EVKEEZA C/S.SOL.IN 345MG/2,3ML (150MG/ML)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι τροποποιητικοί παράγοντες λιπιδίων, κωδικός ATC:

C10AX17

Μηχανισμός δράσης

Το evinacumab είναι ένα ανασυνδυασμένο ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο συνδέεται ειδικά και αναστέλλει το ANGPTL3. Το ANGPTL3 είναι μέλος της οικογένειας των ομοιαζουσών με αγγειοποιητίνη πρωτεϊνών που εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ και διαδραματίζει ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων αναστέλλοντας τη λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL) και την ενδοθηλιακή λιπάση (EL).

Ο αποκλεισμός του ANGPTL3 από το evinacumab μειώνει τα TG και HDL-C, απελευθερώνοντας τις δράσεις των LPL και EL από την αναστολή του ANGPTL3, αντίστοιχα. Το evinacumab μειώνει την LDL-C ανεξάρτητα από την παρουσία του υποδοχέα της LDL (LDLR) προάγοντας την επεξεργασία της πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (VLDL) και την κάθαρση των καταλοίπων της VLDL ανάντη του σχηματισμού LDL μέσω EL-εξαρτώμενου μηχανισμού.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία (HoFH) Μελέτη ELIPSE-HoFH

Επρόκειτο για μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του evinacumab σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε 65 ασθενείς με HoFH. Η μελέτη αποτελούνταν από μία περίοδο διπλά τυφλής θεραπείας 24 εβδομάδων και μία περίοδο θεραπείας ανοικτής επισήμανσης 24 εβδομάδων.

Στην περίοδο διπλά τυφλής θεραπείας, 43 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη evinacumab 15 mg/kg χορηγούμενου ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες και 22 ασθενείς στη λήψη εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς λάμβαναν άλλες θεραπείες υποβάθρου για τη μείωση των λιπιδίων (π.χ. στατίνες, εζετιμίμπη, αντισώματα κατά των αναστολέων της PCSK9, λομιταπίδη και αφαίρεση λιποπρωτεϊνών). Η διάγνωση της HoFH προσδιορίστηκε μέσω γενετικών εξετάσεων ή της ύπαρξης των ακόλουθων κλινικών κριτηρίων: ιστορικό μη θεραπευμένου TC > 500 mg/dl (13 mmol/l) σε συνδυασμό με ξάνθωμα πριν από την ηλικία των 10 ετών ή ενδείξεις TC > 250 mg/dl (6,47 mmol/l) σε αμφότερους τους γονείς. Στη δοκιμή συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ανεξαρτήτως κατάστασης μετάλλαξης. Οι ασθενείς προσδιορίστηκαν ως έχοντες παραλλαγές null/null ή negative/negative εάν οι μεταβλητές οδηγούσαν σε μικρή ή καμία υπολειμματική λειτουργία LDLR. Ως παραλλαγές null/null ορίστηκαν εκείνες που είχαν < 15% λειτουργία LDLR βάσει δοκιμασιών in vitro και ως παραλλαγές negative/negative ορίστηκαν εκείνες που είχαν παραλλαγές πρόωρων κωδικονίων λήξης, θέσεων ματίσματος, μετατοπίσεων πλαισίου, ενθέσεων/διαγραφών ή αριθμού αντιγράφων. Σε αυτήν τη δοκιμή, 32,3% (21 από 65) των ασθενών είχαν παραλλαγές null/null και 18,5% (12 από 65) των ασθενών είχαν παραλλαγές negative/negative.

Η μέση LDL-C κατά την περίοδο αναφοράς ήταν 255,1 mg/dl (6,61 mmol/l), ενώ στο υποσύνολο ασθενών με παραλλαγές null/null ήταν 311,5 mg/dl (8,07 mmol/l) και με παραλλαγές negative/negative ήταν 289,4 mg/dl (7,50 mmol/l). Κατά την περίοδο αναφοράς, 93,8% των ασθενών ήταν υπό θεραπεία με στατίνες, 75,4% με εζετιμίμπη, 76,9% με αντισώματα κατά των αναστολέων της PCSK9, 21,5% με λομιταπίδη και 33,8% με αφαίρεση λιποπρωτεϊνών. Η μέση ηλικία κατά την περίοδο αναφοράς ήταν 42 έτη (εύρος 12 έως 75) με 12,3% ≥ 65 ετών, 53,8% γυναίκες, 73,8% λευκοί, 15,4% Ασιάτες, 3,1% μαύροι και 7,7% άλλοι ή χωρίς αναφορά.

Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την περίοδο αναφοράς έως την εβδομάδα 24. Κατά την εβδομάδα 24, η μέση διαφορά θεραπείας LS μεταξύ του evinacumab και του εικονικού φαρμάκου στη μέση ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την περίοδο αναφοράς ήταν -49,0% (95% CI: -65,0% έως -33,1%, p < 0,0001). Για τις εκβάσεις αποτελεσματικότητας, βλ. Πίνακα 2.

Πίνακας 2: Επίδραση του evinacumab στις λιπιδικές παραμέτρους ασθενών με HoFH στη μελέτη ELIPSE-HoFH

α Ονομαστική τιμή p, καθώς η TG δεν αποτελεί κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο

β Τα αποτελέσματα της μέσης ποσοστιαίας μεταβολής από την εβδομάδα 24 παρουσιάζονται βάσει της πραγματικής θεραπείας στην οποία υποβλήθηκε ο πληθυσμός ασφάλειας (evinacumab, n = 44, εικονικό φάρμακο, n = 20). Δεν υπάρχουν επίσημοι στατιστικοί έλεγχοι στον πληθυσμό ασφάλειας

Μετά από την περίοδο διπλά τυφλής θεραπείας, 64 από τους 65 τυχαιοποιημένους ασθενείς που εντάχθηκαν στην περίοδο θεραπείας ανοικτής επισήμανσης έλαβαν evinacumab. Η ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την περίοδο αναφοράς έως την εβδομάδα 48 κυμάνθηκε από -42,7% έως - 55,8%. Στην Εικόνα 1 φαίνεται η μέση ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την περίοδο αναφοράς για τη διπλά τυφλή περίοδο και η παρατηρηθείσα μέση ποσοστιαία μεταβολή για τις περιόδους θεραπείας ανοικτής επισήμανσης μεταξύ ασθενών που λάμβαναν evinacumab ή εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια της περιόδου διπλά τυφλής θεραπείας.

Εικόνα 1: Υπολογισθείσα μέση ποσοστιαία μεταβολή LS στην LDL-C από την περίοδο αναφοράς έως την εβδομάδα 24 και παρατηρηθείσα μέση ποσοστιαία μεταβολή από την εβδομάδα 28 έως την εβδομάδα 48 στη μελέτη ELIPSE-HoFH

Ποσοστιαία μεταβολή από την περίοδο αναφοράς (DBTP:LS μέση τιμή

+/–SE)

εικονικό φάρμακο

evinacumab

μετάβαση από εικονικό φάρμακο σε

evinacumab

1,9

-42,7

-47,1

-55,8

Αριθμός ασθενών εικονικό φάρμακο/evinacumab evinacumab

διπλά τυφλή περίοδος θεραπείας

ανοικτής επισήμανσης περίοδος θεραπείας

Εβδομάδες

Κατά την εβδομάδα 24, η παρατηρηθείσα μείωση της LDL-C με το evinacumab ήταν παρόμοια μεταξύ των προκαθορισμένων υποομάδων, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του γένους, των παραλλαγών null/null ή negative/negative, της ταυτόχρονης θεραπείας με αφαίρεση λιποπρωτεϊνών και των φαρμακευτικών προϊόντων μείωσης των λιπιδίων υποβάθρου (στατίνες, εζετιμίμπη, αντισώματα κατά των αναστολέων της PCSK9 και λομιταπίδη). Η επίδραση του evinacumab στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα δεν έχει προσδιοριστεί.

Μελέτη ELIPSE-OLE

Επρόκειτο για μια πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης σε 116 ασθενείς με HoFH. Τα διαθέσιμα δεδομένα από 86 ασθενείς στις 24 εβδομάδες επέδειξαν 43,6% μείωση της LDL-C μετά από θεραπεία με evinacumab 15 mg/kg για ενδοφλέβια χρήση κάθε 4 εβδομάδες, επιπλέον άλλων θεραπειών για τη μείωση των λιπιδίων (π.χ. στατίνες, εζετιμίμπη, αντισώματα κατά των αναστολέων της PCSK9, λομιταπίδη και αφαίρεση λιποπρωτεϊνών). Οι μειώσεις από την έναρξη στην LDL-C ήταν σταθερές στις 48 και 96 εβδομάδες. Η μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη στην υπολογισμένη LDL-C στις 48 εβδομάδες (n = 95) ήταν -43,9% και στις 96 εβδομάδες (n = 63) ήταν -37,2%. Στη δοκιμή συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ανεξαρτήτως κατάστασης μετάλλαξης, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με παραλλαγές null/null ή negative/negative.

Παιδιατρικός πληθυσμός

ELIPSE-HoFH

Στη μελέτη ELIPSE-HoFH, 1 έφηβος ασθενής έλαβε 15 mg/kg evinacumab για ενδοφλέβια χρήση κάθε 4 εβδομάδες και 1 έφηβος ασθενής έλαβε εικονικό φάρμακο, ως συμπληρωματική αγωγή σε άλλες αγωγές μείωσης των λιπιδίων (π.χ. στατίνες, εζετιμίμπη, αντισώματα κατά των αναστολέων της PCSK9 και αφαίρεση λιποπρωτεϊνών). Και οι δύο έφηβοι ασθενείς είχαν παραλλαγές null/null στην LDLR. Κατά την εβδομάδα 24, η ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C με το evinacumab ήταν -73,3% και με το εικονικό φάρμακο ήταν +60%.

ELIPSE-OLE

Στη μελέτη ELIPSE-OLE, 14 έφηβοι ασθενείς έλαβαν 15 mg/kg evinacumab ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες ως συμπληρωματική αγωγή σε άλλες αγωγές μείωσης των λιπιδίων (π.χ. στατίνες, εζετιμίμπη, αντισώματα κατά των αναστολέων της PCSK9 και αφαίρεση λιποπρωτεϊνών). Δύο ασθενείς εντάχθηκαν μετά την ολοκλήρωση της μελέτης ELIPSE-HoFH και 12 ασθενείς ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με το evinacumab. Η μέση LDL-C της περιόδου αναφοράς στους συγκεκριμένους ασθενείς ήταν 300,4 mg/dl (7,88 mmol). Η μέση ηλικία ήταν 14,4 έτη (εύρος:

12 έως 17 έτη) με το 64,3% να είναι άνδρες και το 35,7% γυναίκες. Κατά την περίοδο αναφοράς, όλοι οι ασθενείς ήταν υπό θεραπεία με στατίνες, 71,4% με εζετιμίμπη, 42,9% με αναστολέα της PCSK9 και 64,3% με αφαίρεση λιποπρωτεϊνών. Τέσσερις (28,6%) ασθενείς είχαν παραλλαγές null/null και

4 (28,6%) ασθενείς είχαν παραλλαγές negative/negative για τις μεταλλάξεις LDLR. Κατά την εβδομάδα 24, η ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C με το evinacumab ήταν -55,4% (n = 12).

Μελέτη R1500-CL-17100

Επρόκειτο για μια πολυκεντρική, τριών μερών, μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ανεκτικότητας του evinacumab σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 5 έως 11 ετών με HoFH. Η μελέτη περιλάμβανε τρία μέρη: Μέρος Α, Μέρος Β και Μέρος Γ. Το Μέρος Α ήταν μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης μονήρους δόσης για την αξιολόγηση της ασφάλειας, της ΦΚ και της ΦΔ του evinacumab 15 mg/kg χορηγούμενου ενδοφλεβίως σε 6 ασθενείς με HoFH ακολουθούμενη από μια περίοδο παρατήρησης 16 εβδομάδων για τον προσδιορισμό της δόσης για το υπόλοιπο της μελέτης. Το Μέρος Β ήταν μια περίοδος θεραπείας μονού σκέλους, 24 εβδομάδων, ανοικτής επισήμανσης, για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του evinacumab 15 mg/kg χορηγούμενου ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες σε 14 ασθενείς με HoFH. Το Μέρος Γ ήταν μια μελέτη επέκτασης από το Μέρος Α και το Μέρος Β που αξιολόγησε τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια του evinacumab 15 mg/kg χορηγούμενου ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες σε 20 ασθενείς με HoFH. Αποτελείται από μια περίοδο θεραπείας

48 εβδομάδων και μια περίοδο παρακολούθησης 24 εβδομάδων (σε εξέλιξη). Οι ασθενείς στο Μέρος Γ εισήχθησαν απευθείας από το Μέρος Α ή το Μέρος Β.

Οι ασθενείς λάμβαναν οποιονδήποτε συνδυασμό θεραπειών μείωσης των λιπιδίων, συμπεριλαμβανομένων των μέγιστα ανεκτών στατινών, της εζετιμίμπης, της λομιταπίδης και της αφαίρεσης λιποπρωτεϊνών.

Η διάγνωση της HoFH προσδιορίστηκε με γενετικό έλεγχο ή με την παρουσία των ακόλουθων κλινικών κριτηρίων: ιστορικό μη θεραπευμένης ολικής χοληστερόλης (TC) > 13 mmol/l

(> 500 mg/dl) και TG < 7,8 mmol/l (< 690 mg/dl) ΚΑΙ είτε τενόντιο ξάνθωμα πριν από την ηλικία των 10 ετών είτε ενδείξεις TC > 6,47 mmol/l (> 250 mg/dl) και στους δύο γονείς, LDL-

C > 3,36 mmol/l (> 130 mg/dl), σωματικό βάρος ≥ 15 kg.

Συνολικά, για τους ασθενείς στο Μέρος Α και στο Μέρος Β, η μέση LDL-C κατά την έναρξη ήταν 7,8 mmol/l (301,9 mg/dl). Κατά την έναρξη, το 90% των ασθενών λάμβανε στατίνες, το 95% εζετιμίμπη και το 60% λάμβανε αφαίρεση λιποπρωτεϊνών.

Η μέση ηλικία κατά την έναρξη ήταν 9,0 έτη (εύρος ≥ 5 έως < 12), 40% άνδρες και 60% γυναίκες, 70% λευκοί, 5% μαύροι, 10% Ασιάτες, 5% Αμερικανοί Ινδιάνοι ή Ιθαγενείς της Αλάσκας και 10% άλλοι. Το μέσο σωματικό βάρος ήταν 37,9 kg και ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) ήταν 18,8 kg/m2.

Στο Μέρος Β, το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η ποσοστιαία μεταβολή της υπολογισμένης LDL-C από την έναρξη έως την εβδομάδα 24. Την εβδομάδα 24, η μέση ποσοστιαία μεταβολή της υπολογιζόμενης LDL-C από την έναρξη ήταν −48,3% (95% διάστημα εμπιστοσύνης:

−68,8% έως −27,8%). Για τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας, βλ. Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Παράμετροι λιπιδίων σε παιδιατρικούς ασθενείς (≥ 5 έως 11 ετών) με HoFH που λαμβάνουν άλλες θεραπείες μείωσης λιπιδίων την εβδομάδα 24

Την εβδομάδα 24, η μείωση της LDL-C με το evinacumab ήταν παρόμοια σε όλα τα χαρακτηριστικά αναφοράς, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του γένους, της περιορισμένης δραστηριότητας του LDL-R, της συγχορηγούμενης θεραπείας με αφαίρεση λιποπρωτεϊνών και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων για τη μείωση των λιπιδίων υποβάθρου (στατίνες, εζετιμίμπη και λομιταπίδη).

Άλλες διερευνήσεις

Η αποτελεσματικότητα του evinacumab σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως κάτω των

5 ετών προβλέφθηκε βάσει ενοποιημένης μοντελοποίησης ΦΚ/ΦΔ και προσομοιώσεων (βλ. παράγραφο 5.2). Προβλέπεται ότι οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως κάτω των 5 ετών που λαμβάνουν evinacumab 15 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες θα εμφανίσουν παρόμοιου ή υψηλότερου μεγέθους ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με τους ενήλικες και σταθεροποίηση σε υψηλότερες απόλυτες συγκεντρώσεις της LDL-C την εβδομάδα 24.

Επιπλέον, υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για 5 ασθενείς ηλικίας ≥ 1 έως 5 ετών με HoFH που έλαβαν evinacumab για παρηγορητική χρήση. Η δόση που συνταγογραφήθηκε ήταν 15 mg/kg evinacumab κάθε 4 εβδομάδες και ήταν η ίδια που χρησιμοποιήθηκε σε μεγαλύτερης ηλικίας παιδιά και σε ενήλικες. Η χορήγηση του evinacumab κατέδειξε κλινικά σημαντική μείωση της LDL-C που ήταν αντίστοιχη με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ηλικίας ≥ 5 ετών σε κλινικές μελέτες. Μεταξύ των οφελών συγκαταλέγεται η μείωση της LDL-C κατά 37,1% την εβδομάδα 90 σε έναν από τους ασθενείς για τον οποίο η συχνότητα πλασμαφαίρεσης μειώθηκε κατά την περίοδο θεραπείας, καθώς και μειώσεις 43,1% την εβδομάδα 72, 66,3% την εβδομάδα 62, 77,3% την εβδομάδα 16 και 75,0% την εβδομάδα 12 αντίστοιχα στους άλλους ασθενείς. Τα ξανθώματα απέδραμαν πλήρως στον ασθενή για τον οποίο μειώθηκε η συχνότητα πλασμαφαίρεσης μετά από περίπου 1 έτος θεραπείας με evinacumab.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία των «εξαιρετικών περιστάσεων». Αυτό σημαίνει ότι λόγω της σπανιότητας της ασθένειας δεν έχει καταστεί δυνατόν να ληφθεί πλήρης πληροφόρηση για το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί ετησίως κάθε νέα πληροφορία που θα είναι διαθέσιμη και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα επικαιροποιείται αναλόγως.

Απορρόφηση

Το evinacumab χορηγείται ενδοφλεβίως στους ασθενείς με HoFH. Βάσει μοντελοποίησης πληθυσμιακής ΦΚ, κατά το τέλος της έγχυσης σε σταθερή κατάσταση, η μέση τιμή ± SD Cmax είναι 681 ± 185 mg/l σε ενήλικες ασθενείς μετά από δόση 15 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες. Ο λόγος συσσώρευσης είναι περίπου 2. Η μέση κατώτατη συγκέντρωση ± SD σε σταθερή κατάσταση είναι 230 ± 81,3 mg/l σε ενήλικες ασθενείς.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση που εκτιμήθηκε βάσει ανάλυσης πληθυσμιακής ΦΚ σε ένα τυπικό άτομο βάρους 72 kg ήταν περίπου 4,9 l σε ενήλικες ασθενείς, γεγονός που υποδεικνύει ότι το evinacumab κατανέμεται κυρίως στο αγγειακό σύστημα.

Βιομετασχηματισμός

Δεν διεξήχθησαν ειδικές μελέτες μεταβολισμού, επειδή το evinacumab είναι πρωτεΐνη. Ως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG4, το evinacumab αναμένεται να αποδομείται σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών, με τρόπο αντίστοιχο με αυτόν της ενδογενούς IgG.

Αποβολή

Η αποβολή του evinacumab μεσολαβείται από παράλληλες γραμμικές και μη γραμμικές οδούς. Σε υψηλότερες συγκεντρώσεις, η αποβολή του evinacumab πραγματοποιείται κυρίως μέσω μιας μη κορέσιμης πρωτεολυτικής οδού ενώ, σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις, επικρατεί η μη γραμμική κορέσιμη αποβολή που μεσολαβείται από τον στόχο ANGPTL3. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι συνάρτηση των συγκεντρώσεων του evinacumab στον ορό και δεν είναι σταθερά.

Μετά την τελευταία δόση σταθερής κατάστασης 15 mg/kg χορηγούμενη ενδοφλεβίως κάθε

4 εβδομάδες, ο διάμεσος χρόνος για τη μείωση των συγκεντρώσεων του evinacumab κάτω από το χαμηλότερο όριο ανίχνευσης (78 ng/ml) είναι περίπου 21 εβδομάδες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Λόγω της μη γραμμικής κάθαρσης, παρατηρήθηκε μια ελαφρώς μεγαλύτερη από δοσοαναλογική αύξηση, με 4,3 φορές μεγαλύτερη αύξηση στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου σε σταθερή κατάσταση (AUCtau.ss) για μια 3 φορές μεγαλύτερη αύξηση στη δόση από 5 mg/kg έως 15 mg/kg χορηγούμενη ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Η φαρμακοδυναμική επίδραση του evinacumab στη μείωση της LDL-C είναι έμμεση και μεσολαβείται από τη δέσμευση στο ANGPTL3. Η συγκέντρωση του ολικού ANGPTL3 αυξάνεται από την περίοδο αναφοράς με τη χορήγηση evinacumab και οι αυξήσεις σταθεροπoιούνται όταν προσεγγίζεται ο κορεσμός του στόχου. Όταν ο στόχος κορέννυται, η περαιτέρω αύξηση στις συγκεντρώσεις evinacumab δεν αναμένεται να οδηγήσει σε περαιτέρω μείωση της LDL-C.

Ειδικοί πληθυσμοί

Μια ανάλυση πληθυσμιακής ΦΚ που διεξήχθη σε δεδομένα από 183 υγιείς ενήλικες συμμετέχοντες και 139 ασθενείς με HoFH υποδεικνύει ότι οι ακόλουθοι παράγοντες δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση του evinacumab: ηλικία (5 έως 75 έτη), φύλο, σωματικό βάρος (19,7 έως

152 kg), φυλή. Η αφαίρεση δεν έδειξε να επηρεάζει ουσιωδώς τη φαρμακοκινητική του evinacumab.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε 14 ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών με HoFH που λάμβαναν evinacumab 15 mg/kg χορηγούμενο ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες, η κατώτατη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης και η μέγιστη συγκέντρωση ήταν γενικά εντός του εύρους αυτών σε ενήλικους ασθενείς. Η μέση Cmax σταθερής κατάστασης ήταν 566 ± 206 mg/l σε ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών με HoFH.

Για τους 20 ασθενείς ηλικίας 5 έως 11 ετών με HoFH που λάμβαναν evinacumab σε δόση 15 mg/kg χορηγούμενη ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες, η μέση (SD) ελάχιστη συγκέντρωση evinacumab σε σταθερή κατάσταση με βάση τις αναλύσεις πληθυσμιακής ΦΚ ήταν 160 ± 57,6 mg/l και η μέση (SD) Cmax σε σταθερή κατάσταση ήταν 419 ± 99,4 mg/l σε ασθενείς ηλικίας 5 έως 11 ετών με HoFH.

Η φαρμακοκινητική του evinacumab σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 5 ετών με HoFH προβλέφθηκε από ανάλυση παρέκτασης βάσει μοντέλου. Στην εν λόγω ανάλυση έγινε χρήση μοντελοποίησης πληθυσμιακής ΦΚ και προσομοιώσεων με βάση τα δεδομένα που είχαν παρατηρηθεί στο παρελθόν σε μεγαλύτερα παιδιά, εφήβους και ενήλικες, σε συνδυασμό με υποθέσεις σχετικά με τη βιολογική ανάπτυξη και τις παθοφυσιολογικές συνθήκες σε μικρότερα παιδιά με HoFH. Οι προβλεπόμενες μέσες κατώτατες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση και οι μέσοι λόγοι συσσώρευσης σε ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως κάτω των 5 ετών ήταν χαμηλότεροι αλλά εντός του εύρους που προβλέπεται για ασθενείς ηλικίας 5 ετών και άνω. Η προβλεπόμενη μέση μέγιστη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση ήταν 499 ± 185 mg/L για ασθενείς ηλικίας 6 μηνών έως κάτω των 2 ετών και 513 ± 179 mg/L για ασθενείς ηλικίας 2 ετών έως κάτω των 5 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Το evinacumab δεν αναμένεται να υποστεί σημαντική νεφρική αποβολή. Οι παρατηρηθείσες κατώτατες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των ασθενών με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Το evinacumab δεν αναμένεται να υποστεί σημαντική ηπατική αποβολή. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Προλίνη

Αργινίνη υδροχλωρική

Ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Πολυσορβικό 80

Ιστιδίνη

Ύδωρ για ενέσιμα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

4 χρόνια

Μετά από την αραίωση

Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, η τήρηση των χρόνων φύλαξης κατά τη χρήση και των συνθηκών πριν από τη χρήση αποτελεί ευθύνη του χρήστη.

Εάν το αραιωμένο διάλυμα δεν χορηγηθεί αμέσως, μπορεί να φυλαχθεί προσωρινά είτε:

• σε ψύξη σε θερμοκρασία 2 ºC έως 8 ºC για διάστημα που δεν υπερβαίνει τις 24 ώρες από την ώρα παρασκευής του διαλύματος προς έγχυση έως το τέλος της έγχυσης

  ή

• σε θερμοκρασία δωματίου έως 25 ºC για διάστημα που δεν υπερβαίνει τις 6 ώρες από την ώρα παρασκευής του διαλύματος προς έγχυση έως το τέλος της έγχυσης.

Μη ανοιγμένο φιαλίδιο

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C).

Φυλάσσετε στο αρχικό εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Μην καταψύχετε.

Μην ανακινείτε.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.

2,3 ml πυκνού διαλύματος σε διαυγές γυάλινο φιαλίδιο τύπου 1 των 3 ml, με γκρι πώμα χλωροβουτυλίου με επικάλυψη και πώμα εισχώρησης με αποσπώμενο επίπωμα που περιέχει 345 mg evinacumab.

Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.

8 ml πυκνού διαλύματος σε διαυγές γυάλινο φιαλίδιο τύπου 1 των 20 ml, με γκρι πώμα χλωροβουτυλίου με επικάλυψη και πώμα εισχώρησης με αποσπώμενο επίπωμα που περιέχει 1.200 mg evinacumab.

Συσκευασία του 1 φιαλιδίου.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

και άλλος χειρισμός

Παρασκευή διαλύματος

Το Evkeeza παρέχεται ως φιαλίδιο για μία μόνο χρήση. Κατά τη διάρκεια της παρασκευής και της ανασύστασης πρέπει να χρησιμοποιείται αυστηρά άσηπτη τεχνική.

• Ελέγξτε οπτικά το φαρμακευτικό προϊόν για θολότητα, αποχρωματισμό ή σωματιδιακό υλικό πριν από τη χορήγηση.

• Απορρίψτε το φιαλίδιο εάν το διάλυμα είναι θολό ή αποχρωματισμένο, ή περιέχει σωματιδιακό υλικό.

• Μην ανακινείτε το φιαλίδιο.

• Αφαιρέστε τον απαιτούμενο όγκο evinacumab από το(τα) φιαλίδιο(α) βάσει του σωματικού βάρους του ασθενούς και μεταφέρετέ τον σε έναν σάκο ενδοφλέβιας έγχυσης που περιέχει χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) ή δεξτρόζη 50 mg/ml (5%) για έγχυση. Αναμείξτε το αραιωμένο διάλυμα αναστρέφοντας ήπια.

  • Για ασθενείς βάρους 45 kg και άνω, ο σάκος ενδοφλέβιας έγχυσης πρέπει να περιέχει μέγιστο όγκο 250 ml χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή δεξτρόζης 50 mg/ml

    (5%).

  • Για ασθενείς βάρους μεταξύ 26 kg και 44 kg, ο σάκος ενδοφλέβιας έγχυσης πρέπει να περιέχει μέγιστο όγκο 150 ml χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή δεξτρόζης

    50 mg/ml (5%).

  • Για ασθενείς βάρους μεταξύ 3 kg και 25 kg, ο σάκος ενδοφλέβιας έγχυσης πρέπει να περιέχει μέγιστο όγκο 5 ml/kg. Ο αντίστοιχος όγκος για ασθενείς βάρους μεταξύ 3 kg και 25 kg πρέπει να κυμαίνεται από 15 ml έως 125 ml χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή δεξτρόζης 50 mg/ml (5%) και να χορηγείται με μέγιστο ρυθμό 5 ml/kg/ώρα.

• Μην καταψύχετε ή ανακινείτε το διάλυμα.

• Απορρίψτε την αχρησιμοποίητη ποσότητα που έχει απομείνει στο φιαλίδιο.

  Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.