HEXAQUIN P.SV.INJ.F 400MG/VIAL

Γενικευμένες τονικοκλονικές επιληπτικές κρίσεις, τυπικές και άτυπες επιληπτικές αφαιρέσεις, εστιακές επιληπτικές κρίσεις, μυοκλονική επιληψία.

Συμπληρωματικά με άλλα αντιεπιληπτικά στην αντιμετώπιση ανθεκτικών στη θεραπεία διαφόρων μορφών επιληψίας.

Το HEXAQUIN ενέσιμο χορηγείται όταν η από στόματος θεραπεία δεν είναι προσωρινά δυνατή.

Η ημερήσια δοσολογία θα πρέπει να καθοριστεί σύμφωνα με την ηλικία και το σωματικό βάρος. Εκτός από αυτό θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη η ευρεία ατομική ευαισθησία στο βαλπροϊκό.

Η κατάλληλη συσχέτιση μεταξύ της ημερήσιας δοσολογίας, της συγκέντρωσης στον oρό και της θεραπευτικής δράσης δεν έχει τεκμηριωθεί και η βέλτιστη δοσολογία θα πρέπει να καθοριστεί, σύμφωνα με την κλινική ανταπόκριση. Ο προσδιορισμός των επιπέδων του βαλπροϊκού οξέος στο πλάσμα, θα μπορεί να ληφθεί υπόψη μαζί με την κλινική ανταπόκριση, όταν δεν έχει επιτευχθεί επαρκής έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων, ή όταν υποπτευόμαστε πως υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Το αναφερόμενο αποτελεσματικό εύρος κυμαίνεται συνήθως μεταξύ 40 και 100 mg/L (300-700 μmol/L).

Κορίτσια και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Το βαλπροϊκό πρέπει να αρχίζει και να επιβλέπεται από ειδικό με εμπειρία στη διαχείριση της επιληψίας. Το βαλπροϊκό δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε κορίτσια και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία εκτός αν άλλες θεραπευτικές αγωγές είναι αναποτελεσματικές ή μη ανεκτές Το βαλπροϊκό συνταγογραφείται και χορηγείται σύμφωνα με το Πρόγραμμα Πρόληψης Κύησης (παράγραφοι 4.3 και 4.4). Κατά προτίμηση, το HEXAQUIN πρέπει να συνταγογραφείται ως μονοθεραπεία και στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση, εάν είναι δυνατό σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης για την αποφυγή υψηλών μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Η ημερήσια δόση πρέπει να χωρίζεται σε τουλάχιστον δύο μεμονωμένες δόσεις (βλ. παράγραφο 4.6).

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Ίσως χρειαστεί να μειωθεί η δόση. Η δόση θα πρέπει να προσδιοριστεί σύμφωνα με την κλινική εικόνα καθώς η παρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου μπορεί να είναι παραπλανητική (βλ. παρ. 5.2)

Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια

Ηπατκή δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομενη και ηπατική ανεπάρκεια, παρατηρήθηκε σε ασθενείς των οποίων η θεραπευτική αγωγή είχε και βαλπροϊκό νάτριο (βλ. παραγραφους 4.3 και 4.4)

Hexaquin - Ενδοφλέβια χορήγηση

Οι ασθενείς που ελέγχονται ικανοποιητικά με βαλπροϊκό νάτριο από στόματος, μπορούν να συνεχίσουν στην καθορισμένη δόση τους χρησιμοποιώντας συνεχή ή επαναλαμβανόμενη έγχυση. Ένας π.χ. ασθενής σταθεροποιημένος σε ημερήσια χορήγηση 25 mg/kg, θα πρέπει να συνεχίσει με έγχυση της τάξεως του 1 mg/kg/hr.

Μπορεί να δοθεί αρχικά, μία αργή ενδοφλέβια ένεση (πάνω από 3 λεπτά), συνήθως 15 mg/kg, ακολουθούμενη από μια έγχυση στο συνηθισμένο εύρος του 1-2 mg/kg/hr και προσαρμοσμένη σύμφωνα με την κλινική ανταπόκριση.

Η συνέχιση της θεραπείας από το στόμα θα πρέπει να γίνει όσο το δυνατόν πιο γρήγορα, στις συνήθως συνιστώμενες δόσεις.

Οδηγίες χρήσης και χειρισμού

Για την ανασύσταση, ενίεται ο διαλύτης που παρέχεται, αφήνεται να διαλυθεί και κατόπιν λαμβάνεται η κατάλληλη δόση.

Το ενδοφλέβιο HEXAQUIN θα πρέπει να ανασυσταθεί αμέσως πριν τη χρήση και τα διαλύματα έγχυσης που το περιέχουν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται εντός 24 ωρών. Οποιαδήποτε αχρησιμοποίητη ποσότητα θα πρέπει να απορρίπτεται. Το ενδοφλέβιο HEXAQUIN μπορεί να χορηγηθεί με άμεση βραδεία ενδοφλέβια ένεση ή με έγχυση, χρησιμοποιώντας ξεχωριστή ενδοφλέβια οδό αν πρόκειται να εγχυθούν άλλα φάρμακα.

Έχει αποδειχθεί η φυσικο-χημική συμβατότητά του με τα κάτωθι διαλύματα:

• Φυσιολογικός ορός 0,9 g για 100ml

• Δεξτρόζη, 5g για 100ml

• Δεξτρόζη, 10g για 100ml

• Δεξτρόζη, 20g για 100ml

• Δεξτρόζη, 30g για 100ml

• Oρός δεξτρόζης, π.χ. δεξτρόζη 2,5g+NaCl 0,45g για 100ml

• Διττανθρακικό νάτριο, 0,14 g για 100ml

• Τρομεταμόλη (THAM), 3,66g + NaCl 0,172 g για 100 ml,

σε αραίωση 400mg ενδοφλέβιο HEXAQUIN σε 500ml καθενός από τα ανωτέρω διαλύματα (εκτός της τρομεταμόλης: 250ml).

Το ενδοφλέβιο διάλυμα είναι κατάλληλο για έγχυση σε περιέκτες από PVC, πολυαιθυλένιο ή γυαλί.

Τρόπος χορήγησης

Ενδοφλέβια χρήση

To Hexaquin αντενδείκνυται στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Οξεία ή χρόνια ηπατίτιδα.

• Προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό σοβαρής ηπατίτιδας, ειδικά αν σχετίζεται με φάρμακα.

• Υπερευαισθησία στο βαλπροϊκό.

• Ηπατική πορφύρα.

• Ασθενείς με γνωστές μιτοχονδριακές διαταραχές προκαλούμενες από μεταλλάξεις στο πυρηνικό γονίδιο που κωδικοποιεί το μιτοχονδριακό ένζυμο πολυμεράση γάμα, π.χ. σύνδρομο Alpers- Huttenlocher, καθώς και σε παιδιά κάτω των δύο ετών για τα οποία υπάρχει υπόνοια ότι πάσχουν από σχετιζόμενη με την πολυμεράση γάμα διαταραχή (βλ. παράγραφο 4.4).

• Ασθενείς με γνωστές διαταραχές του κύκλου της ουρίας (βλ. παράγραφο 4.4).

• στην εγκυμοσύνη, εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπευτική αγωγή (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.6)

• σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, εκτός εάν πληρούνται τα κριτήρια του προγράμματος πρόληψης κύησης (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.6)

1. Προειδοποιήσεις

   Ηπατική δυσλειτουργία

   Συνθήκες κάτω από τις οποίες εμφανίζεται

   Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης μερικές φορές με θανατηφόρο έκβαση.

   Η εμπειρία στην αντιμετώπιση της επιληψίας έχει δείξει ότι ασθενείς κατ’εξοχήν υψηλού κινδύνου, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις συγχορήγησης αντισπασμωδικών, είναι βρέφη και μικρά παιδιά ηλικίας κάτω των τριών ετών, με σοβαρές επιληπτικές διαταραχές, ιδιαιτέρως αυτά με εγκεφαλική βλάβη, διανοητική καθυστέρηση και/ή συγγενή μεταβολική ή εκφυλιστική ασθένεια. Μετά την ηλικία των τριών ετών, η συχνότητα εμφάνισης, μειώνεται σημαντικά και προοδευτικά με την ηλικία.

   Στις περισσότερες περιπτώσεις, παρόμοια ηπατική βλάβη συνέβη μέσα στους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας με μεγαλύτερο κίνδυνο τη 2-12 εβδομάδα.

   Ενδεικτικά συμπτώματα

   Τα κλινικά συμπτώματα είναι σημαντικά για πρώιμη διάγνωση. Ιδιαιτέρως οι ακόλουθοι δύο τύποι συμπτωμάτων που ενδέχεται να προηγηθούν του ίκτερου, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, ειδικά σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (βλ. παραπάνω: «Συνθήκες κάτω από τις οποίες εμφανίζεται»).

   • συνήθως παρουσιάζονται ξαφνικά γενικά συμπτώματα όχι εξειδικευμένα, όπως αδυναμία, ανορεξία, οίδημα, λήθαργος, νωθρότητα και τα οποία ορισμένες φορές συνοδεύονται από εμέτους κατ’ εξακολούθηση και κοιλιακό άλγος ή

   • σε ασθενείς με επιληψία, υποτροπή των επιληπτικών κρίσεων.

   Οι ασθενείς (ή οι οικογένειες τους, αν είναι παιδιά), θα πρέπει να είναι ενημερωμένοι έτσι ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε από τα συμπτώματα αυτά, αν συμβούν, στον γιατρό. Εξετάσεις οι οποίες θα περιλαμβάνουν κλινική εξέταση και βιολογική αξιολόγηση της ηπατικής λειτουργίας, θα πρέπει να γίνουν αμέσως.

   Εργαστηριακές εξετάσεις

   Εξετάσεις ελέγχου της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνονται πριν την έναρξη της θεραπείας και κατόπιν περιοδικά, κατά τους πρώτους 6 μήνες θεραπείας. Μεταξύ των συνηθισμένων ελέγχων, εξετάσεις οι οποίες δείχνουν την πρωτεϊνική σύνθεση και ιδιαιτέρως το χρόνο προθρομβίνης, είναι από τις πλέον σχετικές. Επιβεβαίωση ενός μη φυσιολογικά χαμηλού χρόνου προθρομβίνης ιδιαιτέρως με συσχετισμό με άλλες βιολογικές ανωμαλίες (σημαντική μείωση ινωδογόνου και παραγόντων πήξεως, αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης και υψηλές τρανσαμινάσες), απαιτούν διακοπή της θεραπείας με βαλπροϊκό. Σα μέτρο πρόληψης και σε περίπτωση που συγχορηγούνται σαλικυλικά, θα πρέπει επίσης να διακοπούν μια και χρησιμοποιούν την ίδια μεταβολική οδό.

   Όπως συμβαίνει και με τα περισσότερα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά σκευάσματα, είναι πιθανό να παρατηρηθούν στα αποτελέσματα εργαστηριακών εξετάσεων υψηλές τιμές ηπατικών ενζύμων,

   κυρίως κατά την έναρξη της θεραπείας. Αυτό μπορεί να είναι παροδικό.

   Σε αυτές τις περιπτώσεις, προτείνονται πιο εξειδικευμένες εργαστηριακές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένου του χρόνου προθρομβίνης. Είναι πιθανό να γίνει μείωση της θεραπευτικής δόσης και να επαναληφθούν οι εργαστηριακές εξετάσεις. Μπορεί να επηρεάσει τις θυρεοειδικές δοκιμασίες.

   Παγκρεατίτιδα

   Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί σοβαρή παγκρεατίτιδα που μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο. Τα μικρά παιδιά βρίσκονται σε ιδιαίτερο κίνδυνο, ο οποίος μειώνεται με την ηλικία. Σοβαρές επιληπτικές κρίσεις, νευρολογική ανεπάρκεια ή θεραπεία με συνδυασμό αντισπασμωδικών φαρμάκων μπορεί να αποτελέσουν παράγοντες κινδύνου. Ηπατική ανεπάρκεια σε συνδυασμό με παγκρεατίτιδα αυξάνει τον κίνδυνο θανατηφόρου έκβασης.

   Ασθενείς με οξύ κοιλιακό πόνο θα πρέπει να υποβληθούν σε άμεση ιατρική εξέταση. Στην περίπτωση παγκρεατίτιδας, η θεραπεία με βαλπροϊκό πρέπει να διακοπεί.

   Υπνηλία σε ηλικιωμένους

   Σε ηλικιωμένους ασθενείς παρατηρήθηκε τάση πρόκλησης υπνηλίας που σχετιζόταν με μειωμένη λήψη τροφής, υγρών και απώλεια βάρους. Αυτοί οι ασθενείς είχαν χαμηλότερη κάθαρση βαλπροϊκού και αυξημένη ΒUN. Σε ηλικιωμένους ασθενείς η αύξηση της δόσης πρέπει να γίνεται σταδιακά και υπό στενή παρακολούθηση.

   Κορίτσια/Έφηβες/Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Εγκυμοσύνη: Πρόγραμμα Πρόληψης Κύησης

   Το βαλπροϊκό έχει υψηλή πιθανότητα πρόκλησης τερατογένεσης και τα παιδιά που εκτέθηκαν στο βαλπροϊκό ενδομητρίως, διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για συγγενείς ανωμαλίες και νευροαναπτυξιακές διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.6). Το Hexaquin αντενδείκνυται στις παρακάτω περιπτώσεις:

   • Οξεία ή χρόνια ηπατίτιδα.

   • Προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό σοβαρής ηπατίτιδας, ειδικά αν σχετίζεται με φάρμακα.

   • Υπερευαισθησία στο βαλπροϊκό ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

   • Ηπατική πορφύρα.

   • Ασθενείς με γνωστές μιτοχονδριακές διαταραχές προκαλούμενες από μεταλλάξεις στο πυρηνικό γονίδιο που κωδικοποιεί το μιτοχονδριακό ένζυμο πολυμεράση γάμα, π.χ. σύνδρομο Alpers-Huttenlocher, καθώς και σε παιδιά κάτω των δύο ετών για τα οποία υπάρχει υπόνοια ότι πάσχουν από σχετιζόμενη με την πολυμεράση γάμα διαταραχή

   • Ασθενείς με γνωστές διαταραχές του κύκλου της ουρίας

   • Στην εγκυμοσύνη, εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπευτική αγωγή (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.6)

   • Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, εκτός εάν πληρούνται τα κριτήρια του προγράμματος πρόληψης κύησης (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.6)

     Κριτήρια του Προγράμματος Πρόληψης Κύησης:

     Ο συνταγογράφος πρέπει να εξασφαλίσει ότι:

   • σε κάθε περίπτωση θα πρέπει να αξιολογούνται οι μεμονωμένες περιπτώσεις, με τη συμμετοχή της ασθενούς στη συζήτηση, να διασφαλίζεται η δέσμευσή της, να συζητούνται οι θεραπευτικές επιλογές και να διασφαλίζεται η κατανόηση των κινδύνων και των μέτρων που απαιτούνται για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων.

   • η πιθανότητα εγκυμοσύνης αξιολογείται για όλες τις γυναίκες ασθενείς.

   • η ασθενής έχει κατανοήσει και αναγνωρίσει τους κινδύνους συγγενών ανωμαλιών και νευροαναπτυξιακών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της σημαντικότητας των κινδύνων για παιδιά που εκτίθενται στο βαλπροϊκό ενδομητρίως.

   • η ασθενής κατανοεί την ανάγκη να υποβληθεί σε έλεγχο εγκυμοσύνης πριν από την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όπως απαιτείται.

   • η ασθενής συμβουλεύεται σχετικά με την αντισύλληψη και είναι σε θέση να συμμορφωθεί με την ανάγκη να χρησιμοποιήσει αποτελεσματική αντισύλληψη (για περισσότερες λεπτομέρειες παρακαλείστε να ανατρέξετε στην παραπομπή για την αντισύλληψη σε αυτήν τη συσκευασία) χωρίς διακοπή καθ΄ολη τη διάρκεια της θεραπείας με βαλπροϊκό.

   • η ασθενής κατανοεί την ανάγκη για τακτική (τουλάχιστον ετήσια) ανασκόπηση της θεραπείας από έναν ειδικό που έχει εμπειρία στην αντιμετώπιση της επιληψίας.

   • η ασθενής κατανοεί την ανάγκη να συμβουλευτεί τον γιατρό της μόλις σχεδιάσει την εγκυμοσύνη προκειμένου να εξασφαλίσει έγκαιρη συζήτηση και μετάβαση σε εναλλακτικές επιλογές θεραπείας πριν από τη σύλληψη και πριν διακοπεί η αντισύλληψη.

   • η ασθενής κατανοεί την ανάγκη να συμβουλευτεί επειγόντως το γιατρό της σε περίπτωση εγκυμοσύνης.

   • η ασθενής έχει λάβει τον οδηγό ασθενούς.

   • η ασθενής έχει αναγνωρίσει ότι έχει κατανοήσει τους κινδύνους και τις απαραίτητες προφυλάξεις που σχετίζονται με τη χρήση βαλπροϊκού (Ετήσιο Έντυπο Γνωστοποίησης Κινδύνου).

     Οι όροι αυτοί αφορούν επίσης τις γυναίκες που δεν είναι σεξουαλικά ενεργές εκτός εάν ο συνταγογράφος θεωρήσει ότι υπάρχουν επιτακτικοί λόγοι που υποδηλώνουν ότι δεν υπάρχει κίνδυνος εγκυμοσύνης.

     Κορίτσια

   • Οι συνταγογράφοι πρέπει να διασφαλίζουν ότι οι γονείς / φροντιστές των κοριτσιών καταλαβαίνουν την ανάγκη να επικοινωνήσουν με τον ειδικό όταν το κορίτσι που χρησιμοποιεί βαλπροϊκό εμφανίσει εμμηναρχή.

   • Ο συνταγογράφος πρέπει να διασφαλίσει ότι οι γονείς / φροντιστές των κοριτσιών που εμφανίζουν εμμηναρχή, έχουν ενημερωθεί σχετικά με τους κινδύνους συγγενών ανωμαλιών και νευροαναπτυξιακών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της σημαντικότητας των κινδύνων για παιδιά που εκτίθενται σε βαλπροϊκό ενδομητρίως.

   • Σε ασθενείς που εμφανίζουν εμμηναρχή, ο ειδικός συνταγογράφησης πρέπει να επανεξετάζει την ανάγκη για θεραπεία με βαλπροϊκό ετησίως και να εξετάζει εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές. Εάν το βαλπροϊκό είναι η μόνη κατάλληλη θεραπεία, θα πρέπει να συζητηθεί η ανάγκη χρήσης αποτελεσματικής αντισύλληψης και όλων των άλλων κριτηρίων πρόληψης εγκυμοσύνης. Θα πρέπει να καταβληθεί κάθε προσπάθεια από τον ειδικό για να μεταβεί σε εναλλακτική θεραπεία στα κορίτσια πριν φτάσουν στην ενηλικίωση.

     Έλεγχος Εγκυμοσύνης

     Η εγκυμοσύνη πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με βαλπροϊκό. Η θεραπεία με βαλπροϊκό δεν πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία χωρίς αρνητικό αποτέλεσμα της δοκιμής εγκυμοσύνης (τεστ εγκυμοσύνης πλάσματος), που επιβεβαιώνεται από πάροχο υγειονομικής περίθαλψης, για να αποκλειστεί η ακούσια χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

     Αντισύλληψη

     Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, στις οποίες χορηγείται βαλπροϊκό, πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη χωρίς διακοπή καθ 'όλη τη διάρκεια της θεραπείας με βαλπροϊκό. Σε αυτές τις ασθενείς, πρέπει να παρέχονται πλήρεις πληροφορίες σχετικά με την πρόληψη της εγκυμοσύνης και θα πρέπει να παραπέμπονται για συμβουλές αντισύλληψης εάν δεν χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται τουλάχιστον μία αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης (κατά προτίμηση μια ανεξάρτητη από τον χρήστη μορφή, όπως μία ενδομήτρια συσκευή ή εμφύτευμα) ή δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης περιλαμβανομένης μιας μεθόδου φραγμού. Οι μεμονωμένες περιπτώσεις θα πρέπει σε κάθε περίπτωση να αξιολογούνται, κατά την επιλογή της μεθόδου αντισύλληψης με τη συμμετοχή της ασθενούς στη συζήτηση, προκειμένου να διασφαλιστεί η εμπλοκή της και η συμμόρφωσή της με τα επιλεγέντα μέτρα. Ακόμα κι αν έχει αμηνόρροια, πρέπει να ακολουθήσει

     όλες τις συμβουλές για αποτελεσματική αντισύλληψη.

     Προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα

     Η συγχορήγηση με προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα, περιλαμβανομένων των ορμονικών αντισυλληπτικών που περιέχουν οιστρογόνα, μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα του βαλπροϊκού οξέος (βλ. παράγραφο 4.5).

     Οι συνταγογράφοι θα πρέπει να παρακολουθούν την κλινική ανταπόκριση (έλεγχος επιληπτικών κρίσεων ή έλεγχος διάθεσης) κατά την έναρξη ή τη διακοπή των προϊόντων που περιέχουν οιστρογόνα.

     Αντιθέτως, το βαλπροϊκό δεν μειώνει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών.

     Ετήσιες ανασκοπήσεις θεραπείας από ειδικό

     Ο ειδικός θα πρέπει να εξετάζει τουλάχιστον ετησίως αν το βαλπροϊκό είναι η καταλληλότερη θεραπεία για την ασθενή. Ο ειδικός θα πρέπει να συζητά το ετήσιο έντυπο επιβεβαίωσης κινδύνου κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια κάθε ετήσιας ανασκόπησης και να διασφαλίζει ότι ο ασθενής έχει κατανοήσει το περιεχόμενό του.

     Σχεδιασμός για εγκυμοσύνη

     Για την ένδειξη της επιληψίας, εάν μια γυναίκα σκοπεύει να μείνει έγκυος, ένας ειδικός που έχει εμπειρία στην αντιμετώπιση της επιληψίας πρέπει να επανεξετάσει τη θεραπεία με βαλπροϊκό και να εξετάσει εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές. Πρέπει να καταβληθεί κάθε δυνατή προσπάθεια για τη μετάβαση σε κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία πριν από τη σύλληψη και πριν τη διακοπή της αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.6). Εάν η μετάβαση δεν είναι εφικτή, η γυναίκα θα πρέπει να λάβει περαιτέρω συμβουλές σχετικά με τους κινδύνους για το βαλπροϊκό για το αγέννητο παιδί ώστε να υποστηρίξει την τεκμηριωμένη λήψη αποφάσεων σχετικά με τον οικογενειακό προγραμματισμό.

     Σε περίπτωση εγκυμοσύνης

     Εάν μια γυναίκα που λαμβάνει βαλπροϊκό μείνει έγκυος, πρέπει να το αναφέρει αμέσως σε έναν ειδικό για να επαναξιολογήσει τη θεραπεία με βαλπροϊκό και να εξετάσει εναλλακτικές επιλογές. Οι ασθενείς σε εγκυμοσύνη που εκτέθηκαν σε βαλπροϊκό και οι σύντροφοί τους θα πρέπει να παραπέμπονται σε ειδικό που έχει εμπειρία στους τερατογόνους παράγοντες για αξιολόγηση και συμβουλευτική σχετικά με την έκθεση κατά την εγκυμοσύνη (βλ. παράγραφο 4.6)

     Ο φαρμακοποιός πρέπει να διασφαλίσει ότι

   • η κάρτα ασθενούς παρέχεται με κάθε χορήγηση βαλπροϊκού και οι ασθενείς κατανοούν το περιεχόμενό της.

   • οι ασθενείς συμβουλεύονται να μην σταματήσουν τη θεραπεία με βαλπροϊκό και να επικοινωνήσουν αμέσως με έναν ειδικό σε περίπτωση προγραμματισμένης ή υποψίας εγκυμοσύνης.

   Εκπαιδευτικά Υλικά

   Ο Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας έχει παράσχει εκπαιδευτικά υλικά για την ενίσχυση των προειδοποιήσεων και την παροχή καθοδήγησης σχετικά με τη χρήση του βαλπροϊκού στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας και τις λεπτομέρειες του προγράμματος πρόληψης εγκυμοσύνης, προκειμένου να βοηθήσει τους επαγγελματίες υγείας και τους ασθενείς να αποφύγουν την έκθεση στο βαλπροϊκό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Θα πρέπει να παρέχεται ένας οδηγός ασθενούς και μια κάρτα ασθενούς σε όλες τις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που λαμβάνουν βαλπροϊκό. Κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά τη διάρκεια κάθε ετήσιας ανασκόπησης της θεραπείας με βαλπροϊκό από τον ειδικό ιατρό θα πρέπει να δίνεται το ετήσιο έντυπο αναγνώρισης κινδύνου.

   Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά

   Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με αντιεπιληπτικούς παράγοντες για διάφορες ενδείξεις. Μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών αντιεπιληπτικών φαρμάκων έχει επίσης δείξει μικρή αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς. Οι μηχανισμοί ανάπτυξης αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστοί.

   Κατά συνέπεια οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφορών και να εφαρμόζεται η κατάλληλη θεραπεία. Συνιστάται στους ασθενείς (και στους περιθάλποντες τους ασθενείς) να αναζητούν άμεσα ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης συμπτωμάτων αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς.

   Καρβαπενέμες

   Η ταυτόχρονη χρήση βαλπροϊκού και σκευασμάτων με καρβαπενέμες δε συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

   Ασθενείς με γνωστή ή υποπτευόμενη μιτοχονδριακή νόσο

   Το βαλπροϊκό ενδέχεται να ενεργοποιήσει ή να επιδεινώσει κλινικές ενδείξεις υποκείμενων μιτοχονδριακών νόσων προκαλούμενων από μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό DNA και στο πυρηνικό κωδικοποιημένο γονίδιο πολυμεράσης γάμμα. Ειδικότερα, σε ασθενείς με κληρονομικά νευρομεταβολικά σύνδρομα προκαλούμενα από μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό γονίδιο του ενζύμου πολυμεράση γάμμα, π.χ. σύνδρομο Alpers-Huttenlocher, η συχνότητα αναφοράς οξείας ηπατικής ανεπάρκειας προκαλούμενης από βαλπροϊκό και θανάτων ηπατικής αιτιολογίας είναι μεγαλύτερη.

   Η ύπαρξη διαταραχής σχετιζόμενης με την πολυμεράση γάμμα πρέπει να πιθανολογείται σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό ή με συμπτώματα ενδεικτικά μιας σχετιζόμενης με πολυμεράση γάμμα διαταραχής όπως, μεταξύ άλλων, ανεξήγητη εγκεφαλοπάθεια, ανθεκτική επιληψία (εστιακά μυοκλονική), επιληπτική κατάσταση (status epilepticus) κατά την εκδήλωση της διαταραχής, καθυστέρηση στην ανάπτυξη, ψυχοκινητική παλινδρόμηση, αξονική αισθητικοκινητική νευροπάθεια, μυοπάθεια, παρεγκεφαλιδική αταξία, οφθαλμοπληγία ή επιπλεγμένη ημικρανία με ινιακή αύρα. Η εξέταση για τη μετάλλαξη πολυμεράσης γάμμα πρέπει να διενεργείται σύμφωνα με την ισχύουσα κλινική πρακτική στη διαγνωστική αξιολόγηση τέτοιων διαταραχών (βλ. παράγραφο 4.3).

   Σπασμοί επιδεινωθέντες

   Όπως και με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, ορισμένοι ασθενείς ενδεχομένως να εμφανίσουν, αντί βελτίωση, μία αναστρέψιμη επιδείνωση της συχνότητας και της σοβαρότητας των σπασμών (περιλαμβανομένου του status epilepticus), ή την έναρξη νέων τύπων σπασμών με βαλπροϊκό. Σε περίπτωση επιδείνωσης των σπασμών, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλευτούν αμέσως τον γιατρό τους (βλ. παράγραφο 4.8).

   Προφυλάξεις

   • Δοκιμές ηπατικής λειτουργίας

     Εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας, θα πρέπει να γίνονται πριν τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.3) και περιοδικά κατά τη διάρκεια των 6 πρώτων μηνών, ιδιαίτερα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

     Όπως συμβαίνει με τα περισσότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα, μπορεί να παρατηρηθεί ελαφρά αύξηση των ηπατικών ενζύμων, ιδιαιτέρως στην αρχή της θεραπείας, η οποία είναι παροδική και μεμονωμένη, χωρίς κάποια κλινική ένδειξη.

     Στους ασθενείς αυτούς συνιστώνται περισσότερο εκτεταμένοι βιολογικοί έλεγχοι (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου προθρομβίνης). Σε περίπτωση που κριθεί αναγκαίο, μπορεί να γίνει προσαρμογή της δόσης και αν χρειάζεται να επαναληφθούν οι εξετάσεις.

   • Αιματολογικές εξετάσεις

     Εξετάσεις αίματος (έμμορφα συστατικά αίματος, όπου περιλαμβάνεται μέτρηση αιμοπεταλίων, χρόνου ροής και εξετάσεις πηκτικότητας) συνιστώνται πριν την έναρξη της θεραπείας ή πριν το χειρουργείο, καθώς επίσης και στην περίπτωση αυτόματων εκχυμώσεων ή αιμορραγιών (βλ. παράγραφο 4.8).

   • Ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο

     Παρ’όλο που πολύ σπάνια κατά τη χρήση βαλπροϊκού έχουν αναφερθεί διαταραχές του ανοσοποιητικού, θα πρέπει να σταθμισθεί το πιθανό όφελος έναντι του πιθανού κινδύνου σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

   • Διαταραχές του κυκλου της ουρίας

     Όταν υποψιαζόμαστε ενζυμική ανεπάρκεια του κύκλου της ουρίας, θα πρέπει να γίνουν εξετάσεις μεταβολισμού, πριν τη θεραπεία, λόγω του κινδύνου υπεραμμωνιαιμίας με το βαλπροϊκό (βλ. παράγραφο 4.3).

   • Αύξηση βάρους

     Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για τον κίνδυνο αύξησης του βάρους τους κατά την έναρξη της θεραπείας και θα πρέπει να λαμβάνουν τα κατάλληλα μέτρα για να το ελαχιστοποιήσουν (βλ. παράγραφο 4.8).

   • Ανεπάρκεια καρνιτίνη-παλμιτοϋλτρανσφεράσης (CPT) τύπου II

     Οι ασθενείς με υποκείμενη τύπου ΙΙ ανεπάρκεια της καρνιτίνη-παλμιτοϋλτρανσφεράσης (CPT) πρέπει να προειδοποιούνται για το μεγαλύτερο κίνδυνο ραβδομυόλυσης όταν λαμβάνουν βαλπροϊκό.- Η κατανάλωση οινοπνευματωδών δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της φαρμακευτικής αγωγής με βαλπροϊκό.

   • Αλκοόλ

     Η κατανάλωση οινοπνευματωδών δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της φαρμακευτικής αγωγής με βαλπροϊκό.

   • Παιδιά

     Η μονοθεραπεία συνιστάται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών, όταν τους χορηγείται βαλπροϊκό, αλλά το πιθανό όφελος του βαλπροϊκού θα πρέπει να υπολογιστεί έναντι του κινδύνου ηπατικής βλάβης ή παγκρεατίτιδας στους ασθενείς αυτούς πριν την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Η συγχορήγηση των σαλικυλικών θα πρέπει να αποφεύγεται στα παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών λόγω κινδύνου ηπατικής τοξικότητας.

   • Νεφρική ανεπάρκεια

   Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ίσως είναι απαραίτητο να μειωθεί η δοσολογία. Καθώς ο έλεγχος των συγκεντρώσεων του πλάσματος μπορεί να είναι παραπλανητικός, η δοσολογία θα πρέπει να προσαρμοστεί σύμφωνα με τον κλινικό έλεγχο (βλ. παράγραφο 5.2).

Επιδράσεις του βαλπροϊκού οξέος σε άλλα φάρμακα

• Νευροληπτικά, αναστολείς ΜΑΟ, αντικαταθλιπτικά και βενζοδιαζεπίνες

  Το βαλπροϊκό μπορεί να ενισχύσει τη δράση άλλων ψυχοτρόπων, όπως τα νευροληπτικά, οι αναστολείς ΜΑΟ, τα αντικαταθλιπτικά και οι βενζοδιαζεπίνες. Γι’ αυτό συνιστάται κλινική παρακολούθηση και η δοσολογία θα πρέπει να προσαρμοστεί όπου απαιτείται.

• Λίθιο

  Το Hexaquin δεν επηρεάζει τα επίπεδα λιθίου ορού.

• Φαινοβαρβιτάλη

  Το βαλπροϊκό αυξάνει τις συγκεντρώσεις φαινοβαρβιτάλης στο πλάσμα (λόγω αναστολής του ηπατικού καταβολισμού) οπότε μπορεί να εμφανιστεί καταστολή, ειδικά σε παιδιά. Επομένως συνιστάται κλινική παρακολούθηση καθ’ όλη τη διάρκεια των πρώτων 15 ημερών της συγχορήγησης με άμεση μείωση της δοσολογίας της φαινοβαρβιτάλης αν παρατηρηθεί καταστολή και προσδιορισμό των επιπέδων της στο πλάσμα όπου απαιτείται.

• Πριμιδόνη

  Το βαλπροϊκό αυξάνει τα επίπεδα πριμιδόνης στο πλάσμα με επιδείνωση των ανεπιθύμητων ενεργειών (όπως η καταστολή). Τα συμπτώματα αυτά σταματάνε με τη μακροχρόνια χορήγηση. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση, ειδικά στην αρχή της συγχορήγησης, με προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος, όπου απαιτείται.

• Φαινυτοΐνη

  Το βαλπροϊκό αυξάνει τη συνολική συγκέντρωση φαινυτοΐνης στο πλάσμα. Επιπλέον το βαλπροϊκό αυξάνει την ελεύθερη φαινυτοΐνη με πιθανά συμπτώματα υπερδοσολογίας (το βαλπροϊκό οξύ εκτοπίζει την φαινυτοΐνη από τα σημεία σύνδεσής της στις πρωτεΐνες του πλάσματος και μειώνει τον ηπατικό καταβολισμό της). Για τον λόγο αυτό συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Όταν προσδιορισθούν τα επίπεδα φαινυτοΐνης στο πλάσμα, θα πρέπει να αξιολογηθεί η ελεύθερη μορφή.

• Καρβαμαζεπίνη

  Κλινική τοξικότητα έχει αναφερθεί όταν το βαλπροϊκό χορηγήθηκε με καρβαμαζεπίνη καθώς το βαλπροϊκό μπορεί να ενισχύσει την τοξική δράση της καρβομαζεπίνης. Συνίσταται κλινική παρακολούθηση ιδιαίτερα κατά την έναρξη της συνδυασμένης θεραπείας με ρύθμιση της δόσης όπου απαιτείται.

  -Λαμοτριγίνη

  Το Hexaquin μειώνει τον μεταβολισμό της λαμοτριγίνης και αυξάνει το μέσο χρόνο ημίσειας ζωήςσχεδόν δύο φορές.

  Η αλληλεπίδραση αυτή πιθανώς να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα της λαμοτριγίνης, ιδιαίτερα σοβαρών δερματικών εξανθημάτων. Επομένως, συνιστάται κλινική παρακολούθηση και οι δόσεις θα πρέπει να ρυθμίζονται (μείωση της δόσης λαμοτριγίνης) όπου είναι απαραίτητο.

• Ζιδοβουδίνη

Το βαλπροϊκό μπορεί να αυξήσει την συγκέντρωση της ζιδοβουδίνης στο πλάσμα και να οδηγήσει σε αύξηση της τοξικότητας της ζιδοβουδίνης.

• Φελβαμάτη

  Το βαλπροϊκό οξύ πιθανώς να μειώσει τη μέση κάθαρση της φελβαμάτης έως και 16%.

  -Κλοζαπίνη, Αλοπεριδόλη,

  Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν το βαλπροϊκό συγχορηγήθηκε με κλοζαπίνη και με αλοπεριδόλη.

• Ολανζαπίνη

  Το βαλπροϊκό οξύ ενδέχεται να μειώσει τη συγκέντρωση της ολανζαπίνης στο πλάσμα.

• Ρουφιναμίδη

  Το βαλπροϊκό οξύ ενδέχεται να οδηγήσει σε μια αύξηση στο επίπεδο πλάσματος της ρουφιναμίδης. Αυτή η αύξηση εξαρτάται από τη συγκέντρωση του βαλπροϊκού οξέος. Πρέπει να δίδεται προσοχή, ιδιαίτερα στα παιδιά, αφού η επίδραση αυτή είναι μεγαλύτερη σε αυτό τον πληθυσμό.

• Προποφόλη

  Το βαλπροϊκό οξύ ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα της προποφόλης στο αίμα. Όταν συγχορηγείται με το βαλπροϊκό, πρέπει να εξετάζεται μια μείωση της δόσης της προποφόλης.

• Νιμοδιπίνη

  Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με βαλπροϊκό οξύ και νιμοδιπίνη ενδέχεται να αυξηθεί η έκθεσή τους στη νιμοδιπίνη κατά 50%. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να μειωθεί η δόση της νιμοδιπίνης σε περίπτωση υπότασης.

  Επιδράσεις άλλων φαρμάκων στο βαλπροϊκό

• Αντιεπιληπτικά

  Τα αντιεπιληπτικά που επάγουν ενζυματική δράση (συμπεριλαμβανομένης της φαινυτοΐνης, της φαινοβαρβιτάλης και της καρβαμαζεπίνης) μειώνουν τις συγκεντρώσεις βαλπροϊκού οξέος στον ορό. Σε περίπτωση συνδυασμένης θεραπείας, το δοσολογικό σχήμα θα πρέπει να προσαρμοσθεί σύμφωνα με την κλινική ανταπόκριση και τα επίπεδα στο αίμα.

  Από την άλλη πλευρά ο συνδυασμός φελβαμάτης και βαλπροϊκού μειώνει την κάθαρση του βαλπροϊκού οξέος στον ορό από 22% έως 50% και συνεπώς αυξάνει τη συγκέντρωση του βαλπροϊκού οξέος στο πλάσμα. Η δοσολογία του βαλπροϊκού θα πρέπει να παρακολουθείται.

  Τα επίπεδα του βαλπροϊκού οξέος μειώνονται ενώ των μεταβολιτών ενδέχεται να αυξηθούν σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης με φαινυτοΐνη ή φαινοβαρβιτάλη. Επομένως, οι ασθενείς που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με αυτά τα δύο φάρμακα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα υπεραμμωνιαιμίας.

• Μεφλοκίνη

  Η μεφλοκίνη αυξάνει το μεταβολισμό του βαλπροϊκού οξέoς και έχει σπασμογόνο δράση, γι’αυτό σε περίπτωση συνδυασμένης θεραπείας μπορεί να παρατηρηθούν επιληπτικές κρίσεις.

• Φαρμάκα με υψηλό βαθμό σύνδεσης με τις πρωτεΐνες

  Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης βαλπροϊκού και φαρμάκων με υψηλό βαθμό σύνδεσης με τις πρωτεΐνες (ασπιρίνη), τα επίπεδα ελευθέρου βαλπροϊκού οξέος στον ορό μπορεί να αυξηθούν.

• Αντιπηκτικοί παράγοντες βιταμίνης Κ

  Θα πρέπει να γίνεται λεπτομερής έλεγχος του χρόνου προθρομβίνης σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης αντιπηκτικών παραγόντων βιταμίνης Κ.

• Σιμετιδίνη ή Ερυθρομυκίνη

  Τα επίπεδα βαλπροϊκού στον ορό μπορούν να αυξηθούν (σαν αποτέλεσμα μειωμένου ηπατικού μεταβολισμού) σε περίπτωση συγχορήγησης με σιμετιδίνη ή ερυθρομυκίνη.

• Παράγοντες καρβαπενέμης

  Καρβαπενέμες (πανιπενέμη, μεροπενέμη, ιμιπενέμη κ.ά.): Έχουν αναφερθεί μειώσεις των επιπέδων του βαλπροϊκού οξέος στο αίμα όταν συγχορηγήθηκε με καρβαπενέμες που είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων του βαλπροϊκού οξέος κατά 60-100% εντός δύο ημερών, που μερικές φορές σχετίζεται με εμφάνιση σπασμών. Λόγω της ταχύτατης εμφάνισης και έκτασης της μείωσης, η συγχορήγηση καρβαπενεμών σε σταθεροποιημένους με βαλπροϊκό ασθενείς πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν η αγωγή με αυτά τα αντιβιοτικά δε μπορεί να αποφευχθεί, πρέπει να υπάρχει στενή παρακολούθηση των επιπέδων του βαλπροϊκού οξέος στο αίμα.

• Ριφαμπικίνη

  Η ριφαμπικίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του βαλπροϊκού οξέος στο αίμα οδηγώντας σε έλλειψη θεραπευτικού αποτελέσματος. Συνεπώς, η ρύθμιση της δοσολογίας του βαλπροϊκού μπορεί να είναι απαραίτητη όταν συγχορηγείται με ριφαμπικίνη.

• Αναστολείς πρωτεάσης

  Οι αναστολείς πρωτεάσης όπως η λοπιναβίρη, η ριτοναβίρη, μειώνουν το επίπεδο πλάσματος του βαλπροϊκού οξέος όταν συγχορηγούνται.

• Χολεστυραμίνη

  Η χολεστυραμίνη ενδέχεται να οδηγήσει σε μείωση της απορρόφησης και συνεπώς των επιπέδων πλάσματος του βαλπροϊκού οξέος όταν συγχορηγούνται.

• Προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα, περιλαμβανόμενων των ορμονικών αντισυλληπτικών που περιέχουν οιστρογόνα

  Τα οιστρογόνα είναι επαγωγείς των ισόμορφων της UDP-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσης που εμπλέκονται στη γλυκουρονιδίωση του βαλπροϊκού και μπορεί να αυξήσουν την κάθαρση του βαλπροϊκού το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη συγκέντρωση του βαλπροϊκού στο πλάσμα και ενδεχομένως να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα του βαλπροϊκού οξέος (βλ. παράγραφο 4.4). Εξετάστε το ενδεχόμενο παρακολούθησης των επιπέδων του βαλπροϊκού στον ορό.

  Αντιθέτως, το βαλπροϊκό δεν επάγει ενζυμική δράση και συνεπώς δεν μειώνει την αποτελεσματικότητα των παραγόντων οιστρογόνων και προγεσταγόνων σε γυναίκες που λαμβάνουν ορμονική αντισύλληψη.

  Άλλες αλληλεπιδράσεις

  Ταυτόχρονη χορήγηση βαλπροϊκού και τοπιραμάτης ή ακεταζολαμίδης έχει συσχετισθεί με εγκεφαλοπάθεια και/ή υπεραμμωνιαιμία. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγούνται αυτά τα δύο φάρμακα θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας.

• Κετιαπίνη

Η συγχορήγηση του βαλπροϊκού με την κετιαπίνη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο ουδετεροπενίας/λευκοπενίας.

Επιτείνει την κατασταλτική δράση των ηρεμιστικών και του οινοπνεύματος. Μπορεί να επηρεάσει τις θυρεοειδικές δοκιμασίες.

Επειδή το βαλπροϊκό οξύ αποβάλλεται κυρίως δια μέσου των νεφρών εν μέρει υπό μορφή κετονικών σωμάτων, η δοκιμασία κετονικών σωμάτων ενδέχεται να δώσει ψευδώς θετικά αποτελέσματα σε διαβητικούς ασθενείς.

Το βαλπροϊκό αντενδείκνυται ως θεραπεία για την επιληψία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπευτική αγωγή για την επιληψία. Το βαλπροϊκό αντενδείκνυται για χρήση στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας εκτός εάν πληρούνται τα κριτήρια του προγράμματος πρόληψης κύησης (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.4.).

Κύηση

Το Hexaquin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στα κορίτσια, τις έφηβες, τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και τις έγκυες γυναίκες, εκτός εάν οι άλλες θεραπευτικές αγωγές είναι αναποτελεσματικές ή μη ανεκτές. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής. Στις γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες πρέπει να γίνουν όλες οι προσπάθειες για τη μετάβαση σε κατάλληλη εναλλακτική θεραπευτική αγωγή πριν από τη σύλληψη, εάν είναι δυνατό.

• Κίνδυνος συσχετιζόμενος με σπασμούς

  Κατά τη διάρκεια της κύησης, η εμφάνιση τονικοκλονικών σπασμών της μητέρας και status epilepticus με υποξία ενέχουν έναν ιδιαίτερο κίνδυνο θανάτου για τη μητέρα και για το αγέννητο παιδί.

• Κίνδυνος Έκθεσης κατά την Κύηση σχετιζόμενος με το βαλπροϊκό

  Σε ζώα: Τερατογένεση έχει παρατηρηθεί στα ποντίκια, στους αρουραίους και στα κουνέλια.

  Σε ανθρώπους: Τόσο η μονοθεραπεία με βαλπροϊκό, όσο και η πολυθεραπεία με βαλπροϊκό σχετίζονται με εκβάσεις μη φυσιολογικής εγκυμοσύνης. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η αντιεπιληπτική πολυθεραπεία συμπεριλαμβανομένου του βαλπροϊκού σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών από ότι η μονοθεραπεία με βαλπροϊκό.

  Συγγενείς δυσπλασίες

  Δεδομένα που προέκυψαν από μια μεταανάλυση (περιλαμβανόμενων μελετών καταγραφής και κοόρτης) έχει δείξει ότι το 10,73% των παιδιών επιληπτικών γυναικών που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με βαλπροϊκό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης υποφέρει από συγγενείς δυσπλασίες (95% CI: 8,16 -13,29). Αυτός είναι μεγαλύτερος κίνδυνος μειζόνων δυσπλασιών από ότι για το γενικό πληθυσμό, για τον οποίο ο κίνδυνος είναι περίπου 2-3%. Ο κίνδυνος είναι δοσοεξαρτώμενος, αλλά ο ουδός δόσης κάτω από την οποία δεν υπάρχει κανένας κίνδυνος δεν μπορεί να τεκμηριωθεί.

  Τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν μια αυξημένη επίπτωση ελασσόνων και μειζόνων δυσπλασιών. Οι πιο συχνοί τύποι δυσπλασιών περιλαμβάνουν ανωμαλία του νευρικού σωλήνα, δυσμορφία του προσώπου, λαγώχειλο, λυκόστομα, στένωση του κρανίου, καρδιακές, νεφρικές και ουρογεννητικές ανωμαλίες, ανωμαλίες άκρων (περιλαμβανομένης της αμφοτερόπλευρης απλασίας της κερκίδας) και πολλαπλές ανωμαλίες που περιλαμβάνουν διάφορα συστήματα του οργανισμού.

  Τερατογένεση και Διαταραχές της ανάπτυξης

  Τα δεδομένα έχουν δείξει ότι η έκθεση στο βαλπροϊκό ενδομητρίως μπορεί να έχει ανεπιθύμητες ενέργειες στη διανοητική και σωματική ανάπτυξη των εκτεθειμένων παιδιών. Ο κίνδυνος φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενος αλλά ένας ουδός δόσης κάτω από την οποία δεν υπάρχει κίνδυνος, δεν μπορεί να τεκμηριωθεί βάσει των διαθέσιμων δεδομένων. Η ακριβής περίοδος κινδύνου της κύησης για αυτές τις ενέργειες είναι αβέβαια και η πιθανότητα κινδύνου κατά τη διάρκεια ολόκληρης της εγκυμοσύνης δεν μπορεί να αποκλειστεί.

  Μελέτες σε παιδιά προσχολικής ηλικίας που εκτέθηκαν ενδομητρίως στο βαλπροϊκό έδειξαν ότι μέχρι 30-40% βιώνουν καθυστερήσεις στην πρώιμη ανάπτυξή τους, όπως το να μιλούν και να περπατούν αργότερα, χαμηλότερες διανοητικές ικανότητες, πτωχές γλωσσικές δεξιότητες (ομιλία και κατανόηση) και προβλήματα της μνήμης.

  Ο δείκτης νοημοσύνης (IQ) που μετρήθηκε σε παιδιά σχολικής ηλικίας (6 ετών) με ιστορικό έκθεσης στο βαλπροϊκό ενδομητρίως ήταν κατά μέσο όρο 7-10 βαθμούς χαμηλότερος από το δείκτη νοημοσύνης παιδιών που εκτέθηκαν σε άλλα αντιεπιληπτικά. Αν και ο ρόλος παραγόντων σύγχυσης δεν μπορεί να αποκλειστεί, υπάρχουν στοιχεία σε παιδιά που εκτέθηκαν στο βαλπροϊκό ότι ο κίνδυνος διανοητικής δυσλειτουργίας ενδέχεται να είναι ανεξάρτητος από το μητρικό IQ.

  Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα στις μακροχρόνιες εκβάσεις.

  Τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν ότι τα παιδιά που εκτέθηκαν στο βαλπροϊκό ενδομητρίως είναι σε αυξημένο κίνδυνο φάσματος αυτιστικής διαταραχής (κατά προσέγγιση τρεις φορές) και αυτισμό της παιδικής ηλικίας (κατά προσέγγιση πέντε φορές) συγκρινόμενο με το γενικό πληθυσμό της μελέτης.

  Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα παιδιά που εκτέθηκαν στο βαλπροϊκό ενδομητρίως ενδέχεται να είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν συμπτώματα διαταραχής ελαττωματικής προσοχής/υπερκινητικότητας (ADHD).

  Εάν μια γυναίκα σχεδιάζει μια κύηση

  Για την ένδειξη της επιληψίας, εάν μια γυναίκα σκοπεύει να μείνει έγκυος, ένας ειδικός που έχει εμπειρία στην αντιμετώπιση της επιληψίας πρέπει να επανεξετάσει τη θεραπεία με βαλπροϊκό και να εξετάσει εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές. Πρέπει να καταβληθεί κάθε δυνατή προσπάθεια για τη μετάβαση σε κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία πριν από τη σύλληψη και πριν τη διακοπή της αντισύλληψης (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν η μετάβαση δεν είναι εφικτή, η γυναίκα θα πρέπει να λάβει περαιτέρω συμβουλές σχετικά με τους κινδύνους για το βαλπροϊκό για το αγέννητο παιδί ώστε να υποστηρίξει την τεκμηριωμένη λήψη αποφάσεων σχετικά με τον οικογενειακό προγραμματισμό.

  Γυναίκα σε εγκυμοσύνη

  Το βαλπροϊκό αντενδείκνυται ως θεραπεία για την επιληψία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπευτική αγωγή (βλ. παράγραφο 4.3 και 4.4).

  Εάν μια γυναίκα που χρησιμοποιεί βαλπροϊκό μείνει έγκυος, πρέπει να το αναφέρει αμέσως σε έναν ειδικό για να εξετάσει εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές. Κατά τη διάρκεια της κύησης, η εμφάνιση τονικοκλονικών σπασμών της μητέρας και Status Epilepticus με υποξία ενέχουν έναν ιδιαίτερο κίνδυνο θανάτου για τη μητέρα και για το αγέννητο παιδί.

  Εάν, παρά τους γνωστούς κινδύνους που ενέχει η χρήση του βαλπροϊκού κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και μετά από προσεκτική εξέταση για εναλλακτική θεραπεία, μια έγκυος γυναίκα, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, πρέπει να λάβει βαλπροϊκό για την επιληψία, συνιστάται:

  − Να χρησιμοποιείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να διαιρείται η ημερήσια δόση του βαλπροϊκού σε διάφορες μικρές δόσεις που θα λαμβάνονται κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η χρήση μιας μορφής παρατεταμένης αποδέσμευσης ενδέχεται να είναι προτιμότερη έναντι άλλων μορφών θεραπευτικής αγωγής, ώστε να αποφευχθούν υψηλές μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. (βλ. Παράγραφο 4.2)

  Όλες οι ασθενείς σε εγκυμοσύνη που εκτέθηκαν σε βαλπροϊκό και οι σύντροφοί τους θα πρέπει να παραπέμπονται σε ειδικό που έχει εμπειρία στους τερατογόνους παράγοντες για αξιολόγηση και συμβουλευτική σχετικά με την έκθεση κατά την εγκυμοσύνη. Θα πρέπει να πραγματοποιείται εξειδικευμένη προγεννητική παρακολούθηση για την ανίχνευση της πιθανής εμφάνισης προβλημάτων του νευρικού σωλήνα ή άλλων δυσμορφιών. Η χορήγηση συμπληρώματος φυλλικού οξέος πριν από την εγκυμοσύνη μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο προβλημάτων του νευρικού σωλήνα που μπορεί να εμφανιστούν σε όλες τις κυήσεις. Ωστόσο, τα διαθέσιμα στοιχεία δεν υποδηλώνουν ότι προλαμβάνει τις γενετικές ανωμαλίες ή τις δυσπλασίες που οφείλονται στην έκθεση στο βαλπροϊκό.

  Κορίτσια, έφηβες και γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ. παραπάνω και παράγραφο 4.4)Εάν μια Γυναίκα επιθυμεί να σχεδιάσει μια Κύηση

• Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, οι μητρικοί τονικοκλωνικοί σπασμοί και το status epilepticus με υποξία ενδέχεται να φέρουν ιδιαίτερο κίνδυνο θανάτου για τη μητέρα και το αγέννητο παιδί.

• Σε γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες ή που είναι έγκυες, η θεραπεία με βαλπροϊκό πρέπει να επαναξιολογηθεί.

• Σε γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες όλες οι προσπάθειες πρέπει να γίνουν για τη μετάβαση σε κατάλληλη εναλλακτική θεραπευτική αγωγή πριν από τη σύλληψη, εάν είναι δυνατό.

Η θεραπεία με βαλπροϊκό δεν πρέπει να διακόπτεται χωρίς επαναξιολόγηση των οφελών και των κινδύνων της θεραπευτικής αγωγής με το βαλπροϊκό για τον ασθενή από γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της επιληψίας. Εάν βάσει μιας προσεκτικής αξιολόγησης των κινδύνων και των οφελών η θεραπευτική αγωγή με βαλπροϊκό συνεχιστεί, συνιστάται:

− Να χρησιμοποιείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να διαιρείται η ημερήσια δόση του βαλπροϊκού σε διάφορες μικρές δόσεις που θα λαμβάνονται κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η χρήση μιας μορφής παρατεταμένης αποδέσμευσης ενδέχεται να είναι προτιμότερη έναντι άλλων μορφών θεραπευτικής αγωγής, ώστε να αποφευχθούν υψηλές μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

− Συμπλήρωμα φυλλικού οξέος πριν από την εγκυμοσύνη ενδέχεται να μειώσει τον κίνδυνο ανωμαλίας του νευρικού σωλήνα συχνά σε όλες τις κυήσεις. Ωστόσο, τα διαθέσιμα στοιχεία δεν υποδηλώνουν ότι προλαμβάνει τις γενετικές ανωμαλίες ή τις δυσπλασίες λόγω της έκθεσης στο βαλπροϊκό.

− Να καθιερώνεται ειδικευμένη προγεννητική παρακολούθηση προκειμένου να ανιχνεύεται πιθανή εμφάνιση ανωμαλίας του νευρικού σωλήνα ή άλλων δυσπλασιών.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα

Τα προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα, περιλαμβανομένων των ορμονικών αντισυλληπτικών που περιέχουν οιστρογόνα, μπορούν να αυξήσουν την κάθαρση του βαλπροϊκού, το οποίο μπορεί να

οδηγήσει σε μειωμένη συγκέντρωση του βαλπροϊκού στον ορό και ενδεχομένως μειωμένη αποτελεσματικότητα του βαλπροϊκού (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.5).

Κίνδυνος για το νεογνό

• Περιστατικά αιμορραγικού συνδρόμου έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε νεογνά των οποίων οι μητέρες έλαβαν βαλπροϊκό κατά την εγκυμοσύνη. Αυτό το αιμορραγικό σύνδρομο σχετίζεται με θρομβοπενία, υποϊνωδογοναιμία και/ή με μείωση σε άλλους παράγοντες πηκτικότητας. Ανινωδογοναιμία έχει επίσης αναφερθεί και ενδέχεται να είναι θανατηφόρος. Ωστόσο, το σύνδρομο αυτό πρέπει να διακρίνεται από τη μείωση των παραγόντων βιταμίνης Κ που επάγεται από τη φαινοβαρβιτάλη και ενζυμικούς επαγωγείς. Επομένως, ο αριθμός αιμοπεταλίων, το επίπεδο ινωδογόνου στο πλάσμα, οι εξετάσεις πηκτικότητας και οι παράγοντες πηκτικότητας πρέπει να διερευνούνται στα νεογνά.

• Περιστατικά υπογλυκαιμίας έχουν αναφερθεί σε νεογνά των οποίων οι μητέρες είχαν λάβει βαλπροϊκό κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης τους.

• Περιστατικά υποθυρεοειδισμού έχουν αναφερθεί σε νεογνά των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει βαλπροϊκό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

• Σύνδρομο από απόσυρση φαρμάκου (ιδιαίτερα διέγερση, ευερεθιστότητα, υπερευερεθιστότητα, νευρικότητα, υπερκινησία, διαταραχές του τόνου, τρόμος, σπασμοί, διαταραχή πρόσληψης τροφής) ενδέχεται να συμβεί σε νεογνά των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει βαλπροϊκό κατά το τελευταίο τρίμηνο της εγκυμοσύνης τους.

Θηλασμός

Το βαλπροϊκό απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα με μια συγκέντρωση που κυμαίνεται από 1% έως 10% των μητρικών επιπέδων στον ορό. Αιματολογικές διαταραχές έχουν παρουσιαστεί σε θηλάζοντα νεογνά/ βρέφη γυναικών που έχουν αντιμετωπιστεί θεραπευτικά (βλ. παράγραφο 4.8).

Μια απόφαση πρέπει να ληφθεί για το αν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή να διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία του HEXAQUIN λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Αμηνόρροια, πολυκυστικές ωοθήκες και αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης έχουν αναφερθεί σε γυναίκες που χρησιμοποιούν βαλπροϊκό (βλ. παράγραφο 4.8). H χορήγηση βαλπροϊκού ενδέχεται επίσης, να επηρεάσει δυσμενώς τη γονιμότητα στους άνδρες (βλ. παράγραφο 4.8). Αναφορές περιστατικών υποδεικνύουν ότι οι δυσλειτουργίες της γονιμότητας είναι αναστρέψιμες μετά από τη διακοπή της θεραπευτικής αγωγής.

ν

Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για τον κίνδυνο υπνηλίας ιδιαίτερα σε περιπτώσεις θεραπείας με συνδυασμό αντισπασμωδικών ή συνδυασμού με κατασταλτικά του ΚΝΣ και οινοπνευματώδη. (βλ. παράγραφο 4.5

Η ακόλουθη κατάταξη κατά CIOMS χρησιμοποιείται, όπου εφαρμόζεται:

Πολύ συχνές >1%ꞏ Συχνές >1% και <10%ꞏ Όχι συχνές >0,1% και <1%ꞏ Σπάνιες >0,01% και <0,1%ꞏ Πολύ σπάνιες <0,01%ꞏ Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές: ηπατική βλάβη (βλ. παράγραφο 4.4)

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης μερικές φορές με θανατηφόρο έκβαση (βλ.παράγραφο 4.4). Αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων εμφανίζονται συχνά, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας, και μπορεί να είναι παροδικά.

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ συχνές: Ναυτία*

Συχνές: έμετος, διαταραχή των ούλων (κυρίως υπερπλασία των ούλων), στοματίτιδα, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, διάρροια.

Αυτές οι ΑΕ συχνά εμφανίζονται σε ορισμένους ασθενείς κατά την έναρξη της θεραπείας, αλλά συνήθως εξαφανίζονται μετά από μερικές ημέρες χωρίς τη διακοπή της θεραπείας.

Όχι συχνές: παγκρεατίτιδα, ορισμένες φορές θανατηφόρος (βλ. παράγραφο 4.4).

* Επίσης παρατηρείται λίγα λεπτά μετά την ενδοφλέβια ένεση με αυτόματη υποχώρηση εντός μερικών λεπτών.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Συχνές: υπονατριαιμία

Σπάνιες: υπεραμμωνιαιμία* (βλ. παράγραφο 4.6), παχυσαρκία.

*Περιστατικά μεμονωμένης και μέτριας υπεραμμωνιαιμίας χωρίς μεταβολή στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μπορεί να εμφανιστούν είναι συνήθως παροδικά και δε θα πρέπει να προκαλούν διακοπή της θεραπείας. Ωστόσο σε περιπτώσεις που εμφανίζονται κλινικά με συμπτώματα όπως ο έμετος, η αταξία και η αυξημένη σύγχυση συνείδησης η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.

Υπεραμμωνιαιμία που σχετίζεται με νευρολογικά συμπτώματα έχει επίσης αναφερθεί. Σε τέτοια περιστατικά θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διεξαγωγής περαιτέρω ερευνών (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Σπάνιες: μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές: τρόμος

Συχνές: εξωπυραμιδική διαταραχή, λήθαργος, υπνηλία, σπασμός, επηρεασμένη μνήμη, κεφαλαλγία, νυσταγμός, ζάλη (για ενδοφλέβια ένεση, η ζάλη ενδέχεται να εμφανιστεί εντός λίγων λεπτών και συνήθως υποχωρεί αυθόρμητα εντός λίγων λεπτών).

Όχι συχνές: κώμα*, εγκεφαλοπάθεια*, λήθαργος* (βλ. παρακάτω), αναστρέψιμος παρκινσονισμός, αταξία, παραισθησία, επιδείνωση των σπασμών (βλ. παράγραφο 4.4.)

Σπάνιες: αναστρέψιμη άνοια που σχετίζεται με αναστρέψιμη εγκεφαλική ατροφία, νοητική διαταραχή, διπλωπία.

*Λήθαργος που κάποιες φορές οδηγεί σε παροδικό κώμα / εγκεφαλοπάθειαꞏ ήταν μεμονωμένα περιστατικά ή σχετιζόμενα με μία αύξηση της εμφάνισης σπασμών κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και μειώθηκαν με τη διακοπή της θεραπείας ή τη μείωση της δοσολογίας. Αυτά τα περιστατικά κυρίως συνέβησαν κατά τη διάρκεια συνδυαστικής θεραπείας (ιδιαίτερα με φαινοβαρβιτάλη ή τοπιραμάτη) ή μετά από μία αιφνίδια αύξηση των δόσεων του βαλπροϊκού.

Συγγενείς δυσπλασίες και διαταραχές ανάπτυξης (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.6).

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Συχνές: αναιμία, θρομβοπενία (βλ. παράγραφο 4.4). Όχι συχνές: λευκοπενία, πανκυτταροπενία.

Σπάνιες: ανεπάρκεια του μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης αμιγούς απλασίας της ερυθράς σειράς, ακοκκιοκυτταραιμία, μακροκυτταρική αναιμία, μακροκυττάρωση.

Παρακλινικές εξετάσεις

Συχνές: αυξημένο σωματικό βάρος *

Σπάνιες: παράγοντες πήξης μειωμένοι (τουλάχιστον ένας), (όπως ο παρατεταμένος χρόνος προθρομβίνης, παρατεταμένος χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης, παρατεταμένος

χρόνος θρομβίνης, παρατεταμένο INR) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 και 4.6), ανεπάρκεια βιοτίνης/ανεπάρκεια biotinidase.

*Η αύξηση σωματικού βάρους πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά αφού είναι ένας παράγοντας ανάπτυξης συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (βλ. παράγραφό 4.4).

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές: υπερευαισθησία, παροδική και/ή δοσο-σχετιζόμενη αλωπεκία, διαταραχές των ονύχων και της κοίτης των ονύχων.

Όχι συχνές: αγγειοοίδημα, εξάνθημα, διαταραχή της τριχοφυϊας (όπως ανώμαλη υφή τριχώματος, αλλαγή χρώματος τριχών, ανώμαλη ανάπτυξη τριχώματος).

Σπάνιες: τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο Φαρμακευτικού Εξανθήματος με Ηωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS).

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Όχι συχνές: πυκνότητα οστικών μετάλλων μειωμένη, οστεοπενία, οστεοπόρωση και κατάγματα σε ασθενείς σε μακροχρόνια θεραπεία με Hexaquin . Ο μηχανισμός με τον οποίο το Hexaquin επηρεάζει το μεταβολισμό των οστών δεν έχει αναγνωριστεί.

Σπάνιες: συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (βλ. παράγραφο 4.4), ραβδομυόλυση (βλ. παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

Όχι συχνές: Σύνδρομο Απρόσφορης Έκκρισης Αντιδιουρητικής Ορμόνης (SIADH), υπερέκκριση ανδρογόνων (υπερτρίχωση, ανδρογενετισμός, ακμή, αλωπεκία ανδρικού τύπου ή/και αυξημένα ανδρογόνα.

Σπάνιες: υποθυρεοειδισμός (βλ. παράγραφο 4.6)

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Συχνές: δυσμηνόρροια.

Όχι συχνές: αμηνόρροια

Σπάνιες: ανδρική στειρότητα, πολυκυστικές ωοθήκες. Πολύ σπάνια έχει παρατηρηθεί γυναικομαστία.

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές: συγχυτική κατάσταση , ψευδαισθήσεις, επιθετικότητα*, διέγερση*, διαταραχή στην προσοχή* Σπάνιες: μη φυσιολογική συμπεριφορά*, ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα*, διαταραχή μάθησης*

*Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτές παρατηρούνται κυρίως στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές: αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.6). Όχι συχνές: αγγειίτιδα.

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Συχνές: απώλεια ακοής.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Όχι συχνές: πλευριτική συλλογή.

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Συχνές: ακράτεια ούρων

Όχι συχνές: νεφρική ανεπάρκεια

Σπάνιες: ενούρηση, διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων σωληναρίων, αναστρέψιμο σύνδρομο Fanconi, αλλά ο τρόπος δράσης είναι ακόμη ασαφής.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Όχι συχνές: υποθερμία, μη σοβαρό περιφερικό οίδημα

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

Ευρήματα οξείας εκτεταμένης υπερδοσολογίας (10 -20 φορές μεγαλύτερη από το θεραπευτικό εύρος) περιλαμβάνουν συνήθως κώμα με μυϊκή υποτονία, μειωμένα αντανακλαστικά, μύση, μειωμένες αναπνευστικές λειτουργίες, μεταβολική οξέωση, υπόταση και κυκλοφορική κατέρρειψη/καταπληξία. Έχουν σημειωθεί θάνατοι μετά από εκτεταμένη υπερδοσολογία, παρ’όλα ταύτα συχνά το αποτέλεσμα είναι ευνοϊκό. Όταν η υπερδοσολογία είναι 5-6 φορές μεγαλύτερη από την θεραπευτική δόση, μπορεί να παρατηρηθούν ναυτία, έμετος, και ζάλη.

Μπορεί, παρ’όλα ταύτα, τα συμπτώματα να είναι μεταβλητά και επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί παρουσία πολύ υψηλών επιπέδων στο πλάσμα. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ενδοκρανιακής υπέρτασης που σχετίζονται με εγκεφαλικό οίδημα.

Η ύπαρξη του περιεχόμενου νατρίου στις συνθέσεις του βαλπροϊκού ενδέχεται να οδηγήσει σε υπερνατριαιμία όταν ληφθούν σε υπερδοσολογία.

Αντιμετώπιση

Η νοσοκομειακή αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας θα πρέπει να είναι συμπτωματική: πλύση στομάχου, μπορεί να είναι χρήσιμο να γίνεται μέχρι και 10-12 ώρες μετά τη λήψη, καρδιο- αναπνευστική παρακολούθηση.

Σε μερικές μεμονωμένες περιπτώσεις έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία η ναλοξόνη.

Σε περίπτωση εκτεταμένης υπερδοσολογίας, έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία αιμοδιύλιση και αιμοδιήθηση.