GEFITINIB MYLAN F.C.TAB 250MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - GEFITINIB 250MG/TAB
Το Gefitinib Mylan ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση ενηλίκων ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ) με ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα με δράση κινάσης τυροσίνης [EGFR-TK] (βλ. παράγραφο 4.4).
Η θεραπεία με Gefitinib Mylan πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών θεραπειών.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δοσολογία Gefitinib Mylan είναι ένα δισκίο 250 mg μία φορά την ημέρα. Αν η δόση παραλειφθεί, πρέπει να ληφθεί μόλις το θυμηθεί ο ασθενής. Αν μεσολαβούν λιγότερες από 12 ώρες μέχρι την επόμενη δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση που παραλείφθηκε. Οι ασθενείς δεν πρέπει να πάρουν διπλή δόση (δύο δόσεις ταυτόχρονα) για να αναπληρώσουν τη δόση που ξεχάσθηκε.
Άτομα με πτωχό μεταβολισμό του CYP2D6
Δεν συνιστάται ιδιαίτερη ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με γνωστό γονότυπο πτωχού μεταβολισμού του CYP2D6, αλλά οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ρύθμιση της δοσολογίας εξαιτίας τοξικότητας
Οι ασθενείς με διάρροια, η οποία δεν είναι ανεκτή, ή με δερματικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις μπορεί να αντιμετωπισθούν επιτυχώς αν παρασχεθεί σύντομη (μέχρι 14 ημέρες) διακοπή της θεραπείας και στη συνέχεια επανέναρξη της χορήγησης της δόσης των 250 mg (βλέπε παράγραφο 4.8). Για ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη θεραπεία μετά τη διακοπή της θεραπείας, η αγωγή με γεφιτινίμπη πρέπει να διακοπεί και να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Gefitinib Mylan σε παιδιά και εφήβους ηλικίας μικρότερης από 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση της γεφιτινίμπης στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη του ΜΜΚΠ.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C) εξαιτίας κίρρωσης, έχουν αυξημένες συγκεντρώσεις γεφιτινίμπης στο πλάσμα. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται στενά για το ενδεχόμενο ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα δεν αυξήθηκαν σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής τρανσαμινάσης (AST), αλκαλικής φωσφατάσης ή χολερυθρίνης, εξαιτίας ηπατικών μεταστάσεων (βλέπε παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία με κάθαρση κρεατινίνης
>20 ml/min. Υπάρχουν μόνο περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης
≤20 ml/min και στους ασθενείς αυτούς απαιτείται προσοχή (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης με βάση την ηλικία των ασθενών (βλέπε παράγραφο 5.2). Τρόπος χορήγησης
Το Gefitinib Mylan προορίζεται για από στόματος χρήση. Το δισκίο μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρας.
Το δισκίο μπορεί να καταποθεί ολόκληρο με λίγο νερό ή, αν δεν είναι εφικτή η χορήγηση ολόκληρων δισκίων, τα δισκία μπορεί να χορηγηθούν διασπειρόμενα σε νερό (χωρίς ανθρακικό). Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν άλλα υγρά.
Χωρίς να σπάσει το δισκίο πρέπει να ριχτεί σε μισό ποτήρι νερό. Το ποτήρι θα πρέπει να αναδεύεται κάθε τόσο μέχρι να διασπαρεί το δισκίο (γι’ αυτό μπορεί να χρειασθούν μέχρι 20 λεπτά). Το διασπαρμένο δισκίο πρέπει να το πιείτε αμέσως μετά την ολοκλήρωση της διασποράς (δηλ. εντός
60 λεπτών). Το ποτήρι πρέπει να ξεπλυθεί με μισό ποτήρι νερό, το οποίο πρέπει επίσης να πιει ο ασθενής. Το διασπαρμένο δισκίο μπορεί επίσης να χορηγηθεί με ρινογαστρικό σωλήνα ή σωλήνα γαστροστομίας.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).
Όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης του Gefitinib Mylan ως θεραπεία για τον τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, είναι σημαντικό να επιχειρείται εξέταση ιστοτεμαχίου του όγκου αναφορικά με τη μετάλλαξη του EGFR για όλους τους ασθενείς. Εάν ένα δείγμα του όγκου δεν είναι αξιολογήσιμο, τότε μπορεί να χρησιμοποιηθεί κυκλοφορούν DNA του όγκου (ctDNA) που λαμβάνεται από δείγμα αίματος (πλάσματος).
Πρέπει να χρησιμοποιείται(ούνται) μόνον θεμελιωμένη(ες), αξιόπιστη(ες) και ευαίσθητη(ες) μέθοδος(οι) ανάλυσης με αποδεδειγμένη χρησιμότητα για τον προσδιορισμό της κατάστασης μετάλλαξης του EGFR στον όγκο ή στο ctDNA, προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα ψευδώς αρνητικών ή ψευδώς θετικών προσδιορισμών (βλ. παράγραφο 5.1).
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD), η οποία μπορεί να είναι οξεία κατά την έναρξη, έχει παρατηρηθεί στο 1,3 % των ασθενών που ελάμβαναν γεφιτινίμπη και σε ορισμένες περιπτώσεις ήταν θανατηφόρα
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
(βλέπε παράγραφο 4.8). Αν οι ασθενείς παρουσιάσουν επιδείνωση των αναπνευστικών συμπτωμάτων όπως δύσπνοια, βήχα και πυρετό, το Gefitinib Mylan πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής πρέπει να εξεταστεί αμέσως. Αν επιβεβαιωθεί η ύπαρξη ILD, το Gefitinib Mylan πρέπει να διακοπεί και ο ασθενής να αντιμετωπιστεί καταλλήλως.
Σε μία Ιαπωνική φαρμακοεπιδημιολογική μελέτη ελέγχου περιστατικών σε 3.159 ασθενείς με ΜΜΚΠ οι οποίοι έλαβαν γεφιτινίμπη ή χημειοθεραπεία, και οι οποίοι ήταν σε παρακολούθηση για μέχρι
12 εβδομάδες, προσδιορίστηκαν οι παρακάτω παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη ILD (ανεξάρτητα από το εάν ο ασθενής έλαβε γεφιτινίμπη ή χημειοθεραπεία): κάπνισμα, μειωμένη λειτουργική ικανότητα (PS ≥2), απόδειξη μειωμένου φυσιολογικού πνεύμονα στην αξονική τομογραφία (≤50%), πρόσφατη διάγνωση ΜΜΚΠ (<6 μήνες), προϋπάρχουσα ILD, προχωρημένη ηλικία (≥55 ετών) και συνυπάρχουσα καρδιοπάθεια. Παρατηρήθηκε κυρίως αυξημένος κίνδυνος ILD στη γεφιτινίμπη σε σχέση με τη χημειοθεραπεία κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 εβδομάδων της θεραπείας (προσαρμογή OR 3,8, 95% CI 1,9 έως 7,7), στη συνέχεια ο σχετικός κίνδυνος ήταν μικρότερος (προσαρμογή OR 2,5, 95% CI 1,1 έως 5,8). Ο κίνδυνος θνησιμότητας μεταξύ των ασθενών που ανέπτυξαν ILD λαμβάνοντας γεφιτινίμπη ή χημειοθεραπεία ήταν υψηλότερος για τους ασθενείς με τους παρακάτω παράγοντες κινδύνου: κάπνισμα, απόδειξη μειωμένου φυσιολογικού πνεύμονα στην αξονική τομογραφία (≤50%), προϋπάρχουσα ILD, προχωρημένη ηλικία (≥65 ετών) και εκτεταμένες περιοχές που να εφάπτονται με τον υπεζωκότα (≥50%).
Ηπατοτοξικότητα και ηπατική δυσλειτουργία
Παρατηρήθηκαν ανωμαλίες στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένων αυξήσεων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης, της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, της χολερυθρίνης), όχι συχνά εμφανιζόμενες ως ηπατίτιδα (βλέπε παράγραφο 4.8).
Υπήρξαν μεμονωμένες αναφορές ηπατικής ανεπάρκειας οι οποίες σε ορισμένες περιπτώσεις είχαν θανατηφόρα έκβαση.
Επομένως, συνιστάται ο περιοδικός έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας. Εν τη παρουσία ήπιων έως μέτριων αλλαγών στην ηπατική λειτουργία, η γεφιτινίμπη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Αν οι αλλαγές είναι σοβαρές, πρέπει να εξετασθεί η διακοπή της θεραπείας.
Η ηπατική δυσλειτουργία λόγω κίρρωσης αποδείχθηκε ότι οδηγεί σε αυξημένες συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 5.2).
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Οι επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να αυξήσουν τον μεταβολισμό της γεφιτινίμπης και να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα.
Επομένως, η συγχορήγηση επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά ή φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St. John’s wort/Hypericum perforatum) μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Σε μεμονωμένους ασθενείς με γονότυπο πτωχού μεταβολισμού του CYP2D6, η θεραπεία με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα πλάσματος της γεφιτινίμπης. Στην έναρξη της θεραπείας με έναν αναστολέα CYP3A4, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες επιδράσεις της γεφιτινίμπης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη σε συνδυασμό με γεφιτινίμπη έχουν αναφερθεί αυξήσεις της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR-International Normalised Ratio) και/ή αιμορραγικά επεισόδια (βλέπε παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη και γεφιτινίμπη ταυτόχρονα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης (PT) ή το INR.
Τα φαρμακευτικά προϊόντα που προκαλούν σημαντική παρατεταμένη αύξηση στο pH του στομάχου, όπως οι αναστολείς αντλίας πρωτονίου και οι Η2-ανταγωνιστές, μπορεί να μειώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα και τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα και επομένως να μειώσουν την αποτελεσματικότητα. Τα αντιόξινα, εάν λαμβάνονται τακτικά κοντά στον χρόνο χορήγησης της γεφιτινίμπης, μπορεί να έχουν παρόμοια επίδραση (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.2).
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Δεδομένα από κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ, όπου χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα γεφιτινίμπη και βινορελμπίνη, υποδεικνύουν ότι η γεφιτινίμπη μπορεί να επιδεινώνει την ουδετεροπενική δράση της βινορελμπίνης.
Λακτόζη
Το Gefitinib Mylan περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης – γαλακτόζης, δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Νάτριο
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Επιπλέον προφυλάξεις για τη χρήση
Πρέπει να γίνει σύσταση στους ασθενείς να ζητούν αμέσως την συμβουλή του ιατρού αν παρουσιάσουν σοβαρή ή εμμένουσα διάρροια, ναυτία, έμετο ή ανορεξία, καθώς μπορεί να οδηγήσουν εμμέσως σε αφυδάτωση. Τα συμπτώματα αυτά πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά (βλέπε παράγραφο 4.8).
Ασθενείς που παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά κερατίτιδας όπως οξεία ή επιδεινούμενη: φλεγμονή του οφθαλμού, δακρύρροια, φωτοευαισθησία, θαμπή όραση, πόνος του οφθαλμού και/ή εξέρυθρους οφθαλμούς, πρέπει να παραπέμπονται άμεσα σε οφθαλμίατρο.
Εάν επιβεβαιωθεί διάγνωση έλκους κερατοειδούς, η θεραπεία με τη γεφιτινίμπη πρέπει να διακοπεί και εφόσον δεν παρέλθουν τα συμπτώματα, ή εφόσον τα συμπτώματα επανέλθουν με την επανέναρξη της γεφιτινίμπης, πρέπει να εξετασθεί η περίπτωση μόνιμης διακοπής.
Σε μία μελέτη φάσης I/II, στην οποία μελετήθηκε η χρήση της γεφιτινίμπης και της ακτινοθεραπείας σε παιδιατρικούς ασθενείς με πρόσφατα διαγεγνωσμένο γλοίωμα του εγκεφαλικού στελέχους ή ατελή εκτομή του υπερσκηνιδίου κακοήθους γλοιώματος, αναφέρθηκαν 4 περιστατικά (1 με θανατηφόρα έκβαση) με αιμορραγίες του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) από τους 45 ασθενείς που εισήχθησαν στη μελέτη. Ένα ακόμα περιστατικό αιμορραγίας στο ΚΝΣ αναφέρθηκε σε παιδί με επενδύμωμα σε μελέτη μονοθεραπείας με τη γεφιτινίμπη. Δεν έχει τεκμηριωθεί αυξημένος κίνδυνος εγκεφαλικής αιμορραγίας σε ενήλικες ασθενείς με ΜΜΚΠ που λαμβάνουν γεφιτινίμπη.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν γεφιτινίμπη έχει αναφερθεί γαστρεντερική διάτρηση. Στις περισσότερες περιπτώσεις αυτή σχετίζεται με άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα όπως τα στεροειδή ή ΜΣΑΦ, το υποκείμενο ιστορικό γαστρεντερικής εξέλκωσης, η ηλικία, το κάπνισμα ή οι εντερικές μεταστάσεις στις περιοχές της διάτρησης.
Ο μεταβολισμός της γεφιτινίμπης γίνεται μέσω του ισοενζύμου CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450 (κυρίως) και μέσω του CYP2D6.
Δραστικές ουσίες που μπορεί να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα
Σε in vitro μελέτες έχει καταδειχθεί ότι η γεφιτινίμπη είναι ένα υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης (P- gp). Τα διαθέσιμα στοιχεία δεν υποδεικνύουν οποιεσδήποτε κλινικές επιπτώσεις για αυτό το in vitro εύρημα.
Ουσίες που αναστέλλουν το CYP3A4 μπορεί να μειώσουν την κάθαρση της γεφιτινίμπης. Η συγχορήγηση με ισχυρούς αναστολείς της δράσης του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα. Η αύξηση μπορεί να είναι κλινικά σημαντική δεδομένου ότι οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετίζονται με τη δόση και την έκθεση. Η αύξηση μπορεί να είναι εντονότερη σε μεμονωμένους ασθενείς με γονότυπο πτωχού μεταβολισμού του CYP2D6. Η
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
προθεραπεία με ιτρακοναζόλη (ισχυρό αναστολέα του CYP3A4) οδήγησε σε αύξηση κατά 80% της μέσης AUC της γεφιτινίμπης σε υγιείς εθελοντές. Σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται αυστηρά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις στη γεφιτινίμπη.
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς του CYP2D6 αλλά οι ισχυροί αναστολείς του ενζύμου αυτού μπορεί να προκαλέσουν αύξηση των συγκεντρώσεων της γεφιτινίμπης στο πλάσμα σε άτομα με ισχυρό μεταβολισμό του CYP2D6, κατά περίπου 2 φορές (βλέπε παράγραφο 5.2). Αν ξεκινήσει η ταυτόχρονη θεραπεία με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP2D6, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται αυστηρά για ανεπιθύμητες αντιδράσεις.
Δραστικές ουσίες, που μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα
Ουσίες που επάγουν τη δράση του CYP3A4 μπορεί να αυξάνουν το μεταβολισμό και να μειώνουν τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα και, με τον τρόπο αυτό, να μειώνουν την αποτελεσματικότητα της γεφιτινίμπης. Τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία επάγουν το CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά ή St. John’s wort, Hypericum perforatum) πρέπει να αποφεύγονται. Η προθεραπεία με ριφαμπικίνη (ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4) σε υγιείς εθελοντές μείωσε τη μέση AUC της γεφιτινίμπης κατά 83% (βλέπε παράγραφο 4.4).
Οι ουσίες που προκαλούν σημαντική διατηρούμενη αύξηση του pH του στομάχου, μπορεί να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα και, επομένως, να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της γεφιτινίμπης. Οι υψηλές δόσεις αντιόξινων βραχείας δράσης μπορεί να ασκήσουν παρόμοια δράση, αν λαμβάνονται τακτικά, περίπου κατά την ώρα της χορήγησης της γεφιτινίμπης. Η ταυτόχρονη χορήγηση της γεφιτινίμπης με την ρανιτιδίνη σε δόση που προκάλεσε διατηρούμενες αυξήσεις του pH του στομάχου κατά ≥5, οδήγησε σε μειωμένη μέση AUC της γεφιτινίμπης κατά 47% σε υγιείς εθελοντές (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).
Δραστικές ουσίες, των οποίων η συγκέντρωση στο πλάσμα μπορεί να μεταβληθεί από τη γεφιτινίμπη In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η γεφιτινίμπη έχει περιορισμένη δυνατότητα αναστολής του CYP2D6. Σε κλινική μελέτη σε ασθενείς, η γεφιτινίμπη συγχορηγήθηκε με μετοπρολόλη (υπόστρωμα του CYP2D6). Αυτό οδήγησε σε αύξηση κατά 35% της έκθεσης στη μετοπρολόλη. Η αύξηση αυτή ενδεχομένως να είναι σημαντική για τα υποστρώματα του CYP2D6 με στενό θεραπευτικό δείκτη.
Όταν εξετάζεται η ταυτόχρονη χρήση των υποστρωμάτων του CYP2D6 με τη γεφιτινίμπη, πρέπει να εξετασθεί η αλλαγή της δόσης του υποστρώματος του CYP2D6, ιδιαίτερα για προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη.
Η γεφιτινίμπη αναστέλλει την πρωτεΐνη μεταφορέα BCRP in vitro, αλλά η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος είναι άγνωστη.
Άλλες δυνατές αλληλεπιδράσεις
Σε ορισμένους ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα βαρφαρίνη αναφέρθηκαν αυξήσεις του INR και/ή αιμορραγικές εκδηλώσεις (βλέπε παράγραφο 4.4).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συστήνεται να μην μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Εγκυμοσύνη
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση της γεφιτινίμπης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα(βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το Gefitinib Mylan δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η γεφιτινίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η γεφιτινίμπη και οι μεταβολίτες της γεφιτινίμπης συσσωρεύονται στο γάλα θηλαζόντων αρουραίων (βλέπε παράγραφο 5.3). Η γεφιτινίμπη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού και επομένως ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με γεφιτινίμπη (βλέπε παράγραφο 4.3).
ν
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γεφιτινίμπη έχει αναφερθεί εξασθένιση. Για τον λόγο αυτόν, οι ασθενείς που παρουσιάζουν το σύμπτωμα αυτό πρέπει να είναι προσεκτικοί κατά την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Στην αθροιστική βάση δεδομένων των κλινικών μελετών φάσης ΙΙΙ ISEL, INTEREST και IPASS (2462 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με γεφιτινίμπη) οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο (ADR), οι οποίες παρατηρήθηκαν σε ποσοστό μεγαλύτερο από το 20% των ασθενών, ήταν διάρροια και δερματικές αντιδράσεις (συμπεριλαμβανομένων των εξής: εξάνθημα, ακμή, ξηροδερμία και κνησμός). Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο συνήθως παρατηρούνται εντός του πρώτου μήνα θεραπείας και είναι γενικά αναστρέψιμες.
Περίπου το 8% των ασθενών είχαν σοβαρή ADR [Κοινά Κριτήρια Τοξικότητας (CTC) βαθμού 3 ή 4]. Περίπου το 3% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας μιας ADR.
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ΙLD) παρατηρήθηκε στο 1,3% των ασθενών και ήταν συχνά σοβαρής μορφής (βαθμού CTC 3 ή 4). Έχουν αναφερθεί περιστατικά με θανατηφόρες εκβάσεις.
Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα
Το προφίλ ασφαλείας που παρουσιάζεται στον Πίνακα 1 βασίζεται στο κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης της γεφιτινίμπης, καθώς και στην εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σε κατηγορίες συχνότητας στον Πίνακα 1, όπου αυτό είναι δυνατόν με βάση τη συχνότητα των συγκρίσιμων αναφορών ανεπιθύμητων ενεργειών σε αθροιστικό σύνολο δεδομένων από τις κλινικές μελέτες φάσης III ISEL, INTEREST και IPASS (2462 ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με γεφιτινίμπη).
Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10000 έως <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 1 – Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Ανεπιθύμητες ενέργειες ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα | ||
| Διαταραχές του μεταβολισμού και τηςθρέψης | Πολύ συχνές | Ανορεξία ήπια ή μέτρια (βαθμού CTC 1 ή 2). |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Συχνές | Επιπεφυκίτιδα, βλεφαρίτιδα και ξηροφθαλμία*, κυρίως ήπια (βαθμού CTC 1). |
| Όχι συχνές | Διάβρωση του κερατοειδούς, αναστρέψιμη και σε ορισμένες περιπτώσεις σε συνδυασμό με ανώμαλη ανάπτυξη βλεφαρίδων. | |
| Κερατίτιδα (0,12%) | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Συχνές | Αιμορραγία, όπως επίσταξη και αιματουρία. |
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου | Συχνές | Διάμεση πνευμονοπάθεια (1,3%), συχνά σοβαρής μορφής (βαθμού CTC 3 ή 4). Έχουν αναφερθεί περιστατικά με θανατηφόρες εκβάσεις. |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Πολύ συχνές | Διάρροια, κυρίως ήπια ή μέτρια (βαθμού CTC 1 ή2). |
| Έμετος, κυρίως ήπιος ή μέτριος (βαθμού CTC 1 ή 2). | ||
| Ναυτία, κυρίως ήπια (βαθμού CTC 1). | ||
| Στοματίτιδα, κυρίως ήπιας βαρύτητας (βαθμού CTC 1). | ||
| Συχνές | Αφυδάτωση, δευτεροπαθής προς τη διάρροια, τη ναυτία, τον έμετο ή την ανορεξία. | |
| Ξηροστομία*, κυρίως ήπια (βαθμού CTC 1). | ||
| Όχι συχνές | Παγκρεατίτιδα | |
| Γαστρεντερική διάτρηση | ||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Πολύ συχνές | Αυξήσεις στα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης, κυρίως ήπιες έως μέτριες. |
| Συχνές | Αυξήσεις στα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρασφεράσης, κυρίως ήπιες έως μέτριες. | |
| Αυξήσεις στα επίπεδα ολικής χολερυθρίνης, κυρίως ήπιες έως μέτριες. | ||
| Όχι συχνές | Ηπατίτιδα** | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Πολύ συχνές | Δερματικές αντιδράσεις, κυρίως ήπιο ή μέτριο (βαθμού CTC 1 ή 2) φλυκταινώδες εξάνθημα, ορισμένες φορές κνησμώδες και συνοδευόμενο από ξηροδερμία, συμπεριλαμβανομένου σκασμένουδέρματος, σε ερυθηματώδη βάση. |
| Συχνές | Διαταραχή των ονύχων | |
| Αλωπεκία | ||
| Αλλεργικές αντιδράσεις (1,1%), συμπεριλαμβανομένων του αγγειοοιδήματος και της κνίδωσης. | ||
| Σπάνιες | Πομφολυγώδεις καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης, του συνδρόμου Stevens Johnson καιτου πολύμορφου ερυθήματος. | |
| Δερματική αγγειίτιδα | ||
| Όχι συχνές | Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | ΣυχνέςΣπάνιες | Ασυμπτωματικές αυξήσεις της κρεατινίνης αίματος στις εργαστηριακές εξετάσεις. |
| Πρωτεΐνουρία | ||
| Κυστίτιδα | ||
| Αιμορραγική κυστίτιδα | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Πολύ συχνές | Εξασθένιση, κυρίως ήπια (βαθμού CTC 1). |
| Συχνές | Πυρεξία |
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο φάρμακο που σχετίζονται με παθολογικές εργαστηριακές τιμές βασίζεται σε ασθενείς με μεταβολή κατά 2 ή περισσότερους CTC βαθμούς από την έναρξη στις αντίστοιχες εργαστηριακές παραμέτρους.
*Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να εκδηλωθεί σε συνδυασμό με άλλες καταστάσεις ξηρότητας (κυρίως δερματικές αντιδράσεις) που παρατηρούνται με τη γεφιτινίμπη.
**Περιλαμβάνονται μεμονωμένες αναφορές ηπατικής ανεπάρκειας, οι οποίες σε ορισμένες περιπτώσεις είχαν θανατηφόρα έκβαση.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)
Στη μελέτη INTEREST, η συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων του τύπου της ILD ήταν 1,4%
(10 ασθενείς) στην ομάδα της γεφιτινίμπης έναντι 1,1% (8 ασθενείς) στην ομάδα της ντοσεταξέλης. Υπήρξε ένα θανατηφόρο συμβάν τύπου ILD, το οποίο εκδηλώθηκε σε ασθενή που λάμβανε γεφιτινίμπη.
Στη μελέτη ISEL, η επίπτωση συμβάντων τύπου ILD στον συνολικό πληθυσμό ήταν περίπου 1% και στα δύο σκέλη θεραπείας. Τα περισσότερα από τα συμβάντα τύπου ILD που αναφέρθηκαν ήταν από ασθενείς Ασιατικής καταγωγής και η συχνότητα εμφάνισης της ILD στους ασθενείς Ασιατικής καταγωγής που λάμβαναν θεραπεία με γεφιτινίμπη και εικονικό φάρμακο ήταν περίπου 3% και 4%, αντιστοίχως. Υπήρξε ένα θανατηφόρο συμβάν τύπου ILD, το οποίο εκδηλώθηκε σε έναν ασθενή που λάμβανε εικονικό φάρμακο.
Σε μία μελέτη παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμακευτικού προϊόντος στην αγορά στην Ιαπωνία (3350 ασθενείς), το αναφερόμενο ποσοστό συμβάντων τύπου ILD στους ασθενείς που λάμβαναν γεφιτινίμπη ήταν 5,8%. Το ποσοστό των συμβάντων τύπου ILD με θανατηφόρο έκβαση ήταν 38,6%.
Σε μια ανοικτή κλινική μελέτη φάσης III (IPASS) σε 1217 ασθενείς, όπου συγκρίθηκε η γεφιτινίμπη με τη διπλή χημειοθεραπεία carboplatin/paclitaxel ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε επιλεγμένους ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ στην Ασία, η επίπτωση των συμβάντων τύπου ILD ήταν 2,6% στο σκέλος θεραπείας με γεφιτινίμπη έναντι 1,4% στο σκέλος θεραπείας με carboplatin/paclitaxel.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με γεφιτινίμπη. Ωστόσο, σε κλινικές μελέτες φάσης Ι, περιορισμένος αριθμός ασθενών υποβλήθηκε σε θεραπεία με ημερήσιες δόσεις μέχρι 1000 mg. Παρατηρήθηκε αύξηση στη συχνότητα και στη βαρύτητα ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως της διάρροιας και του δερματικού εξανθήματος. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με την υπερδοσολογία πρέπει να αντιμετωπίζονται συμπτωματικά, ιδιαίτερα η σοβαρή διάρροια πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως ενδείκνυται κλινικά. Σε μία μελέτη, σε περιορισμένο αριθμό ασθενών χορηγήθηκε εβδομαδιαία θεραπεία με δόσεις από 1500 mg έως 3500 mg. Σε αυτή τη μελέτη η έκθεση στη γεφιτινίμπη δεν αυξήθηκε με την αύξηση της δόσης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και ήταν σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της γεφιτινίμπης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - GEFITINIB 250MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EB01
Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Ο επιδερμικός αυξητικός παράγων (EGF) και ο υποδοχέας του [EGFR (HER1, ErbB1)] έχουν προσδιορισθεί ως οι κύριοι παράγοντες που κατευθύνουν τη διαδικασία της αύξησης και
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
πολλαπλασιασμού των φυσιολογικών και των καρκινικών κυττάρων. Οι ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR σε ένα καρκινικό κύτταρο αποτελούν σημαντικό παράγοντα στην προαγωγή της αύξησης των κυττάρων του όγκου, αναστέλλοντας την απόπτωση, αυξάνοντας την παραγωγή παραγόντων αγγειογένεσης και διευκολύνοντας τις διαδικασίες της μετάστασης.
Η γεφιτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός μικρός μοριακός αναστολέας του EGFR που έχει δράση κινάσης τυροσίνης και αποτελεί αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με όγκους με ενεργοποιημένες μεταλλάξεις στην περιοχή της κινάσης τυροσίνης του EGFR ανεξαρτήτως της γραμμής θεραπείας.
Δεν έχει καταδειχθεί κλινικά σχετική δράση σε ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν όγκους αρνητικούς ως προς την μετάλλαξη EGFR.
Οι συχνά ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις του EGFR (διαγραφές στο Εξώνιο 19˙ L858R) διαθέτουν εύρωστα δεδομένα ανταπόκρισης που υποστηρίζουν την ευαισθησία στη γεφιτινίμπη. Για παράδειγμα, αναλογία κινδύνου (HR) για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (95% CI) της τάξης του 0,489 (0,336, 0,710) για τη γεφιτινίμπη έναντι της διπλής χημειοθεραπείας [WJTOG3405]. Τα δεδομένα ανταπόκρισης στη γεφιτινίμπη είναι πιο περιορισμένα σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι εκφράζουν τις λιγότερο συχνές μεταλλάξεις. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι G719X, L861Q και S7681 αποτελούν μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης και ότι η παρουσία μετάλλαξης T790M μόνο ή προσθηκών στο εξώνιο 20 μόνο, αποτελούν μηχανισμούς αντίστασης.
Ανθεκτικότητα
Οι περισσότεροι ΜΜΚΠ όγκοι με μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης της κινάσης του EGFR τελικά αναπτύσσουν ανθεκτικότητα στη θεραπεία με γεφιτινίμπη, με διάμεσο χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου 1 έτους. Σε περίπου 60% των περιπτώσεων, η ανθεκτικότητα συνδέεται με μία δευτερεύουσα μετάλλαξη Τ790Μ, για την οποία οι αναστολείς της κινάσης τυροσίνης του EGFR (EGFR TKI) με στόχο τη μετάλλαξη Τ790Μ μπορεί να θεωρηθούν ως η επιλογή επόμενης γραμμής θεραπείας. Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί ανθεκτικότητας που έχουν αναφερθεί μετά τη θεραπεία με παράγοντες αναστολής της σηματοδότησης EGFR περιλαμβάνουν: παράκαμψη σηματοδότησης, όπως η ενίσχυση του HER2 και ΜΕΤ γονιδίου και μεταλλάξεις PIK3CA. Έχει αναφερθεί επίσης φαινοτυπική αλλαγή στον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα στο 5 έως 10% των περιπτώσεων.
Κυκλοφορούν DNA του όγκου (ctDNA)
Στη μελέτη IFUM, η κατάσταση της μετάλλαξης προσδιορίστηκε σε δείγματα όγκου και σε δείγματα ctDNA προερχόμενα από πλάσμα, χρησιμοποιώντας το κιτ Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Τόσο τα δείγματα ctDNA όσο και τα δείγματα όγκου ήταν αξιολογήσιμα για 652 ασθενείς από τους 1060 που εκτιμήθηκαν. Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) των ασθενών που ήταν θετικοί στη μετάλλαξη στον όγκο και στο ctDNA ήταν 77% (95% CI: 66% έως 86%) και των ασθενών που ήταν θετικοί μόνο στη μετάλλαξη στον όγκο 60% (95% CI: 44% έως 74%).
Πίνακας 2 – Σύνοψη κατάστασης μετάλλαξης αναφοράς για τα δείγματα όγκου και ctDNA σε όλους τους αξιολογήσιμους και για τα δύο δείγματα ασθενείς που υποβλήθηκαν σε προκαταρκτική αξιολόγηση
| Μέτρηση | Ορισμός | Ποσοστό IFUM% (CI) | IFUM N |
| Ευαισθησία | Ποσοστό όγκων M+ που είναι M+ βάσει ctDNA | 65,7 (55,8, 74,7) | 105 |
| Ειδικότητα | Ποσοστό όγκων M που είναι Mβάσει ctDNA | 99,8 (99,0, 100,0) | 547 |
Τα δεδομένα αυτά συνάδουν με την προγραμματισμένη εκ των προτέρων διερευνητική ανάλυση υποομάδων της Ιαπωνίας της IPASS (Goto 2012). Στη συγκεκριμένη μελέτη για την ανάλυση μετάλλαξης EGFR χρησιμοποιήθηκε ctDNA προερχόμενο από τον ορό και όχι από το πλάσμα, χρησιμοποιώντας το κιτ ελέγχου μετάλλαξης EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N=86). Στη συγκεκριμένη μελέτη, η ευαισθησία ήταν 43,1%, η ειδικότητα ήταν 100%.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Θεραπεία πρώτης γραμμής
Η τυχαιοποιημένη μελέτη IPASS φάσης III πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς στην Ασία1 με προχωρημένο (βαθμού IIIB ή IV) ΜΜΚΠ της ιστολογίας του αδενοκαρκινώματος, οι οποίοι ήταν πρώην περιστασιακοί καπνιστές (σταμάτησαν το κάπνισμα >15 χρόνια πριν και κάπνιζαν <10 πακέτα–έτη) ή δεν κάπνιζαν (βλέπε Πίνακα 3).
1Κίνα, Χονγκ Κονγκ, Ινδονησία, Ιαπωνία, Μαλαισία, Φιλιππίνες, Σιγκαπούρη, Ταϊβάν και Ταϊλάνδη.
Πίνακας 3 – Εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη γεφιτινίμπη έναντι του συνδυασμού carboplatin/paclitaxel από τη μελέτη IPASS
| Πληθυσμός | N | Ποσοστά αντικειμενικής | Πρωτεύον τελικό σημείο | Συνολική επιβίωσηα,β |
| ανταπόκρισης και 95%CI για τη διαφορά | Επιβίωση χωρίςεξέλιξη (PFS)α,β | |||
| μεταξύ τωνθεραπειώνα | ||||
| Συνολικός | 1217 | 43,0% έναντι 32,2% | HR 0,74 | HR 0,90 |
| [5,3%, 16,1%] | [0,65, 0,85] | [0,79, 1,02] | ||
| 5,7 m έναντι 5,8 m | 18,8 m έναντι | |||
| p<0,0001 | 17,4 m | |||
| p=0,1087 | ||||
| Θετικός για | 261 | 71,2% έναντι 47,3% | HR 0,48 | HR 1,00 |
| μετάλλαξη EGFR | [12,0%, 34,9%] | [0,36, 0,64] | [0,76, 1,33] | |
| 9,5 m έναντι 6,3 m | 21,6 m έναντι | |||
| p<0,0001 | 21,9 m | |||
| Αρνητικός για | 176 | 1,1% έναντι 23,5% | HR 2,85 | HR 1,18 |
| μετάλλαξη EGFR | [-32,5%, -13,3%] | [2,05, 3,98] | [0,86, 1,63] | |
| 1,5 m έναντι 5,5 m | 11,2 m έναντι | |||
| p<0,0001 | 12,7 m | |||
| Άγνωστη κατάσταση | 780 | 43,3% έναντι 29,2% | HR 0,68 | HR 0,82 |
| μετάλλαξης EGFR | [7,3%, 20,6%] | [0,58 έως 0,81] | [0,70 έως 0,96] | |
| 6,6 m έναντι 5,8 m | 18,9 m έναντι | |||
| p<0,0001 | 17,2 m |
α Οι τιμές που παρουσιάζονται αφορούν την γεφιτινίμπη έναντι του συνδυασμού carboplatin/paclitaxel.
β το «m» σημαίνει διάμεσες τιμές σε μήνες. Οι αριθμοί σε αγκύλες είναι τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για την HR
N Αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών.
HR Αναλογία κινδύνου (οι αναλογίες κινδύνου <1 ευνοούν τη γεφιτινίμπη)
Οι εκβάσεις της ποιότητας ζωής διέφεραν ανάλογα με την κατάσταση της μετάλλαξης του EGFR. Στους ασθενείς που ήταν θετικοί για μετάλλαξη EGFR, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεφιτινίμπη εμφάνισαν βελτίωση στην ποιότητα ζωής και στα συμπτώματα του καρκίνου του πνεύμονα έναντι του carboplatin/paclitaxel (βλέπε Πίνακα 4).
Πίνακας 4 – Εκβάσεις ποιότητας ζωής για τη γεφιτινίμπη έναντι του συνδυασμού carboplatin/paclitaxel από τη μελέτη IPASS
| Πληθυσμός | N | Ποσοστό βελτίωσης της QoL κατά FACT Lα | Ποσοστό βελτίωσης των συμπτωμάτων κατά LCSα |
| % | % | ||
| Συνολικός | 1151 | (48,0% έναντι 40,8%) p=0,0148 | (51,5% έναντι 48,5%) p=0,3037 |
| Θετικός για μετάλλαξη EGFR | 259 | (70,2% έναντι 44,5%) p<0,0001 | (75,6% έναντι 53,9%) p=0,0003 |
| Αρνητικός γιαμετάλλαξη EGFR | 169 | (14,6% έναντι 36,3%)p=0,0021 | (20,2% έναντι 47,5%)p=0,0002 |
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Τα ενδεικτικά αποτελέσματα της μελέτης υποστήριζαν τα αποτελέσματα FACT L και LCS
α Οι τιμές που παρουσιάζονται αφορούν την γεφιτινίμπη έναντι του συνδυασμού carboplatin/paclitaxel.
N Αριθμός ασθενών αξιολογήσιμων για αναλύσεις της ποιότητας ζωής. QoL Ποιότητα ζωής.
FACT L Λειτουργική εκτίμηση της αντικαρκινικής θεραπείας – Πνεύμονας. LSC Υποκλίμακα καρκίνου του πνεύμονα.
Στη μελέτη IPASS, η γεφιτινίμπη παρουσίασε ανωτερότητα ως προς την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), την ποιότητα ζωής (QoL) και την ανακούφιση από τα συμπτώματα χωρίς σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τον συνδυασμό carboplatin/paclitaxel σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, στους όγκους των οποίων υπήρχαν ενεργοποιούμενες μεταλλάξεις της κινάσης τυροσίνης του EGFR.
Ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία
Η τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ INTEREST πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, οι οποίοι στο παρελθόν είχαν λάβει χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. Στον συνολικό πληθυσμό, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ γεφιτινίμπης και docetaxel (75 mg/m²) για τη συνολική επιβίωση, την επιβίωση χωρίς εξέλιξη και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (βλέπε πίνακα 5).
Πίνακας 5 – Εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη γεφιτινίμπη έναντι του docetaxel από τη μελέτη INTEREST
| Πληθυσμός | N | Ποσοστά αντικειμενικής | Επιβίωση χωρίς εξέλιξηα, β | Πρωτεύον τελικό σημείο |
| ανταπόκρισης και 95%CI για τη διαφορά | Συνολικήεπιβίωσηα, β | |||
| μεταξύ τωνθεραπειώνα | ||||
| Συνολικός | 1466 | 9,1% έναντι 7,6% | HR 1,04 | HR 1,020 |
| [-1,5%, 4,5%] | [0,93, 1,18] | [0,905, 1,150] | ||
| 2,2 m έναντι 2,7 m | 7,6 m έναντι | |||
| p=0,4658 | 8,0 m | |||
| p=0,7332 | ||||
| Θετικός για | 44 | 42,1% έναντι 21,1% | HR 0,16 | HR 0,83 |
| μετάλλαξη | [-8,2%, 46,0%] | [0,05, 0,49] | [0,41, 1,67] | |
| EGFR | 7,0 m έναντι 4,1 m | 14,2 m έναντι | ||
| p=0,0012 | 16,6 m | |||
| p=0,6043 | ||||
| Αρνητικός για | 253 | 6,6% έναντι 9,8% | HR 1,24 | HR 1,02 |
| μετάλλαξη | [-10,5%, 4,4%] | [0,94, 1,64] | [0,78, 1,33] | |
| EGFR | 1,7 m έναντι 2,6 m | 6,4 m έναντι | ||
| p=0,1353 | 6,0 m | |||
| p=0,9131 | ||||
| Ασιάτεςγ | 323 | 19,7% έναντι 8,7% | HR 0,83 | HR 1,04 |
| [3,1%, 19,2%] | [0,64, 1,08] | [0,80, 1,35] | ||
| 2,9 m έναντι 2,8 m | 10,4 m έναντι | |||
| p=0,1746 | 12,2 m | |||
| p=0,7711 | ||||
| Μη Ασιάτες | 1143 | 6,2% έναντι 7,3% | HR 1,12 | HR 1,01 |
| [-4,3%, 2,0%] | [0,98, 1,28] | [0,89, 1,14] | ||
| 2,0 m έναντι 2,7 m | 6,9 m έναντι | |||
| p=0,1041 | 6,9 m | |||
| p=0,9259 |
α Οι τιμές που παρουσιάζονται αφορούν την γεφιτινίμπη έναντι του docetaxel.
β το «m» σημαίνει διάμεσες τιμές σε μήνες. Οι αριθμοί σε αγκύλες είναι τα διαστήματα
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
εμπιστοσύνης 96% για την HR της συνολικής επιβίωσης στον συνολικό πληθυσμό ή, διαφορετικά, τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% για την HR
γ Διάστημα εμπιστοσύνης εντελώς κάτω του περιθωρίου μη κατωτερότητας 1,154 N Αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών.
HR Αναλογία κινδύνου (οι αναλογίες κινδύνου <1 ευνοούν τη γεφιτινίμπη)
Εικόνες 1 και 2 – Εκβάσεις αποτελεσματικότητας σε υποομάδες μη Ασιατών ασθενών στη μελέτη INTEREST (N ασθενείς = Αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών)
Συνολική επιβίωση
N ασθενείς
Συνολικός
+ για μετάλλαξη EGFR
- για μετάλλαξη EGFR Μη καπνιστής
Περιστασιακός καπνιστής Αδενοκαρκίνωμα
Μη αδενοκαρκίνωμα Γυναίκα
Άνδρας
1143
27
222
133
1010
600
543
369
774
0,5 1,0 1,5 2,0
Αναλογία κινδύνου (γεφιτινίμπη έναντι docetaxel) και CI 95%
Μη προσαρμοσμένη ανάλυση
Πληθυσμός PP για κλινικούς παράγοντες
Πληθυσμός ITT για παράγοντες βιοδεικτών
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη
ORR (%)
6,2 έναντι 7,3
Συνολικός
42,9 έναντι 20,0
+ για μετάλλαξη
EGFR
5,5 έναντι 9,1
- για μετάλλαξη
EGFR
23,7 έναντι 13,3
Μη καπνιστής
3,9 έναντι 6,5
Περιστασιακός
καπνιστής
9,4 έναντι 9,4
Αδενοκαρκίνωμα
2,8 έναντι 5,0
Μη
αδενοκαρκίνωμα
9,8 έναντι 13,1
Γυναίκα
4,4 έναντι 4,6
Άνδρας
N ασθενείς Γεφιτινίμπη έναντι docetaxel
1143
27
222
133
1010
600
543
369
774
0 0,5 1,0 1,5 2,0
Αναλογία κινδύνου (γεφιτινίμπη έναντι docetaxel) και CI 95%
Μη προσαρμοσμένη ανάλυση Πληθυσμός EFR
Η τυχαιοποιημένη μελέτη ISEL φάσης ΙΙΙ, πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ που είχαν λάβει 1 ή 2 προηγούμενα σχήματα χημειοθεραπείας και ήταν ανθεκτικοί ή εμφάνιζαν δυσανεξία στο πιο πρόσφατο δοσολογικό τους σχήμα. Η γεφιτινίμπη συν βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα συγκρίθηκε με το εικονικό φάρμακο συν βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα. Η γεφιτινίμπη δεν παρέτεινε την επιβίωση στον συνολικό πληθυσμό. Οι εκβάσεις επιβίωσης διέφεραν κατά την κατάσταση καπνίσματος και την εθνικότητα (βλέπε Πίνακα 6).
Πίνακας 6 Εκβάσεις αποτελεσματικότητας για τη γεφιτινίμπη έναντι εικονικού φαρμάκου από τη μελέτη ISEL
| Πληθυσμός | N | Ποσοστά αντικειμενικής | Χρόνος έως την αποτυχία της | Πρωτεύον τελικό σημείο |
| ανταπόκρισης και 95% CI για τη | θεραπείαςα, β | Συνολική επιβίωσηα, β, γ | ||
| διαφορά μεταξύ τωνθεραπειώνα | ||||
| Συνολικός | 1692 | 8,0% έναντι 1,3% | HR 0,82 | HR 0,89 |
| [4,7%, 8,8%] | [0,73, 0,92] | [0,77, 1,02] | ||
| 3,0 m έναντι | 5,6 m έναντι | |||
| 2,6 m | 5,1 m | |||
| p=0,0006 | p=0,0871 |
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
| Θετικός για μετάλλαξη | 26 | 37,5% έναντι 0% | HR 0,79 | HR NC |
| EGFR | [-15,1%, 61,4%] | [0,20, 3,12] | ||
| 10,8 m έναντι | NR έναντι 4,3 m | |||
| 3,8m | ||||
| p=0,7382 | ||||
| Αρνητικός για μετάλλαξη | 189 | 2,6% έναντι 0% | HR 1,10 | HR 1,16 |
| EGFR | [-5,6%, 7,3%] | [0,78, 1,56] | [0,79, 1,72] | |
| 2,0 m έναντι | 3,7 m έναντι | |||
| 2,6 m | 5,9 m | |||
| p=0,5771 | p=0,4449 | |||
| Μη καπνιστής | 375 | 18,1% έναντι 0% | HR 0,55 | HR 0,67 |
| [12,3%, 24,0%] | [0,42, 0,72] | [0,49, 0,92] | ||
| 5,6 m έναντι | 8,9 m έναντι | |||
| 2,8 m | 6,1 m | |||
| p<0,0001 | p=0,0124 | |||
| Περιστασιακός καπνιστής | 1317 | 5,3% έναντι 1,6% | HR 0,89 | HR 0,92 |
| [1,4%, 5,7%] | [0,78, 1,01] | [0,79, 1,06] | ||
| 2,7 m έναντι | 5,0 m έναντι | |||
| 2,6 m | 4,9 m | |||
| p=0,0707 | p=0,2420 | |||
| Ασιάτεςδ | 342 | 12,4% έναντι 2,1% | HR 0,69 | HR 0,66 |
| [4,0%, 15,8%] | [0,52, 0,91] | [0,48, 0,91] | ||
| 4,4 m έναντι | 9,5 m έναντι | |||
| 2,2 m | 5,5 m | |||
| p=0,0084 | p=0,0100 | |||
| Μη Ασιάτες | 1350 | 6,8% έναντι 1,0% | HR 0,86 | HR 0,92 |
| [3,5%, 7,9%] | [0,76, 0,98] | [0,80, 1,07] | ||
| 2,9 m έναντι | 5,2 m έναντι | |||
| 2,7 m | 5,1 m | |||
| p=0,0197 | p=0,2942 |
α Οι τιμές που παρουσιάζονται αφορούν την γεφιτινίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου. β το «m» σημαίνει διάμεσες τιμές σε μήνες. Οι αριθμοί σε αγκύλες είναι τα διαστήματα
εμπιστοσύνης 95% για την HR.
γ Στρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής κατάταξης για τον συνολικό πληθυσμό, διαφορετικά μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox.
δ Η Ασιατική εθνικότητα δεν περιλαμβάνει τους ασθενείς Ινδικής καταγωγής και αναφέρεται στη φυλετική καταγωγή μιας ομάδας ασθενών και όχι απαραίτητα στον τόπο γέννησής τους.
N Αριθμός τυχαιοποιημένων ασθενών.
NC Δεν έχει υπολογιστεί για την HR συνολικής επιβίωσης, καθώς ο αριθμός των συμβάντων είναι υπερβολικά μικρός.
NR Δεν επιτεύχθηκε.
HR Αναλογία κινδύνου (οι αναλογίες κινδύνου <1 ευνοούν τη γεφιτινίμπη).
Η μελέτη IFUM ήταν μία ενός σκέλους, πολυκεντρική μελέτη που διεξήχθη σε Καυκάσιους ασθενείς (n=106) με ΜΜΚΠ, θετικούς στην ενεργοποιούμενη μετάλλαξη του EGFR, για να επιβεβαιώσει ότι η δράση της γεφιτινίμπης είναι παρόμοια σε Καυκάσιους και Ασιατικούς πληθυσμούς. Το ORR σύμφωνα με την αξιολόγηση του ερευνητή ήταν 70% και η διάμεση PFS ήταν 9,7 μήνες. Τα στοιχεία αυτά είναι παρόμοια με εκείνα που αναφέρθηκαν στη μελέτη IPASS.
Κατάσταση μετάλλαξης EGFR και κλινικά χαρακτηριστικά
Τα κλινικά χαρακτηριστικά των μη καπνιστών, της ιστολογίας του αδενοκαρκινώματος και του γυναικείου φύλου έχει καταδειχθεί ότι συνιστούν ανεξάρτητους προγνωστικούς δείκτες της θετικής κατάστασης μετάλλαξης EGFR σε μια πολυμεταβλητή ανάλυση 786 Καυκασίων ασθενών από μελέτες της γεφιτινίμπης* (βλέπε Πίνακα 7). Οι ασθενείς Ασιατικής καταγωγής έχουν επίσης υψηλότερη επίπτωση όγκων θετικών στις μεταλλάξεις του EGFR.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Πίνακας 7 – Σύνοψη της λογιστικής πολυμεταβλητής ανάλυσης παλινδρόμησης για τον προσδιορισμό παραγόντων που αποτέλεσαν ανεξάρτητους προγνωστικούς δείκτες για την παρουσία μεταλλάξεων του EGFR σε 786 Καυκάσιους ασθενείς*
Παράγοντες που αποτέλεσαν προγνωστικούς δείκτες για την παρουσία μετάλλαξης του EGFR
Κατάσταση καπνίσματος
Τιμή p Πιθανότητα μετάλλαξης του
EGFR
<0,0001 6,5 φορές υψηλότερη
στους μη καπνιστές σε σχέση με τους περιστασιακούς καπνιστές
Θετική προγνωστική τιμή [9,5% του συνολικού πληθυσμού είναι θετικοί για μετάλλαξη του EGFR (M+)]
28/70 (40%) μη καπνιστές είναι M+. 47/716 (7%) περιστασιακούς καπνιστές είναι M+.
Ιστολογία <0,0001 4,4 φορές υψηλότερη
στο αδενοκαρκίνωμα σε σχέση με το μη αδενοκαρκίνωμα
Φύλο 0,0397 1,7 φορές υψηλότερη στις γυναίκες σε σχέση με τους
άνδρες
63/396 (16%) ασθενείς με ιστολογία αδενοκαρκινώματος είναι M+.
12/390 (3%) ασθενείς με ιστολογία μη αδενοκαρκινώματος είναι M+.
40/235 (17%) γυναίκες είναι M+. 35/551 (6%) άνδρες είναι M+.
*από τις παρακάτω μελέτες: INTEREST, ISEL, INTACT 1 και 2, IDEAL 1 και 2, INVITE
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση της γεφιτινίμπης, η απορρόφηση είναι σχετικά βραδεία και οι μέγιστες συγκεντρώσεις της γεφιτινίμπης στο πλάσμα συνήθως παρατηρούνται 3 έως 7 ώρες μετά τη χορήγηση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 59% σε ασθενείς με καρκίνο. Η έκθεση στη γεφιτινίμπη δεν αλλάζει σημαντικά με τη λήψη τροφής. Σε μία μελέτη σε υγιείς εθελοντές όπου το pH του στομάχου διατηρήθηκε άνω του pH 5, η έκθεση στη γεφιτινίμπη μειώθηκε κατά 47%, πιθανόν εξαιτίας της επηρεασμένης διαλυτότητας της γεφιτινίμπης στο στομάχι (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Κατανομή
Η γεφιτινίμπη διαθέτει μέσο όγκο κατανομής στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση 1400 l, κάτι που υποδεικνύει εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 90%. Η γεφιτινίμπη συνδέεται με τη λευκωματίνη ορού και την άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η γεφιτινίμπη είναι ένα υπόστρωμα για την μεταφορική πρωτεΐνη της μεμβράνης Pg-p.
Βιομετασχηματισμός
In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι το CYP3A4 και το CYP2D6 είναι τα κύρια ισοένζυμα του P450 που εμπλέκονται στον οξειδωτικό μεταβολισμό της γεφιτινίμπης.
In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η γεφιτινίμπη έχει περιορισμένη δυνατότητα αναστολής του CYP2D6. Η γεφιτινίμπη δεν φαίνεται να παρουσιάζει δράση επαγωγής ενζύμων σε μελέτες σε ζώα και δεν παρουσιάζει καμία σημαντική αναστολή (in vitro) οποιουδήποτε από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450.
Η γεφιτινίμπη μεταβολίζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο. Πέντε μεταβολίτες έχουν προσδιορισθεί πλήρως σε επιχρίσματα κοπράνων και 8 μεταβολίτες στο πλάσμα. Ο κύριος μεταβολίτης που ταυτοποιήθηκε ήταν η O-διμεθυλο-γεφιτινίμπη, η οποία ήταν 14 φορές λιγότερο ισχυρή από τη γεφιτινίμπη στην αναστολή της ενεργοποιούμενης από τον EGFR κυτταρικής αύξησης και δεν
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
ασκούσε καμία ανασταλτική δράση στην αύξηση των καρκινικών κυττάρων σε ποντικούς. Επομένως δεν θεωρείται πιθανόν να συνεργεί στην κλινική δράση της γεφιτινίμπης.
In vitro έχει αποδειχθεί ότι ο σχηματισμός της O-διμεθυλο-γεφιτινίμπης πραγματοποιείται μέσω του CYP2D6. Ο ρόλος του CYP2D6 στην μεταβολική κάθαρση της γεφιτινίμπης έχει εκτιμηθεί σε κλινική μελέτη σε υγιείς εθελοντές για τους οποίους είχε προσδιοριστεί ο γονότυπος για κατάσταση CYP2D6. Σε άτομα με πτωχό μεταβολισμό, δεν προσδιορίστηκαν μετρήσιμα επίπεδα της O-διμεθυλο γεφιτινίμπης. Τα επίπεδα έκθεσης στη γεφιτινίμπη τα οποία επιτεύχθηκαν τόσο σε άτομα με εκτεταμένο όσο και σε άτομα με πτωχό μεταβολισμό ήταν ευρέα και αλληλοεπικαλύπτονταν αλλά η μέση έκθεση στη γεφιτινίμπη ήταν διπλάσια στην ομάδα των ασθενών με τον πτωχό μεταβολισμό. Οι υψηλότερες μέσες εκθέσεις οι οποίες μπορούσαν να επιτευχθούν στα άτομα χωρίς ενεργό CYP2D6 μπορεί να είναι κλινικά σημαντικές δεδομένου ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται με τη δόση και την έκθεση.
Αποβολή
Η γεφιτινίμπη απεκκρίνεται κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών δια των κοπράνων, ενώ η νεφρική απέκκριση της γεφιτινίμπης και των μεταβολιτών της αντιστοιχούν σε λιγότερο από το 4% της χορηγούμενης δόσης.
Η συνολική κάθαρση της γεφιτινίμπης στο πλάσμα είναι περίπου 500 ml/min και η μέση τελική ημίσεια ζωή στο πλάσμα είναι 41 ώρες σε ασθενείς με καρκίνο. Η χορήγηση της γεφιτινίμπης μία φορά την ημέρα οδηγεί σε αύξηση της συσσώρευσης κατά 2 έως 8 φορές, με έκθεση σε σταθερή κατάσταση που επιτυγχάνεται μετά από 7 έως 10 δόσεις. Σε σταθερή κατάσταση, οι συγκεντρώσεις στην κυκλοφορία του πλάσματος συνήθως διατηρούνται και είναι 2 έως 3 φορές μεγαλύτερες σε διάστημα 24 ωρών μεταξύ των δόσεων.
Ειδικοί πληθυσμοί
Από αναλύσεις δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με καρκίνο δεν προσδιορίστηκε καμία συσχέτιση μεταξύ της προβλεπόμενης ελάχιστης συγκέντρωσης σε σταθερή κατάσταση και της ηλικίας, του σωματικού βάρους, του φύλου, της εθνικότητας ή της κάθαρσης κρεατινίνης των ασθενών (άνω των 20 ml/min).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μία ανοικτή μελέτη φάσης Ι, με χορήγηση εφάπαξ δόσης γεφιτινίμπης 250 mg σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία εξαιτίας της κίρρωσης (σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh), παρατηρήθηκε αύξηση στην έκθεση σε όλες τις ομάδες σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Στους ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία παρατηρήθηκε κατά μέσο όρο αύξηση της έκθεσης στη γεφιτινίμπη κατά 3,1 φορές. Κανείς από τους ασθενείς δεν είχε καρκίνο, όλοι είχαν κίρρωση και ορισμένοι είχαν ηπατίτιδα. Αυτή η αύξηση στην έκθεση μπορεί να είναι κλινικά σημαντική, δεδομένου ότι οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετίζονται με την δόση και την έκθεση στη γεφιτινίμπη.
Η γεφιτινίμπη εκτιμήθηκε σε κλινική μελέτη η οποία διεξήχθη σε 41 ασθενείς με συμπαγείς όγκους και φυσιολογική ηπατική λειτουργία, ή μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (που κατατάσσεται σύμφωνα με τους βαθμούς CTC (Συνήθων Κριτηρίων Τοξικότητας) με βάση τις παραμέτρους AST, αλκαλική φωσφατάση και χολερυθρίνη) εξαιτίας ηπατικών μεταστάσεων. Αποδείχθηκε ότι μετά από ημερήσια χορήγηση 250 mg γεφιτινίμπης, ο χρόνος μέχρι την επίτευξη σταθερής κατάστασης, η συνολική κάθαρση στο πλάσμα (CmaxSS) και η έκθεση σε σταθερή κατάσταση (AUC24SS) ήταν παρόμοια για τις ομάδες με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και μετρίως βεβαρημένη ηπατική λειτουργία. Δεδομένα από 4 ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία εξαιτίας ηπατικών μεταστάσεων υπέδειξαν ότι οι εκθέσεις σε σταθερή κατάσταση στους ασθενείς αυτούς είναι επίσης παρόμοιες με εκείνες σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Φαρμακευτικές πληροφορίες - GEFITINIB 250MG/TAB
Πυρήνας του δισκίου Μονοϋδρική λακτόζη
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (101) Κροσποβιδόνη (Τύπου A) Ποβιδόνη (K30)
Φαρμακευτικό προϊόν του οποίου η άδεια κυκλοφορίας δεν είναι πλέον σε ισχύ
Λαουρυλοθειικό νάτριο Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη δισκίου Πολυβινυλαλκοόλη (E1203) Μακρογόλη 4000 (E1521) Τάλκης (E553b)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Ερυθρό οξείδιο σιδήρου (E172) Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172)
Κυψέλες (blister) από PVC/PVDC/αλουμίνιο σε κουτιά που περιέχουν 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Διάτρητες κυψέλες (blister) μονάδων δόσης από PVC/PVDC/αλουμίνιο σε κουτιά που περιέχουν 30×1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Οι κυψέλες (blister) μπορεί να παρέχονται συσκευασμένες σε φακελίσκους αλουμινίου. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.