EYLEA INJ.SOL 114.3MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EYLEA 114.3MG/ML
Το Eylea ενδείκνυται σε ενηλίκους, για τη θεραπεία
-
της νεοαγγειακής (υγρού τύπου) ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας (nAMD) (βλ. παράγραφο 5.1)
-
της διαταραχής της όρασης λόγω διαβητικού οιδήματος της ωχράς κηλίδας (DME) (βλ. παράγραφο 5.1).
-
της διαταραχής της όρασης λόγω δευτεροπαθούς οιδήματος της ωχράς κηλίδας από απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (κλαδικής, κεντρικής και ημικεντρικής RVO) (βλ. παράγραφο 5.1)
Το Eylea πρέπει να χορηγείται μόνο από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στις ενδοϋαλοειδικές ενέσεις.
Δοσολογία
nAMD και DME
Η συνιστώμενη δόση είναι 8 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 0,07 ml διαλύματος. Η δοσολογία είναι η ίδια για τις ενδείξεις nAMD και DME. Η δοση των 8 mg απαιτεί την χρήση του
Eylea 114,3 mg/ml.
Για ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία, το Eylea χορηγείται με 1 ένεση ανά μήνα για 3 διαδοχικές δόσεις. Τα μεσοδιαστήματα των ενέσεων μπορούν στη συνέχεια να παραταθούν έως κάθε 4 μήνες με βάση την κρίση του ιατρού σχετικά με τα οπτικά ή/και ανατομικά αποτελέσματα. Στη συνέχεια, τα μεσοδιαστήματα θεραπείας μπορούν να παραταθούν περαιτέρω έως 6 μήνες, όπως με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης, διατηρώντας παράλληλα σταθερά οπτικά ή/και ανατομικά αποτελέσματα (βλ. παράγραφο 5.1).
Για ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με Eylea 40 mg/ml ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα αντί-VEGF και αλλάζουν σε Eylea 114,3 mg/ml, το θεραπευτικό σχήμα μπορεί να διαφέρει από αυτό που χρησιμοποιείται για ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία.
Τα διαστήματα θεραπείας θα πρέπει να καθορίζονται με βάση τα οπτικά και/ή ανατομικά αποτελέσματα (βλ. παράγραφο 5.1).
-
Σε ασθενείς με σταθερά οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα, τα προηγούμενα διαστήματα θεραπείας μπορούν να διατηρηθούν ή να παραταθούν μετά την πρώτη ένεση Eylea 114,3 mg/ml, όπως με δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης.
-
Σε ασθενείς με μη βέλτιστα οπτικά και/ή ανατομικά αποτελέσματα, η θεραπεία με Eylea 114,3 mg/ml μπορεί να ξεκινήσει με 1 ένεση ανά μήνα για έως και 3 συνεχόμενες δόσεις, ακολουθούμενη από προσαρμογή των διαστημάτων ένεσης, όπως με δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης.
Εάν τα οπτικά ή/και ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, το μεσοδιάστημα θεραπείας πρέπει να μειωθεί αναλόγως με βάση τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού. Το μεσοδιάστημα μεταξύ 2 ενέσεων δεν πρέπει να είναι μικρότερο του 1 μήνας. Εάν τα οπτικά και/ή τα ανατομικά αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο ασθενής δεν ωφελείται από τη συνεχιζόμενη θεραπεία, το Eylea 114.3 mg/ml θα πρέπει να διακοπεί.
Mηνιαίες δόσεις των 8 mg Eylea δεν έχουν μελετηθεί για περισσότερες από 3 διαδοχικές δόσεις, στις μελέτες PULSAR (nAMD) και PHOTON (DME). Τα διαθέσιμα δεδομένα υποστηρίζουν τη χορήγηση περισσότερων από 3 συνεχόμενων μηνιαίων δόσεων για ορισμένους ασθενείς, ωστόσο τα δεδομένα είναι προς το παρόν περιορισμένα.
Η συχνότητα των επισκέψεων παρακολούθησης πρέπει να βασίζεται στην κατάσταση του ασθενούς και στη διακριτική ευχέρεια του ιατρού. Για συμβάντα στα οποία η θεραπεία πρέπει να ανασταλεί, βλ. παράγραφο 4.4.
RVO
Η συνιστώμενη δόση είναι 8 mg αφλιβερσέπτης, που ισοδυναμεί με 0,07 ml διαλύματος. Η δόση των 8 mg απαιτεί τη χρήση του Eylea 114,3 mg/ml.
Για ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία, το Eylea χορηγείται με 1 ένεση ανά μήνα για 3 διαδοχικές δόσεις. Τα μεσοδιαστήματα των ενέσεων μπορούν στη συνέχεια να παραταθούν με βάση την κρίση του ιατρού σχετικά με τα οπτικά ή/και ανατομικά αποτελέσματα (βλ. παράγραφο 5.1).
Για ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με Eylea 40 mg/ml ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα αντί-VEGF και αλλάζουν σε Eylea 114,3 mg/ml, το θεραπευτικό σχήμα μπορεί να διαφέρει από αυτό που χρησιμοποιείται για ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία. Τα διαστήματα θεραπείας θα πρέπει να καθορίζονται με βάση τα οπτικά και/ή ανατομικά αποτελέσματα (βλ. παράγραφο 5.1).
-
Σε ασθενείς με σταθερά οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα, τα προηγούμενα διαστήματα θεραπείας μπορούν να διατηρηθούν ή να παραταθούν μετά την πρώτη ένεση Eylea
114,3 mg/ml, όπως με δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης.
-
Σε ασθενείς με μη βέλτιστα οπτικά και/ή ανατομικά αποτελέσματα, η θεραπεία με Eylea 114,3 mg/ml μπορεί να ξεκινήσει με 1 ένεση ανά μήνα για έως και 3 συνεχόμενες δόσεις, ακολουθούμενη από προσαρμογή των διαστημάτων ένεσης, όπως με δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης.
Εάν τα οπτικά ή/και ανατομικά αποτελέσματα επιδεινωθούν, το μεσοδιάστημα θεραπείας πρέπει να μειωθεί αναλόγως με βάση τη διακριτική ευχέρεια του ιατρού (βλ. παράγραφο 5.1). Το μεσοδιάστημα μεταξύ 2 ενέσεων δεν πρέπει να είναι μικρότερο του 1 μήνα.
Εάν τα οπτικά ή/και ανατομικά αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο ασθενής δεν ωφελείται από τη συνεχιζόμενη θεραπεία, το Eylea 114,3 mg/ml θα πρέπει να διακοπεί.
Η συχνότητα των επισκέψεων παρακολούθησης πρέπει να βασίζεται στην κατάσταση του ασθενούς και στη διακριτική ευχέρεια του ιατρού. Για συμβάντα στα οποία η θεραπεία πρέπει να ανασταλεί, βλ. παράγραφο 4.4.
Ειδικές ομάδες ασθενών
Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.
Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδεικνύουν ανάγκη για προσαρμογή της δόσης με το Eylea σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι
Τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδεικνύουν ανάγκη για προσαρμογή της δόσης με το Eylea σε αυτούς τους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea 114,3 mg/ml σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση του Eylea 114,3 mg/ml στον παιδιατρικό πληθυσμό στις ενδείξεις nAMD, DME και RVO.
Τρόπος χορήγησης
Το Eylea προορίζεται για ενδοϋαλοειδική ένεση μόνο.
Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις πρέπει να πραγματοποιούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη ιατρική πρακτική και τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες, από εξειδικευμένο γιατρό με εμπειρία στη διεξαγωγή ενδοϋαλοειδικών ενέσεων. Γενικά, πρέπει να διασφαλίζεται η επαρκής αναισθησία και ασηψία, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης τοπικού μικροβιοκτόνου ευρέος φάσματος (π.χ. ιωδιούχος ποβιδόνη εφαρμοζόμενη στο περιοφθαλμικό δέρμα, το βλέφαρο και την οφθαλμική επιφάνεια).
Συνιστώνται απολύμανση των χεριών, με τη διαδικασία προετοιμασίας χειρουργείου, αποστειρωμένα γάντια, αποστειρωμένο πεδίο και αποστειρωμένος βλεφαροδιαστολέας (ή ισοδύναμο).
Η βελόνα της ένεσης πρέπει να εισάγεται 3,5 έως 4,0 mm πίσω από το σκληροκερατοειδές όριο μέσα στην υαλοειδική κοιλότητα, αποφεύγοντας τον οριζόντιο μεσημβρινό και στοχεύοντας προς το κέντρο του βολβού. Στη συνέχεια χορηγείται ο ενέσιμος όγκος των 0,07 ml. Διαφορετικό σημείο του σκληρού θα πρέπει να χρησιμοποιείται στις επακόλουθες ενέσεις.
Αμέσως μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Η κατάλληλη παρακολούθηση μπορεί να περιλαμβάνει έλεγχο της αιμάτωσης της κεφαλής του οπτικού νεύρου ή τονομέτρηση. Εάν απαιτείται, θα πρέπει να υπάρχει διαθέσιμος αποστειρωμένος εξοπλισμός για παρακέντηση.
Μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, στους ασθενείς πρέπει να δοθούν οδηγίες για την αναφορά τυχόν συμπτωμάτων που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα (π.χ. πόνος του οφθαλμού, ερυθρότητα του οφθαλμού, φωτοφοβία, θολή όραση) χωρίς καθυστέρηση.
Κάθε φιαλίδιο ή προγεμισμένη σύριγγα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ενός οφθαλμού μόνο.
Μετά την ένεση, απορρίψτε κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν ή υπόλειμμα σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Για το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Οφθαλμική ή περιοφθαλμική λοίμωξη.
-
Ενεργή σοβαρή ενδοφθάλμια φλεγμονή.
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την ενδοϋαλοειδική ένεση
Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με το Eylea, έχουν συσχετιστεί με ενδοφθαλμίτιδα, ενδοφθάλμια φλεγμονή, αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, ρήξη του αμφιβληστροειδούς και τραυματικό καταρράκτη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη χορήγηση του Eylea, πρέπει να χρησιμοποιούνται πάντα κατάλληλες άσηπτες τεχνικές ένεσης. Στους ασθενείς πρέπει να δοθούν οδηγίες για την αναφορά χωρίς καθυστέρηση, τυχόν συμπτωμάτων που μπορεί να υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα ή οποιωνδήποτε από τα προαναφερόμενα συμβάντα και αυτά θα πρέπει να αντιμετωπιστούν κατάλληλα.
Αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση
Παροδικές αυξήσεις στην ενδοφθάλμια πίεση έχουν παρατηρηθεί εντός 60 λεπτών από μια ενδοϋαλοειδική ένεση, συμπεριλαμβανομένων και των ενέσεων με το Eylea (βλ. παράγραφο 4.8). Η ενδοφθάλμια πίεση και η αιμάτωση της κεφαλής του οπτικού νεύρου πρέπει επομένως να παρακολουθούνται και να ελέγχονται κατάλληλα. Απαιτείται ειδική προφύλαξη σε ασθενείς με γλαύκωμα που δεν ελέγχονται επαρκώς (μην ενέσετε το Eylea ενώ η ενδοφθάλμια πίεση είναι
≥ 30 mmHg).
Ανοσογονικότητα
Καθώς πρόκειται για μια θεραπευτική πρωτεΐνη, υπάρχει η πιθανότητα ανοσογονικότητας με την αφλιβερσέπτη (βλ. παράγραφο 5.1). Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς να αναφέρουν τυχόν σημεία ή συμπτώματα ενδοφθάλμιας φλεγμονής, π.χ. πόνο, φωτοφοβία, ή ερυθρότητα, τα οποία μπορεί να αποτελούν κλινικά σημεία που αποδίδονται σε υπερευαισθησία.
Συστηματικές επιδράσεις
Μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση με αναστολείς VEGF, έχουν αναφερθεί συστηματικά ανεπιθύμητα συμβάντα που περιλαμβάνουν μη οφθαλμικές αιμορραγίες και αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα και υπάρχει ένας θεωρητικός κίνδυνος αυτά να συνδέονται με την αναστολή των VEGF (βλ. παράγραφο 4.8).
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια στη θεραπεία ασθενών με nAMD, DME και RVO με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων ή εμφράγματος του μυοκαρδίου εντός των προηγούμενων 6 μηνών. Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών.
Αμφοτερόπλευρη θεραπεία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της αμφοτερόπλευρης θεραπείας με Eylea 114,3 mg/ml ανά οφθαλμό δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο 5.1). Εάν πραγματοποιηθεί αμφοτερόπλευρη θεραπεία ταυτόχρονα, αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε αυξημένη συστηματική έκθεση, η οποία θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων συμβάντων.
Ταυτόχρονη χρήση άλλου(-ων) αντι-VEGF παραγόντων
Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση Eylea με άλλα αντι-VEGF φαρμακευτικά προϊόντα (συστηματικά ή οφθαλμικά).
Αναστολή της θεραπείας
Η θεραπεία πρέπει να ανασταλεί σε καταστάσεις όπως:
-
μείωση της καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BVCA) κατά ≥ 30 γράμματα σε σύγκριση με την τελευταία αξιολόγηση της οπτικής οξύτητας
-
ρηγματογενή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπές της ωχράς κηλίδας σταδίου 3 ή 4
-
ρωγμή του αμφιβληστροειδούς
-
υπαμφιβληστροειδική αιμορραγία που εμπλέκει το κεντρικό βοθρίο, ή εάν το μέγεθος της αιμορραγίας είναι ≥ 50 % της συνολικής περιοχής της βλάβης
-
διενεργηθείσα ή προγραμματισμένη ενδοφθάλμια χειρουργική επέμβαση εντός των προηγούμενων ή επόμενων 28 ημερών.
Ρήξη του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς
Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την ανάπτυξη ρήξης του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς μετά από αντι-VEGF θεραπεία για nAMD, συμπεριλαμβάνουν μεγάλη ή/και υψηλή αποκόλληση του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς. Κατά την έναρξη της θεραπείας με την αφλιβερσέπτη, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με αυτούς τους παράγοντες κινδύνου για ρήξεις του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση με Eylea 114,3 mg/ml (βλ. παράγραφο 4.6).
Ομάδες ασθενών με περιορισμένα δεδομένα
Υπάρχει μόνο περιορισμένη εμπειρία με τη θεραπεία με το Eylea σε διαβητικούς ασθενείς με HbA1c άνω του 12 % ή με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια.
Το Eylea δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ενεργές συστηματικές λοιμώξεις ή σε ασθενείς με ταυτόχρονες παθήσεις των οφθαλμών όπως αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς ή οπή της ωχράς κηλίδας. Δεν υπάρχει επίσης εμπειρία στη θεραπεία με Eylea σε διαβητικούς ασθενείς με μη ελεγχόμενη υπέρταση. Αυτή η έλλειψη δεδομένων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τον γιατρό κατά τη θεραπεία των ασθενών αυτών.
Πληροφορίες για τα έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,021 mg πολυσορβικού 20 σε κάθε δόση 0,07 ml που ισοδυναμουν με 0,3 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως τουλάχιστον 4 μήνες μετά την τελευταία ενδοϋαλοειδική ένεση με το Eylea 114,3 mg/ml.
Κύηση
Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της αφλιβερσέπτης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Το Eylea 114,3 mg/ml δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το ενδεχόμενο όφελος υπερτερεί του ενδεχόμενου κινδύνου για το έμβρυο.
Θηλασμός
Βάσει πολύ περιορισμένων δεδομένων για τον άνθρωπο η αφλιβερσέπτη μπορεί να απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε χαμηλά επίπεδα. Η αφλιβερσέπτη είναι ένα μεγάλο πρωτεϊνικό μόριο και η ποσότητα του φαρμάκου που απορροφάται από το βρέφος αναμένεται να είναι ελάχιστη. Οι επιπτώσεις της αφλιβερσέπτης σε ένα νεογνό/βρέφος που θηλάζει είναι άγνωστες.
Σαν προληπτικό μέτρο, ο θηλασμός δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της χρήσης του Eylea 114,3 mg/ml.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα στους ανθρώπους. Τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα με υψηλή συστηματική έκθεση υποδεικνύουν ότι η αφλιβερσέπτη μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την ανδρική και γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η ένεση με το Eylea έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων λόγω της δυνητικά προσωρινής διαταραχής της όρασης που σχετίζεται είτε με την ένεση ή με την οφθαλμολογική εξέταση. Οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα μέχρι η λειτουργία της όρασής τους να αποκατασταθεί επαρκώς.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν καταρράκτης (,7,1%), αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (3,8%), αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς (2,8%), αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος (1,1%), καταρράκτης υποκαψικός (0,6%), ρήξη του αμφιβληστροειδούς (0,5%), πυρηνικός καταρράκτης (0,4%) και αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς (0,4%).
Οι πιο συχνές παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Eylea 114,3 mg/ml ήταν καταρράκτης (7,1%), μειωμένη οπτική οξύτητα (4,3%), αιμορραγία του επιπεφυκότα (4,0%), αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση (3,8%), αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος (3,5%), εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος (3,2%) και αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς (2,8%).
Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στις 4 κλινικές μελέτες ήταν παρόμοιο στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Eylea 114,3 mg/ml (N=1.808) και Eylea 40 mg/ml (N=857), και στους ασθενείς με nAMD, DME και RVO.
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ένα σύνολο 1.808 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το Eylea 114,3 mg/ml για έως και 96 εβδομάδες αποτέλεσε τον πληθυσμό ασφάλειας στις 4 κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ/ΙΙΙ (CANDELA, PULSAR, PHOTON, QUASAR).
Τα δεδομένα ασφάλειας που περιγράφονται παρακάτω περιλαμβάνουν όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες με εύλογη πιθανότητα αιτιώδους σχέσης με τη διαδικασία της ένεσης ή με το φαρμακευτικό προϊόν, οι οποίες αναφέρθηκαν.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1: Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη θεραπεία που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με nAMD, DME ή RVO που έλαβαν θεραπεία με το Eylea 114,3 mg/ml στις μελέτες φάσης II/III ή κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία
| Κατηγορία/ Οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Συχνές | Υπερευαισθησία* |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Συχνές | Καταρράκτης, Αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, Εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος, Αποκόλληση του υαλοειδούς σώματος, Αιμορραγία του υαλοειδούς σώματος, Αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς, Μειωμένη οπτική οξύτητα, Πόνος του οφθαλμού, Αιμορραγία του επιπεφυκότα, Στικτή κερατίτιδα, Εκδορά τουκερατοειδούς |
| Όχι συχνές | Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, Ρήξη αμφιβληστροειδούς, Ρήξη του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς, Αποκόλληση του μελαγχρόου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς, Ραγοειδίτιδα,Ιρίτιδα, Ιριδοκυκλίτιδα,Υαλίτιδα, Καταρράκτης φλοιώδης, Πυρηνικός καταρράκτης, Καταρράκτης υποκαψικός, Διάβρωση του κερατοειδούς, Θαμπή όραση,Άλγος στο σημείο της ένεσης, Αίσθημα ξένου σώματος στους οφθαλμούς, Αυξημένη δακρύρροια, Αιμορραγία στο σημείο της ένεσης, Υπεραιμία του επιπεφυκότα, Θολερότητες φακού, Οίδημα βλεφάρου, Οφθαλμική υπεραιμία, Ερεθισμός στο σημείο της ένεσης, Εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς, Οίδημα κερατοειδούς | |
| Σπάνιες | Τύφλωση, Ενδοφθαλμίτιδα, Ερεθισμός των βλεφάρων | |
| Μη γνωστής συχνότητας | Σκληρίτιδα** |
* Αναφορές υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνησμού, κνίδωσης.
** Αναφορές από παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες του Eylea 40 mg/ml θεωρούνται επίσης αναμενόμενες με το Eylea 114,3 mg/ml: μη φυσιολογικό αίσθημα στον οφθαλμό, έλλειμμα επιθηλίου του κερατοειδούς, ερύθημα πρόσθιου θαλάμου, τραυματικός καταρράκτης, υπόπυο, σοβαρές αναφυλακτικές/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με την κατηγορία προϊόντος
Αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια (ATEs) είναι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται δυνητικά με τη συστηματική αναστολή του VEGF. Υπάρχει θεωρητικός κίνδυνος ATEs, συμπεριλαμβανομένου του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου μετά την ενδοϋαλώδη χορήγηση αναστολέων του VEGF. Σε κλινικές μελέτες με την αφλιβερσέπτη σε ασθενείς με nAMD, DME και RVO, έχει παρατηρηθεί μια χαμηλή συχνότητα ATEs. Για όλες τις ενδείξεις, δεν παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη διαφορά ανάμεσα στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με Eylea 114,3 mg/ml και στις ομάδες σύγκρισης που έλαβαν θεραπεία με Eylea 40 mg/ml.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η υπερδοσολογία με αυξημένο όγκο ένεσης μπορεί να αυξήσει την ενδοφθάλμια πίεση. Συνεπώς, σε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να παρακολουθείται η ενδοφθάλμια πίεση και, εάν κρίνεται απαραίτητο από τον θεράποντα γιατρό, να ξεκινά επαρκής θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.4 και 6.6).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EYLEA 114.3MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά / αντιαγγειογενετικοί παράγοντες, κωδικός ATC: S01LA05
Η αφλιβερσέπτη είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων 1 και 2 του ανθρώπινου VEGF συντετηγμένα στο τμήμα Fc του ανθρώπινου IgG1.
Η αφλιβερσέπτη παρασκευάζεται σε K1 κύτταρα ωοθηκών κινέζικων κρικητών (Chinese hamster ovary, CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA.
Μηχανισμός δράσης
Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας-A (VEGF-A) και ο πλακουντιακός αυξητικός παράγοντας (PlGF) είναι μέλη της οικογένειας VEGF αγγειογενετικών παραγόντων που μπορούν να δρουν ως ισχυροί μιτογόνοι, χημειοτακτικοί παράγοντες και παράγοντες αγγειακής διαπερατότητας για τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ο VEGF δρα μέσω δύο υποδοχέων τυροσινικής κινάσης, VEGFR-1 και VEGFR-2, που είναι παρόντες στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Ο PlGF συνδέεται μόνο στον VEGFR-1, ο οποίος είναι επίσης παρών στην επιφάνεια των λευκοκυττάρων. Η εκτεταμένη ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων από τον VEGF-A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα παθολογική νεοαγγείωση και υπερβολική αγγειακή διαπερατότητα. Ο PlGF μπορεί να δράσει ανεξάρτητα για την ενεργοποίηση του VEGFR-1 προάγοντας μια φλεγμονώδη απόκριση εντός του αμφιβληστροειδούς, και είναι γνωστό ότι αυξάνεται σε παθολογικές καταστάσεις όπως η nAMD, η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (DR), το DME και η απόφραξη φλέβας του αμφιβληστροειδούς (RVO).
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η αφλιβερσέπτη δρα ως διαλυτός «παραπλανητικός» υποδοχέας που δεσμεύει τον VEGF-A και PlGF με υψηλότερη συγγένεια από ό,τι οι φυσικοί τους υποδοχείς και μπορεί με τον τρόπο αυτό να αναστείλει τη σύνδεση και ενεργοποίηση αυτών των συγγενών υποδοχέων VEGF.
Σε μελέτες σε ζώα, η αφλιβερσέπτη μπορεί να αποτρέψει την παθολογική νεοαγγείωση και την αγγειακή διαφυγή σε διάφορα μοντέλα οφθαλμικών παθήσεων.
nAMD
Η nAMD χαρακτηρίζεται από παθολογική χοριοειδική νεοαγγείωση (CNV). Διαρροή αίματος και υγρού από την CNV μπορεί να προκαλέσει οίδημα του αμφιβληστροειδούς ή/και
υπο-/ενδοαμφιβληστροειδική αιμορραγία, με αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.
Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της αφλιβερσέπτης 114,3 mg/ml που χορηγείται κάθε 12 (8Q12) και κάθε 16 (8Q16) εβδομάδες περιγράφονται σε σύγκριση με την αφλιβερσέπτη 40 mg/ml που χορηγείται κάθε 8 εβδομάδες (2Q8) για την ένδειξη nAMD. Αυτές οι επιδράσεις εμφανίζονται ως η αλλαγή στο μέγεθος του CNV από την αρχική τιμή στην εβδομάδα 12, μεταβολή στη συνολική περιοχή της βλάβης από την αρχική τιμή στις εβδομάδες 48, 60 και 96, και αλλαγή από την αρχική τιμή στο κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς (CRT).
Στη συγκεντρωτική ομάδα ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 8Q12 ή 8Q16, οι μειώσεις στο μέγεθος της CNV (μέση τιμή LS, με βάση ένα μικτό μοντέλο για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις [MMRM]) την εβδομάδα 12 ήταν -1,63 mm2 σε σύγκριση με -1,17 mm2 για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 2Q8.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις διατηρήθηκαν γενικά έως την εβδομάδα 156.
Πίνακας 2: Φαρμακοδυναμική παράμετρος (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη PULSAR
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | Εβδομ άδα | Eylea 8Q12 (N = 335) | Eylea 8Q16 (N = 338) | Eylea 2Q8 (N = 336) |
| Μεταβολή στη συνολική περιοχή της βλάβης από την αρχική τιμή [mm2] | ||||
| LS μέση τιμή A | 12 | -0,55 | -0,30 | |
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 48 | -0,4 (2,9) | -0,2 (3,1) | 0,1 (3,6) |
| Μέση τιμή LS (SE) Α | -0,46 (0,19) | -0,35 (0,20) | 0,09 (0,22) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95% CI) Α,Β | -0,55(-1,04, -0,06) | -0,44(-0,94, -0,06) | ||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 60 | -0,5 (2,8) | -0,4 (3,2) | -0,3 (3,2) |
| Μέση τιμή LS (SE) Α | -0,48 (0,20) | -0,54 (0,21) | -0,24 (0,20) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95% CI) Α,Β | -0,24(-0,72, 0,24) | -0,29(-0,79, 0,20) | ||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 96 | -0,3 (3,3) | -0,3 (3,2) | -0,2 (3,4) |
| Μέση τιμή LS (SE) Α | -0,43 (0,20) | -0,42 (0,20) | -0,18 (0,20) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95%CI) Α,Β | -0,25(-0,72, 0,21) | -0,24(-0,71, 0,22) | ||
Α Μέση τιμή LS, CI και τιμή p με βάση ένα MMRM με τη μέτρηση αρχικής τιμής ως συμμεταβλητή, την ομάδα θεραπείας ως παράγοντα, τις μεταβλητές επίσκεψης και διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA) ως σταθερούς παράγοντες, καθώς και όρους για την αλληλεπίδραση μεταξύ της αρχικής τιμής μέτρησης και της επίσκεψης και για την αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας και της επίσκεψης.
Β Η απόλυτη διαφορά είναι οι ομάδες Eylea 8Q12 ή 8Q16 μείον τις ομάδες 2Q8, αντίστοιχα. CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης)
LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση)
SE: Standard error (Τυπικό σφάλμα)
-146,82
-148,75
-151,97
εβδομάδες
Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στο CRT (microns)
Σχήμα 1: Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στo κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς (CRT) από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 96 (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη PULSAR
DME
Το διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας χαρακτηρίζεται από αυξημένη αγγειοδιαπερατότητα και βλάβη στα τριχοειδή του αμφιβληστροειδούς η οποία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.
Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της αφλιβερσέπτης 114,3 mg/ml που χορηγείται κάθε 12 (8Q12) και κάθε 16 (8Q16) εβδομάδες περιγράφονται σε σύγκριση με την αφλιβερσέπτη 40 mg/ml που χορηγείται κάθε 8 εβδομάδες (2Q8) για την ένδειξη DME. Αυτά τα φαινόμενα εμφανίζονται ως η αλλαγή στην περιοχή διαρροής από την αρχική τιμή στις εβδομάδες 48, 60 και 96.
Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις διατηρήθηκαν γενικά έως την εβδομάδα 156.
Πίνακας 3: Φαρμακοδυναμική παράμετρος (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη PHOTON
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | Εβδ ομά δα | Eylea 8Q12(N = 328) | Eylea 8Q16(N = 163) | Eylea 2Q8 (N = 167) |
| Μεταβολή στην περιοχή διαρροήςΑ από την αρχική τιμή [mm2] | ||||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 48 | -13,9 | -9,4 | -9,2 (12,11) |
| (13,91) | (11,50) | |||
| 60 | -13,9 | -12,0 | -14,4 (12,89) | |
| (13,54) | (13,26) | |||
| 96 | -12,8 | -9,4 | -11,9 (11,26) | |
| (10,98) | (10,61) | |||
Α Με βάση τη μέτρηση με αγγειογραφία φλουορεσκεϊνης SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση)
-158,39
-191,26
-193,99
εβδομάδες
Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στο CRT (microns)
Σχήμα 2: Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στο κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς (CRT) από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 96 (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη PHOTON
Ανοσογονικότητα
Μετά από χορήγηση δόσης με Eylea 114,3 mg/ml για έως και 96 εβδομάδες επείγουσας θεραπείας, αντισώματα έναντι του Eylea 114,3 mg/ml ανιχνεύθηκαν στο 2,5% έως 4,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία για DME και nAMD. Δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη επίδρασης των αντισωμάτων κατά των φαρμάκων στη φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.
RVO
Στην RVO, παρουσιάζεται ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς η οποία ενεργοποιεί την απελευθέρωση VEGF που με τη σειρά του αποσταθεροποιεί τις σφιχτές συνδέσεις και προάγει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η υπερέκφραση του VEGF σχετίζεται με τη λύση του αιµατοαµφιβληστροειδικού φραγµού και αυτή η αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα οδηγεί σε οίδημα του αμφιβληστροειδούς, διέγερση της ανάπτυξης των ενδοθηλιακών κυττάρων και νεοαγγείωση.
Πίνακας 4: Φαρμακοδυναμική παράμετρος (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη QUASAR
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | Εβδομ άδα | Eylea 8Q8/3 (N = 293) | Eylea 2Q4 (N = 301) |
| Αλλαγή σε CRT από την αρχική τιμή [microns] | |||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 36 | -365,9 (239,9) | -397,3 (257,7) |
| Μέση τιμή LS (SE) Α | -370,9 (3,1) | -370,8 (3,9) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95%CI) Α,Β | -0,1 (-10,0, 9,8) | ||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 64 | -355,5 (239,5) | -373,0 (252,1) |
| Μέση τιμή LS (SE) Α | -361,1 (4,3) | -353,7 (5,2) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95%CI) Α,Β | -7,4 (-20,7, 5,9) | ||
Α Μέση τιμή LS, CI και τιμή p με βάση ένα MMRM με τη μέτρηση αρχικής τιμής CRT ως συμμεταβλητή, την ομάδα θεραπείας ως παράγοντα, τις μεταβλητές επίσκεψης και διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA και τύπος RVO) ως σταθερούς παράγοντες, καθώς και όρους για την αλληλεπίδραση μεταξύ της αρχικής τιμής CRT και της επίσκεψης και για την αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας και της επίσκεψης.
Β Η απόλυτη διαφορά είναι η ομάδα Eylea 8Q8/3 μείον την ομάδα 2Q4. CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης)
CRT: Κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς
LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση)
SE: Standard error (Τυπικό σφάλμα)
-353,7
-361,1
εβδομάδες
2Q4 (N=301)
8Q8/3 (N=293)
Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στο CRT (microns)
Εικόνα 3: Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στο κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς (CRT) από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 64 (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη QUASAR
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
nAMD
Στόχοι της μελέτης
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea 114,3 mg/ml αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με υπάρχουσα ενεργό θεραπεία μελέτη (PULSAR) σε ασθενείς με nAMD χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή.
Ο πρωτεύων στόχος ήταν να προσδιοριστεί εάν η θεραπεία με το Eylea 114,3 mg/ml σε μεσοδιαστήματα 12 (8Q12) ή 16 (8Q16) εβδομάδων παρέχει μη κατώτερη μεταβολή της καλύτερη διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) σε σύγκριση με το Eylea 40 mg/ml κάθε 8 εβδομάδες σε ασθενείς με nAMD.
Οι δευτερεύοντες στόχοι ήταν να προσδιοριστεί η επίδραση του Eylea 114,3 mg/ml έναντι του Eylea 40 mg/ml σε ανατομικές και άλλες οπτικές μετρήσεις της ανταπόκρισης και να αξιολογηθεί η ασφάλεια, η ανοσογονικότητα και η φαρμακοκινητική της αφλιβερσέπτης.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στην BCVA, μετρούμενη με τη βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων της μελέτης πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ETDRS) την εβδομάδα 48.
Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η μεταβολή στην BCVA από την αρχική τιμή την εβδομάδα 60 και η αναλογία των ασθενών χωρίς ενδοαμφιβληστροειδικό υγρό (IRF) και χωρίς υποαμφιβληστροειδικό υγρό (SRF) στο κεντρικό υποπεδίο την εβδομάδα 16.
Περαιτέρω δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η αναλογία των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA από την αρχική τιμή την εβδομάδα 48, η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS τουλάχιστον 69 (κατά
προσέγγιση ισοδύναμο Snellen 20/40) την εβδομάδα 48 και η μεταβολή από την αρχική τιμή της συνολικής βαθμολογίας στο National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25
(NEI-VFQ-25, Ερωτηµατολόγιο Λειτουργίας της Όρασης του Εθνικού Οφθαλµολογικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α.) την εβδομάδα 48, μεταξύ άλλων.
Στη μελέτη PULSAR, συνολικά 1.009 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Οι ασθενείς εκχωρήθηκαν με αναλογία 1:1:1 σε 1 από 3 παράλληλες ομάδες θεραπείας:
-
Eylea 114,3 mg/ml χορηγούμενο κάθε 12 εβδομάδες (8Q12)
-
Eylea 114,3 mg/ml χορηγούμενο κάθε 16 εβδομάδες (8Q16)
-
Eylea 40 mg/ml χορηγούμενο κάθε 8 εβδομάδες (2Q8)
Όλοι οι ασθενείς έλαβαν 3 αρχικές ενέσεις της χορηγηθείσας δόσης σε μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης, το μεσοδιάστημα των ομάδων 8Q12 και 8Q16 έπρεπε να μειωθεί εάν πληρούνταν και τα δύο ακόλουθα κριτήρια:
-
απώλεια > 5 γραμμάτων στην BCVA από την εβδομάδα 12, και
-
αύξηση > 25 microns στο CRT από την εβδομάδα 12 ή νέα αιμορραγία βοθρίου ή νέα νεοαγγείωση βοθρίου.
Επιπλέον, από την εβδομάδα 52, σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης, οι ασθενείς των ομάδων 8Q12 και 8Q16 που διατήρησαν ή μείωσαν το μεσοδιάστημά τους κατά το έτος 1 ήταν επιλέξιμοι για παράταση του μεσοδιαστήματος (με προσαυξήσεις 4 εβδομάδων) εάν πληρούνταν τα ακόλουθα κριτήρια:
-
απώλεια < 5 γραμμάτων στην BCVA από την εβδομάδα 12, και
-
απουσία υγρού στο κεντρικό υποπεδίο στην οπτική τομογραφία συνοχής (OCT), και
-
απουσία νεοεμφανιζόμενης αιμορραγίας βοθρίου ή νεοαγγείωσης βοθρίου.
Για τους ασθενείς που δεν πληρούσαν τα κριτήρια για μείωση ή επέκταση του μεσοδιαστήματος, το μεσοδιάστημα χορήγησης διατηρήθηκε. Το ελάχιστο μεσοδιάστημα μεταξύ των ενέσεων ήταν
8 εβδομάδες σε όλες τις ομάδες.
Οι ασθενείς με αμφοτερόπλευρη νόσο ήταν επιλέξιμοι για να λάβουν θεραπεία με το Eylea 40 mg/ml ή άλλο αντι-VEGF φαρμακευτικό προϊόν στον άλλο οφθαλμό τους.
Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη
Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 50 έως 96 ετών με μέση τιμή τα 74,5 έτη.
Περίπου το 92% (309/335) και το 87% (295/338) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες 8Q12 και 8Q16, αντίστοιχα, ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και περίπου το 51% (172/335) και το 51% (171/338) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω.
Αποτελέσματα
Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12, 8Q16 και 2Q8 που ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 48 έλαβαν διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) και 7,0 (6,9) ενέσεων, αντίστοιχα.
Την εβδομάδα 48, στην ομάδα 8Q12, το 79,4% των ασθενών διατήρησε μεσοδιαστήματα Q12 ενώ στην ομάδα 8Q16 το 76,6% των ασθενών διατήρησε μεσοδιαστήματα Q16.
Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12, 8Q16 και 2Q8 που ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 60 έλαβαν διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) και 9,0 (8,8) ενέσεων, αντίστοιχα.
Την εβδομάδα 60, το 43,1% των ασθενών στην ομάδα 8Q12 είχαν κάνει επέκταση του μεσοδιαστήματος θεραπείας σε 16 εβδομάδες και το 38,5% των ασθενών στην ομάδα 8Q16 είχαν κάνει επέκταση του μεσοδιαστήματος θεραπείας σε 20 εβδομάδες.
Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12, 8Q16 και 2Q8 που συμπλήρωσαν την εβδομάδα 96 έλαβαν διάμεσο (μέσο όρο) 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) και 13,0 (12,8) ενέσεις, αντίστοιχα.
Την εβδομάδα 96, στις ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16, το 71,0% των ασθενών είχαν επιτύχει διαστήματα θεραπείας ≥16 εβδομάδων, το 46,8% των ασθενών είχαν επιτύχει μεσοδιαστήματα θεραπείας ≥20 εβδομάδων και το 27,8% των ασθενών είχαν επιτύχει διαστήματα θεραπείας 24 εβδομάδων, διατηρώντας παράλληλα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα.
Η θεραπεία με 8Q12 και 8Q16 καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη και κλινικά ισοδύναμη με τη θεραπεία με 2Q8 όσον αφορά το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας «μέση μεταβολή στην BCVA την εβδομάδα 48» και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας «μέση μεταβολή στην BCVA την εβδομάδα 60». Το αποτέλεσμα της θεραπείας με Eylea 114,3 mg/ml στη μέση μεταβολή του BCVA διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 96
Επιπλέον, η θεραπεία με το Eylea (συγκεντρωτικές ομάδες 8Q12 και 8Q16) καταδείχθηκε ότι είναι ανώτερη από τη θεραπεία με 2Q8 όσον αφορά το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας «αναλογία των ασθενών χωρίς ενδοαμφιβληστροειδικό υγρό (IRF) και χωρίς υποαμφιβληστροειδικό υγρό (SRF) στο κεντρικό υποπεδίο την εβδομάδα 16» (βλ. πίνακα 5).
Πίνακας 5: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας από τη μελέτη PULSAR
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | Εβδο μάδα | Eylea 8Q12 (N = 335) | Eylea 8Q16 (N = 338) | Eylea 2Q8 (N = 336) |
| Μεταβολή στην BCVA από την αρχική τιμή, όπως μετρήθηκε με τη βαθμολογία αναγνώρισηςγραμμάτων ETDRS Δ | ||||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 48 | 6,7 (12,6) | 6,2 (11,7) | 7,6 (12,2) |
| Μέση τιμή LS (SE) Α | 6,06 (0,77) | 5,89 (0,72) | 7,03 (0,74) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95% CI) Α,Β | -0,97(-2,87, 0,92) | -1,14(-2,97, 0,69) | ||
| Τιμή p (μονόπλευρη δοκιμήμη κατωτερότητας με περιθώριο 4 γράμματα) Α,Β | 0,0009 | 0,0011 | ||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 60 | 6,6 (13,6) | 6,6 (11,7) | 7,8 (12,6) |
| Μέση τιμή LS (SE) Α | 6,37 (0,74) | 6,31 (0,66) | 7,23 (0,68) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95% CI) Α,Β | -0,86(-2,57, 0,84) | -0,92(-2,51, 0,66) | ||
| Τιμή p (μονόπλευρη δοκιμήμη κατωτερότητας με περιθώριο 4 γράμματα) Α,Β | 0,0002 | < 0,0001 | ||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 96 | 5,9 (14,2) | 5,6 (13,7) | 7,4 (13,8) |
| Μέση τιμή LS (SE) Α | 5,59 (0,77) | 5,52 (0,75) | 6,60 (0,73) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95% CI)Α,Β | -1,01 (-2,82, 0,80) | -1,08 (-2,87, 0,71) | ||
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | Εβδο μάδα | Eylea 8Q12 (N = 335) | Eylea 8Q16 (N = 338) | Eylea 2Q8 (N = 336) |
| Ασθενείς χωρίς IRF και χωρίς SRF στο κεντρικό υποπεδίο Δ | ||||
| Αναλογία (LOCF) | 16 | 63,3% | 51,6% | |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | 11,7% (5,3%, 18,2%) | |||
| Τιμή p (μονόπλευρη δοκιμή ανωτερότητας) Β,Γ | 0,0002 | |||
| Αναλογία (LOCF) | 48 | 71,1% | 66,8% | 59,4% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | 11,7%(4,5%, 18,9%) | 7,5%(0,1%, 14,8%) | ||
| Αναλογία (LOCF) | 60 | 74,6% | 72,2% | 74,6% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | 0,0%(-6,6%, 6,7%) | -2,2%(-8,9%, 4,4%) | ||
| Αναλογία (LOCF) | 96 | 69,6% | 63,6% | 66,5% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | 3,0%(-4,1%, 10,1%) | 3,0%(-10,2%, 4,2%) | ||
| Ασθενείς που πέτυχαν βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS τουλάχιστον 69 (κατά προσέγγιση ισοδύναμο Snellen 20/40) Δ | ||||
| Αναλογία (LOCF) | 48 | 56,9% | 54,3% | 57,9% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | -0,2%(-6,6%, 6,2%) | -2,2%(-8,4%, 4,0%) | ||
| Αναλογία (LOCF) | 60 | 56,3% | 54,6% | 58,2% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | -1,1%(-7,5%, 5,3%) | -2,3%(-8,7%, 4,1%) | ||
| Αναλογία (LOCF) | 96 | 53,3% | 53,1% | 56,7% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | -2,7%(-9,4%, 4,0%) | -2,4%(-9,1%, 4,2%) | ||
| Ασθενείς που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA από την αρχική τιμή Δ | ||||
| Αναλογία (LOCF) | 48 | 20,7% | 21,7% | 22,1% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | -1,7%(-7,8%, 4,3%) | -0,9%(-7,0%, 5,1%) | ||
| Αναλογία (LOCF) | 60 | 23,7% | 23,1% | 23,3% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | 0,1%(-6,2%, 6,3%) | -0,7%(-6,9%, 5,5%) | ||
| Αναλογία (LOCF) | 96 | 22,2% | 22,8% | 24,2% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | -2,4%(-8,4%, 3,6%) | -2.0%(-8,0%, 4,1%) | ||
| Τελευταία προβλεπόμενα διαστήματα θεραπείας | ||||
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας ≥Q12Ε | ||||
| Αναλογία (Ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16) | 96 | 87,8% | δ/ε | |
| Αναλογία | 86,6% | 89,0% | δ/ε | |
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας ≥Q16E | ||||
| Αναλογία (Ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16) | 96 | 71,0% | δ/ε | |
| Αναλογία | 63,6% | 78,4% | δ/ε | |
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας ≥Q20E | ||||
| Αναλογία (Ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16) | 96 | 46,8% | δ/ε | |
| Αναλογία | 40,5% | 53,1% | δ/ε | |
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας Q24E | ||||
| Αναλογία (Ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16) | 96 | 27,8% | δ/ε | |
| Αναλογία | 24,7% | 30,8% | δ/ε | |
Α Μέση τιμή LS, CI και τιμή p με βάση ένα MMRM με τη μέτρηση αρχικής τιμής καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) ως συμμεταβλητή, την ομάδα θεραπείας ως παράγοντα, τις μεταβλητές επίσκεψης και διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA) ως σταθερούς παράγοντες, καθώς και όρους για την αλληλεπίδραση
μεταξύ της αρχικής τιμής BCVA και της επίσκεψης και για την αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας και της επίσκεψης.
Β Η απόλυτη διαφορά είναι οι ομάδες Eylea 8Q12 ή 8Q16 μείον τις ομάδες 2Q8, αντίστοιχα.
Γ Διαφορά θεραπείας σταθμισμένη κατά Mantel-Haenszel με μεταβλητές διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA) και CI που υπολογίστηκε με τη χρήση κανονικής προσέγγισης.
Δ Πλήρης ομάδα ανάλυσης
E Σετ ανάλυσης ασφάλειας, ασθενείς που θεωρούνται ως πληρέστεροι για το αντίστοιχο χρονικό διάστημα CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης)
LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square)
SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση) SE: Standard error (Τυπικό σφάλμα)
Τα διαστήματα θεραπείας αναλύθηκαν με προκαθορισμένο διερυνητικό τρόπο.
+6,60
+5,59
+5,52
εβδομάδες
Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στην οπτική οξύτητα (γράμματα)
Σχήμα 4: Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στην BCVA όπως μετρήθηκε με τον πίνακα αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 96 (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη PULSAR
Ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16
71,0%≥ Q16
87,8%
≥Q12
12,2 % Q8
16,8% Q12
24,2% Q16
19,0% Q20
46,8%
≥Q20
27,8% Q24
Εικόνα 5: Τελευταίο προβλεπόμενο μεσοδιάστημα θεραπείας την εβδομάδα 96
Η αφλιβερσέπτη σε όλες τις δόσεις (8Q12, 8Q16, 2Q8) κατέδειξε σημαντική αύξηση από την αρχική τιμή στο προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας του ερωτηματολογίου του Εθνικού Οφθαλμολογικού Ινστιτούτου Οπτικής Λειτουργίας (NEI VFQ-25). Δεν διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων 8Q12, 8Q16 και 2Q8 στις μεταβολές της συνολικής βαθμολογίας NEI VFQ-25 την εβδομάδα 48 και εβδομάδα 96 από την αρχική τιμή.
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στις αξιολογήσιμες υποομάδες για την ηλικία, το φύλο, τη γεωγραφική περιοχή, την εθνικότητα, τη φυλή, την αρχική τιμή BCVA και τον τύπο της βλάβης ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό.
Η αποτελεσματικότητα γενικά διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 96. Αποτελέσματα – PULSAR φάσης επέκτασης
Στο τέλος της κύριας φάσης της μελέτης, την εβδομάδα 96, οι ασθενείς μπορούσαν να εγγραφούν στη φάση επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης διάρκειας 60 εβδομάδων. 417 ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στις ομάδες 8Q12 και 8Q16 συνέχισαν να λαμβάνουν Eylea 114,3 mg/ml διατηρώντας παράλληλα τα τελευταία τους διαστήματα. 208 ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στις ομάδες 2Q8 στην αρχή της μελέτης άλλαξαν σε Eylea 114,3 mg/ml ξεκινώντας σε διαστήματα 12 εβδομάδων. Τα διαστήματα θεραπείας μπορούσαν να προσαρμοστούν περαιτέρω με βάση την κρίση του γιατρού σχετικά με τα οπτικά και / ή ανατομικά αποτελέσματα. Σε εκείνους τους ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στις ομάδες 8Q12 και 8Q16, το θεραπευτικό αποτέλεσμα με Eylea 114,3 mg/ml διατηρήθηκε γενικά για 3 χρόνια (εβδομάδα 156). Η μέση μεταβολή LS από την αρχική τιμή στις συγκεντρωτικές ομάδες 8Q12 και 8Q16 στην BCVA ήταν +3,41 γράμματα και στην CRT ήταν - 148,05 μικρά στην εβδομάδα 156.
Σε εκείνους τους ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στο 2Q8, το θεραπευτικό αποτέλεσμα με Eylea 114,3 mg/ml ήταν παρόμοιο. Η μέση μεταβολή LS από την αρχική τιμή στο BCVA ήταν +4,58 γράμματα και στο CRT ήταν -145,21 μικρά την εβδομάδα 156.
Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12 και 8Q16 που ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 156 έλαβαν διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) από 13,0 (13,5) και 11,0 (12,2) ενέσεων, αντίστοιχα.
Οι ασθενείς που άλλαξαν σε Eylea 114,3 mg/ml και ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 156 έλαβαν συνολικά διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) 18,0 (17,7) ενέσεων, εκ των οποίων 5,0 (4,9) των ενέσεων χορηγήθηκαν μετά τη μετάβαση στο Eylea 114,3 mg/ml εντός των 60 εβδομάδων της φάσης επέκτασης της μελέτης.
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας στη φάση επέκτασης ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στην κύρια φάση.
Πίνακας 6: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας από τη φάση επέκτασης της PULSAR την εβδομάδα 156
| Αποτελέσματα αποτεσματικότητας | 8Q12 συνέχισε με Eylea 114.3 mg/ml(N = 185) | 8Q16 συνέχισε με 114.3 mg/ml(N = 190) | 2Q8 άλλαξε σε Eylea 114.3 mg/ml(N = 208) |
| Αλλαγή σε BCVA από την αρχική τιμή (LS μέση) | +3,57 γράμματα | +3,23 γράμματα | +4,58 γράμματα |
| Αλλαγή σε CRT από την αρχική τιμή (LS μέση) | -148,42 μικρά | -147,54 μικρά | -145,21 μικρά |
| Τελευταίο προβλεπόμενο διάστημα θεραπείας A | |||
| ≥12 εβδομάδες | 76,2% | 78,4% | 78,5% |
| ≥16 εβδομάδες | 53,5% | 62,1% | 42,5% |
| ≥20 εβδομάδες | 37,8% | 42,6% | 16,1% |
| 24 εβδομάδες | 23,8% | 24,2% | ΔΕ B |
A με βάση την ολοκλήρωση των ασθενών εβδομάδα 156
B ΔΕ για ασθενείς που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε 2Q8, λόγω του σχεδιασμού/ διάρκεια της μελέτης
DME
Στόχοι της μελέτης
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea 114,3 mg/ml αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με υπάρχουσα ενεργό θεραπεία μελέτη (PHOTON) σε ασθενείς με DME.
Ο πρωτεύων στόχος ήταν να προσδιοριστεί εάν η θεραπεία με το Eylea 114,3 mg/ml σε μεσοδιαστήματα 12 (8Q12) ή 16 εβδομάδων (8Q16) παρέχει μη κατώτερη μεταβολή της BCVA σε σύγκριση με το Eylea 40 mg/ml κάθε 8 εβδομάδες.
Οι δευτερεύοντες στόχοι ήταν να προσδιοριστεί η επίδραση του Eylea 114,3 mg/ml έναντι του Eylea 40 mg/ml σε ανατομικές και άλλες οπτικές μετρήσεις της ανταπόκρισης και να αξιολογηθεί η ασφάλεια, η ανοσογονικότητα και η φαρμακοκινητική της αφλιβερσέπτης.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στην BCVA, μετρούμενη με τη βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων της μελέτης πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ETDRS) την εβδομάδα 48.
Ένα βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή στην BCVA από την αρχική τιμή την εβδομάδα 60.
Περαιτέρω δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η αναλογία των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA από την αρχική τιμή την εβδομάδα 48, η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS τουλάχιστον 69 (κατά προσέγγιση ισοδύναμο Snellen 20/40) την εβδομάδα 48 και η μεταβολή από την αρχική τιμή της συνολικής βαθμολογίας στο National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25
(NEI-VFQ-25, Ερωτηµατολόγιο Λειτουργίας της Όρασης του Εθνικού Οφθαλµολογικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α.) την εβδομάδα 48, μεταξύ άλλων.
Στη μελέτη PHOTON, συνολικά 658 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Οι ασθενείς εκχωρήθηκαν με αναλογία 2:1:1 σε 1 από 3 παράλληλες ομάδες θεραπείας:
-
Eylea 114,3 mg/ml χορηγούμενο κάθε 12 εβδομάδες (8Q12)
-
Eylea 114,3 mg/ml χορηγούμενο κάθε 16 εβδομάδες (8Q16)
-
Eylea 40 mg/ml χορηγούμενο κάθε 8 εβδομάδες (2Q8)
Οι ασθενείς που άλλαξαν από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα αντί-VEGF σε Eylea 114,3 mg/ml έλαβαν την τελευταία ένεση της προηγούμενης θεραπείας τουλάχιστον 12 εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας με Eylea 114,3 mg/ml.
Όλοι οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12 και 8Q16 έλαβαν 3 αρχικές ενέσσεις και όλοι οι ασθενείς στην ομάδα 2Q8 έλαβαν 5 αρχικές ενέσεις σε μεσοδιάστημα 4 εβδομάδων.
Σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης, το μεσοδιάστημα των ομάδων 8Q12 και 8Q16 έπρεπε να μειωθεί εάν πληρούνταν και τα δύο ακόλουθα κριτήρια:
-
απώλεια > 10 γραμμάτων στην BCVA από την εβδομάδα 12 σε συνδυασμό με εμμένουσα ή επιδεινούμενη DME, και
-
αύξηση > 50 microns στο CRT από την εβδομάδα 12.
Επιπλέον, από την εβδομάδα 52, σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης, οι ασθενείς των ομάδων 8Q12 και 8Q16 που διατήρησαν ή μείωσαν το μεσοδιάστημά τους κατά το έτος 1 ήταν επιλέξιμοι για παράταση του μεσοδιαστήματος (με προσαυξήσεις 4 εβδομάδων) εάν πληρούνταν τα ακόλουθα κριτήρια:
-
απώλεια < 5 γραμμάτων στην BCVA από την εβδομάδα 12, και
-
CRT < 300 microns στη φασματική οπτική τομογραφία συνοχής (SD-OCT) (ή < 320 microns εάν μετρηθεί συμπεριλαμβανομένου του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς [RPE]).
Για τους ασθενείς που δεν πληρούσαν τα κριτήρια για μείωση ή επέκταση του μεσοδιαστήματος, το μεσοδιάστημα χορήγησης διατηρήθηκε. Το ελάχιστο μεσοδιάστημα μεταξύ των ενέσεων ήταν
8 εβδομάδες σε όλες τις ομάδες.
Οι ασθενείς με αμφοτερόπλευρη νόσο ήταν επιλέξιμοι για να λάβουν θεραπεία με το Eylea 40 mg/ml στον άλλο οφθαλμό τους.
Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη
Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 24 έως 90 ετών με μέση τιμή τα 62,3 έτη.
Περίπου το 44% (143/328) και το 44% (71/163) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες 8Q12 και 8Q16, αντίστοιχα, ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και περίπου το 11% (36/328) και το 14% (14/163) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω.
Η αναλογία των ασθενών που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία για DME ήταν ισορροπημένη μεταξύ των ομάδων θεραπείας (43,6% στην ομάδα 8Q12, 43,6% στην ομάδα 8Q16, 44,3% στην ομάδα 2Q8).
Αποτελέσματα
Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12, 8Q16 και 2Q8 που ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 48 έλαβαν διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) και 8,0 (7,9) ενέσεων, αντίστοιχα.
Την εβδομάδα 48, στην ομάδα 8Q12, το 91,0% των ασθενών διατήρησαν μεσοδιαστήματα Q12 ενώ στην ομάδα 8Q16 το 89,1% των ασθενών διατήρησαν μεσοδιαστήματα Q16.
Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12, 8Q16 και 2Q8 που ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 60 έλαβαν διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) και 10,0 (9,8) ενέσεων, αντίστοιχα. Την εβδομάδα 60, το 42,6% των ασθενών στην ομάδα 8Q12 είχαν κάνει επέκταση του μεσοδιαστήματος θεραπείας σε
16 εβδομάδες και το 34,2% των ασθενών στην ομάδα 8Q16 είχαν κάνει επέκταση του μεσοδιαστήματος θεραπείας σε 20 εβδομάδες.
Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12, 8Q16 και 2Q8 που συμπλήρωσαν την εβδομάδα 96 έλαβαν διάμεσο (μέσο όρο) 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) και 14,0 (13,8) ενέσεις, αντίστοιχα.
Την εβδομάδα 96, στις ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16, το 72,4% των ασθενών είχαν επιτύχει μεσοδάστημα θεραπείας ≥16 εβδομάδων, το 44,3% των ασθενών είχαν επιτύχει διαστήματα θεραπείας ≥20 εβδομάδων και το 26,8% των ασθενών είχαν επιτύχει διαστήματα θεραπείας 24 εβδομάδων, διατηρώντας παράλληλα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα.
Η θεραπεία με το Eylea (αμφότερες οι ομάδες 8Q12 και 8Q16) καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη και κλινικά ισοδύναμη με τη θεραπεία με 2Q8 όσον αφορά το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας «μέση μεταβολή στην BCVA την εβδομάδα 48» και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας «μέση μεταβολή στην BCVA την εβδομάδα 60». Το αποτέλεσμα της θεραπείας με Eylea 114,3 mg/ml στη μέση μεταβολή του BCVA διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 96.
Πίνακας 7: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας από τη μελέτη PHOTON
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | Εβδομ άδα | Eylea 8Q12 (N = 328) | Eylea 8Q16 (N = 163) | Eylea 2Q8 (N = 167) |
| Μεταβολή στην BCVA από την αρχική τιμή, όπως μετρήθηκε με τη βαθμολογία αναγνώρισηςγραμμάτων ETDRS Δ | ||||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 48 | 8,77 (8,95) | 7,86 (8,38) | 9,21 (8,99) |
| Μέση τιμή LS (SE) Α | 8,10 (0,61) | 7,23 (0,71) | 8,67 (0,73) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95% CI) Α,Β | -0,57(-2,26, 1,13) | -1,44(-3,27, 0,39) | ||
| Τιμή p (μονόπλευρη δοκιμήμη κατωτερότητας με περιθώριο 4 γράμματα) Α,Β | < 0,0001 | 0,0031 | ||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 60 | 9,05 (9,27) | 7,96 (9,14) | 9,62 (9,58) |
| Μέση τιμή LS (SE) Α | 8,52 (0,63) | 7,64 (0,75) | 9,40 (0,77) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95% CI) Α,Β | -0,88(-2,67, 0,91) | -1,76(-3,71, 0,19) | ||
| Τιμή p (μονόπλευρη δοκιμήμη κατωτερότητας με περιθώριο 4 γράμματα) Α,Β | 0,0003 | 0,0122 | ||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 96 | 8,82 (9,93) | 7,50 (9,86) | 8,41 (11,10) |
| Μέση τιμή LS (SE) Α | 8,15 (0,63) | 6,59 (0,77) | 7,70 (0,89) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95% CI) Α,Β | -0,45(-1,55, 2,45) | -1,11(-3,27, 1,05) | ||
| Ασθενείς που πέτυχαν βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS τουλάχιστον 69 (κατά προσέγγιση ισοδύναμο Snellen 20/40) Δ | ||||
| Αναλογία (LOCF) | 48 | 65,3% | 62,6% | 63,0% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | 2,45%(-6,47%, 11,36%) | -0,67%(-11,16%, 9,82%) | ||
| Αναλογία (LOCF) | 60 | 64,7% | 62,0% | 60,6% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | 4,34%(-4,72%, 13,40%) | 1,63%(-8,91%, 12,17%) | ||
| Αναλογία (LOCF) | 96 | 66,9% | 61,3% | 63,0% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | 4,01%(-4,99%, 13,01%) | -1,51%(-11,91%, 8,89%) | ||
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | Εβδομ άδα | Eylea 8Q12 (N = 328) | Eylea 8Q16 (N = 163) | Eylea 2Q8 (N = 167) |
| Ασθενείς που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA από την αρχική τιμή Δ | ||||
| Αναλογία (LOCF) | 48 | 18,7% | 16,6% | 23,0% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | -4,64%(-12,30%, 3,02%) | -7,14%(-15,45%, 1,17%) | ||
| Αναλογία (LOCF) | 60 | 21,5% | 16,0% | 26,1% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | -5,01%(-13,04%, 3,02%) | -10,78%(-19,27%, -2,29%) | ||
| Αναλογία (LOCF) | 96 | 24,5% | 19,6% | 26,1% |
| Προσαρμοσμένη διαφορά αναλογίας (95% CI) Β,Γ | -1,88%(-10,03%, 6,28%) | -7,07%(-15,94%, 1,80%) | ||
| Τελευταία προβλεπόμενα διαστήματα θεραπείας | ||||
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας ≥Q12Ε | ||||
| Αναλογία (Ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16) | 96 | 92,9% | δ/ε | |
| Αναλογία | 91,8% | 95,0% | δ/ε | |
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας ≥Q16Ε | ||||
| Αναλογία (Ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16) | 96 | 72,4% | δ/ε | |
| Αναλογία | 64,1% | 87,8% | δ/ε | |
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας ≥Q20Ε | ||||
| Αναλογία (Ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16) | 96 | 44,3% | δ/ε | |
| Αναλογία | 43,0% | 46,8% | δ/ε | |
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας Q24Ε | ||||
| Αναλογία (Ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16) | 96 | 26,8% | δ/ε | |
| Αναλογία | 23,8% | 32,4% | δ/ε | |
Α Μέση τιμή LS, CI και τιμή p με βάση ένα MMRM με τη μέτρηση αρχικής τιμής καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) ως συμμεταβλητή, την ομάδα θεραπείας ως παράγοντα, τις μεταβλητές επίσκεψης και διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA) ως σταθερούς παράγοντες, καθώς και όρους για την αλληλεπίδραση μεταξύ της αρχικής τιμής BCVA και της επίσκεψης και για την αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας και της επίσκεψης.
Β Η απόλυτη διαφορά είναι οι ομάδες Eylea 8Q12 ή 8Q16 μείον τις ομάδες 2Q8, αντίστοιχα.
Γ Διαφορά θεραπείας σταθμισμένη κατά Mantel-Haenszel με μεταβλητές διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA) και CI που υπολογίστηκε με τη χρήση κανονικής προσέγγισης.
Δ Πλήρης ομάδα ανάλυσης
Ε Σετ ανάλυσης ασφάλειας, ασθενείς που θεωρούνται ως πληρέστεροι για το αντίστοιχο χρονικό διάστημα CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης)
LOCF: Last Observation Carried Forward (Διεξαγωγή τελευταίας παρατήρησης) LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square)
SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση) SE: Standard error (Τυπικό σφάλμα)
Τα διαστήματα θεραπείας αναλύθηκαν με προκαθορισμένο διερυνητικό τρόπο.
+8,15
+7,70
+6,59
εβδομάδες
Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στην οπτική οξύτητα (γράμματα)
Σχήμα 6: Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στην BCVA όπως μετρήθηκε με τον πίνακα αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 96 (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη PHOTON
Ομαδοποιημένες ομάδες 8Q12 και 8Q16
72,4%
≥ Q16
92,9%
≥ Q12
7,1% Q8
20,5% Q12
28,1% Q16
17,5% Q20
44,3%
≥ Q20
26,8% Q24
Εικόνα 7: Τελευταίο προβλεπόμενο διάστημα θεραπείας την εβδομάδα 96
To Eylea σε όλες τις δόσεις (8Q12, 8Q16, 2Q8) κατέδειξε σημαντική αύξηση από την αρχική τιμή στο προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας του ερωτηματολογίου του Εθνικού Οφθαλμολογικού Ινστιτούτου Οπτικής Λειτουργίας (NEI VFQ-25).
Δεν διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων 8Q12, 8Q16 και 2Q8 στις μεταβολές της συνολικής βαθμολογίας NEI VFQ-25 την εβδομάδα 48 και την εβδομάδα 96 από την αρχική τιμή.
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στις αξιολογήσιμες υποομάδες για την ηλικία, το φύλο, τη γεωγραφική περιοχή, την εθνικότητα, τη φυλή, την αρχική τιμή BCVA και την αρχική τιμή CRT και την προηγούμενη θεραπεία για DME ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό. Η αποτελεσματικότητα γενικά διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 96.
Οι επιδράσεις της θεραπείας στην υποομάδα των ασθενών που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στους πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς.
Αποτελέσματα - PHOTON φάση επέκτασης
Στο τέλος της κύριας φάσης της μελέτης, την εβδομάδα 96, οι ασθενείς μπορούσαν να εγγραφούν στη φάση επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης διάρκειας 60 εβδομάδων. 195 ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στις ομάδες 8Q12 και 8Q16 συνέχισαν να λαμβάνουν Eylea 114,3 mg/ml διατηρώντας παράλληλα τα τελευταία τους διαστήματα. 70 ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στις ομάδες 2Q8 στην αρχή της μελέτης άλλαξαν σε Eylea 114,3 mg/ml ξεκινώντας σε διαστήματα 12 εβδομάδων. Τα διαστήματα θεραπείας μπορούσαν να προσαρμοστούν περαιτέρω με βάση την κρίση του γιατρού σχετικά με τα οπτικά και / ή ανατομικά αποτελέσματα.
Σε εκείνους τους ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στις ομάδες 8Q12 και 8Q16, το θεραπευτικό αποτέλεσμα με Eylea 114,3 mg/ml διατηρήθηκε γενικά για 3 χρόνια (εβδομάδα 156). Η μέση μεταβολή LS από την αρχική τιμή στις συγκεντρωτικές ομάδες 8Q12 και 8Q16 στην BCVA ήταν +7,2 γράμματα και στην CRT ήταν 192,4 μικρά στην εβδομάδα 156.
Σε εκείνους τους ασθενείς που αρχικά είχαν ταξινομηθεί στο 2Q8, το θεραπευτικό αποτέλεσμα με Eylea 114,3 mg/ml ήταν παρόμοιο. Η μέση μεταβολή LS από την αρχική τιμή στο BCVA ήταν +6,5 γράμματα και στο CRT ήταν -197,4 μικρά την εβδομάδα 156.
Οι ασθενείς στις ομάδες 8Q12 και 8Q16 που ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 156 έλαβαν διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) από 13,0 (13,2) και 11,0 (11,4) ενέσεων, αντίστοιχα.
Οι ασθενείς που άλλαξαν σε Eylea 114,3 mg/ml και ολοκλήρωσαν την εβδομάδα 156 έλαβαν συνολικά διάμεσο αριθμό (μέση τιμή) από 19,0 (18,6) ενέσεων, εκ των οποίων 5,0 (4,8) των ενέσεων χορηγήθηκαν μετά τη μετάβαση στο Eylea 114,3 mg/ml εντός των 60 εβδομάδων της φάσης επέκτασης της μελέτης.
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας στη φάση επέκτασης ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στην κύρια φάση.
Πίνακας 8: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας από τη φάση επέκτασης της PHOTON την εβδομάδα 156
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | 8Q12 συνέχισε με Eylea 114.3 mg/ml(N = 103) | 8Q16 συνέχισε με Eylea 114.3 mg/ml(N = 49) | 2Q8 άλλαξε σε Eylea 114.3 mg/ml(N = 70) |
| Αλλαγή στην BCVA από αρχική τιμή (LS μέση) | +6,8 γράμματα | +8,1 γράμματα | +6,5 γράμματα |
| Αλλαγή σε CRT από αρχική τιμή (LS μέση) | -190,3 μικρά | -198,1 μικρά | -197,4 μικρά |
| Τελευταίο προβλεπόμενο διάστημα θεραπείας A | |||
| ≥12 εβδομάδες | 85,4% | 91,8% | 82,8% |
| ≥16 εβδομάδες | 62,1% | 81,6% | 50,0% |
| ≥20 εβδομάδες | 40,8% | 63,3% | 19,0% |
| 24 εβδομάδες | 20,4% | 42,9% | ΔΕ B |
A με βάση την ολοκλήρωση των ασθενών εβδομάδα 156
B ΔΕ για ασθενείς που αρχικά τυχιοποιήθηκαν σε 2Q8, λόγω του σχεδιασμού/ διάρκεια της μελέτης
RVO
Στόχοι της μελέτης
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Eylea 114,3 mg/ml αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με υπάρχουσα ενεργό θεραπεία μελέτη (QUASAR) σε ασθενείς με δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από RVO χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή.
Ο πρωτεύων στόχος ήταν να προσδιοριστεί εάν η θεραπεία με το Eylea 114,3 mg/ml σε μεσοδιαστήματα 8 εβδομάδων (8Q8) παρέχει μη κατώτερη μεταβολή της καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) σε σύγκριση με το Eylea 40 mg/ml κάθε 4 εβδομάδες (2Q4).
Οι δευτερεύοντες στόχοι περιλάμβαναν να προσδιοριστεί εάν η θεραπεία με 8Q8 απαιτεί λιγότερες ενέσεις σε σύγκριση με τη θεραπεία με 2Q4, να προσδιοριστεί η επίδραση του Eylea 114,3 mg/ml έναντι του Eylea 40 mg/ml σε ανατομικές και άλλες οπτικές μετρήσεις της ανταπόκρισης και να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική της αφλιβερσέπτης.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στην BCVA, μετρούμενη με τη βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων της μελέτης πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ETDRS) την εβδομάδα 36.
Το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο αριθμός των ενεργών ενέσεων από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 64.
Περαιτέρω δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν ο αριθμός των ενεργών ενέσεων από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 36, η αναλογία των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA από την αρχική τιμή την εβδομάδα 36, η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS τουλάχιστον 69 (κατά προσέγγιση ισοδύναμο Snellen 20/40) την εβδομάδα 36 και η μεταβολή από την αρχική τιμή της συνολικής βαθμολογίας στο National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25, Ερωτηµατολόγιο Λειτουργίας της Όρασης του Εθνικού Οφθαλµολογικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α.) την εβδομάδα 36, μεταξύ άλλων.
Στη μελέτη QUASAR, συνολικά 892 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Οι ασθενείς εκχωρήθηκαν με αναλογία 1:1:1 σε 1 από 3 παράλληλες ομάδες θεραπείας:
-
Eylea 114,3 mg/ml χορηγούμενο κάθε 8 εβδομάδες, μετά από 3 αρχικές ενέσεις σε μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων (8Q8/3)
-
Eylea 114,3 mg/ml χορηγούμενο κάθε 8 εβδομάδες, μετά από 5 αρχικές ενέσεις σε μεσοδιαστήματα 4 εβδομάδων (8Q8/5)
-
Eylea 40 mg/ml χορηγούμενο κάθε 4 εβδομάδες (2Q4)
Από την εβδομάδα 16 (8Q8/3), την εβδομάδα 24 (8Q8/5) και την εβδομάδα 40 (2Q4, εάν προηγουμένως είχε γίνει παράταση σε Q8), οι ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για μείωση του μεσοδιαστήματος χορήγησης κατά 4 εβδομάδες, εάν πληρούνταν και τα δύο ακόλουθα κριτήρια σε μια επίσκεψη χορήγησης:
-
απώλεια > 5 γραμμάτων στην BCVA από την επίσκεψη αναφοράς, και
-
αύξηση > 50 microns στο CRT από την επίσκεψη αναφοράς.
Η επέκταση του μεσοδιαστήματος επιτρεπόταν ξεκινώντας από την εβδομάδα 32 (2Q4 και 8Q8/3) ή την εβδομάδα 40 (8Q8/5) με προσαυξήσεις 4 εβδομάδων, εάν πληρούνταν και τα δύο ακόλουθα κριτήρια σε μια επίσκεψη χορήγησης:
-
απώλεια < 5 γραμμάτων στην BCVA από την επίσκεψη αναφοράς, και
-
CRT < 320 microns στη φασματική οπτική τομογραφία συνοχής (SD-OCT) (ή < 300 microns εξαιρουμένου του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς [RPE]).
Οι επισκέψεις αναφοράς ήταν την εβδομάδα 12 για 8Q8/3 και την εβδομάδα 20 για 8Q8/5 και 2Q4.
Για τους ασθενείς που δεν πληρούσαν τα κριτήρια για μείωση ή επέκταση του μεσοδιαστήματος, το μεσοδιάστημα χορήγησης διατηρήθηκε. Το ελάχιστο μεσοδιάστημα μεταξύ των ενέσεων ήταν
4 εβδομάδες σε όλες τις ομάδες.
Οι ασθενείς με αμφοτερόπλευρη νόσο ήταν επιλέξιμοι για να λάβουν θεραπεία με το Eylea 40 mg/ml ή άλλο αντι-VEGF φαρμακευτικό προϊόν στον άλλο οφθαλμό τους.
Χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την έναρξη
Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 23 έως 95 ετών με μέση τιμή τα 65,9 έτη.
Περίπου το 57% (168/293) και το 57% (170/298) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στις ομάδες 8Q8/3 και 8Q8/5, αντίστοιχα, ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και περίπου το 26% (76/293) και το 25% (74/298) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω.425 (48%) από τους ενταγμένους ασθενείς είχαν CRVO/HRVO και 467 (52%) είχαν BRVO. Οι αναλογίες των ασθενών ανά υπότυπο ήταν παρόμοιες σε όλες τις ομάδες θεραπείας.
Αποτελέσματα
Η θεραπεία με Eylea 114,3 mg/ml καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη και κλινικά ισοδύναμη με τη θεραπεία με 2Q4 όσον αφορά το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας «μεταβολή από την αρχική τιμή στην BCVA, μετρούμενη με τη βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS την εβδομάδα 36».
Επιπλέον, η θεραπεία με Eylea 114,3 mg/ml καταδείχθηκε ανώτερη από τη θεραπεία με 2Q4 όσον αφορά τον βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας «αριθμός των ενεργών ενέσεων από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 64». Η ομάδα Eylea 8Q8/3 χρειάστηκε 3,2 λιγότερες ενέσεις από την ομάδα 2Q4.
Την εβδομάδα 36, το 93,9% των ασθενών στην ομάδα 8Q8/3 είχαν επιτύχει μεσοδιαστήματα θεραπείας ≥8 εβδομάδων, διατηρώντας παράλληλα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα.
Την εβδομάδα 64, το 56,1% των ασθενών στην ομάδα 8Q8/3 είχαν ολοκληρωμένα μεσοδιαστήματα θεραπείας 16 εβδομάδων, διατηρώντας παράλληλα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα.
Την εβδομάδα 64, το 40,5% των ασθενών στην ομάδα 8Q8/3 είχαν τελευταία προβλεπόμενα μεσοδιαστήματα θεραπείας 20 εβδομάδων, διατηρώντας παράλληλα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα.
Πίνακας 9: Εκβάσεις αποτελεσματικότητας από τη μελέτη QUASAR
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | Εβδο μάδα | Eylea 8Q8/3 (N = 293) | Eylea 2Q4 (N = 301) |
| Μεταβολή στην BCVA από την αρχική τιμή, όπως μετρήθηκε με τη βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS Α | |||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 36 | 17,0 (11,8) | 17,8 (13,1) |
| Μέση τιμή LS (SE) Β | 17,4 (0,7) | 17,5 (0,7) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95%CI) Β, Γ | -0,1 (-2,0, 1,9) | ||
| Τιμή p (μονόπλευρη δοκιμήμη κατωτερότητας με περιθώριο 4 γράμματα) Β,Γ | < 0,0001 | ||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 64 | 17,3 (12,7) | 17,4 (14,6) |
| Μέση τιμή LS (SE) Β | 17,8 (0,7) | 17,3 (0,8) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95%CI) Β, Γ | 0,5 (-1,6, 2,7) | ||
| CRVO/HRVO Δ | |||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 36 | 16,5 (12,7) | 16,2 (14,7) |
| Μέση τιμή LS (SE) Β | 16,6 (1,1) | 15,9 (1,2) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95%CI) Β, Γ | 0,6 (-2,6, 3,9) | ||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 64 | 16,5 (13,8) | 14,8 (16,8) |
| Μέση τιμή LS (SE) Β | 17,2 (1,2) | 15,2 (1,3) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95%CI) Β, Γ | 2,0 (-1,5, 5,6) | ||
| BRVO Δ | |||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 36 | 17,4 (10,9) | 19,4 (11,0) |
| Μέση τιμή LS (SE) Β | 18,3 (0,8) | 19,0 (0,8) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95%CI) Β, Γ | -0,8 (-2,9, 1,4) | ||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη | 64 | 18,1 (11,8) | 20,1 (11,4) |
| Μέση τιμή LS (SE) Β | 18,4 (0,9) | 19,6 (0,8) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95%CI) Β, Γ | -1,1 (-3,5, 1,2) | ||
| Ασθενείς που πέτυχαν βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS τουλάχιστον 69 (κατά προσέγγιση ισοδύναμο Snellen 20/40) Α | |||
| Αναλογία (OC) | 36 | 72,7% | 67,8% |
| 64 | 70,4% | 70,2% | |
| Ασθενείς που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA από την αρχική τιμή Α | |||
| Αναλογία (OC) | 36 | 58,8% | 59,8% |
| 64 | 61,7% | 60,4% | |
| Ασθενείς που έχασαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA από την αρχική τιμή Α | |||
| Αναλογία (OC) | 36 | 1,2% | 1,5% |
| 64 | 1,2% | 2,4% | |
| Ασθενείς χωρίς IRF και χωρίς SRF στο κεντρικό υποπεδίο Α | |||
| Αναλογία (OC) | 36 | 81,2% | 83,7% |
| 64 | 76,3% | 66,0% | |
| Αριθμός ενεργών ενέσεων | |||
| Εκβάσεις αποτελεσματικότητας | Εβδο μάδα | Eylea 8Q8/3 (N = 293) | Eylea 2Q4 (N = 301) |
| Αριθμητική μέση τιμή (SD),παρατηρούμενη Ε | 36 | 6,1 (0,6) | 8,8 (0,8) |
| Μέση τιμή LS (SE) ΣΤ | 6,1 (0,0) | 8,8 (0,0) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95%CI) ΣΤ, Γ | -2,7 (-2,8, -2,6) | ||
| Αριθμητική μέση τιμή (SD), παρατηρούμενη Ε | 64 | 8,4 (1,2) | 11,7 (1,6) |
| Μέση τιμή LS (SE) ΣΤ | 8,5 (0,1) | 11,7 (0,1) | |
| Διαφορά στις μέσες τιμές LS (95%CI) ΣΤ, Γ | -3,2 (-3,5, -3,0) | ||
| Τιμή p (αμφίπλευρη δοκιμή ανωτερότητας) Ζ,Γ | < 0,0001 | ||
| Διατήρηση των μεσοδιαστημάτων θεραπείας | |||
| Ασθενείς που διατηρήθηκαν με μεσοδιάστημα θεραπείας ≥Q8 Ε | |||
| Αναλογία | 36 | 88,5% | δ/ε |
| 64 | 88,1% | 70,0% Η | |
| Τελευταία ολοκληρωμένα διαστήματα θεραπείας | |||
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας Q4 Ε | |||
| Αναλογία | 64 | 4,8% | 13,0% |
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας ≥Q8 Ε | |||
| Αναλογία | 64 | 95,2% | 87,0% |
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας ≥Q12 Ε | |||
| Αναλογία | 64 | 81,4% | 67,8% |
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας Q16 Ε | |||
| Αναλογία | 64 | 56,1% | δ/ε |
| Τελευταία προβλεπόμενα διαστήματα θεραπείας | |||
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας ≥Q8 Ε | |||
| Αναλογία | 36 | 93,9% | 75,6% |
| 64 | 95,9% | 92,2% | |
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας Q12 Ε | |||
| Αναλογία | 36 | 69,1% | δ/ε |
| 64 | 21,9% | 27,8% | |
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας ≥Q12 Ε | |||
| Αναλογία | 64 | 86,2% | 77,8% |
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας ≥Q16 Ε | |||
| Αναλογία | 64 | 64,3% | 50,0% |
| Ασθενείς σε διάστημα θεραπείας Q20 Ε | |||
| Αναλογία | 64 | 40,5% | δ/ε |
Α Πλήρης ομάδα ανάλυσης
Β Μέση τιμή LS, CI και τιμή p με βάση ένα MMRM με τη μέτρηση αρχικής τιμής καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) ως συμμεταβλητή, την ομάδα θεραπείας ως παράγοντα, τις μεταβλητές επίσκεψης και διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA και τύπος RVO) ως σταθερούς παράγοντες, καθώς και όρους για την αλληλεπίδραση μεταξύ της αρχικής τιμής BCVA και της επίσκεψης και για την αλληλεπίδραση μεταξύ της θεραπείας και της επίσκεψης.
Γ Η απόλυτη διαφορά είναι η ομάδα Eylea 8Q8/3 μείον την ομάδα 2Q4.
Δ Ο αριθμός των ασθενών με CRVO/HRVO ήταν 134 και 152 στις ομάδες θεραπείας 8Q8/3 και 2Q4, αντίστοιχα. Ο αριθμός των ασθενών με BRVO ήταν 159 και 149 στις ομάδες θεραπείας 8Q8/3 και 2Q4, αντίστοιχα.
Ε Σετ ανάλυσης ασφάλειας, ασθενείς που θεωρούνται ως πληρέστεροι για το αντίστοιχο χρονικό διάστημα
ΣΤ Μέση τιμή LS και CI με βάση μια διαδικασία πολλαπλού καταλογισμού που εφαρμόζει ένα μοντέλο γραμμικής παλινδρόμησης προσαρμοσμένο για την αρχική τιμή BCVA, την αρχική τιμή πάχους κεντρικού υποπεδίου (CST) και τις μεταβλητές διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA και τύπος RVO) σε κάθε καταλογιζόμενο σύνολο δεδομένων και συνδυασμό αποτελεσμάτων χρησιμοποιώντας τον κανόνα του Rubin.
Ζ Τιμή p με βάση μια διαδικασία πολλαπλού καταλογισμού που εφαρμόζει μια μη παραμετρική ανάλυση κατάταξης της συνδιακύμανσης προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή BCVA, την αρχική τιμή CST και τις μεταβλητές διαστρωμάτωσης που χρησιμοποιήθηκαν για την τυχαιοποίηση (γεωγραφική περιοχή, κατηγορική αρχική τιμή BCVA και τύπος RVO) σε κάθε καταλογιζόμενο σύνολο δεδομένων και συνδυασμό αποτελεσμάτων χρησιμοποιώντας τον κανόνα του Rubin.
H ασθενείς στην ομάδα θεραπείας 2Q4 που είχαν κάνει επέκταση την εβδομάδα 32 και διατηρήθηκαν σε ≥Q8 έως την εβδομάδα 64.
CI: Confidence interval (Διάστημα εμπιστοσύνης)
ETDRS: μελέτη πρώιμης αντιμετώπισης της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας
OC: παρατηρούμενες περιπτώσεις, δεδομένα μετά την εμφάνιση ενός παρεμπίπτοντος συμβάντος που αποκλείστηκε σύμφωνα με τη στρατηγική πρωτεύοντος εκτιμητή
LS: Μέσος στη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (Least Square) MMRM: μικτό μοντέλο για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις
SD: Standard Deviation (Τυπική απόκλιση) SE: Standard error (Τυπικό σφάλμα)
+17,8
+17,3
εβδομάδες
2Q4 (N=301)
8Q8/3 (N=293)
Μέση τιμή LS για τη μεταβολή της οπτικής οξύτητας
(γράμματα)
Σχήμα 8: Μέση τιμή LS για τη μεταβολή στην BCVA όπως μετρήθηκε με τη βαθμολογία αναγνώρισης γραμμάτων ETDRS από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 64 (πλήρης ομάδα ανάλυσης) στη μελέτη QUASAR
To Eylea σε όλες τις δόσεις (8Q8/3, 2Q4) έδειξε σημαντική αύξηση από την αρχική τιμή στο προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας του ερωτηματολογίου του Εθνικού Οφθαλμολογικού Ινστιτούτου Οπτικής Λειτουργίας (NEI VFQ-25). Το μέγεθος αυτών των μεταβολών ήταν σύμφωνο με εκείνο που παρατηρείται στις δημοσιευμένες μελέτες, το οποίο αντανακλάται στη βελτίωση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την όραση.
Δεν διαπιστώθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων 8Q8/3 και 2Q4 στις μεταβολές της συνολικής βαθμολογίας NEI VFQ-25 την εβδομάδα 36 και την εβδομάδα 64 από την αρχική τιμή.
Οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας στις προκαθορισμένες αξιολογήσιμες υποομάδες για τους υποτύπους RVO, την ηλικία, το φύλο, τη γεωγραφική περιοχή, την εθνικότητα, τη φυλή, την αρχική τιμή BCVA και την αρχική τιμή CRT ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό.
Η αποτελεσματικότητα γενικά διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 64.
Σχετικά με το προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο «συμμετέχοντες με χορήγηση μόνο 8Q8 έως την εβδομάδα 36 στην ομάδα Eylea 114,3 mg/ml 8Q8», το 88,5% των ασθενών στην ομάδα 8Q8/3 διατηρήθηκαν στο αρχικό, κατά την τυχαιοποίηση μεσοδιάστημα θεραπείας των 8 εβδομάδων, διατηρώντας παράλληλα οπτικά και ανατομικά αποτελέσματα.
Ομάδα 8Q8/3
40,5% Q20
64,3%
≥Q16
86,2%
≥Q12
23,8% Q16
95,9%
≥Q8
21,9% Q12
9,7% Q8
4,1% Q4
Σχήμα 9: Τελευταίο προβλεπόμενο μεσοδιάστημα θεραπείας την εβδομάδα 64
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την αφλιβερσέπτη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην nAMD, το DME και την RVO (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση / κατανομή
Η αφλιβερσέπτη απορροφάται αργά από τον οφθαλμό στη συστηματική κυκλοφορία μετά την ενδοϋαλώδη χορήγηση και παρατηρείται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως ως ένα ανενεργό, σταθερό σύμπλοκο με τον VEGF. Εντούτοις, μόνο η «ελεύθερη αφλιβερσέπτη» είναι ικανή να δεσμεύσει τον ενδογενή VEGF.
Μετά από μονόπλευρη ενδοϋαλοειδική χορήγηση 8 mg αφλιβερσέπτης, η μέση (SD) Cmax της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα ήταν 0,25 (0,21) mg/l και ο διάμεσος χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν 1 ημέρα, στον πληθυσμό nAMD και DME σε συνδυασμό. Η συσσώρευση της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα μετά από 3 αρχικές μηνιαίες δόσεις ήταν ελάχιστη. Στη συνέχεια, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω συσσώρευση. Αυτά τα δεδομένα επίσης υποστηρίζονται από την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση.
Αυτά τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα ήταν σε συμφωνία με τα δεδομένα που ελήφθησαν σε ασθενείς με RVO.
Αποβολή
Η αφλιβερσέπτη είναι ένας θεραπευτικός παράγοντας με βάση πρωτεΐνη και δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες μεταβολισμού.
Η αφλιβερσέπτη αναμένεται να υποστεί αποβολή τόσο μέσω της μεσολαβούμενης από τον στόχο διάθεσης μέσω σύνδεσης με τον ελεύθερο ενδογενή VEGF, όσο και του μεταβολισμού μέσω πρωτεόλυσης. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη των τελικών ποσοτικοποιήσιμων συγκεντρώσεων ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα για 8 mg χορηγούμενα ενδοϋαλοειδικά ήταν 3 εβδομάδες.
Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία με το Eylea 114,3 mg/ml.
Οι συστηματικές εκθέσεις στην αφλιβερσέπτη σε ασθενείς με ήπια έως βαριά νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοιες με εκείνες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν υποδεικνύουν επηρροή τις συστηματικές εκθέσεις στην αφλιβερσέπτη σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EYLEA 114.3MG/ML
Σακχαρόζη
Αργινίνη υδροχλωρική
Ιστιδίνη υδροχλωρική μονοϋδρική Ιστιδίνη
Πολυσορβικό 20 Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Πριν την χρήση, το μη-ανοιγμένο φιαλίδιο μπορεί να φυλαχθεί εκτός ψυγείου κάτω από 25ο C για έως και 24 ώρες.
Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C – 8 °C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε την προγεμισμένη σύριγγα στην κυψέλη της και στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Πριν την χρήση, η μη-ανοιγμένη συσκευασία κυψέλης μπορεί να φυλαχθεί εκτός ψυγείου κάτω από 25ο C για έως και 24 ώρες.
Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα
Φιαλίδιο (γυαλί τύπου Ι) με γκρι ελαστικό πώμα εισχώρησης (χλωροβουτυλίου) σφραγισμένο με πώμα αλουμινίου με λευκό καπάκι και βελόνα με φίλτρο 18 G, 5 micron.
Κάθε φιαλίδιο περιέχει 0,263 ml διαλύματος.
Μέγεθος συσκευασίας 1 φιαλίδιο και 1 βελόνα με φίλτρο. Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Προγεμισμένη σύριγγα (γυαλί τύπου I) με γκρι πώμα εισχώρησης εμβόλου (ελαστομερές ελαστικό), λευκό προσαρμογέα Luer-lock με γκρι πώμα άκρου (ελαστομερές ελαστικό) και μπλε δοσομετρικό σύστημα OcuClick (πλαστικό PC/ABS).
Κάθε προγεμισμένη σύριγγα περιέχει 0,184 ml διαλύματος. Μέγεθος συσκευασίας 1 προγεμισμένη σύριγγα.
και άλλος χειρισμός
Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα
Το φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση μόνο σε έναν οφθαλμό. Η εξαγωγή πολλαπλών δόσεων από ένα φιαλίδιο μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιμόλυνσης ή επακόλουθης φλεγμονής.
Μην το χρησιμοποιείτε εάν η συσκευασία ή τα στοιχεία της έχουν λήξει, είναι κατεστραμμένα ή έχουν παραβιαστεί.
Ελέγξτε την επισήμανση στο φιαλίδιο για να βεβαιωθείτε ότι έχετε την περιεκτικότητα του Eylea που σκοπεύετε να χρησιμοποιήσετε. Η δόση των 8 mg απαιτεί τη χρήση του φιαλιδίου Eylea 114,3 mg/ml.
Βελόνα με φίλτρο 18 G, 5 micron:
-
blunt filter (fill) βελόνα, όχι για ένεση στο δέρμα.
-
Μην αποστειρώνετε την blunt filter (fill) βελόνα.
-
Η βελόνα με φίλτρο είναι μη πυρετογόνος. Μην την χρησιμοποιείτε εάν η επιμέρους συσκευασία είναι κατεστραμμένη.
-
Απορρίψτε τη χρησιμοποιημένη βελόνα Blunt Filter (Fill) σε εγκεκριμένο συλλέκτη αιχμηρών αντικειμένων.
-
Προσοχή: Η επαναχρησιμοποίηση της βελόνας με φίλτρο μπορεί να οδηγήσει σε λοίμωξη ή άλλη ασθένεια / τραυματισμό.
Η ενδοϋαλοειδική ένεση πρέπει να διενεργείται με βελόνα ένεσης 30 G × ½ inch (δεν
περιλαμβάνεται). Η χρήση βελόνας μικρότερου μεγέθους (μεγαλύτερου διαμετρήματος) από τη συνιστώμενη βελόνα ένεσης 30 G x ½ ίντσας μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες δυνάμεις ένεσης.
| 1. | Πριν από τη χορήγηση επιθεωρήστε οπτικά το ενέσιμο διάλυμα.Μην χρησιμοποιείτε το φιαλίδιο εάν είναι ορατά σωματίδια, θολερότητα ή αποχρωματισμός. |
| 2. | Αφαιρέστε το πλαστικό πώμα και απολυμάνετε το εξωτερικό μέρος του ελαστικού πώματος εισχώρησης του φιαλιδίου. |
| 3. | Χρησιμοποιήστε άσηπτη τεχνική για την εκτέλεση των βημάτων 3-10.Συνδέστε τη βελόνα με φίλτρο που παρέχεται στο κουτί σε μια αποστειρωμένη σύριγγα Luer-lock του 1 ml. |
| 4. | Σπρώξτε τη βελόνα αναρρόφησης μέσα στο κέντρο του πώματος εισχώρησης του φιαλιδίου μέχρι η βελόνα να εισαχθεί εντελώς μέσα στο φιαλίδιο και το άκρο της να αγγίξει τον πυθμένα του φιαλιδίου. |
| 5. | Αντλήστε όλο το περιεχόμενο του φιαλιδίου του Eylea μέσα στη σύριγγα, διατηρώντας το φιαλίδιο σε όρθια θέση, ελαφρώς κεκλιμένο για να διευκολύνετε την πλήρη άντληση. Για την αποτροπή της εισαγωγής αέρα, επιβεβαιώστε ότι το άκρο της βελόνας με φίλτρο είναι βυθισμένο μέσα στο υγρό. Συνεχίστε να γέρνετε το φιαλίδιο κατά την άντληση κρατώντας το άκρο της βελόνας με φίλτρο βυθισμένο μέσα στο υγρό.το άκρο τηςδιάλυμα βελόναςκοιτάζει προς τα κάτω |
| 6. | Βεβαιωθείτε ότι η ράβδος του εμβόλου έχει τραβηχτεί επαρκώς προς τα πίσω κατά την εκκένωση του φιαλιδίου, ώστε να αδειάσει πλήρως η βελόνα. Μετά την ένεση, κάθε αχρησιμοποίητο προϊόν πρέπει να απορρίπτεται. |
| 7. | Αφαιρέστε τη βελόνα με φίλτρο και απορρίψτε την με σωστό τρόπο.Σημείωση: Η βελόνα με φίλτρο δεν προορίζεται για να χρησιμοποιείται για την |
| ενδοϋαλοειδική ένεση. | |||
| 8. | Περιστρέψτε σταθερά τη βελόνα ένεσης 30 G × ½ inch στο άκρο Luer-lock της σύριγγας. | ||
| 9. | Κρατώντας τη σύριγγα με τη βελόνα να κοιτάζει προς τα πάνω, ελέγξτε τη σύριγγα για φυσαλίδες. Εάν υπάρχουν φυσαλίδες, κτυπήστε απαλά τη σύριγγα με το δάκτυλό σας μέχρι όλες οι φυσαλίδες να ανέβουν στο πάνω μέρος. | ||
| 10. | Για να εξαλείψτε όλες τις φυσαλίδες και να αποβάλετε την περίσσεια του φαρμακευτικού προϊόντος, πιέστε αργά το έμβολο, έτσι ώστε το επίπεδο άκρο του εμβόλου να ευθυγραμμιστεί με τη γραμμή που υποδεικνύει 0,07 ml επάνω στη σύριγγα. | ||
| διάλυμα μετά την αποβολή των φυσαλίδων αέρα και του περίσσιου φαρμακευτικού προϊόντος | |||
| γραμμή δοσολογίας 0,07 ml | |||
| επίπεδο άκρο εμβόλου | |||
Eylea 114,3 mg/ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα
Η προγεμισμένη σύριγγα με δοσομετρικό σύστημα OcuClick προορίζεται για μία μόνο χρήση μόνο σε έναν οφθαλμό. Η εξαγωγή πολλαπλών δόσεων από μία προγεμισμένη σύριγγα με δοσομετρικό σύστημα OcuClick μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιμόλυνσης ή επακόλουθης φλεγμονής.
Μην το χρησιμοποιείτε εάν η συσκευασία ή τα στοιχεία της έχουν λήξει, είναι κατεστραμμένα ή έχουν παραβιαστεί.
Ελέγξτε την επισήμανση στην προγεμισμένη σύριγγα με δοσομετρικό σύστημα OcuClick για να βεβαιωθείτε ότι έχετε την περιεκτικότητα του Eylea που σκοπεύετε να χρησιμοποιήσετε. Η δόση των 8 mg απαιτεί τη χρήση της προγεμισμένης σύριγγας Eylea 114,3 mg/ml.
Η ενδοϋαλοειδική ένεση πρέπει να διενεργείται με βελόνα ένεσης 30 G × ½ inch (δεν περιλαμβάνεται).
Η χρήση βελόνας μικρότερου μεγέθους (μεγαλύτερου διαμετρήματος) από τη συνιστώμενη βελόνα ένεσης 30 G × ½ ίντσας μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες δυνάμεις ένεσης.
| Περιγραφή προγεμισμένης σύριγγας με ενσωματωμένο δοσομετρικό σύστημα OcuClick | |
| πώμα σύριγγας Luer-lockπώμα εισχώρησης εμβόλουάποψη 90°λαβή για τα δάκτυλαδοσομετρικό σύστημα OcuClickράβδος εμβόλου οδηγόςσχισμή | |
| 1. | Προετοιμασία |
| Όταν είστε έτοιμοι να χορηγήσετε το Eylea 114,3 mg/ml, ανοίξτε το κουτί και βγάλτε την αποστειρωμένη συσκευασία τύπου κυψέλης. Ξεκολλήστε προσεκτικά τη συσκευασία τύπου κυψέλης για να την ανοίξετε, διασφαλίζοντας τη στειρότητα των περιεχομένων της.Φυλάξτε τη σύριγγα στον αποστειρωμένο δίσκο μέχρι να είστε έτοιμοι να συνδέσετε τη βελόνα ένεσης.Χρησιμοποιήστε άσηπτη τεχνική για να εκτελέσετε τα βήματα 2-9. | |
| 2. | Βγάλτε τη σύριγγα |
| Βγάλτε τη σύριγγα από την αποστειρωμένη συσκευασία τύπου κυψέλης. | |
| 3. | Επιθεωρήστε τη σύριγγα και το ενέσιμο διάλυμα | |
| Μην χρησιμοποιήσετε την προγεμισμένη σύριγγα εάν | ||
| 4. | Αποσπάστε το πώμα της σύριγγας | |
| Για να αποσπάσετε (όχι να συστρέψετε) το πώμα της σύριγγας, κρατήστε τη σύριγγα με το ένα χέρι και το πώμα της σύριγγας με τον αντίχειρα και τον δείκτη του άλλου χεριού.Σημείωση: Μην τραβήξετε τη ράβδο του εμβόλου προς τα πίσω. | ΑΠΟΣΠΑΣΤΕ! | |
| 5. | Προσαρτήστε τη βελόνα | |
| Περιστρέψτε σταθερά τη βελόνα ένεσης30 G × ½ inch επάνω στο άκρο Luer-lock της σύριγγας. | Luer-lock | |
-
είναι ορατά σωματίδια, θολερότητα ή αποχρωματισμός
-
οποιοδήποτε μέρος της προγεμισμένης σύριγγας με δοσομετρικό σύστημα OcuClick έχει υποστεί ζημιά ή είναι χαλαρό
-
το πώμα της σύριγγας έχει αποσυνδεθεί από το Luer-lock.
| 6. | Απομακρύνετε τις φυσαλιδες αέρα | ||
| Κρατώντας τη σύριγγα με τη βελόνα να κοιτάζει προς τα πάνω, ελέγξτε τη σύριγγα για φυσαλίδες. Εάν υπάρχουν φυσαλίδες, κτυπήστε απαλά τη σύριγγα με το δάκτυλό σας μέχρι όλες οι φυσαλίδες να ανέβουν στο πάνω μέρος. | ΚΤΥΠΗΣΤΕ ΑΠΑΛΑ! | ||
| 7. | Αποβάλετε τον αέρα και τον επιπλέον όγκο για αρχική πλήρωση | ||
| Η σύριγγα δεν διαθέτει γραμμή δοσολογίας επειδή έχει σχεδιαστεί για τη ρύθμιση της δόσης μηχανικά, όπως εξηγείται στα παρακάτω βήματα.Η αρχική πλήρωση και η ρύθμιση της δόσης πρέπει να γίνουν χρησιμοποιώντας τα ακόλουθα βήματα.Για να εξαλείψτε όλες τις φυσαλίδες και να αποβάλετε την περίσσεια του φαρμακευτικού προϊόντος, πιέστε αργά τη ράβδο του εμβόλου (αριστερή εικόνα παρακάτω) μέχρι να σταματήσει, δηλ. όταν ο οδηγός στη ράβδο του εμβόλου φτάσει στη λαβή για τα δάκτυλα (δεξιά εικόνα παρακάτω). | |||
| Διασφαλίστε ότιοι φυσαλίδες φυσαλίδαβρίσκονται στο αέραπάνω μέρος, ώστε να μπορούν να αποβληθούν.διάλυμαλαβή για τα δάκτυλα ράβδος εμβόλουοδηγός | ράβδος εμβόλουλαβή για τα δάκτυλαπλήρως πιεσμένο έμβολοοδηγός | ||
| 8. | Ρυθμίστε τη δόση | |
| Στρέψτε το άκρο της ράβδου του εμβόλου κατά 90 μοίρες δεξιόστροφα ή αριστερόστροφα έως ότου ο οδηγός της ράβδου του εμβόλου ευθυγραμμιστεί με τη σχισμή. Μπορεί να ακούσετε ένα «κλικ».Σημείωση: Τώρα η συσκευή είναι έτοιμη για χορήγηση δόσης. Μην ωθείτε τη ράβδο του εμβόλου πριν από την εισαγωγή στον οφθαλμό. | ΚΛΙΚ!σχισμήοδηγόςράβδος εμβόλου | |
| 9. | Χορηγήστε την ένεση | |
| Εισαγάγετε τη βελόνα στο σημείο της οφθαλμικής ένεσης. Ενέστε το διάλυμα ωθώντας τη ράβδο του εμβόλου μέχρι να σταματήσει, δηλ. μέχρι ο οδηγός να βρίσκεται πλήρως μέσα στη σχισμή.Μην ασκείτε πρόσθετη πίεση από τη στιγμή που ο οδηγός βρίσκεται μέσα στη σχισμή. Είναι φυσιολογικό να δείτε μια μικρή ποσότητα υπολειπόμενου διαλύματος να παραμένει στη σύριγγα. | οδηγόςσχισμήράβδος εμβόλου | |
| 10. | Η προγεμισμένη σύριγγα προορίζεται για τη χορήγηση μονής δόσης και για μία μόνο χρήση. Μετά την ένεση απορρίψτε τη χρησιμοποιημένη σύριγγα σε περιέκτη απόρριψης αιχμηρών αντικειμένων. | |
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.