FLUOROURACIL/OPUS INJ.SO.INF 50MG/ML

Η φθοριοουρακίλη ενδείκνυται σε ενήλικες.

Η φθοριοουρακίλη ενδείκνυται στη θεραπεία των ακόλουθων κακοηθειών και πλαισίων νόσου:

• στη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου και του ορθού,

• ως επικουρική θεραπεία για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και του ορθού,

• στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του στομάχου,

• στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του παγκρέατος,

• στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του οισοφάγου,

• στη θεραπεία του προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού,

• ως επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με εγχειρήσιμο πρωτοπαθή διηθητικό καρκίνο του μαστού,

• στη θεραπεία μη εγχειρήσιμου τοπικά προχωρημένου καρκινώματος εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία,

• στη θεραπεία τοπικά υποτροπιάζοντος ή μεταστατικού καρκινώματος εκ πλακωδών κυττάρων της κεφαλής και του τραχήλου.

Δοσολογία

5-φθοριοουρακίλη θα πρέπει να χορηγείται μόνο υπό την επίβλεψη ειδικευμένου ιατρού με μεγάλη εμπειρία στην κυτταροτοξική θεραπεία.

Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι κίνδυνοι και τα οφέλη για μεμονωμένους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά πριν από κάθε θεραπεία.

Τρόπος χορήγησης

Η 5-φθοριοουρακίλη μπορεί να χορηγηθεί μέσω ενδοφλέβιας ένεσης ως δόση εφόδου, έγχυση ή συνεχής έγχυση για έως και μερικές ημέρες.

«Αυτές είναι γενικές συμβουλές. Ανατρέξτε σε τοπική ή διεθνή κατευθυντήρια οδηγία για μια πιο ενημερωμένη σύσταση.»

Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από το χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. Παράγραφο 6.6

Ενδοφλέβια χορήγηση:

Η δόση 5-φθοριοουρακίλης και το θεραπευτικό πρόγραμμα εξαρτώνται από το επιλεγμένο θεραπευτικό σχήμα, την ένδειξη, τη γενική κατάσταση και την προηγούμενη θεραπεία του ασθενούς. Τα θεραπευτικά σχήματα ποικίλλουν όσον αφορά στο συνδυασμό της 5-φθοριοουρακίλης με άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες ή τη δόση του συγχορηγούμενου φυλλινικού οξέος.

Ο αριθμός κύκλων που χρησιμοποιούνται θα πρέπει να αποφασιστεί από τον θεράποντα κλινικό γιατρό σε συνάρτηση με τα τοπικά θεραπευτικά πρωτόκολλα και τις κατευθυντήριες οδηγίες, λαμβάνοντας υπόψη την επιτυχία της θεραπείας και την ανεκτικότητα σε κάθε ασθενή.

Η αρχική θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται σε νοσοκομείο.

Ελάττωση της δόσης συνιστάται σε ασθενείς με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα:

1. Καχεξία

2. Μείζων χειρουργική επέμβαση εντός των προηγούμενων 30 ημερών

3. Μειωμένη μυελική λειτουργία

4. Διαταραγμένη ηπατική ή νεφρική λειτουργία

Οι ενήλικες και οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν 5-φθοριοουρακίλη πρέπει πριν από κάθε δόση να παρακολουθούνται για αιματολογική (αριθμοί αιμοπεταλίων, λευκών αιμοσφαιρίων και κοκκιοκυττάρων), γαστρεντερική (στοματίτιδα, διάρροια, αιμορραγία από τη γαστρεντερική οδό) και νευρολογική τοξικότητα, και, εάν χρειάζεται, η δόση 5-φθοριοουρακίλης μπορεί είτε να μειώνεται είτε να διακόπτεται.

Η αναγκαιότητα προσαρμογής της δοσολογίας ή διακοπής του φαρμακευτικού προϊόντος εξαρτάται από την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών. Αιματολογικές τοξικότητες, όπως μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (≤ 3.500/mm³) ή/και αιμοπεταλίων (≤ 100.000/mm³), μπορεί να απαιτούν διακοπή της θεραπείας. Η συνέχιση της θεραπείας πρέπει να αποφασιστεί από τον θεράποντα ιατρό, σε συνάρτηση με το κλινικό σενάριο.

Καρκίνος του παχέος εντέρου και του ορθού:

Η 5-φθοριοουρακίλη χρησιμοποιείται στη θεραπεία των καρκίνων του παχέος εντέρου και του ορθού σε διάφορα θεραπευτικά σχήματα. Η 5-φθοριοουρακίλη χρησιμοποιείται κατά προτίμηση μαζί με φυλλινικό οξύ. Συχνά χρησιμοποιούμενα θεραπευτικά σχήματα επίσης συνδυάζουν τη 5- φθοριοουρακίλη και το φυλλινικό οξύ με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες όπως Ιρινοτεκάνη

(FOLFIRI και FLIRI), Οξαλιπλατίνη (FOLFOX) ή συνδυασμό Ιρινοτεκάνης και Οξαλιπλατίνης (FOLFIRINOX).

Το συνήθως χρησιμοποιούμενο δοσολογικό εύρος για την 5-φθοριοουρακίλη κυμαίνεται από 200 – 600 mg/m² επιφάνειας σώματος. Η δόση κυμαίνεται επίσης ανάλογα με τη χορήγηση ως ενδοφλέβια δόση εφόδου ή ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση.

Τα δοσολογικά προγράμματα κυμαίνονται επίσης ανάλογα με το χημειοθεραπευτικό σχήμα, και η δόση 5-φθοριοουρακίλης μπορεί να επαναλαμβάνεται κάθε εβδομάδα, δύο φορές το μήνα ή κάθε μήνα.

Ο αριθμός κύκλων κυμαίνεται ανάλογα με τα χρησιμοποιούμενα θεραπευτικά σχήματα και επίσης εξαρτάται από την κλινική απόφαση με βάση την επιτυχία και την ανεκτικότητα της θεραπείας.

Καρκίνος του μαστού:

Η 5-φθοριοουρακίλη χρησιμοποιείται συχνά σε σχήματα χημειοθεραπείας σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη και μεθοτρεξάτη CMF), ή επιρουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη (FEC) ή μεθοτρεξάτη και λευκοβορίνη (MFL). Το σύνηθες δοσολογικό εύρος είναι 500 – 600 mg/m² επιφάνειας σώματος ως ενδοφλέβια δόση εφόδου και επαναλαμβάνεται κάθε 3- 4 εβδομάδες, όπως είναι απαραίτητο. Σε επικουρική θεραπεία πρωτοπαθούς διηθητικού καρκίνου του μαστού, η θεραπεία συνεχίζεται συνήθως για 6 κύκλους.

Καρκίνος του στομάχου και καρκίνος γαστροοισοφαγικής συμβολής:

Τρεχόντως συνιστάται περιεγχειρητική χημειοθεραπεία με σχήμα ECF (επιρουβικίνης, σισπλατίνης, 5-φθοριοουρακίλης). Η συνιστώμενη δόση 5-φθοριοουρακίλης είναι 200 mg/m² επιφάνειας σώματος ανά ημέρα, χορηγούμενη ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση για 3 εβδομάδες. Συνιστώνται 6 κύκλοι, αλλά αυτό εξαρτάται από την επιτυχία της θεραπείας και την ανεκτικότητα του ασθενή στο φαρμακευτικό προϊόν.

Καρκίνος του οισοφάγου:

Η 5-φθοριοουρακίλη χρησιμοποιείται συνήθως σε συνδυασμό με σισπλατίνη, ή σισπλατίνη και επιρουβικίνη, ή επιρουβικίνη και οξαλιπλατίνη.

Η δόση κυμαίνεται μεταξύ 200 -1000 mg/m² επιφάνειας σώματος ανά ημέρα ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση για διάστημα μερικών ημερών και επαναλαμβάνεται κυκλικά ανάλογα με το σχήμα που ακολουθείται.

Για καρκίνους που αφορούν το κατώτερο μέρος του οισοφάγου, συνιστάται συνήθως περιεγχειρητική χημειοθεραπεία με σχήμα ECF (επιρουβικίνης, σισπλατίνης, 5-φθοριοουρακίλης). Η συνιστώμενη δόση 5-φθοριοουρακίλης είναι 200 mg/m² επιφάνειας σώματος ανά ημέρα, χορηγούμενη ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση για 3 εβδομάδες και επαναλαμβάνεται κυκλικά.

Αναφορικά με τη χορήγηση 5-φθοριοουρακίλης/σισπλατίνης σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, ανατρέξτε στη βιβλιογραφία.

Καρκίνος του παγκρέατος:

Η 5-φθοριοουρακίλη χρησιμοποιείται κατά προτίμηση μαζί με φυλλινικό οξύ ή γεμσιταβίνη. Η δόση κυμαίνεται μεταξύ 200 – 500 mg/m² επιφάνειας σώματος ανά ημέρα ως ενδοφλέβια ένεση εφόδου ή ενδοφλέβια έγχυση, ανάλογα με το ακολουθούμενο σχήμα, και επαναλαμβάνεται κυκλικά.

Καρκίνος της κεφαλής και του τραχήλου:

Η 5-φθοριοουρακίλη χρησιμοποιείται κατά προτίμηση μαζί με σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη. Η δόση κυμαίνεται μεταξύ 600 – 1200 mg/m² επιφάνειας σώματος ανά ημέρα ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση για διάστημα μερικών ημερών και επαναλαμβάνεται κυκλικά ανάλογα με το σχήμα που ακολουθείται.

Αναφορικά με τη χορήγηση 5-φθοριοουρακίλης/σισπλατίνης ή καρβοπλατίνης σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, ανατρέξτε στη βιβλιογραφία.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Συνιστάται προσοχή και ενδεχομένως να απαιτείται ελάττωση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φθοριοουρακίλη δεν ενδείκνυται για χρήση σε παιδιά, λόγω της μη-επάρκειας διαθέσιμων δεδομένων σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Η φθοριοουρακίλη αντενδείκνυται στα ακόλουθα:

• Υπερευαισθησία στη φθοριοουρακίλη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Σοβαρές λοιμώξεις (π.χ. έρπης ζωστήρας, ανεμοβλογιά)

• Σοβαρά καταβεβλημένοι ασθενείς

• Καταστολή του μυελού των οστών μετά από ακτινοθεραπεία ή θεραπεία με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες.

• Διαχείριση μη-κακοήθους νόσου

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

• Πρόσφατη ή ταυτόχρονη θεραπεία με βριβουδίνη. Η βριβουδίνη είναι ισχυρός αναστολέας του ενζύμου αφυδρογονάση της διυδροπυριμιδίνης (DPD) που μεταβολίζει την 5- FU (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5 για αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων).

• Η φθοριοουρακίλη αντενδείκνυται σε θηλάζουσες γυναίκες (βλ. Παράγραφο 4.6).

Γνωστή πλήρης έλλειψη διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD) (βλέπε παράγραφο 4.4).

Συνιστάται η φθοριοουρακίλη να χορηγείται μόνο από ή υπό την αυστηρή επίβλεψη ειδικευμένου ιατρού με εμπειρία στη χρήση ισχυρών αντιμεταβολιτών που διαθέτει την υποδομή για τακτική παρακολούθηση των κλινικών, βιοχημικών και αιματολογικών δράσεων κατά τη χορήγηση και μετά από αυτήν.

Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να εισάγονται στο νοσοκομείο για την αρχική θεραπεία.

Η επαρκής θεραπεία με φθοριοουρακίλη συνήθως ακολουθείται από λευκοπενία, ο ελάχιστος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (W.B.C.) παρατηρείται συνήθως μεταξύ της 7^ης και της 14^ης ημέρας του πρώτου κύκλου, αλλά περιστασιακά καθυστερεί μέχρι και 20 ημέρες. Ο αριθμός συνήθως επιστρέφει στο φυσιολογικό μέχρι την 30^η ημέρα. Συνιστάται καθημερινή παρακολούθηση του αριθμού αιμοπεταλίων και του αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων (W.B.C.) και η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων μειωθεί κάτω των 100.000 ανά mm³ ή ο αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (W.B.C.) μειωθεί κάτω των 3.500 ανά mm³. Εάν ο ολικός αριθμός είναι μικρότερος από 2000 ανά mm³ και ειδικά εάν υφίσταται κοκκιοκυτταροπενία, συνιστάται ο ασθενής να τεθεί σε προστατευτική απομόνωση στο νοσοκομείο και να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα, προκειμένου να αποφευχθεί συστηματική μόλυνση.

Η θεραπεία θα πρέπει επίσης να διακοπεί με το πρώτο σημείο στοματικής εξέλκωσης ή εάν υπάρχει ένδειξη ανεπιθύμητων ενεργειών του γαστρεντερικού, όπως στοματίτιδα, διάρροια, αιμορραγία από τη γαστρεντερική οδό ή αιμορραγία σε οποιαδήποτε θέση. Το κλάσμα της αποτελεσματικής προς την τοξική δόση είναι μικρό και είναι απίθανο να υπάρξει θεραπευτική απόκριση χωρίς κάποιο βαθμό τοξικότητας. Θα πρέπει, συνεπώς, να δίνεται προσοχή στην επιλογή των ασθενών και στην προσαρμογή της δόσης. Σε περίπτωση σοβαρής τοξικότητας, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Καρδιοτοξικότητα

Η καρδιοτοξικότητα έχει συσχετιστεί με τη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνες, συμπεριλαμβανομένων του εμφράγματος του μυοκαρδίου, της στηθάγχης, των αρρυθμιών, της μυοκαρδίτιδας, της καρδιογενούς καταπληξίας, του αιφνίδιου θανάτου, της μυοκαρδιοπάθειας από στρες (σύνδρομο takotsubo) και των ηλεκτροκαρδιογραφικών αλλαγών (συμπεριλαμβανομένων πολύ σπάνιων περιπτώσεων παράτασης του διαστήματος QT). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πιο συχνές σε ασθενείς που λαμβάνουν συνεχή έγχυση 5-φθοριοουρακίλης αντί για bolus ένεση. Το προηγούμενο ιστορικό στεφανιαίας νόσου μπορεί να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για ορισμένες ανεπιθύμητες καρδιακές ενέργειες. Επομένως, θα πρέπει να δίνεται προσοχή στη θεραπεία ασθενών που παρουσιάζουν θωρακικό άλγος κατά τη διάρκεια των κύκλων θεραπείας ή ασθενών με ιστορικό καρδιοπάθειας. Η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φθοριοουρακίλη. Σε περίπτωση καρδιοτοξικότητας βαριάς μορφής, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Η φθοριοουρακίλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία ή ίκτερο. Μεμονωμένες περιπτώσεις στηθάγχης, ανωμαλιών του ΗΚΓ και, σπάνια, εμφράγματος του μυοκαρδίου έχουν αναφερθεί μετά από χορήγηση φθοριοουρακίλης. Θα πρέπει, συνεπώς, να δίνεται προσοχή σε περίπτωση θεραπείας ασθενών που αντιμετωπίζουν θωρακικό άλγος κατά τη διάρκετηςτης θεραπείας ή ασθενών με ιστορικό καρδιακής νόσου.

Εγκεφαλοπάθεια

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εγκεφαλοπάθειας (συμπεριλαμβανοτηςης της υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοτηςειας, της λευκοεγκεφαλοπάθειας, του συνδρόμου αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας [PRES]) που συνδέονται με θεραπεία με 5-φθοριοουρακίλη, από πηγές μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Τα σημεία ή τα συμπτώματα εγκεφαλοπάθειας είναι η μεταβολή της νοητικής κατάστασης, η σύγχυση, ο αποπροσανατολισμός, το κώμα ή η αταξία. Εάν ένας ασθενής εκδηλώσει οποιαδήποτε από αυτά τα συμπτώματα, διακόψτε προσωρινά τη θεραπεία και ελέγξτε αμέσως τα επίπεδα της αμμωνίας στον ορό. Σε περίπτωση αυξημένων επιπέδων αμμωνίας στον ορό, ξεκινήστε θεραπεία μείωσης της αμμωνίας. Υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια εμφανίζεται συχνά μαζί με γαλακτική οξέωση.

Σύνδρομο λύσης όγκου

Περιστατικά συνδρόμου λύσης όγκου που σχετίζονται με τη θεραπεία με φθοριοουρακίλη έχουν αναφερθεί από πηγές μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Οι ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου (π.χ. με νεφρική δυσλειτουργία, υπερουριχαιμία, υψηλό φορτίο όγκων, ταχεία εξέλιξη) θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Θα πρέπει να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα (π.χ. ενυδάτωση, διόρθωση των υψηλών επιπέδων ουρικού οξέος).

Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση φθοριοουρακίλης σε ασθενείς με νεφρική ή/και ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με νεφρική ή/και ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο υπεραμμωνιαιμίας και υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας.

Έλλειψη της αφυδρογονάσης της διϋδροπυριμιδίνης (DPD):

H δραστηριότητα της DPD αποτελεί τον παράγοντα περιορισμού του ρυθμού καταβολισμού της 5- φθοριοουρακίλης (βλέπε παράγραφο 5.2). Συνεπώς, οι ασθενείς με έλλειψη της DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας που σχετίζεται με φθοριοπυριμιδίνες, συμπεριλαμβανομένης για παράδειγμα στοματίτιδας, διάρροιας, φλεγμονής του βλεννογόνου, ουδετεροπενίας και νευροτοξικότητας.

Η τοξικότητα που σχετίζεται με την έλλειψη της DPD παρουσιάζεται συνήθως κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου της θεραπείας ή μετά από αύξηση της δόσης.

Πλήρης έλλειψη DPD

Η πλήρης έλλειψη DPD είναι σπάνια (0,01-0,5% σε Καυκάσιους). Οι ασθενείς με πλήρη έλλειψη DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο απειλητικής για τη ζωή ή θανατηφόρας τοξικότητας και δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με το Fluorouracil/Opus (βλέπε παράγραφο 4.3).

Μερική έλλειψη DPD

Η μερική έλλειψη DPD εκτιμάται ότι επηρεάζει το 3-9% του Καυκάσιου πληθυσμού. Οι ασθενείς με μερική έλλειψη DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο βαριάς και δυνητικά απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης μειωμένης αρχικής δόσης για τον περιορισμό αυτής της τοξικότητας. Η έλλειψη της DPD θα πρέπει να θεωρείται μια παράμετρος που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, σε συνδυασμό με άλλα τυπικά μέτρα μείωσης της δόσης. Η μείωση της αρχικής δόσης μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Απουσία σοβαρής τοξικότητας, οι επακόλουθες δόσεις είναι δυνατό να αυξηθούν με προσεκτική παρακολούθηση.

Εξέταση για έλλειψη DPD

Συνιστάται η φαινοτυπική και/ή η γονοτυπική εξέταση πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Fluorouracil/Opus, παρά τις αβεβαιότητες που αφορούν τις βέλτιστες μεθοδολογίες εξέτασης πριν από τη θεραπεία. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Γονοτυπικός χαρακτηρισμός της έλλειψης DPD

Η εξέταση πριν από τη θεραπεία για σπάνιες μεταλλάξεις του γονιδίου της DPYD μπορεί να αναγνωρίσει ασθενείς με έλλειψη της DPD.

Οι τέσσερις παραλλαγές της DPYD c.1905+1G>A [επίσης γνωστή ως DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3 μπορούν να προκαλέσουν πλήρη απουσία ή μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας της DPD. Άλλες σπάνιες παραλλαγές μπορεί επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο βαριάς ή απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας.

Ορισμένες ομόζυγες και σύνθετες ετερόζυγες μεταλλάξεις στον γενετικό τόπο της DPYD (π.χ. συνδυασμοί των τεσσάρων παραλλαγών με τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο c.1905+1G>A ή c.1679T>G) είναι γνωστό ότι προκαλούν πλήρη ή σχεδόν πλήρη απουσία της ενζυμικής δραστηριότητας της DPD.

Οι ασθενείς με ορισμένες ετερόζυγες παραλλαγές της DPYD (συμπεριλαμβανομένων των παραλλαγών c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο βαριάς τοξικότητας κατά τη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνες.

Η συχνότητα του ετερόζυγου γονότυπου c.1905+1G>A στο γονίδιο της DPYD σε Καυκάσιους ασθενείς είναι περίπου 1%, 1,1% για την παραλλαγή c.2846A>T, 2,6-6,3% για την παραλλαγή c.1236G>A/HapB3 και 0,07 έως 0,1% για την παραλλαγή c.1679T>G.

Τα δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα των τεσσάρων παραλλαγών της DPYD σε άλλους πληθυσμούς εκτός από τους Καυκάσιους είναι περιορισμένα. Επί του παρόντος, οι τέσσερις παραλλαγές της DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3) θεωρούνται ουσιαστικά απούσες σε πληθυσμούς αφρικανικής (-αμερικανικής) ή ασιατικής προέλευσης.

Φαινοτυπικός χαρακτηρισμός της έλλειψης DPD

Για τον φαινοτυπικό χαρακτηρισμό της έλλειψης DPD, συνιστάται η μέτρηση των επιπέδων στο αίμα, πριν από τη θεραπεία, του ενδογενούς υποστρώματος της DPD ουρακίλης (U) στο πλάσμα.

Οι αυξημένες συγκεντρώσεις της ουρακίλης πριν από τη θεραπεία συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας. Παρά τις αβεβαιότητες σχετικά με τα κατώτατα όρια της ουρακίλης που καθορίζουν την πλήρη ή μερική έλλειψη DPD, ένα επίπεδο ουρακίλης στο αίμα ≥ 16 ng/ml και < 150 ng/ml θα πρέπει

να θεωρείται ενδεικτικό μερικής έλλειψης DPD και συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας της φθοριοπυριμιδίνης. Επίπεδο ουρακίλης στο αίμα ≥ 150 ng/ml θα πρέπει να θεωρείται ενδεικτικό πλήρους έλλειψης DPD και συνδέεται με κίνδυνο απειλητικής για τη ζωή ή θανατηφόρας τοξικότητας της φθοριοπυριμιδίνης.

Η βριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με την φθοριοουρακίλη. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανάτου, μετά από αυτήν την αλληλεπίδραση. Θα πρέπει να μεσολαβεί τουλάχιστον μία περίοδος αναμονής 4-εβδομάδων ανάμεσα στο τέλος της θεραπείας με βριβουδίνης και την έναρξη θεραπείας με φθοριοουρακίλη. Η θεραπεία με βριβουδίνη μπορεί να ξεκινάει 24 ώρες μετά την τελευταία δόση φθοριοουρακίλης (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.5).

Σε περίπτωση τυχαίας χορήγησης της βριβουδίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φθοριοουρακίλη, πρέπει να ληφθούν αποτελεσματικά μέτρα για τη μείωση της τοξικότητας της φθοριοουρακίλη. Συνιστάται άμεση εισαγωγή στο νοσοκομείο. Πρέπει να ληφθούν όλα τα μέτρα για την πρόληψη συστηματικών λοιμώξεων και αφυδάτωσης.

Εμβολιασμός με εμβόλιο ζώντος μικροοργανισμού θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν φθοριοουρακίλη, λόγω της πιθανότητας σοβαρών ή θανατηφόρων λοιμώξεων. Η επαφή με άτομα που έχουν πρόσφατα εμβολιαστεί κατά του ιού της πολυομυελίτιδας θα πρέπει να αποφεύγεται.

Η παρατεταμένη έκθεση στο ηλιακό φως δεν συνιστάται, λόγω του κινδύνου φωτοευαισθησίας. Χρησιμοποιήστε με προσοχή σε ασθενείς που έχουν λάβει υψηλή δόση ακτινοβολίας στην περιοχή της πυέλου.

Συνδυασμός 5-φθοριοουρακίλης και φυλλινικού οξέος

Τα τοξικολογικά χαρακτηριστικά της 5-φθοριοουρακίλης ενδέχεται να ενισχυθούν ή να μεταβληθούν από το φυλλινικό οξύ. Οι πιο συχνές εκδηλώσεις είναι λευκοπενία, βλεννογονίτιδα, στοματίτιδα ή/και διάρροια, που ενδέχεται να είναι δοσοπεριοριστικές. Όταν η 5-φθοριοουρακίλη και το φυλλινικό οξύ χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό, η δοσολογία της φθοριοουρακίλης πρέπει να μειώνεται περισσότερο σε περιπτώσεις τοξικότητας από όταν η φθοριοουρακίλη χρησιμοποιείται μόνη. Οι τοξικότητες που παρατηρούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν το συνδυασμό είναι ποιοτικά παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν 5-φθοριοουρακίλη μόνη.

Οι τοξικότητες του γαστρεντερικού παρατηρούνται πιο συχνά και ενδέχεται να είναι περισσότερο σοβαρές ή ακόμα και απειλητικές για τη ζωή (ιδιαίτερα η στοματίτιδα και η διάρροια). Σε σοβαρές περιπτώσεις, η 5-φθοριοουρακίλη και το φυλλινικό οξύ πρέπει να διακοπούν, και να εκκινηθεί υποστηρικτική ενδοφλέβια θεραπεία. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να συμβουλεύονται τον θεράποντα ιατρό τους, εάν εμφανιστεί στοματίτιδα (ήπια έως μέτρια έλκη) ή/και διάρροια (υδαρή κόπρανα ή κενώσεις) δύο φορές την ημέρα.

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στη θεραπεία ηλικιωμένων ή καταβεβλημένων ασθενών, καθώς οι ασθενείς αυτοί ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής τοξικότητας.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες και να χρησιμοποιούν μία αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φθοριοουρακίλη και τουλάχιστον 6 μήνες μετά.

Οι άνδρες θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην τεκνοποιήσουν και να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και έως 3 μήνες μετά τη θεραπεία.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν φαινυτοΐνη ταυτόχρονα με φθοριοουρακίλη θα πρέπει να υποβάλλονται σε τακτικό έλεγχο, λόγω της πιθανότητας αυξημένων επιπέδων φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

Νάτριο:

Το Fluorouracil Opus περιέχει περισσότερο από 7,78 mmol (178,2 mg) νατρίου ανά μέγιστη ημερήσια δόση (600 mg/m²). Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς που βρίσκονται σε δίαιτα ελεγχόμενης περιεκτικότητας νατρίου.

Παρακολούθηση των επιπέδων φαρμάκου (Therapeutic drug monitoring, TDM) της 5- φθοριοουρακίλης

Η TDM της 5-φθοριοουρακίλης μπορεί να βελτιώσει τις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν συνεχείς εγχύσεις 5-φθοριοουρακίλης, μέσω της μείωσης των τοξικοτήτων και της βελτίωσης της αποτελεσματικότητας. Το AUC θεωρείται ότι είναι μεταξύ 20 και 30 mg x h/L.

Βριβουδίνη: Έχει περιγραφεί μία κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ βριβουδίνης και φθοριοπυριμιδινών (π.χ. καπεσιταβίνη, 5- φθοριοουρακίλη, τεγκαφούρη), η οποία προέρχεται από την αναστολή της διϋδροπυριμιδινικής δεϋδρογενάσης από την βριβουδίνη. Αυτή η αλληλεπίδραση, η οποία οδηγεί σε αυξημένη τοξικότητα της φθοριοπυριμιδίνης, είναι δυνητικά θανάσιμη. Έτσι, η βριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με φθοριοουρακίλη (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.4). Θα πρέπει να μεσολαβεί τουλάχιστον μία περίοδος αναμονής 4-εβδομάδων ανάμεσα στο τέλος της θεραπείας με βριβουδίνη και την έναρξη θεραπείας με φθοριοουρακίλη. Η θεραπεία με βριβουδίνη μπορεί να ξεκινήσει 24 ώρες μετά την τελευταία δόση φθοριοουρακίλη.

Έχει αναφερθεί για διάφορους παράγοντες ότι διαμορφώνουν βιοχημικά την αποτελεσματικότητα κατά των όγκων ή την τοξικότητα της φθοριοουρακίλης. Τα συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα περιλαμβάνουν τη μεθοτρεξάτη, τη μετρονιδαζόλη, τη λευκοβορίνη, την ιντερφερόνη άλφα και την αλλοπουρινόλη.

Τόσο η αποτελεσματικότητα όσο και η τοξικότητα της 5-φθοριοουρακίλης ενδέχεται να αυξηθούν, όταν η 5-φθοριοουρακίλη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με φυλλινικό οξύ. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ενδέχεται να είναι πιο έντονες και ενδέχεται να παρουσιαστεί σοβαρή διάρροια. Απειλητικές για τη ζωή διάρροιες έχουν παρατηρηθεί εάν 600 mg/m² φθοριοουρακίλης (ως ενδοφλέβια δόση εφόδου μία φορά την εβδομάδα) χορηγούνται μαζί με φυλλινικό οξύ.

Σε συνδυασμό με άλλες μυελοκατασταλτικές ουσίες, είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης. Σε περίπτωση ταυτόχρονης ή προηγούμενης ακτινοθεραπείας ενδέχεται να χρειαστεί μείωση της δόσης. Η καρδιοτοξικότητα των ανθρακυκλινών ενδέχεται να αυξηθεί.

Η φθοριοουρακίλη θα πρέπει να αποφεύγεται σε συνδυασμό με κλοζαπίνη, λόγω του αυξημένου κινδύνου ακοκκιοκυτταραιμίας.

Έχει αναφερθεί αυξημένη συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικού εμφράκτου σε ασθενείς με στοματοφαρυγγικό καρκίνο που λάμβαναν θεραπεία με φθοριοουρακίλη και σισπλατίνη.

Σε λίγους ασθενείς σταθεροποιημένους σε θεραπεία με βαρφαρίνη έχουν αναφερθεί σημαντικές αυξήσεις του χρόνου προθρομβίνης και του INR μετά την εκκίνηση σχημάτων φθοριοουρακίλης.

Εάν εφαρμόζεται, ενδείκνυται ο προσδιορισμός της ενζυμικής δραστηριότητας της DPD πριν τη θεραπεία με 5-φθοριοπυριμιδίνες.

Η σιμετιδίνη, η μετρονιδαζόλη και η ιντερφερόνη ενδέχεται να αυξήσουν τα επίπεδα της 5- φθοριοουρακίλης στο πλάσμα, αυξάνοντας κατά συνέπεια την τοξικότητα της 5-φθοριοουρακίλης.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαινυτοΐνη και φθοριοουρακίλη, έχει αναφερθεί αύξηση της συγκέντρωσης της φαινυτοΐνης στο πλάσμα, η οποία προκάλεσε συμπτώματα τοξικότητας από τη φαινυτοΐνη.

Η φθοριοουρακίλη ενισχύει τη δράση άλλων κυτταροστατικών φαρμάκων και της ακτινοθεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2.).

Σε ασθενείς που λάμβαναν κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη και 5-φθοριοουρακίλη, η προσθήκη θειαζιδικών διουρητικών είχε ως αποτέλεσμα μια εντονότερη μείωση του αριθμού κοκκιοκυττάρων σε σύγκριση με ασθενείς που δεν λάμβαναν θειαζίδες.

Σε ασθενείς που λάμβαναν 5-φθοριοουρακίλη σε συνδυασμό με λεβαμιζόλη, έχει παρατηρηθεί συχνά ηπατοτοξικότητα (αύξηση των αλκαλικών φωσφατασών, των τρανσαμινασών ή της χολερυθρίνης).

Σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, έχει αναφερθεί ότι η θεραπεία συνδυασμού με κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη, 5-φθοριοουρακίλη και ταμοξιφαίνη αυξάνει τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβαμάτων.

Σοβαρή, δυνητικά απειλητική για τη ζωή βλεννογονίτιδα ενδέχεται να παρουσιαστεί μετά από συγχορήγηση βινορελβίνης και 5-φθοριοουρακίλης/φυλλινικού οξέος.

Ο εμβολιασμός με εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών θα πρέπει να αποφεύγεται σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Κύηση:

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε εγκύους, ωστόσο, έχουν αναφερθεί εμβρυϊκές ανωμαλίες και αποβολές.

Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες και να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και έως και 6 μήνες μετά την αγωγή με φθοριοουρακίλη Εάν το φάρμακο χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει το φάρμακο, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται πλήρως σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο και συνιστάται γενετική συμβουλευτική. Η φθοριοουρακίλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Γονιμότητα:

Οι άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με φθοριοουρακίλη συμβουλεύονται να μην τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια και έως και 3 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Πρέπει να αναζητείται συμβουλή σχετικά με τη διατήρηση σπέρματος πριν από τη θεραπεία, λόγω της πιθανότητας μη-αναστρέψιμης στειρότητας εξαιτίας της θεραπείας με φθοριοουρακίλη.

Γαλουχία:

Καθώς δεν είναι γνωστό εάν η φθοριοουρακίλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται, εάν η μητέρα λαμβάνει φθοριοουρακίλη.

ν

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Η φθοριοουρακίλη ενδέχεται να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ναυτία και έμετο. Μπορεί επίσης να δημιουργήσει ανεπιθύμητα συμβάντα στο νευρικό σύστημα και μεταβολές στην όραση οι οποίες θα μπορούσαν να παρεμποδίσουν την οδήγηση ή τη χρήση βαριών μηχανών.

Οι συχνότητες ορίζονται με χρήση της ακόλουθης σύμβασης: Πολύ συχνές (≥ 1/10),

Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)

Όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100) Σπάνιες (≥1/10000 έως < 1/1000) Πολύ σπάνιες (< 1/10000)

Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Ο πίνακας με τις ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζεται παρακάτω:

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Οφθαλμικές διαταραχές:

Η συστηματική θεραπεία με φθοριοουρακίλη έχει συσχετιστεί με διάφορους τύπους οφθαλμικής τοξικότητας.

Καρδιακές διαταραχές:

Τα καρδιοτοξικά ανεπιθύμητα συμβάματα παρουσιάζονται συνηθέστερα κατά τη διάρκεια ή εντός μερικών ωρών μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος καρδιοτοξικότητας σε ασθενείς με προηγούμενη στεφανιαία καρδιακή νόσο ή καρδιομυοπάθεια.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:

Έχει σημειωθεί σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (σύνδρομο χειρός-ποδός) με παρατεταμένη και υψηλής δόσης συνεχή έγχυση. Το σύνδρομο ξεκινά με δυσαισθησία στις παλάμες και τα πέλματα που εξελίσσεται σε πόνο και ευαισθησία. Υπάρχει συσχετιζόμενο συμμετρικό οίδημα και ερύθημα χεριού και ποδιού.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους–κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

Τα συμπτώματα και σημεία υπερδοσολογίας είναι ποιοτικά παρόμοια με τις ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά συνήθως πιο έντονα. Συγκεκριμένα, μπορούν να εμφανιστούν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες:

Ναυτία, έμετος, διάρροια, εξέλκωση και αιμορραγία του γαστρεντερικού, καταστολή του μυελού των οστών (συμπεριλαμβανομένης της θρομβοκυτταροπενίας, λευκοκυτταροπενίας, ακοκκιοκυτταραιμίας).

Η θεραπεία συνίσταται στη διακοπή του φαρμάκου και στη λήψη υποστηρικτικών μέτρων (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς που έχουν υποστεί έκθεση σε υπερβολική δόση φθοριοουρακίλης θα πρέπει να παρακολουθούνται αιματολογικά για τουλάχιστον τέσσερις εβδομάδες. Σε περίπτωση που εμφανιστούν ανωμαλίες, πρέπει να ακολουθηθεί κατάλληλη θεραπεία.