GALAFOLD CAPS 123MG/CAP

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα της πεπτικής οδού και του μεταβολισμού, διάφορα φάρμακα της πεπτικής οδού και του μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AX14

Η νόσος Fabry είναι προοδευτικό, φυλοσύνδετο στο χρωμόσωμα X λυσοσωμικό αθροιστικό νόσημα το οποίο εμφανίζεται σε άνδρες και γυναίκες. Υπεύθυνες για τη νόσο Fabry είναι μεταλλάξεις στο γονίδιο GLA που προκαλούν ανεπάρκεια του λυσοσωμικού ενζύμου α-γαλακτοσιδάση A (α-Gal A), το οποίο είναι ^{απαραίτητο για τον μεταβολισμό του γλυκοσφιγγολιπιδικού υποστρώματος (π.χ. GL-3, lyso-Gb}3^).

Επομένως, λόγω της μειωμένης δραστηριότητας της α-Gal A, το υπόστρωμα συσσωρεύεται προοδευτικά σε ευάλωτα όργανα και ιστούς, προκαλώντας τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα που συνδέονται με τη νόσο Fabry.

Μηχανισμός δράσης

Ορισμένες μεταλλάξεις του γονιδίου GLA μπορούν να έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή ασταθών μεταλλαγμένων μορφών της α-Gal A. Η μιγαλαστάτη είναι φαρμακευτική μοριακή συνοδός αναδίπλωσης, σχεδιασμένη να συνδέεται εκλεκτικά, αναστρέψιμα και με υψηλή συγγένεια σε ενεργές θέσεις ορισμένων μεταλλαγμένων μορφών της α-Gal A, οι γονότυποι των οποίων αναφέρονται ως μεταλλάξεις επιδεκτικές θεραπείας. Η δέσμευση της μιγαλαστάτης σταθεροποιεί τις μεταλλαγμένες αυτές μορφές της α-Gal A στο ενδοπλασματικό δίκτυο και διευκολύνει τη φυσιολογική μεταφορά τους στα λυσοσώματα. Αφού βρεθεί στα λυσοσώματα, η αποδέσμευση της μιγαλαστάτης αποκαθιστά τη δραστικότητα της α-Gal A, με αποτέλεσμα τον καταβολισμό του GL-3 και των παρόμοιων υποστρωμάτων.

Οι επιδεκτικές θεραπείας με Galafold μεταλλάξεις του γονιδίου GLA απαριθμούνται στον ακόλουθο Πίνακα

2. Όσον αφορά τις μεταλλάξεις του γονιδίου GLA, οι επαγγελματίες υγείας μπορούν επίσης να ανατρέχουν στη διεύθυνση www.galafoldamenabilitytable.com.

Οι αναφερθείσες νουκλεοτιδικές αλλαγές αντιπροσωπεύουν πιθανές αλλαγές της αλληλουχίας του DNA που προκαλούν μετάλλαξη των αμινοξέων. Η μετάλλαξη των αμινοξέων (αλλαγή της πρωτεϊνικής αλληλουχίας) θεωρείται πιο σχετική κατά τον προσδιορισμό της συμμόρφωσης. Σε περίπτωση διπλής μετάλλαξης στο ίδιο χρωμόσωμα (άνδρες και γυναίκες), ο ασθενής αποκρίνεται εφόσον η διπλή μετάλλαξη αφορά μία καταχώριση στον Πίνακα 2 (π.χ., D55V/Q57L). Σε περίπτωση διπλής μετάλλαξης σε διαφορετικά χρωμοσώματα (μόνο στις γυναίκες), ο ασθενής αποκρίνεται εφόσον συμπεριλαμβάνεται στον Πίνακα 2 οποιαδήποτε εκ των δύο μορφών μετάλλαξης.

Πίνακας 2: Πίνακας απόκρισης στο Galafold (μιγαλαστάτη)

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η θεραπεία με Galafold στο πλαίσιο φαρμακοδυναμικών μελετών φάσης 2 είχε εν γένει ως αποτέλεσμα την αύξηση της δραστικότητας της ενδογενούς α-Gal στα λευκά αιμοσφαίρια, καθώς και στο δέρμα και στους

36

νεφρούς της πλειονότητας των ασθενών. Σε ασθενείς με μεταλλάξεις επιδεκτικές θεραπείας, τα επίπεδα GL-3 παρουσίασαν πτωτική τάση στα ούρα και στα τριχοειδή αγγεία του μεσοκυττάριου χώρου των νεφρών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η κλινική αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Galafold έχουν αξιολογηθεί σε δύο βασικές κλινικές μελέτες φάσης 3 και σε δύο ανοιχτές κλινικές μελέτες επέκτασης (OLE). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τη συνιστώμενη δόση των 123 mg Galafold κάθε δεύτερη ημέρα.

Η πρώτη κλινική μελέτη φάσης 3 (ATTRACT) ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη σύγκρισης με ενεργό παράγοντα, στην οποία αξιολογήθηκαν η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Galafold σε σύγκριση με θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (ERT) (αγαλσιδάση βήτα, αγαλσιδάση άλφα) σε 52 γυναίκες και άνδρες ασθενείς με νόσο Fabry με μετάλλαξη επιδεκτικής θεραπείας, οι οποίοι είχαν λάβει θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης πριν από την ένταξή τους στην κλινική μελέτη (κλινική μελέτη με προηγούμενη ERT). Η κλινική μελέτη δομήθηκε σε δύο περιόδους. Κατά τη διάρκεια της πρώτης περιόδου (18 μήνες), οι ασθενείς που είχαν ήδη υποβληθεί σε θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (ERT) τυχαιοποιήθηκαν για αλλαγή από την ERT στο Galafold ή συνέχεια με την ERT. Η δεύτερη περίοδος ήταν μια προαιρετική, ανοικτής επισήμανσης επέκταση, στην οποία έλαβαν Galafold όλοι οι ασθενείς.

Η δεύτερη κλινική μελέτη φάσης 3 (FACETS) ήταν τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη διάρκειας 6 μηνών, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (έως τον μήνα 6) η οποία περιλάμβανε περίοδο ανοιχτής ετικέτας διάρκειας 18 μηνών για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Galafold σε

50 άνδρες και γυναίκες ασθενείς με νόσο Fabry με μετάλλαξη επιδεκτική θεραπείας, οι οποίοι δεν είχαν λάβει στο παρελθόν ERT ή είχαν ξεκινήσει θεραπεία και τη διέκοψαν για τουλάχιστον 6 μήνες (μελέτη χωρίς προηγούμενη ERT).

Η πρώτη κλινική μελέτη OLE (AT1001-041) περιελάμβανε ασθενείς από μελέτες φάσης 2 και φάσης 3 και έχει ολοκληρωθεί. Η διάμεση έκταση της έκθεσης στη δόση μιγαλαστάτης 123 mg κάθε δεύτερη ημέρα που κυκλοφορεί εμπορικά, σε ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη AT1001-041 ήταν 3,57 (±1,23 έτη (n=85). Η μέγιστη έκθεση ήταν 5,6 έτη.

Η δεύτερη κλινική μελέτη OLE (ΑΤ1001-042) περιελάμβανε ασθενείς που μεταφέρθηκαν τόσο από τη μελέτη OLE AT1001-041 όσο και απευθείας από τη μελέτη φάσης 3 ATTRACT. Η διάμεση έκταση της έκθεσης στη δόση Galafold 123 mg κάθε δεύτερη ημέρα που κυκλοφορεί εμπορικά, σε ασθενείς σε αυτήν τη μελέτη ήταν 32,3 (±12,3) μήνες (n=82). Η μέγιστη έκθεση ήταν 51,9 μήνες.

Νεφρική λειτουργία

Στην κλινική μελέτη με προηγούμενη ERT, η νεφρική λειτουργία παρέμεινε σταθερή για έως και 18 μήνες θεραπείας με Galafold. Ο μέσος ετησιοποιημένος ρυθμός μεταβολής του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης eGFRCKD-EPI ήταν -0,40 ml/min/1,73 m² (95% CI: από -2,272 έως 1,478, n=34) στην ομάδα του Galafold έναντι -1,03 ml/min/1,73 m² (95% CI: από -3,636 έως 1,575, n=18) στην ομάδα της θεραπείας ενζυμικής υποκατάστασης (ERT). Η μέση ετησιοποιημένη αναλογία αλλαγής από την τιμή έναρξης της eGFRCKD-EPI σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για 30 μήνες με Galafold ήταν -1,72 ml/min/1,73 m² (95% CI: -2,653, -0,782, n=31).

Στην κλινική μελέτη χωρίς προηγούμενη ERT η οποία περιλάμβανε ανοιχτής φάσης επέκταση, η νεφρική λειτουργία παρέμεινε σταθερή για έως και 5 έτη θεραπείας με Galafold. Μετά από 3,4 έτη θεραπείας κατά μέσο όρο, ο μέσος ετησιοποιημένος ρυθμός μεταβολής του eGFRCKD-EPI ήταν -0,74 ml/min/1,73 m² (95% CI: 1,89, 0,40, n=41). Κατά την αρχική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, φάση διάρκειας 6 μηνών δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές.

37

Τα δεδομένα για τον ετησιοποιημένο ρυθμό μεταβολής του eGFRCKD-EPI συγκεντρώθηκαν για άτομα που δεν είχαν λάβει προηγουμένως ERT και για άτομα που είχαν λάβει προηγουμένως ERT, με μεταλλάξεις επιδεκτικές θεραπείας. Τα αποτελέσματα κατέδειξαν την παρατεταμένη διάρκεια της σταθεροποίησης της νεφρικής λειτουργίας έως και 8,6 έτη στον ετησιοποιημένο ρυθμό μεταβολής. Μετά από μέση διάρκεια

5,2 ετών, οι ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως ERT είχαν μέσο ετησιοποιημένο ρυθμό μεταβολής από την έναρξη - 1,71 ml/min/1,73 m² (95% CI: -2,83, -0,60, n=47). Μετά από μέση διάρκεια 4,3 ετών, οι ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως ERT είχαν μέσο ετησιοποιημένο ρυθμό μεταβολής από την έναρξη

-1,78 ml/min/1,73 m² (95% CI: -3,76, 0,20, n=49).

Δείκτης μάζας αριστερής κοιλίας (LVMi)

Στην κλινική μελέτη με προηγούμενη ΕRT, μετά από 18 μήνες θεραπείας με Galafold σημειώθηκε στατιστικά σημαντική πτώση του δείκτης μάζας αριστερής κοιλίας (LVMi) (p<0,05). Οι αρχικές τιμές ήταν 95,3 g/m² για το σκέλος Galafold και 92,9 g/m² για το σκέλος ERT και η μέση μεταβολή από την αρχική τιμή του δείκτη LVMi τον μήνα 18 ήταν -6,6 (95% CI: -11,0, -2,1, n=31) για το σκέλος Galafold

και -2,0 (95% CI: -11,0, 7,0, n=13) για το σκέλος ERT. Η μεταβολή του LVMi (g/m²) από την έναρξη έως τον μήνα 18 σε ασθενείς με υπερτροφία αριστερής κοιλίας (γυναίκες με LVMi >95 g/m² στην έναρξη και άνδρες με LVMi >115 g/m² στην έναρξη) ήταν -8,4 (95% CI: από -15,7 έως 2,6, n=13) για το Galafold και 4,5 (95% CI: από -10,7 έως 18,4, n=5) για τη θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (ERT). Μετά από

30 μήνες θεραπείας με το Galafold, η μέση αλλαγή από την τιμή έναρξης της LVMi ήταν -3,8 (95% CI: -8,9, 1,3, n=28) και η μέση αλλαγή από την τιμή έναρξης της LVMi στους ασθενείς με υπερτροφία αριστερής κοιλίας από την τιμή έναρξης ήταν -10,0 (95% CI: -16,6, -3,3, n=10).

Στην κλινική μελέτη χωρίς προηγούμενη ERT, το Galafold επέφερε στατιστικά σημαντική μείωση του LVMi (p<0,05). Η μέση μεταβολή του LVMi από την έναρξη έως το διάστημα των μηνών 18-24 ήταν

-7,7 (95% CI: από -15,4 έως -0,01, n=27). Από την παρακολούθηση κατά την περίοδο ανοιχτής ετικέτας προέκυψε ότι η μέση μεταβολή του LVMi από την έναρξη έως το διάστημα των μηνών 36

ήταν -8,3 (95% CI: 17,1, 0,4, n=25) και τον μήνα 48 ήταν -9,1 (95% CI: -20,3, 2,0, n=18). Η μέση μεταβολή του LVMi από την έναρξη έως το διάστημα των μηνών 18-24 σε ασθενείς με υπερτροφία αριστερής κοιλίας κατά την έναρξη (γυναίκες με LVMi >95 g/m² στην έναρξη και άνδρες με LVMi >115 g/m² στην έναρξη) ήταν -18,6 (95% CI: από -38,2 έως 1,0, n=8). Από την παρακολούθηση κατά την περίοδο ανοιχτής ετικέτας προέκυψε ότι η μέση μεταβολή του LVMi στους ασθενείς με υπερτροφία αριστερής κοιλίας κατά την έναρξη τον μήνα 36 ήταν -30,0 (95% CI: -57,9, -2,2, n=4) και τον μήνα 48 ήταν -33,1 (95% CI:-60,9, -5,4, n=4). Κατά την αρχική ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση διάρκειας 6 μηνών δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στον LVMi.

Στις κλινικές μελέτες με προηγούμενη ERT και χωρίς προηγούμενη ERT, μετά την παρακολούθηση στην κλινική μελέτη OLE AT1001-042, η μέση μεταβολή του LVMi από την έναρξη της μελέτης AT1001-042 ήταν 1,2 g/m² (95% CI: -5,3, 7,7, n=15) και -5,6 g/m² (95% CI: -28,5, 17,2, n=4) αντίστοιχα, για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Galafold κατά μέσο όρο για 2,4 και 2,9 έτη (έως και 4,0 και 4,3 έτη, αντίστοιχα).

Υπόστρωμα της νόσου

Στην κλινική μελέτη με προηγούμενη ERT, τα επίπεδα του lyso-Gb3 στο πλάσμα παρέμειναν ελαφρά αυξημένα, αλλά παρέμειναν χαμηλά σε ασθενείς με μεταλλάξεις επιδεκτικές θεραπείας με το Galafold για τους 30 μήνες της διάρκειας της μελέτης. Τα επίπεδα της lyso-Gb3 στο πλάσμα παρέμειναν επίσης χαμηλά σε ασθενείς υπό θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (ΕRT) για έως και 18 μήνες.

Στην κλινική μελέτη χωρίς προηγούμενη ERT, το Galafold επέφερε στατιστικά σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις του lyso-Gb3 στο πλάσμα, καθώς και στις εναποθέσεις του GL-3 στα τριχοειδή αγγεία του μεσοκυττάριου χώρου των νεφρών ασθενών με μεταλλάξεις επιδεκτικές θεραπείας. Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του Galafold κατά το Στάδιο 1 παρατηρήθηκε τον μήνα 6 στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη μείωση (±SEM) στη μέση εναπόθεση GL-3 στα τριχοειδή αγγεία του μεσοκυττάριου χώρου (-0,25±0,10, -39%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (+0,07 ± 0,13, +14%) (p=0,008). Στους

38

ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου κατά το Στάδιο 1 και εντάχθηκαν στην ομάδα του Galafold τον μήνα 6 (Στάδιο 2) παρατηρήθηκαν ομοίως στατιστικά σημαντικές μειώσεις των εναποθέσεων GL-3 στα τριχοειδή αγγεία του μεσοκυττάριου χώρου κατά τον μήνα 12 (-0,33±0,15, -58%) (p=0,014). Κατά τη διάρκεια 12 μηνών θεραπείας με Galafold, παρατηρήθηκαν ποιοτικές μειώσεις των επιπέδων GL-3 σε πολλαπλά είδη νεφρικών κυττάρων: ποδοκύτταρα, μεσαγγειακά κύτταρα και επιθηλιακά κύτταρα του αγγειώδους σπειράματος αντιστοίχως.

Σύνθετα κλινικά αποτελέσματα

Από ανάλυση της σύνθετης κλινικής έκβασης της κλινικής μελέτης σε ασθενείς με προηγούμενη ERT συμπεριλαμβανομένων νεφρικών, καρδιακών και καρδιαγγειακών συμβαμάτων, ή θανατηφόρων περιστατικών, προέκυψε ότι η συχνότητα συμβαμάτων στην ομάδα θεραπείας με Galafold ήταν 29% σε σύγκριση με 44% στην ομάδα της ERT σε διάρκεια 18 μηνών. Η συχνότητα των συμβαμάτων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Galafold για διάστημα 30 μηνών (32%) ήταν παρόμοια με αυτήν της περιόδου των 18 μηνών.

Αποτελέσματα που αναφέρονται από τους ασθενείς - κλίμακα αξιολόγησης γαστρεντερικών συμπτωμάτων

Στην κλινική μελέτη χωρίς προηγούμενη ERT, η ανάλυση της κλίμακας αξιολόγησης γαστρεντερικών συμπτωμάτων έδειξε υπεροχή της θεραπείας με Galafold έναντι του εικονικού φαρμάκου με στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις (p<0,05) τόσο της διάρροιας από την έναρξη έως τον μήνα 6 όσο και της παλινδρόμησης σε ασθενείς με συμπτώματα στην έναρξη. Κατά την ανοιχτής φάσης επέκταση, παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις (p<0,05) της διάρροιας και της δυσπεψίας σε σχέση με την έναρξη, σε συνδυασμό με μια τάση βελτίωσης της δυσκοιλιότητας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη μελέτη AT1001-020, μια Φάσης 3β, ανοικτής επισήμανσης, μη ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη διάρκειας 1 έτους, αξιολογήθηκαν η ασφάλεια, η φαρμακοκινητική (ΦΚ), η φαρμακοδυναμική (ΦΔ) και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με μιγαλαστάτη σε 21 έφηβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως < 18 ετών και βάρος ≥ 45 kg) με νόσο Fabry οι οποίοι έχουν μεταλλάξεις επιδεκτικές θεραπείας του γονιδίου που κωδικοποιεί την α-γαλακτοσιδάση Α (GLA). Οι ασθενείς είτε δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (ERT) είτε είχαν διακόψει την ERT τουλάχιστον 14 ημέρες πριν από τη διαλογή. Ο μέσος αριθμός ετών από τη διάγνωση της νόσου Fabry ήταν 9,6 (± 4,25) έτη.

Το έτος 1, τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στους εφήβους που έλαβαν το ίδιο δοσολογικό σχήμα με αυτό των ενηλίκων ήταν συνεκτικά όσον αφορά τα νεφρικά, καρδιακά και φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα καθώς και τις αποκρίσεις στα αποτελέσματα που αναφέρονται από τους ασθενείς. Η συνολική μέση (SD) μεταβολή του eGFR από την έναρξη ήταν -1,6 (15,4) mL/min/1,73 m² (n=19). Η συνολική μέση (SD) μεταβολή του LVMi από την έναρξη ήταν -3,9 (13,5) g/m² (n=18). Ο LVMi μειώθηκε σε 10 ασθενείς και αυξήθηκε σε 8 ασθενείς, ωστόσο, όλοι οι ασθενείς παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων στους 12 μήνες. Το επίπεδο του lyso-Gb3 στο πλάσμα κατά την έναρξη ήταν 12,00 ng/mL, ενώ η συνολική μέση (SD) μεταβολή του lyso-Gb3 στο πλάσμα από την έναρξηήταν -0,06 (32,9) (n=19). Μείωση του lyso-Gb3 στο πλάσμα από την έναρξη παρατηρήθηκε σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως ERT (διάμεση τιμή - 2,23 ng/ml, n=9), ενώ τα επίπεδα παρέμειναν εν γένει σταθερά στους ασθενείς που είχαν λάβει ERT (διάμεση τιμή 0,54 ng/ml, n=10). Δεν καταγράφηκαν αξιοσημείωτες μεταβολές στα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής αποτελεσμάτων των μελετών με Galafold σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της νόσου Fabry (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

39

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα (AUC) μίας δόσης 150 mg υδροχλωρικής μιγαλαστάτης χορηγούμενης από το στόμα ή μίας ενδοφλέβιας χορήγησης 150 mg διάρκειας 2 ωρών ήταν περίπου 75%. Μετά τη χορήγηση μίας δόσης 150 mg διαλύματος υδροχλωρικής μιγαλαστάτης από το στόμα, ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα ήταν περίπου 3 ώρες. Οι τιμές έκθεσης του πλάσματος στη μιγαλαστάτη

(AUC0-∞) και της Cmax σημείωσαν δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις σε δόσεις 50 mg έως 1.250 mg υδροχλωρικής μιγαλαστάτης χορηγούμενες από το στόμα σε ενήλικες.

Η χορήγηση μιγαλαστάτης σε συνδυασμό με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, ή 1 ώρα πριν από γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά ή ελαφρύ γεύμα, ή 1 ώρα μετά από ελαφρύ γεύμα, είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές μειώσεις της τάξης του 37% έως 42% στη μέση συνολική έκθεση στη μιγαλαστάτη (AUC0-∞), καθώς και μειώσεις της τάξης του 15% έως 40% στη μέση μέγιστη έκθεση στη μιγαλαστάτη (Cmax) σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. (βλ. παράγραφο 4.2).

Συγκριτικά με την πρόσληψη εφάπαξ δόσης μιγαλαστάτης με νερό, η πρόσληψη με καφέ που περιέχει περίπου 190 mg καφεΐνης οδήγησε σε σημαντική μείωση της συστηματικής έκθεσης στη μιγαλαστάτη (μέση μείωση της AUC0-∞ κατά 55% και μέση μείωση της Cmax κατά 60%). Ο ρυθμός απορρόφησης (tmax) της μιγαλαστάτης δεν επηρεάστηκε από τη χορήγηση καφεΐνης συγκριτικά με το νερό. Δεν παρατηρήθηκε επίδραση όταν η μιγαλαστάτηελήφθη με φυσικά (σακχαρόζη) και τεχνητά (ασπαρτάμη και ακεσουλφάμη Κ) γλυκαντικά (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.5).

Κατανομή

^{Σε υγιείς εθελοντές, ο όγκος κατανομής (V}z^{/F) της μιγαλαστάτης κατόπιν αύξησης των εφάπαξ δόσεων από} το στόμα (25 έως 675 mg υδροχλωρικής μιγαλαστάτης) κυμάνθηκε από 77 έως 133 l, γεγονός που υποδεικνύει την ομαλή κατανομή της στους ιστούς. Οι τιμές αυτές υπερβαίνουν το συνολικό νερό του σώματος (42 λίτρα). Κατόπιν χορήγησης υδροχλωρικής [¹⁴C]-μιγαλαστάτης στο εύρος συγκέντρωσης από 1 έως 100 µM δεν ανιχνεύθηκε δέσμευσή της από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Σύμφωνα με δεδομένα in vivo, η μιγαλαστάτη είναι υπόστρωμα των γλυκουρονοσυλτρανσφερασών της διφωσφορικής ουριδίνης (UGT), οι οποίες αποτελούν ήσσονα οδό αποβολής. Η μιγαλαστάτη δεν είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gP) in vitro, θεωρείται δε απίθανο να αλληλεπιδρά με το κυτόχρωμα P450s. Από φαρμακοκινητική μελέτη σε υγιείς άνδρες εθελοντές με 150 mg υδροχλωρικής

[¹⁴C]-μιγαλαστάτης προέκυψε ότι το 99% της ραδιοσημασμένης δόσης που ανιχνεύθηκε στο πλάσμα αποτελούνταν από αναλλοίωτη μεγαλαστάτη (77%) και τους συζευγμένους με 3-O-γλυκουρονίδιο αφυδρογονωμένους μεταβολίτες M1 έως M3 (13%). Για το 9% περίπου της συνολικής ραδιενέργειας δεν προσδιορίστηκε ο προορισμός του.

Αποβολή

Από φαρμακοκινητική μελέτη σε υγιείς άνδρες εθελοντές με 150 mg υδροχλωρικής [¹⁴C]-μιγαλαστάτης προέκυψε ότι το 77% σχεδόν της ραδιοσημασμένης δόσης ανιχνεύθηκε στα ούρα, από το οποίο 55% απεκκρίθηκε ως αναλλοίωτη μιγαλαστάτη και 5% ως συνδυασμένοι μεταβολίτες M1, Μ2 και M3. Περίπου το 3% της συνολικής ραδιενέργειας του δείγματος ήταν από στοιχεία των οποίων δεν ανιχνεύθηκε ο προορισμός. Περίπου 20% της συνολικής ραδιοσημασμένης δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα. Η αναλλοίωτη μιγαλαστάτη ήταν η μόνη μετρήσιμη συγκέντρωση.

40

Δεν διαπιστώθηκαν τάσεις κάθαρσης (CL/F) κατόπιν αύξησης της δόσης από το στόμα (25 έως 675 mg υδροχλωρικής μιγαλαστάτης). Στη δόση των 150 mg, η CL/F ήταν περίπου 11 έως 14 L/hr. Κατόπιν χορήγησης των ίδιων δόσεων, ο μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής (t1/2) κυμάνθηκε από 3 έως 5 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Το Galafold δεν μελετήθηκε σε ασθενείς με νόσο Fabry οι οποίοι έχουν ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) κάτω των 30 ml/min/1,73 m². Στο πλαίσιο μελέτης μίας δόσης Galafold σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ποικίλου βαθμού οι οποίοι δεν έπασχαν από νόσο Fabry, η έκθεση των ασθενών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια αυξήθηκε κατά 4,3 φορές (GFR <30 ml/min/1,73 m²).

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε άτομα με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Βάσει της μεταβολικής οδού και της οδού απέκκρισης δεν αναμένεται η έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική της μιγαλαστάτης.

Ηλικιωμένοι (>65 ετών)

Στις κλινικές μελέτες του Galafold συμπεριελήφθη μικρός αριθμός ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω. Η επίδραση της ηλικίας ως προς την κάθαρση της μιγαλαστάτης από το πλάσμα του πληθυσμού μελέτης που δεν είχε προηγουμένως λάβει ERT μελετήθηκε στο πλαίσιο φαρμακοκινητικής ανάλυσης. Μεταξύ των ασθενών με νόσο Fabry ηλικίας ≥ 65 ετών και των ασθενών ηλικίας < 65 ετών διαπιστώθηκε διαφορά ως προς την κάθαρση της τάξης του 20%, η οποία δεν κρίθηκε κλινικά σημαντική.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της μιγαλαστάτης χαρακτηρίστηκε σε 20 εφήβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως <18 ετών με βάρος ≥45 kg) με νόσο Fabry οι οποίοι έλαβαν το ίδιο δοσολογικό σχήμα με αυτό των ενηλίκων (καψάκιο μιγαλαστάτης 123 mg ανά δύο ημέρες) σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης φάσης 3β (AT1001- 020).

Η αξιολόγηση της βιοϊσοδυναμίας της έκθεσης προσομοιώθηκε σε εφήβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως

<18 ετών) με βάρος ≥45 kg που λάμβαναν μιγαλαστάτη 123 mg μία φορά ανά δύο ημέρες σε σύγκριση με ενήλικες που λάμβαναν το ίδιο δοσολογικό σχήμα. Οι AUCtau βάσει μοντέλου σε εφήβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως <18 ετών) ήταν παρόμοιες με αυτές της έκθεσης των ενηλίκων.

Φύλο

Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της μιγαλαστάτης δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ ανδρών και γυναικών είτε επρόκειτο για υγιείς εθελοντές είτε επρόκειτο για ασθενείς με νόσο Fabry.

Περιεχόμενο καψακίου

Προζελατινοποιηµένο άµυλο (αραβοσίτου) Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη καψακίου

Ζελατίνη

Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Ινδικοκαρμίνη (E132)

Εκτυπωτικό μελάνι

Κόμμεα λάκκας

Μαύρο οξείδιο του σιδήρου Υδροξείδιο του καλίου

Δεν εφαρμόζεται.

4 χρόνια

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

Συσκευασία κυψέλης (blister) από PVC / PCTFE / PVC/Al. Μεγέθη συσκευασίας των 14 καψακίων.

42

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.