Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - GIVLAARI 189MG/ML
Το Givlaari ενδείκνυται για τη θεραπεία της οξείας ηπατικής πορφυρίας (AHP) σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω.
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ενός επαγγελματία υγείας που διαθέτει εμπειρία στη διαχείριση της πορφυρίας.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Givlaari είναι 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα, χορηγούμενη μέσω υποδόριας ένεσης. Η χορήγηση της δόσης πραγματοποιείται με βάση το πραγματικό σωματικό βάρος.
Η ποσότητα (σε mg) και ο όγκος (σε ml) της δόσης του ασθενούς θα πρέπει να υπολογίζονται ως εξής:
Σωματικό βάρος ασθενούς (kg) × δόση (2,5 mg/kg) = συνολική ποσότητα (mg) του φαρμακευτικού προϊόντος που πρέπει να χορηγηθεί.
Συνολική ποσότητα (mg) διηρημένη ανά συγκέντρωση φιαλιδίου (189 mg/ml) = συνολικός όγκος του φαρμακευτικού προϊόντος (ml) που πρέπει να ενεθεί.
Παράλειψη δόσης
Εάν παραλειφθεί μια δόση, η θεραπεία θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν. Μετά τη χορήγηση της δόσης που παραλείφθηκε, θα πρέπει να συνεχίζεται η χορήγηση του φαρμάκου σε μηνιαία διαστήματα.
Τροποποίηση της δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
Σε ασθενείς με κλινικά σχετικές αυξήσεις τρανσαμινασών, στους οποίους διακόπτεται η χορήγηση και παρατηρείται επακόλουθη βελτίωση των επιπέδων τρανσαμινασών, θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνέχισης της δόσης των 1,25 mg/kg μία φορά τον μήνα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη
≤ 1 × το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ΑΦΟ) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) > 1 × ΑΦΟ ή χολερυθρίνη > 1 × ΑΦΟ έως 1,5 × ΑΦΟ). Το Givlaari δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] ≥ 15 έως < 90 ml/min/1,73 m²). Το Givlaari δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 έως < 18 ετών (βλ. παράγραφο 5.2). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Givlaari σε παιδιά ηλικίας < 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Μόνο για υποδόρια χρήση.
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν παρέχεται ως διάλυμα έτοιμο προς χρήση σε φιαλίδιο μίας χρήσης.
-
Ο απαιτούμενος όγκος του Givlaari πρέπει να υπολογίζεται βάσει της συνιστώμενης δόσης ανάλογα με το βάρος.
-
Ο μέγιστος αποδεκτός όγκος μιας εφάπαξ ένεσης είναι 1,5 ml. Αν η δόση είναι μεγαλύτερη από 1 ml, θα χρειαστούν περισσότερα από ένα φιαλίδια.
-
Στις δόσεις όπου απαιτούνται περισσότερα από 1,5 ml θα πρέπει να χορηγούνται ως πολλές ενέσεις (η συνολική μηνιαία δόση διηρημένη ισομερώς μεταξύ των συρίγγων, με κάθε ένεση να περιέχει περίπου τον ίδιο όγκο) για να ελαχιστοποιηθεί μια πιθανή ενόχληση στο σημείο της ένεσης λόγω του όγκου της ένεσης.
-
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να ενίεται υποδόρια στην κοιλιακή χώρα. Εναλλακτικά σημεία ένεσης είναι μεταξύ άλλων ο μηρός ή το άνω μέρος του βραχίονα.
-
Για τις επακόλουθες ενέσεις ή δόσεις, συνιστάται η εναλλαγή αυτών των σημείων ένεσης.
-
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χορηγείται σε ουλώδη ιστό ή σε ερυθρές, φλεγμαίνουσες ή οιδηματώδεις περιοχές.
Για λεπτομερείς οδηγίες, ανατρέξτε στις οδηγίες χρήσης που απευθύνονται μόνο σε επαγγελματίες υγείας, οι οποίες παρέχονται με το φύλλο οδηγιών χρήσης.
Έντονη υπερευαισθησία (π.χ. αναφυλαξία) στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασθενείς με υποτύπους της AHP εκτός της οξείας διαλείπουσας πορφυρίας (AIP)
Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε ασθενείς με υποτύπους της AHP εκτός της AIP [κληρονομική κοπροπορφυρία (HCP), παραλλάσσουσα πορφυρία (VP) και πορφυρία λόγω ανεπάρκειας της αφυδατάσης του δ-αμινολεβουλινικού οξέος (ALA) (ADP)] είναι περιορισμένα (βλ. παράγραφο 5.1). Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση του ατομικού λόγου οφέλους-κινδύνου σε αυτούς τους σπάνιους υποτύπους της AHP.
Αναφυλακτική αντίδραση
Σε κλινικές μελέτες, εκδηλώθηκε αναφυλαξία σε έναν ασθενή ο οποίος είχε ιστορικό αλλεργικού άσθματος και ατοπίας (βλ. παράγραφο 4.8). Τα σημεία και συμπτώματα της αναφυλαξίας θα πρέπει να παρακολουθούνται. Εάν εκδηλωθεί αναφυλαξία, η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να διακοπεί αμέσως και να χορηγηθεί η κατάλληλη ιατρική θεραπεία.
Αυξήσεις τρανσαμινασών
Έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις τρανσαμινασών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με givosiran. Οι αυξήσεις τρανσαμινασών εμφανίστηκαν κυρίως μεταξύ 3 έως 5 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).
Πριν την έναρξη θεραπείας θα πρέπει να διεξάγονται εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας. Οι εξετάσεις αυτές θα πρέπει να επαναλαμβάνονται μηνιαίως κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών της θεραπείας και μετέπειτα όπως ενδείκνυται κλινικά. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής ή οριστικής διακοπής της θεραπείας για τις κλινικά σχετικές αυξήσεις τρανσαμινασών. Σε περίπτωση επακόλουθης βελτίωσης στα επίπεδα τρανσαμινασών, η συνέχιση της θεραπείας με δόση 1,25 mg/kg μετά από προσωρινή διακοπή θα μπορούσε να εξεταστεί ως ενδεχόμενο (βλ. παράγραφο 4.2).
Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της χαμηλότερης δόσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προηγούμενες αυξήσεις των τρανσαμινασών. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη σειριακή αύξηση της δόσης των 1,25 mg/kg στα 2,5 mg/kg, μετά από προσωρινή διακοπή της δόσης λόγω αυξήσεων των τρανσαμινασών (βλ. παράγραφο 4.8).
Αύξηση ομοκυστεΐνης αίματος
Τα επίπεδα ομοκυστεΐνης αίματος μπορεί να είναι αυξημένα στους ασθενείς με AHP, ανεπάρκειες βιταμινών ή χρόνια νεφρική νόσο. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με givosiran, παρατηρήθηκαν αυξήσεις στα επίπεδα ομοκυστεΐνης αίματος σε σύγκριση με τα επίπεδα πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Η κλινική σχετικότητα των αυξήσεων στην ομοκυστεΐνη αίματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με givosiran δεν είναι γνωστή. Ωστόσο, οι αυξήσεις της ομοκυστεΐνης έχουν συνδεθεί προηγουμένως με αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβάντων.
Συνιστάται η μέτρηση των επιπέδων ομοκυστεΐνης αίματος πριν από την έναρξη της θεραπείας και η παρακολούθηση για μεταβολές κατά τη διάρκεια της θεραπείας με givosiran. Στους ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης θεραπείας μείωσης της ομοκυστεΐνης.
Επιδράσεις στη νεφρική λειτουργία
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με givosiran έχουν αναφερθεί αυξήσεις στα επίπεδα κρεατινίνης ορού και μειώσεις του eGFR (βλ. παράγραφο 4.8). Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η διάμεση αύξηση της κρεατινίνης κατά τον μήνα 3 ήταν 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl) και υποχώρησε ή σταθεροποιήθηκε έως τον μήνα 6 με συνεχή μηνιαία θεραπεία με 2,5 mg/kg givosiran.
Σε ορισμένους ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική νόσο, παρατηρήθηκε εξέλιξη της νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε αυτές τις περιπτώσεις, απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ml, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Σε μια κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων, το givosiran είχε ως αποτέλεσμα ασθενή έως μέτρια μείωση της δράσης συγκεκριμένων ενζύμων CYP450 στο ήπαρ και κατά συνέπεια αύξηση των εκθέσεων στο πλάσμα:
-
CYP1A2: 1,3 φορές αύξηση της Cmax και 3,1 φορές αύξηση της AUC0–∞ της καφεΐνης
-
CYP2D6: 2,0 φορές αύξηση της Cmax και 2,4 φορές αύξηση της AUC0–∞ της δεξτρομεθορφάνης
-
CYP2C19: 1,1 φορές αύξηση της Cmax και 1,6 φορές αύξηση της AUC0–∞ της ομεπραζόλης
-
CYP3A4: 1,2 φορές αύξηση της Cmax και 1,5 φορές αύξηση της AUC0–∞ της μιδαζολάμης
-
CYP2C9: καμία επίδραση στην έκθεση στη λοζαρτάνη
Συνιστάται προσοχή κατά τη διάρκεια χρήσης φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι υποστρώματα του CYP1A2 ή του CYP2D6, ενώ ο ασθενής λαμβάνει θεραπεία με Givlaari, καθώς αυτό το φαρμακευτικό προϊόν ενδέχεται να αυξήσει ή να παρατείνει τη θεραπευτική τους επίδραση ή να μεταβάλει τα προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών τους. Εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης του υποστρώματος του CYP1A2 ή του CYP2D6 σύμφωνα με τις εγκεκριμένες πληροφορίες προϊόντος.
Κύηση
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του givosiran σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα παρουσία μητρικής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 5.3). Το ενδεχόμενο χρήσης αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της κύησης θα μπορούσε να εξεταστεί λαμβάνοντας υπόψη το αναμενόμενο όφελος για την υγεία της γυναίκας και τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το givosiran/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του givosiran/των μεταβολιτών στο γάλα (για λεπτομέρειες, βλ. παράγραφο 5.3). Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με το Givlaari, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του givosiran στην ανθρώπινη γονιμότητα. Καμία επίδραση δεν έχει ανιχνευθεί στη γονιμότητα ανδρών ή γυναικών σε μελέτες σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3).
ν
Το Givlaari δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με givosiran είναι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (ISR) (36%), ναυτία (32,4%) και κόπωση (22,5%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που είχαν ως αποτέλεσμα τη διακοπή της θεραπείας ήταν οι αυξημένες τρανσαμινάσες (0,9%) και η αναφυλακτική αντίδραση (0,9%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ως προτιμώμενοι όροι του MedDRA ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) σύμφωνα με το MedDRA με βάση τη συχνότητα εμφάνισης. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών εκφράζεται σύμφωνα με τις ακόλουθες κατηγορίες:
-
Πολύ συχνές (≥ 1/10)
-
Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)
-
Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες
Κατηγορία/οργανικό σύστημα Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότητα Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Υπερευαισθησία Συχνές Αναφυλακτική αντίδραση Όχι συχνές Γαστρεντερικές διαταραχές Ναυτία Πολύ συχνές Παγκρεατίτιδα Συχνές Ηπατοχολικές διαταραχές Αυξήσεις τρανσαμινασών Πολύ συχνές Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Εξάνθημαα Πολύ συχνές Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) μειωμένοςβ Πολύ συχνές Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης Πολύ συχνές Κόπωση Πολύ συχνές Παρακλινικές εξετάσεις Αύξηση ομοκυστεΐνης αίματοςγ Συχνές α Περιλαμβάνει τον κνησμό, το έκζεμα, το ερύθημα, το εξάνθημα, το κνησμώδες εξάνθημα και την κνίδωση.
β Περιλαμβάνει την αύξηση της κρεατινίνης αίματος, τη μείωση του GFR, τη χρόνια νεφρική νόσο (μειωμένος εκτιμώμενος GFR (eGFR)), τη νεφρική δυσλειτουργία.
γ Περιλαμβάνει τη μη φυσιολογική ομοκυστεΐνη αίματος, την υπερομοκυστεϊναιμία και την αύξηση της ομοκυστεΐνης αίματος.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας
Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 7 (14,6 %) ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με givosiran και ένας (2,2 %) ασθενής που υποβλήθηκε σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο εμφάνισαν αυξημένη αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT) κατά περισσότερες από 3 φορές το ΑΦΟ. Σε 5 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με givosiran, οι αυξήσεις τρανσαμινασών υποχώρησαν με συνέχιση χορήγησης του φαρμάκου στα 2,5 mg/kg. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο, ένας ασθενής (με
παραλλάσσουσα πορφυρία) με τιμή ALT μεγαλύτερη από περισσότερες από 8 φορές το ΑΦΟ διέκοψε τη θεραπεία και ένας ασθενής με τιμή ALT μεγαλύτερη από περισσότερες από 5 φορές το ΑΦΟ διέκοψε τη θεραπεία και συνέχισε τη χορήγηση του φαρμάκου στη δόση των 1,25 mg/kg. Οι αυξήσεις της ALT υποχώρησαν και στους δύο ασθενείς.
Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και σε ανοικτές κλινικές μελέτες έχουν αναφερθεί αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης σε ποσοστό 36 % των ασθενών και γενικά επρόκειτο για ήπιας ή μέτριας βαρύτητας, κυρίως παροδικές αντιδράσεις, οι οποίες υποχώρησαν χωρίς θεραπεία. Τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα περιλάμβαναν ερύθημα, πόνο και κνησμό. Οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης εμφανίστηκαν σε ποσοστό 7,8 % των ενέσεων και δεν είχαν ως αποτέλεσμα τη διακοπή της θεραπείας. Τρεις ασθενείς (2,7 %) παρουσίασαν μεμονωμένες, παροδικές, αναμνηστικές αντιδράσεις ερυθήματος σε προηγούμενο σημείο ένεσης με την επακόλουθη χορήγηση δόσης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - GIVLAARI 189MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διάφορα προϊόντα πεπτικής οδού και μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AX16
Μηχανισμός δράσης
Το givosiran είναι ένα μικρό παρεμβαλλόμενο ριβονουκλεϊκό οξύ (siRNA) διπλής αλυσίδας, το οποίο προκαλεί την αποδόμηση του αγγελιαφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA) της συνθετάσης του αμινολεβουλινικού οξέος 1 (ALAS1) στα ηπατοκύτταρα μέσω παρεμβολής RNA, επιφέροντας μείωση του παραγόμενου από το ήπαρ mRNA της ALAS1 στα φυσιολογικά επίπεδα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα των νευροτοξικών ενδιάμεσων προϊόντων αμινολεβουλινικό οξύ (ALA) και πορφοχολινογόνο (PBG) στην κυκλοφορία, τα οποία αποτελούν τους βασικούς αιτιολογικούς παράγοντες των κρίσεων και άλλων εκδηλώσεων της νόσου AHP.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με AHP που λάμβαναν givosiran
2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα (ENVISION), οι διάμεσες τιμές μείωσης από τις τιμές αναφοράς για το ALA και το PBG ούρων ήταν 83,7 % και 75,1 %, αντίστοιχα, και παρατηρήθηκαν 14 ημέρες μετά την πρώτη δόση. Οι μέγιστες μειώσεις στα επίπεδα του ALA και του PBG επιτεύχθηκαν περίπου τον μήνα 3, με διάμεσες μειώσεις από τις τιμές αξιολόγησης αναφοράς κατά 93,8 % για το ALA και
94,5 % για το PBG, ενώ διατηρήθηκαν με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης μία φορά τον μήνα.
Τα δεδομένα που παρατηρήθηκαν και η μοντελοποίηση κατέδειξαν ότι η χορήγηση δόσης 2,5 mg/kg givosiran μία φορά τον μήνα επέφερε μεγαλύτερη μείωση και λιγότερες διακυμάνσεις στα επίπεδα ALA σε σύγκριση με δόσεις μικρότερες από 2,5 mg/kg ή χορήγηση δόσης μία φορά ανά 3 μήνες.
Ανοσογονικότητα
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και σε ανοικτές κλινικές μελέτες, 1 στους 111 ασθενείς με AHP (0,9 %) ανέπτυξε οφειλόμενα στη θεραπεία αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με givosiran. Οι τίτλοι των ADA ήταν χαμηλοί και παροδικοί χωρίς στοιχεία επίδρασης στα προφίλ κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, καθώς και στο φαρμακοκινητικό ή φαρμακοδυναμικό προφίλ του φαρμακευτικού προϊόντος.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα του givosiran αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυεθνική μελέτη (ENVISION).
ENVISION
Συνολικός αριθμός 94 ασθενών με AHP (89 ασθενείς με οξεία διαλείπουσα πορφυρία (AIP), 2 ασθενείς με παραλλάσσουσα πορφυρία (VP), 1 ασθενής με κληρονομική κοπροπορφυρία (HCP) και 2 ασθενείς χωρίς ταυτοποιημένη μετάλλαξη σε ένα σχετιζόμενο με την πορφυρία γονίδιο) τυχαιοποιήθηκαν 1:1 ώστε να λάβουν υποδόριες ενέσεις givosiran 2,5 mg/kg ή εικονικό φάρμακο μία φορά τον μήνα κατά τη διάρκεια της 6μηνης διπλά τυφλής περιόδου. Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο givosiran περιλαμβάνονταν 46 ασθενείς με AIP, 1 ασθενής με VP και 1 ασθενής με HCP. Σε αυτήν τη μελέτη, τα κριτήρια εισαγωγής προσδιόριζαν την ύπαρξη τουλάχιστον 2 κρίσεων πορφυρίας κατά τις οποίες απαιτούνταν νοσηλεία, την επείγουσα επίσκεψη σε επαγγελματία υγείας ή την ενδοφλέβια χορήγηση αιμίνης στο σπίτι 6 μήνες πριν από την εισαγωγή στη μελέτη. Η χρήση αιμίνης κατά τη διάρκεια της μελέτης επιτρεπόταν για τη θεραπεία των οξειών κρίσεων πορφυρίας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών στη μελέτη ENVISION ήταν 37,5 έτη (εύρος
19 έως 65 ετών). Ποσοστό 89,4 % των ασθενών ήταν γυναίκες και 77,7 % ήταν λευκοί. Τα σκέλη της θεραπείας εξισορροπήθηκαν όσον αφορά το ιστορικό ετησιοποιημένο ποσοστό κρίσεων πορφυρίας (συνολικό διάμεσο ποσοστό αναφοράς 8 ανά έτος), την προηγούμενη προφυλακτική θεραπεία με αιμίνη, τη χρήση οπιοειδών φαρμακευτικών προϊόντων και τα αναφερόμενα από τους ασθενείς μέτρα αντιμετώπισης των χρόνιων συμπτωμάτων μεταξύ των κρίσεων.
Το κύριο μέτρο αποτελεσματικότητας ήταν το ετησιοποιημένο ποσοστό κρίσεων (AAR) των σύνθετων κρίσεων πορφυρίας κατά τη διάρκεια της 6μηνης διπλά τυφλής περιόδου που αποτελούνταν από τρεις συνιστώσες: τις κρίσεις κατά τις οποίες απαιτούνταν νοσηλεία, τις επείγουσες επισκέψεις σε επαγγελματία υγείας ή την ενδοφλέβια χορήγηση αιμίνης στο σπίτι. Αυτό το σύνθετο μέτρο αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκε ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο σε ασθενείς με AIP και ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο στον συνολικό πληθυσμό των ασθενών με AHP. Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση του AAR των σύνθετων κρίσεων πορφυρίας, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, σε ποσοστό 74 % των ασθενών με AIP (Πίνακας 2). Στους ασθενείς με AHP παρουσιάστηκαν συγκρίσιμα αποτελέσματα, με μείωση κατά 73 %. Τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν για καθεμία από τις 3 συνιστώσες του καταληκτικού σημείου των σύνθετων κρίσεων πορφυρίας ήταν σύμφωνα μεταξύ τους.
Τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν μετά τους 6 μήνες διατηρήθηκαν έως τον μήνα 12, με διάμεσο AAR (Q1, Q3) ίσο με 0,0 (0,0, 3,5) να παρατηρείται για τους ασθενείς με συνεχή χορήγηση δόσης του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της ανοικτής περιόδου επέκτασης.
Το givosiran μείωσε τις κρίσεις πορφυρίας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με AHP σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων εκείνων για την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την περιοχή, τον αρχικό δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), την προηγούμενη προφυλακτική χρήση αιμίνης, το ποσοστό ιστορικών κρίσεων, την προηγούμενη χρήση οπιοειδών όταν δεν υφίσταντο κρίσεις και την παρουσία προηγούμενων χρόνιων συμπτωμάτων όταν δεν υφίσταντο κρίσεις.
Πρόσθετα καταληκτικά σημεία κλινικής αποτελεσματικότητας μελετήθηκαν σε ασθενείς με AIP και συνοψίζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Αποτελέσματα της κλινικής αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με AIP κατά τη διάρκεια της 6μηνης διπλά τυφλής περιόδου της μελέτης ENVISION
| Καταληκτικό σημείο | Εικονικό φάρμακο | Givosiran |
| (N=43) | (N=46) | |
| Ετησιοποιημένο ποσοστό κρίσεων των σύνθετων κρίσεων πορφυρίαςα | ||
| Μέση τιμή AAR (CI 95 %)β | 12,5 (9,4, 16,8) | 3,2 (2,3, 4,6) |
| Αναλογία ποσοστού (CI 95 %)β (givosiran/εικονικό φάρμακο) | 0,26 (0,16, 0,41) | |
| Τιμή Pβ | < 0,001 | |
| Διάμεσο AAR, (Q1, Q3) | 10,7 (2,2, 26,1) | 1,0 (0,0, 6,2) |
| Αριθμός ασθενών με 0 κρίσεις (%) | 7 (16,3) | 23 (50,0) |
| Ετησιοποιημένες ημέρες χρήσης αιμίνης | ||
| Μέση τιμή (CI 95 %)β | 29,7 (18,4, 47,9) | 6,8 (4,2, 10,9) |
| Αναλογία (CI 95 %)β (givosiran/εικονικό φάρμακο) | 0,23 (0,11, 0,45) | |
| Τιμή Pβ | < 0,001 | |
| Ημερήσια χειρότερη βαθμολογία πόνουγ | ||
| Αξιολόγηση αναφοράς, διάμεση τιμή (Q1, Q3) | 3,3 (1,9, 5,6) | 2,2 (1,2, 4,5) |
| Διάμεση τιμή διαφοράς θεραπείας (95 %) (givosiran-εικονικό φάρμακο) | −10,1 (−22,8, 0,9) | |
| Τιμή P | < 0,05 | |
| PCS του SF12δ | ||
| Αξιολόγηση αναφοράς, μέση τιμή (SD) | 38,4 (9,4) | 39,4 (9,6) |
| Μεταβολή από την αξιολόγηση αναφοράς τον Μήνα 6, μέση τιμή LS (CI 95 %) | 1,4 (−1,0, 3,9) | 5,4 (3,0, 7,7) |
| Μέση διαφορά LS (CI 95 %) (givosiran-εικονικό φάρμακο) | 3,9 (0,6, 7,3) | |
| Ονομαστική τιμή P | < 0,05 | |
AAR: Ετησιοποιημένο Ποσοστό Κρίσεων, AIP: Οξεία Διαλείπουσα Πορφυρία, CI: Διάστημα Εμπιστοσύνης, Q1: Τεταρτημόριο 1, Q3: Τεταρτημόριο 3, LS: Ελάχιστα Τετράγωνα, PCS: Συνοπτική Κλίμακα Φυσικής Υγείας, SF12: Σύντομη Έκδοση του Ερωτηματολογίου για την Υγεία 12 στοιχείων
α Οι σύνθετες κρίσεις πορφυρίας περιλαμβάνουν τρεις συνιστώσες: κρίσεις κατά τις οποίες απαιτούνταν νοσηλεία, επείγουσες επισκέψεις σε επαγγελματία υγείας ή ενδοφλέβια χορήγηση αιμίνης στο σπίτι.
β Με βάση το αρνητικό διωνυμικό μοντέλο παλινδρόμησης. Μία αναλογία ποσοστών < 1 αναπαριστά θετική έκβαση για το givosiran.
γ Οι ασθενείς παρείχαν καθημερινή αυτοαξιολόγηση του χειρότερου πόνου τους βάσει μιας αριθμητικής κλίμακας αξιολόγησης (NRS) από το 0 έως το 10. Η χαμηλότερη βαθμολογία υποδεικνύει λιγότερα συμπτώματα. Η διάμεση τιμή της διαφοράς θεραπείας και το CI εκτιμήθηκαν με χρήση της μεθόδου Hodges-Lehmann. Η τιμή p υπολογίστηκε με βάση τον έλεγχο αθροίσματος διατάξεων του Wilcoxon, ο
οποίος διεξήχθη εκ των υστέρων αφότου τα δεδομένα κατέδειξαν σημαντική απόκλιση από τη φυσιολογική κατανομή.
δ Η υψηλότερη βαθμολογία υποδεικνύει βελτιωμένη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητας ζωής. Αναλύθηκε με χρήση της μεθόδου μικτού μοντέλου επαναλαμβανόμενων μετρήσεων (MMRM). Το καταληκτικό σημείο δεν ελέγχθηκε επισήμως ως προς τη στατιστική σημαντικότητα. Αναφέρθηκε μια ονομαστική τιμή p.
Επιπλέον της μεγαλύτερης βελτίωσης στη βαθμολογία PCS του SF12 από τις τιμές αξιολόγησης αναφοράς σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο τον Μήνα 6, υπήρχαν συγκλίνοντα στοιχεία ως προς την επίδραση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στους τομείς σωματικού πόνου, φυσικής ικανότητας και κοινωνικής λειτουργικότητας, όχι όμως στους τομείς γενικής υγείας, σωματικής λειτουργικότητας, συναισθηματικής ικανότητας, ζωτικότητας και ψυχικής υγείας (Εικόνα 1).
Τομέας SF12 Givosiran – Εικονικό φάρμακοΣυνοπτική Κλίμακα Φυσικής Υγείας (PCS)
Συνοπτική Κλίμακα Ψυχικής Υγείας (MCS)
Σωματική Λειτουργικότητα
Φυσική Ικανότητα Σωματικός Πόνος Γενική Υγεία Ζωτικότητα
Κοινωνική
Λειτουργικότητα
Συναισθηματική Ικανότητα
Ψυχική Υγεία
Υπέρ του εικονικού Υπέρ του givosiran φαρμάκουΕικόνα 1: Μεταβολή από την αξιολόγηση αναφοράς έως τον μήνα 6 στις τομεακές βαθμολογίες του SF12 σε ασθενείς με AIP
| ΕΦ | Givo | Μέση διαφορά | |
| (n) | (n) | LS | Cl 95 % |
| 42 | 45 | 3,9 | (0,6, 7,3) |
| 42 | 45 | 2,1 | (−1,7, 5,8) |
| 43 | 46 | 1,4 | (−2,0, 4,7) |
| 43 | 46 | 4,4 | (1,3, 7,5) |
| 43 | 46 | 7,2 | (3,2, 11,2) |
| 42 | 46 | 3,3 | (−0,7, 7,2) |
| 42 | 45 | 1,7 | (−2,0, 5,5) |
| 42 | 45 | 5,1 | (1,6, 8,7) |
| 43 | 46 | 1,4 | (−2,5, 5,2) |
| 42 | 45 | 2,8 | (−0,9, 6,4) |
AIP: Οξεία Διαλείπουσα Πορφυρία, CI: Διάστημα Εμπιστοσύνης, Givo: givosiran, ΕΦ: Εικονικό Φάρμακο, LS: Ελάχιστα Τετράγωνα, MCS: Συνοπτική Κλίμακα Ψυχικής Υγείας, PCS: Συνοπτική Κλίμακα Φυσικής Υγείας, SF12: Σύντομη Εκδοση του ερωτηματολογίου για την υγεία 12 στοιχείων, έκδοση 2.
Σε μια συνολική αξιολόγηση των ασθενών (Συνολική Εντύπωση Ασθενών για τη Μεταβολή, PGIC), μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με AIP που έλαβαν θεραπεία με givosiran (61,1 %) αξιολόγησαν τη συνολική τους κατάσταση ως «πάρα πολύ βελτιωμένη» ή «πολύ βελτιωμένη» από την έναρξη της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (20 %).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της AHP (βλέπε παράγραφο 4.2 και παράγραφο 5.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Κατόπιν υποδόριας χορήγησης, το givosiran απορροφάται ταχέως με χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (tmax) 0,5 έως 2 ώρες. Με τη δόση 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του givosiran στο πλάσμα (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου από τον χρόνο χορήγησης έως 24 ώρες μετά τη χορήγηση (AUC24) ήταν 321 ± 163 ng/ml και 4130 ± 1780 ng·h/ml, αντίστοιχα και οι αντίστοιχες τιμές του ενεργού μεταβολίτη ήταν 123 ± 79,0 ng/ml και 1930 ± 1210 ng·h/ml, αντίστοιχα.
Κατανομή
Το givosiran προσδένεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό μεγαλύτερο από 90 %, στο εύρος συγκεντρώσεων που έχει παρατηρηθεί στον άνθρωπο για τη δόση των 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα. Ο πληθυσμιακός εκτιμητής του φαινομενικού όγκου κατανομής σταθερής κατάστασης (Vd/F) του givosiran και του ενεργού μεταβολίτη ήταν 10,4 l. Το givosiran και ο ενεργός μεταβολίτης του κατανέμονται κυρίως στο ήπαρ μετά από υποδόρια χορήγηση.
Βιομετασχηματισμός
Το givosiran μεταβολίζεται από νουκλεάσες σε ολιγονουκλεοτίδια μικρότερου μήκους. Ο ενεργός μεταβολίτης του givosiran, το AS(N1)3’ (με ισοδύναμη δραστικότητα όπως εκείνη του givosiran), ήταν ο κύριος μεταβολίτης που βρέθηκε στο πλάσμα με έκθεση 45 % (AUC0–24) σε σχέση με το givosiran στη δόση 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το givosiran δεν μεταβολίζεται από τα ένζυμα CYP450.
Αποβολή
Το givosiran και ο ενεργός μεταβολίτης του αποβάλλονται από το πλάσμα κυρίως μέσω μεταβολισμού με εκτιμώμενο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 5 ώρες. Ο πληθυσμιακός εκτιμητής της φαινομενικής κάθαρσης του πλάσματος ήταν 36,6 l/h για το givosiran και 23,4 l/h για το AS(N1)3’ givosiran. Μετά από υποδόρια χορήγηση, έως 14 % και έως 13 % της χορηγούμενης δόσης givosiran ανακτήθηκε στα ούρα ως givosiran και ως ενεργός μεταβολίτης του, αντίστοιχα, σε διάστημα 24 ωρών. Η νεφρική κάθαρση κυμάνθηκε από 1,22 έως 9,19 l/h για το givosiran και από 1,40 έως 12,34 l/h για τον ενεργό μεταβολίτη.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Το givosiran και ο ενεργός μεταβολίτης του παρουσίασαν γραμμική φαρμακοκινητική στο πλάσμα στο εύρος δόσεων 0,35 έως 2,5 mg/kg. Για δόσεις μεγαλύτερες από 2,5 mg/kg, η έκθεση πλάσματος αυξήθηκε ελαφρώς περισσότερο από ότι αναλογικά με τη δόση. Το givosiran εμφάνισε χρονοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική με τη χρόνια χορήγηση του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος των 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα. Δεν υπήρχε συσσώρευση του givosiran ή του ενεργού μεταβολίτη του στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία φορά τον μήνα.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Οι συγκεντρώσεις του givosiran στο πλάσμα δεν αναπαριστούν την έκταση ή τη διάρκεια της φαρμακοδυναμικής του δράσης. Εφόσον το givosiran είναι μια θεραπεία που στοχεύει το ήπαρ, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται ταχέως λόγω πρόσληψης από το ήπαρ. Στο ήπαρ, το givosiran παρουσιάζει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής που έχει ως αποτέλεσμα τη διατήρηση της παρατεταμένης διάρκειας των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων στο μηνιαίο διάστημα χορήγησης της δόσης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών. Η ηλικία δεν ήταν σημαντική συμμεταβλητή στη φαρμακοκινητική του givosiran.
Φύλο και φυλή
Στις κλινικές μελέτες δεν υπήρξε διαφορά στη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική του givosiran βάσει φύλου ή φυλής.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤ 1 × ΑΦΟ και AST >1 × ΑΦΟ ή χολερυθρίνη > 1 × ΑΦΟ έως 1,5 × ΑΦΟ) παρουσίαζαν συγκρίσιμη έκθεση στο givosiran και στον ενεργό μεταβολίτη του στο πλάσμα και παρόμοια φαρμακοδυναμική (ποσοστιαία μείωση του ALA και του PBG ούρων) με εκείνες των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. ενότητες 4.2 και 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι ενήλικες ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 60 έως < 90 ml/min/1,73 m²), μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 30 έως < 60 ml/min/1,73 m²) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 15 έως < 30 ml/min/1,73 m²) παρουσίαζαν συγκρίσιμη έκθεση στο givosiran και στον ενεργό μεταβολίτη του στο πλάσμα και παρόμοια φαρμακοδυναμική (ποσοστιαία μείωση του ALA και του PBG ούρων) με εκείνες των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία
(eGFR ≥ έως 90 ml/min/1,73 m²). Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το σωματικό βάρος, όχι όμως η ηλικία, ήταν σημαντική συμμεταβλητή στη φαρμακοκινητική του givosiran. Στη δόση των 2,5 mg/kg, αναμένεται στους εφήβους ηλικίας 12 ετών ή άνω παρόμοια έκθεση με εκείνη που παρατηρείται στους ενηλίκους με το ίδιο σωματικό βάρος.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - GIVLAARI 189MG/ML
Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH) Φωσφορικό οξύ (για ρύθμιση του pH) Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
3 χρόνια
Μόλις ανοιχτεί το φιαλίδιο, το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως.
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 °C.
Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.
Γυάλινο φιαλίδιο με ελαστικό πώμα χλωροβουτυλίου επικαλυμμένο με φθοριοπολυμερές και αποσπώμενο κάλυμμα αλουμινίου. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 1 ml ενέσιμου διαλύματος.
Μέγεθος συσκευασίας ενός φιαλιδίου.