EVIPLERA F.C.TAB (200+25+245)MG/TAB

Αντι-ιικά για τη θεραπεία λοιμώξεων από HIV, συνδυασμοί Αμέσως δρώντα αντι-ιικά

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το φάρμακο είναι στη λίστα ασφάλισης

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΙΑΤΡΩΝ ΜΟΝΑΔΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΜΕ ΣΥΜΦΩΝΗ ΓΝΩΜΗ ΚΕΕΛΠΝΟ.ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΑΓΩΓΗ.ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΟΝΟ ΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΕΙΑ ΝΟΣ.

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

EVIPLERA F.C.TAB (200+25+245)MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

GILEAD SCIENCES IRELAND UC, CO. CORK, IRELAND

Τελευταία ενημέρωση SmPC

9/12/2025

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - EVIPLERA 00+25+245

Ενδείξεις

Το Eviplera ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων που έχουν μολυνθεί από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1) χωρίς γνωστές μεταλλάξεις σχετιζόμενες με την αντοχή στην κατηγορία των μη νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI), στο tenofovir ή στην emtricitabine και με ιικό φορτίο HIV-1 RNA ≤100.000 αντίγραφα/ml (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).

Γονοτυπική δοκιμασία ελέγχου αντοχής ή/και δεδομένα αντοχής ιστορικού θα πρέπει να καθοδηγούν τη χρήση του Eviplera (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Δοσολογία

Την έναρξη του Eviplera πρέπει να αναλαμβάνει γιατρός με εμπειρία στο χειρισμό της λοίμωξης από τον ιό HIV.

Δοσολογία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση Eviplera είναι ένα δισκίο λαμβανόμενο από του στόματος, μία φορά ημερησίως. Το Eviplera πρέπει να λαμβάνεται μαζί με την τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).

Όταν κρίνεται σκόπιμη η διακοπή της αγωγής με κάποιο από τα συστατικά του Eviplera ή όταν απαιτείται τροποποίηση των δόσεων, διατίθενται μεμονωμένα σκευάσματα της emtricitabine, της υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης και του tenofovir disoproxil. Παρακαλώ, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα φαρμακευτικά αυτά προϊόντα.

Εάν ένας ασθενής παραλείψει κάποια δόση του Eviplera εντός 12 ωρών από την κανονική ώρα λήψης της δόσης, ο ασθενής πρέπει να πάρει το Eviplera μαζί με την τροφή όσο το δυνατό γρηγορότερα και να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα. Εάν ένας ασθενής παραλείψει κάποια δόση του Eviplera για περισσότερο από 12 ώρες, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε, αλλά απλά να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα.

Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό εντός 4 ωρών από τη λήψη του Eviplera, πρέπει να πάρει ένα άλλο δισκίο Eviplera μαζί με την τροφή. Εάν ένας ασθενής κάνει εμετό αφού περάσουν περισσότερο από 4 ώρες μετά τη λήψη του Eviplera, δεν χρειάζεται να πάρει άλλη δόση Eviplera μέχρι την επόμενη τακτικά προγραμματισμένη δόση.

Αναπροσαρμογή της δόσης

Εάν το Eviplera συγχορηγείται με ριφαμπουτίνη, συνιστάται να λαμβάνεται ένα πρόσθετο δισκίο ριλπιβιρίνης των 25 mg την ημέρα ταυτόχρονα με το Eviplera, για τη διάρκεια της συγχορήγησης ριφαμπουτίνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Το Eviplera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών. Το Eviplera πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η θεραπεία με το Eviplera είχε ως αποτέλεσμα μια πρώιμη μικρή αύξηση των μέσων επιπέδων κρεατινίνης ορού, η οποία παρέμεινε σταθερή με την πάροδο του χρόνου και δεν θεωρείται κλινικά σημαντική (βλ. παράγραφο 4.8).

Περιορισμένα δεδομένα από κλινικές μελέτες υποστηρίζουν την μία φορά ημερησίως δοσολογία του Eviplera σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) 50–80 ml/min). Ωστόσο, τα μακροπρόθεσμα δεδομένα ασφάλειας για τα συστατικά emtricitabine και tenofovir disoproxil του Eviplera δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία το Eviplera πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν τα ενδεχόμενα οφέλη από την θεραπεία υπερέχουν των ενδεχόμενων κινδύνων (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Το Eviplera, δεν συνιστάται για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl

Ηπατική δυσλειτουργία

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του Eviplera σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh-Turcotte (CPT) Βαθμολογία A ή B). Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Eviplera σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Eviplera πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Eviplera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Βαθμολογία C).

Συνεπώς, το Eviplera δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Αν το Eviplera διακοπεί σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV), οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ένδειξη έξαρσης της ηπατίτιδας (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eviplera σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Κύηση

Κατά τη διάρκεια της κύησης παρατηρήθηκαν χαμηλότερες εκθέσεις της ριλπιβιρίνης (ενός από τα συστατικά του Eviplera), συνεπώς θα πρέπει να παρακολουθείται στενά το ιικό φορτίο. Εναλλακτικά, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο της αλλαγής σε άλλη αντιρετροϊική αγωγή (βλ. παραγράφους 4.4, 4.6, 5.1 και 5.2).

Τρόπος χορήγησης

Το Eviplera πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος, μία φορά ημερησίως μαζί με την τροφή

(βλ. παράγραφο 5.2). Συνιστάται το Eviplera να καταπίνεται ολόκληρο με νερό. Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο δεν πρέπει να μασιέται, να σπάζεται ή να διασπάται διότι κάτι τέτοιο θα μπορούσε να επηρεάσει την απορρόφηση του Eviplera.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Το Eviplera δεν πρέπει να συγχορηγείται με τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς ενδέχεται να συμβούν σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (λόγω επαγωγής του ενζύμου κυτόχρωμα P450 [CYP]3A ή αύξησης του γαστρικού pH), οι οποίες μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα την απώλεια της θεραπευτικής δράσης του Eviplera:

τα αντιεπιληπτικά καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη
τα αντιμυκοβακτηριακά ριφαμπικίνη, ριφαπεντίνη
αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, όπως ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη, λανσοπραζόλη, παντοπραζόλη, ραμπεπραζόλη
το συστηματικό γλυκοκορτικοειδές δεξαμεθαζόνη, με την εξαίρεση της θεραπείας με εφάπαξ δόση
St. John’s wort (Hypericum perforatum)

Προειδοποιήσεις

Ιολογική αποτυχία και ανάπτυξη αντοχής

Το Eviplera δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με προηγούμενη ιολογική αποτυχία σε οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊική θεραπεία. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να δικαιολογούν τη χρήση σε ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία NNRTI. Δοκιμασία ελέγχου αντοχής ή/και δεδομένα αντοχής ιστορικού θα πρέπει να καθοδηγούν τη χρήση του Eviplera (βλ. παράγραφο 5.1).

Στη συγκεντρωτική ανάλυση αποτελεσματικότητας από τις δύο κλινικές μελέτες Φάσης III (C209 [ECHO] και C215 [THRIVE]) για 96 εβδομάδες, οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με emtricitabine/tenofovir disoproxil + ριλπιβιρίνη με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης

HIV-1 RNA >100.000 αντίγραφα/ml είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο ιολογικής αποτυχίας (17,6% με ριλπιβιρίνη έναντι 7,6% με efavirenz) σε σύγκριση με ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης HIV-1 RNA ≤100.000 αντίγραφα/ml (5,9% με ριλπιβιρίνη έναντι 2,4% με efavirenz). Το ποσοστό ιολογικής αποτυχίας στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με emtricitabine/tenofovir disoproxil + ριλπιβιρίνη κατά την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 96 ήταν 9,5% και 11,5% αντίστοιχα, και 4,2% και 5,1% στο σκέλος emtricitabine/tenofovir disoproxil

+ efavirenz. Η διαφορά στο ποσοστό νέων ιολογικών αποτυχιών από την ανάλυση της εβδομάδας 48 έως την εβδομάδα 96 μεταξύ των σκελών ριλπιβιρίνης και efavirenz δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Οι ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης HIV-1 RNA >100.000 αντίγραφα/ml που παρουσίασαν ιολογική αποτυχία εμφάνισαν υψηλότερο ποσοστό ανάπτυξης αντοχής στη θεραπεία από ότι η κατηγορία των NNRTI. Περισσότεροι ασθενείς που απέτυχαν ιολογικά με τη ριλπιβιρίνη παρά που απέτυχαν ιολογικά με το efavirenz ανέπτυξαν αντοχή σχετιζόμενη με τη λαμιβουδίνη/emtricitabine (βλ. παράγραφο 5.1).

Καρδιαγγειακές επιδράσεις

Σε υπερθεραπευτικές δόσεις (75 mg και 300 mg μία φορά ημερησίως), η ριλπιβιρίνη συσχετίστηκε με επιμήκυνση του διαστήματος QTc στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Η ριλπιβιρίνη, στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά ημερησίως, δεν συσχετίζεται με κλινικά σχετιζόμενη επίδραση στο QTc. Το Eviplera πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν γνωστό κίνδυνο για Torsade de Pointes.

Συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Το Eviplera δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν emtricitabine, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide ή άλλα ανάλογα κυτιδίνης, όπως η λαμιβουδίνη (βλ. παράγραφο 4.5). Το Eviplera δεν πρέπει να συγχορηγείται με υδροχλωρική ριλπιβιρίνη εκτός εάν χρειάζεται για αναπροσαρμογή της δόσης με τη ριφαμπουτίνη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5). Το Eviplera δεν πρέπει να συγχορηγείται με adefovir dipivoxil (βλ. παράγραφο 4.5).

Η συγχορήγηση του Eviplera με διδανοσίνη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5). Νεφρική δυσλειτουργία

Το Eviplera δεν συνιστάται για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl

<50 ml/min). Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία απαιτούν αναπροσαρμογή του δοσολογικού μεσοδιαστήματος της emtricitabine και του tenofovir disoproxil, η οποία δεν μπορεί να επιτευχθεί με το δισκίο συνδυασμού (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Η χρήση του Eviplera πρέπει να αποφεύγεται με ταυτόχρονη ή πρόσφατη χρήση νεφροτοξικού φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. παράγραφο 4.5). Αν η συγχορήγηση του Eviplera με νεφροτοξικούς παράγοντες είναι αναπόφευκτη, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται σε εβδομαδιαία βάση (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Περιπτώσεις οξείας νεφρικής έκπτωσης μετά την έναρξη υψηλής δόσης ή πολλαπλών μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με tenofovir disoproxil και με παράγοντες κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία. Εάν το Eviplera συγχορηγείται με ένα ΜΣΑΦ, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται επαρκώς.

Νεφρική έκπτωση, νεφρική δυσλειτουργία, αυξημένη κρεατινίνη, υποφωσφαταιμία και κεντρική σωληναριοπάθεια (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Fanconi), έχουν αναφερθεί στην κλινική πράξη με τη χρήση του tenofovir disoproxil (βλ. Παράγραφο 4.8).

Συνιστάται ο υπολογισμός της CrCl σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της αγωγής με Eviplera ως επίσης και η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (CrCl και φώσφορος ορού) μετά από δύο έως τέσσερις εβδομάδες αγωγής, μετά από τρεις μήνες αγωγής και στη συνέχεια κάθε τρεις έως έξι μήνες σε ασθενείς χωρίς νεφρικούς παράγοντες κινδύνου. Σε ασθενείς με κίνδυνο για νεφρική δυσλειτουργία, απαιτείται συχνότερη παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Αν τα επίπεδα φωσφόρου ορού είναι <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ή η CrCl μειωθεί σε <50 ml/min σε οποιονδήποτε ασθενή λαμβάνει Eviplera, η νεφρική λειτουργία πρέπει να επαναξιολογείται εντός μίας εβδομάδας, συμπεριλαμβανομένων και μετρήσεων των συγκεντρώσεων γλυκόζης αίματος, καλίου αίματος και γλυκόζης ούρων (βλ. παράγραφο 4.8, κεντρική σωληναριοπάθεια). Δεδομένου ότι το Eviplera είναι ένα προϊόν συνδυασμού και το δοσολογικό μεσοδιάστημα των επιμέρους συστατικών δεν μπορεί να αλλάξει, η θεραπεία με το Eviplera πρέπει να διακοπεί σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη CrCl μειωμένη σε <50 ml/min ή μείωση του φωσφόρου ορού σε <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Η διακοπή της θεραπείας με το Eviplera θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη στην περίπτωση προοδευτικής μείωσης της νεφρικής λειτουργίας όταν δεν έχει αναγνωριστεί κάποια άλλη αιτία. Όταν κρίνεται σκόπιμη η διακοπή της αγωγής με κάποιο από τα συστατικά του Eviplera ή όταν απαιτείται τροποποίηση των δόσεων, διατίθενται μεμονωμένα σκευάσματα της emtricitabine, της υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης και του tenofovir disoproxil.

Επιδράσεις στα οστά

Μια υπομελέτη απορροφησιομετρίας διπλοενεργειακών φωτονίων (DXA) και για τις δύο μελέτες Φάσης III (C209 και C215) διερεύνησε την επίδραση της ριλπιβιρίνης σε σύγκριση με μάρτυρα, στη συνολική αγωγή και κατά την αγωγή υποβάθρου, στις μεταβολές στην ολόσωμη οστική πυκνότητα (ΟΠ) και στην οστική μάζα (ΟΜ) κατά την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 96. Οι υπομελέτες DXA κατέδειξαν ότι μικρές αλλά στατιστικά σημαντικές μειώσεις από την έναρξη της μελέτης στην ολόσωμη ΟΠ και ΟΜ ήταν παρόμοιες για τη ριλπιβιρίνη και το μάρτυρα κατά την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 96. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στην ολόσωμη ΟΠ ή ΟΜ για τη ριλπιβιρίνη σε σύγκριση με το μάρτυρα στο συνολικό πληθυσμό ή σε εκείνους τους ασθενείς που λάμβαναν βασική αγωγή που συμπεριλάμβανε το tenofovir disoproxil.

Οστικές διαταραχές, όπως οστεομαλακία, οι οποίες μπορούν να εκδηλωθούν ως επίμονο ή επιδεινούμενο οστικό άλγος και να συμβάλουν, όχι συχνά, σε κατάγματα, ενδεχομένως να συνδέονται με επαγόμενη από το tenofovir disoproxil κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.8).

Μειώσεις της ΟΠ έχουν παρατηρηθεί με το tenofovir disoproxil σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας έως και 144 εβδομάδων σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV ή τον ιό HBV. Αυτές οι μειώσεις της ΟΠ γενικά βελτιώθηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Σε άλλες μελέτες (προοπτικές και συγχρονικές), οι πιο έντονες μειώσεις στην ΟΠ παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με tenofovir disoproxil ως μέρος ενός θεραπευτικού σχήματος που περιείχε ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης (PI). Γενικά, λαμβανομένων υπόψη των οστικών διαταραχών που συνδέονται με το tenofovir disoproxil και των περιορισμένων μακροπρόθεσμων δεδομένων για την επίδραση του tenofovir disoproxil στην υγεία των οστών και στον κίνδυνο καταγμάτων, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικά θεραπευτικά σχήματα για ασθενείς με οστεοπόρωση ή με ιστορικό καταγμάτων των οστών.

Επί υπόνοιας ή ανίχνευσης οστικών διαταραχών πρέπει να διενεργείται η κατάλληλη εξέταση. Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό της ηπατίτιδας Β ή C

Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C οι οποίοι λαμβάνουν αντιρετροϊική αγωγή έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Οι γιατροί πρέπει να ανατρέχουν στις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες των αγωγών κατά του HIV για τη βέλτιστη διαχείριση της HIV λοίμωξης σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον HBV.

Σε περίπτωση συγχορήγησης αντιιικής αγωγής για ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλώ, ανατρέξτε επίσης στις σχετικές με τα φαρμακευτικά αυτά προϊόντα Περιλήψεις Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eviplera όσον αφορά την αντιμετώπιση της χρόνιας HBV λοίμωξης δεν έχουν αποδειχθεί. Η emtricitabine και το tenofovir μεμονωμένα και σε συνδυασμό έχουν επιδείξει δράση κατά του ιού HBV σε φαρμακοδυναμικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1).

Η διακοπή της αγωγής με Eviplera σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό της ηπατίτιδας Β μπορεί να συσχετισθεί με σοβαρές, οξείες εξάρσεις ηπατίτιδας. Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό της ηπατίτιδας Β που διακόπτουν το Eviplera, πρέπει να παρακολουθούνται στενά με κλινικό και εργαστηριακό επακόλουθο έλεγχο για τουλάχιστον αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της αγωγής. Εάν χρειάζεται, μπορεί να δικαιολογείται η συνέχιση της θεραπείας για ηπατίτιδα B. Σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο ή κίρρωση, η διακοπή της θεραπείας δεν συνιστάται, εφόσον η έξαρση της ηπατίτιδας μετά τη θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε έλλειψη ηπατικής αντιρρόπησης.

Ηπατική νόσος

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eviplera σε ασθενείς με σημαντικές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές δεν έχουν αποδειχθεί. Η φαρμακοκινητική της emtricitabine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η emtricitabine δεν μεταβολίζεται σημαντικά από τα ηπατικά ένζυμα, έτσι η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας θα πρέπει να είναι περιορισμένη. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για την υδροχλωρική ριλπιβιρίνη σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (CPT Βαθμολογία A ή B). Η υδροχλωρική ριλπιβιρίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Βαθμολογία C). Η φαρμακοκινητική του tenofovir έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης tenofovir disoproxil fumarate στους ασθενείς αυτούς.

Δεν είναι πιθανό να απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για το Eviplera σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Το Eviplera πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (CPT Βαθμολογία B) και δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Βαθμολογία C).

Κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊικής αγωγής (CART), ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας έχουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας και πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Σε περίπτωση επιδείνωσης της ηπατικής νόσου στην κατηγορία αυτή των ασθενών, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή ή η οριστική παύση της αγωγής.

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις

Περιπτώσεις σοβαρών δερματικών αντιδράσεων με συστηματικά συμπτώματα έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία με το Eviplera, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, εξανθημάτων συνοδευόμενων από πυρετό, φυσαλίδες, επιπεφυκίτιδα, αγγειοοίδημα, αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας ή/και ηωσινοφιλία. Αυτά τα συμπτώματα επιλύθηκαν αφού διακόπηκε το Eviplera. Μόλις παρατηρηθούν σοβαρές δερματικές ή/και βλεννογονικές αντιδράσεις,

το Eviplera πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η κατάλληλη αγωγή. Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι

Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά από έκθεση in utero

Νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα ενδέχεται να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε ποικίλο βαθμό, το οποίο είναι εντονότερο με τη σταβουδίνη, διδανοσίνη και ζιδοβουδίνη. Έχει αναφερθεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε HIV αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί in utero ή/και μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα· οι αναφορές αυτές αφορούσαν κυρίως τη θεραπεία με θεραπευτικά σχήματα που περιείχαν ζιδοβουδίνη. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν, είναι αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, ουδετεροπενία) και μεταβολικές διαταραχές (υψηλό επίπεδο γαλακτικού οξέος στο αίμα, υψηλό επίπεδο λιπάσης στο αίμα). Οι ενέργειες αυτές συχνά ήταν παροδικές. Έχουν αναφερθεί σπάνια νευρολογικές διαταραχές όψιμης έναρξης (υπερτονία, σπασμοί, μη φυσιολογική συμπεριφορά). Δεν είναι γνωστό επί του παρόντος, εάν τέτοιες

νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή μόνιμες. Τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για οποιοδήποτε παιδί που εκτέθηκε in utero σε νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα, το οποίο παρουσιάζει σοβαρά κλινικά ευρήματα αγνώστου αιτιολογίας, ιδίως νευρολογικά ευρήματα.

Τα ευρήματα αυτά δεν επηρεάζουν τις παρούσες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊικής θεραπείας σε έγκυες γυναίκες, προκειμένου να προληφθεί η κάθετη μετάδοση του ιού HIV.

Σύνδρομο Επανεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της CART, μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες ή/και εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jirovecii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία, όταν απαιτείται.

Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Οστεονέκρωση

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV ή/και μακράς διάρκειας έκθεση σε CART αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.

Ηλικιωμένοι

Το Eviplera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας πάνω από 65 ετών. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία, ως εκ τούτου απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία ηλικιωμένων ασθενών με το Eviplera (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Κύηση

Χαμηλότερες εκθέσεις της ριλπιβιρίνης παρατηρήθηκαν όταν η ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά ημερησίως ελήφθη κατά τη διάρκεια της κύησης. Στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ (C209 και C215), η χαμηλότερη έκθεση της ριλπιβιρίνης, παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της κύησης, συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο ιολογικής αποτυχίας, συνεπώς θα πρέπει να παρακολουθείται στενά το ιικό φορτίο (βλ. παραγράφους 4.6, 5.1 και 5.2). Εναλλακτικά, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο της αλλαγής σε άλλη αντιρετροϊική αγωγή.

Έκδοχα

Το Eviplera περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά νοσήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Το Eviplera περιέχει μια χρωστική που ονομάζεται sunset yellow aluminium lake (Ε110), η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Εφόσον το Eviplera περιέχει emtricitabine, υδροχλωρική ριλπιβιρίνη και tenofovir disoproxil, οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις έχουν αναγνωριστεί μεμονωμένα με αυτές τις δραστικές ουσίες

ενδέχεται να εμφανιστούν και με το Eviplera. Μελέτες αλληλεπιδράσεων με αυτές τις δραστικές ουσίες έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Η ριλπιβιρίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ή αναστέλλουν το CYP3A μπορούν επομένως να επηρεάσουν την κάθαρση της ριλπιβιρίνης (βλ. παράγραφο 5.2).

Αντενδείξεις συγχορήγησης

Η συγχορήγηση του Eviplera και των φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A έχει παρατηρηθεί ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις ριλπιβιρίνης στο πλάσμα, γεγονός που θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης του Eviplera (βλ. παράγραφο 4.3).

Η συγχορήγηση του Eviplera με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων έχει παρατηρηθεί ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (λόγω αύξησης του γαστρικού pH), γεγονός που θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης του Eviplera (βλ.

παράγραφο 4.3).

Μη συνιστώμενη συγχορήγηση

Το Eviplera δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν emtricitabine, tenofovir disoproxil ή tenofovir alafenamide. Το Eviplera δεν πρέπει να συγχορηγείται με υδροχλωρική ριλπιβιρίνη εκτός εάν χρειάζεται για αναπροσαρμογή της δόσης με τη ριφαμπουτίνη (βλ. παράγραφο 4.2).

Λόγω ομοιοτήτων με την emtricitabine, το Eviplera δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα ανάλογα της κυτιδίνης, όπως η λαμιβουδίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Το Eviplera δεν πρέπει να συγχορηγείται με το adefovir dipivoxil.

Διδανοσίνη

Η συγχορήγηση του Eviplera με διδανοσίνη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4 και Πίνακα 1).

Φαρμακευτικά προϊόντα που απεκκρίνονται από τη νεφρική οδό

Εφόσον η emtricitabine και το tenofovir απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς, η συγχορήγηση του Eviplera με φαρμακευτικά προϊόντα που ελαττώνουν τη νεφρική λειτουργία ή ανταγωνίζονται για την ενεργό σωληναριακή απέκκριση (π.χ. cidofovir) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της emtricitabine, του tenofovir ή/και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στον ορό.

Η χρήση του Eviplera πρέπει να αποφεύγεται με ταυτόχρονη ή πρόσφατη χρήση νεφροτοξικού φαρμακευτικού προϊόντος. Ορισμένα παραδείγματα συμπεριλαμβάνουν, αλλά χωρίς να περιορίζονται σε αυτά, αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη Β, φοσκαρνέτη, γκανσικλοβίρη, πενταμιδίνη, βανκομυκίνη, cidofovir ή ιντερλευκίνη-2 (που ονομάζεται επίσης και αλδεσλευκίνη).

Άλλοι NNRTIs

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του Eviplera με άλλους NNRTIs. Συγχορήγηση όπου συνιστάται προσοχή

Αναστολείς του ενζύμου κυτοχρώματος P450

Η συγχορήγηση του Eviplera με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τη δραστικότητα του ενζύμου CYP3A, έχει παρατηρηθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις ριλπιβιρίνης στο πλάσμα.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επιμηκύνουν το QT

Το Eviplera πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με ένα φαρμακευτικό προϊόν που έχει γνωστό κίνδυνο για Torsade de Pointes. Υπάρχουν περιορισμένες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη δυνατότητα φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της ριλπιβιρίνης και φαρμακευτικών προϊόντων που επιμηκύνουν το διάστημα QTc του ηλεκτροκαρδιογραφήματος. Σε μια

μελέτη σε υγιή άτομα, υπερθεραπευτικές δόσεις ριλπιβιρίνης (75 mg μία φορά ημερησίως και 300 mg

μία φορά ημερησίως) καταδείχθηκε ότι επιμηκύνουν το διάστημα QTc του ΗΚΓ (βλ. παράγραφο 5.1).

Υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης

Η ριλπιβιρίνη αναστέλλει την P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) in vitro (η IC⁵⁰ είναι 9,2 µM). Σε μια κλινική μελέτη, η ριλπιβιρίνη δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της διγοξίνης. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλεισθεί εντελώς ότι η ριλπιβιρίνη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταφέρονται από την P-gp τα οποία είναι πιο ευαίσθητα στην αναστολή της εντερικής P-gp (π.χ. ετεξιλική δαβιγατράνη).

Η ριλπιβιρίνη είναι ένας in vitro αναστολέας του μεταφορέα MATE-2K με IC⁵⁰ <2,7 nM. Οι κλινικές επιπτώσεις αυτού του ευρήματος είναι επί του παρόντος άγνωστες.

Άλλες αλληλεπιδράσεις

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Eviplera ή μεμονωμένων συστατικών του και συγχορηγούμενων προϊόντων παρατίθενται στον Πίνακα 1 παρακάτω (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑», η μείωση ως «↓» και καμία μεταβολή ως «↔»).

Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Eviplera ή μεμονωμένων συστατικών του και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Eviplera
ΑΝΤΙ-ΛΟΙΜΩΔΗ
Αντιρετροϊικά
Νουκλεοσιδικοί ή νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs/N[t]RTIs)
Διδανοσίνη/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Η συγχορήγηση του Eviplera με διδανοσίνη δεν συνιστάται(βλ. παράγραφο 4.4).Η αυξημένη συστηματική έκθεση στη διδανοσίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών συσχετιζόμενων με τη διδανοσίνη.Σπάνια, έχουν αναφερθεί παγκρεατίτιδα και γαλακτική οξέωση, ενίοτε μοιραία. Η συγχορήγηση του tenofovir disoproxil με διδανοσίνη σε δόση 400 mg ημερησίως συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του αριθμού κυττάρων CD4+, πιθανώς λόγω ενδοκυττάριας αλληλεπίδρασης εξ αιτίας της οποίας αυξήθηκε η φωσφορυλιωμένη (δηλ. η δραστική) διδανοσίνη. Μια μειωμένη δόση των 250 mg διδανοσίνης συγχορηγούμενης με θεραπεία tenofovir disoproxil συσχετίστηκε με αναφορές υψηλού ποσοστού ιολογικής αποτυχίας με τους διάφορους συνδυασμούς πουδοκιμάστηκαν για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HIV-1.
Διδανοσίνη (400 mg μία φορά ημερησίως)/ Ριλπιβιρίνη¹	Διδανοσίνη: AUC: ↑ 12%C^min: Δ/ΕCmax: ↔Ριλπιβιρίνη: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔
Διδανοσίνη/Tenofovir disoproxil	Η συγχορήγηση tenofovir disoproxil με διδανοσίνη οδηγεί σε 40–60% αύξηση της συστηματικής έκθεσης στη διδανοσίνη.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Eviplera
Αναστολείς πρωτεασών (PI) – ενισχυμένοι (με συγχορήγηση χαμηλής δόσης ritonavir)
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Η συγχορήγηση του Eviplera με ενισχυμένους με ritonavir PIs προκαλεί αύξηση στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (αναστολή των ενζύμων CYP3A).Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Atazanavir/Ritonavir/Ριλπιβιρίνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.
Atazanavir (300 mg μία φορά ημερησίως)/ Ritonavir (100 mg μία φορά ημερησίως)/ Tenofovir disoproxil (245 mg μία φορά ημερησίως)	Atazanavir: AUC: ↓ 25%C^max: ↓ 28%C^min: ↓ 26%Tenofovir: AUC: ↑ 37%C^max: ↑ 34%C^min: ↑ 29%
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.
Darunavir (800 mg μία φορά ημερησίως)/ Ritonavir (100 mg μία φορά ημερησίως)/ Ριλπιβιρίνη¹	Darunavir: AUC: ↔C^min: ↓ 11% ^Cmax^{: ↔}Ριλπιβιρίνη: AUC: ↑ 130%C^min: ↑ 178%C^max: ↑ 79%
Darunavir (300 mg μία φορά ημερησίως)/ Ritonavir (100 mg μία φορά ημερησίως)/ Tenofovir disoproxil(245 mg μία φορά ημερησίως)	Darunavir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↑ 22%C^min: ↑ 37%
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.
Lopinavir (400 mg δύο φορές ημερησίως)/ Ritonavir (100 mg δύο φορές ημερησίως)/ Ριλπιβιρίνη¹ (μαλακό καψάκιο)	Lopinavir: AUC: ↔C^min: ↓ 11% ^Cmax^{: ↔}Ριλπιβιρίνη: AUC: ↑ 52%C^min: ↑ 74%C^max: ↑ 29%
Lopinavir (400 mg δύο φορές ημερησίως)/ Ritonavir (100 mg δύο φορές ημερησίως)/ Tenofovir disoproxil (245 mg μία φορά ημερησίως)	Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ C^min: ↑ 51%

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Eviplera
Ανταγωνιστές CCR5
Maraviroc/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις από φάρμακο σε φάρμακο.Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Maraviroc/Ριλπιβιρίνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.
Maraviroc (300 mg δύο φορές ημερησίως)/ Tenofovir disoproxil (245 mg μία φορά ημερησίως)	AUC: ↔C^max: ↔Δεν μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις του tenofovir, δεν αναμένεται καμία επίδραση
Αναστολείς μεταφοράς της αλυσίδας της ιντεγκράσης
Raltegravir/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί	Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις από φάρμακο σε φάρμακο.Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Raltegravir/Ριλπιβιρίνη	Raltegravir: AUC: ↑ 9%C^min: ↑ 27%C^max: ↑ 10%Ριλπιβιρίνη: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔
Raltegravir (400 mg δύο φορές ημερησίως)/ Tenofovir disoproxil	Raltegravir:AUC: ↑ 49%C^12h: ↑ 3%C^max: ↑ 64%(ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης είναι άγνωστος)Tenofovir: AUC: ↓ 10%C^12h: ↓ 13%C^max: ↓ 23%

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Eviplera
Άλλοι αντιιικοί παράγοντες
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg μία φορά ημερησίως)/Emtricitabine/Rilpivirine/ Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg μία φορά ημερησίως)	Ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-331007⁴: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtricitabine: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Rilpivirine: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↔ C^min: ↑ 91%	Δεν συνιστάται αναπροσαρμογή της δόσης. Η αυξημένη έκθεση στο tenofovir θα μπορούσε να ενισχύσει τις σχετιζόμενες με το tenofovir disoproxil ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών διαταραχών. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. παράγραφο 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg μία φορά ημερησίως)/Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofovirdisoproxil(200 mg/25 mg/245 mg μία φορά ημερησίως)/	Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-331007⁴: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtricitabine: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Rilpivirine: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↑ 40%C^max: ↑ 44%C^min: ↑ 84%	Δεν συνιστάται αναπροσαρμογή της δόσης. Η αυξημένη έκθεση στο tenofovir θα μπορούσε να ενισχύσει τις σχετιζόμενες με το tenofovir disoproxil ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών διαταραχών. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Eviplera
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg μία φορά ημερησίως)⁵/ Rilpivirine/Emtricitabine(25 mg/200 mg μία φορά ημερησίως)⁶	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με το Eviplera.Αναμένεται: Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-331007⁴: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Voxilaprevir AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Rilpivirine: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Emtricitabine: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↑Cmax: ↑ C^min: ↑	Δεν συνιστάται αναπροσαρμογή της δόσης. Η αυξημένη έκθεση στο tenofovir θα μπορούσε να ενισχύσει τις σχετιζόμενες με το tenofovir disoproxil ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών διαταραχών. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Eviplera
Sofosbuvir/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Sofosbuvir (400 mg μία φορά ημερησίως)/ Rilpivirine (25 mg μία φορά ημερησίως)	Sofosbuvir: AUC: ↔C^max: ↑ 21%GS-331007⁴: AUC: ↔Cmax: ↔Rilpivirine: AUC: ↔Cmax: ↔ C^min: ↔
Sofosbuvir/Tenofovir disoproxil	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.
Ριμπαβιρίνη/Tenofovir disoproxil	Ριμπαβιρίνη: AUC: ↔Cmax: ↔ C^min: Δ/Ε	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Αντιιικοί παράγοντες για την αντιμετώπιση του ιού του έρπητα
Φαμσικλοβίρη/Emtricitabine	Φαμσικλοβίρη: AUC: ↔Cmax: ↔ C^min: Δ/ΕEmtricitabine: AUC: ↔Cmax: ↔ C^min: Δ/Ε	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Αντιμυκητιασικά
Κετοκοναζόλη/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Η συγχορήγηση του Eviplera με αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζόλης μπορεί να προκαλέσει αύξηση στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (αναστολή των ενζύμων CYP3A).Σε δόση 25 mg ριλπιβιρίνης, δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Κετοκοναζόλη (400 mg μία φορά ημερησίως)/ Ριλπιβιρίνη¹	Κετοκοναζόλη: AUC: ↓ 24%C^min: ↓ 66% ^Cmax^{: ↔}Ριλπιβιρίνη: AUC: ↑ 49%C^min: ↑ 76%C^max: ↑ 30%
Φλουκοναζόλη² Ιτρακοναζόλη²Ποσακοναζόλη² Βορικοναζόλη²
Κετοκοναζόλη/Tenofovir disoproxil	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Eviplera
Αντιμυκοβακτηριακά
Ριφαμπουτίνη/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Η συγχορήγηση είναι πιθανό να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή των ενζύμων CYP3A). Όταν το Eviplera συγχορηγείται με ριφαμπουτίνη, συνιστάται να λαμβάνεται ένα πρόσθετο δισκίο ριλπιβιρίνης των25 mg την ημέρα ταυτόχρονα με το Eviplera, για τη διάρκεια της συγχορήγησης ριφαμπουτίνης.
Ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά ημερησίως)/ Ριλπιβιρίνη³	Ριφαμπουτίνη:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔25-O-δεσακετυλ-ριφαμπουτίνη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά ημερησίως)/ Ριλπιβιρίνη (25 mg μία φορά ημερησίως)	Ριλπιβιρίνη: AUC: ↓ 42%C^min: ↓ 48%C^max: ↓ 31%
Ριφαμπουτίνη (300 mg μία φορά ημερησίως)/ Ριλπιβιρίνη (50 mg μία φορά ημερησίως)	Ριλπιβιρίνη:AUC: ↑ 16%C^min: ↔ C^max: ↑ 43%**σε σύγκριση με 25 mg μία φορά ημερησίως ριλπιβιρίνη μόνο
Ριφαμπουτίνη/Tenofovir disoproxil	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.
Ριφαμπικίνη/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Το Eviplera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τη ριφαμπικίνη, καθώς η συγχορήγηση είναι πιθανό να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή των ενζύμων CYP3A). Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα απώλεια της θεραπευτικής δράσης του Eviplera (βλ. παράγραφο 4.3).
Ριφαμπικίνη (600 mg μία φορά ημερησίως)/ Ριλπιβιρίνη¹	Ριφαμπικίνη:AUC: ↔C^min: Δ/Ε ^Cmax^{: ↔}25-δεσακετυλ-ριφαμπικίνη: AUC: ↓ 9%C^min: Δ/Ε ^Cmax^{: ↔}Ριλπιβιρίνη: AUC: ↓ 80%C^min: ↓ 89%C^max: ↓ 69%
Ριφαμπικίνη (600 mg μία φορά ημερησίως)/ Tenofovir disoproxil (245 mg μία φορά ημερησίως)	Ριφαμπικίνη: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofovir: AUC: ↔C^max: ↔

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Eviplera
Ριφαπεντίνη²	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιαδήποτε συστατικά του Eviplera.	Το Eviplera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τη ριφαπεντίνη, καθώς η συγχορήγηση είναι πιθανό να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή των ενζύμων CYP3A). Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα απώλεια τηςθεραπευτικής δράσης του Eviplera (βλ. παράγραφο 4.3).
Μακρολιδικά αντιβιοτικά
Κλαριθρομυκίνη Ερυθρομυκίνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιαδήποτε συστατικά του Eviplera.	Ο συνδυασμός του Eviplera με αυτά τα μακρολιδικά αντιβιοτικά μπορεί να προκαλέσει αύξηση στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (αναστολή των ενζύμων CYP3A).Όπου είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζεται η χρήση εναλλακτικώνουσιών, όπως η αζιθρομυκίνη.
ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ
Καρβαμαζεπίνη Οξκαρβαζεπίνη Φαινοβαρβιτάλη Φαινυτοΐνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιαδήποτε συστατικά του Eviplera.	Το Eviplera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυτά τα αντιεπιληπτικά, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή των ενζύμων CYP3A). Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα απώλεια τηςθεραπευτικής δράσης του Eviplera (βλ. παράγραφο 4.3).
ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ
Δεξαμεθαζόνη (συστηματική, με εξαίρεση τη χρήση εφάπαξ δόσης)	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιαδήποτε συστατικά του Eviplera.	Το Eviplera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με συστηματική δεξαμεθαζόνη (με την εξαίρεση εφάπαξ δόσης), καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (επαγωγή των ενζύμων CYP3A). Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα απώλεια της θεραπευτικής δράσης του Eviplera (βλ. παράγραφο 4.3).Πρέπει να εξετάζεται η χρήσηεναλλακτικών ουσιών, ειδικά για μακροχρόνια χρήση.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Eviplera
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΤΛΙΑΣ ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ
Ομεπραζόλη/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Το Eviplera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, καθώς η συγχορήγηση είναι πιθανό να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (μειωμένη απορρόφηση, αύξηση του γαστρικού pH). Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα απώλεια της θεραπευτικής δράσης του Eviplera (βλ. παράγραφο 4.3).
Ομεπραζόλη (20 mg μία φορά ημερησίως)/ Ριλπιβιρίνη¹	Ομεπραζόλη: AUC: ↓ 14%C^min: Δ/Ε C^max: ↓ 14%Ριλπιβιρίνη: AUC: ↓ 40%C^min: ↓ 33%C^max: ↓ 40%
Λανσοπραζόλη² Ραμπεπραζόλη²Παντοπραζόλη² Εσομεπραζόλη²
Ομεπραζόλη/Tenofovir disoproxil	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.
ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ H2 ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ
Φαμοτιδίνη/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Ο συνδυασμός του Eviplera με ανταγωνιστές των H² υποδοχέων πρέπει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (μειωμένη απορρόφηση, αύξηση του γαστρικού pH). Πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο ανταγωνιστές των H² υποδοχέων που μπορούν να δοσολογηθούν μία φορά ημερησίως. Πρέπει να χρησιμοποιείται ένα αυστηρό δοσολογικό πρόγραμμα με πρόσληψη των ανταγωνιστών των H² υποδοχέων τουλάχιστον 12 ώρες πριν ή τουλάχιστον 4 ώρες μετά το Eviplera.
Φαμοτιδίνη (40 mg εφάπαξ δόση λαμβανόμενη 12 ώρες πριν τη ριλπιβιρίνη)/ Ριλπιβιρίνη¹Σιμετιδίνη² Νιζατιδίνη²Ρανιτιδίνη²	Ριλπιβιρίνη: AUC: ↓ 9%C^min: Δ/Ε ^Cmax^{: ↔}
Φαμοτιδίνη (40 mg εφάπαξ δόση λαμβανόμενη 2 ώρες πριν τη ριλπιβιρίνη)/ Ριλπιβιρίνη¹	Ριλπιβιρίνη: AUC: ↓ 76%C^min: Δ/Ε C^max: ↓ 85%
Φαμοτιδίνη (40 mg εφάπαξ δόση λαμβανόμενη 4 ώρες μετά τη ριλπιβιρίνη)/ Ριλπιβιρίνη¹	Ριλπιβιρίνη: AUC: ↑ 13%C^min: Δ/Ε C^max: ↑ 21%
Φαμοτιδίνη/Tenofovir disoproxil	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.
ΑΝΤΙΟΞΙΝΑ
Αντιόξινα (π.χ. υδροξείδιο του αργιλίου ή του μαγνησίου, ανθρακικό ασβέστιο)	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιαδήποτε συστατικά του Eviplera.	Ο συνδυασμός του Eviplera με αντιόξινα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα (μειωμένη απορρόφηση, αύξηση του γαστρικού pH). Τα αντιόξινα πρέπει να χρησιμοποιούνται τουλάχιστον 2 ώρεςπριν ή τουλάχιστον 4 ώρες μετά το Eviplera.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Eviplera
ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ
Μεθαδόνη/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης κατά την έναρξη της συγχορήγησης μεθαδόνης με το Eviplera. Ωστόσο, συνιστάται κλινική παρακολούθηση, καθώς η θεραπεία συντήρησης με μεθαδόνη μπορεί να χρειάζεται αναπροσαρμογή σε ορισμένους ασθενείς.
Μεθαδόνη (60–100 mg μία φορά ημερησίως, εξατομικευμένη δόση)/ Ριλπιβιρίνη	R(-) μεθαδόνη:AUC: ↓ 16%C^min: ↓ 22%C^max: ↓ 14%Ριλπιβιρίνη:AUC: ↔* C^min: ↔* C^max: ↔**με βάση ιστορικούς μάρτυρες
Μεθαδόνη/Tenofovir disoproxil	Μεθαδόνη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔
ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ
Παρακεταμόλη/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Παρακεταμόλη (500 mg εφάπαξ δόση)/ Ριλπιβιρίνη¹	Παρακεταμόλη: AUC: ↔C^min: Δ/Ε ^Cmax^{: ↔}Ριλπιβιρίνη: AUC: ↔C^min: ↑ 26% C^max: ↔
Παρακεταμόλη/Tenofovirdisoproxil	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Eviplera
ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ
Αιθινυλοιστραδιόλη/Νορεθινδρόνη/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Αιθινυλοιστραδιόλη (0,035 mg μία φορά ημερησίως)/Ριλπιβιρίνη	Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↑ 17%
Νορεθινδρόνη (1 mg μία φορά ημερησίως)/ Ριλπιβιρίνη	Νορεθινδρόνη:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Ριλπιβιρίνη:AUC: ↔* C^min: ↔* C^max: ↔**με βάση ιστορικούς μάρτυρες
Αιθινυλοιστραδιόλη/Νορεθινδρόνη/ Tenofovir disoproxil	Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofovir: AUC: ↔C^max: ↔
Νοργεστιμάτη/Αιθινυλοιστραδιόλη/ Tenofovir disoproxil	Νοργεστιμάτη: AUC: ↔Cmax: ↔ C^min: Δ/ΕΑιθινυλοιστραδιόλη: AUC: ↔Cmax: ↔ C^min: ↔	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ
Διγοξίνη/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Διγοξίνη/Ριλπιβιρίνη	Διγοξίνη: AUC: ↔C^min: Δ/Ε C^max: ↔
Διγοξίνη/Tenofovir disoproxil	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.
ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ
Ετεξιλική δαβιγατράνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιαδήποτε συστατικά του Eviplera.	Ο κίνδυνος για αυξήσεις στις συγκεντρώσεις δαβιγατράνης στο πλάσμα δεν μπορεί να αποκλειστεί (αναστολή της εντερικής P-gp).Ο συνδυασμός Eviplera και ετεξιλικήςδαβιγατράνης πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Eviplera
ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ
Tacrolimus/Tenofovirdisoproxil/Emtricitabine	Tacrolimus: AUC: ↔Cmax: ↔ C^min: Δ/ΕEmtricitabine: AUC: ↔Cmax: ↔ C^min: Δ/ΕTenofovir: AUC: ↔Cmax: ↔ C^min: Δ/Ε	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ
Μετφορμίνη/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Μετφορμίνη (850 mg εφάπαξ δόση)/ Ριλπιβιρίνη	Μετφορμίνη: AUC: ↔C^min: Δ/Ε C^max: ↔
Μετφορμίνη/Tenofovir disoproxil	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.
ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΒΟΤΑΝΩΝ
St. John’s wort(Hypericum perforatum)	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιαδήποτε συστατικά του Eviplera.	Το Eviplera δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με προϊόντα που περιέχουν St. John’s wort, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να προκαλέσει σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης στο πλάσμα. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα απώλεια τηςθεραπευτικής δράσης του Eviplera (βλ. παράγραφο 4.3).
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ HMG CO-A ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ
Ατορβαστατίνη/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Ατορβαστατίνη (40 mg μία φορά ημερησίως)/ Ριλπιβιρίνη¹	Ατορβαστατίνη: AUC: ↔C^min: ↓ 15%C^max: ↑ 35%Ριλπιβιρίνη: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↓ 9%
Ατορβαστατίνη/Tenofovirdisoproxil	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Eviplera
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ ΤΥΠΟΥ 5 (PDE-5)
Σιλδεναφίλη/Emtricitabine	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Σιλδεναφίλη (50 mg εφάπαξ δόση)/ Ριλπιβιρίνη¹	Σιλδεναφίλη: AUC: ↔C^min: Δ/Ε ^Cmax^{: ↔}Ριλπιβιρίνη: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔
Βαρδεναφίλη² Τανταλαφίλη²
Σιλδεναφίλη/Tenofovir disoproxil	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί.

Δ/Ε = δεν εφαρμόζεται

Αυτή η μελέτη αλληλεπιδράσεων πραγματοποιήθηκε με μια δόση υψηλότερη από τη συνιστώμενη δόση για την υδροχλωρική ριλπιβιρίνη αξιολογώντας τη μέγιστη επίδραση στο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν. Η σύσταση σχετικώς με τη λήψη των δόσεων εφαρμόζεται στη συνιστώμενη δόση ριλπιβιρίνης 25 mg μία φορά ημερησίως.
Αυτά είναι φαρμακευτικά προϊόντα της ίδιας κατηγορίας στα οποία μπορούν να προβλεφθούν παρόμοιες αλληλεπιδράσεις.
Αυτή η μελέτη αλληλεπιδράσεων πραγματοποιήθηκε με μια δόση υψηλότερη από τη συνιστώμενη δόση για την υδροχλωρική ριλπιβιρίνη αξιολογώντας τη μέγιστη επίδραση στο συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν.
Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης του sofosbuvir.
Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με επιπλέον voxilaprevir 100 mg για να επιτευχθούν εκθέσεις voxilaprevir που αναμένονται σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV).
Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης emtricitabine/rilpivirine/tenofovir alafenamide.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Η χρήση του Eviplera πρέπει να συνοδεύεται από τη χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης. Κύηση

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες του Eviplera ή των συστατικών του σε έγκυες γυναίκες. Ένας μέτριος όγκος δεδομένων από έγκυες γυναίκες (ανάμεσα σε 300-1.000 περιπτώσεις έκβασης κύησης) δεν υποδεικνύει παραμορφωτική ή εμβρυική/νεογνική τοξικότητα της ριλπιβιρίνης (βλ. παραγράφους 4.4, 5.1 και 5.2). Κατά τη διάρκεια της κύησης παρατηρήθηκαν χαμηλότερες εκθέσεις της ριλπιβιρίνης, συνεπώς θα πρέπει να παρακολουθείται στενά το ιικό φορτίο. Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (περιπτώσεις έκβασης κύησης περισσότερες από 1.000) καταδεικνύουν τη μη ύπαρξη συγγενών διαμαρτιών ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό σχετιζόμενης με την emtricitabine και το tenofovir disoproxil.

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3) από τα συστατικά του Eviplera.

Η χρήση του Eviplera μπορεί να εξεταστεί κατά τη διάρκεια της κύησης, εάν είναι απαραίτητο. Θηλασμός

Η emtricitabine και το tenofovir disoproxil απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η ριλπιβιρίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ριλπιβιρίνη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων.

Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την επίδραση του Eviplera στα νεογέννητα/βρέφη.

Εξαιτίας της πιθανότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε βρέφη που θηλάζουν, οι γυναίκες θα πρέπει να λαμβάνουν την οδηγία να μην θηλάζουν εάν λαμβάνουν το Eviplera.

Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ανθρώπους σχετικά με τις επιπτώσεις του Eviplera στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις της emtricitabine, της υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης ή του tenofovir disoproxil στη γονιμότητα.

Οδήγηση

Το Eviplera δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εν τούτοις, οι ασθενείς πρέπει να πληροφορούνται ότι κατά τη διάρκεια αγωγής με τα συστατικά του Eviplera, αναφέρθηκαν κόπωση, ζάλη και υπνηλία (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση της ικανότητας του ασθενούς να οδηγεί και να χειρίζεται μηχανήματα.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Ο συνδυασμός emtricitabine, ριλπιβιρίνης και tenofovir disoproxil έχει μελετηθεί ως τα συστατικά προϊόντα σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (μελέτες Φάσης III C209 και C215). Η αγωγή ενός δισκίου (STR, single-tablet regimen), Eviplera, έχει μελετηθεί σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς οι οποίοι άλλαξαν από μια αγωγή που περιείχε PI ενισχυμένο με ritonavir (μελέτη Φάσης III

GS-US-264-0106) ή από εφαβιρένζη/emtricitabine/tenofovir disoproxil (μελέτη Φάσης IIb

GS-US-264-0111). Σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, οι πλέον συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν σχετιζόμενες ή πιθανώς σχετιζόμενες με την υδροχλωρική ριλπιβιρίνη και την emtricitabine/tenofovir disoproxil ήταν ναυτία (9%), ζάλη (8%), μη φυσιολογικά όνειρα (8%), κεφαλαλγία (6%), διάρροια (5%) και αϋπνία (5%) (συγκεντρωτικά δεδομένα από τις κλινικές μελέτες Φάσης III C209 και C215, βλ. παράγραφο 5.1). Σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς που άλλαξαν σε Eviplera, οι πλέον συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν σχετιζόμενες ή πιθανώς σχετιζόμενες με το Eviplera ήταν κόπωση (3%), διάρροια (3%), ναυτία (2%) και αϋπνία (2%) (δεδομένα 48 εβδομάδων από τη μελέτη Φάσης III GS-US-264-0106). Το προφίλ ασφάλειας της emtricitabine και του tenofovir disoproxil στις συγκεκριμένες μελέτες ήταν σύμφωνο με την προηγούμενη εμπειρία με αυτούς τους παράγοντες, όταν ο καθένας χορηγήθηκε μαζί με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν tenofovir disoproxil, έχουν αναφερθεί σπάνια συμβάντα νεφρικής δυσλειτουργίας, νεφρική έκπτωση και όχι συχνά συμβάντα κεντρικής σωληναριοπάθειας (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Fanconi) που μερικές φορές οδηγούν σε οστικές διαταραχές (που συμβάλλουν όχι συχνά σε κατάγματα). Συνιστάται στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας για ασθενείς που λαμβάνουν Eviplera (βλ. παράγραφο 4.4).

Η διακοπή της αγωγής με Eviplera σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό της ηπατίτιδας Β μπορεί να συσχετισθεί με σοβαρές, οξείες εξάρσεις ηπατίτιδας (βλ. παράγραφο 4.4).

Συνοπτική περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες θεωρήθηκαν τουλάχιστον πιθανώς συσχετιζόμενες με τα συστατικά του Eviplera από κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, καταγράφονται στον Πίνακα 2, πιο κάτω, ανά κατηγορία οργανικού συστήματος του σώματος και συχνότητα εμφάνισης. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες

παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες προσδιορίζονται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100) ή σπάνιες (≥1/10.000 έως

<1/1.000).

Πίνακας 2: Συνοπτική περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών του Eviplera βάσει των κλινικών μελετών και της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία με το Eviplera και τα μεμονωμένα

συστατικά του

Συχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Συχνές:	ουδετεροπενία¹, μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων², μειωμένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης², μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων²
Όχι συχνές:	αναιμία^1,⁴
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές:	αλλεργική αντίδραση¹
Όχι συχνές:	σύνδρομο επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές:	αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης (νηστείας)², αυξημένα επίπεδα LDL χοληστερόλης (νηστείας)², υποφωσφαταιμία^3,⁵
Συχνές:	υπερτριγλυκεριδαιμία^1,², υπεργλυκαιμία¹, μειωμένη όρεξη²
Όχι συχνές:	υποκαλιαιμία^3,⁵
Σπάνιες:	γαλακτική οξέωση³
Ψυχιατρικές διαταραχές
Πολύ συχνές:	αϋπνία^1,²
Συχνές:	κατάθλιψη², καταθλιπτική διάθεση², διαταραχές του ύπνου², μη φυσιολογικά όνειρα^1,²
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές:	κεφαλαλγία^1,^2,³, ζάλη^1,^2,³
Συχνές:	υπνηλία²
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές:	αυξημένα επίπεδα παγκρεατικής αμυλάσης², έμετος^1,^2,³, διάρροια^1,³, ναυτία^1,^2,³
Συχνές:	αυξημένα επίπεδα αμυλάσης συμπεριλαμβανομένης της παγκρεατικής αμυλάσης¹,αυξημένα επίπεδα λιπάσης^1,² κοιλιακό άλγος^1,^2,³, κοιλιακή δυσφορία², κοιλιακή διάταση³, δυσπεψία¹, μετεωρισμός³, ξηροστομία²
Όχι συχνές:	παγκρεατίτιδα³
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Πολύ συχνές:	αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών (AST ή/και ALT)^1,^2,³
Συχνές:	αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης^1,²
Σπάνιες:	ηπατίτιδα³, ηπατική στεάτωση³
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές:	εξάνθημα^1,^2,³
Συχνές:	κυστικό-φυσαλλιδωτό εξάνθημα¹, φλυκταινώδες εξάνθημα¹, ουρτικάρια¹, αποχρωματισμός του δέρματος (υπερμελάγχρωση)^1,⁴, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα¹, κνησμός¹
Όχι συχνές:	αγγειοοίδημα^1,^3,⁶, σοβαρές δερματικές αντιδράσεις με συστηματικά συμπτώματα⁷
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Πολύ συχνές:	αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης¹
Συχνές:	μειωμένη οστική πυκνότητα³
Όχι συχνές:	ραβδομυόλυση^3,⁵, μυϊκή αδυναμία^3,⁵
Σπάνιες:	οστεομαλακία (που εκδηλώνεται ως οστικό άλγος και συμβάλλει όχι συχνά σε κατάγματα)^3,5, 8, μυοπάθεια3, 5
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Όχι συχνές:	κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Fanconi³, αυξημένη κρεατινίνη³, πρωτεϊνουρία³
Σπάνιες:	νεφρική ανεπάρκεια (οξεία και χρόνια)³, οξεία σωληναριακή νέκρωση³, νεφρίτις (συμπεριλαμβανομένης διάμεσης νεφρίτιδας)^3,⁸, νεφρογενής άποιος διαβήτης³

Συχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές:	καταβολή^1,³
Συχνές:	πόνος¹, κόπωση²

Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε για την emtricitabine.
Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε για την υδροχλωρική ριλπιβιρίνη.
Ανεπιθύμητη ενέργεια που αναγνωρίστηκε για το tenofovir disoproxil.
Συχνή ήταν η αναιμία και πολύ συχνός ο αποχρωματισμός του δέρματος (υπερμελάγχρωση), όταν η emtricitabine χορηγήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8, Παιδιατρικός πληθυσμός).
Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να εμφανιστεί ως συνέπεια της κεντρικής νεφρικής σωληναριοπάθειας. Δεν θεωρείται αιτιωδώς συσχετιζόμενη με το tenofovir disoproxil στην περίπτωση απουσίας αυτής της συνθήκης.
Αυτή ήταν μια σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια για το tenofovir disoproxil. Αναγνωρίστηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια για την emtricitabine μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία αλλά δεν παρατηρήθηκε σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, σε κλινικές μελέτες για την emtricitabine σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς HIV. Η κατηγορία συχνότητας «όχι συχνές» εκτιμήθηκε από έναν στατιστικό υπολογισμό με βάση τον συνολικό αριθμό των ασθενών που είχαν εκτεθεί στην emtricitabine σε αυτές τις κλινικές μελέτες (n = 1.563).
Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναγνωρίστηκε μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία για το Eviplera (συνδυασμός σταθερής δόσης) αλλά δεν παρατηρήθηκε σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για το Eviplera. Η κατηγορία συχνότητας εκτιμήθηκε από έναν στατιστικό υπολογισμό με βάση τον συνολικό αριθμό των ασθενών που είχαν εκτεθεί στο Eviplera ή όλα τα συστατικά του σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (n = 1.261). Βλ. Παράγραφο 4.8, Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.
Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναγνωρίστηκε μέσω της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία για το tenofovir disoproxil αλλά δεν παρατηρήθηκε σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ή στο διευρυμένο πρόγραμμα πρόσβασης στο tenofovir disoproxil. Η κατηγορία συχνότητας εκτιμήθηκε από έναν στατιστικό υπολογισμό με βάση το συνολικό αριθμό των ασθενών που είχαν εκτεθεί στο tenofovir disoproxil σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες και το διευρυμένο πρόγραμμα πρόσβασης (n = 7.319).

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Λιπίδια

Κατά τις 96 εβδομάδες στις συγκεντρωτικές μελέτες Φάσης III C209 και C215 πρωτοθεραπευόμενων ασθενών, στο σκέλος ριλπιβιρίνης η μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στην ολική χοληστερόλη (νηστείας) ήταν 5 mg/dl, στη χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL) (νηστείας) 4 mg/dl, στη χοληστερόλη χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL) (νηστείας) 1 mg/dl και στα τριγλυκερίδια (νηστείας) −7 mg/dl. Κατά τις 48 εβδομάδες στη μελέτη Φάσης III

GS-US-264-0106 ιολογικά κατεσταλμένων ασθενών που άλλαξαν σε Eviplera από μια αγωγή που περιείχε PI ενισχυμένο με ritonavir, η μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στην ολική χοληστερόλη (νηστείας) ήταν −24 mg/dl, στην HDL χοληστερόλη (νηστείας) −2 mg/dl, στην LDL χοληστερόλη (νηστείας) −16 mg/dl και στα τριγλυκερίδια (νηστείας) −64 mg/dl.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Νεφρική δυσλειτουργία

Καθώς το Eviplera μπορεί να προκαλέσει νεφρική βλάβη, συνιστάται η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8 Περίληψη του προφίλ ασφάλειας). Η κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια γενικά επιλύθηκε ή βελτιώθηκε μετά από τη διακοπή του tenofovir disoproxil. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς, οι μειώσεις στην CrCl δεν επιλύθηκαν εντελώς παρά τη διακοπή του tenofovir disoproxil. Ασθενείς με κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας (όπως ασθενείς με νεφρικούς παράγοντες κινδύνου κατά την έναρξη, προχωρημένη λοίμωξη HIV, ή ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα) έχουν αυξημένο κίνδυνο να παρουσιάσουν ελλιπή ανάκτηση της νεφρικής λειτουργίας παρά τη διακοπή του tenofovir disoproxil(βλ. παράγραφο 4.4).

Γαλακτική οξέωση

Έχουν αναφερθεί περιστατικά γαλακτικής οξέωσης με το tenofovir disoproxil ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊικά. Οι ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης, όπως ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο ή ασθενείς υπό θεραπεία με συγχορηγούμενα φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν γαλακτική οξέωση, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρής γαλακτικής οξέωσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με tenofovir disoproxil, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων.

Μεταβολικές παράμετροι

Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Σύνδρομο Επανεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της CART, μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Aυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Οστεονέκρωση

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε CART. Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις με συστηματικά συμπτώματα έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία με το Eviplera, συμπεριλαμβανομένων εξανθημάτων συνοδευόμενων από πυρετό, φυσαλίδες, επιπεφυκίτιδα, αγγειοοίδημα, αυξημένες τιμές στις δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας ή/και ηωσινοφιλία (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ασφάλειας για παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών. Το Eviplera δεν συνιστάται σε αυτό τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.2).

Όταν η emtricitabine (ένα από τα συστατικά του Eviplera) χορηγήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς, οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν συχνότερα, επιπλέον των ανεπιθύμητων ενεργειών που διαπιστώθηκαν σε ενήλικες: ήταν συχνή η αναιμία (9,5%) και πολύ συχνός (31,8%) ο αποχρωματισμός του δέρματος (υπερμελάγχρωση) σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8, Συνοπτική περίληψη των ανεπιθύμητων ενεργειών).

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Εφόσον το tenofovir disoproxil μπορεί να προκαλέσει νεφρική τοξικότητα, συνιστάται στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε οποιονδήποτε ασθενή με νεφρική δυσλειτουργία λαμβάνει θεραπεία με Eviplera (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

Ασθενείς με συνυπάρχουσα HIV/HBV ή HCV λοίμωξη

Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών της emtricitabine, της υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης και του tenofovir disoproxil σε ασθενείς με συνυπάρχουσα HIV/HBV ή HIV/HCV λοίμωξη ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που είχαν μολυνθεί από τον ιό HIV χωρίς συνυπάρχουσα λοίμωξη. Εν τούτοις, όπως θα αναμενόταν για αυτόν τον πληθυσμό των ασθενών, οι αυξήσεις των AST και ALT παρατηρούνταν συχνότερα από ότι στο γενικό πληθυσμό με HIV λοίμωξη.

Εξάρσεις ηπατίτιδας μετά τη διακοπή της θεραπείας

Σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV με συνυπάρχουσα λοίμωξη HBV, παρουσιάστηκε κλινική και εργαστηριακή απόδειξη της ηπατίτιδας, μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ενδέχεται να παρουσιαστεί αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζόμενων με το Eviplera και τα μεμονωμένα συστατικά του.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για ενδείξεις τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.8) και πρέπει να εφαρμοστεί η συνήθης υποστηρικτική αγωγή, όπως απαιτείται, συμπεριλαμβανομένης της παρατήρησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς και της παρακολούθησης των σημάτων ζωτικών παραμέτρων και του ΗΚΓ (διάστημα QT).

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για υπερδοσολογία με το Eviplera. Ποσοστό έως 30% της δόσης της emtricitabine και περίπου 10% της δόσης του tenofovir μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση. Δεν είναι γνωστό εάν η emtricitabine ή το tenofovir μπορούν να απομακρυνθούν με περιτοναϊκή κάθαρση. Δεδομένου ότι η ριλπιβιρίνη συνδέεται με πρωτεΐνες σε υψηλό βαθμό, η αιμοδιύλιση δεν είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα σημαντική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας. Περαιτέρω διαχείριση πρέπει να γίνεται όπως υποδεικνύεται κλινικά ή όπως συνιστάται από το εθνικό κέντρο δηλητηριάσεων, όπου υπάρχει.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - EVIPLERA 00+25+245

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικό για συστηματική χρήση, αντιικά για τη θεραπεία των HIV λοιμώξεων, συνδυασμοί. Κωδικός ATC: J05AR08.

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

H emtricitabine είναι νουκλεοσιδικό ανάλογο της κυτιδίνης. Το tenofovir disoproxil μετατρέπεται in vivo σε tenofovir, ένα ανάλογο μονοφωσφορικού νουκλεοσιδίου (νουκλεοτίδιο) της μονοφωσφορικής αδενοσίνης. Τόσο η emtricitabine όσο και το tenofovir εμφανίζουν εξειδικευμένη δράση έναντι των HIV-1, HIV-2 και HBV.

Η ριλπιβιρίνη είναι μια διαρυλ-πυριμιδίνη NNRTI του HIV-1. Η δραστηριότητα της ριλπιβιρίνης μεσολαβείται από τη μη ανταγωνιστική αναστολή της ανάστροφης μεταγραφάσης (RT) του HIV-1.

Η emtricitabine και το tenofovir φωσφορυλιώνονται από κυτταρικά ένζυμα και σχηματίζουν τριφωσφορική emtricitabine και διφωσφορικό tenofovir, αντίστοιχα. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι τόσο η emtricitabine όσο και το tenofovir μπορούν να φωσφορυλιωθούν πλήρως όταν βρίσκονται ταυτόχρονα σε συνδυασμό μέσα στο κύτταρο. Η τριφωσφορική emtricitabine και το διφωσφορικό tenofovir αναστέλλουν ανταγωνιστικά την ανάστροφη μεταγραφάση (RT) του HIV-1, με αποτέλεσμα τον τερματισμό της αλύσου του DNA.

Η τριφωσφορική emtricitabine και το διφωσφορικό tenofovir είναι ασθενείς αναστολείς των DNA πολυμερασών των θηλαστικών και δεν υπήρξε ένδειξη για τοξικότητα στα μιτοχόνδρια είτε in vitro είτε in vivo. Η ριλπιβιρίνη δεν αναστέλλει τις ανθρώπινες κυτταρικές DNA πολυμεράσες α, β και τη μιτοχονδριακή DNA πολυμεράση γ.

Αντιιική δραστικότητα in vitro

Ο τριπλός συνδυασμός emtricitabine, ριλπιβιρίνη και tenofovir κατέδειξε συνεργική αντιιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια.

Η αντιιική δράση της emtricitabine κατά εργαστηριακών και κλινικών απομονωμάτων του HIV-1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, στην MAGI-CCR5 κυτταρική σειρά και σε μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος. Οι τιμές 50% αποτελεσματικής συγκέντρωσης (EC⁵⁰) για την emtricitabine ήταν στο εύρος από 0,0013 έως 0,64 µM.

H emtricitabine κατέδειξε αντιιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια κατά των HIV-1 υποτύπων A, B, C, D, E, F και G (τιμές EC⁵⁰ στο εύρος από 0,007 έως 0,075 µM) και κατέδειξε ειδική για το στέλεχος δράση κατά του HIV-2 (τιμές EC⁵⁰ στο εύρος από 0,007 έως 1,5 µM).

Σε μελέτες συνδυασμού της emtricitabine με NRTIs (abacavir, διδανοσίνη, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη, tenofovir και ζιδοβουδίνη), NNRTIs (δελαβιρδίνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη και ριλπιβιρίνη) και PIs (αμπρεναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη και σακιναβίρη), παρατηρήθηκαν αθροιστικά έως συνεργικά αποτελέσματα.

Η ριλπιβιρίνη κατέδειξε δράση κατά εργαστηριακών στελεχών μη μεταλλαγμένου HIV-1 σε μια οξέως μολυσμένη T-κυτταρική σειρά με διάμεση τιμή EC⁵⁰ για HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Αν και η ριλπιβιρίνη κατέδειξε περιορισμένη in vitro δράση κατά του HIV-2 με τιμές EC⁵⁰ στο εύρος από

2.510 έως 10.830 nM (920 έως 3.970 ng/ml), η θεραπεία της λοίμωξης από τον HIV-2 με υδροχλωρική ριλπιβιρίνη δεν συνιστάται απουσία κλινικών δεδομένων.

Η ριλπιβιρίνη κατέδειξε επίσης αντιιική δράση κατά μιας ευρείας σειράς κύριων απομονωμάτων του HIV-1 ομάδας M (υποτύπος A, B, C, D, F, G, H) με τιμές EC⁵⁰ στο εύρος από 0,07 έως 1,01 nM (0,03 έως 0,37 ng/ml) και κύριων απομονωμάτων ομάδας O με τιμές EC⁵⁰ στο εύρος από 2,88 έως 8,45 nM (1,06 έως 3,10 ng/ml).

Η αντιιική δράση του tenofovir κατά εργαστηριακών και κλινικών απομονωμάτων του HIV-1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, πρωτογενή μονοκύτταρα/μακροφάγα κύτταρα και λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος. Οι τιμές EC⁵⁰ για το tenofovir ήταν στο εύρος από 0,04 έως 8,5 µM.

Το tenofovir κατέδειξε αντιιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια κατά των HIV-1 υποτύπων A, B, C, D, E, F, G και O (τιμές EC⁵⁰ στο εύρος από 0,5 έως 2,2 µM) και ειδική για το στέλεχος δράση κατά του HIV-2 (τιμές EC⁵⁰ στο εύρος από 1,6 έως 5,5 µM).

Σε μελέτες συνδυασμού του tenofovir με NRTIs (abacavir, διδανοσίνη, emtricitabine, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη και ζιδοβουδίνη), NNRTIs (δελαβιρδίνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη και ριλπιβιρίνη) και PIs (αμπρεναβίρη, ινδιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη και σακιναβίρη), παρατηρήθηκαν αθροιστικά έως συνεργικά αποτελέσματα.

Αντοχή

Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα διαθέσιμα in vitro δεδομένα και τα δεδομένα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία, οι ακόλουθες σχετιζόμενες με την αντοχή μεταλλάξεις στην RT του HIV-1, όταν είναι παρούσες κατά την έναρξη της μελέτης, μπορεί

να επηρεάσουν τη δράση του Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L και

ο συνδυασμός L100I και K103N.

Μια αρνητική επίδραση από τις μεταλλάξεις NNRTI διαφορετική από εκείνες που παρατίθενται παραπάνω (π.χ. μεταλλάξεις K103N ή L100I ως μεμονωμένες μεταλλάξεις) δεν μπορεί να αποκλεισθεί, δεδομένου ότι αυτό δεν μελετήθηκε in vivo σε επαρκή αριθμό ασθενών.

Όπως και με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα, δοκιμασία ελέγχου αντοχής ή/και δεδομένα αντοχής ιστορικού θα πρέπει να καθοδηγούν τη χρήση του Eviplera (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε κυτταρική καλλιέργεια

Παρατηρήθηκε αντοχή στην emtricitabine ή στο tenofovir in vitro και σε ορισμένους ασθενείς προσβεβλημένους από τον ιό HIV-1 λόγω της ανάπτυξης της M184V ή M184I υποκατάστασης στην RT (reverse transcriptase, RT= ανάστροφη μεταγραφάση) με την emtricitabine ή της K65R υποκατάστασης στην RT με το tenofovir. Επιπλέον, μια K70E υποκατάσταση στην RT του HIV-1 έχει επιλεγεί από το tenofovir και προκαλεί μειωμένη ευαισθησία χαμηλού επιπέδου στο abacavir, στην emtricitabine, στο tenofovir και στη λαμιβουδίνη. Δεν εντοπίστηκαν άλλες οδoί για την ανάπτυξη αντοχής στην emtricitabine ή στο tenofovir. Ιοί ανθεκτικοί στην emtricitabine που έφεραν τη μετάλλαξη M184V/I, εμφάνισαν διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη, αλλά διατήρησαν την ευαισθησία τους στη διδανοσίνη, τη σταβουδίνη, το tenofovir, τη ζαλσιταβίνη και τη ζιδοβουδίνη. Η μετάλλαξη K65R μπορεί να επιλεγεί και με το abacavir ή τη διδανοσίνη και προκαλεί μειωμένη ευαισθησία σε αυτούς τους παράγοντες ως και στη λαμιβουδίνη, την emtricitabine και στο tenofovir. Το tenofovir disoproxil πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με εμπειρία προηγούμενης αντιρετροϊικής θεραπείας με στελέχη του HIV-1 που περιλαμβάνουν την K65R μετάλλαξη. Στελέχη του HIV-1 με μεταλλάξεις K65R, M184V και K65R+M184V παραμένουν πλήρως ευαίσθητα στη ριλπιβιρίνη.

Στελέχη ανθεκτικά στη ριλπιβιρίνη επιλέχθηκαν σε κυτταρική καλλιέργεια ξεκινώντας από μη μεταλλαγμένο HIV-1 διαφορετικών προελεύσεων και υποτύπων, καθώς και NNRTI-ανθεκτικό HIV-1. Οι συχνότερα παρατηρούμενες σχετικές με την αντοχή μεταλλάξεις που εμφανίστηκαν συμπεριλάμβαναν τις L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C και M230I.

Σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη

Για τις αναλύσεις αντοχής, χρησιμοποιήθηκε ένας ευρύτερος ορισμός της ιολογικής αποτυχίας από ό,τι στην κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας. Στη σωρευτική συγκεντρωτική ανάλυση αντοχής κατά την εβδομάδα 96 για ασθενείς που έλαβαν ριλπιβιρίνη σε συνδυασμό με emtricitabine/tenofovir disoproxil, παρατηρήθηκε μεγαλύτερος κίνδυνος ιολογικής αποτυχίας για ασθενείς στο σκέλος ριλπιβιρίνης εντός των πρώτων 48 εβδομάδων αυτών των μελετών (11,5% στο σκέλος ριλπιβιρίνης και 4,2% στο σκέλος efavirenz) ενώ χαμηλά ποσοστά ιολογικής αποτυχίας, παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας, παρατηρήθηκαν από την ανάλυση της εβδομάδας 48 έως την εβδομάδα 96

(15 ασθενείς ή 2,7% στο σκέλος ριλπιβιρίνης και 14 ασθενείς ή 2,6% στο σκέλος efavirenz). Από αυτές τις ιολογικές αποτυχίες 5/15 (ριλπιβιρίνη) και 5/14 (efavirenz) ήταν σε ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης ≤100.000 αντίγραφα/ml.

Στη συγκεντρωτική ανάλυση αντοχής της εβδομάδας 96 για ασθενείς που έλαβαν emtricitabine/tenofovir disoproxil + υδροχλωρική ριλπιβιρίνη στις κλινικές μελέτες Φάσης III C209 και C215, υπήρξαν 78 ιολογικές αποτυχίες ασθενών, με διαθέσιμες πληροφορίες γονοτυπικής αντοχής για 71 από αυτούς τους ασθενείς. Σε αυτήν την ανάλυση, οι σχετιζόμενες με την αντοχή στον NNRTI μεταλλάξεις οι οποίες αναπτύχθηκαν συχνότερα σε αυτούς τους ασθενείς ήταν: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y και F227C. Οι πιο συχνές μεταλλάξεις ήταν οι ίδιες στις αναλύσεις της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 96. Στις μελέτες, η παρουσία των μεταλλάξεων V90I και V189I κατά την έναρξη της μελέτης δεν επηρέασε την ανταπόκριση. Η E138K υποκατάσταση εμφανίστηκε πιο συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριλπιβιρίνη, συχνά σε συνδυασμό με την M184I υποκατάσταση. Το 52% των ασθενών με ιολογική αποτυχία στο σκέλος ριλπιβιρίνης ανέπτυξε ταυτόχρονες μεταλλάξεις NNRTI και NRTI. Οι μεταλλάξεις που συσχετίστηκαν με την αντοχή στον NRTI οι οποίες αναπτύχθηκαν σε 3 ή περισσότερους ασθενείς ήταν: K65R, K70E, M184V/I και K219E κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Μέχρι την εβδομάδα 96, λιγότεροι ασθενείς στο σκέλος ριλπιβιρίνης με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης ≤100.000 αντίγραφα/ml εμφάνισαν σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις ή/και φαινοτυπική αντοχή στη ριλπιβιρίνη (7/288) από ό,τι ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης >100.000 αντίγραφα/ml (30/262). Μεταξύ εκείνων των ασθενών που ανέπτυξαν αντοχή στη ριλπιβιρίνη, 4/7 ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης ≤100.000 αντίγραφα/ml και 28/30 ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης >100.000 αντίγραφα/ml είχαν διασταυρούμενη αντοχή σε άλλους NNRTIs.

Σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη Μελέτη GS-US-264-0106

Από τους 469 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Eviplera [317 ασθενείς που άλλαξαν σε Eviplera κατά την έναρξη της μελέτης (σκέλος Eviplera) και 152 ασθενείς που άλλαξαν κατά την εβδομάδα 24 (σκέλος καθυστερημένης αλλαγής)], ένα σύνολο 7 ασθενών αναλύθηκαν για ανάπτυξη αντοχής και όλοι είχαν γονοτυπικά και φαινοτυπικά δεδομένα διαθέσιμα. Μέχρι την εβδομάδα 24, δύο ασθενείς οι οποίοι άλλαξαν σε Eviplera κατά την έναρξη της μελέτης (2 από 317 ασθενείς, 0,6%) και ένας ασθενής ο οποίος διατήρησε τη βασισμένη σε PI ενισχυμένο με ritonavir αγωγή του [σκέλος παραμονής στην αγωγή έναρξης της μελέτης (SBR, Stayed on Baseline Regimen)] (1 από

159 ασθενείς, 0,6%) ανέπτυξαν γονοτυπική ή/και φαινοτυπική αντοχή στα φάρμακα της μελέτης. Μετά από την εβδομάδα 24, ο HIV-1 από 2 επιπλέον ασθενείς στο σκέλος Eviplera ανέπτυξε αντοχή κατά την εβδομάδα 48 (σύνολο 4 από 469 ασθενείς, 0,9%). Οι υπόλοιποι 3 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Eviplera δεν είχαν ανάπτυξη αντοχής.

Οι πιο συχνές μεταλλάξεις ανάπτυξης αντοχής σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Eviplera ήταν οι M184V/I και E138K στην RT. Όλοι οι ασθενείς παρέμειναν ευαίσθητοι στο tenofovir. Από τους 24 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Eviplera οι οποίοι είχαν τη σχετιζόμενη με NNRTI K103N υποκατάσταση προϋπάρχουσα κατά την έναρξη της μελέτης στον HIV-1 τους, 17 από 18 ασθενείς στο σκέλος Eviplera και 5 από 6 ασθενείς στο σκέλος SBR διατήρησαν την ιολογική καταστολή μετά την αλλαγή σε Eviplera μέχρι 48 εβδομάδες και 24 εβδομάδες θεραπείας, αντίστοιχα. Ένας ασθενής με προϋπάρχουσα K103N κατά την έναρξη της μελέτης είχε ιολογική αποτυχία με πρόσθετη ανάπτυξη αντοχής κατά την εβδομάδα 48.

Μελέτη GS-US-264-0111

Μέχρι την εβδομάδα 48, δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη αντοχής στους 2 ασθενείς που απέτυχαν ιολογικά μεταξύ των ασθενών οι οποίοι άλλαξαν σε Eviplera από εφαβιρένζη/emtricitabine/tenofovir disoproxil (0 από 49 ασθενείς).

Διασταυρούμενη αντοχή

Δεν καταδείχθηκε σημαντική διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ ανθεκτικών στη ριλπιβιρίνη παραλλαγών του HIV-1 και της emtricitabine ή του tenofovir, ή μεταξύ ανθεκτικών στην emtricitabine ή στο tenofovir παραλλαγών και της ριλπιβιρίνης.

Σε κυτταρική καλλιέργεια

Emtricitabine

Ανθεκτικοί στην emtricitabine ιοί με την υποκατάσταση M184V/I εμφάνισαν διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη, αλλά διατήρησαν την ευαισθησία στη διδανοσίνη, στη σταβουδίνη, στο tenofovir και στη ζιδοβουδίνη.

Ιοί που περιλαμβάνουν υποκαταστάσεις οι οποίες επιφέρουν μειωμένη ευαισθησία στη σταβουδίνη και τη ζιδοβουδίνη – μεταλλάξεις που σχετίζονται με ανάλογα θυμιδίνης – TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ή τη διδανοσίνη (L74V) παρέμειναν ευαίσθητοι στην emtricitabine. HIV-1 που περιέχει την υποκατάσταση K103N ή άλλες υποκαταστάσεις που σχετίζονται με την αντοχή στη ριλπιβιρίνη και άλλους NNRTIs ήταν ευαίσθητος στην emtricitabine.

Υδροχλωρική ριλπιβιρίνη

Σε μια σειρά 67 ανασυνδυασμένων εργαστηριακών στελεχών του HIV-1 με μία σχετιζόμενη με την αντοχή μετάλλαξη στις θέσεις RT που σχετίζονται με την αντοχή στους NNRTI, συμπεριλαμβανομένων των συχνότερα απαντώμενων K103N και Y181C, η ριλπιβιρίνη κατέδειξε αντιιική δράση κατά 64 (96%) από αυτά τα στελέχη. Οι μεμονωμένες σχετιζόμενες με την αντοχή μεταλλάξεις που συσχετίζονται με απώλεια της ευαισθησίας στη ριλπιβιρίνη ήταν: K101P και Y181V/I. Η K103N υποκατάσταση από μόνη της δεν οδήγησε σε μειωμένη ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη, αλλά ο συνδυασμός των K103N και L100I οδήγησε σε 7-πλάσια μειωμένη ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη. Σε μια άλλη μελέτη, η Y188L υποκατάσταση είχε ως αποτέλεσμα 9-πλάσια μειωμένη

ευαισθησία στη ριλπιβιρίνη για κλινικά απομονώματα και 6-πλάσια για στελέχη με τοποκατευθυνόµενες μεταλλάξεις.

Tenofovir disoproxil

Η υποκατάσταση K65R και επίσης η K70E έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη ευαισθησία στο abacavir, στη διδανοσίνη, στη λαμιβουδίνη, στην emtricitabine και στο tenofovir, αλλά διατηρούν την ευαισθησία στη ζιδοβουδίνη.

Aσθενείς με HIV-1 που εμφανίζουν 3 ή περισσότερες TAMs και περιλαμβάνουν την M41L ή L210W υποκατάσταση της RT, επέδειξαν μειωμένη ανταπόκριση στην αγωγή με tenofovir disoproxil.

Η ιολογική ανταπόκριση στο tenofovir disoproxil δεν μειώθηκε σε ασθενείς με HIV-1 με έκφραση της σχετιζόμενης με την αντοχή στο abacavir/emtricitabine/λαμιβουδίνη M184V υποκατάστασης.

Ο HIV-1 που περιέχει υποκαταστάσεις με αντοχή στους NNRTIs, όπως την Κ103Ν, την Y181C ή τη σχετιζόμενη με τη ριλπιβιρίνη υποκατάσταση, ήταν ευαίσθητος στο tenofovir.

Σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς

Οι εκβάσεις αντοχής, συμπεριλαμβανομένης της διασταυρούμενης αντοχής σε άλλους NNRTIs, σε ασθενείς που λάμβαναν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη σε συνδυασμό με emtricitabine/tenofovir disoproxil στις μελέτες Φάσης III (συγκεντρωτικά δεδομένα C209 και C215) και εμφάνισαν ιολογική αποτυχία, παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 παρακάτω.

Πίνακας 3: Εκβάσεις φαινοτυπικής αντοχής και διασταυρούμενης αντοχής από τις μελέτες C209 και C215 (συγκεντρωτικά δεδομένα) για ασθενείς που λάμβαναν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη σε συνδυασμό με emtricitabine/tenofovir disoproxil κατά την εβδομάδα 96 (με βάση την ανάλυση αντοχής)

	Σε ασθενείς με φαινοτυπικά δεδομένα (n = 66)	Σε ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης≤100.000αντίγραφα/ml (n = 22)	Σε ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης >100.000 αντίγραφα/ml(n = 44)
Αντοχή στη ριλπιβιρίνη¹	31/66	4/22	27/44
Διασταυρούμενη αντοχή² στην
ετραβιρίνη	28/31	3/4	25/27
εφαβιρένζη	27/31	3/4	24/27
νεβιραπίνη	13/31	1/4	12/27
Αντοχή στηνemtricitabine/λαμιβουδίνη (M184I/V)	40/66	9/22	31/44
Αντοχή στο tenofovir (K65R)	2/66	0/22	2/44

1 Φαινοτυπική αντοχή στη ριλπιβιρίνη (>3,7 φορές μεταβολή σε σύγκριση με το μάρτυρα).

2 Φαινοτυπική αντοχή (Antivirogram).

Σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη

Στη μελέτη GS-US-264-0106, 4 από τους 469 ασθενείς οι οποίοι άλλαξαν από αγωγή βασισμένη σε ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης (PI) με ritonavir σε Eviplera είχαν HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία σε τουλάχιστον ένα συστατικό του Eviplera μέχρι την εβδομάδα 48. De novo αντοχή στην emtricitabine/λαμιβουδίνη παρατηρήθηκε σε 4 περιπτώσεις και επίσης στη ριλπιβιρίνη σε

2 περιπτώσεις, με επακόλουθη διασταυρούμενη αντοχή στο efavirenz (2/2), στη νεβιραπίνη (2/2) και στην ετραβιρίνη (1/2).

Επιδράσεις στο ηλεκτροκαρδιογράφημα

Η επίδραση της υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά ημερησίως στο διάστημα QTcF αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και

ενεργά (μοξιφλοξασίνη 400 mg μία φορά ημερησίως) διασταυρούμενη μελέτη σε 60 υγιείς ενήλικες, με 13 μετρήσεις σε μια περίοδο 24 ωρών σε σταθεροποιημένη κατάσταση. H υδροχλωρική ριλπιβιρίνη, στη συνιστώμενη δόση των 25 mg μία φορά ημερησίως, δεν συσχετίζεται με κλινικά σχετιζόμενη επίδραση στο QTc.

Όταν υπερθεραπευτικές δόσεις υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης των 75 mg μία φορά ημερησίως και

300 mg μία φορά ημερησίως μελετήθηκαν σε υγιείς ενήλικες, οι μέγιστες μέσες αντιστοιχισμένες με το χρόνο (95% άνω όριο εμπιστοσύνης) διαφορές στο διάστημα QTcF από το εικονικό φάρμακο μετά τη διόρθωση γραμμής βάσης ήταν 10,7 (15,3) και 23,3 (28,4) ms, αντίστοιχα. Η χορήγηση σε σταθεροποιημένη κατάσταση υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης 75 mg μία φορά ημερησίως και 300 mg μία φορά ημερησίως είχε ως αποτέλεσμα μια μέση C^max περίπου 2,6 φορές και 6,7 φορές, αντίστοιχα, υψηλότερη από τη μέση C^max σταθεροποιημένης κατάστασης που παρατηρείται με τη συνιστώμενη δόση υδροχλωρικής ριλπιβιρίνης των 25 mg μία φορά ημερησίως.

Κλινική εμπειρία

Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη

Η αποτελεσματικότητα του Eviplera βασίζεται στις αναλύσεις δεδομένων 96 εβδομάδων από δύο τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες, C209 και C215. Εντάχθηκαν πρωτοθεραπευόμενοι με αντιρετροϊική θεραπεία ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη (n = 1.368) οι οποίοι είχαν HIV-1 RNA πλάσματος ≥5.000 αντίγραφα/ml και επιλέχθηκαν για ευαισθησία στον N(t)RTI και για απουσία ειδικών σχετιζόμενων με την αντοχή στον NNRTI μεταλλάξεων. Οι μελέτες είναι ταυτόσημες στο σχεδιασμό με εξαίρεση την αγωγή υποβάθρου (background regimen, BR). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε υδροχλωρική ριλπιβιρίνη 25 mg

(n = 686) μία φορά ημερησίως είτε εφαβιρένζη 600 mg (n = 682) μία φορά ημερησίως επιπρόσθετα σε μια BR. Στη μελέτη C209 (n = 690), η BR ήταν emtricitabine/tenofovir disoproxil. Στη μελέτη C215 (n = 678), η BR περιλάμβανε 2 επιλεγμένους από τους ερευνητές N(t)RTIs:

emtricitabine/tenofovir disoproxil (60%, n = 406) ή λαμιβουδίνη/ζιδοβουδίνη (30%, n = 204) ή

abacavir συν λαμιβουδίνη (10%, n = 68).

Στη συγκεντρωτική ανάλυση για τις C209 και C215 των ασθενών που έλαβαν αγωγή υποβάθρου με emtricitabine/tenofovir disoproxil, τα δημογραφικά και κατά την έναρξη της μελέτης χαρακτηριστικά ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών ριλπιβιρίνης και εφαβιρένζης. Ο Πίνακας 4 εμφανίζει τα δημογραφικά και κατά την έναρξη της μελέτης χαρακτηριστικά της νόσου. Το διάμεσο HIV-1 RNA πλάσματος ήταν 5,0 και 5,0 log¹⁰ αντίγραφα/ml και ο διάμεσος αριθμός CD4+ ήταν

247 x 10⁶ κύτταρα/l και 261 x 10⁶ κύτταρα/l για τους τυχαιοποιημένους στο σκέλος ριλπιβιρίνης και εφαβιρένζης ασθενείς, αντίστοιχα.

Πίνακας 4: Δημογραφικά και κατά την έναρξη της μελέτης χαρακτηριστικά των πρωτοθεραπευόμενων με αντιρετροϊική αγωγή ενηλίκων ασθενών με HIV-1 λοίμωξη στις μελέτες C209 και C215 (συγκεντρωτικά δεδομένα για ασθενείς που έλαβαν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη ή efavirenz σε συνδυασμό με emtricitabine/tenofovir disoproxil) κατά την εβδομάδα 96

	Ριλπιβιρίνη +Emtricitabine/Tenofovir disoproxil	Efavirenz +Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
	n = 550	n = 546
Δημογραφικά χαρακτηριστικά
Διάμεση ηλικία (εύρος), έτη	36,0	36,0
Διάμεση ηλικία (εύρος), έτη	(18–78)	(19–69)
Φύλο
Άνδρας	78%	79%
Γυναίκα	22%	21%
Εθνικότητα
Λευκός	64%	61%
Μαύρος/Αφροαμερικανός	25%	23%

	Ριλπιβιρίνη +Emtricitabine/Tenofovir disoproxil	Efavirenz +Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
	n = 550	n = 546
Ασιάτης	10%	13%
Άλλο	1%	1%
Δεν επιτράπηκε να ερωτηθεί σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς	1%	1%
Χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης
Διάμεσος HIV-1 RNAlog¹⁰ αντιγράφων/ml (εύρος), στο πλάσμα κατά την έναρξη τηςμελέτης	5,0	5,0
	(2–7)	(3–7)
Διάμεσος αριθμός κυττάρων CD4+ (εύρος) κατά την έναρξη της μελέτης, x 10⁶ κύτταρα/l	247	261
	(1–888)	(1–857)
Ποσοστό ασθενών μεσυνυπάρχουσα λοίμωξη από τον HBV/HCV	7,7%	8,1%

Μια ανάλυση υποομάδων της ιολογικής ανταπόκρισης (<50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml) τόσο στις 48 εβδομάδες όσο και στις 96 εβδομάδες, και ιολογικής αποτυχίας ανά ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης (συγκεντρωτικά δεδομένα από δύο κλινικές μελέτες Φάσης III (C209 και C215), για ασθενείς που έλαβαν την αγωγή υποβάθρου emtricitabine/tenofovir disoproxil) παρουσιάζεται στον Πίνακα 5. Το ποσοστό ανταπόκρισης (επιβεβαιωμένο μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο

<50 HIV-1 RNA αντίγραφα/ml) κατά την εβδομάδα 96 ήταν συγκρίσιμο μεταξύ του σκέλους ριλπιβιρίνης και του σκέλους efavirenz. Η επίπτωση της ιολογικής αποτυχίας ήταν υψηλότερη στο σκέλος ριλπιβιρίνης από ό,τι στο σκέλος efavirenz κατά την εβδομάδα 96. Ωστόσο, οι περισσότερες ιολογικές αποτυχίες εμφανίστηκαν εντός των πρώτων 48 εβδομάδων της θεραπείας. Οι διακοπές λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερες στο σκέλος efavirenz κατά την εβδομάδα 96 από ό,τι στο σκέλος ριλπιβιρίνης.

Πίνακας 5: Ιολογικές εκβάσεις τυχαιοποιημένης θεραπείας των μελετών C209 και C215 (συγκεντρωτικά δεδομένα για ασθενείς που έλαβαν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη ή efavirenz σε συνδυασμό με emtricitabine/tenofovir disoproxil) κατά την εβδομάδα 48 (κύρια) και κατά την εβδομάδα 96

	Ριλπιβιρίνη + Emtricitabine/Tenofovir disoproxil	Efavirenz + Emtricitabine/Tenofovir disoproxil	Ριλπιβιρίνη + Emtricitabine/Tenofovir disoproxil	Efavirenz + Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
	n = 550	n = 546	n = 550	n = 546
	Εβδομάδα 48		Εβδομάδα 96
Συνολική	83,5% (459/550)	82,4% (450/546)	76,9% (423/550)	77,3% (422/546)
ανταπόκριση(HIV-1 RNA	(80,4; 86,6)	(79,2; 85,6)
<50 αντίγραφα/ml
(TLOVR^α))^β
Ανά ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης (αντίγραφα/ml)
≤100.000	89,6% (258/288)	84,8% (217/256)	83,7% (241/288)	80,8% (206/255)
≤100.000	(86,1; 93,1)	(80,4; 89,2)	83,7% (241/288)	80,8% (206/255)
>100.000	76,7% (201/262)	80,3% (233/290)	69,5% (182/262)	74,2% (216/291)
>100.000	(71,6; 81,8)	(75,8; 84,9)	69,5% (182/262)	74,2% (216/291)

	Ριλπιβιρίνη + Emtricitabine/ Tenofovir disoproxiln = 550	Efavirenz + Emtricitabine/Tenofovir disoproxil	Ριλπιβιρίνη + Emtricitabine/Tenofovir disoproxil	Efavirenz + Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
	Ριλπιβιρίνη + Emtricitabine/ Tenofovir disoproxiln = 550	n = 546	n = 550	n = 546
	Εβδομάδα 48		Εβδομάδα 96
Ανά αριθμό κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη της μελέτης (x 106 κύτταρα/l)
<50	51,7% (15/29)	79,3% (23/29)	48,3%	72,4%
<50	(33,5; 69,9)	(64,6; 94,1)	(28,9; 67,6)	(55,1; 89,7)
≥50–200	80,9% (123/152)	80,7% (109/135)	71,1%	72,6%
≥50–200	(74,7; 87,2)	(74,1; 87,4)	(63,8; 78,3)	(65,0; 80,2)
≥200–350	86,3% (215/249)	82,3% (205/249)	80,7%	78,7%
≥200–350	(82,1; 90,6)	(77,6; 87,1)	(75,8; 85,7)	(73,6; 83,8)
≥350	89,1% (106/119)	85,0% (113/133)	84,0%	80,5%
≥350	(83,5; 94,7)	(78,9; 91,0)	(77,4; 90,7)	(73,6; 87,3)
Καμία ανταπόκριση
Ιολογική αποτυχία (όλοι οι ασθενείς)	9,5% (52/550)	4,2% (23/546)	11,5% (63/550)^γ	5,1% (28/546)^δ
Ανά ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης (αντίγραφα/ml)
≤100.000	4,2% (12/288)	2,3% (6/256)	5,9% (17/288)	2,4% (6/255)
>100.000	15,3% (40/262)	5,9% (17/290)	17,6% (46/262)	7,6% (22/291)
Θάνατος	0	0,2% (1/546)	0	0,7% (4/546)
Διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας (AE)	2,2% (12/550)	7,1% (39/546)	3,6% (20/550)	8,1% (44/546)
Διακοπή για αιτίαδιαφορετική από AE^ε	4,9% (27/550)	6,0% (33/546)	8% (44/550)	8,8% (48/546)

n = συνολικός αριθμός ασθενών ανά σκέλος θεραπείας.

α ITT TLOVR = Intention to treat time to loss of virologic response (Με πρόθεση θεραπείας - Χρόνος μέχρι την απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης)

β Η διαφορά του ποσοστού ανταπόκρισης είναι 1% (95% διάστημα εμπιστοσύνης −3% έως 6%) χρησιμοποιώντας κανονική προσέγγιση.

γ Υπήρξαν 17 νέες ιολογικές αποτυχίες μεταξύ της κύριας ανάλυσης της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 96 (6 ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης ≤100.000 αντίγραφα/ml και 11 ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης >100.000 αντίγραφα/ml). Υπήρξαν επίσης επαναταξινομήσεις στην κύρια ανάλυση της εβδομάδας 48 με τη συχνότερη να είναι επαναταξινόμηση από ιολογική αποτυχία σε διακοπή για αιτία διαφορετική από AE.

δ Υπήρξαν 10 νέες ιολογικές αποτυχίες μεταξύ της κύριας ανάλυσης της εβδομάδας 48 και της εβδομάδας 96 (3 ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης ≤100.000 αντίγραφα/ml και 7 ασθενείς με ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης >100.000 αντίγραφα/ml). Υπήρξαν επίσης επαναταξινομήσεις στην κύρια ανάλυση της εβδομάδας 48 με τη συχνότερη να είναι επαναταξινόμηση από ιολογική αποτυχία σε διακοπή για αιτία διαφορετική από AE.

ε π.χ. χάθηκε στην παρακολούθηση, μη συμμόρφωση, απέσυρε τη συγκατάθεση.

Emtricitabine/tenofovir disoproxil + υδροχλωρική ριλπιβιρίνη καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερο στην επίτευξη HIV-1 RNA <50 αντιγράφων/ml σε σύγκριση με emtricitabine/tenofovir disoproxil + efavirenz.

Κατά την εβδομάδα 96 οι μέσες μεταβολές στον αριθμό κυττάρων CD4+ από την έναρξη της μελέτης ήταν +226 x 10⁶ κύτταρα/l και +222 x 10⁶ κύτταρα/l για τα σκέλη θεραπείας ριλπιβιρίνης και efavirenz, αντίστοιχα, των ασθενών που έλαβαν την αγωγή υποβάθρου emtricitabine/tenofovir disoproxil.

Δεν υπήρξαν νέα μοτίβα διασταυρούμενης αντοχής κατά την εβδομάδα 96 σε σύγκριση με την εβδομάδα 48. Η έκβαση αντοχής για ασθενείς με ιολογική αποτυχία και φαινοτυπική αντοχή, όπως προσδιορίζονται από το πρωτόκολλο, κατά την εβδομάδα 96 παρουσιάζεται στον Πίνακα 6:

Πίνακας 6: Εκβάσεις φαινοτυπικής αντοχής από τις μελέτες C209 και C215 (συγκεντρωτικά δεδομένα για ασθενείς που έλαβαν υδροχλωρική ριλπιβιρίνη ή efavirenz σε συνδυασμό με emtricitabine/tenofovir disoproxil) κατά την εβδομάδα 96 (με βάση την ανάλυση αντοχής)

	Ριλπιβιρίνη + Emtricitabine/Tenofovir disoproxil	Efavirenz + Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
	n = 550	n = 546
Αντοχή στην emtricitabine/λαμιβουδίνη	7,3% (40/550)	0,9% (5/546)
Αντοχή στη ριλπιβιρίνη	5,6% (31/550)	0
Αντοχή στο efavirenz	5,1% (28/550)	2,2% (12/546)

Σε εκείνους τους ασθενείς που απέτυχαν με τη θεραπεία με Eviplera και οι οποίοι ανέπτυξαν αντοχή στο Eviplera, παρατηρήθηκε γενικά διασταυρούμενη αντοχή σε άλλους εγκεκριμένους NNRTIs (ετραβιρίνη, efavirenz, νεβιραπίνη).

Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη Μελέτη GS-US-264-0106

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αλλαγής από έναν PI ενισχυμένο με ritonavir σε συνδυασμό με δύο NRTIs σε STR Eviplera αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη. Οι ασθενείς έπρεπε να είναι είτε στην πρώτη είτε στη δεύτερη αντιρετροϊική αγωγή τους χωρίς ιστορικό ιολογικής αποτυχίας, να μην έχουν παρουσία ή ιστορικό αντοχής σε οποιοδήποτε από τα τρία συστατικά του Eviplera και έπρεπε να είναι σταθερά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml) για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από τη διαλογή. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 είτε σε αλλαγή σε Eviplera κατά την έναρξη της μελέτης (σκέλος Eviplera, n = 317) είτε σε παραμονή στην αντιρετροϊική αγωγή έναρξης της μελέτης για 24 εβδομάδες (σκέλος SBR, n = 159) πριν την αλλαγή σε Eviplera για επιπλέον 24 εβδομάδες (σκέλος καθυστερημένης αλλαγής, n = 152). Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία

42 έτη (εύρος 19–73), 88% ήταν άνδρες, 77% ήταν Λευκοί, 17% ήταν Μαύροι και 17% ήταν Ισπανόφωνοι/Λατίνοι. Ο μέσος αριθμός κυττάρων CD4 κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 584 x 10⁶ κύτταρα/l (εύρος 42–1.484). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε μέσω της χρήσης tenofovir disoproxil ή/και lopinavir/ritonavir στην αγωγή έναρξης της μελέτης.

Οι εκβάσεις της θεραπείας μέχρι τις 24 εβδομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7: Εκβάσεις τυχαιοποιημένης θεραπείας στη μελέτη GS-US-264-0106 κατά την εβδομάδα 24^α

	Σκέλος Eviplera n = 317	Σκέλος παραμονής στην αγωγή έναρξης της μελέτης (SBR)n = 159
Ιολογική επιτυχία μετά από 24 εβδομάδες θεραπείαςβHIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml	94% (297/317)	90% (143/159)
Ιολογική αποτυχίαγ	1% (3/317)	5% (8/159)
Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο παράθυρο της εβδομάδας 24
Διακοπή του φαρμάκου της μελέτης λόγω AE ή θανάτου^δ	2% (6/317)	0%
Διακοπή του φαρμάκου της μελέτης λόγω διαφορετικής αιτίας και τελευταίο διαθέσιμο HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml^ε	3% (11/317)	3% (5/159)
Ελλιπή δεδομένα κατά τη διάρκεια τουπαραθύρου αλλά συνεχίζουν το φάρμακο της μελέτης	0%	2% (3/159)

	Σκέλος Eviplera n = 317	Σκέλος παραμονής στην αγωγή έναρξης της μελέτης (SBR)n = 159
Διάμεση αύξηση CD4+ από την έναρξη της μελέτης (x 10⁶ κύτταρα/l)	+10	+22

α Το παράθυρο της εβδομάδας 24 είναι μεταξύ της ημέρας 127 και 210 (συμπεριλαμβανομένης). β Σύντομη ανάλυση.

γ Περιλαμβάνει ασθενείς που είχαν HIV-1 RNA ≥50 αντίγραφα/ml στο παράθυρο της εβδομάδας 24, ασθενείς οι οποίοι διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας, ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητη ενέργεια (ΑΕ) ή θάνατο και κατά το χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥50 αντίγραφα/ml.

δ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω ΑΕ ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από την ημέρα 1 μέχρι το παράθυρο της εβδομάδας 24 με αποτέλεσμα την απουσία ιολογικών δεδομένων σχετικά με τη θεραπεία κατά τη διάρκεια του καθορισμένου παραθύρου.

ε Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ΑΕ, θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απέσυραν τη συγκατάθεση, χάθηκαν στην παρακολούθηση κτλ.

Η αλλαγή σε Eviplera ήταν μη κατώτερη στη διατήρηση HIV-1 RNA <50 αντιγράφων/ml σε σύγκριση με ασθενείς οι οποίοι παρέμειναν σε έναν PI ενισχυμένο με ritonavir σε συνδυασμό με δύο NRTIs [διαφορά θεραπείας (95% CI): + 3,8% (−1,6% έως 9,1%)].

Μεταξύ των ασθενών στο σκέλος SBR οι οποίοι διατήρησαν την αγωγή έναρξης της μελέτης για

24 εβδομάδες και στη συνέχεια άλλαξαν σε Eviplera, 92% (140/152) των ασθενών είχαν

HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml μετά από 24 εβδομάδες Eviplera, σύμφωνο με τα αποτελέσματα της εβδομάδας 24 για ασθενείς που άλλαξαν σε Eviplera κατά την έναρξη της μελέτης.

Κατά την εβδομάδα 48, 89% (283/317) των ασθενών οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για αλλαγή σε Eviplera κατά την έναρξη της μελέτης (σκέλος Eviplera) είχαν HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml, 3% (8/317) θεωρήθηκαν ως ιολογικές αποτυχίες (HIV RNA ≥50 αντίγραφα/ml) και 8% (26/317) δεν είχαν διαθέσιμα δεδομένα στο παράθυρο της εβδομάδας 48. Από τους 26 ασθενείς χωρίς διαθέσιμα δεδομένα στο παράθυρο της εβδομάδας 48, 7 ασθενείς διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας (AE) ή θανάτου, 16 ασθενείς διέκοψαν για άλλη αιτία και 3 ασθενείς δεν είχαν δεδομένα αλλά παρέμεναν στο φάρμακο της μελέτης. Η διάμεση μεταβολή στον αριθμό κυττάρων CD4 κατά την εβδομάδα 48 ήταν

+17 x 10⁶ κύτταρα/l, στην ανάλυση των ασθενών που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία.

Υπήρξαν 7/317 ασθενείς (2%) στο σκέλος Eviplera και 6/152 ασθενείς (4%) στο σκέλος καθυστερημένης αλλαγής οι οποίοι διέκοψαν μόνιμα το φάρμακο της μελέτης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας (TEAE, treatment-emergent adverse event). Κανένας ασθενής δεν διέκοψε από τη μελέτη λόγω TEAE στο σκέλος SBR.

Μελέτη GS-US-264-0111

Η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική της αλλαγής από STR εφαβιρένζης/emtricitabine/tenofovir disoproxil σε STR Eviplera αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν προηγουμένως λάβει μόνο εφαβιρένζη/emtricitabine/tenofovir disoproxil ως την πρώτη αντιρετροϊική αγωγή τους για τουλάχιστον τρεις μήνες και επιθυμούσαν να αλλάξουν αγωγές λόγω δυσανεξίας στο efavirenz. Οι ασθενείς έπρεπε να είναι σταθερά κατεσταλμένοι για τουλάχιστον

8 εβδομάδες πριν από την ένταξη στη μελέτη, να μην έχουν παρουσία ή ιστορικό αντοχής σε οποιοδήποτε από τα τρία συστατικά του Eviplera και να έχουν HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml κατά τη διαλογή. Οι ασθενείς άλλαξαν από εφαβιρένζη/emtricitabine/tenofovir disoproxil σε Eviplera χωρίς περίοδο έκπλυσης του φαρμάκου. Μεταξύ των 49 ασθενών οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση Eviplera, 100% των ασθενών παρέμεναν κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml) κατά την εβδομάδα 12 και κατά την εβδομάδα 24. Κατά την εβδομάδα 48, 94% (46/49) των ασθενών παρέμεναν κατεσταλμένοι και 4% (2/49) θεωρήθηκαν ως ιολογικές αποτυχίες

(HIV-1 RNA ≥50 αντίγραφα/ml). Ένας ασθενής (2%) δεν είχε διαθέσιμα δεδομένα στο παράθυρο της εβδομάδας 48 και το φάρμακο της μελέτης διακόπηκε λόγω παραβίασης του πρωτοκόλλου (δηλ. αιτία διαφορετική από AE ή θάνατο) και το τελευταίο διαθέσιμο HIV-1 RNA ήταν <50 αντίγραφα/ml.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Eviplera σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του HIV-1 (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Κύηση

Η ριλπιβιρίνη (η οποία ελήφθη ως Eviplera σε 16 από 19 ασθενείς και ως μία άλλη αγωγή υποβάθρου σε 3 από 19 ασθενείς) αξιολογήθηκε στη μελέτη TMC114HIV3015 σε έγκυες γυναίκες κατά τη διάρκεια του 2^ου και του 3^ου τριμήνου, και μετά τον τοκετό. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι η συνολική έκθεση (AUC) στη ριλπιβιρίνη ως μέρος αντιρετροϊικής αγωγής ήταν περίπου 30% χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό (6–12 εβδομάδες). Η ιολογική ανταπόκριση διατηρήθηκε γενικά κατά τη διάρκεια της μελέτης: από τις 12 ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη, οι 10 ασθενείς ήταν κατεσταλμένες στο τέλος της μελέτης. Στις άλλες 2 ασθενείς παρατηρήθηκε μία αύξηση στο ιικό φορτίο μόνο μετά τον τοκετό, για τουλάχιστον 1 ασθενή λόγω υποψίας μειωμένης συμμόρφωσης. Δεν υπήρξε μεταφορά από μητέρα σε παιδί σε κανένα από τα 10 βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες που ολοκλήρωσαν τη μελέτη και για τις οποίες ήταν διαθέσιμη η κατάσταση του HIV. Η ριλπιβιρίνη ήταν καλά ανεκτή κατά τη διάρκεια της κύησης και μετά τον τοκετό. Δεν υπήρξαν νέα ευρήματα ασφάλειας σε σύγκριση με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ριλπιβιρίνης σε ενήλικες με λοίμωξη από τον ιό HIV-1 (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Η βιοϊσοδυναμία ενός επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου Eviplera με ένα σκληρό καψάκιο

emtricitabine 200 mg, ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο ριλπιβιρίνης (ως υδροχλωρική)

25 mg και ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο tenofovir disoproxil 245 mg απεδείχθη μετά από χορήγηση μονήρους δόσης σε υγιή άτομα μετά από γεύμα. Μετά την από του στόματος χορήγηση του Eviplera με την τροφή, η emtricitabine απορροφάται ταχέως και εκτεταμένα με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται εντός 2,5 ωρών μετά τη δόση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις tenofovir παρατηρούνται στο πλάσμα εντός 2 ωρών και οι μέγιστες συγκεντρώσεις ριλπιβιρίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται γενικά εντός 4–5 ωρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση του tenofovir disoproxil σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, το tenofovir disoproxil απορροφάται ταχέως και μετατρέπεται σε tenofovir. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της emtricitabine από τα σκληρά καψάκια 200 mg εκτιμήθηκε ότι είναι 93%. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του tenofovir από τα δισκία tenofovir disoproxil σε ασθενείς σε κατάσταση νηστείας ήταν περίπου 25%. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ριλπιβιρίνης είναι άγνωστη. Η χορήγηση του Eviplera σε υγιή ενήλικα άτομα είτε με ένα ελαφρύ γεύμα (390 kcal) είτε με ένα κανονικό γεύμα (540 kcal) οδήγησε σε αυξημένες εκθέσεις στην ριλπιβιρίνη και στο tenofovir σε σχέση με την κατάσταση νηστείας. Η C^max και η AUC της ριλπιβιρίνης αυξήθηκαν κατά 34% και 9% (ελαφρύ γεύμα) και κατά 26% και 16% (κανονικό

γεύμα), αντίστοιχα. Η C^max και η AUC για το tenofovir αυξήθηκαν κατά 12% και 28% (ελαφρύ γεύμα) και κατά 32% και 38% (κανονικό γεύμα), αντίστοιχα. Οι εκθέσεις στην emtricitabine δεν επηρεάστηκαν από την τροφή. Το Eviplera πρέπει να χορηγείται μαζί με την τροφή προκειμένου να διασφαλιστεί η βέλτιστη απορρόφηση (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ο όγκος κατανομής των μεμονωμένων συστατικών emtricitabine και tenofovir σε σταθεροποιημένη κατάσταση υπολογίσθηκε περίπου στα 1.400 ml/kg και 800 ml/kg, αντίστοιχα. Μετά την από του στόματος χορήγηση των μεμονωμένων συστατικών emtricitabine και tenofovir disoproxil, το tenofovir κατανέμεται σε όλο το σώμα. Η in vitro σύνδεση της emtricitabine με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν <4% και ανεξάρτητη της συγκέντρωσης άνω του εύρους 0,02–200 µg/ml. Η in vitro σύνδεση της ριλπιβιρίνης με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες του

πλάσματος είναι περίπου 99,7%, κυρίως με τη λευκωματίνη. Η in vitro σύνδεση του tenofovir με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ή του ορού ήταν <0,7% και 7,2%, αντιστοίχως, σε εύρος συγκεντρώσεων του tenofovir από 0,01 έως 25 µg/ml.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της emtricitabine είναι περιορισμένος. Η βιομετατροπή της emtricitabine περιλαμβάνει την οξείδωση του δακτυλίου των θειολών και το σχηματισμό των 3’-sulfoxide διαστερεομερών (περίπου το 9% της δόσης) και τη σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ για να σχηματίσει το 2’-O-γλυκουρονίδιο (περίπου το 4% της δόσης). In vitro πειράματα υποδεικνύουν ότι η υδροχλωρική ριλπιβιρίνη κυρίως υπόκειται σε οξειδωτικό μεταβολισμό που μεσολαβείται από το σύστημα του CYP3A. Σε μελέτες in vitro διαπιστώθηκε ότι ούτε το tenofovir disoproxil ούτε το tenofovir αποτελούν υπόστρωμα των ενζύμων CYP450. Ούτε η emtricitabine ούτε το tenofovir ανέστειλε in vitro το μεταβολισμό φαρμάκων που επιτελείται από όλες τις μείζονες ισομορφές του ανθρώπινου CYP450, οι οποίες συμμετέχουν στη βιομετατροπή των φαρμάκων. Επίσης, η emtricitabine δεν αναστέλλει την ουριδινο-5’-διφωσφογλυκουρονυλική τρανσφεράση, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη γλυκουρονιδίωση.

Αποβολή

Η emtricitabine απεκκρίνεται πρωταρχικά μέσω των νεφρών με πλήρη ανάκτηση της δόσης από τα ούρα (περίπου το 86%) και στα κόπρανα (περίπου το 14%). Το 13% της δόσης της emtricitabine ανακτήθηκε στα ούρα με τη μορφή τριών μεταβολιτών. Ο μέσος όρος της συστηματικής κάθαρσης της emtricitabine ήταν 307 ml/min. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση της emtricitabine ήταν περίπου 10 ώρες.

Η ημίσεια ζωή τελικής απέκκρισης της ριλπιβιρίνης είναι περίπου 45 ώρες. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης [¹⁴C-]ριλπιβιρίνης, κατά μέσο όρο 85% και 6,1% της ραδιενέργειας ήταν δυνατό να ανακτηθεί στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Στα κόπρανα, η αμετάβλητη ριλπιβιρίνη αποτελούσε κατά μέσο όρο το 25% της χορηγηθείσας δόσης. Μόνο ιχνοποσότητες αμετάβλητης ριλπιβιρίνης (<1% της δόσης) ανιχνεύθηκαν στα ούρα.

Το tenofovir απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών μέσω διήθησης και ενός ενεργού συστήματος σωληναριακής μεταφοράς (ανθρώπινος οργανικός ανιονικός μεταφορέας 1 [hOAT1]) με περίπου 70−80% της δόσης να απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Ο μέσος όρος της φαινόμενης κάθαρσης του tenofovir ήταν περίπου 307 ml/min. Η νεφρική κάθαρση έχει υπολογισθεί περίπου στα 210 ml/min, που είναι πέραν του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Αυτό υποδεικνύει ότι η ενεργός σωληναριακή απέκκριση συνιστά σημαντικό μέρος της απέκκρισης του tenofovir. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση του tenofovir ήταν περίπου 12 έως 18 ώρες.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηλικιωμένοι

Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς με HIV λοίμωξη κατέδειξε ότι η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν διαφέρει εντός του ηλικιακού εύρους (18 έως 78 έτη) που αξιολογήθηκε, με μόνο 2 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.

Φύλο

Η φαρμακοκινητική της emtricitabine και του tenofovir είναι παρόμοια σε άνδρες και σε γυναίκες ασθενείς. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Εθνικότητα

Δεν έχουν εντοπισθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική όσον αφορά την εθνικότητα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Γενικά η φαρμακοκινητική της emtricitabine σε βρέφη, παιδιά και εφήβους (ηλικίας από 4 μηνών έως 18 ετών) είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων. Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης και του tenofovir disoproxil σε παιδιά και σε εφήβους είναι υπό διερεύνηση. Δεν μπορούν να γίνουν δοσολογικές συστάσεις για παιδιατρικούς ασθενείς λόγω ανεπαρκών δεδομένων (βλ. παράγραφο 4.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Περιορισμένα δεδομένα από κλινικές μελέτες υποστηρίζουν την μία φορά ημερησίως δοσολογία του Eviplera σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 50–80 ml/min). Ωστόσο, τα μακροχρόνια δεδομένα ασφάλειας για τα συστατικά emtricitabine και tenofovir disoproxil του Eviplera δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία το Eviplera πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν τα ενδεχόμενα οφέλη από την θεραπεία θεωρείται ότι υπερέχουν των ενδεχόμενων κινδύνων (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Το Eviplera δεν συνιστάται για ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι προσδιορίστηκαν κυρίως μετά τη χορήγηση μίας δόσης emtricitabine 200 mg ή tenofovir disoproxil 245 mg σε ασθενείς χωρίς HIV λοίμωξη και με διάφορο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας. Ο βαθμός της νεφρικής δυσλειτουργίας προσδιορίστηκε κατά την έναρξη της μελέτης σύμφωνα με την CrCl (φυσιολογική νεφρική λειτουργία όταν CrCl >80 ml/min, ήπια με CrCl = 50–79 ml/min, μέτρια με CrCl = 30–49 ml/min και σοβαρή με CrCl = 10–29 ml/min).

Η μέση έκθεση στην emtricitabine (% CV) αυξήθηκε από 12 (25%) µg•h/ml σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml και 34 (6%) µg•h/ml, σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντίστοιχα.

Η μέση έκθεση σε tenofovir (% CV) αυξήθηκε από 2.185 (12%) ng•h/ml σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε 3.064 (30%) ng•h/ml, 6.009 (42%) ng•h/ml και 15.985 (45%) ng•h/ml, σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντίστοιχα.

Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ) που χρειάζονται αιμοδιύλυση, μεταξύ των συνεδριών η έκθεση στο φάρμακο αυξήθηκε σημαντικά εντός 72 ωρών φτάνοντας τα 53 µg•h/ml (19%) emtricitabine και εντός 48 ωρών φτάνοντας τα 42.857 ng•h/ml (29%) tenofovir.

Μία μικρή κλινική μελέτη διενεργήθηκε για την εκτίμηση της ασφάλειας, της αντιιικής δραστικότητας και της φαρμακοκινητικής του tenofovir disoproxil σε συνδυασμό με την emtricitabine σε ασθενείς με HIV λοίμωξη με νεφρική δυσλειτουργία. Μία υποομάδα ασθενών με CrCl μεταξύ 50 και 60 ml/min κατά την έναρξη της μελέτης, οι οποίοι ελάμβαναν δόση μία φορά ημερησίως, είχαν 2 έως 4 φορές μεγαλύτερη έκθεση στο tenofovir και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.

Η φαρμακοκινητική της ριλπιβιρίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η νεφρική απέκκριση της ριλπιβιρίνης είναι αμελητέα. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ΝΝΤΣ, οι συγκεντρώσεις πλάσματος μπορεί να είναι αυξημένες λόγω μεταβολής της απορρόφησης του φαρμάκου, της κατανομής ή/και του μεταβολισμού δευτερογενείς στη νεφρική δυσλειτουργία.

Δεδομένου ότι η ριλπιβιρίνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες πλάσματος σε μεγάλο βαθμό, δεν είναι πιθανό ότι θα απομακρυνθεί σημαντικά με αιμοδιύλυση ή περιτοναϊκή κάθαρση (βλ. παράγραφο 4.9).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν προτείνεται αναπροσαρμογή της δόσης του Eviplera αλλά συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Eviplera δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Βαθμολογία C). Συνεπώς, το Eviplera δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Η φαρμακοκινητική της emtricitabine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ποικίλλοντες βαθμούς ηπατικής ανεπάρκειας.

H υδροχλωρική ριλπιβιρίνη μεταβολίζεται και απεκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ. Σε μια μελέτη που σύγκρινε 8 ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (CPT Βαθμολογία A) με 8 ταιριαστούς μάρτυρες και 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (CPT Βαθμολογία B) με 8 ταιριαστούς μάρτυρες, η έκθεση πολλαπλών δόσεων της ριλπιβιρίνης ήταν 47% υψηλότερη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 5% υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η ριλπιβιρίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (CPT Βαθμολογία C) (βλ.

παράγραφο 4.2). Εντούτοις, δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι η έκθεση σε φαρμακολογικά ενεργή, αδέσμευτη ριλπιβιρίνη είναι σημαντικά αυξημένη στη μέτρια δυσλειτουργία.

Σε άτομα χωρίς HIV λοίμωξη με ποικίλου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, χορηγήθηκε άπαξ δόση 245 mg tenofovir disoproxil σύμφωνα με την κατάταξη CPT. Η φαρμακοκινητική του tenofovir δεν μεταβλήθηκε σημαντικά σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, υποδεικνύοντας ότι στα άτομα αυτά δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης. Οι μέσες τιμές (% CV) C^max και AUC^0-∞ του tenofovir ήταν 223 (34,8%) ng/ml και 2.050 (50,8%) ng•h/ml αντίστοιχα, σε φυσιολογικά άτομα σε σύγκριση με τις τιμές 289 (46,0%) ng/ml και 2.310 (43,5%) ng•h/ml σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 305 (24,8%) ng/ml και 2.740 (44,0%) ng•h/ml σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B ή/και ηπατίτιδας C

Γενικά, η φαρμακοκινητική της emtricitabine σε ασθενείς με HBV λοίμωξη ήταν παρόμοια με αυτή σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με HIV λοίμωξη.

Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση υπέδειξε ότι η συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B ή/και C δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη ριλπιβιρίνη.

Αλλαγή από αγωγή με βάση την εφαβιρένζη

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη GS-US-264-0111 (βλ. παράγραφο 5.1) υποδεικνύουν ότι η σύντομη περίοδος χαμηλότερης έκθεσης στη ριλπιβιρίνη δεν επηρεάζει την αντιική αποτελεσματικότητα του Eviplera. Λόγω της μείωσης στα επίπεδα της εφαβιρένζης στο πλάσμα, η επαγωγική δράση μειώθηκε και οι συγκεντρώσεις της ριλπιβιρίνης άρχισαν να κανονικοποιούνται. Κατά τη διάρκεια της χρονικής περιόδου της μείωσης των επιπέδων εφαβιρένζης στο πλάσμα και της αύξησης των επιπέδων ριλπιβιρίνης στο πλάσμα μετά την αλλαγή, κανένας από τους ασθενείς δεν είχε επίπεδα εφαβιρένζης ή ριλπιβιρίνης κάτω από τα αντίστοιχα επίπεδα IC⁹⁰ επίπεδα ταυτόχρονα. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης μετά την αλλαγή από μια αγωγή που περιέχει εφαβιρένζη.

Κύηση και διάστημα μετά τον τοκετό

Μετά τη λήψη ριλπιβιρίνης 25 mg μία φορά ημερησίως ως μέρος μίας αντιρετροϊικής αγωγής, η συνολική έκθεση στη ριλπιβιρίνη ήταν χαμηλότερη κατά τη διάρκεια της κύησης (παρόμοια για το 2^ο και το 3^ο τρίμηνο) σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό. Η μείωση στην έκθεση στο αδέσμευτο ελεύθερο κλάσμα της ριλπιβιρίνης (δηλ., το ενεργό) κατά τη διάρκεια της κύησης σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό ήταν λιγότερο εκσεσημασμένη σε σχέση με τη συνολική έκθεση της ριλπιβιρίνης.

Σε γυναίκες που έλαβαν ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά ημερησίως κατά τη διάρκεια του 2^ου τριμήνου της κύησης, οι μέσες ενδο-ατομικές τιμές για τις συνολικές τιμές των C^max, AUC^24h και C^min της ριλπιβιρίνης ήταν 21%, 29% και 35% χαμηλότερες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό. Κατά τη διάρκεια του 3^ου τριμήνου της κύησης, οι τιμές των C^max, AUC^24h και C^min ήταν 20%, 31% και 42% χαμηλότερες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με το διάστημα μετά τον τοκετό.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - EVIPLERA 00+25+245

Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μονοϋδρική λακτόζη

Στεατικό μαγνήσιο Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Πολυσορβικό 20

Ποβιδόνη

Προζελατινοποιημένο άμυλο αραβοσίτου Επικάλυψη με υμένιο

Υπρομελλόζη

Indigo carmine aluminium lake Μονοϋδρική λακτόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου

Sunset yellow aluminium lake (E110) Διοξείδιο του τιτανίου

Τριακετίνη

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία, για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), με ειδικό πώμα ασφαλείας για παιδιά φτιαγμένο από πολυπροπυλένιο, που περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με αποξηραντική γέλη πυριτικού οξέος.

Οι παρακάτω συσκευασίες είναι διαθέσιμες: Κουτιά που περιέχουν 1 φιάλη με 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και κουτιά που περιέχουν 90 (3 φιάλες των 30) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.