοσολογία του Esperoct για την περιεγχειρητική διαχείριση| Τύπος χειρουργικής επέμβασης | Επίπεδο παράγοντα VI II που απαιτείται (%) (IU/dl)α | Συχνότητα δόσεων (ώρες) | Διάρκεια θεραπείας |
| Ελάσσων χειρουργική επέμβαση Συμπεριλαμβανομένης της εξαγωγής δοντιών | 30-60 | Εντός μίας ώρας πριν από τη χειρουργική επέμβασηΕπαναλάβετε μετά από 24 ώρες, εάν είναι απαραίτητο | Εφάπαξ δόση ή επαναλαμβανόμενη ένεση κάθε 24 ώρες για τουλάχιστον1 ημέρα έως ότου επιτευχθεί επούλωση |
| Μείζων χειρουργική επέμβαση | 80-100(πριν και μετά τη χειρουργική επέμβαση) | Εντός μίας ώρας πριν από τη χειρουργική επέμβαση για την επίτευξη δραστικότητας παράγοντα VIII εντός του στοχευόμενου εύρουςΕπαναλάβετε κάθε 8 έως 24 ώρες για να διατηρήσετε τη δραστικότητα του παράγοντα VIII εντός του στοχευόμενου εύρους | Επαναλάβετε την ένεση κάθε 8 έως 24 ώρες σύμφωνα με τις ανάγκες, έως ότου επέλθει επαρκής επούλωση του τραύματοςΕξετάστε το ενδεχόμενο να συνεχίσετε τη θεραπεία για 7 ημέρες ακόμη ώστε ναδιατηρηθεί η δραστικότητα του παράγοντα VIII στο 30% έως 60% (IU/dl) |
α Η απαιτούμενη δόση καθορίζεται με χρήση της παρακάτω εξίσωσης:
Απαιτούμενες μονάδες (IU) = σωματικό βάρος (kg) x επιθυμητή αύξηση παράγοντα VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg ανά IU/dl).
Προφύλαξη
Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες είναι 50 IU Esperoct ανά kg σωματικού βάρους κάθε 4 ημέρες.
Η προσαρμογή των δόσεων και των διαστημάτων μεταξύ των χορηγήσεων μπορεί να εξετάζεται με βάση τα επίπεδα παράγοντα VIII που επιτυγχάνονται και την αιμορραγική διάθεση του ατόμου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η συνιστώμενη δόση στους εφήβους (12 ετών και άνω) είναι ίδια με τη δόση των ενηλίκων.
Η συνιστώμενη δόση για προφύλαξη σε παιδιά κάτω των 12 ετών είναι 65 IU ανά kg σωματικού βάρους (50-75 IU/kg) χορηγούμενη δύο φορές εβδομαδιαίως. Η προσαρμογή των δόσεων και των διαστημάτων μεταξύ των χορηγήσεων μπορεί να εξετάζεται με βάση τα επίπεδα παράγοντα VIII που επιτυγχάνονται και την αιμορραγική διάθεση του ατόμου.
Για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με την παιδιατρική χρήση, βλ. παραγράφους 4.4, 5.1 και 5.5. Τρόπος χορήγησης
Το Esperoct προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση.
Το Esperoct θα πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια ένεση (διάρκειας 2 λεπτών περίπου) μετά την ανασύσταση της κόνεως με 4 ml παρεχόμενου διαλύτη (ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου
9 mg/ml (0,9%)).
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γνωστή αλλεργική αντίδραση στην πρωτεΐνη κρικητού.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Υπερευαισθησία
Είναι πιθανή η εμφάνιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας αλλεργικού τύπου με το Esperoct. Το προϊόν περιέχει ίχνη πρωτεϊνών κρικητού, τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις σε ορισμένους ασθενείς. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα υπερευαισθησίας, πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να διακόψουν αμέσως τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος και να επικοινωνήσουν με τον ιατρό τους. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα πρώιμα σημεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων εξανθημάτων, γενικευμένης κνίδωσης, συσφικτικού αισθήματος στον θώρακα, συριγμού, υπότασης και αναφυλαξίας.
Σε περίπτωση καταπληξίας, πρέπει να εφαρμόζεται η τυπική ιατρική αγωγή για την καταπληξία.
Αναστολείς
Ο σχηματισμός αντισωμάτων εξουδετέρωσης (αναστολείς) κατά του παράγοντα VIII είναι γνωστή επιπλοκή στη διαχείριση ασθενών που πάσχουν από αιμορροφιλία Α. Αυτοί οι αναστολείς είναι συνήθως ανοσοσφαιρίνες IgG που στρέφονται κατά της προπηκτικής δραστικότητας του
παράγοντα VIII, οι οποίες προσδιορίζονται ποσοτικά σε Μονάδες Bethesda (BU) ανά ml πλάσματος με χρήση της τροποποιημένης ανάλυσης. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου καθώς και την έκθεση στον παράγοντα VIII, με τον κίνδυνο να είναι μεγαλύτερος κατά τις πρώτες 50 ημέρες έκθεσης αλλά να συνεχίζεται καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής, παρόλο που ο κίνδυνος δεν είναι συχνός.
Η κλινική σημασία της ανάπτυξης αναστολέων θα εξαρτηθεί από τον τίτλο του αναστολέα, με τους αναστολείς χαμηλού τίτλου να παρουσιάζουν μικρότερο κίνδυνο για ανεπαρκή κλινική απόκριση από τους αναστολείς υψηλού τίτλου.
Γενικά, όλοι οι ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με προϊόντα παράγοντα πήξης VIII θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την ανάπτυξη αναστολέων, με κατάλληλες κλινικές παρατηρήσεις και εργαστηριακούς ελέγχους. Εάν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας παράγοντα VIII στο πλάσμα ή εάν η αιμορραγία δεν τίθεται υπό έλεγχο με τη λήψη κατάλληλης δόσης, πρέπει να διενεργείται έλεγχος για την παρουσία αναστολέων κατά του παράγοντα VIII. Σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα αναστολέων, η θεραπεία με παράγοντα VIII μπορεί να μην είναι αποτελεσματική και πρέπει να ληφθούν υπόψη άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η διαχείριση αυτών των ασθενών πρέπει να γίνεται από ιατρούς που διαθέτουν εμπειρία στην αντιμετώπιση της αιμορροφιλίας και των αναστολέων κατά του παράγοντα VIII.
Mειωμένη δραστικότητα του παράγοντα VIII σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία
Από αναφορές μετά την κυκλοφορία στην αγορά, έχει αναφερθεί μειωμένη δραστικότητα του παράγοντα VIII όταν απουσιάζoυν ανιχνεύσιμοι αναστολείς παράγοντα VIII σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (PTPs). Η μειωμένη δραστικότητα του παράγοντα VIII παρατηρήθηκε κατά τη μετάταξη σε Esperoct και ενδέχεται, σε ορισμένες περιπτώσεις, να σχετίζεται με αντισώματα κατά πολυαιθυλενογλυκόλης (PEG). Πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα κατάλληλου προσδιορισμού της δραστικότητας του παράγοντα VIII κατά τη μετάταξη. Βλ. παράγραφο 4.8 για περισσότερες πληροφορίες.
Καρδιαγγειακά επεισόδια
Σε ασθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, η θεραπεία υποκατάστασης με παράγοντα VIII ενδέχεται να αυξήσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Επιπλοκές που σχετίζονται με τον καθετήρα
Εάν απαιτείται συσκευή κεντρικής φλεβικής πρόσβασης (CVAD), θα πρέπει να αξιολογείται ο κίνδυνος των επιπλοκών που σχετίζονται με τη συσκευή CVAD, συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, βακτηριαιμίας και θρόμβωσης της θέσης του καθετήρα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι προειδοποιήσεις και οι προφυλάξεις που παρατίθενται ισχύουν τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά.
Μειωμένη αυξητική ανάκτηση του παράγοντα VIII σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία
Σε 31 από τους 59 ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία (PUPs), έχει παρατηρηθεί μειωμένη αυξητική ανάκτηση (IR) του παράγοντα VIII απουσία ανιχνεύσιμων αναστολέων του παράγοντα VIII σε κλινικές δοκιμές. Από αυτούς, 14 ασθενείς είχαν μία μόνο
μέτρηση χαμηλής IR, ενώ 17 ασθενείς είχαν 2 ή περισσότερες διαδοχικές χαμηλές τιμές IR που συνέβησαν σε διάστημα 5 έως 10 ημερών έκθεσης. Η μειωμένη IR ήταν προσωρινή και επέστρεψε σε τιμές > 0,6 (IU/dl)/(IU/kg) σε διάστημα μεταξύ 15 και 70 ημερών έκθεσης. Η μειωμένη τιμή IR παρατηρήθηκε με αύξηση των τίτλων IgG κατά PEG σε PUPs χωρίς αναστολείς του παράγοντα VIII. Διαδοχικές χαμηλές τιμές IR θα μπορούσαν ενδεχομένως να συσχετιστούν με μειωμένη αποτελεσματικότητα κατά τη διάρκεια αυτής της χρονικής περιόδου. Συνιστάται η παρακολούθηση παιδιατρικών ασθενών, συμπεριλαμβανομένης παρακολούθησης της δραστηριότητας του παράγοντα VIII μετά τη χορήγηση δόσης. Εάν μια αιμορραγία δεν ελέγχεται με τη συνιστώμενη δόση Esperoct ή/και τα αναμενόμενα επίπεδα δραστικότητας του Παράγοντα VIII δεν επιτυγχάνονται απουσία αναστολέων FVIII, εξετάστε το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης, της συχνότητας χορήγησης ή διακοπής του προϊόντος.
Θεωρήσεις σχετικά με τα έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 30,5 mg νατρίου ανά ανασυσταμένο φιαλίδιο, που ισοδυναμεί με το 1,5% της συνιστώμενης μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης των 2 g νατρίου για έναν ενήλικα, σύμφωνα με τον Π.Ο.Υ.
Δεν έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις του ανθρώπινου παράγοντα πήξης VIII (rDNA) με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με τη χρήση παράγοντα VIII. Δεδομένης της σπάνιας εμφάνιση αιμορροφιλίας A στις γυναίκες, δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη χρήση του παράγοντα VIII κατά την εγκυμοσύνη και τον θηλασμό. Συνεπώς, ο παράγοντας VIII θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού μόνον εάν υπάρχει σαφής ένδειξη.
Το Esperoct δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Υπερευαισθησία ή αλλεργικές αντιδράσεις (οι οποίες ενδέχεται να περιλαμβάνουν αγγειοοίδημα, αίσθημα καύσου και αίσθημα νυγμoύ της θέσης έγχυσης, ρίγη, εξάψεις, γενικευμένη κνίδωση, κεφαλαλγία, εξανθήματα, υπόταση, λήθαργο, ναυτία, ανησυχία, ταχυκαρδία, συσφικτικό αίσθημα στον θώρακα, αίσθημα μυρμηκίασης, έμετο, συριγμό) έχουν παρατηρηθεί σπάνια και σε ορισμένες περιπτώσεις ενδέχεται να εξελιχθούν σε σοβαρή αναφυλαξία (συμπεριλαμβανομένης καταπληξίας).
Πολύ σπάνια έχει παρατηρηθεί η ανάπτυξη αντισωμάτων κατά των πρωτεϊνών του κρικητού με σχετικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
Ενδέχεται να αναπτυχθούν εξουδετερωτικά αντισώματα (αναστολείς) σε ασθενείς με αιμορροφιλία A που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με παράγοντα VIII, συμπεριλαμβανομένου του Esperoct. Εάν εμφανιστούν αυτοί οι αναστολείς, η κατάσταση θα εκδηλωθεί ως ανεπαρκής κλινική απόκριση. Σε αυτές τις περιπτώσεις, συνιστάται επικοινωνία με κάποιο κέντρο που εξειδικεύεται στην αιμορροφιλία.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών όπως παρατηρήθηκαν σε έξι κλινικές μελέτες σε συνολικά 270 PTPs και 81 PUPs με σοβαρή αιμορροφιλία Α (< 1% δραστικότητα ενδογενούς παράγοντα VIII) και χωρίς ιστορικό αναστολέων παρατίθενται στον πίνακα 3. Οι κατηγορίες ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάζονται στον πίνακα 3 είναι σύμφωνες με την ταξινόμηση οργανικού συστήματος MedDRA (Ταξινόμηση Οργανικού Συστήματος και Επίπεδο Προτιμώμενης Ορολογίας).
Οι συχνότητες έχουν αξιολογηθεί σύμφωνα με την παρακάτω σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 3 Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών σε κλινικές μελέτες| Κατηγορία Οργανικού Συστήματος | Προτιμώμενος όρος | Συχνότητα (PTPs) | Συχνότητα (PUPs) |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Αναστολή του παράγοντα VIII* | Όχι συχνές | Πολύ συχνές** |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνησμός | Συχνές | - |
| Ερύθημα | Συχνές | Συχνές | |
| Εξάνθημα | Συχνές | Συχνές | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέσηχορήγησης | Αντιδράσεις της θέσης ένεσης*** | Συχνές | Συχνές |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία στο φάρμακο | - | Συχνές |
| Υπερευαισθησία | Όχι συχνές | - | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Μειωμένο επίπεδο παράγοντα πήξης VIII | Μη γνωστής συχνότητας **** | - |
* Ο ασθενής με επιβεβαιωμένο αναστολέα παράγοντα VIII αναγνωρίστηκε από τα αρχικά αποτελέσματα εξέτασης για αναστολέα
≥ 0,6 μονάδες Bethesda (BU), που επιβεβαιώθηκαν σε ένα δεύτερο δείγμα το οποίο λήφθηκε μετά από 2 εβδομάδες το αργότερο.
** Καλύπτει ασθενείς με επιβεβαιωμένο αναστολέα του παράγοντα VIII σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο (με τουλάχιστον 10 ημέρες έκθεσης).
*** Προτιμώμενοι όροι που περιλαμβάνονται στις αντιδράσεις της θέσης ένεσης: Αντίδραση της θέσης ένεσης, Αιμάτωμα στη θέση παρακέντησης αγγείου, Αντίδραση στη θέση έγχυσης, Ερύθημα στη θέση ένεσης, Εξάνθημα στη θέση ένεσης,Πόνος στη θέση παρακέντησης αγγείου και Οίδημα στη θέση ένεσης.
**** Βάσει αναφορών μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Αναστολείς του παράγοντα VIII
Μία επιβεβαιωμένη περίπτωση αναστολέα κατά του παράγοντα VIII συνέβη σε έναν ασθενή 18 ετών ο οποίος είχε υποβληθεί προηγουμένως σε προφυλακτική θεραπεία με Esperoct. Ο ασθενής είχε αναστροφή στο εσώνιο 22 του γονιδίου του παράγοντα VIII και διέτρεχε υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων κατά του παράγοντα VIII.
Δεν υπάρχει καμία ένδειξη αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης αναστολέων κατά του παράγοντα VIII με τη θεραπεία με Esperoct σε σύγκριση με άλλα προϊόντα που περιέχουν παράγοντα VIII.
Αντισώματα κατά φαρμάκων
Υπήρξε μία περίπτωση ανθεκτικών αντισωμάτων κατά του φαρμάκου ταυτόχρονα με την επιβεβαιωμένη περίπτωση αναστολέων κατά του παράγοντα VIII (βλ. παραπάνω Αναστολείς κατά του παράγοντα VIII). Τρεις ασθενείς είχαν προσωρινά θετικά αποτελέσματα εξέτασης για αντισώματα κατά του φαρμάκου μετά από χορήγηση του Esperoct, όμως δε θα μπορούσε να τεκμηριωθεί συσχέτιση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες.
Aντισώματα κατά πολυαιθυλενογλυκόλης (PEG)
Κατά τη διάρκεια του προγράμματος κλινικής μελέτης, τριάντα επτά ασθενείς είχαν προϋπάρχοντα αντισώματα κατά πολυαιθυλενογλυκόλης πριν από τη χορήγηση του Esperoct. Είκοσι από τους 37 ασθενείς ήταν αρνητικοί για αντισώματα κατά PEG μετά από χορήγηση Esperoct. Δεκαεπτά ασθενείς ανέπτυξαν παροδικά αντισώματα κατά PEG χαμηλού τίτλου. Δε θα μπορούσε να τεκμηριωθεί συσχέτιση με ανεπιθύμητες ενέργειες.
Από την αναφορά μετά την κυκλοφορία την αγορά, παρατηρήθηκε επίσης η εμφάνιση αντισωμάτων κατά PEG κατά τη μετάταξη σε Esperoct. Σε ορισμένους ασθενείς, τα αντισώματα κατά πολυαιθυλενογλυκόλης μπορεί να συσχετίζονται με χαμηλότερο από το αναμενόμενο επίπεδο δραστικότητας παράγοντα VIII.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στο προφίλ ασφάλειας μεταξύ παιδιών που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία και ενηλίκων ασθενών.
Σε ορισμένους PUPs, έχει παρατηρηθεί προσωρινή μειωμένη IR του παράγοντα VIII απουσία ανιχνεύσιμων αναστολέων του παράγοντα VIII (βλ. παράγραφο 4.4 για περισσότερες λεπτομέρειες).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ESPEROCT 2000 IU
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, παράγοντας πήξης αίματος VIII, κωδικός ATC: B02BD02.
Μηχανισμός δράσης
Το turoctocog alfa pegol είναι ένα προϊόν κεκαθαρμένου ανασυνδυασμένου ανθρώπινου
παράγοντα VIII (rFVIII) με μια πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) 40 kDa συζευγμένη με την πρωτεΐνη. Η πολυαιθυλενογλυκόλη είναι προσαρτημένη στην Ο-συνδεδεμένη γλυκάνη στην περικομμένη περιοχή Β του rFVIII (turoctocog alfa). Ο μηχανισμός δράσης του turoctocog alfa pegol βασίζεται στην αντικατάσταση του παράγοντα VIII που είναι ανεπαρκής ή απουσιάζει σε ασθενείς με
αιμορροφιλία Α.
Όταν το turoctocog alfa pegol ενεργοποιείται από τη θρομβίνη στην περιοχή του τραύματος, η περιοχή Β που περιέχει το τμήμα PEG και η περιοχή α3 αποκόπτονται, δημιουργώντας έτσι έναν ενεργοποιημένο ανασυνδυασμένο παράγοντα VIII (rFVIIIa), ο οποίος έχει παρόμοια δομή με τον ενδογενή παράγοντα VIIIa.
Το σύμπλεγμα παράγοντα VIII/παράγοντα von Willebrand αποτελείται από δύο μόρια
(παράγοντας VIII και παράγοντας von Willebrand) με διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Όταν ενίεται σε έναν αιμορροφιλικό ασθενή, ο παράγοντας VIII συνδέεται με τον παράγοντα von Willebrand στην κυκλοφορία του ασθενή. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIII δρα ως συμπαράγοντας για τον ενεργοποιημένο παράγοντα IX, επιταχύνοντας τη μετατροπή του
παράγοντα X σε ενεργοποιημένο παράγοντα X. Ο ενεργοποιημένος παράγοντας X μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Στη συνέχεια, η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινώδες και δύναται να σχηματιστεί θρόμβος. Η αιμορροφιλία Α είναι μια Χ-συνδεδεμένη κληρονομική διαταραχή της πήξης του αίματος που οφείλεται σε μειωμένα επίπεδα του παράγοντα VIII:C και προκαλεί ακατάσχετη αιμορραγία στις αρθρώσεις, τους μύες ή τα εσωτερικά όργανα, είτε αυθόρμητα είτε ως αποτέλεσμα ακούσιου ή χειρουργικού τραυματισμού. Με τη θεραπεία αντικατάστασης
παράγοντα VIII, αυξάνονται τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα, επιτρέποντας έτσι την προσωρινή αποκατάσταση της ανεπάρκειας του παράγοντα και την αποκατάσταση των αιμορραγικών διαθέσεων.
Κλινική αποτελεσματικότητα κατά τη διάρκεια της προφύλαξης και της θεραπείας αιμορραγικών επεισοδίων
Η κλινική αποτελεσματικότητα του Esperoct στην προφύλαξη και τη θεραπεία αιμορραγιών διερευνήθηκε σε επτά προοπτικές, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες. Όλοι οι ασθενείς είχαν σοβαρή αιμορροφιλία Α.
Σημειώνεται ότι ο ετήσιος ρυθμός αιμορραγίας (ΑΒR) δεν είναι συγκρίσιμος μεταξύ διαφορετικών συμπυκνωμάτων παραγόντων και μεταξύ διαφορετικών κλινικών μελετών.
Προφύλαξη σε ενήλικες/εφήβους
Η αποτελεσματικότητα του Esperoct για την προφύλαξη και τη θεραπεία των αιμορραγιών αξιολογήθηκε σε μια ανοικτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενη μελέτη σε εφήβους και ενήλικες ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α, ηλικίας 12 ετών και άνω. Η προφυλακτική δράση του Esperoct καταδείχθηκε με δοσολογία 50 IU ανά kg σωματικού βάρους κάθε 4 ημέρες ή κάθε 3–4 ημέρες (δύο φορές εβδομαδιαίως) σε 175 ασθενείς. Ο μέσος ετήσιος ρυθμός αιμορραγίας (ABR) σε ενήλικες και εφήβους που έλαβαν Esperoct ήταν 1,18 (Διατεταρτημοριακό εύρος IQR: 0,00, 4,25), ενώ ο αυθόρμητος ΑΒR ήταν 0,00 (IQR: 0,00, 1,82), ο τραυματικός ABR ήταν 0,00 (IQR: 0,00, 1,74) και ο ABR των αρθρώσεων ήταν 0,85 (IQR: 0,00, 2,84). Όταν συμπεριλαμβάνονται οι αποδόσεις (αντικαθιστώντας τα δεδομένα που λείπουν για ασθενείς που έχουν αποσυρθεί με μια τιμή υποκατάστασης) ο εκτιμώμενος μέσος ABR για όλες τις αιμορραγίες ήταν 3,70 (95% CI: 2,94, 4,66). Από τους 175 ενήλικες/εφήβους σε προφύλαξη, οι 70 (40%) δεν εμφάνισαν αιμορραγία. Η μέση ετήσια κατανάλωση για προφύλαξη ήταν 4 641 IU/kg.
Οι ενήλικες/έφηβοι που είχαν χαμηλό ρυθμό αιμορραγίας με 0-2 αιμορραγικά επεισόδια κατά τους τελευταίους 6 μήνες και είχαν λάβει τουλάχιστον 50 δόσεις Esperoct είχαν την επιλογή να τυχαιοποιηθούν σε προφυλακτική αγωγή κάθε 7 ημέρες (75 IU/kg κάθε 7 ημέρες) ή κάθε 4 ημέρες (50 IU/kg κάθε 4 ημέρες). Συνολικά 55 από τους 120 επιλέξιμους ασθενείς επέλεξαν να τυχαιοποιηθούν (17 στη δοσολογία κάθε 4 ημέρες και 38 στα 75 IU κάθε 7 ημέρες). Ο ΑΒR για τυχαιοποιημένους ασθενείς ήταν 1,77 (0,59, 5,32) για θεραπεία κάθε 4 ημέρες και 3,57 (2,13, 6,00) για προφύλαξη μία φορά εβδομαδιαίως. Εννέα από αυτούς τους ασθενείς επανήλθαν στην προφύλαξη κάθε 4 ημέρες κατά τη φάση τυχαιοποίησης της μελέτης. Συνολικά, συμπεριλαμβανομένων όλων των επεκτάσεων, 31 από τους 61 ασθενείς σε προφύλαξη κάθε 7 ημέρες επέστρεψαν σε θεραπεία κάθε 4 ημέρες.
Προφύλαξη σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (PTPs) (κάτω των 12 ετών)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Esperoct για την προφυλακτική και την κατ’ επίκληση θεραπεία αιμορραγικών επεισοδίων αξιολογήθηκαν σε μια ανοικτής επισήμανσης, μονού βραχίονα, μη ελεγχόμενη μελέτη σε 68 παιδιά κάτω των 12 ετών με σοβαρή αιμορροφιλία Α. Η προφυλακτική δράση του Esperoct καταδείχθηκε με μέση δόσης προφύλαξης 64,7 IU ανά kg σωματικού βάρους δύο φορές εβδομαδιαίως. Ο μέσος και ο εκτιμώμενος μέσος ετήσιος ρυθμός αιμορραγίας σε παιδιά κάτω των 12 ετών που έλαβαν Esperoct δύο φορές εβδομαδιαίως ήταν 1,95 και 2,13 (95% CI: 1,48, 3,06),
ενώ ο αυθόρμητoς ΑΒR ήταν 0,00 και 0,58 (95% CI: 0,24, 1,40), ο τραυματικός ABR ήταν 0,00 και
1,52 (95% CI: 1,07, 2,17) και ο ABR των αρθρώσεων ήταν 0,00 και 1,03 (95% CI: 0,59, 1,81),
αντίστοιχα. Από τα 68 παιδιά κάτω των 12 ετών σε προφύλαξη, τα 29 (42,6%) δεν εμφάνισαν αιμορραγία.
Η μέση ετήσια κατανάλωση για προφύλαξη ήταν 6 475 IU/kg.
Λόγω της μεγάλης διάρκειας της μελέτης, αρκετοί ασθενείς άλλαξαν ηλικιακή ομάδα σε σχέση με αυτή στην οποία είχαν ενταχθεί αρχικά: ορισμένοι < 6 ετών συνέβαλαν επίσης στην ηλικιακή κατηγορία 6-11 ετών και ορισμένοι της ηλικιακής ομάδας 6-11 ετών είχαν προχωρήσει στην ηλικιακή κατηγορία των εφήβων. Τα κύρια αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς
< 12 ετών, διαχωρισμένα στην κύρια φάση και τη φάση επέκτασης, συνοψίζονται στον πίνακα 4.
Πίνακας 4 Ετήσιος Ρυθμός Αιμορραγίας (ABR) σε μελέτη παιδιατρικών PTPs ανά πραγματικές ηλικιακές ομάδες (κύρια φάση και φάση επέκτασης) - πλήρες σύνολο ανάλυσης| Κύρια φάση | Φάση επέκτασης | |||
| Ηλικία ασθενή* | 0-5 ετών (N=34) | 6-11 ετών (N=34) | 0-5 ετών (N=27) | 6-11 ετών (N=53) |
| Αριθμός αιμορραγιών | 30 | 32 | 41 | 134 |
| Μέση περίοδος θεραπείας(έτη) | 0,46 | 0,51 | 4,79 | 4,86 |
| Συνολικός ABR | ||||
| Μέση τιμή εκτιμώμενη κατά Poisson(95% CI) | 1,94(1,12, 3,36) | 1,84(1,08, 3,13) | 0,32(0,15, 0,66) | 0,52(0,35, 0,78) |
| Διάμεση τιμή (IQR) | 1,94(0,00, 2,08) | 1,94(0,00, 2,08) | 0,22(0,00, 0,44) | 0,21(0,00, 0,64) |
*ορισμένοι ασθενείς συνέβαλλαν και στις δύο ηλικιακές ομάδες
Προφύλαξη σε ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία (PUPs) (κάτω των 6 ετών)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Esperoct αξιολογήθηκαν σε μια πολυεθνική, μη τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη φάσης 3. Η προ-προφυλακτική θεραπεία (προαιρετική θεραπεία κατ’ επίκληση για αιμορραγικά επεισόδια ή/και χορήγηση 60 IU/kg σε μεσοδιαστήματα μεγαλύτερα της μιας εβδομάδας μέχρι το άτομο να φτάσει τις 20 ημέρες έκθεσης (EDs) ή την ηλικία των 24 μηνών) και η θεραπεία προφύλαξης των αιμορραγιών αξιολογήθηκαν σε 81 PUPs κάτω των
6 ετών με σοβαρή αιμορροφιλία Α. Στο σύνολο των 81 ασθενών, 55 ασθενείς ξεκίνησαν να λαμβάνουν θεραπεία προ-προφύλαξης και 42 από αυτούς τους ασθενείς μετατάχθηκαν στη συνέχεια σε προφύλαξη. Συνολικά, 69 ασθενείς έλαβαν προφύλαξη με μέση προφυλακτική δόση 68,9 IU ανά kg σωματικού βάρους δύο φορές εβδομαδιαίως.
Η προφυλακτική δράση του Esperoct σε PUPs κάτω των 6 ετών με σοβαρή αιμορροφιλία Α αποδείχθηκε με διάμεσο και μέσο εκτιμώμενο ετήσιο ρυθμό αιμορραγίας 1,35 και 1,76 (95% CI: 1,26, 2,46).
Η μέση ετήσια κατανάλωση για τους 69 PUPs που λάμβαναν θεραπεία προφύλαξης ήταν 5.395 IU/kg. Τα κύρια αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα σε PUPs σε θεραπεία προφύλαξης, διαχωρισμένα σε κύρια φάση και φάση επέκτασης συνοψίζονται στον πίνακα 5.
Πίνακας 5 Ετήσιος Ρυθμός Αιμορραγίας (ABR) σε μελέτη παιδιατρικών PUPs (κύρια φάση και φάση επέκτασης) - πλήρες σύνολο ανάλυσης| Κύρια Φάση (N=69) | Φάση επέκτασης (N=55) | |
| Αριθμός αιμορραγιών | 124 | 223 |
| Μέση περίοδος θεραπείας (έτη) | 0,60 | 2,83 |
| Συνολικός ABR | ||
| Μέση τιμή εκτιμώμενη κατά Poisson (95% CI) | 2,98(2,16, 4,10) | 1,43 (0,98, 2,10) |
| Κύρια Φάση (N=69) | Φάση επέκτασης (N=55) | |
| Διάμεση τιμή (IQR) | 2,49(0,00, 5,22) | 0,73 (0,00, 2,57) |
Στη μελέτη, συνολικά 56 ανεπιθύμητες ενέργειες σε 43 από τους 81 ασθενείς και συνολικά 80 σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε 48 ασθενείς αναφέρθηκαν μετά από έκθεση στο Esperoct.
Σε 31 από τους 59 PUPs χωρίς αναστολείς, έχει παρατηρηθεί προσωρινά μειωμένη IR του παράγοντα VIII μετά από έκθεση στο Esperoct. Υπήρξαν 17 PUPs με συνεχόμενες μετρήσεις μειωμένης IR, όλα αυτά τα άτομα είχαν αντισώματα IgG έναντι PEG. Δεν μπορεί να αποκλειστεί η συσχέτιση των αντισωμάτων έναντι PEG με τη χαμηλή IR.
Κλινική αποτελεσματικότητα του Esperoct στη θεραπεία αιμορραγικών επεισοδίων και κατά τη διάρκεια της θεραπείας κατ’ επίκληση
Η αποτελεσματικότητα του Esperoct στη θεραπεία αιμορραγικών επεισοδίων καταδείχτηκε για PTPs όλων των ηλικιακών ομάδων. Η συντριπτική πλειοψηφία των αιμορραγιών που αντιμετωπίστηκαν με Esperoct ήταν ήπιας/μέτριας σοβαρότητας.
Το συνολικό ποσοστό επιτυχίας της αιμόστασης για τη θεραπεία των αιμορραγιών σε PTPs ήταν 84,4%. Τα ποσοστά επιτυχημένης αιμόστασης ανά ηλικιακή ομάδα σε PTPs ήταν 89,4% (0−5 έτη), 82,6% (6−11 έτη), 78,9% (12−17 έτη) και 84,9% (≥ 18 έτη), αντίστοιχα, ενώ το 94,2% όλων των αιμορραγιών αντιμετωπίστηκαν με 1−2 ενέσεις.
Η αποτελεσματικότητα του Esperoct στη θεραπεία αιμορραγικών επεισοδίων δείχθηκε σε PUPs
< 6 ετών. Το συνολικό ποσοστό αιμοστατικής επιτυχίας ήταν 91,9%. και το 93,3% των αιμορραγιών που αντιμετωπίστηκαν επιτυχώς αντιμετωπίστηκαν με 1−2 ενέσεις.
Στην πιλοτική μελέτη, 12 ασθενείς ηλικίας άνω των 18 ετών επέλεξαν να παραμείνουν σε θεραπεία κατ’ επίκληση. Σε αυτούς τους ασθενείς, αντιμετωπίστηκαν 1.270 αιμορραγίες με μέση θεραπευτική δόση 37,5 IU/kg (20−75 IU/kg). Το 97% του συνόλου των αιμορραγιών αντιμετωπίστηκαν αποτελεσματικά με 1-2 ενέσεις Esperoct.
Κλινική αποτελεσματικότητα του Esperoct κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης
Η αιμοστατική επίδραση του Esperoct σε χειρουργικές επεμβάσεις αξιολογήθηκε σε τέσσερις μελέτες, εκ των οποίων η μία ήταν εξειδικευμένη χειρουργική μελέτη.
Στην εξειδικευμένη χειρουργική μελέτη, πραγματοποιήθηκαν 49 μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις σε 35 έφηβους και ενήλικες ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία. Την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης, οι ασθενείς έλαβαν προεγχειρητικά μέση δόση 55,7 IU/kg (εύρος: 27,2−86,2 IU/kg) και η μέση μετεγχειρητική δόση ήταν 30,7 IU/kg (εύρος: 10,1−58,8 IU/kg). Το συνολικό ποσοστό επιτυχημένης αιμόστασης του Esperoct κατά τη διάρκεια μείζονος χειρουργικής επέμβασης ήταν 95,9%, με την αιμοστατική αποτελεσματικότητα να αξιολογείται ως εξαιρετική ή καλή σε 47 από τις 49 μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις που πραγματοποιήθηκαν.
Σε δύο μελέτες με παιδιά που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία (ηλικίας < 12 ετών), 24 ασθενείς υποβλήθηκαν σε 46 χειρουργικές επεμβάσεις, εκ των οποίων μόνο 1 χειρουργική επέμβαση κατηγοριοποιήθηκε ως μείζων, με επιτυχή αιμοστατική ανταπόκριση. Οι ήσσονες χειρουργικές επεμβάσεις σε αυτούς τους ασθενείς ήταν χωρίς επιπλοκές, παρόλο που η αποτελεσματικότητα της αιμόστασης και τα επίπεδα FVIII δεν παρακολουθήθηκαν κατά τη διάρκεια αυτών των χειρουργικών επεμβάσεων. Σε 26 παιδιά που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία (ηλικίας < 6 ετών) στη μελέτη PUP, αναφέρθηκε επιτυχής αιμοστατική επίδραση και για τις 4 μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις και για τις 25 από τις 30 ήσσονες χειρουργικές επεμβάσεις. Το Esperoct χορηγήθηκε κατά την κρίση των ερευνητών σύμφωνα με τις δοσολογικές συστάσεις.
Συνολικά, 129 φαρμακοκινητικά (ΦΚ) προφίλ εφάπαξ δόσης Esperoct αξιολογήθηκαν σε 86 ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων 24 παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 0 έως κάτω των 12 ετών).
Όλες οι φαρμακοκινητικές μελέτες με το Esperoct διεξήχθησαν σε ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α (παράγοντας VIII < 1%) που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία. Οι
ασθενείς έλαβαν μία εφάπαξ δόση 50 IU/kg και συλλέχθηκαν δείγματα αίματος πριν από τη χορήγηση και σε πολλαπλά χρονικά σημεία έως και 96 ώρες μετά τη χορήγηση.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής του Esperoct ήταν 1,6 φορές μεγαλύτερος σε σύγκριση με τα προϊόντα μη πεγκυλιωμένου παράγοντα VIII σε ενήλικες.
Φαρμακοκινητικές παράμετροι
Αξιολογήθηκαν συνολικά 108 φαρμακοκινητικά προφίλ εφάπαξ δόσης 50 IU/kg Esperoct σε
69 ασθενείς. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της εφάπαξ δόσης είναι συγκρίσιμες μεταξύ μικρών παιδιών (0 έως κάτω των 6 ετών) και μεγαλύτερων παιδιών (6 έως κάτω των 12 ετών) και μεταξύ εφήβων (12 έως 17 ετών) και ενηλίκων (18 ετών και άνω).
Όπως αναμενόταν, η αυξητική ανάκτηση φαίνεται να είναι χαμηλότερη ενώ η κάθαρση προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος φαίνεται να είναι υψηλότερη στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες και τους εφήβους. Γενικά, παρατηρήθηκε μια τάση αύξησης της αυξητικής ανάκτησης και μείωσης της κάθαρσης (ml/h/kg) με την ηλικία. Αυτό αντιστοιχεί σε υψηλότερο όγκο κατανομής ανά κιλό σωματικού βάρους στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες (πίνακας 6).
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της εφάπαξ δόσης που προσδιορίστηκαν μετά από 28 εβδομάδες προφυλακτικής αγωγής με Esperoct ήταν σύμφωνες με τις αρχικές φαρμακοκινητικές παραμέτρους.
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι εφάπαξ δόσης του Esperoct αναφέρονται στον πίνακα 6.
Πίνακας 6 Φαρμακοκινητικές παράμετροι εφάπαξ δόσης Esperoct 50 IU/kg σε PTPs ανά ηλικία με τη χρήση ανάλυσης με χρωμογόνο (γεωμετρικός μέσος όρος [CV%])| ΦΚ Παράμετρος | 0 έως κάτω των 6 ετών (N=13) | 6 έως κάτω των 12 ετών (N=11) | 12 έως κάτωτων 18 ετών(N=3) | 18 ετών και άνω(N=42) |
| Αριθμός προφίλ | 13 | 11 | 5 | 79 |
| Αυξητική ανάκτηση (IU/dl) ανά (IU/kg)α | 1,80 (29) | 1,99 (25) | 2,79 (12) | 2,63 (22) |
| Μέγιστη δραστικότητα παράγοντα VIII (IU/dl)α | 101,2 (28) | 119,6 (25) | 133,2 (9) | 134,4 (23) |
| t1/2 (ώρες) | 13,6 (20) | 14,2 (26) | 15,8 (43) | 19,9 (34) |
| AUCinf (IU*ώρα/dl) | 2 147 (47) | 2 503 (42) | 3 100 (44) | 3 686 (35) |
| CL (ml/ώρα/kg) | 2,6 (45) | 2,4 (40) | 1,5 (43) | 1,4 (32) |
| Vss (ml/kg) | 44,2 (34) | 41,2 (25) | 33,4 (10) | 37,7 (27) |
| MRT (ώρες) | 17,0 (22) | 17,3 (31) | 21,7 (45) | 25,2 (29)β |
Συντομογραφίες: AUC = περιοχή κάτω από το προφίλ χρόνου δραστικότητας παράγοντα VIII, t1/2 = τελικός χρόνος ημίσειας ζωής, MRT = μέσος χρόνος παραμονής, CL = κάθαρση, Vss = όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση.
α Η αυξητική ανάκτηση και ο παράγοντας VIII αξιολογήθηκαν 30 λεπτά μετά από τη χορήγηση σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω και 60 λεπτά μετά από τη χορήγηση (πρώτο δείγμα) σε παιδιά κάτω των 12 ετών.
β Υπολογισμός βάσει 67 προφίλ.
Στην παιδιατρική δοκιμή PUP, η IR αξιολογήθηκε σε 46 ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών μετά την πρώτη χορήγηση, με γεωμετρικό μέσο όρο (CV%) 1,76 (34) [IU/dl]/[IU/kg]. Σε 17 από τους 59 PUPs χωρίς αναστολείς, διαδοχικές μετρήσεις (δηλ. 2 ή περισσότερες) προσωρινά μειωμένης IR συνέβησαν σε διάστημα 5 έως 10 ημερών έκθεσης (βλ. παράγραφο 4.4 για περισσότερες λεπτομέρειες).
Η μέση κατώτατη δραστικότητα του FVIII για PTPs και PUPs ανά ηλικία, συνοψίζεται στον πίνακα 7.
Πίνακας 7 Εκτιμώμενη μέση κατώτατη δραστηριότητα FVIII σε PTPs και PUPs ανά ηλικία| Κατώτατη δραστηριότητα FVIII | PTPsΠροφύλαξη με60 IU/kg Esperoct δύο φορές εβδομαδιαίως | PTPsΠροφύλαξη με 50 IU/kg Esperoct κάθε 4η ημέρα | PUPsΠροφύλαξη με 60 IU/kg Esperoct δύο φορές εβδομαδιαίως | ||
| Ηλικιακές ομάδες κατάτην έναρξη | 0-5 έτη | 6-11 έτη | 12-17 έτη | ≥ 18 έτη | 0-5 έτη |
| Αριθμός ασθενών πουσυνέβαλαν στην ανάλυση | 31 | 34 | 23 | 143 | 81 |
| Αριθμός κατώτατων τιμών που συμπεριλήφθηκαν στηνανάλυση | 144 | 161 | 112 | 722 | 355 |
| Αριθμός κατώτατων τιμών κάτω από τοLLOQ | 62 | 43 | 16 | 107 | 128a |
| Αποτελέσματα μεικτού μοντέλουβ:Μέση κατώτατη δραστικότητα FVIII (IU/dl)95% CI | |||||
| 1,2 | 2,0 | 2,7 | 3,0 | 1,5 | |
| 0,8, 1,6 | 1,5, 2,7 | 1,8, 4,0 | 2,6, 3,5 | 1,1, 1,9 | |
Συντομεύσεις: LLOQ = κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης
α Δραστικότητες πλάσματος κάτω από το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης (LLOQ) των 0.009 IU/ml ορίστηκαν στο ήμισυ του LLOQ (0,0045 IU/ml).
β Μικτό μοντέλο στις δραστικότητες του FVIII πλάσματος με λογαριθμική μετατροπή, με την ηλικιακή ομάδα ως σταθερή επίδραση και τον ασθενή ως τυχαία επίδραση. Γίνεται ξεχωριστή μοντελοποίηση για κάθε θεραπεία προφύλαξης (δηλ. για κάθε συχνότητα χορήγησης δόσης). Το κατώτερο επίπεδο παρουσιάζεται με μετατροπή πίσω στη φυσική κλίμακα.
Μόνο οι μετρήσεις πριν από τη χορήγηση δόσης που συλλέγονται σε σταθερή κατάσταση για τη δεδομένη θεραπεία προφύλαξης περιλαμβάνονται στις αναλύσεις.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - ESPEROCT 2000 IU
Κόνις
Χλωριούχο νάτριο L-Ιστιδίνη Σακχαρόζη (E 473)
Πολυσορβικό 80 (E 433) L-Μεθειονίνη
Διϋδρικό χλωριούχο ασβέστιο
Υδροξείδιο νατρίου (για ρύθμιση του pH) (E 524) Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH) (E 507)
Διαλύτης
Χλωριούχο νάτριο Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή να γίνεται ανασύστασή του με άλλα ενέσιμα διαλύματα εκτός του παρεχόμενου διαλύτη χλωριούχου νατρίου.
Το ανασυσταμένο προϊόν δε θα πρέπει να χορηγείται στο ίδιο σωληνάκι ή στον ίδιο περιέκτη με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Μη ανοιγμένο φιαλίδιο (πριν την ανασύσταση):
3 χρόνια όταν φυλάσσεται σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).
Κατά τη διάρκεια ζωής, το προϊόν μπορεί να φυλάσσεται:
-
σε θερμοκρασία δωματίου (≤ 30 °C) για μία περίοδο όχι μεγαλύτερη του 1 χρόνου
ή
-
σε θερμοκρασία μεγαλύτερη από τη θερμοκρασία δωματίου (> 30 °C έως 40 °C) για μία περίοδο όχι μεγαλύτερη των 3 μηνών
Εφόσον το προϊόν έχει φυλαχθεί εκτός ψυγείου, δεν πρέπει να επιστρέφεται για φύλαξη στο ψυγείο.
Καταγράψτε τον χρόνο έναρξης της φύλαξης εκτός ψυγείου και τη θερμοκρασία φύλαξης στο περιθώριο που υπάρχει επάνω στο κουτί.
Μετά την ανασύσταση (500 IU, 1 000 IU, 1 500 IU, 2 000 IU, 3 000 IU)
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχουν αποδειχθεί για:
-
24 ώρες όταν φυλάσσεται σε ψυγείο (2 °C - 8 °C) ή
-
4 ώρες στους ≤ 30 °C ή
-
1 ώρα μεταξύ > 30 °C και 40 °C, μόνο εάν το προϊόν φυλάχθηκε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη από τη θερμοκρασία δωματίου (> 30 °C έως 40 °C) πριν από την ανασύσταση για διάστημα όχι μεγαλύτερο των 3 μηνών.
Μετά την ανασύσταση (4 000 IU, 5 000 IU)
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχουν αποδειχθεί για:
-
24 ώρες όταν φυλάσσεται σε ψυγείο (2 °C - 8 °C) ή
-
4 ώρες στους ≤ 30 °C
Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την ανασύσταση. Εάν δε χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη των χρηστών και κανονικά δε συνιστάται η φύλαξη για διάστημα μεγαλύτερο από το παραπάνω αναφερόμενο, εκτός εάν η ανασύσταση έχει λάβει χώρα σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
Το ανασυσταμένο διάλυμα θα πρέπει να φυλάσσεται στο φιαλίδιο.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως. Ισχύει για τις 500 IU, 1 000 IU, 1 500 IU, 2 000 IU, 3 000 IU
Για τη φύλαξη σε θερμοκρασία δωματίου (≤ 30 °C ή έως 40 °C) και τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Ισχύει για τις 4 000 IU, 5 000 IU
Για τη φύλαξη σε θερμοκρασία δωματίου (≤ 30 °C) και τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Κάθε συσκευασία Esperoct περιέχει:
-
1 γυάλινο φιαλίδιο (τύπου Ι) με κόνι κλεισμένο με ελαστικό πώμα χλωροβουτυλίου, ένα σφράγισμα από αλουμίνιο με ένα πλαστικό αποσπώμενο πώμα
-
1 στείρο προσαρμογέα φιαλιδίου για ανασύσταση
-
1 προγεμισμένη σύριγγα διαλύτη των 4 ml με ανασχετικό (πολυπροπυλένιο), ένα ελαστικό έμβολο (βρωμοβουτύλιο) και ένα ελαστικό πώμα άκρου (βρωμοβουτύλιο).
-
1 ράβδο εμβόλου (πολυπροπυλένιο).
και άλλος χειρισμός
Το Esperoct προορίζεται για ενδοφλέβια χορήγηση μετά από ανασύσταση της κόνεως με τον διαλύτη που παρέχεται στη σύριγγα. Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα μοιάζει με διαυγές και άχρωμο υγρό χωρίς ορατά σωματίδια. Το ανασυσταμένο φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για στερεά σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Το διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές και άχρωμο. Μη χρησιμοποιείτε διαλύματα που είναι θολά ή στα οποία έχουν σχηματιστεί ιζήματα.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. φύλλο οδηγιών χρήσης.
Ο ρυθμός χορήγησης πρέπει να καθορίζεται ανάλογα με το επίπεδο άνεσης του ασθενή σε διάστημα περίπου 2 λεπτών.
Θα χρειαστείτε επίσης ένα σετ έγχυσης (σωληνάκι και βελόνα με πεταλούδα), στείρα τολύπια αλκοόλης, γάζες και επιθέματα. Αυτές οι συσκευές δεν περιλαμβάνονται στη συσκευασία του Esperoct.
Πάντοτε να χρησιμοποιείτε άσηπτη τεχνική. Απόρριψη
Μετά την ένεση, απορρίψτε με ασφάλεια τη σύριγγα με το σετ έγχυσης και το φιαλίδιο με τον προσαρμογέα φιαλιδίου.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.