FARYDAK CAPS 10MG/CAP
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - FARYDAK 10MG/CAP
To Farydak, σε συνδυασμό με μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη, ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον και / ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα που έχουν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον δύο θεραπευτικά σχήματα περιλαμβανομένης της μπορτεζομίμπης και
ένός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα.
Η θεραπεία με Farydak θα πρέπει να ξεκινά από ιατρό έμπειρο στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών θεραπειών.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση έναρξης της πανομπινοστάτης είναι 20 mg, λαμβανόμενα από του στόματος άπαξ ημερησίως, στις ημέρες 1, 3, 5, 8, 10 και 12 κύκλου 21 ημερών. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν αρχικά θεραπεία για οχτώ κύκλους. Συνιστάται οι ασθενείς με κλινικό όφελος να συνεχίσουν τη θεραπεία για οχτώ επιπλέον κύκλους. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας είναι έως και 16 κύκλοι (48 εβδομάδες).
Η πανομπινοστάτη χορηγείται σε συνδυασμό με μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη, όπως παρουσιάζεται στους Πίνακες 1 και 2. Οι πληροφορίες συνταγογράφησης της μπορτεζομίμπης και της δεξαμεθαζόνης θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη της συνδυαστικής θεραπείας προκειμένου να εκτιμηθεί εάν απαιτείται μείωση της δόσης.
Η συνιστώμενη δόση της μπορτεζομίμπης είναι 1,3 mg/m2 χορηγούμενα ως ένεση. Η συνιστώμενη δόση της δεξαμεθαζόνης είναι τα 20 mg λαμβανόμενα από του στόματος με πλήρες στομάχι.
Πίνακας 1 Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα πανομπινοστάτης σε συνδυασμό με μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (κύκλοι 1-8)
| Κύκλοι 1-8:(Κύκλοι3 εβδομάδων) | Εβδομάδα 1Ημέρες | Εβδομάδα 2Ημέρες | Εβδομάδα 3 | ||||||||||||
| Farydak | 1 | 3 | 5 | 8 | 10 | 12 | Περίοδος ανάπαυσης | ||||||||
| Βορτεζομίμπη | 1 | 4 | 8 | 11 | Περίοδος ανάπαυσης | ||||||||||
| Δεξαμεθαζόνη | 1 | 2 | 4 | 5 | 8 | 9 | 11 | 12 | Περίοδοςανάπαυσης | ||||||
Πίνακας 2 Συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα πανομπινοστάτης σε συνδυασμό με μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (κύκλοι 9-16)
| Κύκλοι 9-16:(Κύκλοι3 εβδομάδων) | Εβδομάδα 1Ημέρες | Εβδομάδα 2Ημέρες | Εβδομάδα 3 | ||||||||||||
| Farydak | 1 | 3 | 5 | 8 | 10 | 12 | Περίοδος ανάπαυσης | ||||||||
| Μπορτεζομίμπη | 1 | 8 | Περίοδοςανάπαυσης | ||||||||||||
| Δεξαμεθαζόνη | 1 | 2 | 8 | 9 | Περίοδος ανάπαυσης | ||||||||||
Συστάσεις παρακολούθησης
Αριθμός κυττάρων του αίματος
Πρέπει να πραγματοποιηθεί πλήρες αιμοδιάγραμμα πριν από την έναρξη της θεραπείας με πανομπινοστάτη. Ο αρχικός αριθμός αιμοπεταλίων θα πρέπει να είναι ≥100 x 109/l και ο αρχικός απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων (ANC) θα πρέπει να είναι ≥1,0 x 109/l. Το πλήρες αιμοδιάγραμμα θα πρέπει να παρακολουθείται συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (συγκεκριμένα πριν από την κάθε ένεση της μπορτεζομίμπης, δηλαδή τις ημέρες 1,4,8 και 11 των κύκλων 1 έως 8 και τις
ημέρες 1και 8 των κύκλων 9 έως 16), ειδικά για τη θρομβοκυτταροπενία (βλ. παράγραφο 4.4). Πριν από την έναρξη οποιουδήποτε κύκλου θεραπείας με πανομπινοστάτη σε συνδυασμό με μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη, ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να είναι τουλάχιστον
≥100 x 109/l (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να εξετάζεται η διενέργεια επιπλέον αιματολογικών ελέγχων κατά τη διάρκεια της «περιόδου ανάπαυσης» - π.χ. τις ημέρες 15 και/ή 18, ιδιαίτερα σε ασθενείς ≥65 ετών και ασθενείς με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από 150 x 109/l.
ΗΓΚ
Η πανομπινοστάτη ενδέχεται να αυξήσει το διάστημα QTc (βλ. παράγραφο 4.4). Επομένως, το ΗΚΓ θα πρέπει να καταγράφεται πριν από την έναρξη της θεραπείας και να επαναλαμβάνεται κατά διαστήματα πριν από κάθε κύκλο θεραπείας. Το QTcF θα πρέπει να είναι <480 msec πριν από την έναρξη της θεραπείας με την πανομπινοστάτη (βλ. στη συνέχεια την παράγραφο για τις προσαρμογές της δόσης και την παράγραφο 4.4).
Ηλεκτρολύτες αίματος
Οι ηλεκτρολύτες αίματος, ειδικά το κάλιο, το μαγνήσιο και ο φωσφόρος, θα πρέπει να μετρούνται κατά την αρχική εκτίμηση και να παρακολουθούνται κατά διαστήματα σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις, ειδικά σε ασθενείς με διάρροια. Οι μη φυσιολογικές τιμές θα πρέπει να διορθώνονται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.4).
Εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας
Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από τη θεραπεία και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις, ειδικά στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).
Εξετάσεις λειτουργίας του θυρεοειδούς
Ήπιος υποθυρεοειδισμός αναφέρθηκε σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πανομπινοστάτη
+ μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη στη μελέτη D2308, μερικοί ασθενείς χρειάστηκε να υποβληθούν σε θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4). Οι λειτουργία του θυρεοειδούς και της υπόφυσης πρέπει να παρακολουθούνται με μέτρηση των επιπέδων των ορμονών (π.χ. ελεύθερη T4 και TSH) όπως ενδείκνυται κλινικά.
Προσαρμογές της δόσης
Ενδέχεται να απαιτείται τροποποίηση της δόσης και/ή του σχήματος της θεραπείας βάσει της ατομικής ανεκτικότητας. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται η κλινική κρίση σχετικά με τον τρόπο συνέχισης της θεραπείας όταν ο ασθενής εμφανίζει ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου.
Εάν απαιτείται μείωση της δόσης, η δόση της πανομπινοστάτης θα πρέπει να μειώνεται με σταδιακές μειώσεις των 5 mg (δηλ. από 20 mg έως 15 mg ή από 15 mg έως 10 mg). Η δόση δεν θα πρέπει να μειώνεται κάτω από 10 mg και θα πρέπει να τηρείται το ίδιο σχήμα θεραπείας (κύκλος θεραπείας 3- εβδομάδων).
Θρομβοκυτταροπενία
Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από την κάθε δόση της μπορτεζομίμπης. (π.χ. τις ημέρες 1, 4, 8 και 11 των κύκλων 1-8, βλ. Πίνακα 1και τις ημέρες 1 και 8 των κύκλων 9-16, βλ, Πίνακα 2). Εάν οι ασθενείς εμφανίζουν θρομβοκυτταροπενία, η πανομπινοστάτη ενδέχεται να πρέπει να διακοπεί προσωρινά και ενδέχεται να πρέπει να μειωθεί η επόμενη δόση (βλ. Πίνακα 3). Σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων <50 x 109/l (επιπλεγμένη με αιμορραγία) ή <25 x 109/l) , η θεραπεία με Farydak θα πρέπει να αναστέλλεται και να συνεχίζεται σε μειωμένη δόση επί ανάκαμψης σε αριθμό αιμοπεταλίων ≥50 x 109/l. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθείται τουλάχιστον δύο φορές την εβδομάδα .έως ≥50 x 109/l. Ενδέχεται να απαιτούνται μεταγγίσεις των αιμοπεταλίων, εάν ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4). Ενδέχεται να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας εάν η θρομβοκυτταροπενία δεν βελτιώνεται παρά τις τροποποιήσεις της θεραπείας που περιγράφηκαν παραπάνω και/ή ο ασθενής χρειάζεται επανειλημμένες μεταγγίσεις αιμοπεταλίων. Επιπρόσθετα, ενδέχεται να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της μπορτεζομίμπης (βλ. Π.Χ.Π. μπορτεζομίμπης και Πίνακα 3).
Πίνακας 3 Συνιστώμενες προσαρμογές δόσης για θρομβοκυτταροπενία
| Βαθμός θρομβοκυτταροπε νίας την ημέρα της θεραπείας | Προαρμογή της δόσης της πανομπινοστ άτης | Δόση πανομπινοστάτης σε ανάκαμψη σε θρομβοκυτταροπε νία βαθμού 2(≥50 x 109/l) | Προσαρμογ ή της δόσης έναρξης της μπορτεζομίμ πης | Δόση μπορτεζομίμπης σε ανάκαμψη σε θρομβοκυτταροπενίαβαθμού 2 (≥50 x 109/l) | |
| Παραλεί πεται1 δόση | Παραλείπ ονται περισσότε ρες από1 δόσεις | ||||
| Βαθμού 3Αιμοπετάλια<50 x 109/l με αιμορραγία | Παράλειψη δόσης | Συνέχιση σε μειωμένη δόση | Παράλειψη δόσης | Συνέχιση στην ίδια δόση | Συνέχιση σε μειωμένηδόση |
| Βαθμού 4Αιμοπετάλια<25 x 109/l | Παράλειψη δόσης | Συνέχιση σε μειωμένη δόση | Παράλειψη δόσης | Συνέχιση στην ίδια δόση | Συνέχιση σε μειωμένηδόση |
Γαστρεντερική τοξικότητα
Η γαστρεντερική τοξικότητα είναι πολύ συχνή στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με πανομπινοστάτη. Οι ασθενείς που εμφανίζουν διάρροια και ναυτία ή έμετο ενδέχεται να χρήζουν προσωρινής διακοπής ή μείωσης της δόσης, σύμφωνα με όσα αναφέρονται επιγραμματικά στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4 Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης επί γαστρεντερικής τοξικότητας
| Ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου | Βαθμός στην ημέρα της θεραπείας | Τροποποίηση της δόσηςέναρξης της πανομπινοστάτης | Δόση πανομπινοστάτηςεπί ανάκαμψης σε ≤1ου βαθμού | Τροποποίηση της δόσηςέναρξης της μπορτεζομίμπης | Δόση μπορτεζομίμπηςεπί ανάκαμψης σε ≤1ου βαθμού |
| Διάρροια | 2ου βαθμού παρά τη λήψη αντιδιαρροϊκούφαρμακευτικού προϊόντος | Παράλειψη δόσης | Συνέχιση στην ίδια δόση | Παράλειψη δόσης | Συνέχιση σε μειωμένη δόση ή αλλαγή σε άπαξεβδομαδιαίως χορήγηση |
| 3ου βαθμού παρά τη λήψη αντιδιαρροϊκού φαρμακευτικού προϊόντος | Παράλειψη δόσης | Συνέχιση σε μειωμένη δόση | Παράλειψη δόσης | Συνέχιση σε μειωμένη δόση ή στην ίδια δόση αλλά με άπαξεβδομαδιαίως σχήμα | |
| 4ου βαθμού παρά τη λήψη αντιδιαρροϊκούφαρμακευτικού προϊόντος | Οριστική διακοπή | Οριστική διακοπή |
Με το πρώτο σημείο κοιλιακής κράμπας, μαλακών κοπράνων ή έναρξης διάρροιας, συνιστάται ο ασθενής να ακολουθήσει θεραπεία με αντιδιαρροϊκό φαρμακευτικό προϊόν (π.χ. λοπεραμίδη).
Σε περίπτωση ναυτίας 3ου βαθμού ή εμέτου 3ου ή 4ου βαθμού παρά τη χορήγηση αντιεμετικού, η πανομπινοστάτη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά και να συνεχιστεί σε μειωμένη δόση επί ανάκαμψης σε 1ου βαθμού.
Θα πρέπει να χορηγηθεί προφυλακτική αντιεμετική αγωγή κατά την κρίση του ιατρού και σύμφωνα με την τοπική ιατρική πράξη (βλ. παράγραφο 4.4).
Ουδετεροπενία
Η ουδετεροπενία ενδέχεται να χρήζει προσωρινής ή μόνιμης μείωσης της δόσης. Οι οδηγίες για τις διακοπές και τις μειώσεις της δόσης για την πανομπινοστάτη αναφέρονται επιγραμματικά στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5 Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για την ουδετεροπενία
| Βαθμός ουδετεροπενίας στην ημέρα της θεραπείας | Τροποποίηση της δόσης έναρξης της πανομπινοστάτης | Δόση πανομπινοστάτης επί ανάκαμψης σε 2ου βαθμού ουδετεροπενία(<1,5-1,0 x 109/l) | Τροποποίηση της δόσης έναρξης της μπορτεζομίμπης | Δόση μπορτεζομίμπης επί ανάκαμψης σε 2ου βαθμού ουδετεροπενία(<1,5-1,0 x 109/l) |
| Ουδετεροπενία 3ου βαθμού(<1,0-0,5 x 109/l) | Παράλειψη δόσης | Συνέχιση στην ίδια δόση | Παράλειψη δόσης | Συνέχιση στην ίδια δόση |
| Ουδετεροπενία 4ου βαθμού (<0,5 x 109/l) ή εμπύρετη ουδετεροπενία (<1,0 x 109/l καιπυρετός ≥38,5°C) | Παράλειψη δόσης | Συνέχιση σε μειωμένη δόση | Παράλειψη δόσης | Συνέχιση στην ίδια δόση |
Σε περίπτωση ουδετεροπενίας 3ου ή 4ου βαθμού, οι ιατροί θα πρέπει να εξετάζουν το ενδεχόμενο χρήσης αυξητικών παραγόντων (π.χ. G-CSF) σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Ενδέχεται να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε περίπτωση μη βελτίωσης της ουδετεροπενίας παρά τις τροποποιήσεις της δόσης και/ή παρά την προσθήκη θεραπείας με παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων σύμφωνα με την τοπική ιατρική πράξη και τις κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας, και/ή σε περίπτωση σοβαρών δευτεροπαθών λοιμώξεων.
Παράταση QTc
Σε περίπτωση διαστήματος μακρού QT πριν από την έναρξη της πανομπινοστάτης (QTcF ≥480 msec κατά την αρχική εκτίμηση), η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να καθυστερήσει μέχρι το μέσο QTcF πριν από τη δόση να επιστρέψει σε <480 msec. Επιπρόσθετα, τυχόν μη φυσιολογικές τιμές καλίου, μαγνησίου ή φωσφόρου στον ορό θα πρέπει να διορθωθούν πριν από την έναρξη της θεραπείας με Farydak (βλ. παράγραφο 4.4). Σε περίπτωση παράταση του QT κατά τη διάρκεια της θεραπείας:
-
Η δόση θα πρέπει να παραληφθεί, εάν το QTcF είναι ≥480 msec ή πάνω από 60 msec σε σχέση με την αρχική εκτίμηση.
-
Εάν η παράταση του QT αποδράμει σε διάστημα 7 ημερών, συνεχίστε τη θεραπεία στην προηγούμενη δόση για την αρχική εμφάνιση ή σε μειωμένη δόση εάν επανεμφανίζεται παράταση του διαστήματος QT.
-
Εάν η παράταση του QT δεν αποδράμει σε διάστημα 7 ημερών, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.
-
Εάν οποιαδήποτε τιμή του QTcF υπερβαίνει τα 500 msec, η θεραπεία με Farydak θα πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου
Για τους ασθενείς που εμφανίζουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου πέραν της θρομβοκυτταροπενίας, της γαστρεντερικής τοξικότητας, της ουδετεροπενίας ή της παράτασης του QTc, η σύσταση είναι η εξής:
-
Επανεμφάνισης τοξικότητας 2ου βαθμού κατά CTC ή 3ου και 4ου βαθμού κατά
CTC - παραλείψτε τη δόση μέχρι να σημειωθεί ανάκαμψη σε ≤1ου βαθμού κατά CTC και συνεχίστε τη θεραπεία σε μειωμένη δόση.
-
Επανεμφάνιση τοξικότητας 3ου ή 4ου βαθμού κατά CTC - ενδέχεται να εξεταστεί το ενδεχόμενο περαιτέρω μείωσης της δόσης μόλις η ανεπιθύμητη ενέργεια έχει αποδράμει σε
<1ου βαθμού κατά CTC.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Η έκθεση της πανομπινοστάτης στο πλάσμα δεν μεταβάλλεται στους καρκινοπαθείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Επομένως, δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης έναρξης. Η πανομπινοστάτη δεν έχει μελετηθεί στους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) ή στους ασθενείς υπό αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 5.2).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Μία κλινική μελέτη σε καρκινοπαθείς ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία έδειξε ότι η έκθεση της πανομπινοστάτης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 43% (1,4-φορές) και 105% (2-φορές) στους ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να αρχίσουν να λαμβάνουν πανομπινοστάτη στη μειωμένη δόση των 15 mg κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας. Το ενδεχόμενο κλιμάκωσης της δόσης από 15 mg σε 20 mg θα πρέπει να εξετάζεται βάσει της ανεκτικότητα του ασθενούς. Οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να αρχίσουν να λαμβάνουν πανομπινοστάτη στη μειωμένη δόση των 10 mg κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου θεραπείας. Ενδέχεται να εξεταστεί το ενδεχόμενο κλιμάκωσης της δόσης από τα 10 mg στα 15 mg βάσει της ανεκτικότητας του ασθενούς. Η συχνότητα της παρακολούθησης αυτών των ασθενών θα πρέπει να αυξάνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πανομπινοστάτη, ειδικά κατά τη διάρκεια της φάσης κλιμάκωσης της δόσης. Η πανομπινοστάτη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία λόγω έλλειψης εμπειρίας και δεδομένων ασφάλειας στον συγκεκριμένο πληθυσμό. Θα πρέπει να εξετάζεται, επίσης, το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της μπορτεζομίμπης (βλ.Π.Χ.Π. μπορτεζομίμπης και Πίνακα 6).
Πίνακας 6 Συνιστώμενη τροποποίηση της δόσης έναρξης για τους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
| Βαθμός ηπατικήςδυσλειτουργίας* | Επίπεδο χολερυθρίνης | ΕπίπεδαSGOT (AST) | Τροποποίηση της δόσης έναρξης τηςπανομπινοστάτης | Τροποποίηση της δόσης έναρξης τηςμπορτεζομίμπης |
| Ήπιο | ≤1,0 x ULN | >ULN | Μείωση της δόσης της πανομπινοστάτης στα 15 mg στον πρώτο κύκλο θεραπείας.Εξέταση του ενδεχομένου προς τα πάνω κλιμάκωσης της δόσης έως τα 20 mg στους επόμενους κύκλους βάσει της ανεκτικότητας τουασθενούς. | Καμία |
| >1,0 x ULN και≤1,5 x ULN | Οποιαδήποτε | |||
| Μέτρια | >1,5 x ULN και≤3,0 x ULN | Οποιαδήποτε | Μείωση της δόσης της πανομπινοστάτης στα 10 mg στον πρώτο κύκλο θεραπείας.Εξέταση του ενδεχομένου προς τα πάνω κλιμάκωσης της δόσης έως τα 15 mg στους επόμενους κύκλους βάσει της ανεκτικότητας του ασθενούς. | Μείωση της δόσης της μπορτεζομίμπης στα 0,7 mg/m2 στον πρώτο κύκλο θεραπείας.Εξέταση του ενδεχομένου κλιμάκωσης της δόσης στο 1,0 mg/m2 ή περαιτέρω μείωσης της δόσης στα 0,5 mg/m2 στους επόμενους κύκλους βάσει της ανεκτικότητας τουασθενούς. |
| SGOT = γλουταμινική οξαλοξεική τρανσαμινάση ορού AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράσηULN = ανώτατο φυσιολογικό όριο*Βάσει της ταξινόμησης NCI-CTEP | ||||
Πληθυσμός ηλικιωμένων
Οι ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών είχαν μεγαλύτερη συχνότητα επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών και διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνιστάται η συχνότερη παρακολούθηση των ασθενών άνω των 65 ετών, ειδικά για τη θρομβοκυτταροπενία και τη γαστρεντερική τοξικότητα (βλ.παραγράφους 4.4 και 4.8).
Για τους ασθενείς ηλικίας >75 ετών, ανάλογα με τη γενική κατάσταση του ασθενούς και τις ταυτόχρονες ασθένειες, ενδέχεται να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής των δόσεων έναρξης ή του προγράμματος χορήγησης των συστατικών του συνδυαστικού σχήματος. Ενδέχεται να ξεκινήσει η χορήγηση πανομπινοστάτης στη δόση των 15 mg, και εάν γίνει ανεκτή στον πρώτο κύκλο, να κλιμακωθεί στα 20 mg στον δεύτερο κύκλο. Η μπορτεζομίμπη ενδέχεται να ξεκινήσει στα 1,3 mg/m2 άπαξ εβδομαδιαίως στις ημέρες 1 και 8, και η δεξαμεθαζόνη ενδέχεται να ξεκινήσει στα 20 mg στις ημέρες 1 και 8.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της πανομπινοστάτης σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των
18 ετών στην ένδειξη του πολλαπλού μυελώματος (βλ.παράγραφο 5.2).
Ισχυροί αναστολείς CYP3A4
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί αναστολείς του
CYP3A4 και/ή της Pgp που περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ριτοναβίρη, σακιναβίρη, τελιθρομυκίνη, ποσακοναζόλη και νεφαδοζόνη, η δόση της πανομπινοστάτης θα πρέπει να μειώνεται σε 10 mg (βλ. παράγραφο 4.5). Αν απαιτείται η συνέχιση της θεραπείας με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο κλιμάκωσης της δόσης από τα 10 mg στα 15 mg πανομπινοστάτης βάσει της ανεκτικότητας του ασθενούς.
Σ ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, η θεραπεία με πανομπινοστάτη θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω έλλειψης εμπειρίας και δεδομένων ασφαλείας για αυτό τον πληθυσμό ασθενών.
Δεν θα πρέπει να αρχίζει θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν μειωμένη δόση πανομπινοστάτης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Αν αυτό δεν μπορεί να αποφευχθεί, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να εξετάζεται το ενδεχόμενο περεταίρω μείωσης της δόσης ή διακοπής σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις (βλ. παράγραφο 4.5)
Τρόπος χορήγησης
Το Farydak θα πρέπει να χορηγείται από το στόμα άπαξ ημερησίως μόνο στις προγραμματισμένες ημέρες, την ίδια ώρα κάθε μέρα. Τα καψάκια θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό με ή χωρίς τροφή (βλ.παράγραφο 5.2) και δεν θα πρέπει να ανοίγονται, να συνθλίβονται ή να μασώνται. Σε περίπτωση παράλειψης της δόσης, η δόση μπορεί να ληφθεί έως 12 ώρες μετά από την προκαθορισμένη ώρα της δόσης. Σε περίπτωση εμέτου ο ασθενής δεν θα πρέπει να πάρει επιπλέον δόση, αλλά θα πρέπει να πάρει την επόμενη συνήθη συνταγογραφημένη δόση.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).
Η πανομπινοστάτη χρησιμοποιείται σε συνδυαστική θεραπεία. Επομένως, οι πληροφορίες συνταγογράφησης της μπορτεζομίμπης και της δεξαμεθαζόνης θα πρέπει να εξετάζονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με πανομπινοστάτη.
Μείωση στον αριθμό των κυττάρων του αίματος
Αναφέρθηκαν αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής θρομβοκυτταροπενίας, ουδετεροπενίας και αναιμίας (3ου έως 4ου βαθμού κατά CTC) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πανομπινοστάτη. Επομένως, πρέπει να πραγματοποιηθεί πλήρες αιμοδιάγραμμα πριν από την έναρξη της θεραπείας με πανομπινοστάτη, με συχνή παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας (συγκεκριμένα πριν από την κάθε ένεση της μπορτεζομίμπης σύμφωνα με την Π.Χ.Π. της μπορτεζομίμπης).
Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να είναι ≥100 x 109/l και ο απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων θα πρέπει να είναι ≥1,0 x 109/l πριν από την έναρξη της θεραπείας. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να είναι ≥100 x 109/l πριν από την έναρξη οποιουδήποτε κύκλου θεραπείας
(βλ.παράγραφο 4.2).
Στη μελέτη φάσης III, η θρομβοκυτταροπενία τυπικά ανέκαμψε στα αρχικά επίπεδα έως την έναρξη του επόμενου κύκλου 21 ημερών (βλ. Εικόνα 1). Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη για βαθμού 3 και 4 θρομβοκυτταροπενία ήταν ένας μήνας και ο διάμεσος χρόνος έως την ανάκαμψη ήταν
12 ημέρες.
Εικόνα 1 Διάμεσοι αριθμοί αιμοπεταλίων με την πάροδο του χρόνου (Μελέτη D2308, Παράμετροι ασφάλειας, κύκλοι 1-8)
(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11
PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex Κύκλος:Ημέρα
500
400
300
200
100
0
αιμοπετάλια 10 x 109/lPAN+BTZ+Dex n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199 205 183 188 175 185 159 170 155
PBO+BTZ+Dex n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188
PAN=πανομπινοστάτη BTZ= μπορτεζομίμπη Dex = Δεξαμεθαζόνη
Σε ασθενείς με CTC βαθμού 3 θρομβοκυτταροπενία (αριθμός αιμοπεταλίων <50 x 109/l με αιμορραγία) η πανομπινοστάτη χρειάζεται να διακοπεί προσωρινά και/ή η επόμενη δόση μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί. Μπορεί να απαιτηθούν μεταγγίσεις αιμοπεταλίων όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Αιμορραγία
Έχει αναφερθεί αιμορραγία στους ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πανομπινοστάτη. Αναφέρθηκε αιμορραγία 3ου ή 4ου βαθμού κατά CTC στο 4,2% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των περιστατικών γαστρεντερικής και πνευμονικής αιμορραγίας με θανατηφόρες εκβάσεις. Επομένως, οι ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν επίγνωση του αυξημένου κινδύνου θρομβοκυτταροπενίας και της δυνατότητας αιμορραγίας, ειδικά στους ασθενείς με διαταραχές της πήξης ή σε αυτούς που λαμβάνουν χρόνια αντιπηκτική θεραπεία.
Λοίμωξη
Εστιακές και συστηματικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας, άλλων βακτηριακών λοιμώξεων, διηθητικών μυκητιασικών λοιμώξεων όπως είναι η ασπεργίλλωση ή η καντιντίαση, και ιογενών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένου του ιού της ηπατίτιδας Β και του απλού έρπητα, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με πανομπινοστάτη. Ορισμένες από αυτές τις λοιμώξεις (π.χ. πνευμονία) έχουν υπάρξει σοβαρές (π.χ. οδήγησαν σε σηψαιμία, ή αναπνευστική ανεπάρκεια ή ανεπάρκεια πολλών οργάνων) και είχαν θανατηφόρες εκβάσεις (βλ.παράγραφο 4.8). Αξίζει να σημειωθεί ότι ενώ παρατηρήθηκε ουδετεροπενία 3ου και 4ου βαθμού στο 28% και 7% των ασθενών, αντίστοιχα, εμπύρετη ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 1% των ασθενών
(βλ.παράγραφο 4.8). Οι γιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων με την πανομπινοστάτη.
Η αγωγή με Farydak δεν θα πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις. Οι προϋπάρχουσες λοιμώξεις θα πρέπει να αντιμετωπιστούν πριν από την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πανομπινοστάτη. Εάν τεθεί διάγνωση λοίμωξης, θα πρέπει να χορηγηθεί άμεσα κατάλληλη αντιμολυσματική θεραπεία και να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής ή οριστικής διακοπής του Farydak.
Αν τεθεί διάγνωση διεισδυτικής συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης, η πανομπινοστάτη θα πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει η χορήγηση κατάλληλης αντιμυκητιασικής θεραπείας.
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Στους ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με Farydak έχει αναφερθεί σοβαρή ναυτία, διάρροια, δυσκοιλιότητα και έμετος, για την αντιμετώπιση των οποίων ορισμένες φορές απαιτείται η χρήση αντιεμετικών και αντιδιαρροϊκών φαρμακευτικών προϊόντων (βλ. παράγραφο 4.8). Τα επίπεδα των υγρών και των ηλεκτρολυτών στο αίμα, ειδικά του καλίου, του μαγνησίου και του φωσφόρου, θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και να διορθώνονται σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις προκειμένου να προληφθεί η δυνητική αφυδάτωση και διαταραχές των ηλεκτρολυτών (βλ. παράγραφο 4.2).
Ενδέχεται να εξεταστεί το ενδεχόμενο προφυλακτικής αντιεμετικής αγωγής (π.χ. προχλωροπεραζίνη) κατά την κρίση του ιατρού και σύμφωνα με την τοπική ιατρική πράξη. Τα αντιεμετικά φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστό κίνδυνο παράτασης του QT, όπως είναι η δολασετρόνη, η γρανισετρόνη, η ονδανσετρόνη και η τροπισετρόνη θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.5).
Με το πρώτο σημείο κοιλιακής κράμπας, μαλακών κοπράνων ή έναρξης διάρροιας, συνιστάται ο ασθενής να ακολουθήσει θεραπεία με αντιδιαρροϊκό φαρμακευτικό προϊόν (π.χ. λοπεραμίδη) ή οποιαδήποτε επιπλέον θεραπεία σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας. Ενδέχεται να χρησιμοποιηθεί αναπλήρωση ενδοφλέβιων υγρών και ηλεκτρολυτών, κατά περίπτωση. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή φαρμακευτικά προϊόντα με υπακτικές ιδιότητες εξαιτίας της δυνατότητας παρόξυνσης της διάρροιας. Θα πρέπει να δίνεται στους ασθενείς η συμβουλή να απευθύνονται στο γιατρό τους για να συζητήσουν τη χρήση οποιουδήποτε υπακτικού προϊόντος.
Ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβολές
Η πανομπινοστάτη ενδέχεται να παρατείνει την καρδιακή κοιλιακή επαναπόλωση (διάστημα QT). Δεν αναφέρθηκε κανένα επεισόδιο παράτασης του QTcF >500 msec με τη δόση των 20 mg Farydak
στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, σε συνδυασμό με μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη. Συγκεντρωτικά κλινικά δεδομένα από περισσότερους από 500 ασθενείς υπό πανομπινοστάτη μόνο σε πολλές ενδείξεις και σε διαφορετικά δοσολογικά επίπεδα έχουν δείξει ότι η επίπτωση της παράτασης του QTc 3ου βαθμού κατά CTC (QTcF >500 msec) ήταν περίπου 1% συνολικά και 5% ή περισσότερο στη δόση των 60 mg ή άνω. Δεν παρατηρήθηκε κανένα επεισόδιο ριποειδούς ταχυκαρδίας.
Η επιπλέον ανάλυση προτείνει ότι ο κίνδυνος παράτασης του QTc δεν αυξάνεται με την πάροδο του χρόνου (βλ. παράγραφο 4.2).
Το QTcF θα πρέπει να είναι <480 msec πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Farydak.
Κατάλληλη παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών (π.χ. κάλιο, μαγνήσιο και φωσφόρος) και του ΗΚΓ θα πρέπει να πραγματοποιείται κατά την αρχική εκτίμηση και κατά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ειδικά στους ασθενείς με σοβαρή γαστρεντερική ανεπιθύμητη ενέργεια (βλ.
παράγραφο 4.2).
Το Farydak θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ασθενείς που διατρέχουν ήδη ή μπορεί να διατρέξουν σημαντικό κίνδυνο παράτασης του διαστήματος QTc. Αυτό περιλαμβάνει ασθενείς:
-
με σύνδρομο μακρού QT.
-
με μη ελεγχόμενη ή σημαντική καρδιακή νόσο, συμπεριλαμβανομένου του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, της ασταθούς στηθάγχης ή της κλινικά σημαντικής βραδυκαρδίας.
Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι γνωστό ότι προκαλούν παράταση του QTc θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ.παράγραφο 4.5).
Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης παραγόντων που μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της πανομπινοστάτης στο πλάσμα, όπως οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.2).
Ηπατοτοξικότητα
Ηπατική δυσλειτουργία, κυρίως ήπιες παροδικές αυξήσεις στις αμινοτρανσφεράσες και την ολική χολερυθρίνη, έχουν αναφερθεί στους ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πανομπινοστάτη.
Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από τη θεραπεία και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Εάν τα αποτελέσματα των εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας δείχνουν ανωμαλίες σύμφωνα με την ταξινόμηση NCI-CTEP, συνιστώνται προσαρμογές της δόσης για τους ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται μέχρι να επιστρέψουν οι τιμές στα φυσιολογικά επίπεδα ή στα επίπεδα πριν από τη θεραπεία. Η πανομπινοστάτη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία λόγω έλλειψης εμπειρίας και δεδομένων ασφάλειας στον συγκεκριμένο πληθυσμό. Θα πρέπει να εξετάζεται, επίσης, το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της μπορτεζομίμπης (βλ. Π.Χ.Π. μπορτεζομίμπης και Πίνακα 6).
Πληθυσμός ηλικιωμένων
Συνιστάται η συχνότερη παρακολούθηση των ασθενών άνω των 65 ετών, ειδικά για τη θρομβοκυτταροπενία και τη γαστρεντερική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.8 και παράγραφο 4.2).
Για τους ασθενείς ηλικίας >75 ετών, ανάλογα με τη γενική κατάσταση του ασθενούς και τις ταυτόχρονες ασθένειες, ενδέχεται να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής των δόσεων έναρξης ή του προγράμματος χορήγησης των συστατικών του συνδυαστικού σχήματος (βλ. παράγραφο 4.2).
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4
Ισχυροί επαγωγείς μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της πανομπινοστάτης, για το λόγο αυτό η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 που περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων , καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοίνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη και το βότανο St. John’s Wort (Hypericum perforatum) θα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν πανομπινοστάτη σε συνδυασμό με μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας αντισύλληψη για τρεις μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6 και τις ΠΧΠ των μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη) Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να χρησιμοποιούν συμπληρωματικά μία αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού.
Υποθυρεοειδισμός
Αναφέρθηκε υπθυρεοειδισμός σε 8 από 381 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πανομπινοστάτη + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη στη μελέτη D2308, 2 από τους οποίους χρειάστηκαν θεραπεία. Οι λειτουργίες του θυρεοειδούς και της υπόφυσης θα πρέπει να παρακολουθούνται με μέτρηση των επιπέδων των ορμονών (π.χ ελεύθερη Τ4 και TSH) όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.2).
Ο μεταβολισμός του Farydak γίνεται μέσω αμφότερων διαμεσολαβούμενων από μη-CYP και CYP οδών. Περίπου το 40% της πανομπινοστάτης μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4. Ο μεταβολισμός μέσω των CYP2D6 και 2C19 ήταν ελάσσων. Επομένως, τα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία δύνανται να επηρεάσουν την ενζυμική δραστηριότητα του CYP3A4 ενδέχεται να μεταβάλλουν τη
φαρμακοκινητική της πανομπινοστάτης. Η πανομπινοστάτη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp. Παράγοντες, οι οποίοι ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της πανομπινοστάτης στο πλάσμα
Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 20 mg πανομπινοστάτης με κετοκοναζόλη, ισχυρό αναστολέα του CYP3A, αύξησε τη Cmax και την AUC της πανομπινοστάτης κατά 1,6- και 1,8- φορές, αντίστοιχα, συγκριτικά με τη μονοθεραπεία με πανομπινοστάτη.
Στους ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία είναι ισχυροί αναστολείς των CYP3A και/ή Pgp, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της κετοκοναζόλης, της ιτρακοναζόλης, της βορικοναζόλης, της ριτοναβίρης, της σακουϊναβίρης, της τελιθρομυκίνης, της ποζακοναζόλης και της νεφαζοδόνης, η δόση της πανομπινοστάτης θα πρέπει να μειωθεί. (βλ. παράγραφο 4.2).
Οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγίες να αποφεύγουν τα γκρέιπφρουτ το εξωτικό φρούτο καραμπόλα, το γκρέιπφρουτ, το χυμό του γκρέιπφρουτ, τα ρόδια και το χυμό των ροδιών, καθώς αυτά είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 3Α και ενδέχεται να αυξάνουν τη βιοδιαθεσιμότητα της πανομπινοστάτης.
Παράγοντες που προβλέπεται να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της πανομπινοστάτης
Το κλάσμα της πανομπινοστάτης που μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4 είναι περίπου 40%. Στις κλινικές μελέτες του πολλαπλού μυελώματος, η έκθεση της πανομπινοστάτης μειώθηκε κατά περίπου 20% με την ταυτόχρονη χρήση δεξαμεθαζόνης, η οποία είναι ένας δοσοεξαρτώμενος ήπιος/μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Οι ισχυροί επαγωγείς αναμένεται να έχουν μεγαλύτερες επιδράσεις, και ενδέχεται να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της πανομπινοστάτης, και κατά συνέπεια η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων της καρβαμαζεπίνης, της φαινοβαρβιτάλης, της φαινυτοΐνης, της ριφαμπουτίνης, της ριφαμπικίνης και του βοτάνου St. John (Hypericum perforatum) θα πρέπει να αποφεύγεται.
Παράγοντες, των οποίων οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ενδέχεται να αυξηθούν με την πανομπινοστάτη
Η πανομπινοστάτη αύξησε τη Cmax και την AUC της δεξτρομεθορφάνης (υπόστρωμα του CYP2D6) κατά 1,8- και 1,6-φορές, αντίστοιχα, και δεν μπορεί να αποκλεισθεί ότι η επίδραση μπορεί να είναι μεγαλύτερη σε ένα περισσότερο ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP2D6. Να αποφεύγεται η χρήση πανομπινοστάτης σε ασθενείς που λαμβάνουν υποστρώματα CYP2D6 με στενό θεραπευτικό δείκτη (περιλαμαβανομένων μεταξύ άλλων της πιμοζίδης). Όταν το Farydak συγχορηγείται με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2D6 (π.χ. ατομοξετίνη, δεξτρομεθορφάνη, μετοπρολόλη, νεμπιβολόλη, περφεναζίνη, και πιμοζίδη) να τιτλοποιείται η δόση κάθε υποστρώματος CYP2D6 ξεχωριστά βάσει της ανεκτικότητας και να παρακολουθούνται συχνά οι ασθενείς για ανεπιθύμητες ενέργειες.
Παράγοντες των οποίων η έκθεση στο πλάσμα μπορεί να μειωθεί με την πανομπινοστάτη
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Δεν είναι προς το παρόν γνωστό αν η πανομπινοστάτη μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών. Επιπλέον όταν η πανομπινοστάτη χορηγείται μαζί με δεξαμεθαζόνη, η οποία είναι γνωστό ότι είναι ένας ασθενής έως μέτριος αναστολέας του CYP3A4 όπως και άλλων ενζύμων και μεταφορέων ο κίνδυνος για μειωμένη αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη. Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να χρησιμοποιούν συμπληρωματικά μία αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα που να μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να αποκλείσουν τον κίνδυνο να είναι η πανομπινοστάτη ένας ασθενής επαγωγέας του ενζύμου CYP3A4 στη γαστρεντερική οδό. Αυτό θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε ελαφρά μειωμένη έκθεση σε ευαίσθητα υποστρώματα CYP3A4.
Αναμενόμενες φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Παράταση του διαστήματος QT
Βάσει προκλινικών και κλινικών δεδομένων, η πανομπινοστάτη δύναται να παρατείνει το διάστημα QT. Η ταυτόχρονη χρήση αντι-αρρυθμικών φαρμακευτικών προϊόντων (συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της αμιωδαρόνης, της δισοπυραμίδης, της προκαϊναμίδης, της κινιδίνης και της σοταλόλης) ή άλλων ουσιών που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT (συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της χλωροκίνης, της αλοφαντρίνης, της κλαριθρομυκίνης, της μεθαδόνης, της μοξιφλοξασίνης, της βεπριδίλης και της πιμοζίδης) δεν συνιστάται. Τα αντιεμετικά φαρμακευτικά προϊόντα με γνωστό κίνδυνο παράτασης του QT, όπως είναι η δολασετρόνη, η γρανισετρόνη, η ονδανσετρόνη και η τροπισετρόνη θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.4).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/ Αντισύλληψη σε άρρενες και θήλυς
Βάσει ευρημάτων σε ζώα, η πιθανότητα της πανομπινοστάτης να αυξήσει τον κίνδυνο τόσο του εμβρυϊκού θανάτου όσο και των αναπτυξιακών σκελετικών ανωμαλιών κατά τη χορήγησή του σε εγκύους γυναίκες προβλέπεται να είναι υψηλή. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να κάνουν δοκιμασία κύησης πριν την έναρξη της θεραπείας με Farydak και πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τρεις μήνες μετά από την τελευταία δόση του Farydak. Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να χρησιμοποιούν συμπληρωματικά μία αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού.
Λόγω του κυτταροστατικού/κυτταροτοξικού τρόπου δράσης της, η πανομπινοστάτη μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα σχηματισμού σπέρματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι σεξουαλικά ενεργοί άνδρες, οι οποίοι λαμβάνουν Farydak και οι γυναίκες σύντροφοί τους θα πρέπει να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας του άνδρα και για έξι μήνες μετά από τη τελευταία δόση του Farydak.
Όταν η πανομπινοστάτη χορηγείται μαζί με δεξαμεθαζόνη, η οποία είναι γνωστό ότι αποτελεί ασθενή έως μέτριο επαγωγέα του CYP3A4 καθώς και άλλων ενζύμων και μεταφορέων, πρέπει να εξεταστεί ο κίνδυνος μειωμένης αποτελεσματικότητας των ορμονικών αντισυλληπτικών. Επιπρόσθετα, αυτή τη στιγμή είναι άγνωστο εάν η πανομπινοστάτη ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών, και, επομένων, οι γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να χρησιμοποιήσουν επιπλέον μέθοδο αντισύλληψης φραγμού.
Κύηση
Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες για τη χρήση του Farydak σε εγκύους ασθενείς. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική και εμβρυϊκή τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεδομένου του κυτταροστατικού/κυτταροτοξικού τρόπου δράσης της πανομπινοστάτης, ο πιθανός κίνδυνος για το έμβρυο είναι υψηλός. Το Farydak θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εάν τα αναμενόμενα οφέλη υπερσκελίζουν τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο. Εάν χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, ή εάν μία ασθενής καταστεί έγκυος όσο το χρησιμοποιεί, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η πανομπινοστάτη απεκκρίνετται στο ανθρώπινο γάλα. Με δεδομένο τον κυτταροστατικό/κυτταροτοξικό τρόπο δράσης, ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Farydak (βλ. παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Βάσει μη κλινικών ευρημάτων, η ανδρική γονιμότητα ενδέχεται να διακυβεύεται με τη θεραπεία με
Farydak (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Farydak έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Μπορεί παρουσιαστεί ζάλη μετά τη χορήγηση του Farydak (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Τα δεδομένα ασφάλειας της πανομπινοστάτης έχουν εκτιμηθεί από ένα σύνολο 451 ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με πανομπινοστάτη σε συνδυασμό με μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη και από συνολικά 278 ασθενείς που έχουν λάβει μονοθεραπεία με πανομπινοστάτη.
Τα δεδομένα ασφάλειας που αναφέρονται στη συνέχεια βασίζονται στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ (Panorama 1) σε 381 ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα υπό θεραπεία με 20 mg πανομπινοστάτης άπαξ ημερησίως τρεις φορές την εβδομάδα, σε δοσολογικό σχήμα 2 εβδομάδων θεραπείας και 1 εβδομάδας μη θεραπείας σε συνδυασμό με μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη.
Η διάμεση διάρκεια έκθεσης στη μελέτη ήταν 5,0 μήνες. Το 15,7% των ασθενών εκτέθηκε στην υπό μελέτη θεραπεία για ≥48 εβδομάδες.
Οι συχνότερες μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η διάρροια, η κόπωση, η ναυτία και ο έμετος.
Οι οφειλόμενες στη θεραπεία αιματολογικές τοξικότητες περιλάμβαναν τη θρομβοκυτταροπενία, την αναιμία, την ουδετεροπενία και τη λεμφοπενία.
QTcF >480 και <500 msec κατεγράφη στο 1,3% των ασθενών και μεταβολή από την αρχική εκτίμηση
>60 msec παρατηρήθηκε στο 0,8% των ασθενών. Κανένας ασθενής δεν είχε απόλυτη τιμή QTcF
>500 msec.
Καρδιολογικά συμβάματα (συχνότερα κολπική μαρμαρυγή, ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών και κολπική ταχυκαρδία) αναφέρθηκαν στο17,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πανομπινοστάτη + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη έναντι 9,8% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη και συγκοπή αναφέρθηκε στο 6,0% έναντι 2,4% αντίστοιχα.
Διακοπή λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων, ανεξαρτήτως αιτίας, παρατηρήθηκε στο 36,2% των ασθενών. Τα συχνότερα ανεπιθύμητα συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας ήταν η διάρροια (4,5%), η εξασθένιση και η κόπωση (2,9% σε κάθε περίπτωση) και η πνευμονία (1,3%).
Θάνατοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας εξαιτίας της υπό μελέτη ένδειξης (πολλαπλό μυέλωμα) αναφέρθηκαν στο 6,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πανομπινοστάτη + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη έναντι 3,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο + μπορτεζομίμπη
+ δεξαμεθαζόνη.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου από κλινικές μελέτες σε πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου από τη μελέτη φάσης ΙΙΙ (Panorama 1) εμφανίζονται στον Πίνακα 7. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρατίθενται σύμφωνα με τις κατηγορίες συστήματος οργάνου στο MedDRA. Σε κάθε τάξη συστήματος οργάνων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου κατατάσσονται ανά συχνότητα, με πρώτες τις πιο συχνές ενέργειες. Σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας βαρύτητας. Επιπλέον, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση (CIΟMS III): πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές
(≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Ο πίνακας 7 περιλαμβάνει ανεπιθύμητες ενέργειες που προκύπτουν εξαιτίας της προσθήκης του panobinostat στον συνδυασμό μπορτεζομίμπης και δεξαμεθαζόνης. Η κατηγορία συχνότητας αντικατοπτρίζει τον συνδυασμό όλων των φαρμακευτικών προϊόντων, δηλαδή panobinostat+μπορτεζομίμπη+ δεξαμεθαζόνη. Για ανεπιθύμητες ενέργειες που συνδέονται με τη θεραπεία με μπορτεζομίμπη ή δεχαμεθαζόνη, παρακαλούμε αναφερθείτε στη σχετική ΠΧΠ.
Πίνακας 7 Ανεπιθύμητες ενέργειες του panobinostat, οι οποίες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα στη μελέτη φάσης ΙΙΙ
| Kατηγορία/Οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές | Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, πνευμονία |
| Συχνές | Σηπτική καταπληξία, ουρολοίμωξη, ιογενής λοίμωξη, στοματικός έρπης, κολίτιδα από Clostridium difficile, μέση ωτίτιδα, κυτταρίτιδα, σηψαιμία, γαστρεντερίτιδα, λοίμωξη τουκατώτερου αναπνευστικού, καντιντίαση | |
| Όχι συχνές | Μυκητιασική πνευμονία, ηπατίτιδα Β,ασπεργίλλωση | |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος a | Πολύ συχνές | Πανκυτταροπενία, θρομβοκυτταροπενία, αναιμία, λεμφοπενία, ουδετεροπενία,λεμφοπενία |
| Διαταραχές τουενδοκρινικού συστήματος | Συχνές | Υποθυρεοειδισμός |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Μειωμένη όρεξη, υποφωσφαταιμίαa,υπονατριαιαμίαa, υποκαλιαιμίαa |
| Συχνές | Υπεργλυκαιμία, αφυδάτωση, υπασβεστιαιμία, κατακράτηση υγρών, υπερουριχαιμία,υπασβεστιαιμία, υπομαγνησιαιμία | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Αϋπνία |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Ζάλη, κεφαλαλγία |
| Συχνές | Ενδοκρανιακή αιμορραγία, συγκοπή, τρόμος,δυσγευσία | |
| Διαταραχές του οφθαλμού | Συχνές | Αιμορραγία επιπεφυκότα |
| Καρδιακές διαταραχές | Συχνές | Βραδυκαρδία, κολπική μαρμαρυγή, φλεβοκομβική ταχυκαρδία, ταχυκαρδία,αίσθημα παλμών |
| Όχι συχνές | Έμφραγμα μυοκαρδίου | |
| Αγγειακές διαταραχές | Πολύ συχνές | Υπόταση |
| Συχνές | Υπέρταση, αιμάτωμα, ορθοστατική υπόταση | |
| Όχι συχνές | Αιμορραγική καταπληξία | |
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές του μεσοθωρακίου | Πολύ συχνές | Βήχας, δύσπνοια |
| Συχνές | Αναπνευστική ανεπάρκεια, ρόγχοι, συριγμός,επίσταξη | |
| Όχι συχνές | Πνευμονική αιμορραγία, αιμόπτυση | |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Διάρροια, ναυτία, εμετός, κοιλιακός πόνος,δυσπεψία |
| Συχνές | Γαστρεντερική αιμορραγία, αιματοχεσία, γαστρίτιδα, χειλίτιδα, κοιλιακή διάταση,ξηροστομία, τυμπανισμός | |
| Όχι συχνές | Κολίτιδα, αιματέμεση, γαστρεντερικός πόνος | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Συχνές | Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, |
| υπερχολερυθριναιμίαa | ||
| Διαταραχές του δέρματοςκαι του υποδόριου ιστού | Συχνές | Δερματικές βλάβες, εξάνθημα, ερύθημα |
| Όχι συχνές | Πετέχειες | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Συχνές | Οίδημα αρθρώσεων |
| Διαταραχές των νεφρών καιτων ουροφόρων οδών | Συχνές | Νεφρική ανεπάρκεια, αιματουρία, ακράτειαούρων |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Κόπωση, περιφερικό οίδημα, πυρεξία,εξασθένιση |
| Συχνές | Ρίγη, κακουχία | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Πολύ συχνές | Μειωμένο σωματικό βάρος |
| Συχνές | Αυξημένη ουρία αίματος, μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, παρατεταμένο διάστημα QT στο ΗΚΓ, αυξημένη κρεατινίνη αίματοςa, αυξημένη αλανινική τρανσαμινάση SGPT (ALT)a, αυξημένη ασπαρτική τρανσαμινάσηSGOT (AST)a |
a Η συχνότητα βασίζεται σε εργαστηριακές τιμές
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου
Γαστρεντερικές
Η γαστρεντερική τοξικότητα, και κυρίως η διάρροια, η ναυτία και ο έμετος, συγκαταλέγονται στις συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Ωστόσο, η διακοπή της θεραπείας εξαιτίας αυτών των ενεργειών αναφέρθηκε σε σχετικά μικρό ποσοστό ασθενών, με τη διάρροια στο 4,5% και τη ναυτία και τον έμετο στο 0,5% σε κάθε περίπτωση. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να επικοινωνούν με τον ιατρό τους εάν εμφανιστεί σοβαρή γαστρεντερική τοξικότητα και ενδέχεται να χρειαστεί προσαρμογή ή διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4).
Θρομβοκυτταροπενία
Εξαιτίας της φύσης του πολλαπλού μυελώματος και της γνωστής αιματολογικής τοξικότητας της πανομπινοστάτης και του συνδυαστικού της παράγοντα της μπορτεζομίμπης, έχει παρατηρηθεί συχνά θρομβοκυτταροπενία, συχνά σοβαρή. Θρομβοκυτταροπενία 3ου ή 4ου βαθμού κατά CTC παρατηρήθηκε σε 256 ασθενείς, με διάμεσο χρόνο έναρξης ενός μήνα. Ωστόσο, η θρομβοκυτταροπενία είναι αναστρέψιμη (διάμεσος χρόνος έως την ανάκαμψη 12 ημέρες) και μπορεί συνήθως να αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά με προσαρμογή της δόσης και διακοπή με ή χωρίς μετάγγιση αιμοπεταλίων (βλ. παράγραφο 4.4). 33,3% των ασθενών στο σκέλος της θεραπείας με πανομπινοστάτη + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη και 10,3% των ασθενών στο σκέλος θεραπείας με εικονικό φάρμακο + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη έλαβαν μεταγγίσεις αιμοπεταλίων κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Η θρομβοκυτταροπενία οδηγεί σπάνια σε διακοπή της θεραπείας (1,6% των ασθενών). Οι περισσότεροι ασθενείς με θρομβοκυτταροπενία δεν εμφάνισαν αιμορραγία. Το 20,7% των ασθενών εμφάνισε αιμορραγία, συχνότερα επίσταξη (4,7%), αιμάτωμα (2,6%) και αιμορραγία επιπεφυκότα (2,1%). Αναφέρθηκε αιμορραγία 3ου ή 4ου βαθμού κατά CTC στο 4,2% των ασθενών, η οποία συνηθέστερα περιλαμβάνει τη γαστρεντερική αιμορραγία. Πέντε ασθενείς (1,3%) πέθαναν από συμβάματα που σχετίζονταν με αιμορραγία. Μεταξύ των ασθενών που πέθαναν από αιμορραγία, ένας ασθενής είχε θρομβοκυτταροπενία βαθμού 4, τρείς ασθενείς είχαν θρομβοκυτταροπενία βαθμού 3 και 1 ασθενής είχε θρομβοκυτταροπενία βαθμού 1
Ουδετεροπενία
Η ουδετεροπενία αναφέρονταν συχνότερα επί τη βάσει των εργαστηριακών ευρημάτων που προσδιορίζονται κατά τη διάρκεια της μελέτης (όλοι οι βαθμοί: 75%). Η πιο πρόσφατα εμφανιζόμενη σοβαρή ουδετεροπενία ήταν 3ου βαθμού (28%), με σημαντικά λιγότερα περιστατικά 4ου βαθμού
(6,6%). Παρόλο που πολλοί ασθενείς εμφάνισαν ουδετεροπενία, εμπύτερη ουδετεροπενία σημειώθηκε μόνο σε ένα κλάσμα των υπό θεραπεία ασθενών (1,0%, αμφότερα για όλους τους βαθμούς κατά CTC και για τον 3ο και 4ο βαθμό). Οι ασθενείς με ουδετεροπενία είναι επιρρεπείς στη λοίμωξη, κυρίως τη λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού ή την πνευμονία. Μόνο το 0,3% των ασθενών διέκοψε τη θεραπεία λόγω ουδετεροπενίας.
Κόπωση και εξασθένιση
Κόπωση και εξασθένιση αναφέρθηκαν στο 41,2% και 22,0% των ασθενών, αντίστοιχα. Κόπωση 3ου βαθμού κατά CTC αναφέρθηκε στο 15,7% των ασθενών, και 4ου βαθμού αναφέρθηκε στο 1,3%.
Εξασθένιση 3ου βαθμού παρατηρήθηκε στο 9,4% των ασθενών, χωρίς οι ασθενείς με εμφανίζουν εξασθένιση σε 4ου βαθμού κατά CTC. Η θεραπεία διακόπηκε στο 2,9% των ασθενών λόγω κόπωσης και η εξασθένισης.
Λοιμώξεις
Οι ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα διατρέχουν κίνδυνο λοιμώξεων. Οι δυνητικά συμβάλλοντες παράγοντες ενδέχεται να περιλαμβάνουν το προηγούμενο ιστορικό χημειοθεραπείας, η μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων, η φύση της νόσου και ουδετεροπενία ή λεμφοπενία που σχετίζεται με τη θεραπεία με Farydak. Οι συχνότερα αναφερθείσες λοιμώξεις περιλαμβάνουν τη λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, την πνευμονία και τη ρινοφαρυγγίτιδα. Αναφέρθηκαν θανατηφόρα περιστατικά, τα οποία περιλαμβάνουν είτε πνευμονία είτε σηψαιμία. Διακοπή της θεραπείας λόγω λοιμώξεων αναφέρθηκε στο 5% των ασθενών.
Παράταση του QT και ανωμαλίες στο ΗΚΓ
Παρατηρήθηκε παράταση του QTc και ήταν κυρίως ήπια σε βαθμό: Διάστημα QTcF >450 msec και
≤480 msec αναφέρθηκε στο 10,8% των ασθενών, με μέγιστη αύξηση από την αρχική εκτίμηση
>30 msec και ≤60 msec στο 14,5% των ασθενών. QTcF >500 msec δεν αναφέρθηκε σε οποιονδήποτε ασθενή.
Έχουν αναφερθεί ανωμαλίες στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΕCG) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πανομπινοστάτη + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη, οι οποίες κυρίων αφορούν κατάσπαση του ST-T (21,7%) και μεταβολές του κύματος Τ (39,6%). Ανεξάρτητα από τη χρονολογική σειρά συγκοπή αναφέρθηκε στο 9% των ασθενών με ύφεση του ST-T και στο 7,2% των ασθενών με μεταβολή στο κύμα Τ και στο 4,9% των ασθενών που δεν παρουσίαζαν καμία από αυτές τις ανωμαλίες του ηλεκτροκαρδιογραφήματος. Παρομοίως ισχαιμική καρδιακή νόσος (περιλαμβανομένου του εμφράγματος του μυοκαρδίου και της ισχαιμίας) αναφέρθηκαν στο 4,5% των ασθενών με κατάσπαση του ST-Tκαι στο 4,8% με μεταβολή του κύματος Τ και στο 2,7% των ασθενών που δεν παρουσίαζαν καμία από αυτές τις ανωμαλίες του ηλεκτροκαρδιογραφήματος
Ειδικοί πληθυσμοί
Πληθυσμός ηλικιωμένων
Η επίπτωση των θανάτων που δεν σχετίζονται με την υπό μελέτη ένδειξη ήταν 8,8% στους ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών συγκριτικά με το 5,4% στους ασθενείς ηλικίας <65 ετών.
Ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες οδηγούν σε οριστική διακοπή της θεραπείας σημειώθηκαν στο 30%, 44% και 47% των ασθενών ηλικίας <65 ετών, 65-75 ετών και ≥75 ετών, αντίστοιχα. Στα συμβάντα 3ου-4ου βαθμού που παρατηρήθηκαν συχνότερα στους ασθενείς περιλαμβάνονταν τα ακόλουθα (παρουσιάζονται τα ποσοστά για τους ασθενείς ηλικίας <65 ετών, 65-75 ετών και ≥75 ετών, αντίστοιχα): θρομβοκυτταροπενία (60%, 74% και 91%), αναιμία (16%, 17% και 29%), διάρροια
(21%, 27% και 47%), και κόπωση (18%, 28% και 47%). Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος
αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών έχει αναφερθεί περιορισμένη εμπειρία με υπερδοσολογία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν συνεπείς με το προφίλ ασφάλεια, με συμβάντα τα οποία αφορούσαν κυρίως αιματολογικές και γαστρεντερικές διαταραχές, όπως είναι η θρομβοκυτταροπενία, η πανκυτταροπενία, η διάρροια, η ναυτία, ο έμετος και η ανορεξία. Θα πρέπει να πραγματοποιείται καρδιακή παρακολούθηση και εκτίμηση των ηλεκτρολυτών και του αριθμού των αιμοπεταλίων, και να δίνεται η απαραίτητη υποστηρικτική φροντίδα σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Δεν είναι γνωστό εάν η πανομπινοστάτη είναι επιδεκτική διύλισης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - FARYDAK 10MG/CAP
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της ιστονικής αποακετυλάσης (HDAC), κωδικός ATC: L01XH03
Μηχανισμός δράσης
Το Farydak είναι ένας αναστολέας της ιστονικής αποακετυλάσης (HDAC) που αναστέλλει την ενζυμική δραστηριότητα των ιστονικών αποακετυλασών (HDACs) σε νανομοριακές συγκεντρώσεις. Οι HDACs καταλύουν την αφαίρεση ακετυλικών ομάδων από τα υπόλοιπα λυσίνης ιστονικών και μερικών μη ιστονικών πρωτεϊνών. Η αναστολή της δραστηριότητας της HDAC έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της ακετυλίωσης ιστονικών πρωτεϊνών μια επιγενετική αλλοίωση η οποία έχει ως αποτέλεσμα χαλαρότητα της χρωματίνης που οδηγεί σε μεταγραφική ενεργότητα. Ιn vitro η πανομπινοστάτη προκάλεσε τη συσσώρευση ακετυλιωμένων ιστονικών πρωτεινών και άλλων πρωτεϊνών προκαλώντας αναστολή του κυτταρικού κύκλου και /ή απόπτωση μερικών μετασχηματισμένων κυττάρων. Αυξημένα επίπεδα ακετυλιωμένων ιστονών παρατηρήθηκαν σε ξενομοσχεύματα από ποντικούς που έλαβαν πανομπινοστάτη. Η πανομπινοστάτη δείχνει μεγαλύτερη κυτταροτοξικότητα προς τα κύτταρα των όγκων σε σύγκριση με τα φυσιολογικά κύτταρα.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η θεραπεία των καρκινικών κυττάρων με πανομπινοστάτη οδήγησε σε εξαρτώμενη από τη δόση αύξηση στην ακετυλίωση των ιστόνων Η3 και Η4 τόσο in vitro όσο και σε ζωικά προκλινικά μοντέλα ξενομοσχεύματος, επιδεικνύοντας ισχυρή αναστολή του στόχου. Επιπρόσθετα, η αυξημένη έκφραση του ογκοκατασταλτικού γονιδίου p21CDKNIA (εξαρτώμενος από την κυκλίνη αναστολέας της κινάσης 1/p21), κύριου διαμεσολαβητή της αναστολής στη φάσης G1 και της διαφοροποίησης, πυροδοτήθηκε με την έκθεση στην πανομπινοστάτη.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υποτροπιάζον και υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα (Μελέτη D2308 – Panorama 1)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της πανομπινοστάτης σε συνδυασμό με μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι είχαν λάβει 1-3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας.
Οι ασθενείς έλαβαν πανομπινοστάτη (20 mg λαμβανόμενα από του στόματος άπαξ ημερησίως, τρεις φορές την εβδομάδα, σε δοσολογικό σχήμα 2 εβδομάδων θεραπείας και 1 εβδομάδας αποχής από τη θεραπεία), σε συνδυασμό με μπορτεζομίμπη (ενδοφλέβια ένεση 1,3 mg/m2) και δεξαμεθαζόνη
(20 mg). Η θεραπεία χορηγήθηκε για μέγιστο διάστημα 16 κύκλών (βλ.Πίνακες 1 και 2).
Συνολικά 768 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 είτε στο σκέλος της πανομπινοστάτης + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη (n=387) είτε στο σκέλος του εικονικού φάρμακου + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη (n=381), με στρωματοποίηση ανά προηγούμενη χρήση μπορτεζομίμπης [Ναι (n=336 (43,8%)), Όχι (n=432 (56,3%))] και αριθμός προηγούμενων γραμμών κατά του μυελώματος
[1 προηγούμενη γραμμή (n=352 (45,8%)), 2 έως 3 προηγούμενες γραμμές (n=416 (54,2%))]. Τα δημογραφικά και αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισοσκελισμένα και συγκρίσιμα μεταξύ των σκελών της μελέτης.
Η διάμεση ηλικία ήταν τα 63 έτη, εύρος 28-84. Το 42,1% των ασθενών είχε ηλικία άνω των 65 ετών. Συνολικά, το 53,0% των ασθενών ήταν άνδρες. Οι Καυκάσιοι συνιστούσαν το 65,0% του πληθυσμού της μελέτης, οι Ασιάτες το 30,2% και οι αφροαμερικανοί το 2,9%. Η κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG ήταν 0-1 στο 93% των ασθενών. Ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπειών ήταν 1,0. Περισσότεροι από τους μισούς (57,2%) ασθενείς είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων και το 62,8% των ασθενών υποτροπίασε μετά από προηγούμενη αντινεοπλασματική θεραπεία (π.χ. μελφαλάνη 79,6%, δεξαμεθαζόνη 81,1%, θαλιδομίδη 51,2%, κυκλοφωσφαμίδη 45,3%, μπορτεζομίμπη 43,0%, συνδυασμό μπορτεζομίμπης και δεξαμεθαζόνης 37,8%, λεναλιδομίδη 20,4%). Περισσότερο από το ένα τρίτο (35,8%) των ασθενών υποτροπίασε και ήταν ανθεκτικό στην προηγούμενη θεραπεία.
Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 28,75 μήνες στο σκέλος της πανομπινοστάτης + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη και 29,04 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη.
Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με τα τροποποιημέρα κριτήρια της Ευρωπαϊκής Ομάδας Μεταμόσχευσης Μυελού των Οστών (mEBMT) και σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή. Στο συνολικό πληθυσμό ασθενών η PFS βάσει του πλήρους συνόλου ανάλυσης (FAS) ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετική ανάμεσα στα σκέλη θεραπείας (στρωματοποιημένος έλεγχος Log-rank p<0,0001, με εκτιμώμενη μείωση του κινδύνου κατά 37% στο σκέλος της πανομπινοστάτης + μπορτεζομίμπης + δεξαμεθαζόνης συγκριτικά με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη (λόγος κινδύνου: 0,63 (95% Cl: 0,52, 0,76)). Η διάμεση PFS (95% Cl) ήταν 12,0 μήνες (10,3, 12,9) και 8,1 μήνες (7,6, 9,2), αντίστοιχα.
Η συνολική επιβίωση (OS) είναι το κύριο δευτερεύον τελικό σημείο. Η συνολική επιβίωση (OS) δεν παρουσίασε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ΟS ήταν 40,3 μήνες στο σκέλος της πανομπινοστάτης + μπορτεζομίμπης + δεξαμεθαζόνης και 35,8 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη (λόγος κινδύνου 0,94 (95% CI: 0,78, 1,14)).
Από την προκαθορισμένη υποομάδα ασθενών με προηγούμενη θεραπεία με μπορτεζομίμπη και έναν ανοσοτροποποιητικό παράγοντα (Ν=193), 76% των ασθενών είχαν προηγουμένως λάβει τουλάχιστον δύο θεραπευτικά σχήματα. Σε αυτό το υποσύνολο των ασθενών (Ν=147) η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 4,5 μήνες στο σκέλος που έλαβε πανομπινοστάτη + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη και 4,8 μήνες στο σκέλος που έλαβε εικονικό φάρμακο + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη. Η διάμεση PFS (95% CI) ήταν 12,5 μήνες (7,26, 14,03) στο σκέλος που έλαβε πανομπινοστάτη + μπορτεζομίμπη
+ δεξαμεθαζόνη και 4,7 μήνες (3,71, 6,05) στο σκέλος που έλαβε εικονικό φάρμακο + μπορτεζομίμπη
+ δεξαμεθαζόνη [HR: 0,47 (0,31 0,72)]. Οι ασθενείς αυτοί είχαν ένα διάμεσο 3 προηγούμενων θεραπείων, τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας συνοψίζονται στον πίνακα 8 και οι καμπύλες Kaplan Meier για την PFS παρέχονται στην Εικόνα 2
Πίνακας 8 Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς που έλαβαν προηγουμένως τουλάχιστον δύο θεραπευτικά σχήματα περιλαμβανομένης της μπορτεζομίμπης και ένός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα
| Farydak μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνηN=73 | Εικονικό φάρμακο μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνηN=74 | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξητης νόσου | ||
| Διάμεση, μήνες [95% CI] | 12,5 [7,26, 14,03] | 4,7 [3,71, 6,05] |
| Αναλογία κινδύνου [95%CI]1 | 0,47 (0,31, 0,72) | |
1 Η αναλογία κινδύνου αποκτήθηκε από στρωματοποιημένο μοντέλο Cox
Εικόνα 2 Διάγραμμα Kaplan-Meier επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν προηγουμένως τουλάχιστον δύο θεραπευτικά σχήματα περιλαμβανομένης της μπορτεζομίμπης και ένός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα.
Πιθανότητα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη
της νόσου (%)
100
80
60
Αναλογία Κινδύνου = 0,47
95% CI [0.31 0,72]
Logrank p-τιμή=0,0003 Διάμεσα Kaplan Meier PAN+BTZ+Dex: 12,48 μήνες
PBO+BTZ+Dex: 4,70 μήνες
40
20
Λογοκριμένοι χρόνοι
PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73)
0 PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Χρόνος (μήνες)
| Χρόνος (μήνες) | 0 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 | 30 |
| PAN+BTZ+Dex | 73 57 | 42 | 36 | 32 | 25 | 20 | 15 | 10 | 6 | 4 | 3 | 2 | 2 | 1 | 0 |
| PBO+BTZ+Dex | 74 54 | 37 | 23 | 11 | 9 | 5 | 4 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 |
PAN= πανομπινοστάτηt PBO= εικονικό φάρμακο BTZ= Μπορτεζομίμπη Dex = Δεξαμεθαζόνη
Στην υποομάδα των ασθενών που έλαβαν προηγουμένως τουλάχιστον δύο θεραπευτικά σχήματα περιλαμβανομένης της μπορτεζομίμπης και ενός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα (n=147), το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης με χρήση των τροποποιημένων κριτηρίων ΕBMT ήταν 59% στο σκέλος που έλαβε πανομπινοστάτη + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη και 39% στο σκέλος που έλαβε εικονικό φάρμακο + μπορτεζομίμπη + δεξαμεθαζόνη. Τα ποσοστά ανταπόκρισης συνοψίζονται στον Πίνακα 9.
Table 9 Ποσοστά ανταπόκρισης σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που έλαβαν προηγουμένως τουλάχιστον δύο θεραπευτικά σχήματα περιλαμβανομένης της μπορτεζομίμπης και ένός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα
| Farydak μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνηN=73 | Εικονικό φάρμακο μπορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνηN=74 | |
| Συνολική ανταπόκριση | 43 (59%) | 29 (39%) |
| [95% CI] | (46,8, 70,3) | (28, 51,2) |
| Πλήρης ανταπόκριση | 6 (8%) | 0 |
| Σχεδόν πλήρηςανταπόκριση | 10 (14%) | 6 (8%) |
| Μερική ανταπόκριση | 27 (37%) | 23 (31%) |
Κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ανθεκτικό στη μπορτεζομίμπη πολλαπλό μυέλωμα (Μελέτη DUS71 – Panorama 2)
Η μελέτη DUS71 ήταν μία πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ δύο σταδίων, ενός σκέλους, ανοιχτού σχεδιασμού της από του στόματος λαμβανόμενης πανομπινοστάτης (20 mg) σε συνδυασμό με μπορτεζομίμπη (1,3 mg/m2) και δεξαμεθαζόνη (20 mg) σε 55 ασθενείς με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί στη μπορτεζομίμπη και είχαν λάβει τουλάχιστον δύο προηγούμενες γραμμές θεραπείας. Οι ασθενείς έπρεπε να εκτεθούν σε ένα IMiD (λενολιδομίδη ή θαλιδομίδη). Η ανθεκτικότητα στη μπορτεζομίμπη ορίστηκε ως εξέλιξη της νόσου στις ή σε διάστημα 60 ημερών από την τελευταία γραμμή θεραπείας που περιέχει μπορτεζομίμπη.
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η εκτίμηση του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR) μετά από 8 κύκλους θεραπείας σύμφωνα με τα κριτήρια mEBMT.
Οι ασθενείς είχαν ήδη λάβει σημαντική προηγούμενη θεραπεία και πολλά προηγούμενα σχήματα (διάμεσος αριθμός: 4, εύρος: 2-11). Και οι 55 ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με μπορτεζομίμπη και τουλάχιστον ένα IMiD (λενολιδομίδη: 98,2%, θαλιδομίδη: 69,1%). Η πλειοψηφία των ασθενών είχε υποβληθεί σε προηγούμενη μεταμόσχευση (63,6%).
Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης στην υπό μελέτη θεραπεία ήταν 4,6 εβδομάδες
(εύρος: 0,1-24,1 μήνες). Οι ασθενείς πέτυχαν ORR (≥PR (μερική ανταπόκριση)) της τάξεως του 34,5% και 52,7%. (≥ MR (ελάχιστη ανταπόκριση)). Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 1,4 μήνες και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (CR) ήταν 6,0 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) ήταν 17,5 μήνες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Farydak σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο πολλαπλό μυέλωμα (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η πανομπινοστάτη απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως με Tmax να επιτυγχάνεται σε διάστημα 2 ωρών από την από του στόματος χορήγηση σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. Η απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της πανομπινοστάτης ήταν περίπου 21%. Μετά από την από του στόματος χορήγηση, η φαρμακοκινητική της πανομπινοστάτης φαίνεται να είναι γραμμική στο δοσολογικό εύρος των 10-30 mg, αλλά η AUC αυξάνεται λιγότερο από αναλογικά με δοσολογία σε υψηλότερες δόσεις.
Η συνολική έκθεση της πανομπινοστάτης και η ποικιλία μεταξύ των ασθενών παρέμεινε αμετάβλητη με ή χωρίς τροφή, ενώ η Cmax μειώθηκε κατά <45% και η Tmax παρατάθηκε κατά 1 έως 2,5 ώρες με την τροφή (δηλ. τόσο φυσιολογικό πρωινό όσο και πλούσιο σε λιπαρά πρωϊνό). Από τη στιγμή που η τροφή δεν μετέβαλε τη συνολική βιοδιαθεσιμότητα (AUC), η πανομπινοστάτη μπορεί να χορηγηθεί ανεξαρτήτως τροφής στους καρκινοπαθείς.
Κατανομή
Η πανομπινοστάτη δεσμεύεται μετρίως (περίπου 90%) στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος. Το κλάσμα της ερυθροκύτταρα είναι 0,60 in vitro, ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση. Ο όγκος κατανομής της πανομπινοστάτης σε σταθερή κατάσταση (Vss) είναι περίπου 1.000 λίτρα βάσει των τελικών εκτιμήσεων των παραμέτρων στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού.
Βιομετασχηματισμός
Η πανομπινοστάτη μεταβολίζεται εκτενώς, και μεγάλο κλάσμα της δόσης μεταβολίζεται πριν εισέλθει στη συστηματική κυκλοφορία. Οι σχετικές μεταβολικές οδοί που εμπλέκονται στο βιομετασχηματισμό της πανομπινοστάτης είναι οι διαδικασίες της αναγωγής, υδρόλυσης, οξείδωσης και γλυκουρονιδίωσης. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της πανομπινοστάτης διαδραμμάτισε λιγότερο κυρίαρχο ρόλο, με το 40% περίπου της δόσης να απομακρύνεται μέσω της συγκεκριμένης οδού. Το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) είναι το κύριο ένζυμο οξείδωσης, με πιθανή ελάσσων συμμετοχή των CYP2D6 και 2C19.
Η πανομπινοστάτη αντιπροσώπευε το 6 έως 9% της σχετιζόμενης με το φάρμακο έκθεσης στο πλάσμα. Η γονική ουσία θεωρείται υπεύθυνη για τη συνολική φαρμακολογική δραστικότητα της πανομπινοστάτης.
Αποβολή
Μετά από εφάπαξ από του στόματος λαμβανόμενη δόση [14C] πανομπινοστάτης σε ασθενείς, 29 έως 51% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας απεκκρίνεται στα ούρα και 44 έως 77% στα κόπρανα. Η αμετάβλητη πανομπινοστάτη ήταν υπεύθυνη για το <2,5% της δόσης στα ούρα και <3,5% της δόσης στα κόπρανα. Το υπόλοιπο είναι μεταβολίτες. Η φαινόμενη νεφρική κάθαρση της πανομπινοστάτης (CLR/F) βρέθηκε να κυμαίνεται από 2,4 έως 5,5 l/h. Η πανομπινοστάτη είχε τελική ημίσεια ζωή απομάκρυνσης περίπου 37 ωρών βάσει της τελικής εκτίμησης των παραμέτρων στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η πανομπινοστάτη δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα ηλικίας κάτω των 18 ετών.
Πληθυσμός ηλικιωμένων
Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ 162 από τους 387 ασθενείς είχαν ηλικία 65 ετών ή άνω. Στην ομαδοποίηση των μελετών της μονοθεραπείας με πανομπινοστάτη μεταξύ του δοσολογικού εύρους των 10 mg και 80 mg, η έκθεση της πανομπινοστάτης στο πλάσμα στους ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή κάτω ήταν παρόμοια με αυτή των ασθενών ηλικίας άνω των 65 ετών.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της πανομπινοστάτης αξιολογήθηκε σε μία μελέτη φάσης Ι, σε 24 ασθενείς με συμπαγείς όγκους και ποικίλους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας. Η ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σύμφωνα με την ταξινόμηση NCI-CTEP αύξησε την έκθεση της πανομπινοστάτης στο πλάσμα κατά 43% και 105%, αντίστοιχα. Δεν διατίθενται φαρμακοκινητικά δεδομένα για τους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της πανομπινοστάτης εκτιμήθηκε σε
μία μελέτη φάσης Ι, σε 37 ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους και ποικίλους βαθμούς νεφρικής λειτουργίας. Ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία βάσει της αρχικής κάθαρσης κρεατινίνης ούρων δεν αύξησε την έκθεση της πανομπινοστάτης στο πλάσμα στις ομάδες με ήπια, μέτρια και σοβαρή νόσο.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - FARYDAK 10MG/CAP
Περιεχόμενο καψακίου
Στεατικό μαγνήσιο Μανιτόλη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Προζελατινοποιημένο άμυλο (αραβοσίτου)
Περίβλημα του καψακίου:
Farydak 10 mg σκληρά καψάκια
Ζελατίνη
Διοξείδιο τιτανίου (E171) Κυανό FCF (E133)
Οξείδιο σιδήρου, κίτρινο (E172)
Farydak 15 mg σκληρά καψάκια
Ζελατίνη
Διοξείδιο τιτανίου (E171) Οξείδιο σιδήρου, κίτρινο (E172) Οξείδιο σιδήρου, ερυθρό (E172)
Farydak 20 mg σκληρά καψάκια
Ζελατίνη
Διοξείδιο τιτανίου (E171) Οξείδιο σιδήρου, ερυθρό (E172)
Μελάνι εκτύπωσης
Οξείδιο σιδήρου, μέλαν (E172) Προπυλενογλυκόλη (E1520) Κομμέα λάκκας στιλβωμένα
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.
Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
PVC/PCTFE/Alu συσκευασίες κυψέλης, οι οποίες περιέχουν 6 καψάκια. Συσκευασίες που περιέχουν 6, 12 ή 64 καψάκια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.