GENVOYA F.C.TAB (150+150+200+10)MG/TAB

Αντι-ιικά για τη θεραπεία λοιμώξεων από HIV, συνδυασμοί Αμέσως δρώντα αντι-ιικά

Ενδείξεις

Δοσολογία

Λίστα αλληλεπιδράσεων

151

167

Περιορισμοί

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Το φάρμακο είναι στη λίστα ασφάλισης

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΙΑΤΡΩΝ ΜΟΝΑΔΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΜΕ ΣΥΜΦΩΝΗ ΓΝΩΜΗ ΚΕΕΛΠΝΟ.ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΑΓΩΓΗ.ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΜΟΝΟ ΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΕΙΑ ΝΟΣ.

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

GENVOYA F.C.TAB (150+150+200+10)MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

GILEAD SCIENCES IRELAND UC, CO. CORK, IRELAND

Τελευταία ενημέρωση SmPC

8/5/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - GENVOYA 50+150+200+10

Ενδείξεις

Το Genvoya ενδείκνυται για τη θεραπεία λοίμωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας 1 (HIV-1) χωρίς οποιεσδήποτε γνωστές μεταλλάξεις που σχετίζονται με αντοχή σε παράγοντες που ανήκουν στην κατηγορία των αναστολέων της ιντεγκράσης, την emtricitabine ή το tenofovir σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 ετών με σωματικό βάρος τουλάχιστον 14 kg

Βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1.

Δοσολογία

Την έναρξη της θεραπείας πρέπει να αναλαμβάνει γιατρός με εμπειρία στο χειρισμό λοιμώξεων από τον ιό HIV.

Δοσολογία

Ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς βάρους τουλάχιστον 25 kg.

Ένα δισκίο των 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg λαμβανόμενο μία φορά ημερησίως μαζί με τροφή.

Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω, βάρους τουλάχιστον 14 kg έως κάτω των 25 kg.

Ένα δισκίο των 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg λαμβανόμενο μία φορά ημερησίως μαζί με τροφή.

Εάν ο ασθενής παραλείψει κάποια δόση του Genvoya εντός 18 ωρών από την κανονική ώρα λήψης της δόσης, ο ασθενής πρέπει να πάρει το Genvoya μαζί με τροφή όσο το δυνατό γρηγορότερα και να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα. Εάν ένας ασθενής παραλείψει κάποια δόση του Genvoya για περισσότερο από 18 ώρες, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε, αλλά απλά να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα.

Εάν ο ασθενής κάνει εμετό εντός 1 ώρας από τη λήψη του Genvoya, πρέπει να πάρει ένα άλλο δισκίο. Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Genvoya σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Genvoya σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας τουλάχιστον 12 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 35 kg) με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) ≥ 30 ml/min. Το Genvoya θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης που μειώνεται κάτω από 30 ml/min κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.2).

Δεν απαιτείται προσαρμογή του Genvoya σε ενήλικες με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοδιύλιση. Ωστόσο, το Genvoya θα πρέπει γενικά να αποφεύγεται, αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς εάν θεωρηθεί ότι τα πιθανά οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Κατά τις ημέρες της αιμοδιύλισης, το Genvoya θα πρέπει να χορηγείται μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας αιμοδιύλισης.

Το Genvoya θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με εκτιμώμενη CrCl ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min ή < 15 ml/min, οι οποίοι δεν υποβάλλονται σε χρόνια αιμοδιύλιση, καθώς η ασφάλεια του Genvoya δεν έχει τεκμηριωθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη διατύπωση δοσολογικών συστάσεων σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών με νεφρική δυσλειτουργία ή σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης του Genvoya σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Κατηγορία A) ή μέτρια (Child-Pugh Κατηγορία B) ηπατική δυσλειτουργία. Το Genvoya δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία C)· συνεπώς, το Genvoya δε συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Genvoya σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών ή βάρους < 14 kg δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το Genvoya πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος, μία φορά ημερησίως μαζί με τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Λόγω της πικρής γεύσης, συνιστάται το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο να μην μασάται ή να μην θρυμματίζεται. Για τους ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να καταπιούν το δισκίο ολόκληρο, επιτρέπεται ο διαχωρισμός του δισκίου στη μέση και η λήψη των δύο μερών το ένα μετά το άλλο, εξασφαλίζοντας έτσι ότι λαμβάνεται η πλήρης δόση αμέσως.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A για την κάθαρση και για τα οποία οι αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σχετίζονται με σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες. Συνεπώς, το Genvoya δεν πρέπει να συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, τα ακόλουθα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5):

ανταγωνιστές άλφα 1-αδρενεργικών υποδοχέων: αλφουζοσίνη
αντιαρρυθμικά: αμιωδαρόνη, κινιδίνη
παράγωγα ερυσιβώδους ολύρας: διυδροεργοταμίνη, εργομετρίνη, εργοταμίνη
παράγοντες κινητικότητας γαστρεντερικού σωλήνα: σισαπρίδη
αναστολείς της HMG Co-A αναγωγάσης: λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη
υπολιπιδαιμικός παράγοντας: λομιταπίδη
νευροληπτικά/αντιψυχωσικά: πιμοζίδη, λουρασιδόνη
αναστολείς της PDE-5: σιλδεναφίλη για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης
ηρεμιστικά/υπνωτικά: χορηγούμενη από του στόματος μιδαζολάμη, τριαζολάμη

Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A λόγω της πιθανότητας απώλειας της ιολογικής ανταπόκρισης και πιθανής αντοχής στο Genvoya. Συνεπώς, το Genvoya δεν πρέπει να συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, τα ακόλουθα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5):
αντιεπιληπτικά: καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη
αντιμυκοβακτηριακά: ριφαμπικίνη
φυτικά προϊόντα: St. John’s wort (Hypericum perforatum/υπερικό το διάτρητο/βαλσαμόχορτο)

Συγχορήγηση με ετεξιλική δαβιγατράνη, ένα υπόστρωμα P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (βλ. παράγραφο 4.5).

Προειδοποιήσεις

Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό της ηπατίτιδας Β ή C

Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C οι οποίοι λαμβάνουν αντιρετροϊική αγωγή έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Genvoya σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV-1 και τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Το tenofovir alafenamide είναι δραστικό κατά του ιού της ηπατίτιδας B (HBV). Η διακοπή της αγωγής με Genvoya σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και HBV μπορεί να συσχετισθεί με σοβαρές, οξείες εξάρσεις ηπατίτιδας. Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό HBV που διακόπτουν το Genvoya, πρέπει να παρακολουθούνται στενά με κλινικό και εργαστηριακό έλεγχο για τουλάχιστον αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της αγωγής.

Ηπατική νόσος

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Genvoya σε ασθενείς με σημαντικές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊικής αγωγής (CART), ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας έχουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας και πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Σε περίπτωση επιδείνωσης της ηπατικής νόσου στην κατηγορία αυτή των ασθενών, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή ή η οριστική παύση της αγωγής.

Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι

Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις, υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά την αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά από έκθεση in utero

Νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα ενδέχεται να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε ποικίλο βαθμό, το οποίο είναι εντονότερο με τη σταβουδίνη, διδανοσίνη και ζιδοβουδίνη. Έχει αναφερθεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε HIV αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί in utero ή/και μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα· οι αναφορές αυτές αφορούσαν κυρίως τη θεραπεία με θεραπευτικά σχήματα που περιείχαν ζιδοβουδίνη. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν, είναι αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, ουδετεροπενία) και μεταβολικές διαταραχές (υψηλό επίπεδο γαλακτικού οξέος στο αίμα, υψηλό επίπεδο λιπάσης στο αίμα). Οι ενέργειες αυτές συχνά ήταν παροδικές. Έχουν αναφερθεί σπάνια νευρολογικές διαταραχές όψιμης έναρξης (υπερτονία, σπασμοί, μη φυσιολογική συμπεριφορά). Δεν είναι γνωστό επί του παρόντος, εάν τέτοιες νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή μόνιμες. Τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για οποιοδήποτε παιδί που εκτέθηκε in utero σε νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα, το οποίο παρουσιάζει σοβαρά κλινικά ευρήματα αγνώστου αιτιολογίας, ιδίως νευρολογικά ευρήματα. Τα ευρήματα αυτά δεν επηρεάζουν τις παρούσες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊικής θεραπείας σε έγκυες γυναίκες, προκειμένου να προληφθεί η κάθετη μετάδοση του ιού HIV.

Σύνδρομο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της CART, μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα περιλαμβάνουν αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες ή/και εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jirovecii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία, όταν απαιτείται.

Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχει επίσης αναφερθεί ότι εμφανίστηκαν στα πλαίσια της επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος μέχρι την εμφάνιση είναι περισσότερο κυμαινόμενος και αυτά τα συμβάντα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Ευκαιριακές λοιμώξεις

Ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν Genvoya ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊική θεραπεία μπορεί να εξακολουθήσουν να αναπτύσσουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές της HIV λοίμωξης και συνεπώς πρέπει να παραμένουν υπό στενή ιατρική παρακολούθηση από γιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με νόσους σχετιζόμενες με τον ιό HIV.

Οστεονέκρωση

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV ή/και μακράς διάρκειας έκθεση σε CART αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία αρθρώσεων ή δυσκολία στην κίνηση.

Νεφροτοξικότητα

Αναφέρθηκαν περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας μετά την κυκλοφορία, συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και της εγγύς νεφρικής σωληναριοπάθειας με τα προϊόντα που περιέχουν tenofovir alafenamide. Δυνητικός κίνδυνος νεφροτοξικότητας που προκύπτει από χρόνια έκθεση σε χαμηλά επίπεδα tenofovir λόγω της δοσολογίας με tenofovir alafenamide δε μπορεί να αποκλεισθεί (βλ. παράγραφο 5.3).

Συνιστάται η αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας σε όλους τους ασθενείς πριν ή κατά την έναρξη της θεραπείας με Genvoya, καθώς και η παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε όλους τους ασθενείς εφόσον κρίνεται κλινικά κατάλληλο. Στους ασθενείς που εμφανίζουν κλινικά σημαντικές μειώσεις στη νεφρική λειτουργία ή στοιχεία εγγύς νεφρικής σωληναριοπάθειας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Genvoya.

Ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε χρόνια αιμοδιύλιση

Το Genvoya θα πρέπει γενικά να αποφεύγεται, αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ενήλικες με νεφρι- κή νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοδιύλιση, εάν τα πιθανά οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων (βλ. παράγραφο 4.2). Σε μια μελέτη του Genvoya σε ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη και νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοδι- ύλιση, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε έως τις 48 εβδομάδες αλλά η έκθεση στο emtricitabine ήταν σημαντικά υψηλότερη σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Παρότι δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας, οι επιπτώσεις της αυξημένης έκθεσης στο emtricitabine παραμένουν αβέβαιες (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2).

Συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα δεν πρέπει να συγχορηγούνται με Genvoya (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).

Το Genvoya δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.5).

Το Genvoya δεν πρέπει να συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, λαμιβουδίνη ή adefovir dipivoxil, τα οποία χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HBV (βλ. παράγραφο 4.5).

Απαιτήσεις αντισύλληψης

Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν είτε ένα ορμονικό αντισυλληπτικό που να περιέχει τουλάχιστον 30 µg αιθινυλοιστραδιόλης και να περιέχει δροσπιρενόνη ή νοργεστιμάτη ως προγεστογόνο, είτε πρέπει να χρησιμοποιούν μια εναλλακτική, αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6). Η χρήση του Genvoya με από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά που περιέχουν άλλα προγεστογόνα πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5). Οι συγκεντρώσεις της δροσπιρενόνης στο πλάσμα αναμένεται ότι θα αυξηθούν μετά από τη συγχορήγηση με το Genvoya και συνιστάται κλινική παρακολούθηση λόγω της δυνατότητας πρόκλησης υπερκαλιαιμίας (βλ. παράγραφο 4.5).

Κύηση

Η θεραπεία με cobicistat και elvitegravir κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης έχει καταδειχθεί ότι οδηγεί σε χαμηλότερες εκθέσεις στο elvitegravir (βλ. παράγραφο 5.2). Τα επίπεδα του cobicistat μειώνονται, με πιθανό αποτέλεσμα να μην παρέχεται επαρκής ενίσχυση. Η σημαντική μείωση της έκθεσης στο elvitegravir ενδέχεται να οδηγήσει σε ιολογική αποτυχία και σε αυξημένο κίνδυνο μετάδοσης HIV λοίμωξης από τη μητέρα στο παιδί. Επομένως, δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας με Genvoya κατά τη διάρκεια της κύησης και οι γυναίκες που μένουν έγκυες ενώ λαμβάνουν θεραπεία με Genvoya θα πρέπει να πραγματοποιούν μετάβαση σε εναλλακτικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.6).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Έχουν αναφερθεί μειώσεις της ΟΠ (≥ 4%) της σπονδυλικής στήλης και ολόκληρου του σώματος πλην της κεφαλής (TBLH) σε ασθενείς ηλικίας από 3 έως < 12 ετών που έλαβαν Genvoya για 48 εβδομάδες στη μελέτη GS-US-292-0106 (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1). Οι μακροχρόνιες επιδράσεις των μεταβολών της ΟΠ στο αναπτυσσόμενο οστό, συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου κατάγματος, είναι αβέβαιες. Συνιστάται μια διεπιστημονική προσέγγιση για τη λήψη αποφάσεων σχετικά με την κατάλληλη παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Έκδοχα

Το Genvoya περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική έλλειψη λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

151

167

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Το Genvoya δεν πρέπει να συγχορηγείται μαζί με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα. Συνεπώς, πληροφορίες σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις με άλλα αντιρετροϊικά προϊόντα (συμπεριλαμβανομένων των PIs και μη-νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης [NNRTIs]) δεν παρέχονται (βλ. παράγραφο 4.4). Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Elvitegravir

Το elvitegravir μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A και τα φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν ή αναστέλλουν το CYP3A μπορεί να επηρεάσουν την έκθεση στο elvitegravir. Η συγχορήγηση του Genvoya με φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν το CYP3A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα

μειωμένες συγκεντρώσεις του elvitegravir στο πλάσμα και τη μειωμένη θεραπευτική δράση του Genvoya (βλ. «Η συγχορήγηση αντενδείκνυται» και παράγραφο 4.3). Το elvitegravir μπορεί να έχει τη δυνατότητα να επάγει το CYP2C9 ή/και τα επαγώγιμα ένζυμα διφωσφορική ουριδίνη γλυκουρονοσυλ τρανσφεράση (UGT). Ως τέτοιο, ενδέχεται να μειώσει τη συγκέντρωση των υποστρωμάτων αυτών των ενζύμων στο πλάσμα.

Cobicistat

Το cobicistat είναι ένας ισχυρός μηχανισμός αναστολής του CYP3A και είναι επίσης υπόστρωμα του CYP3A. Το cobicistat είναι επίσης ασθενής αναστολέας του CYP2D6 και μεταβολίζεται, σε μικρότερο βαθμό, από το CYP2D6. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν το CYP3A ενδέχεται να μειώσουν την κάθαρση του cobicistat, οδηγώντας σε αυξημένες συγκεντρώσεις του cobicistat στο πλάσμα. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν δραστικό(ούς) μεταβολίτη(ες), ο(οι) οποίος(οι) σχηματίζεται(ονται) από το CYP3A μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτού(ών) του(ων) δραστικού(ών) μεταβολίτη(ών).

Τα φαρμακευτικά προϊόντα που εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το μεταβολισμό του CYP3A και έχουν υψηλό μεταβολισμό πρώτης διόδου είναι τα πιο επιρρεπή σε μεγάλες αυξήσεις στην έκθεση όταν συγχορηγούνται με το cobicistat (βλ. «Η συγχορήγηση αντενδείκνυται» και παράγραφο 4.3).

Το cobicistat είναι αναστολέας των ακόλουθων μεταφορέων: P-gp, πρωτεΐνη αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP), πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1 και OATP1B3. Η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι υποστρώματα των P-gp, BCRP, OATP1B1 και OATP1B3 ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των προϊόντων στο πλάσμα.

Emtricitabine

In vitro και κλινικές φαρμακοκινητικές μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων έχουν καταδείξει ότι το δυναμικό για μεσολαβούμενες από το CYP αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν την emtricitabine με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα είναι χαμηλό. Η συγχορήγηση της emtricitabine με φαρμακευτικά προϊόντα που αποβάλλονται μέσω ενεργής σωληναριακής απέκκρισης μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της emtricitabine, ή/και του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τη νεφρική λειτουργία μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της emtricitabine.

Tenofovir alafenamide

Το tenofovir alafenamide μεταφέρεται από την P-gp και την BCRP. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό τη δραστηριότητα της P-gp και της BCRP μπορεί να οδηγήσουν σε μεταβολές στην απορρόφηση του tenofovir alafenamide. Ωστόσο, κατά τη συγχορήγηση με το cobicistat στο Genvoya, επιτυγχάνεται σχεδόν μέγιστη αναστολή της P-gp από το cobicistat οδηγώντας σε αυξημένη διαθεσιμότητα του tenofovir alafenamide με επακόλουθες εκθέσεις συγκρίσιμες με το tenofovir alafenamide 25 mg χορηγούμενο από μόνο του. Ως εκ τούτου, οι εκθέσεις στο tenofovir alafenamide μετά τη χορήγηση του Genvoya δεν αναμένεται να αυξηθούν περαιτέρω όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με έναν άλλο αναστολέα της P-gp και/ή του BCRP (π.χ. κετοκοναζόλη). Σύμφωνα με δεδομένα από μελέτη in vitro, η συγχορήγηση του tenofovir alafenamide και αναστολέων της οξειδάσης της ξανθίνης (π.χ. febuxostat) δεν αναμένεται να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στο tenofovir in vivo. In vitro και κλινικές φαρμακοκινητικές μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων έχουν καταδείξει ότι το δυναμικό για μεσολαβούμενες από το CYP αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν το tenofovir alafenamide με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα είναι χαμηλό. Το tenofovir alafenamide δεν είναι αναστολέας των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6. Το tenofovir alafenamide δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας του CYP3A in vivo. Το tenofovir alafenamide είναι ένα υπόστρωμα του OATP in vitro. Οι αναστολείς των OATP και BCRP περιλαμβάνουν την κυκλοσπορίνη.

Η συγχορήγηση αντενδείκνυται

Η συγχορήγηση του Genvoya και ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος αυτών των προϊόντων, τα οποία σχετίζονται με το ενδεχόμενο για σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως περιφερικός αγγειόσπασμος ή ισχαιμία (π.χ. διυδροεργοταμίνη, εργοταμίνη, εργομετρίνη) ή μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης ραβδομυόλυσης (π.χ. σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη) ή παρατεταμένη ή αυξημένη καταστολή ή αναπνευστική καταστολή (π.χ. χορηγούμενη από του στόματος μιδαζολάμη ή τριαζολάμη). Η συγχορήγηση του Genvoya και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που κυρίως μεταβολίζονται από το CYP3A, όπως αμιωδαρόνη, λομιταπίδη, κινιδίνη, σισαπρίδη, πιμοζίδη, λουρασιδόνη, αλφουζοσίνη και σιλδεναφίλη για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Η συγχορήγηση του Genvoya και ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν το CYP3A όπως St. John’s wort (Hypericum perforatum), ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη ενδέχεται να οδηγήσει σε σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις του cobicistat και του elvitegravir στο πλάσμα, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης και ανάπτυξη αντοχής (βλ. παράγραφο 4.3).

Άλλες αλληλεπιδράσεις

Το cobicistat και το tenofovir alafenamide δεν είναι αναστολείς της ανθρώπινης UGT1A1 in vitro. Δεν είναι γνωστό εάν το cobicistat, η emtricitabine ή το tenofovir alafenamide είναι αναστολείς άλλων ενζύμων UGT.

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των συστατικών του Genvoya και πιθανών συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον Πίνακα 1 παρακάτω (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑», η μείωση ως «↓», καμία μεταβολή ως «↔»). Οι περιγραφόμενες αλληλεπιδράσεις βασίζονται σε μελέτες που διενεργήθηκαν με το Genvoya ή τα συστατικά του Genvoya (elvitegravir, cobicistat, emtricitabine και tenofovir alafenamide), ως μεμονωμένοι παράγοντες ή/και σε συνδυασμό ή αποτελούν ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων που μπορεί να εμφανιστούν με το Genvoya.

Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ των μεμονωμένων συστατικών του Genvoya και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
ΑΝΤΙΛΟΙΜΩΔΗ
Αντιμυκητιασικά
Κετοκοναζόλη (200 mg δύο φορές ημερησίως)/Elvitegravir (150 mg μία φορά ημερησίως)²	Elvitegravir:AUC: ↑ 48%C^min: ↑ 67% ^Cmax^{: ↔}Οι συγκεντρώσεις της κετοκοναζόλης ή/και του cobicistat ενδέχεται να αυξηθούν με τη συγχορήγηση του Genvoya.	Όταν χορηγείται μαζί με Genvoya, η μέγιστη ημερήσια δόση της κετοκοναζόλης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg την ημέρα.Επιβάλλεται προσοχή και συνιστάται κλινική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
Ιτρακοναζόλη³Βορικοναζόλη³ Ποσακοναζόλη³ Φλουκοναζόλη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Οι συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης, φλουκοναζόλης και της ποσακοναζόλης ενδέχεται να αυξηθούν όταν συγχορηγούνται με cobicistat.Οι συγκεντρώσεις της βορικοναζόλης ενδέχεται να αυξηθούν ή να μειωθούν όταν συγχορηγείται με Genvoya.	Απαιτείται κλινική παρακολούθησηκατά τη συγχορήγηση με το Genvoya. Όταν χορηγείται μαζί με Genvoya, η μέγιστη ημερήσια δόση της ιτρακοναζόλης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg την ημέρα.Συνιστάται αξιολόγηση του λόγου οφέλους/κινδύνου για να δικαιολογηθεί η χρήση της βορικοναζόλης με το Genvoya.
Αντιμυκοβακτηριακά
Ριφαμπουτίνη (150 mg κάθεδεύτερη ημέρα)/Elvitegravir (150 mg μία φορά την ημέρα)/ Cobicistat (150 mg μία φορά την ημέρα)	Η συγχορήγηση ριφαμπουτίνης,ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A, ενδέχεται να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του cobicistat και του elvitegravir στο πλάσμα, το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της θεραπευτικής δράσης και την ανάπτυξη αντοχής.Ριφαμπουτίνη:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔25-O-δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη AUC: ↑ 525%C^min: ↑ 394%C^max: ↑ 384%Elvitegravir: AUC: ↓ 21%C^min: ↓ 67% ^Cmax^{: ↔}Cobicistat: AUC: ↔C^min: ↓ 66% C^max: ↔	Η συγχορήγηση του Genvoya και τηςριφαμπουτίνης δε συνιστάται.Εάν απαιτείται ο συνδυασμός, η συνιστώμενη δόση της ριφαμπουτίνης είναι 150 mg 3 φορές την εβδομάδα σε καθορισμένες ημέρες (για παράδειγμα, Δευτέρα- Τετάρτη-Παρασκευή).Επιβάλλεται αυξημένη παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη ριφαμπουτίνη, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας και της ραγοειδίτιδας, λόγω της αναμενόμενης αύξησης της έκθεσης στη δεσακετυλο-ριφαμπουτίνη. Η περαιτέρω μείωση της δόσης της ριφαμπουτίνης δεν έχει μελετηθεί.Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι μια δόση των 150 mg δύο φορές την εβδομάδα ενδέχεται να μην παρέχει βέλτιστη έκθεση στη ριφαμπουτίνη, οδηγώντας έτσι σε κίνδυνο αντοχής στη ριφαμπουτίνη και θεραπευτική αποτυχία.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
Φαρμακευτικά προϊόντα κατά του ιού της ηπατίτιδας C
Ledipasvir (90 mg μία φορά τηνημέρα)/Sofosbuvir (400 mg μία φορά την ημέρα)/Elvitegravir (150 mg μία φορά την ημέρα)/Cobicistat (150 mg μία φορά την ημέρα)/Emtricitabine (200 mg μία φορά την ημέρα)/Tenofovir alafenamide (10 mg μία φορά την ημέρα)⁵	Ledipasvir:AUC: ↑ 79%C^min: ↑ 93%C^max: ↑ 65%Sofosbuvir:AUC: ↑ 47%C^min: Δ/εφαρμ. C^max: ↑ 28%Μεταβολίτης του sofosbuvir GS-566500:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Δεν είναι απαραίτητη ηαναπροσαρμογή της δόσης του ledipasvir/sofosbuvir και του Genvoya κατά τη συγχορήγηση.
	Μεταβολίτης του sofosbuvir GS-331007:AUC: ↑ 48%C^min: ↑ 66% ^Cmax^{: ↔}
	Elvitegravir: AUC: ↔C^min: ↑ 46% ^Cmax^{: ↔}
	Cobicistat: AUC: ↑ 53%C^min: ↑ 225% ^Cmax^{: ↔}
	Emtricitabine: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔C^min: Δ/εφαρμ. C^max: ↔

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
Sofosbuvir (400 mg μία φοράημερησίως)/Velpatasvir (100 mg μία φορά ημερησίως)/Elvitegravir (150 mg μία φορά ημερησίως)/Cobicistat (150 mg μία φορά ημερησίως)/Emtricitabine (200 mg μία φορά ημερησίως)/Tenofovir alafenamide (10 mg μία φορά ημερησίως)⁵	Sofosbuvir:AUC: ↑ 37%C^min: Δ/εφαρμ. ^Cmax^{: ↔}Μεταβολίτης του sofosbuvir GS-331007:AUC: ↑ 48%C^min: ↑ 58% ^Cmax^{: ↔}Velpatasvir: AUC: ↑ 50%C^min: ↑ 60%C^max: ↑ 30%Elvitegravir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Cobicistat:AUC: ↔C^min: ↑ 103% ^Cmax^{: ↔}Emtricitabine: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Tenofovir alafenamide: AUC: ↔C^min: Δ/εφαρμ. C^max: ↓ 20%	Δεν είναι απαραίτητη ηαναπροσαρμογή της δόσης του sofosbuvir/velpatasvir και του Genvoya κατά τη συγχορήγηση.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg μία φορά ημερησίως)⁷/ Elvitegravir (150 mg μία φορά ημερησίως)/ Cobicistat (150 mg μία φορά ημερησίως)/ Emtricitabine (200 mg μία φορά ημερησίως)/ Tenofovir alafenamide (10 mg μία φορά ημερησίως)⁵	Sofosbuvir:AUC: ↔C^min: Δ/εφαρμ. C^max: ↑ 27%Μεταβολίτης του sofosbuvir GS-331007:AUC: ↑ 43%C^min: Δ/εφαρμ. ^Cmax^{: ↔}Velpatasvir: AUC: ↔C^min: ↑ 46% ^Cmax^{: ↔}Voxilaprevir: AUC: ↑ 171%C^min: ↑ 350%C^max: ↑ 92%Elvitegravir: AUC: ↔C^min: ↑ 32% ^Cmax^{: ↔}Cobicistat:AUC: ↑ 50%C^min: ↑ 250% ^Cmax^{: ↔}Emtricitabine: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Tenofovir alafenamide: AUC: ↔C^min: Δ/εφαρμ. C^max: ↓ 21%	Δεν είναι απαραίτητη ηαναπροσαρμογή της δόσης του sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir και του Genvoya κατά τη συγχορήγηση.
Μακρολιδικά αντιβιοτικά
Κλαριθρομυκίνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης ή/και του cobicistat ενδέχεται να μεταβληθούν με τη συγχορήγηση του Genvoya.	Η δοσολογία της κλαριθρομυκίνηςπρέπει να βασίζεται στην CrCl του ασθενούς, λαμβάνοντας υπόψη την επίδραση του cobicistat στην CrCl και στην κρεατινίνη ορού (βλ. παράγραφο 4.8).Ασθενείς με CrCl μεγαλύτερη από ή ίση με 60 ml/min:Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης της κλαριθρομυκίνης.Ασθενείς με CrCl μεταξύ 30 ml/minκαι 60 ml/min:Η δόση της κλαριθρομυκίνης θα πρέπει να μειωθεί κατά 50%.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
Τελιθρομυκίνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Οι συγκεντρώσεις της τελιθρομυκίνης ή/και του cobicistat ενδέχεται να μεταβληθούν με τη συγχορήγηση του Genvoya.	Συνιστάται κλινική παρακολούθησηκατά τη συγχορήγηση του Genvoya.
ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ
Καρβαμαζεπίνη (200 mg δύοφορές ημερησίως)/Elvitegravir (150 mg μία φορά την ημέρα)/Cobicistat (150 mg μία φορά την ημέρα)	Η συγχορήγηση καρβαμαζεπίνης,ενός ισχυρού επαγωγέα του CYP3A, ενδέχεται να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του cobicistat στο πλάσμα.Elvitegravir:AUC: ↓ 69%C^min: ↓ 97%C^max: ↓ 45%Cobicistat:AUC: ↓ 84%C^min: ↓ 90%C^max: ↓ 72%Καρβαμαζεπίνη:AUC: ↑ 43%C^min: ↑ 51%C^max: ↑ 40%10,11-εποξειδική καρβαμαζεπίνη: AUC: ↓ 35%C^min: ↓ 41%C^max: ↓ 27%	Η καρβαμαζεπίνη μειώνει τιςσυγκεντρώσεις του elvitegravir και του cobicistat στο πλάσμα, το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της θεραπευτικής δράσης και την ανάπτυξη αντοχής. Η συγχορήγηση του Genvoya με καρβαμαζεπίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ
Κορτικοστεροειδή
Κορτικοστεροειδή που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A (περιλαμβάνεται η βηταμεθαζόνη, η βουδεσονίδη, η φλουτικαζόνη, η μομεταζόνη, η πρεδνιζόνη και η τριαμσινολόνη).	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των εν λόγω φαρμακευτικών προϊόντων ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη συγχορήγηση με το Genvoya, με αποτέλεσμα μειωμένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης στον ορό.	Η ταυτόχρονη χρήση του Genvoya με κορτικοστεροειδή τα οποία μεταβολίζονται από το CYP3A (π.χ. με προπιονική φλουτικαζόνη ή με άλλα εισπνεόμενα ή ρινικώς χορηγούμενα κορτικοστεροειδή) ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης συστηματικών επιδράσεων από τα κορτικοστεροειδή, συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Cushing και της καταστολής των επινεφριδίων.Δεν συνιστάται η συγχορήγηση κορτικοστεροειδών που μεταβολίζονται από το CYP3A, εκτός εάν το πιθανό όφελος για τον ασθενή υπερτερεί του κινδύνου και σε αυτή την περίπτωση οι ασθενείς παρακολουθούνται για συστηματικές επιδράσεις από τα κορτικοστεροειδή. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χρήσης εναλλακτικών κορτικοστεροειδών, τα οποία εξαρτώνται λιγότερο από τον μεταβολισμό από το CYP3A, π.χ. χρήση εισπνεόμενης ή ρινικώς χορηγούμενης βεκλομεθαζόνης, ιδιαίτερα σε περίπτωση μακροχρόνιας χρήσης.Κατά τη συγχορήγηση δερματικά χορηγούμενων κορτικοστεροειδών ευαίσθητων στην αναστολή του CYP3A, ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης του κορτικοστεροειδούς για καταστάσειςή χρήσεις που αυξάνουν τη συστηματική απορρόφησή του.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ή ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ ΠΟΥΠΕΡΙΕΧΟΥΝ ΠΟΛΥΣΘΕΝΗ ΚΑΤΙΟΝΤΑ (π.χ. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
Αντιόξινο εναιώρημα που περιέχειμαγνήσιο/αργίλιο (20 ml εφάπαξ δόση)/Elvitegravir (50 mg εφάπαξ δόση)/Ritonavir (100 mg εφάπαξ δόση)	Elvitegravir (αντιόξινο εναιώρημαμετά από ± 2 ώρες):AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elvitegravir (ταυτόχρονη χορήγηση):AUC: ↓ 45%C^min: ↓ 41%C^max: ↓ 47%Οι συγκεντρώσεις του elvitegravir στο πλάσμα είναι χαμηλότερες με τα αντιόξινα λόγω της τοπικής συμπλοκοποίησης στηγαστρεντερική οδό και όχι λόγω μεταβολών στο γαστρικό pH.	Συνιστάται μεσοδιάστηματουλάχιστον 4 ωρών μεταξύ της χορήγησης Genvoya και αντιόξινων, φαρμακευτικών προϊόντων ή από του στόματος λαμβανόμενων συμπληρωμάτων που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα.Για πληροφορίες σχετικά με άλλους παράγοντες μείωσης των οξέων (π.χ. ανταγωνιστές των H²-υποδοχέων και αναστολείς της αντλίας πρωτονίων), βλ. «Μελέτες που διενεργήθηκαν με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα».
Συμπληρώματα ασβεστίου ή σιδήρου (συμπεριλαμβανομένων των πολυβιταμινών)Άλλα αντιόξινα, τα οποία περιέχουν κατιόνταΥπακτικά που περιέχουν κατιόντα ΣουκραλφάτηΡυθμιστικά φαρμακευτικά προϊόντα	Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Οι συγκεντρώσεις του elvitegravir στο πλάσμα αναμένεται να είναι μικρότερες με τα αντιόξινα, τα φαρμακευτικά προϊόντα ή τα από του στόματος λαμβανόμενα συμπληρώματα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα, λόγω της τοπικής συμπλοκοποίησης στη γαστρεντερική οδό και όχι λόγωτων αλλαγών στο γαστρικό pH.
ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΑ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ
Μετφορμίνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Το cobicistat αναστέλλει αναστρέψιμα το MATE1 και οι συγκεντρώσεις της μετφορμίνης ενδέχεται να αυξηθούν όταν συγχορηγείται με Genvoya.	Συνιστάται προσεκτικήπαρακολούθηση του ασθενούς και αναπροσαρμογή της δόσης της μετφορμίνης σε ασθενείς που παίρνουν Genvoya.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ
Μεθαδόνη (80-120 mg)/Elvitegravir (150 mg μία φορά την ημέρα)/Cobicistat (150 mg μία φορά την ημέρα)	Μεθαδόνη:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Cobicistat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elvitegravir: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή τηςδόσης της μεθαδόνης.
Βουπρενορφίνη/Ναλοξόνη (16/4έως 24/6 mg)/Elvitegravir (150 mg μία φορά την ημέρα)/Cobicistat (150 mg μία φορά την ημέρα)	Βουπρενορφίνη:AUC: ↑ 35%C^min: ↑ 66% ^Cmax^{: ↔}Ναλοξόνη: AUC: ↓ 28%C^max: ↓ 28%Cobicistat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elvitegravir: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔	Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή τηςδόσης της βουπρενορφίνης/ ναλοξόνης.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ
Δροσπιρενόνη/Αιθινυλοιστραδιόλη (3 mg/0,02 mg εφάπαξ δόση)/ Cobicistat (150 mg μία φορά την ημέρα)	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με το Genvoya.Αναμένεται Δροσπιρενόνη: AUC: ↑	Οι συγκεντρώσεις της δροσπιρενόνηςστο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν όταν συγχορηγείται με προϊόντα που περιέχουν cobicistat. Συνιστάται η κλινική παρακολούθηση λόγω της πιθανότητας πρόκλησης υπερκαλιαιμίας.Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση του Genvoya και ενός ορμονικού αντισυλληπτικού. Το ορμονικό αντισυλληπτικό πρέπει να περιέχει τουλάχιστον 30 µg αιθινυλοιστραδιόλης και να περιέχει δροσπιρενόνη ή νοργεστιμάτη ως το προγεστογόνο ή οι ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν μια εναλλακτική αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).Οι μακροχρόνιες επιδράσεις σημαντικών αυξήσεων της έκθεσης στο προγεστογόνο είναι άγνωστες.
Νοργεστιμάτη(0,180/0,215/0,250 mg μία φορά την ημέρα)/Αιθινυλοιστραδιόλη (0,025 mg μία φορά την ημέρα)/ Emtricitabine/Tenofovir alafenamide (200/25 mg μία φορά την ημέρα)⁶	Νorelgestromin:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Νοργεστρέλη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔
Νοργεστιμάτη (0,180/0,215 mgμία φορά την ημέρα)/Αιθινυλ- οιστραδιόλη (0,025 mg μία φορά την ημέρα)/Elvitegravir (150 mg μία φορά την ημέρα)/Cobicistat (150 mg μία φορά την ημέρα)⁴	Νοργεστιμάτη:AUC: ↑ 126%C^min: ↑ 167%C^max: ↑ 108%Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC: ↓ 25%C^min: ↓ 44% ^Cmax^{: ↔}Elvitegravir: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔
ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ
Διγοξίνη (0,5 mg εφάπαξ δόση)/Cobicistat (150 mg πολλαπλές δόσεις)	Διγοξίνη:AUC: ↔C^max: ↑ 41%	Συνιστάται η παρακολούθηση τωνεπιπέδων της διγοξίνης όταν η διγοξίνη συνδυάζεται με το Genvoya.
ΔισοπυραμίδηΦλεκαϊνίδη Συστηματική λιδοκαΐνη Μεξιλετίνη Προπαφενόνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Οι συγκεντρώσεις αυτών των αντιαρρυθμικών φαρμάκων ενδέχεται να αυξηθούν όταν συγχορηγούνται με cobicistat.	Επιβάλλεται προσοχή και συνιστάταικλινική παρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση με το Genvoya.
ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΑ
ΜετοπρολόληΤιμολόλη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Οι συγκεντρώσεις αυτών των βήτα-αποκλειστών ενδέχεται νααυξηθούν όταν συγχορηγούνται με cobicistat.	Συνιστάται κλινική παρακολούθησηκαι ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης όταν αυτοί οι παράγοντες συγχορηγούνται με το Genvoya.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
ΑμλοδιπίνηΔιλτιαζέμη Φελοδιπίνη Νικαρδιπίνη Νιφεδιπίνη Βεραπαμίλη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Οι συγκεντρώσεις αυτών των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου ενδέχεται να αυξηθούν όταν συγχορηγούνται με cobicistat.	Συνιστάται κλινική παρακολούθησητων θεραπευτικών επιδράσεων και των ανεπιθύμητων ενεργειών όταν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ταυτόχρονα με το Genvoya.
ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΕΝΔΟΘΗΛΙΝΗΣ
Βοσεντάνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Η συγχορήγηση με το Genvoya μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες εκθέσεις στο elvitegravir ή/και στο cobicistat και απώλεια της θεραπευτικής δράσης και ανάπτυξη αντοχής.	Μπορούν να εξετάζονταιεναλλακτικοί ανταγωνιστές των υποδοχέων ενδοθηλίνης.
ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ
Δαβιγατράνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Η συγχορήγηση με το Genvoya ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις δαβιγατράνης στο πλάσμα, με επιδράσεις παρόμοιες με αυτές που συναντώνται με άλλους ισχυρούς αναστολείς P-gp.	Αντενδείκνυται η συγχορήγηση της δαβιγατράνης με το Genvoya.
ΑπιξαβάνηΡιβαροξαβάνη Εδοξαβάνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Η συγχορήγηση με το Genvoya ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις του άμεσου από του στόματος αντιπηκτικού (DOAC) στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.	Αντενδείκνυται η συγχορήγηση της απιξαβάνης, της ριβαροξαβάνης ή της εδοξαβάνης με το Genvoya.
Βαρφαρίνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Οι συγκεντρώσεις της βαρφαρίνης ενδέχεται να επηρεαστούν κατά τη συγχορήγηση με το Genvoya.	Συνιστάται η παρακολούθηση τηςδιεθνούς ομαλοποιημένης σχέσης (INR) κατά τη συγχορήγηση του Genvoya. Η παρακολούθηση του INR πρέπει να συνεχιστεί κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων μετά τη διακοπή της θεραπείας με το Genvoya.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΑ
Κλοπιδογρέλη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Η συγχορήγηση της κλοπιδογρέλης με το cobicistat αναμένεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις του δραστικού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης στο πλάσμα, οι οποίες μπορεί να μειώσουν την αντιαιμοπεταλιακή δραστηριότητα της κλοπιδογρέλης.	Δεν συνιστάται η συγχορήγηση τουGenvoya με κλοπιδογρέλη.
Πρασουγρέλη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Το Genvoya δεν αναμένεται να έχει κλινικά σχετική επίδραση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα του δραστικού μεταβολίτη της πρασουγρέλης.	Δεν απαιτείται προσαρμογή τηςδόσης της πρασουγρέλης.
ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΟΣ ΒΗΤΑ ΑΓΩΝΙΣΤΗΣ
Σαλμετερόλη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Η συγχορήγηση με το Genvoya ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της σαλμετερόλης στο πλάσμα, η οποία σχετίζεται με το ενδεχόμενο για σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες.	Η ταυτόχρονη χορήγηση τηςσαλμετερόλης και του Genvoya δεν συνιστάται.
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ HMG CO-A ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ
Ροσουβαστατίνη (10 mg εφάπαξδόση)/Elvitegravir (150 mg μία φορά την ημέρα)/Cobicistat (150 mg μία φορά την ημέρα)	Elvitegravir:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Ροσουβαστατίνη: AUC: ↑ 38%C^min: Δ/εφαρμ. C^max: ↑ 89%	Οι συγκεντρώσεις τηςροσουβαστατίνης είναι παροδικά αυξημένες όταν χορηγείται με elvitegravir και cobicistat.Τροποποιήσεις της δόσης δεν είναι απαραίτητες όταν η ροσουβαστατίνη χορηγείται σε συνδυασμό με το Genvoya.
Ατορβαστατίνη (10 mg εφάπαξδόση)/Elvitegravir (150 mg μία φορά την ημέρα)/Cobicistat (150 mg μία φορά τηνημέρα)/Emtricitabine (200 mg μία φορά την ημέρα)/Tenofovir alafenamide (10 mg μία φορά την ημέρα)	Ατορβαστατίνη:AUC: ↑160%C^min: Δ/εφαρμ. C^max: ↑132%Elvitegravir: AUC: ↔C^min: ↔C^max: ↔	Οι συγκεντρώσεις τηςατορβαστατίνης αυξάνονται όταν συγχορηγείται με elvitegravir και cobicistat. Να γίνεται έναρξη με την χαμηλότερη δυνατή δόση της ατορβαστατίνης με προσεκτική παρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση με το Genvoya.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
Πιταβαστατίνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Οι συγκεντρώσεις της πιταβαστατίνης ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη συγχορήγηση με το elvitegravir και το cobicistat.	Απαιτείται προσοχή κατά τησυγχορήγηση του Genvoya με πιταβαστατίνη.
ΠραβαστατίνηΦλουβαστατίνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Οι συγκεντρώσεις αυτών των αναστολέων της HMG Co-A αναγωγάσης αναμένεται να αυξηθούν παροδικά κατά τησυγχορήγηση με το elvitegravir και το cobicistat.	Τροποποιήσεις της δόσης δεν είναιαπαραίτητες όταν χορηγούνται σε συνδυασμό με το Genvoya.
Λοβαστατίνη Σιμβαστατίνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.	Η συγχορήγηση του Genvoya καιλοβαστατίνης και σιμβαστατίνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Λομιταπίδη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Η λομιταπίδη εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A για τον μεταβολισμό της και η συγχορήγηση με Genvoya ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις λομιταπίδης και ενδεχόμενο γιαεκσεσημασμένη αύξηση τρανσαμινασών.	Η συγχορήγηση με λομιταπίδηαντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ ΤΥΠΟΥ 5 (PDE-5)
ΣιλδεναφίληΤαδαλαφίλη Βαρδεναφίλη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Οι αναστολείς της PDE-5 μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A. Η συγχορήγηση με το Genvoya ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της σιλδεναφίλης και της ταδαλαφίλης στο πλάσμα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες ενέργειες συσχετιζόμενες με τους αναστολείς της PDE-5.	Η συγχορήγηση του Genvoya και τηςσιλδεναφίλης για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης αντενδείκνυται.Απαιτείται προσοχή, συμπεριλαμβανομένης της περίπτωσης να εξεταστεί μείωση της δόσης, κατά τη συγχορήγηση του Genvoya με την ταδαλαφίλη για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης.Για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, συνιστάται η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης σιλδεναφίλης όχι περισσότερο από 25 mg σε 48 ώρες, βαρδεναφίλης όχι περισσότερο από 2,5 mg σε 72 ώρες ή ταδαλαφίλης όχι περισσότερο από10 mg σε 72 ώρες με το Genvoya.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ
Σερτραλίνη (50 mg εφάπαξ δόση)/Elvitegravir (150 mg μία φορά την ημέρα)/Cobicistat (150 mg μία φορά την ημέρα)/Emtricitabine (200 mg μία φορά την ημέρα)/Tenofovir alafenamide (10 mg μία φορά την ημέρα)⁵	Elvitegravir:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Tenofovir alafenamide: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Σερτραλίνη: AUC: ↔Cmin: ↔ C^max: ↔	Οι συγκεντρώσεις της σερτραλίνηςδεν επηρεάζονται κατά τη συγχορήγηση με το Genvoya. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση.
Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά(TCAs)Τραζοδόνη Εκλεκτικοί αναστολείςεπαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs)Εσιταλοπράμη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Οι συγκεντρώσεις των αντικαταθλιπτικών παραγόντων ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη συγχορήγηση με το cobicistat.	Συνιστάται προσεκτική τιτλοποίησητης δόσης του αντικαταθλιπτικού και παρακολούθηση της ανταπόκρισης στο αντικαταθλιπτικό.
ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ
ΚυκλοσπορίνηSirolimus Tacrolimus	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Οι συγκεντρώσεις αυτών των ανοσοκατασταλτικών παραγόντων ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη χορήγηση με το cobicistat.	Συνιστάται θεραπευτικήπαρακολούθηση κατά τη συγχορήγηση με το Genvoya.

Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή	Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος. Μέση ποσοστιαία μεταβολή στιςτιμές AUC, Cmax, Cmin1	Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Genvoya
ΗΡΕΜΙΣΤΙΚΑ/ΥΠΝΩΤΙΚΑ
ΒουσπιρόνηΧλωραζεπάτη Διαζεπάμη Εσταζολάμη Φλουραζεπάμη Λοραζεπάμη Τριαζολάμη Ζολπιδέμη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Η τριαζολάμη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Η συγχορήγηση με το Genvoya ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στο πλάσμα, η οποία σχετίζεται με το ενδεχόμενο για σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες.Οι συγκεντρώσεις άλλων βενζοδιαζεπινών, συμπεριλαμβανομένης της διαζεπάμης, μπορεί να αυξηθούν όταν χορηγούνται με το Genvoya.Με βάση μη μεσολαβούμενες από το CYP οδούς αποβολής για τη λοραζεπάμη, δεν αναμένεται επίδραση στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα κατά τη συγχορήγηση με το Genvoya.	Η συγχορήγηση του Genvoya και τηςτριαζολάμης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Με άλλα ηρεμιστικά/υπνωτικά, ενδέχεται να είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης και συνιστάται παρακολούθηση της συγκέντρωσης.
Χορηγούμενη από του στόματοςμιδαζολάμη (2,5 mg εφάπαξ δόση)/Tenofovir alafenamide (25 mg μία φορά την ημέρα)Χορηγούμενη ενδοφλεβίως μιδαζολάμη (1 mg εφάπαξ δόση)/ Tenofovir alafenamide (25 mg μία φορά την ημέρα	Midazolam:AUC: ↔Cmax: ↔Η μιδαζολάμη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A. Λόγω της παρουσίας του cobicistat, η συγχορήγηση με το Genvoya ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στο πλάσμα, η οποία σχετίζεται με το ενδεχόμενο για σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωήανεπιθύμητες ενέργειες.	Η συγχορήγηση του Genvoya και τηςχορηγούμενης από του στόματος μιδαζολάμης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ
Κολχικίνη	Η αλληλεπίδραση δεν έχειμελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya.Η συγχορήγηση με το Genvoya ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στο πλάσμα.	Μπορεί να απαιτούνται μειώσεις τηςδόσης της κολχικίνης. Το Genvoya δεν πρέπει να συγχορηγείται με κολχικίνη σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.

Δ/εφαρμ. = δεν εφαρμόζεται

DOAC = άμεσο από του στόματος αντιπηκτικό

Όταν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων.
Αυτές οι μελέτες διενεργήθηκαν με ενισχυμένο με ritonavir elvitegravir.
Αυτά είναι φαρμακευτικά προϊόντα της ίδιας κατηγορίας στα οποία μπορούν να προβλεφθούν παρόμοιες αλληλεπιδράσεις.
Αυτή η μελέτη διενεργήθηκε με χρήση του elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate.
Αυτή η μελέτη διενεργήθηκε με χρήση του Genvoya.
Αυτή η μελέτη διενεργήθηκε με χρήση emtricitabine/tenofovir alafenamide.
Αυτή η μελέτη διενεργήθηκε με επιπρόσθετη δόση voxilaprevir 100 mg ώστε να επιτευχθούν εκθέσεις του voxilaprevir που αναμένονται σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV.

Μελέτες που διενεργήθηκαν με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Με βάση τις μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων που διενεργήθηκαν με το Genvoya ή τα συστατικά του Genvoya, δεν έχουν παρατηρηθεί ούτε αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των συστατικών του Genvoya και των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων: entecavir, famciclovir, ριμπαβιρίνη, φαμοτιδίνη και ομεπραζόλη.

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες

Η χρήση του Genvoya θα πρέπει να συνοδεύεται από τη χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες του Genvoya ή των συστατικών του σε έγκυες γυναίκες. Δε διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης κύησης λιγότερες από 300) από τη χρήση Genvoya σε έγκυες γυναίκες. Ωστόσο, ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (περιπτώσεις έκβασης έκθεσης περισσότερες από 1.000) καταδεικνύουν τη μη ύπαρξη συγγενών διαμαρτιών ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό σχετιζόμενων με την emtricitabine.

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα των elvitegravir, cobicistat ή emtricitabine, όταν αυτά χορηγούνται ξεχωριστά, στις παραμέτρους της γονιμότητας, την κύηση, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη. Μελέτες του tenofovir alafenamide σε ζώα δεν έδειξαν στοιχεία τοξικότητας του tenofovir alafenamide στις παραμέτρους της γονιμότητας, την κύηση ή την εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Η θεραπεία με cobicistat και elvitegravir κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης έχει καταδειχθεί ότι οδηγεί σε χαμηλότερες εκθέσεις στο elvitegravir (βλ. παράγραφο 5.2). Τα επίπεδα του cobicistat μειώνονται, με πιθανό αποτέλεσμα να μην παρέχεται επαρκής ενίσχυση. Η σημαντική μείωση της έκθεσης στο elvitegravir ενδέχεται να οδηγήσει σε ιολογική αποτυχία και σε αυξημένο κίνδυνο μετάδοσης HIV λοίμωξης από τη μητέρα στο παιδί. Επομένως, δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας με Genvoya κατά τη διάρκεια της κύησης και οι γυναίκες που μένουν έγκυες ενώ λαμβάνουν θεραπεία με το Genvoya θα πρέπει να πραγματοποιούν μετάβαση σε εναλλακτικό σχήμα (βλ. παράγραφο 4.4).

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν το elvitegravir, το cobicistat ή το tenofovir alafenamide απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η emtricitabine απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι τα elvitegravir, cobicistat και tenofovir απεκκρίνονται στο γάλα.

Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την επίδραση των elvitegravir, cobicistat, emtricitabine και tenofovir στα νεογέννητα/βρέφη. Συνεπώς, το Genvoya δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.

Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα από τη χρήση του Genvoya στους ανθρώπους. Σε μελέτες σε ζώα δεν υπήρξαν επιδράσεις του elvitegravir, του cobicistat, της emtricitabine και του tenofovir alafenamide στις παραμέτρους του ζευγαρώματος ή της γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Το Genvoya ενδέχεται να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς πρέπει να πληροφορούνται ότι κατά τη διάρκεια αγωγής με Genvoya αναφέρθηκε ζάλη.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται στα δεδομένα ασφάλειας από όλες τις μελέτες Φάσης 2 και 3 με το Genvoya και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι πλέον συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες διάρκειας 144 εβδομάδων ήταν ναυτία (11%), διάρροια (7%) και κεφαλαλγία (6%).

Συνοπτική περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον Πίνακα 2 παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα εμφάνισης. Οι συχνότητες προσδιορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100).

Πίνακας 2: Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών

Συχνότητα	Ανεπιθύμητη ενέργεια
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Όχι συχνές:	αναιμία¹
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές:	μη φυσιολογικά όνειρα
Όχι συχνές:	αυτοκτονικός ιδεασμός και απόπειρα αυτοκτονίας (σε ασθενείς με προϋπάρχονιστορικό κατάθλιψης ή ψυχιατρικής ασθένειας), κατάθλιψη²
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές:	κεφαλαλγία, ζάλη
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές:	ναυτία
Συχνές:	διάρροια, έμετος, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός
Όχι συχνές:	δυσπεψία
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές:	εξάνθημα
Όχι συχνές:	αγγειοοίδημα^3,4, κνησμός, κνίδωση⁴
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Συχνές:	κόπωση

Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες Φάσης 3 για το Genvoya αλλά αναγνωρίστηκε από κλινικές μελέτες ή την εμπειρία μετά την κυκλοφορία για την emtricitabine όταν χρησιμοποιείται μαζί με άλλα αντιρετροϊικά.
Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες Φάσης 3 για το Genvoya αλλά αναγνωρίστηκε από κλινικές μελέτες για το elvitegravir όταν χρησιμοποιείται μαζί με άλλα αντιρετροϊικά.
Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναγνωρίστηκε μέσω της παρακολούθησης των προϊόντων που περιέχουν emtricitabine μετά την κυκλοφορία.
Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναγνωρίστηκε μέσω της παρακολούθησης των προϊόντων που περιέχουν tenofovir alafenamide μετά την κυκλοφορία.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Μεταβολικές παράμετροι

Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4)

Σύνδρομο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος

Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της CART, μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος μέχρι την εμφάνιση είναι περισσότερο κυμαινόμενος και αυτά τα συμβάντα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

Οστεονέκρωση

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε CART. Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).

Μεταβολές στην κρεατινίνη ορού

Το cobicistat αυξάνει την κρεατινίνη ορού λόγω της αναστολής της σωληναριακής απέκκρισης της κρεατινίνης χωρίς να επηρεάζεται η νεφρική σπειραματική λειτουργία. Στις κλινικές μελέτες του Genvoya, αυξήσεις στην κρεατινίνη ορού εμφανίστηκαν κατά την Εβδομάδα 2 της θεραπείας και παρέμειναν σταθερές μέχρι 144 εβδομάδες. Σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, παρατηρήθηκε μετά από 144 εβδομάδες μια μέση μεταβολή 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmol/l) σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας. Οι μέσες αυξήσεις σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας στην ομάδα Genvoya ήταν μικρότερες από την ομάδα elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabine 200 mg/tenofovir disoproxil (ως fumarate) 245 mg (E/C/F/TDF) κατά την Εβδομάδα 144 (διαφορά -0,04, p < 0,001).

Μεταβολές στις εργαστηριακές εξετάσεις λιπιδίων

Σε μελέτες σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, αυξήσεις κατά την Εβδομάδα 144 παρατηρήθηκαν και στις δύο ομάδες θεραπείας για τις παραμέτρους των λιπιδίων σε κατάσταση νηστείας ολική χοληστερόλη, άμεση λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL-χοληστερόλη) και λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (HDL-χοληστερόλη) και τριγλυκερίδια σε σχέση με την έναρξη θεραπείας. Η διάμεση αύξηση σε σχέση με την έναρξη για αυτές τις παραμέτρους ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα Genvoya σε σύγκριση με την ομάδα E/C/F/TDF κατά την Εβδομάδα 144 (p < 0,001 για τη διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας για ολική χοληστερόλη, άμεση LDL- και HDL-χοληστερόλη και τριγλυκερίδια σε κατάσταση νηστείας). Η διάμεση (Q1, Q3) μεταβολή στον λόγο ολικής χοληστερόλης προς HDL-χοληστερόλη κατά την Εβδομάδα 144 σε σχέση με την έναρξη ήταν 0,2

(-0,3, 0,7) στην ομάδα Genvoya και 0,1 (-0,4, 0,6) στην ομάδα E/C/F/TDF (p = 0,006 για τη διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια του Genvoya αξιολογήθηκε μέχρι 48 εβδομάδες σε εφήβους ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, ηλικίας 12 έως < 18 ετών με βάρος ≥ 35 kg (n = 100), σε παιδιά ηλικίας 7 έως < 12 ετών με βάρος

> 25 kg (n = 52) και παιδιά ηλικίας 3 έως 9 ετών με βάρος ≥ 14 έως < 25 kg (n = 27). Το προφίλ ασφάλειας στους παιδιατρικούς ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Genvoya ήταν παρόμοιο με εκείνο σε ενήλικες. Μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας με το Genvoya, αναφέρθηκαν μειώσεις στην ΟΠ σπονδυλικής στήλης και TBLH ≥ 4% σε 2,1% (1/47) και 0,0% των εφήβων, σε 12,2% (6/49) και 3,9% (2/51) των παιδιών ηλικίας 7 έως < 12 ετών με βάρος τουλάχιστον 25 kg και σε 3,7% (1/27) και 0,0% των παιδιών ηλικίας τουλάχιστον 3 ετών με βάρος τουλάχιστον 14 kg έως < 25 kg, αντίστοιχα.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια του Genvoya σε 248 ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη οι οποίοι ήταν είτε πρωτοθεραπευόμενοι (n = 6) είτε ιολογικά κατεσταλμένοι (n = 242) με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης με τη μέθοδο Cockcroft-Gault [eGFRCG]: 30-69 ml/min) αξιολογήθηκε μέχρι 144 εβδομάδες σε μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης (GS-US-292-0112). Το προφίλ ασφάλειας του Genvoya σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια ήταν παρόμοιο με εκείνο σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 5.1).

Η ασφάλεια του Genvoya σε 55 ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη και νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFRCG < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοδιύλιση αξιολογήθηκε έως τις

48 εβδομάδες σε κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης μονού σκέλους (GS-US-292-1825). Δεν εντο- πίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε χρόνια αιμοδιύ- λιση σε ασθενείς που έλαβαν Genvoya (βλ. παράγραφο 5.2).

Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό HBV

Η ασφάλεια του Genvoya αξιολογήθηκε σε 72 ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη HIV/HBV οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία για HIV σε μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης (GS-US-292-1249), έως την Εβδομάδα 48, στην οποία οι ασθενείς άλλαξαν από άλλο αντιρετροϊκό σχήμα (το οποίο περιείχε tenofovir disoproxil σε 69 από τους 72 ασθενείς) σε Genvoya. Με βάση αυτά τα περιορισμένα δεδομένα, το προφίλ ασφάλειας του Genvoya σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη HIV/HBV ήταν παρόμοιο με εκείνο σε ασθενείς με λοίμωξη μόνο από τον ιό HIV-1.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για ενδείξεις τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.8). Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με το Genvoya αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών παραμέτρων καθώς και την παρατήρηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.

Δεδομένου ότι το elvitegravir και το cobicistat συνδέονται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, θεωρείται απίθανο να μπορούν να απομακρυνθούν σημαντικά μέσω αιμοδιύλισης ή περιτοναϊκής κάθαρσης. Η emtricitabine μπορεί να απομακρυνθεί μέσω αιμοδιύλισης, η οποία απομακρύνει περίπου το 30% της δόσης της emtricitabine κατά τη διάρκεια μιας συνεδρίας αιμοδιύλισης διάρκειας 3 ωρών εάν αυτή ξεκινήσει εντός 1,5 ώρας από τη χορήγηση της emtricitabine. Το tenofovir απομακρύνεται αποτελεσματικά μέσω αιμοδιύλισης με συντελεστή εκχύλισης περίπου 54%. Δεν είναι γνωστό εάν η emtricitabine ή το tenofovir μπορούν να απομακρυνθούν με περιτοναϊκή κάθαρση.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - GENVOYA 50+150+200+10

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικά για συστηματική χρήση, αντιικά για τη θεραπεία των HIV λοιμώξεων, συνδυασμοί. Κωδικός ATC: J05AR18.

Μηχανισμός δράσης

Το elvitegravir είναι ένας αναστολέας της μεταφοράς κλώνων ιντεγκράσης HIV-1 (INSTI). Η ιντεγκράση είναι ένα ένζυμο που κωδικοποιείται από τον HIV-1, το οποίο απαιτείται για την ιική αντιγραφή. Η αναστολή της ιντεγκράσης εμποδίζει την ενσωμάτωση του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) του HIV-1 στο γονιδιωματικό DNA του ξενιστή, αποκλείοντας το σχηματισμό του

προϊού HIV-1 και την αναπαραγωγή της ιογενούς λοίμωξης.

Το cobicistat είναι ένας επιλεκτικός, με βάση τον μηχανισμό αναστολέας των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP) της υποοικογένειας CYP3A. Η αναστολή του μεσολαβούμενου από το CYP3A μεταβολισμού ενισχύει τη συστηματική έκθεση των υποστρωμάτων του CYP3A, όπως το elvitegravir, όπου η βιοδιαθεσιμότητα περιορίζεται και η ημίσεια ζωή βραχύνεται από τον εξαρτώμενο από το CYP3A μεταβολισμό.

H emtricitabine είναι ένας νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI) και νουκλεοσιδικό ανάλογο της 2’-δεοξυκυτιδίνης. Η emtricitabine φωσφορυλιώνεται από τα κυτταρικά ένζυμα και σχηματίζει την τριφωσφορική emtricitabine. Η τριφωσφορική emtricitabine αναστέλλει την αντιγραφή του HIV μέσω της ενσωμάτωσης στο ιικό DNA από την ανάστροφη μεταγραφάση (RT) του HIV, οδηγώντας στον τερματισμό της αλύσου του DNA. Η emtricitabine εμφανίζει δραστικότητα κατά των ιών HIV-1, HIV-2 και HBV.

Το tenofovir alafenamide είναι ένας νουκλεοτιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NtRTI) και φωσφοροαμιδικό προφάρμακο του tenofovir (ανάλογο της μονοφωσφορικής

2’-δεοξυαδενοσίνης). Το tenofovir alafenamide διαπερνά τα κύτταρα και λόγω της αυξημένης σταθερότητας στο πλάσμα και της ενδοκυτταρικής ενεργοποίησης μέσω υδρόλυσης από την καθεψίνη A, το tenofovir alafenamide είναι πιο αποτελεσματικό από το tenofovir disoproxil όσον αφορά στη συγκέντρωση του tenofovir στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs) (συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και άλλων κυττάρων-στόχων του HIV) και στα

μακροφάγα. Το ενδοκυτταρικό tenofovir στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη διφωσφορικό tenofovir. Το διφωσφορικό tenofovir αναστέλλει την αντιγραφή του HIV μέσω ενσωμάτωσης στο ιικό DNA από την RT του HIV, οδηγώντας στον τερματισμό της αλύσου του DNA. Το tenofovir εμφανίζει δραστικότητα κατά του ιού HIV-1, HIV-2 και του ιού HBV.

Αντιιική δράση in vitro

Τα elvitegravir, emtricitabine και tenofovir alafenamide επέδειξαν συνεργιστική αντιιική δράση στην κυτταρική καλλιέργεια. Η αντιιική συνέργεια διατηρήθηκε για τα elvitegravir, emtricitabine και tenofovir alafenamide όταν δοκίμαστηκε στην παρουσία του cobicistat.

Η αντιιική δράση του elvitegravir έναντι εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδή κύτταρα, μονοκύτταρα/μακροφάγα κύτταρα και λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος και οι τιμές της 50% αποτελεσματικής συγκέντρωσης (EC50) κυμαίνονταν από 0,02 έως 1,7 nM. Το elvitegravir επέδειξε αντιιική δραστικότητα στην κυτταρική καλλιέργεια κατά των HIV-1 κλάδων A, B, C, D, E, F, G και O (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,1 έως 1,3 nM) και δραστικότητα κατά του HIV-2 (EC50 0,53 nM).

Το cobicistat δεν έχει ανιχνεύσιμη αντιιική δράση κατά του HIV-1 και δεν ανταγωνίζεται τις αντιιικές δράσεις του elvitegravir, emtricitabine ή tenofovir.

Η αντιιική δράση της emtricitabine έναντι εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, στην MAGI CCR5 κυτταρική σειρά και σε PBMCs. Οι τιμές EC50 για την emtricitabine κυμαίνονταν από 0,0013 έως 0,64 µM. H emtricitabine επέδειξε αντιιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια κατά των HIV-1 κλάδων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,007 έως 0,075 µM) και κατέδειξε ειδική για το στέλεχος δραστικότητα έναντι του HIV-2 (οι τιμές EC50 κυμαίνοναν από 0,007 έως 1,5 µM).

Η αντιιική δράση του tenofovir alafenamide έναντι εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών υπότυπου B αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, PBMCs, πρωτογενή μονοκύτταρα/μακροφάγα κύτταρα και CD4+-T λεμφοκύτταρα. Οι τιμές EC50 για το tenofovir alafenamide κυμαίνονταν από 2,0 έως 14,7 nM. Το tenofovir alafenamide επέδειξε αντιιική δράση στην κυτταρική καλλιέργεια έναντι όλων των HIV-1 ομάδων (M, N και O), συμπεριλαμβανομένων των υποτύπων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,10 έως 12,0 nM) και εμφάνισε ειδική για το στέλεχος δραστικότητα έναντι του HIV-2 (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,91 έως

2,63 nM).

Αντοχή

In vitro

Η μειωμένη ευαισθησία στο elvitegravir σχετίζεται στις περισσότερες περιπτώσεις με τις πρωτογενείς μεταλλάξεις της ιντεγκράσης T66I, E92Q και Q148R. Πρόσθετες μεταλλάξεις της ιντεγκράσης που παρατηρήθηκαν στην επιλογή κυτταρικής καλλιέργειας συμπεριλάμβαναν τις H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q και R263K. HIV-1 με τις επιλεγμένες για raltegravir υποκαταστάσεις T66A/K, Q148H/K και N155H έδειξε διασταυρούμενη αντοχή στο elvitegravir.

Δε μπορεί να επιδειχθεί in vitro αντοχή με το cobicistat λόγω έλλειψης αντιιικής δράσης.

Η μειωμένη ευαισθησία στην emtricitabine σχετίζεται με τις μεταλλάξεις M184V/I στην RT του HIV-1.

Τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στο tenofovir alafenamide εκφράζουν μια K65R μετάλλαξη στην RT του HIV-1·επιπρόσθετα, μια K70E μετάλλαξη στην RT του HIV-1 παρατηρήθηκε παροδικά. Τα απομονώθέντα στελέχη του HIV-1 με την K65R μετάλλαξη έχουν χαμηλού επιπέδου μειωμένη ευαισθησία στα abacavir, emtricitabine, tenofovir και λαμιβουδίνη.

Σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς

Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση, διεξήχθη γονοτυπικός έλεγχος σε απομονωθέντα από το πλάσμα στελέχη HIV-1 πρωτοθεραπευόμενων με αντιρετροϊική αγωγή ασθενών που έλαβαν Genvoya στις μελέτες Φάσης 3 GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111 και με HIV-1 RNA ≥ 400 αντίγραφα/ml κατά την επιβεβαιωμένη ιολογική αποτυχία, την Εβδομάδα 144 ή κατά τη στιγμή της πρόωρης διακοπής του φαρμάκου της μελέτης. Έως την Εβδομάδα 144, η ανάπτυξη μίας ή περισσότερων πρωτογενών μεταλλάξεων σχετιζόμενων με την αντοχή στο elvitegravir, emtricitabine ή tenofovir alafenamide παρατηρήθηκε σε απομονωθέντα στελέχη HIV-1, των 12 εκ των 22 ασθενών με αξιολογήσιμα γονοτυπικά δεδομένα από ζευγαρωμένα κατά την έναρξη και κατά την αποτυχία της θεραπείας με το Genvoya απομονωθέντα στελέχη (12 από 866 ασθενείς [1,4%]) σε σύγκριση με 12 από 20 απομονωθέντα στελέχη κατά την αποτυχία της θεραπείας από ασθενείς με αξιολογήσιμα γενοτυπικά δεδομένα στην ομάδα θεραπείας με E/C/F/TDF (12 από 867 ασθενείς [1,4%]). Από τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 των 12 ασθενών με ανάπτυξη αντοχής στην ομάδα Genvoya, οι μεταλλάξεις που εμφανίστηκαν ήταν οι M184V/I (n = 11) και K65R/Ν (n = 2) στην RT και οι T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) και N155H (n = 2) στην ιντεγκράση. Από τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 των 12 ασθενών με ανάπτυξη αντοχής στην ομάδα E/C/F/TDF, οι μεταλλάξεις που εμφανίστηκαν ήταν οι M184V/I (n = 9), K65R/Ν (n = 4) και L210W (n = 1) στην RT και οι E92Q/V (n = 4) και Q148R (n = 2) και N155H/S (n = 3) στην ιντεγκράση. Τα περισσότερα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 των ασθενών και των δύο ομάδων θεραπείας οι οποίοι ανέπτυξαν μεταλλάξεις αντοχής στο elvitegravir ανέπτυξαν μεταλλάξεις αντοχής τόσο στην emtricitabine όσο και στο elvitegravir.

Στις φαινοτυπικές αναλύσεις ασθενών στον τελικό πληθυσμό που χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση της αντοχής, 7 από τους 22 ασθενείς (32%) στην ομάδα Genvoya είχαν απομονωμένα στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στο elvitegravir σε σύγκριση με τα απομονωμένα στελέχη HIV-1 σε 7 από τους 20 ασθενείς (35%) στην ομάδα E/C/F/TDF, απομονωμένα στελέχη HIV-1, 8 ασθενών (36%) είχαν μειωμένη ευαισθησία στην emtricitabine στην ομάδα Genvoya σε σύγκριση με απομονωμένα στελέχη HIV-1, 7 ασθενών (35%) στην ομάδα E/C/F/TDF. Ένας ασθενής στην ομάδα Genvoya (1

από 22 [4,5%]) και 2 ασθενείς στην ομάδα E/C/F/TDF (2 από 20 [10%]) είχε μειωμένη ευαισθησία στο tenofovir.

Σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς

Εντοπίστηκαν τρεις ασθενείς που εμφάνισαν αντοχή του HIV-1 στο Genvoya (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) έως την Εβδομάδα 96 σε μια κλινική μελέτη ιολογικά κατεσταλμένων ασθενών οι οποίοι άλλαξαν από μια αγωγή που περιείχε emtricitabine/tenofovir disoproxil και έναν τρίτο παράγοντα (GS-US-292-0109, n = 959).

Σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από HIV και HBV

Σε μία κλινική μελέτη ασθενών με ιολογικά κατεσταλμένο HIV και συνυπάρχουσα λοίμωξη με χρόνια ηπατίτιδα Β, οι οποίοι έλαβαν Genvoya για 48 εβδομάδες (GS-US-292-1249, n = 72), 2 ασθενείς πληρούσαν τις προϋποθέσεις για την ανάλυση αντοχής. Σε αυτούς τους 2 ασθενείς, δεν εντοπίστηκαν αντικαταστάσεις αμινοξέων που να σχετίζονται με αντοχή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του Genvoya στον HIV-1 ή HBV.

Διασταυρούμενη αντοχή σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, πρωτοθεραπευόμενους ή ιολογικά κατεσταλμένους

Οι ανθεκτικοί στο elvitegravir ιοί επιδεικνύουν ποικίλους βαθμούς διασταυρούμενης αντοχής στον INSTI raltegravir ανάλογα με τον τύπο και τον αριθμό των μεταλλάξεων. Ιοί που εμφανίζουν τις μεταλλάξεις T66I/A διατηρούν την ευαισθησία στο raltegravir, ενώ τα περισσότερα άλλα σχήματα επέδειξαν μειωμένη ευαισθησία στο raltegravir. Ιοί που εμφανίζουν μεταλλάξεις αντοχής στο elvitegravir ή στο raltegravir διατηρούν την ευαισθησία τους στο dolutegravir.

Ιοί ανθεκτικοί στην emtricitabine που έφεραν την υποκατάσταση M184V/I, εμφάνισαν διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη, αλλά διατήρησαν την ευαισθησία τους στη διδανοσίνη, τη σταβουδίνη, το tenofovir και τη ζιδοβουδίνη.

Οι μεταλλάξεις K65R και K70E έχουν ως αποτέλεσμα τη μειωμένη ευαισθησία στο abacavir, τη διδανοσίνη, τη λαμιβουδίνη, την emtricitabine και το tenofovir, αλλά διατηρούν την ευαισθησία στη ζιδοβουδίνη.

Κλινικά δεδομένα

Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη

Στις μελέτες GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε Genvoya (n = 866) μία φορά την ημέρα είτε elvitegravir 150 mg/cobicistat

150 mg/emtricitabine 200 mg/tenofovir disoproxil (ως fumarate) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) μία φορά την ημέρα. Η μέση ηλικία ήταν 36 έτη (εύρος 18-76), 85% ήταν άνδρες, 57% ήταν λευκοί, 25% ήταν μαύροι και 10% ήταν Ασιάτες. Δέκα εννέα τοις εκατό των ασθενών αναγνωρίστηκαν ως ισπανόφωνοι/λατινόφωνοι. Ο μέσος HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά την έναρξη της μελέτης ήταν

4,5 log10 αντιγράφων/ml (εύρος 1,3-7,0) και 23% είχαν ιικά φορτία κατά την έναρξη της μελέτης

> 100.000 αντίγραφα/ml. Ο μέσος αριθμός κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 427 κύτταρα/mm³ (εύρος 0-1.360) και 13% είχαν αριθμό κυττάρων CD4+ < 200 κύτταρα/mm³.

Το Genvoya επέδειξε στατιστική ανωτερότητα στην επίτευξη HIV-1 RNA < 50 αντιγράφων/ml όταν συγκρίθηκε με το E/C/F/TDF την Εβδομάδα 144. Η διαφορά στο ποσοστό ήταν 4,2% (95% CI: 0,6% έως 7,8%). Οι συγκεντρωτικές εκβάσεις της θεραπείας στις 48 και 144 εβδομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Συγκεντρωτικές ιολογικές εκβάσεις στις μελέτες GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111 κατά τις Εβδομάδες 48 και 144^α,β

	Εβδομάδα 48		Εβδομάδα 144
	Genvoya (n = 866)	E/C/F/TDF (n = 867)	Genvoya (n = 866)	E/C/F/TDF (n = 867)
HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml	92%	90%	84%	80%
Διαφορά θεραπείας	2,0% (95% CI: -0,7% έως 4,7%)		4,2% (95% CI: 0,6% έως 7,8%)
HIV-1 RNA ≥ 50 αντίγραφα/mlγ	4%	4%	5%	4%
Χωρίς ιολογικά δεδομένα στοπαράθυρο Εβδομάδας 48 ή 144	4%	6%	11%	16%
Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτηςλόγω ΑΕ ή θανάτου^δ	1%	2%	1%	3%
Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτηςγια άλλους λόγους και τελευταία διαθέσιμη τιμή HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/ml^ε	2%	4%	9%	11%
Ελλιπή δεδομένα κατά τη διάρκειατου παραθύρου αλλά συνεχίζουν το φάρμακο της μελέτης	1%	< 1%	1%	1%
Αναλογία (%) ασθενών μεHIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml κατά υποκατηγορία
Ηλικία< 50 έτη≥ 50 έτη	716/777 (92%)84/89 (94%)	680/753 (90%)104/114 (91%)	647/777 (83%)82/89 (92%)	602/753 (80%)92/114 (81%)
ΦύλοΆνδρας Γυναίκα	674/733 (92%)126/133 (95%)	673/740 (91%)111/127 (87%)	616/733 (84%)113/133 (85%)	603/740 (81%)91/127 (72%)
ΦυλήΜαύρος Μη μαύρος	197/223 (88%)603/643 (94%)	177/213 (83%)607/654 (93%)	168/223 (75%)561/643 (87%)	152/213 (71%)542/654 (83%)
Ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης≤ 100.000 αντίγραφα/ml> 100.000 αντίγραφα/ml	629/670 (94%)171/196 (87%)	610/672 (91%)174/195 (89%)	567/670 (85%)162/196 (83%)	537/672 (80%)157/195 (81%)
Αριθμός κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη της μελέτης< 200 κύτταρα/mm³≥ 200 κύτταρα/mm³	96/112 (86%)703/753 (93%)	104/117 (89%)680/750 (91%)	93/112 (83%)635/753 (84%)	94/117 (80%)600/750 (80%)
HIV-1 RNA < 20 αντίγραφα/ml	84,4%	84,0%	81,1%	75,8%
Διαφορά θεραπείας	0,4% (95% CI: -3,0% έως 3,8%)		5,4% (95% CI: 1,5% έως 9,2%)

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate

α Το παράθυρο Εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ της Ημέρας 294 και 377 (συμπεριλαμβανομένης). Το παράθυρο της Εβδομάδας 144 ήταν μεταξύ της Ημέρας 966 και 1049 (συμπεριλαμβανομένης).

β Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με το HIV-1 RNA κατά την έναρξη

(≤ 100.000 αντίγραφα/ml, > 100.000 αντίγραφα/ml έως ≤ 400.000 αντίγραφα/ml ή > 400.000 αντίγραφα/ml), κατά αριθμό κυττάρων CD4+ (< 50 κύτταρα/μl, 50-199 κύτταρα/μl ή ≥ 200 κύτταρα/μl) και κατά περιοχή (Η.Π.Α. ή εκτός Η.Π.Α.).

γ Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς οι οποίοι είχαν ≥ 50 αντίγραφα/ml στο παράθυρο Εβδομάδας 48 ή 144, ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας, ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητη ενέργεια (AE), θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας και κατά το χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥ 50 αντίγραφα/ml.

δ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω AE ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από την Ημέρα 1 μέχρι το χρονικό παράθυρο, εάν αυτό οδήγησε σε απουσία ιολογικών δεδομένων σχετικά με τη θεραπεία κατά τη διάρκεια του καθορισμένου παραθύρου.

ε Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από AE, θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απόσυρση συναίνεσης, απώλεια παρακολούθησης, κ.ο.κ.

Η μέση αύξηση από την έναρξη στον αριθμό κυττάρων CD4+ ήταν 230 κύτταρα/mm³ σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Genvoya και 211 κύτταρα/mm³ στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με E/C/F/TDF (p = 0,024) κατά την Εβδομάδα 48 και 326 κύτταρα/mm³ σε ασθενείς που έλαβαν

θεραπεία με το Genvoya και 305 κύτταρα/mm³ στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με E/C/F/TDF (p = 0,06) κατά την Εβδομάδα 144.

Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη

Στη Μελέτη GS-US-292-0109, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αλλαγής από είτε efavirenz (EFV)/emtricitabine (FTC)/ tenofovir disoproxil, FTC/tenofovir disoproxil συν atazanavir (ενισχυμένο με cobicistat ή ritonavir), είτε E/C/F/TDF σε Genvoya αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης μελέτη ιολογικά κατεσταλμένων (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) ενηλίκων με HIV-1 λοίμωξη (n = 1.436). Οι ασθενείς έπρεπε να είναι σταθερά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA

< 50 αντίγραφα/ml) υπό την αγωγή που λάμβαναν κατά την έναρξη για τουλάχιστον 6 μήνες και να έχουν HIV-1 χωρίς μεταλλάξεις αντοχής σε οποιαδήποτε από τα συστατικά του Genvoya πριν από την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 είτε σε αλλαγή στο Genvoya κατά την έναρξη (n = 959), είτε σε παραμονή στην αντιρετροϊική αγωγή τους (n = 477). Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 41 έτη (εύρος 21-77), 89% ήταν άνδρες, 67% ήταν λευκοί και 19% ήταν μαύροι. Ο μέσος αριθμός κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη ήταν 697 κύτταρα/mm³ (εύρος 79-1.951). Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με την προηγούμενη θεραπευτική τους αγωγή. Κατά τη διαλογή, 42% των ασθενών λάμβαναν FTC/tenofovir disoproxil συν atazanavir (ενισχυμένο με cobicistat ή ritonavir), 32% των ασθενών λάμβαναν E/C/F/TDF και 26% των ασθενών λάμβαναν EFV/FTC/tenofovir disoproxil.

Η αλλαγή από μια αγωγή με βάση το tenofovir disoproxil σε Genvoya ήταν ανώτερη όσον αφορά στη διατήρηση HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml σε σύγκριση με την παραμονή στην αγωγή που λαμβανόταν κατά την έναρξη (Πίνακας 4).

Πίνακας 4: Ιολογικές εκβάσεις στη Μελέτη GS-US-292-0109 κατά τις Εβδομάδες 48^α και 96^β

	Εβδομάδα 48		Εβδομάδα 96
	Genvoya (n = 959)	Αγωγή κατά την έναρξη (n = 477)	Genvoya (n = 959)	Αγωγή κατά την έναρξη (n = 477)
HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml	97%	93%	93%	89%
Διαφορά θεραπείας	4,1% (95% CI: 1,6% έως 6,7%,p < 0,001^γ)		3,7% (95% CI: 0,4% έως 7,0%,p < 0,017^γ)
HIV-1 RNA≥ 50 αντίγραφα/mlδ	1%	1%	2%	2%
Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο παράθυροΕβδομάδας 48/Εβδομάδας 96	2%	6%	5%	9%
Διέκοψαν το φάρμακο τηςμελέτης λόγω ΑΕ ή θανάτου^ε	1%	1%	1%	3%
Διέκοψαν το φάρμακο τηςμελέτης για άλλους λόγους και τελευταία διαθέσιμη τιμή HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/ml^στ	1%	4%	3%	6%
Ελλιπή δεδομένα κατά τηδιάρκεια του παραθύρου αλλά συνεχίζουν το φάρμακο της μελέτης	0%	< 1%	1%	< 1%

	Εβδομάδα 48		Εβδομάδα 96
	Genvoya(n = 959)	Αγωγή κατά την έναρξη(n = 477)	Genvoya(n = 959)	Αγωγή κατά την έναρξη(n = 477)
Αναλογία (%) ασθενών μεHIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml κατά προηγούμενη θεραπευτική αγωγή
EFV/FTC/tenofovirdisoproxil	96%	90%	90%	86%
FTC/tenofovir disoproxilσυν ενισχυμένο atazanavir	97%	92%	92%	88%
E/C/F/TDF	98%	97%	96%	93%

EFV = efavirenz, FTC = emtricitabine, E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate α Το παράθυρο Εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ της Ημέρας 294 και 377 (συμπεριλαμβανομένης).

β Το παράθυρο Εβδομάδας 96 ήταν μεταξύ της Ημέρας 630 και 713 (συμπεριλαμβανομένης).

γ Η τιμή P για τη δοκιμή ανωτερότητας που σύγκρινε τα ποσοστά ιολογικής επιτυχίας προσδιορίστηκε στη δοκιμή CMH, η οποία στρωματοποιήθηκε σύμφωνα με την προηγούμενη θεραπευτική αγωγή (EFV/FTC/tenofovir disoproxil, FTC/tenofovir disoproxil συν ενισχυμένο atazanavir ή E/C/F/TDF).

δ Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς οι οποίοι είχαν ≥ 50 αντίγραφα/ml στο παράθυρο Εβδομάδας 48 ή Εβδομάδας 96, ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας, ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητη ενέργεια (AE), θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας και κατά το χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥ 50 αντίγραφα/ml.

ε Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω AE ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από την Ημέρα 1 μέχρι το χρονικό παράθυρο, εάν αυτό οδήγησε σε απουσία ιολογικών δεδομένων σχετικά με τη θεραπεία κατά τη διάρκεια του καθορισμένου παραθύρου.

στ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από AE, θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απόσυρση συναίνεσης, απώλεια παρακολούθησης, κ.ο.κ.

Ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Στη Μελέτη GS-US-292-0112, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Genvoya αξιολογήθηκαν σε μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης 242 ασθενών με HIV-1 λοίμωξη με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFRCG: 30-69 ml/min). Οι ασθενείς ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι

(HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) για τουλάχιστον 6 μήνες πριν την αλλαγή στο Genvoya. Η μέση ηλικία ήταν 58 έτη (εύρος 24-82), με 63 ασθενείς (26%) οι οποίοι ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Εβδομήντα εννέα τοις εκατό ήταν άνδρες, 63% ήταν λευκοί, 18% ήταν μαύροι και 14% ήταν Ασιάτες. Δέκα τρία τοις εκατό των ασθενών αναγνωρίστηκαν ως ισπανόφωνοι/λατινόφωνοι. Κατά την έναρξη,

80 ασθενείς (33%) είχαν eGFRCG < 50 ml/min και 162 ασθενείς είχαν eGFRCG ≥ 50 ml/min. Κατά την έναρξη, ο διάμεσος eGFR ήταν 56 ml/min. Ο μέσος αριθμός κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 664 κύτταρα/mm³ (εύρος 126-1.813).

Κατά την Εβδομάδα 144, 83,1% (197/237 ασθενείς) διατήρησαν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml μετά την αλλαγή σε Genvoya.

Στη Μελέτη GS-US-292-1825, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Genvoya αξιολογήθηκαν σε κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης μονού σκέλους σε 55 ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη και νε- φρική νόσο τελικού σταδίου (eGFRCG < 15 ml/min) οι οποίοι υποβάλλονταν σε χρόνια αιμοδιύλιση για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από την αλλαγή σε Genvoya. Οι ασθενείς ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL) για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από την αλλαγή στο Genvoya.

Η μέση ηλικία ήταν τα 48 έτη (εύρος 23-64). Εβδομήντα έξι τοις εκατό ήταν άνδρες, 82% ήταν μαύ- ροι και 18% ήταν λευκοί. Δεκαπέντε τοις εκατό των ασθενών προσδιορίζονταν ως ισπανόφω- νοι/λατινόφωνοι. Ο μέσος αρχικός αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 545 κύτταρα/mm³ (εύρος

205-1473). Κατά την Εβδομάδα 48, το 81,8% (45/55 ασθενείς) διατήρησε HIV-1

RNA < 50 αντίγραφα/mL μετά την αλλαγή σε Genvoya. Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στις εργαστηριακές εξετάσεις λιπιδίων σε κατάσταση νηστείας σε ασθενείς που άλλαξαν σε Genvoya.

Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό HBV

Στην ανοικτής επισήμανσης Μελέτη GS-US-292-1249, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Genvoya αξιολογήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV-1 και χρόνια ηπατίτιδα Β. Εξήντα εννέα από τους 72 ασθενείς λάμβαναν προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία που περιείχε tenofovir disoproxil. Κατά την έναρξη της θεραπείας με Genvoya, οι

72 ασθενείς είχαν κατεσταλμένο HIV (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mL) για τουλάχιστον 6 μήνες με ή χωρίς καταστολή του HBV DNA και είχαν αντιρροπούμενη ηπατική λειτουργία. Η μέση ηλικία ήταν 50 έτη (εύρος 28-67), το 92% των ασθενών ήταν άνδρες, το 69% ήταν λευκοί, το 18% ήταν μαύροι και το 10% ήταν Ασιάτες. Ο μέσος αρχικός αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 636 κύτταρα/mm³ (εύρος 263-1498). Ογδόντα έξι τοις εκατό των ασθενών (62/72) ήταν HBV κατεσταλμένοι (HBV

DNA < 29 IU/mL) και το 42% (30/72) ήταν HBeAg-θετικοί κατά την έναρξη της θεραπείας.

Από τους ασθενείς που ήταν HBeAg-θετικοί κατά την έναρξη της θεραπείας, 1/30 (3,3%) πέτυχε ορομετατροπή σε αντι-HBe στην Εβδομάδα 48. Από τους ασθενείς που ήταν HBsAg-θετικοί στην έναρξη της θεραπείας, 3/70 (4,3%) πέτυχαν ορομετατροπή σε αντι-ΗΒs στην Εβδομάδα 48.

Στην Εβδομάδα 48, το 92% των ασθενών (66/72) διατήρησε τα επίπεδα του HIV-1

RNA < 50 αντίγραφα/mL μετά την αλλαγή σε Genvoya. Η μέση μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας στον αριθμό των CD4+ κυττάρων στην Εβδομάδα 48 ήταν -2 κύτταρα/mm3. Ενενήντα δύο τοις εκατό (66/72 ασθενείς) είχαν HBV DNA < 29 IU/mL χρησιμοποιώντας ανάλυση απώλειας=αποτυχίας στην Εβδομάδα 48. Από τους 62 ασθενείς με κατεσταλμένο HBV κατά την έναρξη της θεραπείας, οι 59 παρέμειναν κατεσταλμένοι και 3 είχαν ελλιπή δεδομένα. Από τους 10 ασθενείς που δεν ήταν HBV κατεσταλμένοι κατά την έναρξη της θεραπείας

(HBV DNA ≥ 29 IU/mL), 7 εμφάνισαν καταστολή, 2 συνέχισαν να εμφανίζουν νιχνεύσιμα επίπεδα και 1 είχε ελλιπή δεδομένα.

Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Genvoya σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV/HBV.

Μεταβολές στις μετρήσεις οστικής πυκνότητας

Σε μελέτες που διεξήχθηκαν σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, το Genvoya συσχετίστηκε με μικρότερες μειώσεις στην οστική πυκνότητα (ΟΠ) σε σύγκριση με το E/C/F/TDF όπως αυτή μετρήθηκε με ανάλυση DXA ισχίου (μέση μεταβολή: −0,8% σε σύγκριση με −3,4%, p < 0,001) και οσφυϊκής μοίρας (μέση μεταβολή: −0,9% σε σύγκριση με −3.0%, p < 0,001) μετά από 144 εβδομάδες θεραπείας.

Βελτιώσεις στην ΟΠ παρατηρήθηκαν στις 96 εβδομάδες μετά την αλλαγή από μια αγωγή που περιείχε tenofovir disoproxil σε Genvoya σε σύγκριση με τη διατήρηση της αγωγής που περιείχε tenofovir disoproxil.

Μεταβολές στις μετρήσεις της νεφρικής λειτουργίας

Σε μελέτες σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, το Genvoya συσχετίστηκε με μικρότερη επίπτωση στις παραμέτρους νεφρικής ασφάλειας (όπως μετρήθηκαν μετά από 144 εβδομάδες θεραπείας μέσω του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης με τη μέθοδο Cockcroft-Gault και του λόγου πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων και μετά από 96 εβδομάδες θεραπείας μέσω του λόγου λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων) σε σύγκριση με το E/C/F/TDF (βλ. επίσης παράγραφο 4.4). Για 144 εβδομάδες θεραπείας, κανένας ασθενής δεν διέκοψε το Genvoya λόγω νεφρικής ανεπιθύμητης ενέργειας εμφανιζόμενης λόγω της θεραπείας σε σύγκριση με τους 12 ασθενείς που διέκοψαν το E/C/F/TDF (p < 0,001).

Διατηρήθηκε ένα βελτιωμένο προφίλ νεφρικής ασφάλειας καθόλη τη διάρκεια της Εβδομάδας 96 σε ασθενείς που άλλαξαν σε Genvoya σε σύγκριση με εκείνους που παρέμειναν σε αγωγή που περιείχε tenofovir disoproxil.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτη GS-US-292-0106

Στη Μελέτη GS-US-292-0106, η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική του Genvoya αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης σε προσβεβλημένους με

HIV-1 λοίμωξη πρωτοθεραπευόμενους εφήβους ηλικίας μεταξύ 12 έως < 18 ετών με βάρος ≥ 35 kg

(n = 50) στην Κοόρτη 1, σε ιολογικά κατεσταλμένα παιδιά ηλικίας μεταξύ 7 έως < 12 ετών με βάρος

> 25 kg (n = 52) στην Κοόρτη 2 και σε ιολογικά κατεσταλμένα παιδιά ηλικίας μεταξύ 3 έως 9 ετών με βάρος ≥ 14 έως < 25 kg (n = 27) στην Κοόρτη 3.

Οι ασθενείς στην Κοόρτη 1 είχαν μέση ηλικία 15 έτη (εύρος 12 έως 17), ήταν κατά 44% άρρενες, 12% Ασιάτες και 88% Μαύροι. Κατά την έναρξη, η μέση τιμή HIV-1 RNA πλάσματος ήταν

4,6 log10 αντιγράφων/ml, ο διάμεσος αριθμός κυττάρων CD4+ ήταν 456 κύτταρα/mm³ (εύρος: 95 έως 1.110) και το διάμεσο CD4+% ήταν 23% (εύρος: 7 έως 45%). Συνολικά, 22% είχαν HIV-1 RNA πλάσματος > 100.000 αντίγραφα/ml κατά την έναρξη.

Την Εβδομάδα 48, το ποσοστό ιολογικής ανταπόκρισης στο Genvoya σε πρωτοθεραπευόμενους εφήβους με HIV-1 λοίμωξη ήταν παρόμοιο με τα ποσοστά ανταπόκρισης στις μελέτες των πρωτοθεραπευόμενων ενηλίκων με HIV-1 λοίμωξη. Σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με το Genvoya, 92% (46/50) πέτυχαν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml. Η μέση αύξηση από την έναρξη στον αριθμό κυττάρων CD4+ κατά την Εβδομάδα 48 ήταν 224 κύτταρα/mm³. Τρεις ασθενείς είχαν ιολογική αποτυχία κατά την Εβδομάδα 48, ενώ δεν ανιχνεύθηκε ιολογική αντοχή στο Genvoya.

Οι ασθενείς στην Κοόρτη 2 είχαν μέση ηλικία 10 έτη (εύρος: 7 έως 11), μέσο βάρος 32 kg κατά την έναρξη (εύρος: 26 έως 58) και ήταν κατά 42% άρρενες, 25% Ασιάτες και 71% Μαύροι. Κατά την έναρξη, ο διάμεσος αριθμός κυττάρων CD4+ ήταν 926 κύτταρα/mm³ (εύρος: 336 έως 1611) και το διάμεσο ποσοστό κυττάρων CD4+ ήταν 38% (εύρος: 23 έως 51%).

Μετά την αλλαγή στο Genvoya, το 98% (51/52) των ασθενών στην Κοόρτη 2 παρέμεναν κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) κατά την Εβδομάδα 48. Η μέση μεταβολή από την έναρξη στον αριθμό και στο ποσοστό των κυττάρων CD4+ κατά την Εβδομάδα 48 ήταν -

66 κύτταρα/mm³ και -0,6%, αντίστοιχα. Ένας στους 52 ασθενείς πληρούσε τα κριτήρια εισαγωγής στον πληθυσμό ανάλυσης αντοχής μέχρι την Εβδομάδα 48. Δεν ανιχνεύθηκε ανάπτυξη αντοχής στο Genvoya μέχρι την Εβδομάδα 48.

Οι ασθενείς στην Κοόρτη 3 είχαν μέση ηλικία 6 έτη (εύρος: 3 έως 9), μέσο βάρος 19 kg κατά την έναρξη (εύρος: 15 έως 24), ήταν 37% άρρενες, 11% Ασιάτες και 89% Μαύροι. Κατά την έναρξη, ο διάμεσος αριθμός κυττάρων CD4+ ήταν 1.061 κύτταρα/mm³ (εύρος: 383 έως 2.401) και το διάμεσο ποσοστό κυττάρων CD4+ ήταν 37% (εύρος: 24 έως 53%).

Μετά την αλλαγή στο Genvoya, το 96% (26/27) των ασθενών στην Κοόρτη 3 παρέμεναν κατεσταλμέ- νοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) κατά την Εβδομάδα 48. Η μέση μεταβολή από την έναρξη στον αριθμό και στο ποσοστό των κυττάρων CD4+ κατά την Εβδομάδα 48 ήταν -179 κύτταρα/mm³ και 0,2%, αντίστοιχα. Ένας ασθενής παρουσίασε ιολογική αποτυχία κατά την Εβδομάδα 48. Δεν ανιχνεύ- θηκε ανάπτυξη αντοχής στο Genvoya μέχρι την Εβδομάδα 48.

Μελέτη GS-US-292-1515

Στη Μελέτη GS-US-292-1515, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Genvoya αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης σε προσβεβλημένους με HIV-1 λοίμωξη, ιολογικά κατεσταλμένους έφηβους ηλικίας μεταξύ 12 έως 18 ετών, με βάρος ≥ 35 kg (n = 50).

Οι ασθενείς στη μελέτη είχαν διάμεση ηλικία 15 έτη (εύρος: 12 έως 17 ετών), 64% ήταν θήλεις και 98% ήταν μαύροι. Κατά την έναρξη, ο διάμεσος αριθμός κυττάρων CD4+ ήταν 742 κύτταρα/mm³ (εύρος: 255 έως 1246) και το διάμεσο CD4+% ήταν 34% (εύρος: 21 έως 53%).

Μετά την αλλαγή στο Genvoya, το 90% (45/50) των ασθενών παρέμειναν κατεσταλμένοι

(HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) κατά την Εβδομάδα 48. Η μέση μεταβολή από την έναρξη στον αριθμό και στο ποσοστό των κυττάρων CD4+ κατά την Εβδομάδα 48 ήταν -43 κύτταρα/mm³ και

-0,1%, αντίστοιχα. Πέντε ασθενείς παρουσίασαν ιολογική αποτυχία μέχρι το τέλος της μελέτης. Δεν ανιχνεύτηκε φαινοτυπική ή γενοτυπική αντίσταση στο Genvoya.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση μαζί με τροφή σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν περίπου 4 ώρες μετά τη δόση για το elvitegravir, 3 ώρες μετά τη δόση για το cobicistat, 3 ώρες μετά τη δόση για την emtricitabine και 1 ώρα μετά τη δόση για το tenofovir alafenamide. Η σταθεροποιημένης κατάστασης μέση Cmax, AUCtau και Ctrough (μέση ± SD) σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, αντίστοιχα, ήταν 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml και

0,45 ± 0,26 µg/ml για το elvitegravir, το οποίο παρέχει ανασταλτικό πηλίκο ~10 (λόγος Ctrough: προσαρμοσμένη για δέσμευση πρωτεΐνης IC95 για μη μεταλλαγμένου τύπου ιό HIV-1). Η αντίστοιχη σταθεροποιημένης κατάστασης μέση Cmax, AUCtau και Ctrough (μέση ± SD) ήταν 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml και 0,05 ± 0,13 µg/ml για το cobicistat, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml και

0,14 ± 0,25 µg/ml για την emtricitabine. Η σταθεροποιημένης κατάστασης μέση Cmax και AUCtau για το tenofovir alafenamide ήταν 0,16 ± 0,08 µg/ml και 0,21 ± 0,15 µg•h/ml, αντίστοιχα.

Οι τιμές Cmax και AUC για το elvitegravir αυξήθηκαν κατά 22% και 36% με ένα ελαφρύ γεύμα και 56% και 91% με ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, σε σχέση με τις συνθήκες νηστείας. Οι εκθέσεις στο cobicistat δεν επηρεάστηκαν από ένα ελαφρύ γεύμα και, αν και παρατηρήθηκε μέτρια μείωση κατά 24% και 18% στις Cmax και AUC αντίστοιχα με ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, δεν παρατηρήθηκε καμία διαφοροποίηση στη φαρμακοενισχυτική του επίδραση στο elvitegravir. Οι εκθέσεις στην emtricitabine δεν επηρεάστηκαν από ένα ελαφρύ γεύμα ή ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά. Σε σχέση με τις συνθήκες νηστείας, η χορήγηση του Genvoya με ένα ελαφρύ γεύμα (~400 kcal, 20% λιπαρά) ή ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά

(~800 kcal, 50% λιπαρά) δεν επηρέασε σε κλινικά σημαντικό βαθμό τις συνολικές εκθέσεις στο tenofovir alafenamide (περίπου 15% και 18% υψηλότερη AUC με ένα ελαφρύ γεύμα ή ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, αντίστοιχα, έναντι των συνθηκών νηστείας).

Κατανομή

Το elvitegravir συνδέεται κατά 98-99% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και η σύνδεση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο εύρος από 1 ng/ml έως 1,6 µg/ml. Ο λόγος της μέσης συγκέντρωσης πλάσματος προς τη συγκέντρωση φαρμάκου στο αίμα ήταν 1,37.

Το cobicistat συνδέεται κατά 97-98% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και ο λόγος της μέσης συγκέντρωσης πλάσματος προς τη συγκέντρωση φαρμάκου στο αίμα ήταν 2.

Η in vitro σύνδεση της emtricitabine με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν < 4% και η ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση στο εύρος 0,02-200 µg/ml. Στην ανώτατη συγκέντρωση στο πλάσμα, ο λόγος της μέσης συγκέντρωσης στο πλάσμα προς τη συγκέντρωση φαρμάκου στο αίμα ήταν ~1,0 και ο λόγος της μέσης συγκέντρωσης στο σπέρμα προς τη συγκέντρωση φαρμάκου στο πλάσμα ήταν ~4,0.

Η in vitro σύνδεση του tenofovir με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι < 0,7% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση στο εύρος 0,01-25 μg/ml. Η ex vivo σύνδεση του tenofovir alafenamide με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σε δείγματα που συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών ήταν περίπου 80%.

Βιομετασχηματισμός

Το elvitegravir υπόκειται κυρίως σε οξειδωτικό μεταβολισμό μέσω του CYP3A και δευτερευόντως γλυκουρονιδιώνεται μέσω των ενζύμων UGT1A1/3. Μετά τη χορήγηση ενισχυμένου

[¹⁴C]-elvitegravir, το elvitegravir ήταν το κυρίαρχο είδος στο πλάσμα, αντιπροσωπεύοντας το ~94% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας. Μεταβολίτες αρωματικής και αλειφατικής υδροξυλίωσης ή γλυκουρονιδίωσης είναι παρόντες σε πολύ χαμηλά επίπεδα, εμφανίζοντας σημαντικά χαμηλότερη αντιιική δραστικότητα κατά του HIV-1 και δε συνεισφέρουν στη συνολική αντιιική δράση του elvitegravir.

Το cobicistat μεταβολίζεται μέσω μεσολαβούμενης από το CYP3A (κύριας) και CYP2D6 (δευτερεύουσας) οξείδωσης και δεν υποβάλλεται σε γλυκουρονιδίωση. Μετά τη χορήγηση

[¹⁴C]-cobicistat, 99% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας στο πλάσμα ήταν αμετάβλητο cobicistat.

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η emtricitabine δεν είναι αναστολέας των ανθρώπινων

ενζύμων CYP. Μετά τη χορήγηση [¹⁴C]-emtricitabine, πλήρης ανάκτηση της δόσης της emtricitabine επετεύχθη στα ούρα (~86%) και στα κόπρανα (~14%). Το 13% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως τρεις θεωρούμενοι μεταβολίτες. Ο βιομετασχηματισμός της emtricitabine περιλαμβάνει την οξείδωση του δακτυλίου των θειολών και τον σχηματισμό των 3’-sulfoxide διαστερεομερών (~9% της δόσης) και τη σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ για να σχηματίσει το 2’-O-γλυκουρονίδιο (~4% της δόσης). Δεν αναγνωρίστηκαν άλλοι μεταβολίτες.

Ο μεταβολισμός είναι μια κύρια οδός αποβολής για το tenofovir alafenamide στους ανθρώπους, αντιπροσωπεύοντας > 80% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης. In vitro μελέτες έχουν καταδείξει ότι το tenofovir alafenamide μεταβολίζεται σε tenofovir (κύριος μεταβολίτης) από την καθεψίνη A στα PBMCs (συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και άλλων κυττάρων-στόχων του HIV) και στα μακροφάγα και από την καρβοξυλοεστεράση-1 στα ηπατοκύτταρα. In vivo, το tenofovir alafenamide υδρολύεται εντός των κυττάρων σχηματίζοντας tenofovir (κύριος μεταβολίτης), το οποίο φωσφορυλιώνεται στον ενεργό μεταβολίτη διφωσφορικό tenofovir. Στις κλινικές μελέτες σε ανθρώπους, μια από του στόματος δόση 10 mg tenofovir alafenamide στο Genvoya είχε ως αποτέλεσμα να επιτευχθούν συγκεντρώσεις του διφωσφορικού tenofovir > 4 φορές υψηλότερες στα PBMCs και > 90% χαμηλότερες συγκεντρώσεις του tenofovir στο πλάσμα σε σύγκριση με μια από του στόματος δόση 245 mg tenofovir disoproxil (ως fumarate) στα E/C/F/TDF.

In vitro, το tenofovir alafenamide δε μεταβολίζεται από το CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6. Το tenofovir alafenamide μεταβολίζεται ελάχιστα από το CYP3A4. Κατά τη συγχορήγηση με το efavirenz, το οποίο είναι ένας μέτριας ισχύος επαγωγέας του CYP3A, η έκθεση στο tenofovir alafenamide δεν επηρεάστηκε σημαντικά. Μετά τη χορήγηση του tenofovir alafenamide, η

[¹⁴C]-ραδιενέργεια πλάσματος επέδειξε χρονοεξαρτώμενο προφίλ με το tenofovir alafenamide να είναι το πιο άφθονο είδος στις πρώτες λίγες ώρες και το ουρικό οξύ κατά την υπόλοιπη περίοδο.

Αποβολή

Μετά την από του στόματος χορήγηση [¹⁴C]-elvitegravir/ritonavir, 94,8% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα, το οποίο συνάδει με την ηπατοχολική απέκκριση του elvitegravir, ενώ 6,7% της χορηγούμενης δόσης ανακτήθηκε στα ούρα. Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή του elvitegravir στο πλάσμα μετά τη χορήγηση των E/C/F/TDF είναι περίπου 12,9 ώρες.

Μετά την από του στόματος χορήγηση [¹⁴C]-cobicistat, 86% και 8,2% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή του cobicistat στο πλάσμα μετά τη χορήγηση των E/C/F/TDF είναι περίπου 3,5 ώρες και οι σχετικές εκθέσεις στο cobicistat παρέχουν Ctrough του elvitegravir που είναι περίπου 10 φορές πάνω από την προσαρμοσμένη για δέσμευση πρωτεΐνης IC95 για τον μη μεταλλαγμένο τύπο του ιού HIV-1.

Η emtricitabine απεκκρίνεται πρωταρχικά μέσω των νεφρών με πλήρη ανάκτηση της δόσης από τα ούρα (περίπου το 86%) και στα κόπρανα (περίπου το 14%). Το 13% της δόσης της emtricitabine ανακτήθηκε στα ούρα με τη μορφή τριών μεταβολιτών. Ο μέσος όρος της συστηματικής κάθαρσης της emtricitabine ήταν 307 ml/min. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της emtricitabine ήταν περίπου 10 ώρες.

Η νεφρική απέκκριση του αναλλοίωτου tenofovir alafenamide αποτελεί δευτερεύουσα οδό με < 1% της δόσης να αποβάλλεται στα ούρα. Το tenofovir alafenamide αποβάλλεται κυρίως μετά από μεταβολισμό σε tenofovir. Το tenofovir alafenamide και το tenofovir έχουν διάμεση ημίσεια ζωή στο πλάσμα 0,51 και 32,37 ώρες, αντίστοιχα. Το tenofovir αποβάλλεται από το σώμα από τους νεφρούς μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργής σωληναριακής απέκκρισης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηλικία, φύλο και εθνικότητα

Δεν έχει εντοπισθεί κλινικά σημαντική διαφοροποίηση στη φαρμακοκινητική όσον αφορά το φύλο ή την εθνικότητα για το ενισχυμένο με cobicistat elvitegravir, το cobicistat, την emtricitabine ή το tenofovir alafenamide.

Οι εκθέσεις στα elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir και tenofovir alafenamide που επετεύχθησαν σε 24 εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών οι οποίοι έλαβαν Genvoya στη Μελέτη GS-US-292-0106 ήταν παρόμοιες με τις εκθέσεις που επετεύχθησαν σε πρωτοθεραπευόμενους ενήλικες μετά από τη χορήγηση του Genvoya (Πίνακας 5).

Πίνακας 5: Φαρμακοκινητική των elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir και tenofovir alafenamide σε πρωτοθεραπευόμενους με αντιρετροϊική αγωγή εφήβους και ενήλικες

	Έφηβοι ηλικίας 12 έως < 18 ετών, ≥ 35 kg					Ενήλικες
	Genvoya					Genvoya
	EVG^α	COBI^α	FTC^α	TAF^β	TFV^β	EVG^ε	COBI^ε	FTC^ε	TAF^στ	TFV^στ
AUC^tau(ng•h/ml)	23.840,1(25,5)	8.240,8(36,1)^β	14.424,4 (23,9)	242,8 ^γ(57,8)	275,8(18,4)	22.797,0 (34,7)	9.459,1(33,9)	11.714,1 (16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	2.229,6(19,2)	1.202,4(35,0)	2.265,0(22,5)	121,7(46,2)	14,6(20,0)	2.113,1(33,7)	1.450,3(28.4)	2.056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	300,8(81,0)	25,0(180,0)^δ	102,4(38,9)^β	Δ/εφαρμ.	10,0(19,6)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	Δ/εφαρμ.	10,6(28,5)

EVG = elvitegravir, COBI = cobicistat, FTC = emtricitabine, TAF = tenofovir alafenamide fumarate, TFV = tenofovir Δ/εφαρμ. = δεν εφαρμόζεται

Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες τιμές (%CV). α n = 24 έφηβοι

β n = 23 έφηβοι γ AUClast

δ n = 15 έφηβοι

ε n = 19 ενήλικες

στ n = 539 (TAF) ή 841 (TFV) ενήλικες.

Οι μέσες τιμές έκθεσης των elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir και tenofovir alafenamide που επετεύχθησαν σε παιδιά ηλικίας 8 έως < 12 ετών (> 25 kg, n = 23) τα οποία έλαβαν Genvoya

150 mg/150 mg/200 mg/10 mg στη μελέτη GS-US-292-0106 ήταν υψηλότερες (20 έως 80%) από τις μέσες τιμές έκθεσης που επετεύχθησαν σε ενήλικες (Πίνακας 6).

Πίνακας 6: Φαρμακοκινητική των elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir και tenofovir alafenamide σε ιολογικά κατεσταλμένα παιδιά (ηλικίας 8 έως < 12 ετών, > 25 kg) και ενήλικες

	Παιδιά ηλικίας 8 έως < 12 ετών, > 25 kg					Ενήλικες
	Genvoya					Genvoya
	EVG^α	COBI^α	FTC^α	TAF^α	TFV^α	EVG^ε	COBI^ε	FTC^ε	TAF^στ	TFV^στ
AUC^tau(ng•h/ml)	33.813,9(57,8)^β	15.890,7(51,7)^γ	20.629,2(18,9)^β	332,9^δ(44,8)	440,2(20,9)	22.797,0(34,7)	9.459,1(33,9)	11.714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	3.055,2(38,7)	2.079,4(46,7)	3.397,4(27,0)	313,3(61,2)	26,1(20,8)	2.113,1(33,7)	1.450,3(28.4)	2.056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	370,0(118,5)	96,0(168,7)	114,9(24,1)	Δ/εφαρμ.	15,1(24,9)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	Δ/εφαρμ.	10,6(28,5)

EVG = elvitegravir, COBI = cobicistat, FTC = emtricitabine, TAF = tenofovir alafenamide fumarate, TFV = tenofovir Δ/εφαρμ. = δεν εφαρμόζεται

Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες τιμές (%CV). α n = 23 παιδιά

β n = 22 παιδιά γ n = 20 παιδιά δ AUClast

ε n = 19 ενήλικες

στ n = 539 (TAF) ή 841 (TFV) ενήλικες.

Οι μέσες τιμές έκθεσης των elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir και tenofovir alafenamide που επετεύχθησαν σε παιδιά ηλικίας ≥ 2 ετών (≥ 14 έως < 25 kg, n = 27) τα οποία έλαβαν Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg στη μελέτη GS-US-292-0106 ήταν γενικά υψηλότερες (λιγότερο από δι- πλάσιες) από τις μέσες τιμές έκθεσης που επετεύχθησαν σε ενήλικες οι οποίοι έλαβαν τη δόση των 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg του Genvoya (Πίνακας 7).

Πίνακας 7: Φαρμακοκινητική των elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir και tenofovir alafenamide σε ιολογικά κατεσταλμένα παιδιά (ηλικίας ≥ 2 ετών, ≥ 14 έως < 25 kg) και ενήλικες

	Παιδιά ηλικίας ≥ 2 ετών, ≥ 14 έως < 25 kg					Ενήλικες
	Genvoya					Genvoya
	EVG^α	COBI^α	FTC^α	TAF^α	TFV^α	EVG^ζ	COBI^ζ	FTC^ζ	TAF^η	TFV^η
AUC^tau(ng•h/mL)	33.245,6(46,6)^β	14.485,2(49,5)^δ	19.468,1(28,.9)	327,8^στ(59,5)	334,9(22,9)	22.797,0(34,7)	9.459,1(33,9)	11.714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/mL)	3.297,2(52,2)	1.525,5(51,7)	3.007,4(37,8)	286,6(72,2)	19,6(24,1)	2.113,1(33,7)	1.450,3(28,4)	2.056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26.1)
Ctau (ng/mL)	277,5(80,5)^γ	23,0(100,2)^ε	82,5(32,1)	Δ/εφαρμ.	11,4(23,2)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	Δ/εφαρμ.	10,6(28,5)

EVG = elvitegravir, COBI = cobicistat, FTC = emtricitabine, TAF = tenofovir alafenamide fumarate, TFV = tenofovir Δ/εφαρμ. = δεν εφαρμόζεται

Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες τιμές (%CV). α n = 27 παιδιά.

β n = 24 παιδιά. γ n = 22 παιδιά. δ n = 21 παιδιά. ε n = 18 παιδιά. στ AUClast.

ζ n = 19 ενήλικες.

η n = 539 (TAF) ή 841 (TFV) ενήλικες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του elvitegravir, του cobicistat, του tenofovir alafenamide ή του tenofovir μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min) στις μελέτες Φάσης 1 του ενισχυμένου με cobicistat elvitegravir ή του tenofovir alafenamide, αντίστοιχα. Σε άλλη μελέτη Φάσης 1 της μονοθεραπείας με emtricitabine, η μέση συστηματική έκθεση στην emtricitabine ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl < 30 ml/min)

(33,7 µg•h/ml) από ό,τι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (11,8 µg•h/ml). Η ασφάλεια του Genvoya δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη

CrCl ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min).

Οι εκθέσεις του emtricitabine και του tenofovir σε 12 ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοδιύλιση που έλαβαν Genvoya στη Μελέτη

GS-US-292-1825 ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του elvitegravir, του cobicistat ή του tenofovir alafenamide σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε χρόνια αιμοδιύλιση συγκριτικά με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε χρόνια αιμοδιύλιση που έλαβαν Genvoya (βλ. παράγραφο 4.8).

Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για τα elvitegravir, cobicistat, emtricitabine ή tenofovir alafenamide σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl <15 ml/min) που δεν υποβάλλονται σε χρόνια αιμοδιύλιση. Η ασφάλεια των elvitegravir, cobicistat, emtricitabine ή tenofovir alafenamide δεν έχει τεκμηριωθεί σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Τόσο το elvitegravir όσο και το cobicistat μεταβολίζονται κυρίως και αποβάλλονται από το ήπαρ. Μια φαρμακοκινητική μελέτη του ενισχυμένου με cobicistat elvitegravir διενεργήθηκε σε ασθενείς χωρίς HIV-1 λοίμωξη με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Κατηγορία B). Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του elvitegravir ή του cobicistat μεταξύ ασθενών

με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας (Child-Pugh Κατηγορία C) στη φαρμακοκινητική του elvitegravir ή του cobicistat δεν έχει μελετηθεί.

Η φαρμακοκινητική της emtricitabine δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Εντούτοις, η emtricitabine δε μεταβολίζεται σημαντικά από τα ηπατικά ένζυμα, συνεπώς οι επιπτώσεις της ηπατικής δυσλειτουργίας θα πρέπει να είναι περιορισμένες.

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στη φαρμακοκινητική του tenofovir alafenamide ή του μεταβολίτη του tenofovir σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, οι συνολικές συγκεντρώσεις του tenofovir alafenamide και του tenofovir στο πλάσμα είναι χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρούνται σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά από διόρθωση για την πρωτεϊνική δέσμευση, οι συγκεντρώσεις του μη δεσμευμένου (ελεύθερου) tenofovir alafenamide στο πλάσμα σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και σε φυσιολογική ηπατική λειτουργία είναι παρόμοιες.

Συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B ή/και ηπατίτιδας C

Η φαρμακοκινητική της emtricitabine και του tenofovir alafenamide δεν έχει αξιολογηθεί πλήρως σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B ή/και C. Περιορισμένα δεδομένα από μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση (n = 24) υπέδειξαν ότι η συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B ή/και C δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στο ενισχυμένο elvitegravir.

Κύηση και περίοδος μετά τον τοκετό

Τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν σε μια προοπτική μελέτη (IMPAACT P1026s) έδειξαν ότι η θεραπεία με σχήματα που περιέχουν cobicistat και elvitegravir κατά τη διάρκεια της κύησης οδηγεί σε χαμηλότερες εκθέσεις στο elvitegravir και στο cobicistat (Πίνακας 8).

Πίνακας 8: Μεταβολές φαρμακοκινητικών παραμέτρων του elvitegravir και του cobicistat στη μελέτη IMPAACT P1026s σε γυναίκες που έλαβαν σχήματα τα οποία περιείχαν cobicistat και elvitegravir κατά τη διάρκεια του δεύτερου και του τρίτου τριμήνου της κύησης σε σύγκριση με ζευγοποιημένα δεδομένα από την περίοδο μετά τον τοκετό

Σύγκριση με ζευγοποιημένα δεδομένα από την περίοδο μετά τον τοκετό, n	Μέση μεταβολή (%) φαρμακοκινητικών παραμέτρων τουelvitegravirα			Μέση μεταβολή (%) φαρμακοκινητικών παραμέτρων τουcobicistatα
	AUC²⁴	Cmax	C24	AUC²⁴	Cmax	C24
2T/PP, n = 14	↓ 24%^β	↓ 8%	↓ 81%^β	↓ 44%^β	↓ 28%^β	↓ 60%^β
3T/PP, n = 24	↓ 44%^β	↓ 28%^β	↓ 89%^β	↓ 59%^β	↓ 38%^β	↓ 76%^β

2T = δεύτερο τρίμηνο, 3T = τρίτο τρίμηνο, PP =μετά τον τοκετό α συγκρίσεις ζευγοποιημένων δεδομένων

β P<0,10 σε σύγκριση με την περίοδο μετά τον τοκετό

Φαρμακευτικές πληροφορίες - GENVOYA 50+150+200+10

Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου

Λακτόζη (ως μονοϋδρική) Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460) Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Υδροξυπροπυλική κυτταρίνη (E463) Διοξείδιο του πυριτίου (E551)

Λαυρυλο-θειικό νάτριο Στεατικό μαγνήσιο

Επικάλυψη με υμένιο

Πολυβινυλική αλκοόλη (E1203) Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521) Τάλκης (E553b)

Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172)

Λάκα αργιλούχου ινδικοκαρμινίου (E132) (δισκία Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg μόνο) Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172) (δισκία Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg μόνο)

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία, για να προστατεύεται από την υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), με ειδικό πώμα ασφαλείας για παιδιά συνεχούς σπειρώματος φτιαγμένο από πολυπροπυλένιο, επενδυμένο με αλουμινένιο φύλλο ενεργοποιημένο με επαγωγή, που περιέχει 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Κάθε φιάλη περιέχει αποξηραντική γέλη πυριτικού οξέος και πολυεστερικό σπείρωμα.

Οι παρακάτω συσκευασίες είναι διαθέσιμες: Κουτιά που περιέχουν 1 φιάλη με 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και κουτιά που περιέχουν 90 (3 φιάλες των 30) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.