FINTEPLA ORAL.SOL 2,2MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - FINTEPLA 2,2MG/ML
Το Fintepla ενδείκνυται, ως συμπληρωματική θεραπεία σε συνδυασμό με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων που συνδέονται με το σύνδρομο Dravet και το σύνδρομο Lennox-Gastaut σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω.
Η έναρξη και επίβλεψη της θεραπείας με το Fintepla θα πρέπει να πραγματοποιούνται από ιατρό με πείρα στη θεραπεία της επιληψίας.
Η συνταγογράφηση και η διανομή του Fintepla πραγματοποιούνται σύμφωνα με το πρόγραμμα ελεγχόμενης πρόσβασής του (βλ. παράγραφο 4.4).
Δοσολογία
Παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω και ενήλικοι
Πίνακας 1: Συστάσεις δοσολογίας για το σύνδρομο Dravet (DS) και το σύνδρομο Lennox-Gastaut (LGS)
| Χωρίς συγχορήγηση στιριπεντόλης* | Με συγχορήγηση στιριπεντόλης (μόνο ασθενείς με DS) | |||
| Δόση με βάση το βάρος ++ | Μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση | Δόση με βάση το βάρος ++ | Μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση | |
| Ημέρα 0 (Δόση έναρξης) + | 0,1 mg/kg λαμβανόμενη δύο φορές ημερησίως | 26 mg(13 mg δύο φορές ημερησίως, δηλαδή 6,0 ml δύο φορές ημερησίως) | 0,1 mg/kg λαμβανόμενη δύο φορές ημερησίως | 17 mg(8,6 mg δύο φορές ημερησίως, δηλαδή 4,0 ml δύο φορές ημερησίως) |
| Ημέρα 7 | 0,2 mg/kg δύο φορές ημερησίως | Δόση συντήρησης 0,2 mg/kg δύο φορές ημερησίως | ||
| Ημέρα 14** | 0,35 mg/kg δύο φορές ημερησίως | Δεν εφαρμόζεται | ||
*Στους ασθενείς χωρίς συγχορήγηση στιριπεντόλης που χρήζουν ταχύτερης τιτλοποίησης, η δόση μπορεί να αυξάνεται κάθε 4 ημέρες.
+Στους ασθενείς με σύνδρομο Dravet, η δόση μπορεί να αυξηθεί, με βάση την κλινική ανταπόκριση, έως τη μέγιστη συνιστώμενη δόση, όπως απαιτείται.
** Στους ασθενείς με σύνδρομο Lennox-Gastaut, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί, σύμφωνα με την ανοχή, έως τη συνιστώμενη δόση συντήρησης (δηλαδή, Ημέρα 14)
++Για να υπολογίσετε τον όγκο της δόσης έως και τη μέγιστη συνιστώμενη δόση, πρέπει να χρησιμοποιήσετε τον τύπο:
Βάρος (kg) x Δόση με βάση το βάρος (mg/kg) ÷ 2,2 mg/ml = ml δόσης που πρέπει να λαμβάνεται δύο φορές ημερησίως
Πάντα να στρογγυλοποιείτε την υπολογιζόμενη δόση (προς τα πάνω ή προς τα κάτω) στην πλησιέστερη σήμανση διαβάθμισης, ακολουθώντας τις συνήθεις συμβάσεις στρογγυλοποίησης. Για παράδειγμα, για έναν ασθενή που χρειάζεται δόση 2,15 ml, ο εφαρμοζόμενος όγκος πρέπει να στρογγυλοποιηθεί προς τα πάνω σε 2,2 ml, καθώς η σύριγγα των 3 ml μπορεί να χορηγήσει μόνο 2,1 ml ή 2,2 ml. Ομοίως, ένας όγκος 1,13 ml θα πρέπει να στρογγυλοποιηθεί προς τα κάτω σε έναν χορηγούμενο όγκο 1,1 ml. Για έναν ασθενή που χρειάζεται δόση 3,15 ml, ο εφαρμοζόμενος όγκος
πρέπει να στρογγυλοποιηθεί προς τα πάνω σε 3,2 ml, καθώς η σύριγγα των 6 ml μπορεί να αποδώσει μόνον 3,0 ml ή 3,2 ml. Ομοίως, ένας όγκος 4,25 ml θα πρέπει να στρογγυλοποιηθεί προς τα κάτω σε έναν χορηγούμενο όγκο 4,2 ml.
Εάν η υπολογιζόμενη δόση είναι ίση ή μικρότερη των 3 ml, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η σύριγγα των 3 ml με την πράσινη ένδειξη (με σημάνσεις διαβάθμισης 0,1 ml).
Εάν η υπολογιζόμενη δόση είναι μεγαλύτερη των 3 ml, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η σύριγγα των 6 ml με τη μοβ ένδειξη (με σημάνσεις διαβάθμισης 0,2 ml).
Ο παρακάτω πίνακας πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για να ελέγχεται ο υπολογισμένος όγκος της δόσης. Ο Πίνακας 2 δεν υποκαθιστά την απαίτηση για υπολογισμό του συγκεκριμένου όγκου της δόσης.
Πίνακας 2: Εύρος όγκων δόσης σε ml για έλεγχο του υπολογισμού
| Δόση χωρίς συγχορήγηση στιριπεντόλης* | Δόση με συγχορήγηση στιριπεντόλης** | ||||
| Κατηγορία βάρους | Δόση έναρξης | Ημέρα 7-13 | Ημέρα 14 και μετά | Δόση έναρξης | Ημέρα 7 και μετά |
| 0,1 mg/kg δύο φορές ημερησίως | 0,2 mg/kg δύο φορές ημερησίως | 0,35 mg/kg δύο φορές ημερησίως | 0,1 mg/kg δύο φορές ημερησίως | 0,2 mg/kg δύο φορές ημερησίως | |
| 3-5 kg | 0,1-0,2 ml | 0,3-0,5 ml | 0,5-0,8 ml | 0,1-0,2 ml | 0,3-0,5 ml |
| 5-7 kg | 0,2-0,3 ml | 0,5-0,6 ml | 0,8-1,1 ml | 0,2-0,3 ml | 0,5-0,6 ml |
| 7-10 kg | 0,3-0,5 ml | 0,6-0,9 ml | 1,1-1,6 ml | 0,3-0,5 ml | 0,6-0,9 ml |
| 10-15 kg | 0,5-0,7 ml | 0,9-1,4 ml | 1,6-2,4 ml | 0,5-0,7 ml | 0,9-1,4 ml |
| 15-20 kg | 0,7-0,9 ml | 1,4-1,8 ml | 2,4-3,2 ml | 0,7-0,9 ml | 1,4-1,8 ml |
| 20-30 kg | 0,9-1,4 ml | 1,8-2,7 ml | 3,2-4,8 ml | 0,9-1,4 ml | 1.8-2,7 ml |
| 30-38 kg | 1,4-1,7 ml | 2,7-3,4 ml | 4,8-6 ml(μέγιστη δόση) | 1,4-1,7 ml | 2,7-3,4 ml |
| 38-43 kg | 1,7-2 ml | 3,4-4 ml | 6 ml(μέγιστη δόση) | 1,7-2 ml | 3,4-4 ml(μέγιστη δόση) |
| 43-55 kg | 2-2,5 ml | 4-5 ml | 6 ml(μέγιστη δόση) | 2-2,5 ml | 4 ml(μέγιστη δόση) |
| 55-65 kg | 2,5-3 ml | 5-6 ml (μέγιστη δόση) | 6 ml(μέγιστη δόση) | 2,5-3 ml | 4 ml(μέγιστη δόση) |
| 65-86 kg | 3-4 ml | 6 ml(μέγιστη δόση) | 6 ml(μέγιστη δόση) | 3-4 ml (μέγιστη δόση) | 4 ml(μέγιστη δόση) |
| 86-130 kg | 4-6 ml (μέγιστη δόση) | 6 ml(μέγιστη δόση) | 6 ml(μέγιστη δόση) | 4 ml(μέγιστη δόση) | 4 ml(μέγιστη δόση) |
*Χωρίς συγχορήγηση στιριπεντόλης: Η μέγιστη δόση των 13 mg δύο φορές ημερησίως αντιστοιχεί σε 6 ml δύο φορές ημερησίως.
**Με συγχορήγηση στιριπεντόλης: Η μέγιστη δόση των 8,6 mg δύο φορές ημερησίως αντιστοιχεί σε 4 ml δύο φορές ημερησίως.
Διακοπή της θεραπείας
Για τη διακοπή της θεραπείας, η δόση θα πρέπει να μειώνεται σταδιακά. Η απότομη διακοπή του φαρμάκου θα πρέπει να αποφεύγεται όποτε είναι δυνατό ούτως ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος αυξημένης συχνότητας κρίσεων και status epilepticus. Θα πρέπει να πραγματοποιηθεί ένα τελικό υπερηχοκαρδιογράφημα 3-6 μήνες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας με φενφλουραμίνη.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Γενικά δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης όταν το Fintepla χορηγείται σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ωστόσο, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο βραδύτερης τιτλοποίησης. Εάν αναφερθούν ανεπιθύμητες ενέργειες, μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης. (βλ. παράγραφο 5.2)
Το Fintepla δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Δεν είναι γνωστό εάν η φενφλουραμίνη ή ο ενεργός μεταβολίτης της, η νορφενφλουραμίνη, απομακρύνεται με αιμοδιύλιση.
Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα κλινικά δεδομένα για τη χρήση του Fintepla μαζί με στιριπεντόλη σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Επομένως, το Fintepla δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας υπό θεραπεία με στιριπεντόλη.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε γενικές γραμμές, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης όταν το Fintepla χορηγείται χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση στιριπεντόλης σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξη A και B).
Στους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) οι οποίοι δεν λαμβάνουν ταυτόχρονα στιριπεντόλη, η μέγιστη δόση για τους συγκεκριμένους ασθενείς είναι 0,2 mg/kg δις ημερησίως, και η μέγιστη συνολική ημερήσια δόση είναι 17 mg.
Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Fintepla μαζί με στιριπεντόλη σε ασθενείς με ήπια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2).
Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο βραδύτερης τιτλοποίησης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Εάν αναφερθούν ανεπιθύμητες ενέργειες, μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη χρήση του Fintepla με στιριπεντόλη σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας. Επομένως, το Fintepla δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία υπό θεραπεία με στιριπεντόλη.
Ηλικιωμένοι
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Fintepla σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Fintepla σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το Fintepla προορίζεται για από στόματος χρήση. Το Fintepla μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Το Fintepla είναι συμβατό με γαστρικούς και ρινογαστρικούς σωλήνες σίτισης που είναι διαθέσιμοι στο εμπόριο (βλ. παράγραφο 6.6).
Το Fintepla περιέχει πολύ μικρή ποσότητα αφομοιώσιμων υδατανθράκων και είναι συμβατό με κετογονική δίαιτα.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Παθήσεις της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας της καρδιάς. Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση.
Χρήση εντός 14 ημερών από τη χορήγηση αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης, λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης συνδρόμου σεροτονίνης.
Παθήσεις της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας της καρδιάς και πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Η φενφλουραμίνη μπορεί να προκαλέσει Βαλβιδική Καρδιακή Νόσο και πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για το σύνδρομο Dravet και το σύνδρομο Lennox-Gastaut (βλ. παράγραφο 4.8). Συνεπώς, απαιτείται η παρακολούθηση μέσω υπερηχοκαρδιογραφήματος.
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε υπερηχοκαρδιογράφημα ούτως ώστε να προσδιοριστεί η κατάσταση αναφοράς τους πριν να ξεκινήσουν τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.3) και να αποκλειστεί το ενδεχόμενο τυχόν προϋπάρχουσας Βαλβιδικής Καρδιακής Νόσου ή πνευμονικής υπέρτασης.
Η παρακολούθηση μέσω υπερηχοκαρδιογραφήματος θα πρέπει να διενεργείται κάθε 6 μήνες κατά τα πρώτα 2 χρόνια και, στη συνέχεια, σε ετήσια βάση. Όταν διακοπεί η θεραπεία για οποιονδήποτε λόγο, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί ένα τελικό υπερηχοκαρδιογράφημα 3-6 μήνες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας με φενφλουραμίνη.
Εάν το υπερηχοκαρδιογράφημα υποδείξει παθολογικές βαλβιδικές μεταβολές, θα πρέπει να αξιολογηθεί το ενδεχόμενο επανεξέτασης με υπερηχοκαρδιογράφημα σε συντομότερο διάστημα, ούτως ώστε να εκτιμηθεί το κατά πόσο η δυσλειτουργία εξακολουθεί να υφίσταται. Εάν στο υπερηχοκαρδιογράφημα παρατηρηθούν παθολογικές δυσλειτουργίες, συνίσταται η αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου από τον συνταγογράφο ιατρό, τον φροντιστή και τον καρδιολόγο σχετικά με τη συνέχιση της αγωγής με φενφλουραμίνη.
Εάν η θεραπεία διακοπεί λόγω πάθησης της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας της καρδιάς, θα πρέπει να υπάρξει κατάλληλη παρακολούθηση σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες γραμμές για τη θεραπεία των παθήσεων της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας.
Στην περίπτωση που τα υπερηχοκαρδιογραφικά ευρήματα υποδεικνύουν πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί επαναληπτικό υπερηχοκαρδιογράφημα το συντομότερο δυνατόν και εντός 3 μηνών προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα ευρήματα. Εάν από το υπερηχοκαρδιογραφικό εύρημα προκύψει επιβεβαιωμένη αύξηση των πιθανοτήτων εμφάνισης πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης, η οποία σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας (ESC) και της Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρείας (ERS) ορίζεται ως «ενδιάμεση πιθανότητα», θα πρέπει να ακολουθεί αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου από τον συνταγογράφο ιατρό, τον φροντιστή και τον καρδιολόγο σχετικά με τη συνέχιση της αγωγής με Fintepla. Στην περίπτωση που κατόπιν επιβεβαίωσης του υπερηχοκαρδιογραφικού ευρήματος προκύπτει, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές των ESC και ERS, μεγάλη πιθανότητα πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης συνίσταται η διακοπή της αγωγής με φενφλουραμίνη.
Μειωμένη όρεξη και απώλεια βάρους
Η φενφλουραμίνη μπορεί να προκαλέσει μειωμένη όρεξη και απώλεια βάρους (βλ. παράγραφο 4.8). Ενδέχεται να παρατηρηθεί αθροιστική δράση στη μειωμένη όρεξη όταν η φενφλουραμίνη χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, όπως είναι η στιριπεντόλη. Η απώλεια βάρους φαίνεται πως είναι δοσοεξαρτώμενη. Με την πάροδο του χρόνου παρατηρήθηκε αύξηση βάρους στους περισσότερους ασθενείς, ενώ παράλληλα συνέχιζαν να λαμβάνουν την αγωγή. Το βάρος των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθείται. Σε ασθενείς με ιστορικό νευρικής ανορεξίας ή βουλιμίας θα πρέπει να αξιολογείται η σχέση οφέλους-κινδύνου πριν από την έναρξη της θεραπείας με φενφλουραμίνη.
Πρόγραμμα ελεγχόμενης πρόσβασης του Fintepla
Το πρόγραμμα ελεγχόμενης πρόσβασης έχει δημιουργηθεί για να 1) αποφεύγεται η εκτός ενδείξεων χρήση (off-label) του φαρμάκου για τη διαχείριση του βάρους σε παχύσαρκους ασθενείς και 2) για να βεβαιώνεται ότι οι συνταγογράφοι ιατροί είναι ενήμεροι για την ανάγκη περιοδικής καρδιακής παρακολούθησης των ασθενών που λαμβάνουν το Fintepla.
Υπνηλία
Η φενφλουραμίνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία.
Άλλα κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένου του αλκοόλ, ενδεχομένως να ενισχύσουν την υπνηλία που προκαλεί η φενφλουραμίνη (βλ. Παραγράφους 4.5 και 4.7).
Αυτοκτονική συμπεριφορά και ιδεασμός
Αυτοκτονική συμπεριφορά και ιδεασμός έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιεπιληπτικά φάρμακα για διάφορες ενδείξεις. Μια μετά-ανάλυση τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο με αντιεπιληπτικά φάρμακα στα οποία δεν συμπεριλαμβανόταν η φενφλουραμίνη, κατέδειξε ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς και ιδεασμού. Ο μηχανισμός που ευθύνεται για τον κίνδυνο αυτό δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν
αποκλείουν το ενδεχόμενο αυξημένου κινδύνου να συνδέεται με τη φενφλουραμίνη. Συνιστάται στους ασθενείς και στα άτομα που φροντίζουν ασθενείς να ζητούν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης ενδείξεων αυτοκτονικής συμπεριφοράς ή ιδεασμού.
Σύνδρομο σεροτονίνης
Όπως συμβαίνει και με άλλα σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, το σύνδρομο σεροτονίνης, μια πάθηση που είναι δυνητικά απειλητική για τη ζωή, μπορεί να εμφανιστεί κατά τη χορήγηση αγωγής με φενφλουραμίνη, ιδιαιτέρως στην περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησής της με άλλα σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα (συμπεριλαμβανομένων των SSRIs, SNRIs, τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών ή τριπτανών), καθώς και με φαρμακευτικά προϊόντα που καταστέλλουν τον μεταβολισμό της σεροτονίνης, όπως οι αναστολείς ΜΑΟ ή αντιψυχωσικά φάρμακα που ενδέχεται να επηρεάσουν τα σεροτονινεργικά νευροδιαβιβαστικά συστήματα (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
Τα συμπτώματα του συνδρόμου σεροτονίνης μπορεί να περιλαμβάνουν αλλαγές στη νοητική κατάσταση (π.χ. διέγερση, παραισθήσεις, κώμα), αυτόνομη αστάθεια (π.χ. ταχυκαρδία, ασταθή αρτηριακή πίεση, υπερθερμία), νευρομυϊκές διαταραχές (π.χ. υπεραντανακλαστικότητα, ασυνέργεια) ή/και γαστρεντερικά συμπτώματα (π.χ. ναυτία, έμετο, διάρροια).
Εφόσον η ταυτόχρονη χορήγηση φενφλουραμίνης με άλλα σεροτονινενεργικά φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να επηρεάσουν τα σεροτονινεργικά συστήματα κρίνεται κλινικά απαραίτητη, συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας καθώς και κατά την αύξηση των δόσεων. Εάν υπάρχει υποψία συνδρόμου σεροτονίνης, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της θεραπείας με το Fintepla ή/και άλλα σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα.
Αυξημένη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων
Μία κλινικά σημαντική αύξηση στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων ενδέχεται να παρατηρηθεί κατά τη χορήγηση αγωγής με φενφλουραμίνη, η οποία να χρήζει προσαρμογή της δόσης της φενφλουραμίνης ή/και των συγχορηγούμενων αντιεπιληπτικών φαρμάκων, ή διακοπή της αγωγής με φενφλουραμίνη, στην περίπτωση που η σχέση οφέλους-κινδύνου κρίνεται αρνητική.
Κυπροεπταδίνη
Η κυπροεπταδίνη είναι ένας ισχυρός ανταγωνιστής των υποδοχέων σεροτονίνης και, ως εκ τούτου, ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα της φενφλουραμίνης. Στην περίπτωση προσθήκης κυπροεπταδίνης στην αγωγή φενφλουραμίνης, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανή επιδείνωση των επιληπτικών κρίσεων. Στην περίπτωση προσθήκης φενφλουραμίνης στην αγωγή κυπροεπταδίνης, η αποτελεσματικότητα της φενφλουραμίνης ενδέχεται να μειωθεί.
Γλαύκωμα
Η φενφλουραμίνη μπορεί να προκαλέσει μυδρίαση και να επιταχύνει το γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Διακόψετε τη χορήγηση θεραπείας σε ασθενείς με σημαντική μείωση της οπτικής οξύτητας. Εξετάστε το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας στην περίπτωση που εμφανιστεί οφθαλμικός πόνος για τον οποίο δεν μπορεί να προσδιοριστεί κάποιο άλλο αίτιο.
Επίδραση των επαγωγέων των CYP1A2 και CYP2B6
Η ταυτόχρονη χορήγηση φενφλουραμίνης με ισχυρούς επαγωγείς του CYP1A2 ή του CYP2B6 θα προκαλέσει μειωμένη συγκέντρωση της φενφλουραμίνης στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της φενφλουραμίνης (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν κρίνεται απαραίτητη η συγχορήγηση ισχυρού επαγωγέα του CYP1A2 ή του CYP2B6 με φενφλουραμίνη, θα πρέπει να παρακολουθείται ο ασθενής για μειωμένη αποτελεσματικότητα και μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης φενφλουραμίνης, υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπερβαίνει δύο φορές τη μέγιστη ημερήσια δόση (52 mg/ημέρα) (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν ένας ισχυρός επαγωγέας του
CYP1A2 ή του CYP2B6 διακοπεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης με φενφλουραμίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο σταδιακής μείωσης της δόσης φενφλουραμίνης στη δόση που χορηγούταν πριν από την έναρξη του επαγωγέα (βλ. παράγραφο 4.2).
Επίδραση των αναστολέων των CYP1A2 ή CYP2D6
Η έναρξη ταυτόχρονης θεραπείας φενφλουραμίνης με ισχυρό αναστολέα του CYP1A2 ή του CYP2D6 ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερη έκθεση και, συνεπώς, πρέπει να γίνεται παρακολούθηση για ανεπιθύμητα συμβάντα και ενδέχεται να απαιτηθεί μείωση της δόσης σε ορισμένους ασθενείς.
Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 0,35 mg/kg φενφλουραμίνης με φλουβοξαμίνη (ισχυρό αναστολέα του CYP1A2) σε σταθερή κατάσταση (50 mg μία φορά ημερησίως) σε υγιείς εθελοντές αύξησε την AUC0-t της φενφλουραμίνης κατ’ αναλογία κατά 2,1 φορές και τη Cmax κατ’ αναλογία κατά
1,2 φορές, ενώ μείωσε την AUC0-t της νορφενφλουραμίνης κατ’ αναλογία κατά 1,3 φορές και τη Cmax κατ’ αναλογία κατά 1,4 φορές, σε σύγκριση με τη χορήγηση μονοθεραπείας φενφλουραμίνης.
Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 0,35 mg/kg φενφλουραμίνης με παροξετίνη (ισχυρό αναστολέα του CYP2D6) σε σταθερή κατάσταση (30 mg μία φορά ημερησίως) σε υγιείς εθελοντές αύξησε την AUC0-t της φενφλουραμίνης κατ’ αναλογία κατά 1,8 φορές και τη Cmax κατ’ αναλογία κατά
1,1 φορές, ενώ μείωσε την AUC0-t της νορφενφλουραμίνης κατ’ αναλογία κατά 1,2 φορές και τη Cmax κατ’ αναλογία κατά 1,3 φορές, σε σύγκριση με τη χορήγηση μονοθεραπείας φενφλουραμίνης
Έκδοχα
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν περιέχει παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο (Ε 215) και μεθυλ-παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο (Ε 219), τα οποία μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση).
Επιπλέον περιέχει θείου διοξείδιο (Ε 220), το οποίο μπορεί σπάνια να προκαλέσει σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας και βρογχόσπασμο.
Οι ασθενείς με σπάνια κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μέγιστη ημερήσια δόση των 12 ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει γλυκόζη η οποία μπορεί να είναι επιβλαβής για τα δόντια.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Οι φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις με άλλους καταστολείς του κεντρικού νευρικού συστήματος αυξάνουν τον κίνδυνο επιδείνωσης της καταστολής του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Παραδείγματα τέτοιων κατασταλτικών είναι άλλα σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα (συμπεριλαμβανομένων των SSRIs, SNRIs, τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών ή τριπτανών) φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία καταστέλλουν τον μεταβολισμό της σεροτονίνης, όπως οι αναστολείς ΜΑΟ ή τα αντιψυχωσικά φάρμακα που μπορεί να επηρεάσουν τα σεροτονινεργικά νευροδιαβιβαστικά συστήματα (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Κλινικές μελέτες
Επίδραση της χορήγησης σε σταθεροποιημένη κατάσταση στιριπεντόλης σε συνδυασμό με κλοβαζάμη ή/και βαλπροϊκό οξύ στη φενφλουραμίνη
Σε σταθεροποιημένη κατάσταση στις κλινικές μελέτες Φάσης 3, η συγχορήγηση φενφλουραμίνης 0,2 mg/kg δύο φορές ημερησίως (0,4 mg/kg/ημέρα), με μέγιστο τα 17 mg/ημέρα, σε συνδυασμό με σύνηθες αντιεπιληπτικό θεραπευτικό σχήμα στιριπεντόλης συν κλοβαζάμη ή/και βαλπροϊκό οξύ αύξησε κατά 130% την AUC0-24 της φενφλουραμίνης και μείωσε κατά 60% την AUC0-24 της νορφενφλουραμίνης, σε σύγκριση με τη χορήγηση 0,35 mg/kg δύο φορές ημερησίως
(0,7 mg/kg/ημέρα), με μέγιστη δόση τα 26 mg/ημέρα φενφλουραμίνης χωρίς στιριπεντόλη (βλ. παράγραφο 4.2).
Επίδραση της χορήγησης σε σταθεροποιημένη κατάσταση κανναβιδιόλης στη φενφλουραμίνη
Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης φενφλουραμίνης 0,35 mg/kg με επαναλαμβανόμενες δόσεις κανναβιδιόλης αύξησε την AUC0-INF της φενφλουραμίνης κατά 59% και τη Cmax κατά 10% ενώ μείωσε την AUC0-INF της νορφενφλουραμίνης κατά 22% και τη Cmax κατά 33%, σε σύγκριση με τη χορήγηση μονοθεραπείας φενφλουραμίνης. Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης φενφλουραμίνης
0,35 mg/kg με επαναλαμβανόμενες δόσεις κανναβιδιόλης δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της κανναβιδιόλης, σε σύγκριση με τη χορήγηση μονοθεραπείας κανναβιδιόλης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν η φενφλουραμίνη συγχορηγείται με κανναβιδιόλη.
Επίδραση της ριφαμπικίνης (ισχυρού επαγωγέα του CYP3A και του 2C19 και μέτριου επαγωγέα των CYP1A2, 2B6, 2C8 και 2C9) ή ισχυρών επαγωγέων του CYP1A2 ή του CYP2B6:
Η ριφαμπικίνη επάγει πολλαπλά ένζυμα CYP, τα οποία μεταβολίζουν τη φενφλουραμίνη και τη νορφενφλουραμίνη.
Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 0,35 mg/kg φενφλουραμίνης με ριφαμπικίνη σε σταθεροποιημένη κατάσταση (600 mg μία φορά ημερησίως) σε υγιείς εθελοντές μείωσε την AUC0-t της φενφλουραμίνης κατά 58% και τη Cmax κατά 40%, ενώ μείωσε την AUC0-t της νορφενφλουραμίνης κατά 50% και αύξησε τη Cmax της νορφενφλουραμίνης κατά 13%, σε σύγκριση με τη χορήγηση μονοθεραπείας φενφλουραμίνης. Αύξηση της δόσης φενφλουραμίνης μπορεί να κριθεί απαραίτητη κατά τη συγχορήγησή της με ριφαμπικίνη ή με ισχυρό επαγωγέα του CYP1A2 ή του CYP2B6 (βλ. παράγραφο 4.4).
Επίδραση αναστολέων του CYP1A2 ή του CYP2D6:
Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 0,35 mg/kg φενφλουραμίνης με φλουβοξαμίνη (ισχυρό αναστολέα του CYP1A2) σε σταθεροποιημένη κατάσταση (50 mg μία φορά ημερησίως) σε υγιείς εθελοντές αύξησε την AUC0-t της φενφλουραμίνης κατ’ αναλογία κατά 2,1 φορές και τη Cmax κατ’ αναλογία κατά
1,2 φορές, ενώ μείωσε την AUC0-t της νορφενφλουραμίνης κατ’ αναλογία κατά 1,3 φορές και τη Cmax κατ’ αναλογία κατά 1,4 φορές, σε σύγκριση με τη χορήγηση μονοθεραπείας φενφλουραμίνης.
Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 0,35 mg/kg φενφλουραμίνης με παροξετίνη (ισχυρό αναστολέα του CYP2D6) σε σταθεροποίημένη κατάσταση (30 mg μία φορά ημερησίως) σε υγιείς εθελοντές αύξησε την AUC0-t της φενφλουραμίνης κατ’ αναλογία κατά 1,8 φορές και τη Cmax κατ’ αναλογία κατά 1,1 φορές, ενώ μείωσε την AUC0-t της νορφενφλουραμίνης κατ’ αναλογία κατά 1,2 φορές και τη Cmax κατ’ αναλογία κατά 1,3 φορές, σε σύγκριση με τη χορήγηση μονοθεραπείας φενφλουραμίνης.
Μελέτες in vitro
Επίδραση της φενφλουραμίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης 0,7 mg/kg φενφλουραμίνης, μαζί με εφάπαξ δόση συνδυασμού στιριπεντόλης, κλοβαζάμης και βαλπροϊκού οξέος δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της στιριπεντόλης, ούτε τη φαρμακοκινητική της κλοβαζάμης ή του Ν-δεσμεθυλ-μεταβολίτη του norclobazam, αλλά ούτε και τη φαρμακοκινητική του βαλπροϊκού οξέος, σε σύγκριση με τον συνδυασμό στιριπεντόλης, κλοβαζάμης και βαλπροϊκού οξέος μόνο.
Επίδραση της φενφλουραμίνης στα υποστρώματα του CYP2D6
Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η φενφλουραμίνη μπορεί να καταστείλει το CYP2D6. Έχει αναφερθεί ότι οι συγκεντρώσεις δεσιπραμίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση σχεδόν διπλασιάζονται με τη συγχορήγηση φενφλουραμίνης. Η συγχορήγηση φενφλουραμίνης με υποστρώματα του CYP2D6 μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα.
Επίδραση της φενφλουραμίνης στα υποστρώματα των CYP2B6 και CYP3A4
Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η φενφλουραμίνη μπορεί να επάγει το CYP2B6 καθώς και το εντερικό CYP3A4. Η συγχορήγηση φενφλουραμίνης με υποστρώματα του CYP2B6 ή του CYP3A4 μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα.
Επίδραση της φενφλουραμίνης στα υποστρώματα του MATE1
Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η νορφενφλουραμίνη (κύριος και φαρμακολογικά ενεργός μεταβολίτης) μπορεί να καταστείλει τη δράση του MATE1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η συγχορήγηση φενφλουραμίνης με υποστρώματα του MATE1 μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα.
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από τη χρήση της φενφλουραμίνης στις έγκυες γυναίκες.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε περιπτώσεις όπου δεν υφίστατο πατρική ή μητρική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Fintepla κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η φενφλουραμίνη/οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της φενφλουραμίνης/των μεταβολιτών της στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).
Ο κίνδυνος στο θηλάζον παιδί δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Fintepla λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν έχει καταγραφεί επίδραση της φενφλουραμίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα για κλινικές δόσεις έως 104 mg/kg. Ωστόσο, από μελέτες σε ζώα προκύπτει ότι η φενφλουραμίνη μπορεί να επηρεάσει τη γυναικεία γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Fintepla έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, καθώς μπορεί να προκαλέσει υπνηλία και κόπωση. Οι ασθενείς πρέπει να προτρέπονται να μην οδηγούν και να μην χειρίζονται μηχανήματα έως ότου αποκτήσουν επαρκή εμπειρία που θα τους επιτρέπει να εκτιμήσουν την επίδρασή του φαρμάκου στις ικανότητές τους (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι μειωμένη όρεξη (31,9%), κόπωση (17,6%), διάρροια (16,7%) και υπνηλία (15%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της φενφλουραμίνης που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος παρατίθενται στους παρακάτω πίνακες ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10) ή μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα κατά MedDRA | Πολύ συχνές | Συχνές | Μη γνωστής συχνότητας |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Βρογχίτιδα | ||
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Μειωμένη όρεξη | ||
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Μη φυσιολογική συμπεριφορά ΕπιθετικότηταΔιέγερση ΑϋπνίαΔιακυμάνσεις της συναισθηματικής διάθεσης | Ευερεθιστότητα | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Υπνηλία | Αταξία Υποτονία ΛήθαργοςΕπιληπτική κρίση Status epilepticus Τρόμος | Σύνδρομο σεροτονίνης |
| Καρδιακές διαταραχές | Βαλβιδική Καρδιακή Νόσος | ||
| Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση | ||
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Διάρροια | Δυσκοιλιότητα Υπερέκκριση σιέλου Έμετος | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Εξάνθημα | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Κόπωση | ||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Μειωμένο σωματικό βάρος Μειωμένη γλυκόζη αίματος Προλακτίνη αίματος αυξημένη |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μειωμένη όρεξη και μείωση σωματικού βάρους
Η φενφλουραμίνη μπορεί να προκαλέσει μειωμένη όρεξη και μείωση σωματικού βάρους. Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες με σύνδρομο Dravet, το 34,7% των ασθενών που ακολούθησαν αγωγή με φενφλουραμίνη παρουσίασαν την ανεπιθύμητη ενέργεια της μείωσης της όρεξης, σε σύγκριση με το 7,6% των ασθενών που έλαβαν
εικονικό φάρμακο, και περίπου το 7,4% των ασθενών που έλαβαν φενφλουραμίνη παρουσίασαν μείωση σωματικού βάρους, σε σύγκριση με το 0,8% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες παιδιών και ενηλίκων με σύνδρομο Lennox-Gastaut, το 28,8% των ασθενών που ακολούθησαν αγωγή με φενφλουραμίνη παρουσίασαν την ανεπιθύμητη ενέργεια της μειωμένης όρεξης, σε σύγκριση με το 15,3% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και περίπου το 8,1% των ασθενών που ακολούθησαν αγωγή με φενφλουραμίνη παρουσίασαν μείωση του σωματικού βάρους, σε σύγκριση με το 3,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μειωμένη όρεξη και μείωση σωματικού βάρους φαίνεται πως είναι δοσοεξαρτώμενες. Με την πάροδο του χρόνου παρατηρήθηκε αύξηση βάρους στους περισσότερους ασθενείς, ενώ παράλληλα συνέχισαν να λαμβάνουν την αγωγή φενφλουραμίνης.
Status epilepticus και επιληπτικές κρίσεις (επιληψία, περίοδοι συχνών επιληπτικών κρίσεων, αλλαγή στις επιληπτικές κρίσεις)
Στις κλινικές μελέτες φάσης 3 του συνδρόμου Dravet, η παρατηρούμενη συχνότητα του status epilepticus ήταν 1,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 5,1% στη συνδυασμένη ομάδα της φενφλουραμίνης. Στην κλινική μελέτη φάσης 3 του συνδρόμου Lennox-Gastaut (LGS), η παρατηρούμενη συχνότητα του status epilepticus ήταν 1,0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 1,5% στην ομάδα της φενφλουραμίνης. Δεν υπήρξαν περιπτώσεις διακοπής της θεραπείας λόγω status epilepticus στις κλινικές μελέτες φάσης 3 του συνδρόμου Dravet και του LGS.
Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με σύνδρομο Dravet, οι επιληπτικές κρίσεις αναφέρθηκαν λιγότερο συχνά σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με φενφλουραμίνη (6,9%) σε σύγκριση με ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (10,6%). Ωστόσο, οι επιληπτικές κρίσεις που εκτιμήθηκαν ως σχετιζόμενες με το φάρμακο της μελέτης αναφέρθηκαν συχνότερα στους ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με φενφλουραμίνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, σε ποσοστό 3,7% των ασθενών που ακολούθησαν αγωγή με φενφλουραμίνη συγκριτικά με το 1,5% των ασθενών που ακολούθησαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Στη κλινική μελέτη του LGS, αναφέρθηκαν επιληπτικές κρίσεις με παρόμοια συχνότητα στους ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με φενφλουραμίνη (9,1%) και στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (9,2%). Ωστόσο, οι επιληπτικές κρίσεις που αξιολογήθηκαν ως σχετιζόμενες με το φάρμακο της μελέτης αναφέρονταν πιο συχνά σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή με φενφλουραμίνη απ’ ό,τι με το εικονικό φάρμακο, ποσοστό 6,1% των ασθενών που ακολούθησαν αγωγή με φενφλουραμίνη σε σύγκριση με ποσοστό 1,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Ο μέσος αριθμός ημερών έως την έναρξη των συμβάντων επιληπτικών κρίσεων στην κλινική μελέτη φάσης 3 του LGS μετά την έναρξη της θεραπείας ήταν 44,4 ημέρες στις συνδυασμένες ομάδες φενφλουραμίνης και 36,6 ημέρες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου
Αξιολόγηση του κινδύνου μέσω υπερηχοκαρδιογραφήματος
Η Βαλβιδική Καρδιακή Νόσος και η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση αξιολογήθηκαν μέσω υπερηχοκαρδιογραφήματος στις κλινικές μελέτες για το σύνδρομο Dravet και το σύνδρομο Lennox-Gastaut. Δεν υπήρχαν ασθενείς που να εκδήλωσαν Βαλβιδική Καρδιακή Νόσο ή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση στις ολοκληρωμένες κλινικές μελέτες και για τις δύο ενδείξεις. Το ποσοστό του ίχνους και της ήπιας παλινδρόμησης της μιτροειδούς βαλβίδας και το ίχνος παλινδρόμησης της αορτικής βαλβίδας από τη δεξαμενή των διπλά τυφλών κλινικών μελετών για το σύνδρομο DS και το σύνδρομο LGS παρατίθενται ακολούθως. Αυτά ορίζονται ως μη παθολογικά ευρήματα από τις κατευθυντήριες οδηγίες των ESC/EACTS. Στις περιπτώσεις κατά τις οποίες παρατηρήθηκε ίχνος παλινδρόμησης της μιτροειδούς ή της αορτικής βαλβίδας, τα αποτελέσματα ήταν συχνά παροδικά.
-
Ίχνος παλινδρόμησης της μιτροειδούς βαλβίδας:
-
Συνδυασμένη ομάδα φενφλουραμίνης: 18,6% (77/414)
-
Εικονικό φάρμακο: 13,9% (32/230)
-
-
Ήπια παλινδρόμηση της μιτροειδούς βαλβίδας:
-
Συνδυασμένη ομάδα φενφλουραμίνης: 0,7% (3/414)
-
Εικονικό φάρμακο: 0% (0/230)
-
-
Ίχνος παλινδρόμησης της αορτικής βαλβίδας:
-
Συνδυασμένη ομάδα φενφλουραμίνης: 2,4% (10/414)
-
Εικονικό φάρμακο: 0,9% (2/230)
-
Ωστόσο, αναφέρθηκε πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και Βαλβιδική Καρδιακή Νόσος, η οποία σχετίζεται με τη φενφλουραμίνη, για το σύνδρομο Dravet και το σύνδρομο Lennox-Gestaut.
Αναφέρθηκε υποχώρηση της πνευμονικής αρτηριακής πίεσης μετά τη διακοπή της φενφλουραμίνης σε τουλάχιστον μία περίπτωση (βλ. παράγραφο 4.4).
Λήθαργος, υπνηλία και κόπωση (ομαδοποίηση κόπωσης/αδυναμίας /αδιαθεσίας/μειωμένης δραστηριότητας)
Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με σύνδρομο Dravet, αναφέρθηκε συχνά λήθαργος σε ποσοστό 9,7% και αναφέρθηκαν πολύ συχνά υπνηλία και κόπωση στο 13,9% και 19%, αντίστοιχα στις ομάδες θεραπείας με φενφλουραμίνη συνδυαστικά. Στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη του συνδρόμου Lennox-Gastaut, αναφέρθηκε συχνά λήθαργος στο 4,5% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με φενφλουραμίνη. Κόπωση και υπνηλία αναφέρθηκαν πολύ συχνά στο 16,2% και στο 16,2% των ασθενών, αντίστοιχα. Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών του λήθαργου, της υπνηλίας και της κόπωσης/αδυναμίας αναφέρθηκε τις πρώτες 2 εβδομάδες θεραπείας με φενφλουραμίνη και ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας. Η διακοπή λόγω λήθαργου, υπνηλίας και κόπωσης/αδυναμίας ήταν σπάνια και, στις περισσότερες περιπτώσεις, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες απέδραμαν ή βελτιώθηκαν με συνεχή θεραπεία. Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες του συνδρόμου Dravet, το 0,5% και το 1,4% των ασθενών στις ομάδες θεραπείας με φενφλουραμίνη συνδυαστικά διέκοψαν λόγω λήθαργου και υπνηλίας, αντίστοιχα. Στη μελέτη 4 του LGS, το 1,5% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με φενφλουραμίνη διέκοψαν λόγω υπνηλίας.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη φάσης 3 του LGS σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες, η διάρροια (13,1%) και ο έμετος (10,6%) παρατηρήθηκαν πιο συχνά στις συνδυασμένες ομάδες φενφλουραμίνης απ’ ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (4,1% και 6,1%, αντίστοιχα) κατά τη διάρκεια των περιόδων τιτλοποίησης και συντήρησης 14 εβδομάδων. Στη μελέτη 4, ο μέσος χρόνος έως την έναρξη της διάρροιας στις συνδυασμένες ομάδες φενφλουραμίνης ήταν 25,4 ημέρες, έναντι 46,0 ημερών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ενώ ο μέσος χρόνος έως την έναρξη του έμετου στις συνδυασμένες ομάδες φενφλουραμίνης ήταν 36,7 ημέρες, έναντι 38,2 ημερών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη του LGS κατά τη διάρκεια της μελέτης ανοιχτού σχεδιασμού, η διάρροια και η δυσκοιλιότητα παρατηρήθηκαν πιο συχνά στις ομάδες υψηλότερης δόσης. Ο μέσος χρόνος έως την έναρξη της διάρροιας ήταν 215,7 ημέρες, 95,2 ημέρες και 79,6 ημέρες στις ομάδες μέσης ημερήσιας δόσης των >0 - <0,4 mg/kg/ημέρα, 0,4 - <0,6 mg/kg/ημέρα και ≥0,6 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα, ενώ ο μέσος χρόνος έως την έναρξη της δυσκοιλιότητας ήταν 113,0 ημέρες, 173,7 ημέρες και 140,1 ημέρες στις ομάδες μέσης ημερήσιας δόσης των >0 - <0,4 mg/kg/ημέρα,
0,4 - <0,6 mg/kg/ημέρα και ≥0,6 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα.
Όλα τα συμβάντα που αναφέρθηκαν για διάρροια και δυσκοιλιότητα ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Έχουν αναφερθεί μόνο περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τις κλινικές επιδράσεις και τη διαχείριση της υπερδοσολογίας της φενφλουραμίνης. Διέγερση, νωθρότητα, σύγχυση, εξάψεις, τρόμος (ή ρίγος), πυρετός, εφίδρωση, κοιλιακό άλγος, υπεραερισμός και μη-αντιδραστική μυδρίαση αναφέρθηκαν για δόσεις φενφλουραμίνης πολύ μεγαλύτερες από εκείνες που συμπεριλήφθηκαν στο πρόγραμμα κλινικών μελετών.
Οι ζωτικές λειτουργίες θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να χορηγείται υποστηρικτική θεραπεία στην περίπτωση εκδήλωσης σπασμών, αρρυθμιών ή αναπνευστικής δυσχέρειας.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - FINTEPLA 2,2MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά. Κωδικός ATC: N03AX26 Μηχανισμός δράσης
Η φενφλουραμίνη είναι ένας παράγοντας έκλυσης σεροτονίνης και, ως εκ τούτου, διεγείρει πολλαπλούς υποτύπους 5-HT υποδοχέων μέσω της έκλυσης σεροτονίνης. Η φενφλουραμίνη μπορεί να μειώσει τις επιληπτικές κρίσεις δρώντας ως αγωνιστής επί συγκεκριμένων υποδοχέων σεροτονίνης στον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων 5-ΗΤ1D, 5-HT2A και 5-HT2C, καθώς και δρώντας στον υποδοχέα sigma-1. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της φενφλουραμίνης στο σύνδρομο Dravet και στο σύνδρομο Lennox-Gastaut δεν είναι γνωστός.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Σύνδρομο Dravet
Παιδιά και νεαροί ενήλικες με σύνδρομο Dravet
Η αποτελεσματικότητα της φενφλουραμίνης σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες με σύνδρομο Dravet αξιολογήθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες (1501, 1502, 1504).
Η Μελέτη 1 (n=119) και η Μελέτη 3 (n=143) είναι οι προοπτικές, συγχωνευμένες αναλύσεις των πρώτων 119 ενταγμένων ασθενών (Μελέτη 1) και των υπόλοιπων μετέπειτα ενταγμένων 143 ασθενών (Μελέτη 3) από 2 πανομοιότυπες διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες ZX008-1501 και ZX008-1502. Η κλινική μελέτη 1501 και η κλινική μελέτη 1502 διεξήχθηκαν παράλληλα και ο σχεδιασμός τους ήταν πανομοιότυπος: 3 σκέλη, πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, οι οποίες αποτελούνται από περίοδο αναφοράς 6 εβδομάδων, ακολουθούμενη από περίοδο τιτλοποίησης της δόσης διάρκειας 2 εβδομάδων και περίοδο συντήρησης 12 εβδομάδων. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας ανήλθε σε 14 εβδομάδες. Ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν ταυτόχρονα αγωγή με στιριπεντόλη δεν εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες. Οι επιλέξιμοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1:1 προκειμένου να λάβουν τη μία από τις δύο δόσεις φενφλουραμίνης (0,7 mg/kg/ημέρα ή
0,2 mg/kg/ημέρα, μέγιστη δόση 26 mg/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο. Ο μέσος όρος (τυπική απόκλιση) ηλικίας των ασθενών που συμμετείχαν ήταν τα 9,0 (4,7) έτη στη Μελέτη 1 και τα 9,3 (4,7) έτη στη Μελέτη 3, με ηλικιακό εύρος από 2 έως 18 έτη. Στην πλειοψηφία τους οι ασθενείς ήταν ≥6 ετών (73,9% στη Μελέτη 1 και 74,6% στη Μελέτη 3). Όλοι οι συμμετέχοντες ασθενείς δεν ελέγχονταν επαρκώς με τουλάχιστον ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο, με ή χωρίς διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου ή/και κετογονική δίαιτα, ενώ τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα συγχορηγούμενα αντι-επιληπτικά φάρμακα (≥25% συνολικά) ήταν το βαλπροϊκό οξύ, η κλοβαζάμη, η τοπιραμάτη και η λεβετιρακετάμη.
Πίνακας 4: Σύνδρομο Dravet: Μελέτη 1 και Μελέτη 3: αποτελέσματα πρωτευόντων και επιλεγμένων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων δραστικότητας κατά την περίοδο συντήρησης
| Μελέτη 1 | Μελέτη 3 | |||||
| Εικονικ | Φενφλουραμ | Φενφλουραμ | Εικονι | Φενφλουραμ | Φενφλουραμ | |
| ό | ίνη | ίνη | κό | ίνη | ίνη | |
| φάρμακ | 0,2 mg/kg/ | 0,7 mg/kg/ | φάρμα | 0,2 mg/kg/ | 0,7 mg/kg/ | |
| ο | ημέρα | ημέρα | κο | ημέρα | ημέρα | |
| Συχνότητα επιληπτικών κρίσεων με ακούσιους μυϊκούς σπασμούς κατά την περίοδο συντήρησης | ||||||
| Μελέτη 1 | Μελέτη 3 | |||||
| Εικονικ ό φάρμακ ο | Φενφλουραμ ίνη0,2 mg/kg/ ημέρα | Φενφλουραμ ίνη0,7 mg/kg/ ημέρα | Εικονι κό φάρμα κο | Φενφλουραμ ίνη0,2 mg/kg/ ημέρα | Φενφλουραμ ίνη0,7 mg/kg/ ημέρα | |
| Συχνότητα | 40 | 39 | 40 | 48 | 46 | 48* |
| επιληπτικών | 31,4 | 17,5 | 21,2 | 12,7 | 18,0 | 13,0 |
| κρίσεων με | (3,3, | (4,8, 623,5) | (4,9, 127,0) | (4,0, | (4,0, 1.464,0) | (2,7, 2.700,7) |
| ακούσιους | 147,3) | 229,3) | ||||
| μυϊκούς σπασμούς | ||||||
| κατά την έναρξη, | ||||||
| Ν, Διάμεση τιμή | ||||||
| (ανά 28 ημέρες) | ||||||
| (ελάχ., μέγ.) | ||||||
| Συχνότητα | 39 | 39 | 40 | 48 | 46 | 48 |
| επιληπτικών | 25,7 | 17,1 | 4,9 | 10,6 | 7,6 | 3,2 |
| κρίσεων με | (3,6, | (0,0, 194,3) | (0, 105,5) | (1,0, | (0,0, 2.006,8) | (0,0, 3.651,7) |
| ακούσιους | 204,7) | 139,0) | ||||
| μυϊκούς σπασμούς | ||||||
| στο τέλος της | ||||||
| περιόδου | ||||||
| συντήρησης. | ||||||
| Ν, Διάμεση τιμή | ||||||
| (ελάχ., μέγ.) | ||||||
| Μείωση της | - | 36,7% | 67,3% | - | 49,3% | 65,7% |
| μέσης μηνιαίας | p=0,016 | p<0,001 | p< 0,0001 | p< 0,0001 | ||
| προσαρμοσμένης | ||||||
| στην τιμή | ||||||
| αναφοράς | ||||||
| συχνότητας | ||||||
| επιληπτικών | ||||||
| κρίσεων με | ||||||
| ακούσιους | ||||||
| μυϊκούς σπασμούς | ||||||
| συγκριτικά με το | ||||||
| εικονικό φάρμακο | ||||||
| Ποσοστιαία (%) μείωση επιληπτικών κρίσεων με ακούσιους μυϊκούς σπασμούς κατά την Περίοδο συντήρησης | ||||||
| Αριθμός (%) | 4 | 17 (43,6%) | 29 (72,5%) | 4 | 21 (45,7%) | 33 (68,8%) |
| ασθενών με ≥50% | (10,3%) | ES1=33,3% | ES=62,2% | (8,3%) | ES=37,3% | ES=60,4% |
| μείωση των | RR2: 4,25 | RR: 7,07 | RR: 5,48 | RR: 8,25 | ||
| μηνιαίων | ||||||
| επιληπτικών | ||||||
| κρίσεων με | ||||||
| ακούσιους | ||||||
| μυϊκούς σπασμούς | ||||||
| – μεταβολή από | ||||||
| την τιμή | ||||||
| αναφοράς | ||||||
| Αριθμός (%) ασθε | 2 (5.1%) | 10 (25,6%) | 21 (52,5%) | 2 | 9 (19,6%) | 23 (47,9%) |
| νών με ≥75% | ES=20,5% | ES=47,4% | (4,2%) | ES=15,4% | ES=43,7% | |
| μείωση των | RR: 5,00 | RR: 10,24 | RR: 4,70 | RR: 11,50 | ||
| μηνιαίων | ||||||
| επιληπτικών | ||||||
| κρίσεων με | ||||||
| ακούσιους | ||||||
| μυϊκούς σπασμούς | ||||||
| – μεταβολή από | ||||||
| την τιμή | ||||||
| αναφοράς | ||||||
| Μελέτη 1 | Μελέτη 3 | |||||
| Εικονικ ό φάρμακ ο | Φενφλουραμ ίνη0,2 mg/kg/ ημέρα | Φενφλουραμ ίνη0,7 mg/kg/ ημέρα | Εικονι κό φάρμα κο | Φενφλουραμ ίνη0,2 mg/kg/ ημέρα | Φενφλουραμ ίνη0,7 mg/kg/ ημέρα | |
| Αριθμός | 0 (0%) | 6 (15,4%) | 6 (15,0%) | 0 (0%) | 1 (2,2%) | 10 (20,8%) |
| (%) ασθενών με | ES=15,4% | ES=15,0% | ||||
| ≥100% μείωση | ||||||
| των μηνιαίων | ||||||
| επιληπτικών | ||||||
| κρίσεων με | ||||||
| ακούσιους | ||||||
| μυϊκούς σπασμούς | ||||||
| – μεταβολή από | ||||||
| την τιμή | ||||||
| αναφοράς | ||||||
| Μέγιστο διάστημα χωρίς επιληπτική κρίση κατά την Περίοδο τιτλοποίησης + συντήρησης | ||||||
| Μέγιστο | 9,5 ημέρ | 15,0 ημέρες | 25,0 ημέρες | 10,0 | 18,5 ημέρες | 30 ημέρες |
| διάστημα χωρίς | ες | p=0,035 | p<0,001 | ημέρες | p=0,0002 | p<0,0001 |
| επιληπτική κρίση | ||||||
| (διάμεση τιμή) | ||||||
1 Μέγεθος της επίδρασης (ES) (Διαφορά κινδύνου) υπολογιζόμενη ως αναλογία ενεργού ουσίας-εικονικού φαρμάκου, 2 RR: Σχετικός κίνδυνος
*49 ασθενείς εντάχθηκαν και μόλις στους 48 χορηγήθηκε θεραπεία
Η Μελέτη 2 (παλαιότερα γνωστή ως Μελέτη 1504) (N=87) ήταν μια κλινική μελέτη δύο σκελών, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, η οποία συμπεριέλαβε περίοδο αναφοράς 6 εβδομάδων, ακολουθούμενη από περίοδο τιτλοποίησης της δόσης διάρκειας 3 εβδομάδων και περίοδο συντήρησης 12 εβδομάδων. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας ανήλθε σε 15 εβδομάδες. Οι επιλέξιμοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 προκειμένου να τους χορηγηθεί δόση 0,4 mg/kg/ημέρα φενφλουραμίνης (με μέγιστη δόση τα 17 mg/ημέρα) ή εικονικό φάρμακο ως συμπληρωματική θεραπεία στη συνήθη σταθερή αγωγή τους με στιριπεντόλη (συν κλοβαζάμη ή/και βαλπροϊκό οξύ) και ενδεχομένως άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Ο μέσος όρος (τυπική απόκλιση) ηλικίας των ασθενών που συμμετείχαν στη Μελέτη 2 ήταν τα 9,1 (4,80) χρόνια, με ηλικιακό εύρος από 2 έως 19 έτη. Στην πλειοψηφία τους οι ασθενείς ήταν ≥6 ετών (72,4%) και στη μειοψηφία τους <6 ετών (27,6%), άνδρες (57,5%) και, όπου αναφέρεται, λευκοί (59,8%). Όλοι οι συμμετέχοντες ασθενείς δεν ελέγχονταν επαρκώς με τουλάχιστον ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο, συμπεριλαμβανομένης της στιριπεντόλης, με ή χωρίς διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου ή/και κετογονική δίαιτα. Η μέση αρχική συχνότητα εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων ανά 28 μέρες ήταν 10,7 και 14,0 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και της φενφλουραμίνης με χορηγούμενη δόση 0,4 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα.
Πίνακας 5: Σύνδρομο Dravet: Μελέτη 2 (παλαιότερα γνωστή ως Μελέτη ZX008-1504): αποτελέσματα πρωτευόντων και επιλεγμένων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων δραστικότητας κατά την περίοδο συντήρησης
| Μελέτη 2 | ||
| Εικονικό φάρμακο + στιριπεντόλη | Φενφλουραμίνη 0,4 mg/kg/ημέρα + στιριπεντόλη | |
| Συχνότητα επιληπτικών κρίσεων με ακούσιους μυϊκούς σπασμούς κατά την περίοδο συντήρησης | ||
| Ν Τιμή αναφοράς. Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.) | 4410,7(2,7, 162,7) | 4314,3(2,7, 213,3) |
| N Στο τέλος της περιόδου συντήρησης. Διάμεση τιμή (ελάχ., μέγ.) | 4411,4(0,7, 169,3) | 423,9(0,0, 518,0) |
| Μείωση της μέσης μηνιαίας προσαρμοσμένης στην τιμή αναφοράς συχνότητας επιληπτικών κρίσεων με ακούσιους μυϊκούς σπασμούς συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο | - | 54,9 % p<0,001 |
| Ποσοστιαία (%) μείωση επιληπτικών κρίσεων με ακούσιους μυϊκούς σπασμούς κατά την Περίοδο συντήρησης | ||
| Αριθμός (%) ασθενών με ≥50% μείωση των μηνιαίων επιληπτικών κρίσεων με ακούσιους μυϊκούς σπασμούς– μεταβολή από την τιμή αναφοράς | 4 (9,1%) | 23 (54,8%) ES1=45,7RR2: 6,02 |
| Αριθμός (%) ασθενών με ≥75% μείωση των μηνιαίων επιληπτικών κρίσεων με ακούσιους μυϊκούς σπασμούς – μεταβολή από την τιμή αναφοράς | 2 (4,5%) | 17 (40,5%) ES=36,0% RR: 8,90 |
| Αριθμός (%) ασθενών με ≥100% μείωση των μηνιαίων επιληπτικών κρίσεων με ακούσιους μυϊκούς σπασμούς – μεταβολή από την τιμή αναφοράς | 0 (0%) | 2 (4,8%) ES=4,8% |
| Μέγιστο διάστημα χωρίς επιληπτική κρίση κατά την Περίοδο τιτλοποίησης + συντήρησης | ||
| Μέγιστο διάστημα χωρίς επιληπτική κρίση (διάμεση τιμή) | 13,0 ημέρες | 22,0 ημέρες p=0,004 |
1 Μέγεθος της επίδρασης (ES) (Διαφορά κινδύνου) υπολογιζόμενη ως αναλογία ενεργού ουσίας-εικονικού φαρμάκου, 2 RR: Σχετικός κίνδυνος
Ενήλικες
Δεδομένου ότι ο πληθυσμός με σύνδρομο Dravet που συμμετείχε τόσο στη Μελέτη 1, στη Μελέτη 2 όσο και στη Μελέτη 3 αποτελείτο κυρίως από παιδιατρικούς ασθενείς, και μόνον 11 ενήλικες ασθενείς ηλικίας 18-19 ετών (3,2%), τα στοιχεία που συγκεντρώθηκαν σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά της φενφλουραμίνης στον ενήλικο πληθυσμό με σύνδρομο Dravet είναι περιορισμένα.
Δεδομένα από κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης
Οι ασθενείς με σύνδρομο Dravet που συμμετείχαν στη Μελέτη 1, στη Μελέτη 2 και στη Μελέτη 3 θα μπορούσαν να συμμετάσχουν σε μια ανοικτής επισήμανσης κλινική μελέτη επέκτασης (Μελέτη 5). Ο πρωτεύων στόχος της κλινικής μελέτης επέκτασης ανοικτής επισήμανσης (OLE) ήταν η μακροχρόνια ασφάλεια της φενφλουραμίνης σε δόσεις των 0,2 έως 0,7 mg/kg/ημέρα, όπου η δόση της φενφλουραμίνης θα μπορούσε να τιτλοποιηθεί για βελτιστοποίηση της θεραπείας. Αναφέρονται δεδομένα για 374 ασθενείς που συμμετείχαν στην κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης και έλαβαν φενφλουραμίνη για έως και 3 έτη (διάμεση περίοδος θεραπείας: 824 ημέρες, εύρος: 7-1280).
Παρατηρήθηκε διάμεση ποσοστιαία μεταβολή από την τιμή έναρξης στη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων με ακούσιους μυϊκούς σπασμούς (CSF) κατά τη διάρκεια της συνολικής Περιόδου θεραπείας OLE της τάξης του -66,81% (p <0,001). Από τους 375 συμμετέχοντες στην κλινική μελέτη, το 12,8%
διέκοψαν τη μελέτη λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, το 2,9% λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων, το 5,3% κατόπιν αιτήματος του γιατρού ή της οικογένειας.
Σύνδρομο Lennox-Gastaut
Παιδιά και ενήλικες με σύνδρομο Lennox-Gastaut
Η αποτελεσματικότητα της φενφλουραμίνης για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων που συνδέονται με το σύνδρομο Lennox-Gastaut σε ασθενείς ηλικίας 2 έως 35 ετών αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη (Μέρος 1 Μελέτης 4). Το Μέρος 1 περιλαμβάνει 2 ανεξάρτητα αναλυμένες κοόρτες, την Κοόρτη A κα την Κοόρτη B. Η Κοόρτη Α είναι η κύρια κοόρτη ανάλυσης και περιλαμβάνει ασθενείς από τη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη και την Αυστραλία και η Κοόρτη Β περιλαμβάνει ασθενείς από την Ιαπωνία.
Κοόρτη Α Μέρους 1 Μελέτης 4
Η Κοόρτη Α του Μέρους 1 της Μελέτης 4 συνέκρινε μια δόση φενφλουραμίνης των 0,7 mg/kg/ημέρα (N=87) και 0,2 mg/kg/ημέρα (N=89) (έως μέγιστη δόση 26 mg/ ημέρα) με εικονικό φάρμακο (N=87). Οι ασθενείς είχαν διαγνωστεί με σύνδρομο Lennox-Gastaut και δεν ελέγχονταν επαρκώς με τουλάχιστον ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο, με ή χωρίς διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου ή/και κετογονική δίαιτα. Η μελέτη περιλάμβανε μια περίοδο αναφοράς 4 εβδομάδων, κατά τη διάρκεια της οποίας οι ασθενείς έπρεπε να έχουν τουλάχιστον 8 επιληπτικές κρίσεις με πτώση, ενώ λάμβαναν σταθερή αντιεπιληπτική φαρμακευτική θεραπεία. Οι επιληπτικές κρίσεις με πτώση περιλάμβαναν: γενικευμένες τονικοκλονικές, δευτεροπαθώς γενικευμένες τονικοκλονικές, τονικές, ατονικές ή τονικές-ατονικές κρίσεις που επιβεβαιώθηκε ότι κατέληγαν σε πτώσεις. Μετά την περίοδο αναφοράς ακολούθησε τυχαιοποίηση σε περίοδο τιτλοποίησης 2 εβδομάδων και επακόλουθη περίοδος συντήρησης 12 εβδομάδων, κατά τις οποίες η δόση της φενφλουραμίνης παρέμεινε σταθερή.
Στο Μέρος 1 της Μελέτης 4, το 99% των ασθενών ελάμβαναν μεταξύ 1 και 4 συγχορηγούμενων αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα συγχορηγούμενα αντιεπιληπτικά φάρμακα (σε τουλάχιστον 25% των ασθενών) ήταν η κλοβαζάμη (45,2%), η λαμοτριγίνη (33,5%) και το βαλπροϊκό οξύ (55,9%).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στο μέρος 1 της μελέτης 4 ήταν η ποσοστιαία μεταβολή σε σχέση με την τιμή αναφοράς στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων με πτώση ανά 28 ημέρες κατά τη διάρκεια των συνδυασμένων περιόδων τιτλοποίησης και συντήρησης 14 εβδομάδων (δηλαδή, κατά την περίοδο θεραπείας) στην ομάδα της φενφλουραμίνης
0,7 mg/kg/ημέρα σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικα σημεία συμπεριλάμβαναν την αναλογία ασθενών που επιτυγχάνουν ≥50% μείωση σε σχέση με την τιμή αναφοράς στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων με πτώση ανά 28 ημέρες για την ομάδα φενφλουραμίνης 0,7 mg/kg/ημέρα σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και την αναλογία ασθενών που επιτυγχάνουν βελτίωση (ελάχιστη, μεγάλη ή πολύ μεγάλη βελτίωση) στην κλίμακα Γενικής Εντύπωσης Βελτίωσης Κλινικής Κατάστασης (CGI-I), όπως αξιολογείται από τον Κύριο Ερευνητή για την ομάδα φενφλουραμίνης 0,7 mg/kg/ημέρα σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Στο Μέρος 1 της Μελέτης 4, η διάμεση ποσοστιαία μεταβολή σε σχέση με την τιμή αναφοράς (μείωση) της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων με πτώση ανά 28 ημέρες ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για την ομάδα της φενφλουραμίνης 0,7 mg/kg/ημέρα σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (Πίνακας 6). Παρατηρήθηκε μείωση των επιληπτικών κρίσεων με πτώση εντός 2 εβδομάδων από την έναρξη θεραπείας με φενφλουραμίνη και η επίδραση παρέμεινε σταθερή κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 14 εβδομάδων.
Μεταξύ των ασθενών με ≥124 επιληπτικές κρίσεις με πτώση ανά 28 ημέρες κατά την περίοδο αναφοράς, η μείωση της DSF ήταν -19,98%, -7,37%, -11,21% για ασθενείς στην ομάδα φενφλουραμίνης των 0,7 mg/kg/ημέρα, των 0,2 mg/kg/ημέρα και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.
Πίνακας 6: Σύνδρομο Lennox-Gastaut: Κοόρτη Α Μέρους 1 Μελέτης 4 πρωτευόντων και επιλεγμένων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων δραστικότητας κατά την περίοδο συντήρησης
| Κοόρτη Α Μέρους 1 Μελέτης 4 | ||
| Εικονικό φάρμακο (N = 87) | Φενφλουραμίνη 0,7 mg/kg/ημέρα(N = 87) | |
| Ποσοστιαία μεταβολή της DSF από την BL κατά τη διάρκεια της M | ||
| Συνοπτικά στατιστικά στοιχεία της DSF α | ||
| Διάμεση τιμή στην BL | 53,00 | 82,00 |
| Διάμεση τιμή κατά τη διάρκεια της M | 47,33 | 55,73 |
| Διάμεση ποσοστιαία μεταβολή από την BL κατά τη διάρκεια της M | -7,28 | -27,16 |
| Μη παραμετρικό μοντέλο β | ||
| Τιμή p για τη σύγκριση με το εικονικό φάρμακο | — | 0,0018 |
| Εκτίμηση κατά HL για τη διάμεση διαφορά (A-P) | ||
| Εκτίμηση (Std Err) | — | -20 (5,795) |
| 95% CI | — | -31,61, -8,89 |
| Ποσοστό ασθενών με ≥ 50% μείωση της DSF από την BL (50% ποσοστό ανταποκρινόμενων) κατά τη διάρκεια της M | ||
| ≥ 50% μείωση της DSF, n (%) | 11 (12,6) | 27 (31,4) |
| Τιμή p για σύγκριση με το εικονικό φάρμακο γ | 0,0044 | |
| Ποσοστό ασθενών με βελτίωση δ στη βαθμολογία του ερευνητή στην κλίμακα CGI-I στο τέλος της M | ||
| Ασθενείς με βαθμολογία 1, 2 ή 3, n (%) | 27 (33,8) | 39 (48,8) |
| Τιμή p έναντι του εικονικού φαρμάκου ε | 0,0567 | |
ANCOVA = ανάλυση συνδιακύμανσης, A-P = ομάδα δραστικού φαρμάκου-ομάδα εικονικού φαρμάκου, BL = περίοδος αναφοράς, CGI I = Γενική Εντύπωση Βελτίωσης Κλινικής Κατάστασης, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, DSF = συχνότητα επιληπτικών κρίσεων με πτώση ανά 28 ημέρες, HL = Hodges-Lehmann, Std Err = τυπικό σφάλμα, T+M = Περίοδοι τιτλοποίησης και συντήρησης
-
Οι τιμές BL, T+M και ποσοστιαίας μεταβολής από την BL στην M για τη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων ανά 28 ημέρες παρουσιάζονται στην αρχική κλίμακα.
-
Τα αποτελέσματα βασίζονται σε μη παραμετρικό μοντέλο ANCOVA με ομάδα θεραπείας (3 επίπεδα) και διαστρωμάτωση βάρους (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) ως παράγοντες, βαθμό συχνότητας επιληπτικών κρίσεων στην BL ως συμμεταβλητή και βαθμό ποσοστιαίας μεταβολής της συχνότητας επιληπτικών κρίσεων από την BL κατά τη διάρκεια θεραπείας (M) ως ανταπόκριση
-
Βασίζεται σε μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης που περιλάμβανε μια κατηγορική μεταβλητή ανταπόκρισης (επίτευξη μείωσης ποσοστιαίων μονάδων, ναι ή όχι), διαστρωμάτωση ομάδων βάρους (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) και DSF αναφοράς ως συμμεταβλητή.
-
Ελάχιστη, μεγάλη ή πολύ μεγάλη βελτίωση
-
Βασίζεται στη μελέτη Cochran-Mantel-Haenszel η οποία συγκρίνει τη θεραπεία με δραστικό φάρμακο έναντι του εικονικού φαρμάκου, μετά την προσαρμογή για τη διαστρωμάτωση βάρους
Η διάμεση ποσοστιαία μείωση της συχνότητας επιληπτικών κρίσεων με πτώση ανά 28 ημέρες σε σχέση με την τιμή αναφοράς για τη χαμηλότερη δόση φενφλουραμίνης (0,2 mg/kg/ημέρα) κατά τη διάρκεια της Περιόδου Συντήρησης δεν πέτυχε στατιστική σημαντικότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Διάμεση μεταβολή μεταξύ της ομάδας ασθενών 0,2 και του εικονικού φαρμάκου σε % μεταβολής κατά τη διάρκεια της Περιόδου Συντήρησης σε σχέση με την τιμή αναφοράς -11,48 [95% CI -26,61, 3,31]).
Ο τύπος επιληπτικής κρίσης με τη μεγαλύτερη διάμεση ποσοστιαία μεταβολή σε σχέση με την τιμή αναφοράς στην ομάδα της φενφλουραμίνης 0,7 mg/kg/ημέρα σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν οι γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις (-45,7% για τη φενφλουραμίνη
0,7 mg/kg/ημέρα [n=38] έναντι 3,7% για το εικονικό φάρμακο [n=38]).
Κοόρτη Β Μέρους 1 Μελέτης 4
Η παρούσα κλινική μελέτη συνέκρινε μια δόση φενφλουραμίνης των 0,7 mg/kg/ημέρα (N=11) και 0,2 mg/kg/ημέρα (N=11) (έως μέγιστη δόση 26 mg/ ημέρα) με εικονικό φάρμακο (Ν=11).
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της κλινικής μελέτης αξιολογήθηκε μόνον από τα δεδομένα της Κοόρτης Α του Μέρους 1, λόγω του μικρού μεγέθους της Κοόρτης Β.
Τα αποτελέσματα από την Κοόρτη Β υποστηρίζουν το κλινικό όφελος της φενφλουραμίνης που αναφέρεται για την Κοόρτη Α για τη συμπληρωματική θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων με πτώση σε σχέση με το LGS σε Ιάπωνες ασθενείς.
Πίνακας 7: Σύνδρομο Lennox-Gastaut: Κοόρτη Β Μέρους 1 Μελέτης 4 πρωτευόντων και επιλεγμένων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων δραστικότητας κατά την περίοδο συντήρησης
| Κοόρτη Β Μέρους 1 Μελέτης 4 | ||
| Εικονικό φάρμακο (N = 11) | Φενφλουραμίνη 0,7 mg/kg/ημέρα(N = 11) | |
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Ποσοστιαία μεταβολή της DSF από την BL κατά τη διάρκεια της M | ||
| Συνοπτικά στατιστικά στοιχεία της DSF α | ||
| Διάμεση τιμή στην BL | 53,00 | 58,00 |
| Διάμεση τιμή κατά τη διάρκεια της M | 51,90 | 31,86 |
| Διάμεση ποσοστιαία μεταβολή από την BL κατά τη διάρκεια της M | -18,18 | -45,07 |
| Εκτίμηση κατά HL για τη διάμεση διαφορά (A-P) | ||
| Εκτίμηση (Std Err) | -25,54 (17,000) | |
| ΔΕ 95% | (-57,57, 9,07) | |
| Βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο: Ποσοστό ασθενών με ≥ 50% μείωση της DSF από την BL (50% ποσοστό ανταποκρινόμενων) κατά τη διάρκεια της M | ||
| ≥ 50% μείωση της DSF, n (%) | 1 (9,1%) | 4 (36,4%) |
ANCOVA = ανάλυση συνδιακύμανσης, A-P = ομάδα δραστικού φαρμάκου-ομάδα εικονικού φαρμάκου, BL = περίοδος αναφοράς, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, DSF = συχνότητα επιληπτικών κρίσεων με πτώση ανά 28 ημέρες, HL = Hodges-
Lehmann, Std Err = τυπικό σφάλμα, M = Περίοδος συντήρησης
α Οι τιμές BL, M και ποσοστιαίας μεταβολής από την BL στην M για τη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων ανά 28 ημέρες παρουσιάζονται στην αρχική κλίμακα.
Δεδομένα από κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης
Οι ασθενείς με Lennox-Gastaut που ολοκλήρωσαν το Μέρος 1 της Μελέτης 4 (ZX008-1601) θα μπορούσαν να συμμετάσχουν στο Μέρος 2, μια κλινικής μελέτης επέκτασης ανοικτής επισήμανσης, 53 εβδομάδων, ευέλικτης δόσης. Ο πρωτεύων στόχος του Μέρους 2 της Μελέτης 4 ήταν η αξιολόγηση της μακροχρόνιας ασφάλειας και ανοχής της φενφλουραμίνης σε δόσεις 0,2 mg/kg/ημέρα έως 0,7 mg/kg/ημέρα. 279 ασθενείς εντάχθηκαν στη κλινική μελέτη επέκτασης ανοικτής επισήμανσης, έλαβαν φενφλουραμίνη 0,2 mg/kg/ημέρα για 1 μήνα και στη συνέχεια η δόση τιτλοποιήθηκε για βελτιστοποίηση της θεραπείας. Τα δεδομένα ασφάλειας από τη φάση ανοικτής επισήμανσης της Μελέτης 4 συνάδουν με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της φενφλουραμίνης.
Μεταξύ των 177 ασθενών με LGS που έλαβαν θεραπεία με φενφλουραμίνη για ≥12 μήνες, 24,3% έλαβαν μια μέση ημερήσια δόση φενφλουραμίνης >0 έως <0,4 mg/kg/ημέρα, 45,2% είχαν λάβει μια μέση ημερήσια δόση φενφλουραμίνης 0,4 έως <0,6 mg/kg/ημέρα και 30,5% έλαβαν μια μέση ημερήσια δόση φενφλουραμίνης ≥0,6 mg/kg/ημέρα.
Ο πιο συχνός λόγος διακοπής κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης επέκτασης ανοικτής επισήμανσης ήταν η έλλειψη αποτελεσματικότητας (58 [20,8%]), ανεπιθύμητο συμβάν (15 [5,4%])
και απόσυρση του/της ασθενούς (17 [6,1%]).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Fintepla σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με σύνδρομο Dravet (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Φαρμακοκινητική
Η φαρμακοκινητική της φενφλουραμίνης και της νορφενφλουραμίνης μελετήθηκαν σε υγιή άτομα, σε παιδιατρικούς ασθενείς με σύνδρομο Dravet και σε παιδιατρικούς και ενήλικους ασθενείς με σύνδρομο Lennox-Gastaut.
Απορρόφηση
Η φενφλουραμίνη έχει χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Tmax) που κυμαίνεται από 3 έως 5 ώρες σε σταθερή κατάσταση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της φενφλουραμίνης είναι περίπου 68%-83%. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση της τροφής στη φαρμακοκινητική της φενφλουραμίνης ή της νορφενφλουραμίνης.
Σε υγιείς εθελοντές, η Cmax φενφλουραμίνης επιτυγχάνεται ~3 ώρες μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης από του στόματος και ανέρχεται σε 28,6 ng/ml μετά από δόση 0,35 mg/kg και σε 59,3 ng/ml μετά από δόση 0,7 mg/kg φενφλουραμίνης. Η AUCinf ανέρχεται σε 673 ng × h/ml και σε 1660 ng × h/ml μετά από δόσεις 0,35 mg/kg και 0,7 mg/kg, αντίστοιχα. Σε υγιείς εθελοντές, η Cmax νορφενφλουραμίνης επιτυγχάνεται ~12 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης από του στόματος και ανέρχεται σε 11,7 ng/ml και σε 16,1 ng/ml μετά τη χορήγηση δόσης 0,35 mg/kg ή 0,7 mg/kg, αντίστοιχα. Η AUCinf ανέρχεται σε 798 ng × h/ml και ~ 800 ng × h/ml μετά από χορήγηση δόσεων 0,35 mg/kg και 0,7 mg/kg, αντίστοιχα. Σε υγιείς εθελοντές οι Cmax και AUCinf της φενφλουραμίνης φαίνεται πως είναι ανάλογες κατά τη χορήγηση δόσεων εύρους από 0,35 έως 0,7 mg/kg. Σε υγιείς εθελοντές οι Cmax και AUCinf της νορφενφλουραμίνης είναι χαμηλότερες από τις ανάλογες τιμές για δόσεις εύρους από 0,35 έως 0,7 mg/kg. Η αύξηση της AUCinf ήταν κατά 0,5 φορές μεγαλύτερη για τη δόση των 0,7 mg/kg σε σύγκριση με τη δόση των 0,35 mg/kg. Η αύξηση της Cmax ήταν 0,7 φορές μεγαλύτερη για τη δόση των 0,7 mg/kg σε σύγκριση με τη δόση των 0,35 mg/kg.
Στους παιδιατρικούς ασθενείς με σύνδρομο Dravet που ακολούθησαν θεραπεία με φενφλουραμίνη με δόση 0,2 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, η έκθεση σε σταθερή κατάσταση
(AUC0-24) ανήλθε σε 371 ng*h/ml για τη φενφλουραμίνη και σε 222 ng*h/ml για τη νορφενφλουραμίνη. Στους παιδιατρικούς ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με φενφλουραμίνη με δόση των 0,7 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως με μέγιστη δόση τα 26 mg/ημέρα, η έκθεση σε σταθερή κατάσταση AUC0-24 ανήλθε σε 1400 ng*h/ml για τη φενφλουραμίνη και σε
869 ng*h/ml για τη νορφενφλουραμίνη, μετά από δόση 0,7 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως. Η Cmax,ss ανήλθε σε 68,6 ng/ml για τη φενφλουραμίνη και σε 37,8 ng/ml για τη νορφενφλουραμίνη. Κατά τη συγχορήγηση στιριπεντόλης, η AUC0-24 σε σταθερή κατάσταση ανήλθε σε 1030 ng*h/ml για τη φενφλουραμίνη και σε 139 ng*h/ml για τη νορφενφλουραμίνη μετά από δόση 0,2 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως, ενώ η AUC0-24 σε σταθερή κατάσταση ανήλθε σε 3240 ng*h/ml για τη φενφλουραμίνη και σε 364 ng*h/ml για τη νορφενφλουραμίνη, κατόπιν χορήγησης δόσης 0,35 mg/kg/ημέρα, δύο φορές ημερησίως.
Στους παιδιατρικούς και ενήλικους ασθενείς με σύνδρομο Lennox-Gastaut που λαμβάνουν φενφλουραμίνη 0,7 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενο δύο φορές ημερησίως, έως συνολική ημερήσια δόση 26 mg φενφλουραμίνης, η συστηματική έκθεση (Cmax και AUC0-24h) της φενφλουραμίνης σε σταθερή κατάσταση είναι ελαφρώς χαμηλότερη, κατά μέσο όρο, αλλά δεν θεωρείται σημαντικά διαφορετική απ’ ό,τι σε ασθενείς με σύνδρομο Dravet.
Οι χρόνοι ημιζωής πλάσματος της φενφλουραμίνης και της νορφενφλουραμίνης καταδεικνύουν ότι η σταθερή κατάσταση θα έχει επιτευχθεί σε ποσοστό περίπου 94% σε 4 ημέρες για τη φενφλουραμίνη και σε 5 ημέρες για τη νορφενφλουραμίνη (4 ημιζωές). Σε υγιή άτομα, η αναλογία συσσώρευσης Cmax είναι κατά 3,7 φορές μεγαλύτερη για τη φενφλουραμίνη και κατά 6,4 φορές μεγαλύτερη για τη νορφενφλουραμίνη ενώ ο δείκτης συσσώρευσης AUC0-24 είναι κατά 2,6 φορές μεγαλύτερος για τη φενφλουραμίνη και κατά 3,7 φορές μεγαλύτερος για τη νορφενφλουραμίνη.
Κατανομή
Η φενφλουραμίνη προσδένεται κατά 50% σε ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro και η πρόσδεση αυτή είναι ανεξάρτητη από τις συγκεντρώσεις φενφλουραμίνης. Ο γεωμετρικός μέσος όγκος (CV%) κατανομής (Vz/F) της φενφλουραμίνης ανέρχεται σε 11,9 (16,5%) l/kg μετά από του στόματος χορήγηση φενφλουραμίνης σε υγιή άτομα.
Βιομετασχηματισμός
Ποσοστό μεγαλύτερο από το 75% της φενφλουραμίνης μεταβολίζεται σε νορφενφλουραμίνη πριν από την αποβολή της, κυρίως από τα CYP1A2, CYP2B6 και CYP2D6. Η νορφενφλουραμίνη στη συνέχεια απαμινώνεται και οξειδώνεται για να σχηματίσει αδρανείς μεταβολίτες. Ο βαθμός στον οποίο οι αδρανείς αυτοί μεταβολίτες είναι παρόντες στο πλάσμα και τα ούρα δεν είναι γνωστός. Η συμμετοχή ενζύμων πλην των CYP (π.χ. των UGT) στον μεταβολισμό της νορφενφλουραμίνης δεν είναι γνωστή, αλλά σύμφωνα με δεδομένα από τη βιβλιογραφία, η νορφενφλουραμίνη μπορεί να υποστεί γλυκουρονιδίωση σε μεγάλο βαθμό.
Μεταφορείς
Η φενφλουραμίνη και η νορφενφλουραμίνη δεν ήταν in vitro υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης, των BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 και MATE2-K.
Αποβολή
Το μεγαλύτερο ποσοστό της χορηγούμενης από του στόματος φενφλουραμίνης (>90%) απεκκρίνεται στα ούρα ως μεταβολίτης, ενώ στα κόπρανα εντοπίζεται σε ποσοστό μικρότερο του 5%. Σε υγιή άτομα, η μέση γεωμετρική (CV%) κάθαρση (CL/F) της φενφλουραμίνης ανέρχεται σε 6,9 l/h (29%) και ο χρόνος ημιζωής σε 20 ώρες, μετά από του στόματος χορηγούμενη φενφλουραμίνη. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής της νορφενφλουραμίνης ανέρχεται σε ~30 ώρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Γενετικοί πολυμορφισμοί
Δεν παρατηρήθηκε επίδραση του γονοτύπου των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A4 στη φαρμακοκινητική της φενφλουραμίνης ή της νορφενφλουραμίνης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική αποβολή αποτελεί την κυριότερη οδό απομάκρυνσης της φενφλουραμίνης, ενώ πάνω από το 90% της χορηγούμενης δόσης αποβάλλεται στα ούρα ως μητρική ένωση ή ως μεταβολίτες. Σε μια μελέτη για τη σύγκριση της φαρμακοκινητικής εφάπαξ δόσης φενφλουραμίνης 0,35 mg/kg σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (καθοριζόμενη με τροποποίηση της διατροφής σε νεφρική νόσο με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης <30 ml/min/1,73 m2) και σε αντίστοιχους υγιείς εθελοντές, οι Cmax και AUC0-t της φενφλουραμίνης αυξήθηκαν κατά 20% και 87%, αντίστοιχα, στη σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι αυξήσεις αυτές στις εκθέσεις της φενφλουραμίνης δεν είναι κλινικά σημαντικές. Μικρές και μη σημαντικές αλλαγές στις AUC0-t και Cmax της νορφενφλουραμίνης παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης όταν το Fintepla χορηγείται σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, ωστόσο, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο βραδύτερης τιτλοποίησης. Εάν αναφερθούν ανεπιθύμητες ενέργειες, μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μια μελέτη για τη σύγκριση της φαρμακοκινητικής εφάπαξ δόσης φενφλουραμίνης 0,35 mg/kg σε άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξη A, B, ή C, αντίστοιχα), η AUC0-t της φενφλουραμίνης αυξήθηκε κατά 95% στα άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, 113% στα άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 185% στα άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με τα αντίστοιχα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι αυξήσεις στη Cmax της φενφλουραμίνης ποίκιλαν από 19% έως 29% στην ηπατική δυσλειτουργία. Οι συστηματικές εκθέσεις της νορφενφλουραμίνης είτε αυξήθηκαν ελαφρώς έως και 18% (AUC0-t) είτε μειώθηκαν έως και 45% (Cmax) στα άτομα με ηπατική δυσλειτουργία. Στα άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η μέση ημίσεια ζωή αποβολής της φενφλουραμίνης στο πλάσμα αυξήθηκε στις 34,5 ώρες, 41,1 ώρες και 54,6 ώρες, αντίστοιχα, συγκριτικά με τις 22,8 ώρες στα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η αντίστοιχη μέση ημίσεια ζωή αποβολής της φενφλουραμίνης στο πλάσμα ήταν 54,0 ώρες, 72,5 ώρες και 69,0 ώρες, αντίστοιχα, συγκριτικά με τις 30,2 ώρες στα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι διαφορές στις εκθέσεις στην ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Η δόση της φενφλουραμίνης θα πρέπει να μειωθεί στους ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. [βλέπε παράγραφο 4.2, Δοσολογία και τρόπος χορήγησης για ειδικούς πληθυσμούς]
Η αναδρομική ανάλυση της έκθεσης σε σταθερή κατάσταση στη φενφλουραμίνη και τη νορφενφλουραμίνη στη Μελέτη 2, Κοόρτη 2 (n=12) δεν υπέδειξε κλινικά σημαντικές μεταβολές με απουσία ή παρουσία σταθερών δόσεων στιριπεντόλης σε ασθενείς με σύνδρομο Dravet στις κλινικές μελέτες Φάσης 3 οι οποίοι κατηγοριοποιήθηκαν ως έχοντες ήπια ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (AST/ALT και BILI ≤ ULN). Η φενφλουραμίνη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία υπό θεραπεία με στιριπεντόλη.
Σωματικό βάρος
Η κάθαρση του φαρμάκου και η φαρμακοκινητική έκθεση της φενφλουραμίνης και της νορφενφλουραμίνης είναι σταθερές για μεγάλο εύρος BMI (από 12,3 έως 35 kg/m2).
Φύλο
Η φαρμακοκινητική της φενφλουραμίνης και της νορφενφλουραμίνης ήταν σταθερές μεταξύ ανδρών και γυναικών.
Φυλή
Δεδομένου ότι η αξιολόγηση περιορίστηκε σε μικρό μέγεθος δείγματος μη-λευκών συμμετεχόντων δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα σχετικά με την επίδραση της φυλής στη φαρμακοκινητική. Οι γενετικοί πολυμορφισμοί των ενζύμων που μεταβολίζουν τη φενφλουραμίνη είναι παρόμοιοι στις διάφορες φυλές και μόνο η συχνότητά τους διαφέρει. Συνεπώς, παρότι η μέση έκθεση μπορεί να διαφέρει ελαφρώς ανάλογα με τη φυλή, το εύρος έκθεσης αναμένεται να είναι παρόμοιο.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - FINTEPLA 2,2MG/ML
Αιθυλ-παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο (Ε 215) Μεθυλ-παραϋδροξυβενζοϊκό νάτριο (Ε 219) Σουκραλόζη (Ε 955)
Υδροξυαιθυλοκυτταρίνη (Ε 1525) Φωσφορικό νάτριο (E 339) Φωσφορικό δινάτριο (E 339)
Αρωματική ουσία κερασιού σε σκόνη: Aραβικό κόμμι (Ε 414) Γλυκόζη (αραβοσίτου) Βενζοϊκός αιθυλεστέρας
Φυσικά αρωματικά παρασκευάσματα Φυσικές αρωματικές ουσίες Αρωματικές ουσίες
Μαλτοδεξτρίνη (αραβοσίτου) Θείου διοξείδιο (Ε 220)
Κάλιο κιτρικό (Ε 332)
Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό (Ε 330) Ύδωρ για ενέσιμα
4 χρόνια.
Διάρκεια ζωής μετά το άνοιγμα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται εντός 3 μηνών από το πρώτο άνοιγμα της φιάλης.
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης. Μην ψύχετε ή καταψύχετε.
Το Fintepla διατίθεται σε λευκή φιάλη πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας (HDPE) με απαραβίαστο πώμα ασφαλείας για παιδιά συσκευασμένο σε κουτί, προσαρμογέα φιάλης με πίεση από πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας (LDPE) και σύριγγες για χορήγηση από του στόματος από LDPE/πολυστυρένιο και LDPE/HDPE. Η σύριγγα για χορήγηση από του στόματος που συμπεριλαμβάνεται στη συσκευασία θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη χορήγηση των συνταγογραφημένων δόσεων.
Φαρμακοτεχνικές μορφές:
Μία φιάλη που περιέχει 60 ml πόσιμου διαλύματος, έναν προσαρμογέα φιάλης, δύο σύριγγες των 3 ml για χορήγηση από του στόματος με διαβαθμίσεις 0,1 ml και δύο σύριγγες των 6 ml με διαβαθμίσεις 0,2 ml.
Μία φιάλη που περιέχει 120 ml πόσιμου διαλύματος, έναν προσαρμογέα φιάλης, δύο σύριγγες των 3 ml για χορήγηση από του στόματος με διαβαθμίσεις 0,1 ml και δύο σύριγγες των 6 ml με διαβαθμίσεις 0,2 ml.
Μία φιάλη που περιέχει 250 ml πόσιμου διαλύματος, έναν προσαρμογέα φιάλης, δύο σύριγγες των 3 ml για χορήγηση από του στόματος με διαβαθμίσεις 0,1 ml και δύο σύριγγες των 6 ml με διαβαθμίσεις 0,2 ml.
Μία φιάλη που περιέχει 360 ml πόσιμου διαλύματος, έναν προσαρμογέα φιάλης, δύο σύριγγες των 3 ml για από του στόματος χορήγηση με διαβαθμίσεις 0,1 ml και δύο σύριγγες των 6 ml με διαβαθμίσεις 0,2 ml.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Τοποθέτηση του προσαρμογέα φιάλης:
Κατά το πρώτο άνοιγμα της φιάλης ο προσαρμογέας φιάλης πρέπει να ωθείται εντός της φιάλης. Πλύνετε και στεγνώστε τα χέρια σας.
Αφαιρέστε τη συσκευασία του προσαρμογέα φιάλης. Τοποθετήστε τη φιάλη σε επίπεδη, σταθερή επιφάνεια. Ανοίξτε τη φιάλη.
Κρατήστε σταθερά τη φιάλη.
Ευθυγραμμίστε τον προσαρμογέα φιάλης με την ανοιχτή κορυφή της φιάλης.
Ωθήστε τον προσαρμογέα της φιάλης μέσα στη φιάλη χρησιμοποιώντας την παλάμη του χεριού σας. Ο προσαρμογέας φιάλης θα πρέπει να εφαρμόζει καλά στην κορυφή της φιάλης.
Ο προσαρμογέας φιάλης δεν πρέπει να αφαιρείται μετά από κάθε χρήση.
Το πώμα της φιάλης μπορεί να βιδωθεί στη φιάλη ενώ ο προσαρμογέας είναι τοποθετημένος στη θέση του.
Καθαρισμός της σύριγγας:
Διαχωρίστε το έμβολο από τη σύριγγα ώστε να ξεπλύνετε κάθε τμήμα. Μη χρησιμοποιείτε απορρυπαντικό για να καθαρίσετε τη σύριγγα και το έμβολο.
Ξεπλύνετε τη σύριγγα για χορήγηση από του στόματος με κρύο νερό και αφήστε τη να στεγνώσει στον αέρα μετά από κάθε χρήση.
Ξεπλύνετε το εσωτερικό της σύριγγας και το έμβολο.
Μην καθαρίζετε τη σύριγγα και το έμβολο σε πλυντήριο πιάτων.
Μπορείτε να αναρροφήσετε στη σύριγγα κρύο νερό χρησιμοποιώντας το έμβολο και να το αφαιρέσετε πιέζοντας τη σύριγγα αρκετές φορές ώστε να καθαριστεί.
Τόσο η σύριγγα όσο και το έμβολο θα πρέπει να είναι εντελώς στεγνά πριν από την επόμενη χρήση. Σωλήνες σίτισης
Το πόσιμο διάλυμα Fintepla είναι συμβατό με τους περισσότερους εντερικούς σωλήνες σίτισης. Για να ξεπλύνετε τον σωλήνα σίτισης, γεμίστε τη δοσομετρική σύριγγα με νερό και ξεπλύνετε τον σωλήνα. Επαναλάβετε 3 φορές.