HEPCLUDEX PD.INJ.SOL 2 MG/VIAL
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - HEPCLUDEX 2 MG/VIAL
Το Hepcludex ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 3 ετών και άνω με βάρος τουλάχιστον 10 kg, που πάσχουν από χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας D (HDV) με θετικό HDV-RNA στο πλάσμα (ή στον ορό) με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο.
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά αποκλειστικά από ιατρό με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με λοίμωξη HDV.
Δοσολογία
Το bulevirtide πρέπει να χορηγείται άπαξ ημερησίως (κάθε 24 ώρες ± 4 ώρες) με υποδόρια ένεση στο πλαίσιο μονοθεραπείας ή σε συνδυασμό με νουκλεοσιδικό/νουκλεοτιδικό ανάλογο για τη θεραπεία υποκείμενης λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας B (HBV).
Η συνιστώμενη δόση bulevirtide σε ενήλικες ασθενείς είναι 2 mg άπαξ ημερησίως.
Η συνιστώμενη δόση bulevirtide σε παιδιατρικούς ασθενείς βασίζεται στο βάρος, όπως αναφέρεται με λεπτομέρειες στον παρακάτω Πίνακα.
Δοσολογία για παιδιατρικούς ασθενείς που χρησιμοποιούν bulevirtide 2 mg κόνι για ενέσιμο διάλυμα
| Σωματικό βάρος (kg) | Δόση ανασυσταθέντοςbulevirtide 2 mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα (ml) | Ημερήσια δόση bulevirtide |
| 10 kg έως < 25 kg | 0,5 ml | 1 mg |
| 25 kg έως < 35 kg | 0,75 ml | 1,5 mg |
| 35 kg και άνω | 1 ml | 2 mg |
Για τη συγχορήγηση με νουκλεοσιδικά/νουκλεοτιδικά ανάλογα στο πλαίσιο θεραπείας της λοίμωξης HBV, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4.
Διάρκεια θεραπείας
Η βέλτιστη διάρκεια θεραπείας είναι άγνωστη. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για όσο χρονικό διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος.
Σε περίπτωση συνεχούς ορομετατροπής του αντιγόνου HBsAg (6 μήνες) ή απώλειας ιολογικής και βιοχημικής ανταπόκρισης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.
Παραληφθείσες δόσεις
Σε περίπτωση που παραλείψετε μια ένεση και έχουν παρέλθει λιγότερες από 4 ώρες από την προγραμματισμένη ώρα της δόσης, πρέπει να λάβετε την ένεση όσο το δυνατόν συντομότερα. Η ώρα της επόμενης ένεσης δεν θα υπολογιστεί με βάση την ώρα της καθυστερημένης ένεσης, αλλά σύμφωνα με το προκαθορισμένο χρονοδιάγραμμα χορήγησης ενέσεων. Συνεπώς, είναι απαραίτητο να ακολουθήσετε το σύνηθες μοτίβο χορήγησης, την καθορισμένη ώρα, την επόμενη ημέρα.
Σε περίπτωση που παραλείψετε τη χορήγηση μιας ένεσης και έχουν παρέλθει περισσότερες από 4 ώρες από την προγραμματισμένη ώρα της δόσης, η ένεση που παραλείψατε δεν πρέπει να χορηγηθεί.
Η επόμενη ένεση θα χορηγηθεί σύμφωνα με τον συνήθη προγραμματισμό (χορήγηση της συνταγογραφούμενης δόσης χωρίς διπλασιασμό), την καθορισμένη ώρα την επόμενη ημέρα.
Εάν η ένεση χορηγήθηκε κατά λάθος μετά την παρέλευση 4 ωρών από την προγραμματισμένη ώρα χορήγησης της δόσης, η επόμενη χορήγηση πρέπει να πραγματοποιηθεί κατά τον συνήθη τρόπο (ήτοι σύμφωνα με τον αρχικό σχεδιασμό).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς > 65 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με το bulevirtide σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των χολικών αλάτων. Λόγω της νεφρικής απέκκρισης χολικών αλάτων, τα αυξημένα επίπεδά τους ενδέχεται να είναι μεγαλύτερα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh-Turcotte) δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του bulevirtide σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του bulevirtide σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί σε κλινικές μελέτες. Η συνιστώμενη δοσολογία του bulevirtide για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω με βάρος τουλάχιστον 10 kg με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο βασίζεται στα μοντέλα και την προσομοίωση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής του πληθυσμού (βλ. παράγραφο 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Για υποδόρια χρήση μόνο. Το bulevirtide μπορεί να ενίεται σε σημεία όπως στο άνω τμήμα του μηρού ή στην κοιλιακή χώρα.
Πρέπει να παρέχεται κατάλληλη εκπαίδευση στους ασθενείς που λαμβάνουν το προϊόν με αυτοχορήγηση ή στους φροντιστές που χορηγούν το προϊόν, με σκοπό την ελαχιστοποίηση του κινδύνου αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης.
Ο «Οδηγός ένεσης βήμα προς βήμα» που περιλαμβάνεται στη συσκευασία πρέπει να τηρείται με προσοχή από τον ασθενή ή τον φροντιστή.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γονότυπος HDV και HBV
Ο γονότυπος 1 του HDV ήταν ο επικρατέστερος στον πληθυσμό των κλινικών δοκιμών. Δεν είναι γνωστό εάν ο γονότυπος του HDV ή του HBV επηρεάζει την κλινική αποτελεσματικότητα του bulevirtide.
Μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσος
Η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του bulevirtide σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση δεν έχουν τεκμηριωθεί. Η χρήση σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο δεν συνιστάται.
Συλλοίμωξη με τον HBV
Η υποκείμενη λοίμωξη HBV πρέπει να αντιμετωπίζεται ταυτόχρονα σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας. Στην κλινική μελέτη του bulevirtide MYR202, συμμετείχαν αποκλειστικά ασθενείς με ενδείξεις ενεργού ηπατίτιδας, παρά τη θεραπεία με νουκλεοσιδικό/νουκλεοτιδικό ανάλογο. Σε συνδυασμό με bulevirtide χορηγήθηκε φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη. Συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων HBV DNA.
Επιδείνωση της ηπατίτιδας μετά τη διακοπή της θεραπείας
Η διακοπή της θεραπείας με bulevirtide ενδέχεται να προκαλέσει επανενεργοποίηση των λοιμώξεων HDV και HBV και βαριάς μορφής οξείες παροξύνσεις της ηπατίτιδας, ειδικά σε ασθενείς με κίρρωση, οι οποίοι ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για πιο βαριάς μορφής εξάρσεις ή εξέλιξη της ηπατικής απορρύθμισης. Σε περίπτωση διακοπής της θεραπείας, πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά η ηπατική λειτουργία, τόσο με κλινική όσο και με εργαστηριακή παρακολούθηση για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη διακοπή, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των επιπέδων
τρανσαμινασών, καθώς και των ιικών φορτίων των HBV DNA και HDV RNA. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ενδέχεται να δικαιολογείται η επανέναρξη της αντιιικής θεραπείας.
Συλλοίμωξη με ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) και ιό της ηπατίτιδας C (HCV)
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από ασθενείς με συλλοίμωξη από HIV ή HCV. Έκδοχα
Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά ml, δηλαδή είναι ουσιαστικά
«ελεύθερο νατρίου».
Αποδείχθηκε ότι in vitro ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα μπορούν να αναστείλουν τη δράση του bulevirtide στο πολυπεπτίδιο συμμεταφορέα ταυροχολικού νατρίου (NTCP). Η συγχορήγηση τέτοιων φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. σουλφασαλαζίνη, ιρβεσαρτάνη, εζετιμίμπη, ριτοναβίρη και κυκλοσπορίνη Α) δεν συνιστάται.
Προληπτικά, κρίνεται αναγκαία η στενή κλινική παρακολούθηση σε περιπτώσεις συγχορήγησης bulevirtide και υποστρωμάτων NTCP (π.χ. θειική-3-οιστρόνη, φλουβαστατίνη, ατορβαστατίνη, πιταβαστατίνη, πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη και θυρεοειδικές ορμόνες). Στις περιπτώσεις που είναι εφικτό, η συγχορήγηση των εν λόγω υποστρωμάτων πρέπει να αποφεύγεται.
In vitro, παρατηρήθηκε αναστολή των μεταφορέων OATP1B1/3 από το bulevirtide, αποκλειστικά όμως σε συγκέντρωση ≥ 0,5 µM, η οποία επιτυγχάνεται μόνο in vivo μετά από τη χορήγηση υψηλών δόσεων bulevirtide (10 mg υποδόρια). Η κλινική σημασία των εν λόγω ευρημάτων είναι άγνωστη.
Προληπτικά, κρίνεται αναγκαία η στενή κλινική παρακολούθηση σε περιπτώσεις συγχορήγησης bulevirtide και υποστρωμάτων OATP1B1/3 (π.χ. ατορβαστατίνη, βοσεντάνη, δοσεταξέλη, φεξοφεναδίνη, γκλεκαπρεβίρη, γλυβουρίδη (γλιμπενκλαμίδη), γραζοπρεβίρη, νατεγλινίδη, πακλιταξέλη, παριταπρεβίρη, πιταβαστατίνη, πραβαστατίνη, ρεπαγλινίδη, ροσουβαστατίνη, σιμεπρεβίρη, σιμβαστατίνη, ολμεσαρτάνη, τελμισαρτάνη, βαλσαρτάνη, βοξιλαπρεβίρη). Στις περιπτώσεις που είναι εφικτό, η συγχορήγηση των εν λόγω υποστρωμάτων πρέπει να αποφεύγεται.
Σε μια κλινική μελέτη σε υγιή υποκείμενα, η συγχορήγηση τενοφοβίρης και bulevirtide δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης.
Δεν παρατηρήθηκε καμία αναστολή του CYP από το bulevirtide in vitro σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Ωστόσο, σε μια κλινική μελέτη, παρατηρήθηκε αύξηση περίπου 40% στις γεωμετρικές μέσες τιμές της μερικής AUC2-4h της συγχορηγούμενης μιδαζολάμης (υπόστρωμα CYP3A4) σε συνδυασμό με υψηλές δόσεις bulevirtide (10 mg) και τενοφοβίρης (245 mg), ενώ καμία σημαντική επίδραση δεν παρατηρήθηκε στην AUC2-4h της μιδαζολάμης κατά τη θεραπεία μόνο με τενοφοβίρη. Προληπτικά, κρίνεται αναγκαία η στενή κλινική παρακολούθηση σε περιπτώσεις συγχορήγησης φαρμάκων με στενό θεραπευτικό δείκτη και τα οποία είναι ευαίσθητα σε υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, καρβαμαζεπίνη, σιμβαστατίνη, σιρόλιμους και τακρόλιμους).
Κύηση
Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του bulevirtide σε έγκυες γυναίκες.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα.
Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του bulevirtide κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, όπως και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το bulevirtide απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Συνεπώς, πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με bulevirtide λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση του bulevirtide στη γονιμότητα του ανθρώπου. Σε μελέτες σε ζώα, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση του bulevirtide στη γονιμότητα του άρρενος ή του θήλεος.
ν
Το προϊόν έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχει αναφερθεί ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με bulevirtide (βλ. παράγραφο 4.8).
Σύνοψη της εικόνας ασφάλειας
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αύξηση των χολικών αλάτων (πολύ συχνή), κεφαλαλγία (πολύ συχνή), κνησμός (πολύ συχνή) και οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (πολύ συχνή).
Οι αυξήσεις των χολικών αλάτων ήταν συνήθως ασυμπτωματικές και αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Η συχνότερη σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η επιδείνωση της ηπατίτιδας μετά τη διακοπή της θεραπείας με bulevirtide, πιθανότατα σχετιζόμενη με την ιολογική υποτροπή μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες βασίζονται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ενήλικες και εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί περιγράφονται παρακάτω, ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100).
| Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | |
| Συχνές | Ηωσινοφιλία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | |
| Όχι συχνές | Υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής αντίδρασηςα |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Πολύ συχνές | Κεφαλαλγία |
| Συχνές | Ζάλη |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | |
| Συχνές | Ναυτία |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | |
| Πολύ συχνές | Ολικά χολικά άλατα αυξημένα |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Πολύ συχνές | Κνησμός |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Συχνές | Αρθραλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | |
| Πολύ συχνές | Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσηςβ |
| Συχνές | Κόπωση |
| Συχνές | Γριπώδης συνδρομή |
α Ανεπιθύμητη ενέργεια που εντοπίστηκε μέσω επιτήρησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά
β Περιλαμβάνει ερύθημα στο σημείο της ένεσης, αντίδραση στο σημείο της ένεσης, άλγος στο σημείο της ένεσης, σκλήρυνση στο σημείο της ένεσης, διόγκωση στο σημείο της ένεσης, εξάνθημα στο σημείο της ένεσης, αιμάτωμα στο σημείο της ένεσης, κνησμό στο σημείο της ένεσης και δερματίτιδα στο σημείο της ένεσης
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ολικά χολικά άλατα αυξημένα
Ασυμπτωματικές αυξήσεις των χολικών αλάτων, οι οποίες συνδέονται με τον μηχανισμό δράσης του bulevirtide, παρατηρήθηκαν πολύ συχνά σε κλινικές μελέτες του bulevirtide. Οι αυξήσεις των χολικών αλάτων υποχώρησαν με τη διακοπή της θεραπείας με το bulevirtide.
Λόγω της νεφρικής απέκκρισης των χολικών αλάτων, τα αυξημένα επίπεδα των χολικών αλάτων ενδέχεται να είναι μεγαλύτερα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
Το bulevirtide προορίζεται για υποδόρια ένεση, η οποία συνεπάγεται ενίοτε κινδύνους αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης, συμπεριλαμβανομένου οιδήματος, ερυθρότητας, ερεθισμού, κνησμού, λοίμωξης, αιματώματος, εξανθήματος, σκλήρυνσης και τοπικού πόνου. Οι εν λόγω τοπικές αντιδράσεις είναι πιθανότερο να εμφανιστούν εάν η ένεση χορηγηθεί κατά λάθος σε λανθασμένη θέση ή εάν το διάλυμα κατευθυνθεί κατά λάθος σε μαλακούς ιστούς.
Ηωσινοφιλία
Αυξήσεις στους αριθμούς ηωσινόφιλων παρατηρήθηκαν συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με bulevirtide. Δεν υπήρχαν συνδεόμενα κλινικά επακόλουθα, ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες ή σημαντικές εργαστηριακές παθολογικές τιμές στις εξετάσεις ήπατος.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - HEPCLUDEX 2 MG/VIAL
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιικά για συστημική χρήση, λοιπά αντιιικά. Κωδικός ATC: J05AX28
Μηχανισμός δράσης
Το bulevirtide αναστέλλει την είσοδο του HBV και του HDV στα ηπατοκύτταρα δεσμεύοντας και αδρανοποιώντας το πολυπεπτίδιο NTCP, έναν μεταφορέα χολικών αλάτων που λειτουργεί ως βασικός υποδοχέας εισόδου του HBV/HDV.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του bulevirtide διερευνήθηκε σε μία μελέτη Φάσης 3 και δύο μελέτες Φάσης 2. Σε αυτές τις μελέτες συμμετείχαν ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HDV και ενεργή ηπατίτιδα. Ο πληθυσμός αυτών των τριών μελετών ήταν κυρίως Καυκάσιοι, με επικρατέστερο τον γονότυπο 1 του HDV.
Μελέτη MYR301
Στη Μελέτη 301, 100 από τους 150 ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HDV τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν άμεση θεραπεία με bulevirtide 2 mg μία φορά την ημέρα (N=49) ή να λάβουν όψιμη θεραπεία μετά από 48 εβδομάδες (N=51). Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε ανάλογα με την παρουσία ή την απουσία αντιρροπούμενης κίρρωσης.
Από τους 49 ασθενείς στην ομάδα άμεσης θεραπείας, η μέση ηλικία ήταν τα 44 έτη, το 61% ήταν άνδρες, το 84% ήταν Λευκοί και το 16% ήταν Ασιάτες. Από τους 51 ασθενείς στην ομάδα όψιμης θεραπείας, η μέση ηλικία ήταν τα 41 έτη, το 51% ήταν άνδρες, το 78% ήταν Λευκοί και το 22% ήταν Ασιάτες. Και οι 100 ασθενείς είχαν λοίμωξη από γονότυπο 1 του HDV.
Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν εξισορροπημένα μεταξύ των ομάδων άμεσης και όψιμης θεραπείας. Από τους ασθενείς που έλαβαν 2 mg bulevirtide κατά την έναρξη της μελέτης, τα μέσα επίπεδα HDV RNA στο πλάσμα ήταν 5,1 log10 IU/ml, τα μέσα επίπεδα ALT ήταν 108 U/L, το 47% των ασθενών είχε ιστορικό κίρρωσης και το 53% είχε εμπειρία θεραπείας με ιντερφερόνη. Κατά τη διάρκεια της μελέτης (έως την Εβδομάδα 48), το 63% αυτών των ασθενών έλαβε ταυτόχρονη θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης για την υποκείμενη λοίμωξη από HBV: τα πιο συχνά συγχορηγούμενα φάρμακα ήταν προϊόντα που περιείχαν φουμαρική δισοπροξιλική τενοφοβίρη ή αλαφεναμιδική τενοφοβίρη (49%) και εντεκαβίρη (14%).
Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τις ιολογικές και βιοχημικές εκβάσεις για την άμεση θεραπεία με bulevirtide 2 mg μία φορά την ημέρα και την όψιμη θεραπεία την Εβδομάδα 48.
| Εβδομάδα 48α | ||
| Bulevirtide 2 mg(Άμεση θεραπεία)(N=49) | Όψιμη θεραπεία(N=51) | |
| Μη ανιχνεύσιμοβ HDV RNA ή μείωση στο HDV RNAκατά ≥ 2 log10 IU/ml και ομαλοποίηση ALTγ | 45%δ | 2% |
| Μη ανιχνεύσιμοβ HDV RNA ή μείωση στο HDV RNAκατά ≥ 2 log10 IU/ml | 71%ε | 4% |
| Ομαλοποίηση ALTγ | 51% ε | 12% |
α. Για το πρώτο καταληκτικό σημείο, για τις ελλείπουσες τιμές, χρησιμοποιήθηκε η τελευταία παρατήρηση που προωθήθηκε (LOCF) εάν σχετιζόταν με COVID-19, ενώ σε διαφορετική περίπτωση, ελλείπουσα τιμή = αποτυχία. Για το δεύτερο και το τρίτο καταληκτικό σημείο, ελλείπουσα τιμή = αποτυχία.
β. < κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης LLOQ (ο στόχος δεν ανιχνεύθηκε)
γ. Ορίζεται ως τιμή ALT εντός του φυσιολογικού εύρους: Για τα ρωσικά κέντρα, ≤ 31 U/L για τις γυναίκες και ≤ 41 U/L για τους άνδρες. Για όλα τα άλλα κέντρα, ≤ 34 U/L για τις γυναίκες και ≤ 49 U/L για τους άνδρες.
δ. Τιμή p < 0,0001.
ε. Χωρίς έλεγχο πολλαπλότητας.
Μελέτη MYR202
Στη Μελέτη MYR202, 56 από τους 118 ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HDV και συνεχιζόμενη αναπαραγωγή του ιού, οι οποίοι είχαν εμπειρία θεραπείας με ιντερφερόνη, είχαν κάποια αντένδειξη στην ιντερφερόνη ή ήταν κιρρωτικοί, τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη bulevirtide 2 mg + TDF (N=28) ή μόνο TDF (N=28) για 24 εβδομάδες. Την Εβδομάδα 24, το 21% των ασθενών στην ομάδα του bulevirtide 2 mg + TDF πέτυχε συνδυασμένη ανταπόκριση, το 54% πέτυχε μη ανιχνεύσιμο HDV RNA (οριζόμενο ως < όριο ανίχνευσης [LOD], όπου το LOD ήταν 14 IU/ml) ή μείωση κατά ≥ 2 log10 IU/ml, ενώ το 43% πέτυχε ομαλοποίηση ALT. Την Εβδομάδα 24, κανένας ασθενής από την ομάδα του TDF δεν πέτυχε συνδυασμένη ανταπόκριση, το 4% πέτυχε μη ανιχνεύσιμο HDV RNA ή μείωση στο HDV RNA κατά ≥ 2 log10 IU/ml, ενώ το 7% πέτυχε ομαλοποίηση ALT (ως φυσιολογικά επίπεδα ALT ορίστηκαν τα ≤ 31 U/L για τις γυναίκες και τα ≤ 41 U/L για τους άνδρες).
Μελέτη MYR203
Στη Μελέτη MYR203, συνολικά 15 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με bulevirtide 2 mg ημερησίως επί 48 εβδομάδες. Με τόσο περιορισμένα δεδομένα, η εικόνα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας δεν διέφερε ουσιαστικά από αυτήν των ασθενών που έλαβαν θεραπεία για 24 εβδομάδες. Δύο ασθενείς εμφάνισαν ιολογική παροξυσμική απόκριση, πιθανόν σχετιζόμενη με τη μη τήρηση της φαρμακευτικής αγωγής.
Ανοσογονικότητα
Το bulevirtide έχει τη δυνατότητα να επάγει αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA), όπως αυτά ανιχνεύονται στις κλινικές μελέτες με χρήση μιας δοκιμασίας ενζυµο-συζευγµένης ανοσοπροσρόφησης (ELISA). Στις Μελέτες MYR203 και MYR301, οι συνολικά 64 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με bulevirtide 2 mg ως μονοθεραπεία για 48 εβδομάδες ήταν επιλέξιμοι για αξιολόγηση του επιπολασμού ADA. Οι 18 από αυτούς τους ασθενείς (28,1%) ήταν θετικοί για επιπολασμό ADA, εκ των οποίων 3 ασθενείς (4,7%) ήταν θετικοί για ADA κατά την έναρξη της μελέτης.
Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η φαρμακοκινητική, η ασφάλεια ή η αποτελεσματικότητα του bulevirtide μεταβλήθηκαν στους συγκεκριμένους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Βλέπε παράγραφο 4.2 και 5.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του bulevirtide χαρακτηρίστηκαν μετά από ενδοφλέβια και υποδόρια χορήγηση. Με τις υψηλότερες δόσεις η έκθεση του bulevirtide αυξήθηκε δυσανάλογα ενώ η φαινόμενη κάθαρση και ο φαινόμενος όγκος κατανομής του μειώθηκαν.
Κατανομή
Ο εκτιμώμενος όγκος κατανομής είναι μικρότερος από τον συνολικό όγκο νερού του σώματος. Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro είναι υψηλή, με ποσοστό μεγαλύτερο του 99% του bulevirtide να δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός
Δεν διενεργήθηκε καμία μελέτη βιομετασχηματισμού του bulevirtide. Το bulevirtide είναι γραμμικό πεπτίδιο αποτελούμενο από L-αμινοξέα και αναμένεται να αποδομηθεί σε μικρότερα πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα. Δεν αναμένεται κανένας ενεργός μεταβολίτης.
Βάσει των αποτελεσμάτων των μελετών αλληλεπίδρασης in vitro, το bulevirtide δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4.
Δεν παρατηρήθηκε επαγωγή των CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A4 από το bulevirtide in vitro.
Βάσει των μελετών in vitro, δεν αναμένεται καμία κλινικά συναφής αλληλεπίδραση με τους πιο συχνούς μεταφορείς εκροής (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 και MATE2K) και μεταφορείς πρόσληψης (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 και OCT2). Εντοπίστηκε μια ειδική in vitro αλληλεπίδραση με τα πολυπεπτίδια μεταφοράς οργανικών ανιόντων, OATP1B1 και OATP1B3 με τιμές IC50 0,5 και 8,7 µM, αντίστοιχα.
Αποβολή
Δεν ανιχνεύθηκε απέκκριση του bulevirtide από τα ούρα σε υγιείς εθελοντές. Η αποβολή μέσω δέσμευσης στον μεταφορέα στόχο (πολυπεπτίδιο NTCP) θεωρείται η βασική οδός. Τόσο η κατανομή όσο και η αποβολή μετά από πολλαπλές δόσεις μειώθηκαν σε σύγκριση με τις τιμές που μετρήθηκαν μετά την πρώτη δόση. Τα ποσοστά συσσώρευσης με τη δόση των 2 mg για την Cmax και την AUC ήταν περίπου διπλάσια. Σταθερή κατάσταση θεωρείται ότι επιτυγχάνεται εντός των πρώτων εβδομάδων χορήγησης της θεραπείας. Μετά την καταγραφή μέγιστων συγκεντρώσεων, τα επίπεδα στο πλάσμα μειώθηκαν, με t1/2 4-7 ώρες.
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με το bulevirtide σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με το bulevirtide σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Ηλικιωμένοι
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική του bulevirtide σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει αξιολογηθεί σε κλινική μελέτη. Οι δοσολογικές συστάσεις για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 ετών και άνω με βάρος τουλάχιστον 10 kg βασίζονται στην έκθεση με αντιστοίχιση της παιδιατρικής συγκέντρωσης του bulevirtide με τις συγκεντρώσεις που παρατηρούνται σε ενήλικες με λοίμωξη από HDV που υποβάλλονται σε θεραπεία με bulevirtide 2 mg άπαξ ημερησίως. Οι προσομοιωμένες εκθέσεις στο
πλάσμα σε σταθερή κατάσταση της δοσολογίας bulevirtide με βάση το βάρος (βλ. παράγραφο 4.2) άπαξ ημερησίως με υποδόρια ένεση σε παιδιατρικούς ασθενείς προβλέπεται να βρίσκονται εντός των ασφαλών και αποτελεσματικών εκθέσεων που σχετίζονται με τα 2 mg bulevirtide άπαξ ημερησίως με υποδόρια ένεση σε ενήλικες.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - HEPCLUDEX 2 MG/VIAL
Νάτριο ανθρακικό άνυδρο Νάτριο ανθρακικό όξινο Μαννιτόλη
Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH)
Νατρίου υδροξείδιο (για ρύθμιση του pH)
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
3 χρόνια
Μετά την ανασύσταση, έχει αποδειχθεί ότι οι χημικές και φυσικές ιδιότητες κατά τη χρήση του προϊόντος είναι σταθερές για 2 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25°C). Από μικροβιολογική άποψη, συνιστάται αυτό το προϊόν να χρησιμοποιείται αμέσως.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C -8°C). Φυλάσσετε τα φιαλίδια στο εξωτερικό κουτί για να τα προστατεύετε από το φως.
Άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο με ελαστικό αποσπώμενο πώμα από βρωμοβουτύλιο ή χλωροβουτύλιο (πώμα αλουμινίου με πλαστικό δίσκο).
Συσκευασία 30 φιαλιδίων.
και άλλος χειρισμός
Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση. Το πλεονάζον μη χρησιμοποιημένο φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να απορρίπτεται κατάλληλα. Πρέπει να παρέχονται στον ασθενή στείρο ύδωρ για
ενέσιμα, σύριγγες (με τις απαραίτητες διαβαθμίσεις ανάλογα με τη δόση που πρόκειται να χορηγηθεί), βελόνες και μαντιλάκια εμποτισμένα με οινόπνευμα.
Οδηγίες χρήσης
Βγάλτε το φιαλίδιο bulevirtide από το ψυγείο λίγο πριν τη χορήγηση της ένεσης και αφαιρέστε το μπλε αποσπώμενο πώμα του. Χρησιμοποιήστε σύριγγα μιας χρήσεως, και προσαρτήστε στην κεφαλή της σύριγγας μια βελόνα για την πλήρωση 1 ml στείρου ύδατος για ενέσιμα στη σύριγγα. Εν συνεχεία, εισάγετε τη βελόνα της σύριγγας με τη σύριγγα που περιέχει το στείρο ύδωρ για ενέσιμα στο φιαλίδιο bulevirtide διαμέσου του ελαστικού πώματος. Ακολούθως, εγχύστε το στείρο ύδωρ για ενέσιμα της σύριγγας στο φιαλίδιο bulevirtide και αναδεύστε προσεκτικά έως ότου προκύψει ένα διαυγές διάλυμα. Το απαιτούμενο περιεχόμενο για τη δόση που πρόκειται να χορηγηθεί από το φιαλίδιο bulevirtide πρέπει να αντληθεί με την ίδια σύριγγα με άκρο βελόνας (βλ. Πίνακα παρακάτω).
Απαιτούμενοι όγκοι δόσης που πρέπει να αντληθούν για τη χορήγηση του bulevirtide
| Δόση bulevirtide | Απαιτούμενος όγκος ανασυσταμένουbulevirtide που πρέπει να αντληθεί |
| 1 mg | 0,5 ml |
| 1,5 mg | 0,75 ml |
| 2 mg | 1 ml |
Στη συνέχεια, το άκρο της βελόνας πρέπει να αφαιρεθεί από τη σύριγγα. Στην ίδια σύριγγα προσαρτήστε ένα άκρο βελόνας για υποδόρια ένεση και αφαιρέστε από τη σύριγγα οιεσδήποτε φυσαλίδες αέρα έχουν εγκλωβιστεί, προτού χορηγήσετε την ένεση. Έπειτα, το περιεχόμενο του φιαλιδίου bulevirtide χορηγείται υποδόρια.
Απόρριψη φαρμακευτικών προϊόντων και βοηθητικών εξαρτημάτων
Όλα τα χρησιμοποιηθέντα εξαρτήματα/απόβλητα πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με την ισχύουσα νομοθεσία.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.